ES2938609T3 - Preparación de formas farmacéuticas sólidas que comprenden anticuerpos mediante estratificación de solución/suspensión - Google Patents

Preparación de formas farmacéuticas sólidas que comprenden anticuerpos mediante estratificación de solución/suspensión Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a un método para preparar formas de dosificación sólidas de liberación inmediata y sostenida, que comprenden anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos, mediante capas de solución/suspensión, opcionalmente recubiertas con un recubrimiento de liberación retardada; las formas farmacéuticas sólidas preparadas por el método; y el uso de formas de dosificación sólidas en el tratamiento tópico en el tracto gastrointestinal de un paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación de formas farmacéuticas sólidas que comprenden anticuerpos mediante estratificación de solución/suspensión
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para preparar formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata y sostenida, que comprenden anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos, mediante estratificación de solución/suspensión, recubiertas opcionalmente con un recubrimiento de liberación retardada; las formas farmacéuticas sólidas preparadas por el método; y el uso de formas farmacéuticas sólidas en el tratamiento tópico en el tracto gastrointestinal de un paciente.
Antecedentes
Se han propuesto diferentes composiciones farmacéuticas preparadas por varios métodos y en algunos casos implementadas comprendiendo polipéptidos biológicamente activos como enzimas u hormonas. Dichos polipéptidos biológicamente activos, en particular polipéptidos grandes con actividad de unión a antígeno tales como anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos, por su naturaleza intrínseca, son sensibles a cualquier cambio en su entorno, dando lugar a una inestabilidad inherente. Por tanto, asegurar su estabilidad y actividad, así como la liberación terapéuticamente eficaz tras la incorporación en una composición farmacéutica, es un gran desafío y, sin embargo, primordial debido a los costos prohibitivos de dichos anticuerpos en cantidades que permiten su aplicación terapéutica a un paciente. En general, esta inestabilidad inherente de los anticuerpos es independiente de si se utilizan para preparar una composición farmacéutica en una forma líquida, gelatinosa, semisólida, sólida o de cualquier otra forma. Sin embargo, en particular para formas farmacéuticas sólidas, muchas etapas de procesamiento en la preparación pueden ser perjudiciales para la estabilidad y la actividad de un anticuerpo o fragmento funcional del mismo.
El uso de formas farmacéuticas sólidas es muy frecuente para las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración enteral. La administración enteral, y especialmente la administración oral, de formas farmacéuticas sólidas que comprenden polipéptidos biológicamente activos se ha vuelto cada vez más importante en los últimos años, de forma que permite, además de un tratamiento sistémico, el tratamiento tópico de los síntomas de enfermedades del tracto gastrointestinal, como por ejemplo la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), cáncer colorrectal, diarrea o infecciones microbianas.
Muchos factores pueden afectar a la estabilidad química y física y, por lo tanto, la actividad de polipéptidos biológicamente activos grandes como anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos durante la incorporación en una forma farmacéutica sólida. La inestabilidad química de polipéptidos grandes, por ejemplo, en forma de fragmentación, oxidación, desaminación, isomerización, formación de enlaces disulfuro o formación de especies ácidas/básicas, se ve directamente afectada por los excipientes utilizados en la forma farmacéutica sólida, así como por el pH, el estrés físico y la temperatura durante la preparación y posterior conservación de la forma farmacéutica sólida. La inestabilidad física, por ejemplo, en forma de desnaturalización, agregación o adsorción, puede ser el resultado del esfuerzo cortante, cambios de temperatura, o alta presión durante la preparación y posterior conservación. Por ejemplo, ya se ha demostrado que una temperatura moderadamente elevada de más de 55 °C causa cierta desnaturalización de la inmunoglobulina G (IgG), afectando de este modo a la integridad del polipéptido, siendo el fragmento de unión al antígeno (Fab) la parte del polipéptido más sensible a la temperatura elevada (Vermeer et al., Biophys J., enero de 2000, 78(1): 394-404). La inestabilidad biológica, por ejemplo, en forma de digestión proteolítica o modificación postraduccional, puede ser el resultado de la exposición a proteasas y otras enzimas, así como otros factores biológicos capaces de afectar a la integridad de polipéptidos grandes. El procesamiento de grandes polipéptidos biológicamente activos, tales como anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos, para incorporarlos a formas farmacéuticas sólidas, plantea por lo tanto grandes desafíos, en particular con respecto a la elección de excipientes individuales así como con respecto a los parámetros de procesamiento. Además de afectar directamente a la estabilidad y la actividad del polipéptido biológicamente activo grande, la elección del método para preparar la forma farmacéutica sólida también afectará a las propiedades de la forma farmacéutica sólida resultante, es decir, su estabilidad, integridad, calidad y comportamiento de disolución.
Las formas farmacéuticas sólidas se pueden preparar mediante estratificación de fármacos. Por ejemplo, se puede usar la estratificación de fármacos utilizando capas de polvo para aplicar un recubrimiento que comprende un principio activo a un núcleo. La estratificación de fármacos mediante la estratificación de polvo implica la estratificación de un núcleo con un polvo, por ejemplo, que comprende un principio activo, por ejemplo en una recubridora, utilizando un líquido aglutinante. Los métodos para la estratificación de fármacos utilizando capas de polvo son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en los documentos US 9.107.804, US. 6.354.728 o WO 2005/115340. El proceso de estratificación de polvo, sin embargo, requiere mucho tiempo y requiere muchas repeticiones. La estratificación de polvo tiene otras desventajas, incluida la aparición de aglomeraciones de los núcleos, una superficie irregular de los núcleos estratificados resultantes y una baja carga del principio activo. Asimismo, la estratificación de polvo requiere que la proteína (anticuerpo se seque por pulverización o se liofilice previamente, lo que añade más etapas de fabricación.
La estratificación de fármacos utilizando estratificación (o recubrimiento) de solución/suspensión, por otra parte, implica depositar una sustancia disuelta o dispersa en un disolvente sobre la superficie de un sustrato. Una forma de depositar una sustancia sobre un sustrato es mediante recubrimiento por pulverización, por ejemplo, por recubrimiento por suspensión en aire o recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado. En el recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado, una o más sustancias se disuelven o dispersan en un vehículo líquido en forma de disolvente. A continuación, esta solución o dispersión se pulveriza sobre un sustrato, por ejemplo, un núcleo inerte (sacarosa o esferas de celulosa microcristalina, etc.) suspendido en un lecho fluidizado de un recubridor por pulverización en lecho fluidizado. El recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado es conocido en la técnica para su uso en la aplicación de un recubrimiento funcional a una unidad de núcleo, comprendiendo opcionalmente la unidad de núcleo un principio activo. Un recubrimiento funcional en este contexto puede referirse a un recubrimiento de sellado, por ejemplo, para proteger el núcleo del estrés mecánico y químico, o un recubrimiento de liberación modificada, por ejemplo, para modificar el momento o la tasa de liberación de un principio activo contenido en el núcleo (por ejemplo, un recubrimiento de liberación sostenida o un recubrimiento de liberación retardada). Dichos métodos para aplicar un recubrimiento funcional mediante recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2004/062577, EP 1684729, WO 2005/046561 o WO2005/115340.
La estratificación de fármacos mediante la estratificación de solución/suspensión permite la preparación de formas farmacéuticas sólidas con una distribución uniforme del tamaño y una morfología superficial uniforme. En comparación con otros métodos para preparar formas farmacéuticas sólidas, como estratificación de polvo, la estratificación del fármaco mediante recubrimiento por pulverización tiene el potencial de garantizar una disolución uniforme y reproducible del fármaco, lo cual es particularmente deseable para formas farmacéuticas sólidas de liberación sostenida. Los métodos para la formación de capas de fármacos utilizando capas de solución/suspensión de un principio activo en forma de moléculas más pequeñas con baja sensibilidad a las tensiones físicas y químicas son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, los descritos en los documentos EP 1643977, WO 2004/062577, EP 1 037 968 o EP 1643977 y productos comerciales como Sporanox® o Entocort®. El documento WO 2012/130872 divulga un método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende un núcleo inerte y un anticuerpotampón-recubrimiento de aglutinante polimérico, en el que se utiliza un método de estratificación por pulverización y fármaco en combinación con una etapa de secado.
Estos métodos de estratificación de fármacos que utilizan estratificación de solución/suspensión conocidos en la técnica tienden a ser inadecuados para el uso con anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos. En particular, los parámetros de procesamiento, incluida la temperatura del aire de entrada, agitación, caudal, la presión de atomización y la temperatura de secado pueden afectar a la estabilidad y la actividad del anticuerpo o fragmento funcional del mismo utilizado. Además, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo puede ser incompatible con determinados excipientes utilizados. Finalmente, la relación de masa entre el principio activo y los excipientes utilizados en las soluciones de recubrimiento en estos métodos puede ser muy baja y, por lo tanto, no permitir que una cantidad suficiente de un polipéptido biológicamente activo grande, como un anticuerpo y un fragmento funcional del mismo, sea depositado sobre un sustrato para la administración oral o rectal de una dosis terapéuticamente eficaz del anticuerpo y fragmento funcional del mismo a un paciente humano usando una forma farmacéutica sólida. Cabe destacar que, en particular para anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos, una alta concentración de solución o suspensión a menudo es perjudicial para la estabilidad y actividad del anticuerpo y fragmento funcional del mismo.
En la EII, la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, para que la mucosa colónica inflamada se exponga a una concentración de anticuerpos eficaz para el tratamiento tópico, el anticuerpo debe conservar suficiente estabilidad y actividad hasta que sea absorbido por la mucosa diana. Para minimizar la degradación de anticuerpos en los fluidos luminales del colon (Yadav et al., International Journal of Pharmaceutics, 2016. 502(1-2): págs. 181-187), es deseable una liberación lenta y controlada de los anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos a partir de una forma farmacéutica sólida. Esto aseguraría la liberación del anticuerpo o fragmento funcional del mismo desde la forma farmacéutica sólida a una velocidad que permita la captación eficaz en la mucosa y una provisión continua de anticuerpo o fragmento funcional del mismo durante varias horas y hasta un día. Además, permitiría el tratamiento de una área diana de mucosa inflamada mayor, ya que permitiría que la forma farmacéutica sólida liberara anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos mientras se desplaza por el interior del tracto gastrointestinal. Sin embargo, la recuperación de anticuerpos o fragmentos funcionales de formas farmacéuticas sólidas puede disminuir aún más mediante el uso de polímeros adecuados para una liberación prolongada del anticuerpo o fragmento funcional del mismo (es decir, aglutinantes poliméricos de liberación sostenida).
El tránsito gastrointestinal, en particular, el tránsito colónico de formas farmacéuticas sólidas muestra una amplia variabilidad inter e intraindividual (Varum et al., Int. J. Pharm., 2010. 395(1-2): págs. 26-36). Asimismo, La EII, como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, también puede influir en el tiempo de tránsito. Se ha demostrado que en algunos casos el tránsito colónico se prolonga en la colitis ulcerosa, en las áreas próximas a la mucosa inflamada. Por lo tanto, una forma farmacéutica permanecerá en esas áreas durante más tiempo, antes de llegar a la mucosa inflamada. Si el anticuerpo no se proporciona en una forma lo suficientemente estable, esto podría significar una degradación prematura del anticuerpo, lo que conduce a niveles reducidos de anticuerpo que llegan a la mucosa colónica distal. Por otro lado, el tránsito por la zona inflamada se puede acelerar en algunos casos, lo que complica aún más el diseño de una forma farmacéutica para una administración eficaz de anticuerpos al íleon y al intestino grueso.
Debido a las ventajas biofarmacéuticas de los multiparticulados sobre las unidades individuales, como un tránsito colónico más largo que las unidades individuales y una distribución más amplia de la dosis en múltiples unidades pequeñas (Varum et al., Int. J. Pharm., 2010. 395(1-2): págs. 26-36), un sistema de administración de fármaco multiparticulado sería una opción preferida. Se podrían diseñar unidades individuales de tal sistema de administración de fármaco multiparticulado para lograr una liberación sostenida de anticuerpos.
Por lo tanto, existe la necesidad de un método para preparar una forma farmacéutica sólida mediante estratificación de fármacos que comprenda anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos que minimice la pérdida de actividad biológica del anticuerpo o fragmento funcional del mismo usado para la preparación de la forma farmacéutica sólida. En particular, el método debe minimizar el tiempo de procesamiento de la forma farmacéutica sólida, conservar la estabilidad y la actividad del anticuerpo o fragmento funcional del mismo durante las etapas individuales de la preparación, permitir la liberación durante un período de tiempo corto o prolongado y reducir las interacciones del anticuerpo o fragmento funcional del mismo con otros ingredientes de la forma farmacéutica sólida que limita la recuperación del anticuerpo.
Sumario de la invención
Después de probar varias condiciones de procesamiento y excipientes, los presentes inventores descubrieron un método ventajoso para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende al menos un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo mediante estratificación de fármacos. Este método garantiza una preparación rápida y directa de la forma farmacéutica sólida, conserva la estabilidad y actividad de los anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos usados para la preparación y garantiza que una cantidad óptima del anticuerpo o fragmento funcional del mismo pueda recuperarse de la forma farmacéutica sólida tras la disolución de manera controlada. Además, el método permite la preparación de una forma farmacéutica sólida de liberación sostenida que garantiza una liberación sostenida y controlada de la forma farmacéutica sólida durante un período de tiempo definido, por ejemplo, en el transcurso de un día; para la preparación de una forma farmacéutica oral de liberación retardada que previene la liberación antes de un sitio diana en el tracto gastrointestinal de un paciente.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un método novedoso para preparar una forma farmacéutica sólida, que comprende como principio activo al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, preparado por estratificación de fármacos. La presente invención se refiere a un método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende i) una unidad de núcleo inerte; y ii) un recubrimiento de fármaco que comprende al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo como principio activo, un tampón y al menos un aglutinante polimérico, depositado sobre la unidad de núcleo inerte por estratificación de fármaco; comprendiendo el método las etapas de
a) preparar un líquido de recubrimiento de principio activo, que comprende al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, el tampón y el al menos un aglutinante polimérico como una solución o suspensión acuosa; b) estratificar la unidad de núcleo inerte con el líquido de recubrimiento de principio activo utilizando recubrimiento por pulverización, preferentemente recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado; y
c) secar la unidad de núcleo inerte estratificada con fármaco húmedo, simultáneamente con la etapa b), o después de que se haya completado la etapa b), para dar lugar a una forma farmacéutica sólida secada; y después de la etapa c),
d) aplicar al menos un recubrimiento adicional en forma de recubrimiento de liberación sostenida, estratificando la forma farmacéutica sólida de la etapa c) con un líquido de recubrimiento de liberación sostenida usando recubrimiento por pulverización, y secando a continuación la forma farmacéutica sólida estratificada húmeda usando un lecho fluidizado o un horno; y en donde el líquido de recubrimiento de liberación sostenida comprende además un potenciador de la coalescencia.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Resumen de la composición de las suspensiones de recubrimiento y efectos del proceso sobre adalimumab. El efecto de algunas variables del proceso sobre adalimumab en una suspensión de HPMC-Syloid® 244 FP que contenía 5 mg/ml de adalimumab se evaluó en términos de contenido de proteína total, agregación y fragmentación (Figura 1A-C). No se observó un aumento significativo en el contenido de dímero (Figura 1B) en comparación con el control positivo (patrón de 1,0 mg/ml) para las muestras recogidas durante el proceso. De manera similar, no se observó un aumento significativo de fragmentos en comparación con el control positivo (Figura 1C)
Figura 2: muestra la liberación de adalimumab de microgránulos de celulosa microcristalina (Ejemplo 1) y sacarosa (Ejemplo 2) estratificados con HPMC en tampón citrato-TRIS pH 7. La proteína recuperada en el tampón de disolución citrato-TRIS pH 7 se cuantificó mediante la determinación de proteína total. En ambos casos se alcanzó muy rápidamente una liberación completa de adalimumab. Se muestra el promedio y desviación típica de 3 mediciones.
Figura 3: (A) muestra el contenido relativo de dímero a monómero de adalimumab liberado de microgránulos estratificados con HPMC en tampón citrato-TRIS pH 7 a lo largo del tiempo determinado por HPLC-SEC. No se observó un aumento significativo en el contenido de dímero en comparación con el control positivo tras la disolución, independiente de la carga y concentración inicial de adalimumab (Ejemplo 3, 4 y 5). Se variaron la concentración de adalimumab en la suspensión de recubrimiento y la carga diana. (B) muestra el perfil de fragmentación relativa de adalimumab liberado en tampón citrato-TRIS pH 7 a lo largo del tiempo. No se observó fragmentación significativa en comparación con el control positivo de los Ejemplos 3, 4 y 5.
Figura 4: (A) muestra la composición de la suspensión de recubrimiento preparada con una mayor concentración de adalimumab. (B) muestra la liberación de adalimumab de microgránulos recubiertos en tampón citrato-TRIS pH 7 de microgránulos estratificados con diferentes suspensiones de recubrimiento (Ejemplo 14, Ejemplo 15, Ejemplo 16 y Ejemplo 17). (C) muestra el perfil relativo de agregación y fragmentación de adalimumab de las muestras de disolución de los microgránulos del Ejemplo 14 en comparación con el patrón de adalimumab.
Figura 5: Recubrimiento Eudragit® RS 30D de microgránulos recubiertos con adalimumab. (A) Resumen del lote. (B) muestra la liberación de adalimumab de microgránulos recubiertos con Eudragit® RS 30D (Ejemplo 6, 7 y 8) en tampón citrato-TRIS pH 7 en comparación con microgránulos estratificados de adalimumab de liberación inmediata (Ejemplo comparativo 1). Los resultados se expresan como la media de 3 repeticiones con la desviación típica correspondiente. (C) muestra el perfil relativo de agregación y fragmentación de adalimumab de las muestras de disolución de los microgránulos del Ejemplo 8 en comparación con el patrón de adalimumab.
Figura 6: (A) resumen de lote de microgránulos de adalimumab recubiertos con etilcelulosa. (B) muestra microgránulos recubiertos con DBS (plastificante hidrófobo) y microgránulos recubiertos con TEC (25 % en peso, a base de sólidos de polímero), ambos recubiertos hasta una ganancia de peso de polímero de aproximadamente el 17 %. La sustitución de TEC (Ejemplo 9) como plastificante por DBS (Ejemplo 10) condujo a una liberación mucho más lenta de adalimumab en tampón citrato-TRIS pH 7 para la misma cantidad de polímero aplicada sobre los microgránulos. (C) muestra el perfil relativo de agregación y fragmentación de adalimumab de las muestras de disolución de los microgránulos recubiertos del Ejemplo 9 y el Ejemplo 10. Independientemente del plastificante utilizado, no se observa un aumento significativo de agregados y fragmentos en adalimumab de muestras de disolución en comparación con el patrón de adalimumab.
Figura 7: (A) Resumen de lote de microgránulos recubiertos con Eudragit® RS 30D con y sin potenciador de la coalescencia. (B) Como se muestra, la adición del potenciador de la coalescencia Lauroglycol™ 90 (Ejemplo 12) mejoró notablemente el perfil de liberación sostenida de adalimumab en comparación con un recubrimiento sin potenciador de la coalescencia, incluso con una menor ganancia de peso del polímero (Ejemplo 6, Figura 7B).
Figura 8: (A) Liberación de adalimumab de microgránulos recubiertos con etilcelulosa que incluyen Lauroglycol™ 90 secado/curado a 60 °C durante 1, 2,5 h y 24 horas en tampón citrato-TRIS pH 7. (B) perfil relativo de agregación y fragmentación de adalimumab de muestras de disolución de los microgránulos recubiertos del Ejemplo 11 en comparación con el patrón de adalimumab. La adición de Lauroglycol™ a la formulación de etilcelulosa o las condiciones de procesamiento, la inclusión de una etapa de curado (secado) de hasta 24 horas no dio como resultado un aumento significativo en la formación de agregados o fragmentos en las muestras recogidas después de la disolución (Figura 8B).
Figura 9: (A) Análisis ELISA de adalimumab recuperado durante la disolución del Ejemplo 8 (microgránulos recubiertos con Eudragit® RS 30D) en tampón citrato-TRIS pH 7. (B) Análisis ELISA de adalimumab recuperado durante la disolución del Ejemplo 13 (microgránulos recubiertos con una ganancia de peso de polímero Aquacoat® ECD del 21,67 %) en tampón citrato-TRIS pH 7. La Figura 9A-B mostró que se mantiene la integridad de adalimumab y que adalimumab puede unirse a TNFa. Por razones de comparación, los resultados de la cuantificación de proteínas totales (B) y ELISA (E) se representan en la Figura 9A-B.
Descripción detallada
La presente invención se refiere a un método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende i) una unidad de núcleo inerte; y ii) un recubrimiento de fármaco que comprende al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo como principio activo, un tampón y al menos un aglutinante polimérico, depositado sobre la unidad de núcleo inerte por estratificación de fármaco; comprendiendo el método las etapas de a) preparar un líquido de recubrimiento de principio activo, que comprende al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, el tampón y el al menos un aglutinante polimérico, como una solución o suspensión acuosa; b) estratificar la unidad de núcleo inerte con el líquido de recubrimiento de principio activo utilizando recubrimiento por pulverización, preferentemente recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado; y c) secar la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo, simultáneamente con la etapa b), o después de que se haya completado la etapa b), para dar lugar a una forma farmacéutica sólida secada; y después de la etapa c), d) aplicar al menos un recubrimiento adicional en forma de recubrimiento de liberación sostenida, estratificando la forma farmacéutica sólida de la etapa c) con un líquido de recubrimiento de liberación sostenida usando recubrimiento por pulverización, y secando a continuación la forma farmacéutica sólida estratificada húmeda usando un lecho fluidizado o un horno; y en donde el líquido de recubrimiento de liberación sostenida comprende además un potenciador de la coalescencia.
La expresión "forma farmacéutica sólida" como se usa en el presente documento puede entenderse como equivalente a "forma de dosificación farmacéutica sólida" o "composición farmacéutica formulada en una forma farmacéutica sólida" e incluye, por ejemplo, microgránulos, cápsulas, gránulos, comprimido, minicomprimidos y similares. En una realización de la presente invención, la forma farmacéutica sólida es un microgránulo, esfera, miniesfera, perla, gránulo, comprimido o minicomprimido. En una realización preferida de la presente invención, la forma farmacéutica sólida es un microgránulo. Las formas farmacéuticas sólidas múltiples de la presente invención se pueden combinar en una formulación de una sola unidad, por ejemplo, en forma de un comprimido, cápsula de gelatina dura, sobrecito, cápsula o pastilla.
La expresión "unidad de núcleo inerte" como se usa en el presente documento no está particularmente limitada. La expresión "unidad de núcleo inerte", como se usa en el presente documento, puede entenderse que significa microgránulos inertes, minicomprimido, comprimido, gránulo, núcleo, perla, miniesfera o esfera, que consiste en uno o más materiales inertes solubles o insolubles y similares, los cuales son todos farmacológicamente inactivos. De forma alternativa, la expresión "unidad de núcleo inerte" puede entenderse como un microgránulo inerte, minicomprimido, comprimido, gránulo, núcleo, perla, miniesfera o esfera que ya comprende al menos un principio activo. Si la unidad de núcleo inerte comprende al menos un principio activo, el al menos un principio activo preferentemente está en forma de al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo. Este al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo comprendido en la unidad de núcleo inerte puede ser el mismo o diferente del que se encuentra en la cubierta del fármaco. La unidad de núcleo inerte puede opcionalmente recubrirse con sello para aumentar la resistencia del núcleo para soportar las presiones mecánicas durante el procesamiento.
La unidad de núcleo inerte es "inerte" respecto a el menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el recubrimiento de fármaco. Es decir, no reduce la estabilidad y la actividad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el recubrimiento de fármaco en las condiciones utilizadas durante la preparación de la forma farmacéutica sólida por el método de la invención, su conservación y posterior administración y disolución.
El término "aproximadamente", como se usa en el presente documento, indica el valor o el intervalo de una cantidad dada puede incluir cantidades dentro del 10 % del valor o intervalo establecido, u opcionalmente dentro del 5 % del valor o intervalo, o en algunas realizaciones dentro del 1 % del valor o intervalo. En una realización donde la unidad de núcleo inerte comprende al menos un principio activo, la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención puede diseñarse para liberar el principio activo en la unidad de núcleo inerte simultáneamente con al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el recubrimiento de fármaco, o puede diseñarse para liberarse a diferentes velocidades y/o veces. De acuerdo con una realización de la presente invención, el principio activo en la unidad de núcleo inerte se libera simultáneamente con al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el recubrimiento de fármaco. De acuerdo con otra realización de la presente invención, el principio activo en la unidad de núcleo inerte no se libera simultáneamente con al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el recubrimiento de fármaco. Por ejemplo, si el principio activo en la unidad de núcleo inerte no se libera simultáneamente con al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el recubrimiento de fármaco, su liberación puede comenzar más tarde y/o con una tasa de liberación más rápida/lenta que el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el recubrimiento de fármaco.
Una unidad de núcleo inerte puede ser un microgránulo, minigránulo, esfera, miniesfera, gránulo, perla, minicomprimido o comprimido, por ejemplo, preparado a partir de una mezcla de excipientes y opcionalmente principios activos por compresión, extrusión-esferonización o encapsulación. En una realización de la presente invención, la unidad de núcleo inerte comprende un monosacárido, disacárido, oligosacárido, polisacárido, sílice, ácido tartárico, carbonato de calcio, o una combinación de los mismos como componente principal. En una realización específica, la unidad de núcleo inerte comprende celulosa microcristalina, sacarosa, almidón, manitol, carbonato de calcio, sílice, ácido tartárico, lactosa, o una combinación de los mismos como componente principal. En otra realización de la presente invención, la unidad de núcleo inerte es farmacológicamente inactiva y comprende un monosacárido, disacárido, oligosacárido, polisacárido, sílice, ácido tartárico, carbonato de potasio, o una combinación de los mismos, preferentemente celulosa microcristalina, sacarosa, almidón, manitol, carbonato de calcio, sílice, ácido tartárico, lactosa, o una combinación de los mismos, como componente principal. "Componente principal" en este contexto se refiere a una unidad de núcleo inerte que comprende al menos 50 % en peso, preferentemente al menos el 70 % en peso, más preferentemente al menos el 90 % en peso, incluso más preferentemente al menos el 95 % en peso, de dicho componente. Como se usa en el contexto de la unidad de núcleo inerte anterior, " % en peso" se refiere al porcentaje en peso de una sustancia respecto al peso de la unidad de núcleo inerte.
En general, a menos que se indique otra cosa, " % en peso" como se usa en el presente documento, se refiere al porcentaje en peso de una sustancia respecto al peso total de la forma farmacéutica sólida general. En algunos casos en que se indique, " % en peso" puede referirse al porcentaje en peso de una sustancia respecto al peso de la forma farmacéutica sólida después de una etapa específicamente indicada en la preparación de la misma.
En una realización, la unidad de núcleo inerte es un microgránulo. El microgránulo puede tener un tamaño medio de partícula de 50-10000 |jm, preferentemente 100-3000 |jm, más preferentemente 350-2000 |jm, incluso más preferentemente 500-1500 jim, lo más preferentemente 700-1200 jim. En otra realización, la unidad de núcleo inerte es un microgránulo con una distribución de tamaño de partícula tal que al menos el 85 % de los microgránulos tienen un tamaño de partícula de 50-3000 jim, preferentemente 100-1500 jim, más preferentemente 350-1400 jim, incluso más preferentemente 500-1200 jim, lo más preferentemente 700-1200 jim.
La forma del microgránulo no está limitada particularmente. En una realización, la unidad de núcleo inerte es un microgránulo con un grado de esfericidad de al menos 0,6, preferentemente al menos 0,7, más preferentemente al menos 0,8, incluso más preferentemente al menos 0,9, incluso más preferentemente al menos 0,95. En una realización preferida, la unidad de núcleo inerte es un microgránulo que comprende una esfera. El término "esfera" como se usa en el presente documento se refiere a una partícula con un grado de esfericidad de al menos 0,8. La esfera puede estar recubierta con un recubrimiento depositado sobre la esfera, por ejemplo, un recubrimiento de sello. La esfera puede consistir en celulosa microcristalina, sacarosa, almidón, manitol, carbonato de calcio, sílice, ácido tartárico, lactosa o una combinación de los mismos. En otra realización, la unidad de núcleo inerte es un microgránulo que consiste en una esfera que consiste en celulosa microcristalina, sacarosa, almidón, manitol, carbonato de calcio, sílice, ácido tartárico, lactosa o una combinación de los mismos, preferentemente celulosa microcristalina. Los ejemplos de unidades de núcleo inerte comercializadas incluyen CELLETS® (Pharmatrans-Sanaq AG) y esferas de azúcar SUGLETS® (Colorcon® Ldt).
La expresión "recubrimiento de fármaco", como se usa en el presente documento, se refiere a un recubrimiento o capa, que comprende al menos un principio activo, en forma de al menos un anticuerpo o fragmentos funcionales del mismo, que se deposita en la unidad de núcleo inerte. La expresión "recubrimiento" o "capa" como se usa en el presente documento, se refiere a una película que comprende una o más capas. Se puede separar un recubrimiento específico de la unidad de núcleo inerte, o se pueden aplicar otros recubrimientos por separado, por sus distintas propiedades fisicoquímicas. Como consecuencia, el recubrimiento de fármaco se puede separar de la unidad de núcleo inerte y otros recubrimientos que se pueden aplicar por separado después del recubrimiento de fármaco, por sus distintas propiedades fisicoquímicas.
El término "anticuerpo", en el contexto de la presente invención, se refiere a "inmunoglobulina" (Ig), que se define como una proteína perteneciente a la clase IgG, IgM, IgE, IgA o IgD (o cualquier subclase de las mismas), e incluye todos los anticuerpos y fragmentos de los mismos conocidos convencionalmente. El al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo usado para la presente invención es un principio activo, es decir, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo se incorpora a la forma farmacéutica sólida debido a la actividad farmacológica del anticuerpo o fragmento funcional del mismo en un paciente.
En el contexto de la presente invención, un "fragmento funcional" de un anticuerpo/inmunoglobulina se define como un fragmento de unión al antígeno u otro derivado de un anticuerpo parental que mantiene esencialmente las propiedades de dicho anticuerpo parental. Un "fragmento de unión al antígeno" de un anticuerpo/inmunoglobulina se define de esta manera como un fragmento (por ejemplo, una región variable de una IgG) que conserva la región de unión al antígeno. Una "región de unión al antígeno" de un anticuerpo se encuentra normalmente en una o más región o regiones hipervariables de un anticuerpo, es decir, las regiones CDR-1, CDR-2 y/o CDR-3. Los "fragmentos de unión al antígeno" de acuerdo con la invención incluyen el dominio de un fragmento F(ab')2 y un fragmento Fab. Los "fragmentos funcionales" de la invención incluyen el fragmento Fab, fragmento F(ab')2, fragmento Fab', scFv, dsFv, VHH, diacuerpo, triacuerpo, tetracuerpo, proteína de fusión Fc y minicuerpo. El dominio F(ab')2 o Fab puede diseñarse para minimizar o eliminar por completo las interacciones intermoleculares de disulfuro que existen entre los dominios CH1 y CL. Los anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos usados para la presente invención pueden ser parte de construcciones bi- o multifuncionales.
Los fragmentos Fab se pueden obtener como productos de digestión purificados después de la digestión de un anticuerpo con una cisteína proteinasa como la papaína (EC 3.4.22.2). Los fragmentos F(ab')2 se pueden obtener como los productos de digestión purificados después de la digestión de un anticuerpo con pepsina (EC 3.4.23.1) o IdeS (enzima degradante de inmunoglobulina de Streptococcus pyogenes; EC 3.4.22). Los fragmentos Fab' se pueden obtener de fragmentos F(ab')2 en condiciones reductoras suaves, de modo que cada molécula de F(ab')2 da lugar a dos fragmentos Fab'. Un scFv es un fragmento Fv monocatenario en el que los dominios ligero variable ("Vl") y pesado variable ("Vh") están unidos por un puente peptídico.
Un "diacuerpo" es un dímero que consiste en dos fragmentos, cada uno de los cuales tiene regiones variables unidas a través de un conector o similar (en lo sucesivo denominados fragmentos formadores de diacuerpos) y, por lo general, contienen dos Vl y dos vh. Los fragmentos formadores de diacuerpos incluyen aquellos que consisten en Vl y Vh, Vl y Vl, Vh y Vh, etc., preferentemente Vh y Vl. En fragmentos formadores de diacuerpos, el conector que une regiones variables no está específicamente limitado, pero preferentemente es lo suficientemente corto para evitar enlaces no covalentes entre regiones variables en el mismo fragmento. La longitud de dicho conector puede ser determinada según corresponda por los expertos en la materia, pero normalmente se utilizan 2-14 aminoácidos, preferentemente 3-9 aminoácidos, especialmente 4-6 aminoácidos. En este caso, la Vl y la Vh codificadas en el mismo fragmento se unen a través de un conector lo suficientemente corto como para evitar enlaces no covalentes entre la Vl y Vh en la misma cadena y para evitar la formación de fragmentos de región variable monocatenarios para que se puedan formar dímeros con otro fragmento.
Los dímeros se pueden formar a través de enlaces covalentes o no covalentes o ambos entre fragmentos formadores de diacuerpos.
Además, los fragmentos formadores de diacuerpos se pueden unir a través de un conector o similar para formar diacuerpos monocatenarios (sc(Fv)2). Al unir fragmentos formadores de diacuerpos utilizando un conector largo de aproximadamente 15-20 aminoácidos, se pueden formar enlaces no covalentes entre fragmentos formadores de diacuerpos existentes en la misma cadena para formar dímeros. Basándose en el mismo principio que para la preparación de diacuerpos, también se pueden preparar anticuerpos polimerizados tales como trímeros o tetrámeros uniendo tres o más fragmentos formadores de diacuerpos.
En una realización, el fragmento funcional en la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención es un fragmento Fab, un fragmento F(ab')2, un fragmento Fab', un scFv, un dsfv, un VHH, un diacuerpo, un triacuerpo, un tetracuerpo, una proteína de fusión Fc o un minicuerpo. Los fragmentos funcionales preferidos usados en la presente invención son fragmentos Fab, fragmentos F(ab')2, fragmentos Fab', scFv y diacuerpos.
El anticuerpo o fragmento funcional del mismo usado en el método de la invención para la preparación de la forma farmacéutica sólida no está particularmente limitado. En una realización, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo es un anticuerpo. En otra realización de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo es un fragmento funcional como se define anteriormente. El anticuerpo o fragmento funcional del mismo puede comprender además una o más modificaciones, por ejemplo, en forma de residuos añadidos o sustituidos, que mejoran la estabilidad, especificidad o focalización. Estos pueden incluir cualquiera de dichas modificaciones que se conocen en la técnica.
El antígeno contra el que se dirige el anticuerpo o el fragmento funcional, es decir, el inmunógeno, péptido, proteína u otra estructura molecular a la que el anticuerpo o fragmento funcional del mismo puede unirse específicamente, no es limitante. En su forma más general (y cuando no se menciona ninguna referencia definida), "específico para" o "unión específica" se refiere a la capacidad del anticuerpo o fragmento funcional del mismo para discriminar entre la diana de interés y una biomolécula no relacionada (por ejemplo, para anticuerpos específicos para el TNFa humano para discriminar entre el TNFa humano y una biomolécula no relacionada), como se determina, por ejemplo, de acuerdo con métodos de ensayo de especificidad conocidos en la técnica. Dichos métodos comprenden, pero no se limitan a, pruebas de transferencias Western y ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Por ejemplo, se puede llevar a cabo un ensayo ELISA estándar. Normalmente, la determinación de la especificidad de unión se realiza utilizando no solo una biomolécula de referencia, sino un conjunto de aproximadamente tres a cinco biomoléculas no relacionadas, tales como leche en polvo, BSA, transferrina o similares. En una realización de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo es adecuado para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal (EII, por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. En otra realización de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo es adecuado para su uso en el tratamiento tópico en el íleon o intestino grueso del tracto gastrointestinal de un paciente.
En otra realización de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo se selecciona de anticuerpos específicos del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de la integrina a4p7 y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de CD3, CD4, o c D20 y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de interleucina 6 (IL-6), interleucina 12 (IL-12), interleucina 13 (IL-13), interleucina 23 (IL-23) o de sus receptores y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de CXCL10/IP-10 y fragmentos funcionales de los mismos, y anticuerpos específicos de la subunidad proteica p40 y fragmentos funcionales de los mismos. En otra realización más de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo se selecciona de infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab pegol, golimumab, visilizumab, eldelumab, abrilumab, canakinumab, tocilizumab, ustekinumab, natalizumab, etrolizumab, priliximab, vedolizumab y fragmentos funcionales de los mismos.
En una realización de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención se une específicamente al TNFa. Las expresiones "anticuerpo anti-TNFa", "anticuerpo TNFa" y "anticuerpo específico de TNFa" como se usa en el presente documento son intercambiables. En una realización, la unión específica se refiere a la capacidad del anticuerpo o fragmento para discriminar entre el TNFa humano y el TNFp humano. En una realización preferida de la presente invención, el anticuerpo TNFa o fragmento funcional del mismo es un anticuerpo TNFa. En una realización preferida como alternativa de la presente invención, el anticuerpo TNFa o fragmento funcional del mismo es un fragmento funcional de un anticuerpo TNFa.
En el estado de la técnica se han descrito varios anticuerpos monoclonales contra el TNFa. Meager et al. (Hybridoma, 6, 305-311, 1987) describen anticuerpos monoclonales murinos contra TNFa recombinante. Fendly et al. (Hybridoma, 6, 359-370, 1987) describen el uso de anticuerpos monoclonales murinos contra TNFa recombinante para definir epítopos neutralizantes sobre TNF. Asimismo, en la solicitud de patente internacional WO 92/11383, se divulgan anticuerpos recombinantes, incluyendo anticuerpos injertados con CDR, específicos para TNFa. La patente estadounidense n.° 5.919.452 divulga anticuerpos quiméricos anti-TNFa y su uso en el tratamiento de patologías asociadas con la presencia de TNFa. Otros anticuerpos anti-TNFa más se divulgan en Stephens et al. (Immunology, 85, 668-674, 1995), los documentos GB-A-2 246 570, GB-A-2 297 145, US 8.673.310, US 2014/0193400, EP 2390 267 B1, US 8.293.235, US 8.697.074, WO 2009/155723 A2 y WO 2006/131013 A2.
Los anticuerpos anti-TNFa actualmente aprobados incluyen (i) infliximab, un anticuerpo monoclonal anti-IgG humana quimérico (Remicade®); (ii) etanercept, una proteína de fusión dimérica TNFR2, con un Fc de IgG1 (Enbrel®); (iii) adalimumab, un anticuerpo monoclonal (mAb) totalmente humano (Humira®), (iv) certolizumab, un fragmento Fab PEGilado (Cimzia®) y (v) golimumab, un anticuerpo monoclonal IgGIK humano (Simponi®). Además, están en fase de desarrollo varios biosimilares. Por tanto, en una realización de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo se selecciona de infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab pegol y golimumab o fragmentos funcionales de los mismos. En otra realización de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo es un anticuerpo anti-TNFa o fragmento funcional del mismo como se divulga en las solicitudes PCT PCT/EP2017/056218, PCT/EP2017/056246, PCT/EP2017/056237 y PCT/EP2017/056227 tal como se presentaron originalmente. En otra realización más de la presente invención, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo es un anticuerpo anti-TNFa o un fragmento funcional del mismo con un dominio variable de cadena ligera y/o un dominio variable de cadena pesada que comprende regiones determinantes de complementariedad (CDR) con secuencias de aminoácidos como se divulga en las solicitudes PCT PCT/EP2017/056218, PCT/EP2017/056246, PCT/EP2017/056237 y PCT/EP2017/056227, como se presentaron originalmente.
En una realización preferida de la presente invención, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo es un anticuerpo anti-TNFa o fragmento funcional del mismo con un dominio variable de cadena ligera y/o un dominio variable de cadena pesada que comprende una o más CDR con secuencias de aminoácidos como las divulgadas en las SEQ ID NO: 7, 9, 12, 14, 24 y 25 de la solicitud PCT/EP2017/056218, en las SEQ ID NO: 7-11 y 6 de la solicitud PCT/EP2017/056246, en las SEQ ID NO: 7-12 de la solicitud PCT/EP2017/056237, en las SEQ ID NO: 1-4, 7 y 6 de la solicitud PCT/EP2017/056227, y combinaciones de los mismos. En otra realización preferida de la presente invención, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo es un anticuerpo anti-TNFa o fragmento funcional del mismo con un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada que comprende CDR con secuencias de aminoácidos como se divulga en la reivindicación 2 de la solicitud PCT/EP2017/056218, en la reivindicación 2 de la solicitud PCT/EP2017/056246, en la reivindicación 2 de la solicitud PCT/EP2017/056237 y/o en la reivindicación 2 de la solicitud PCT/EP2017/056227, como se presentaron originalmente. En otra realización preferida más de la presente invención, el al menos un anticuerpo anti-TNFa o fragmento funcional del mismo se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos anti-TNFa o fragmentos funcionales de los mismos que comprenden una secuencia de aminoácidos de dominio variable de cadena pesada y/o una secuencia de aminoácidos de dominio variable de cadena ligera de acuerdo con la reivindicación 4 de la solicitud PCT/EP2017/056218, reivindicaciones 5 y 6 de la solicitud PCT/EP2017/056246, reivindicaciones 5 y 6 de la solicitud PCT/EP2017/056237, reivindicación 4 de la solicitud PCT/EP2017/056227, y combinaciones de los mismos.
El recubrimiento de fármaco comprende un tampón. La naturaleza del tampón no está particularmente limitada e incluye todos los tampones que aseguran la estabilidad y actividad de los anticuerpos y sus fragmentos funcionales en solución. En una realización de la presente invención, el tampón se selecciona del grupo que consiste en tampón acetato; tampón citrato; tampón histidina; tampón succinato; tampón fosfato; tampón hidroximetilaminometano (TRIS); y combinaciones de los mismos.
El aglutinante polimérico usado en el método de la invención para la preparación de la forma farmacéutica sólida no está particularmente limitado. Los ejemplos de aglutinante polimérico adecuado para la presente invención incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC); polivinilpirrolidona (PVP); copolímero injertado de macrogol poli(alcohol vinílico) (por ejemplo, Kollidon® IR); poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1 (por ejemplo, Eudragit® NM 30D o Eudragit® NE 30D); poli(acrilato de etilo), metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1 (por ejemplo, Eudragit® RS 30D); poli(acrilato de etilo), metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2 (por ejemplo, Eudragit® RL 30D); etilcelulosa (por ejemplo, Surelease® o Aquacoat® ECD); acetato de polivinilo (por ejemplo, Kollicoat® SR 30D); y combinaciones de los mismos. El aglutinante polimérico se puede proporcionar en cualquier forma que permita disolver o dispersar el aglutinante polimérico en la solución o suspensión acuosa. En una realización preferida de la presente invención, el aglutinante polimérico se proporciona como una solución o dispersión acuosa (suspensión).
En una realización de la presente invención, el aglutinante polimérico en el recubrimiento de fármaco es adecuado para un recubrimiento de fármaco de liberación inmediata. Por lo tanto, el recubrimiento de fármaco de la forma farmacéutica sólida preparada mediante el método de la presente invención usando los aglutinantes poliméricos adecuados para un recubrimiento de liberación inmediata da lugar a una liberación inmediata del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo de la forma farmacéutica. Como se usa en el presente documento, la expresión "liberación inmediata" pretende describir un recubrimiento de fármaco en el que más de un 60 %, preferentemente más de un 70 %, más preferentemente más de un 80 %, incluso más preferentemente más de un 90 %, lo más preferentemente un 95 %, del anticuerpo o fragmento funcional del mismo se libera del recubrimiento de fármaco después de 2 h, preferentemente después de 1 h, incluso más preferentemente después de 0,5 h, de exposición a un ambiente acuoso. La expresión "ambiente acuoso", como se usa en el contexto de la presente invención, puede referirse a una solución o suspensión de la cual una gran parte es agua. Esto incluye líquido intestinal.
Para medir la cantidad de anticuerpo o fragmento funcional liberado de un recubrimiento de fármaco como el recubrimiento más externo de una forma farmacéutica sólida en una solución acuosa, la capa de fármaco depositada sobre un núcleo inerte se puede sumergir en un volumen definido de solución acuosa (preferentemente tamponada) durante un período de tiempo definido con agitación continua de la solución acuosa y la concentración resultante del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la solución acuosa se puede determinar y comparar con la cantidad inicial aplicada durante el proceso de estratificación, considerando la eficiencia del proceso y la ganancia de peso. La expresión "solución acuosa, como se usa en el presente documento, puede referirse a una solución o suspensión de la cual una gran parte es agua (por ejemplo, más del 30 % en peso, preferentemente más del 40 % en peso, preferentemente más del 50 % en peso, preferentemente más del 60 % en peso, lo más preferentemente más del 70 % en peso de agua). Para la prueba de disolución, la solución acuosa puede comprender preferentemente un tampón. De modo similar, se puede determinar la liberación de una forma farmacéutica sólida con recubrimientos adicionales depositados sobre el recubrimiento de fármaco, por ejemplo, un recubrimiento de liberación sostenida o un recubrimiento de liberación retardada. Los medios para determinar una concentración de anticuerpos en una solución acuosa son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, medir la absorbancia a 280 nm o usar un ensayo de proteínas colorimétrico, basado en reactivos como el ensayo de Bradford o por ELISA.
Debe entenderse que a lo largo de la presente divulgación, siempre que se refiera a la disolución o recuperación de anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos a partir de una forma farmacéutica sólida/sistema de administración de fármaco multiparticulado (como en la sección justo anterior y posterior), por ejemplo, mediante la inmersión continua de una forma farmacéutica sólida/sistema de administración de fármaco multiparticulado en una solución acuosa (tampón) con agitación continua (constante), se puede usar, por ejemplo, la siguiente configuración de prueba estándar, o una configuración de prueba estándar relacionada conocida por el experto en la materia: La liberación del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo puede evaluarse usando un aparato de disolución estándar I (cestas), II (paleta), III (cilindro alternativo) o aparato IV (célula de flujo), donde el tampón (es decir, solución tampón acuosa) se equilibra a 37 °C. El volumen de tampón utilizado para las pruebas de disolución se puede adaptar, por ejemplo, utilizando minivasos en el aparato I o II para permitir la reducción del volumen requerido y para que sea más biorrelevante. La liberación de anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos durante la disolución se puede cuantificar fuera de línea mediante un método ELISA.
En una realización de la presente invención, el recubrimiento de fármaco es un recubrimiento de fármaco de liberación inmediata, que permite la recuperación de al menos el 70 %, preferentemente al menos el 80 %, más preferentemente al menos el 90 %, incluso más preferentemente al menos el 95 %, incluso más preferentemente al menos el 97 %, incluso más preferentemente al menos el 99 %, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo del recubrimiento de fármaco 1 h tras la inmersión continua de una forma farmacéutica sólida, con el recubrimiento de fármaco como recubrimiento más externo, en una solución acuosa (por ejemplo, a una temperatura de 25 °C o superior (por ejemplo, 25-40 °C, preferentemente aproximadamente 37 °C)) con agitación continua de la solución acuosa.
Los aglutinantes poliméricos adecuados para un recubrimiento de liberación inmediata comprenden hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC); polivinilpirrolidona (PVP); copolímero injertado de macrogol poli(alcohol vinílico) (por ejemplo, Kollidon® IR). Preferentemente, el aglutinante polimérico adecuado para el recubrimiento de liberación inmediata se selecciona de HPMC, MC, y combinaciones de los mismos, preferentemente HPMC.
En otra realización de la presente invención, el aglutinante polimérico en el recubrimiento de fármaco comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida. El al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida no está particularmente limitado siempre que garantice una liberación sostenida del recubrimiento de fármaco y siempre que no afecte a la estabilidad, actividad y solubilidad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo. La expresión "liberación sostenida" es conocida en la técnica. Como se usa en el presente documento, la expresión "liberación sostenida" puede usarse para describir una liberación del principio activo de un recubrimiento de fármaco o una forma farmacéutica sólida, de manera que una fracción sustancial del anticuerpo o fragmento funcional del mismo se libere del recubrimiento de fármaco o de la forma farmacéutica sólida tras la exposición a un entorno acuoso durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, durante al menos 6 h, preferentemente, al menos 10 h, más preferentemente al menos 14 h, incluso más preferentemente al menos 18 h, lo más preferentemente al menos 24 h.
En una realización de la presente invención, el aglutinante polimérico en el recubrimiento de fármaco comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida, que permite la recuperación de al menos el 40 %, preferentemente al menos el 50 %, más preferentemente al menos el 60 %, incluso más preferentemente al menos el 70 %, incluso más preferentemente al menos el 80 %, incluso más preferentemente al menos el 85 %, incluso más preferentemente al menos el 90 %, incluso más preferentemente al menos el 93 %, lo más preferentemente al menos el 95 %, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo del recubrimiento de fármaco después de un período de tiempo definido (por ejemplo, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 14 h, 16 h o 18 h, o 20 h, o 22 h, o 24 h, o 26 h, o 28 h, o 30 h, o 32 h, etc.) tras la inmersión continua de la forma farmacéutica sólida en una solución acuosa (por ejemplo, a una temperatura de 25 °C o superior (por ejemplo, 25-40 °C, preferentemente aproximadamente 37 °C)) con agitación continua. En una realización preferida de la presente invención, el aglutinante polimérico en el recubrimiento de fármaco comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida, permitiendo una liberación sostenida del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo durante un período de tiempo de al menos 5 h, preferentemente, al menos 10 h, más preferentemente al menos 15 h, incluso más preferentemente al menos 20 h, lo más preferentemente al menos 24 h, etc., tras la inmersión continua de la forma farmacéutica sólida en una solución acuosa con agitación continua de la solución acuosa. En una realización alternativa preferida de la presente invención, el aglutinante polimérico en el recubrimiento de fármaco comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida, permitiendo una liberación sostenida del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo durante un período de tiempo de al menos 8 h, al menos 10 h, al menos 12 h, al menos 14 h, o al menos 16 h tras la inmersión continua de la forma farmacéutica sólida en una solución acuosa con agitación continua.
En particular para afecciones que afectan a una sección del tracto gastrointestinal, incluyendo el íleon y el intestino grueso, tales como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, una forma farmacéutica sólida de liberación sostenida de un agente biológico activo en forma de un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, puede ser deseable que presente una absorción sistémica limitada.
Para un recubrimiento de liberación sostenida, se puede usar al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida como aglutinante polimérico. Sin embargo, se puede usar más de uno, por ejemplo, dos, tres o cuatro, aglutinantes poliméricos de liberación sostenida como aglutinante polimérico del líquido de recubrimiento de principio activo.
El aglutinante polimérico de liberación sostenida adecuado para la presente invención comprende poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1 (por ejemplo, Eudragit® NM 30D o Eudragit® NM 30D); poli(acrilato de etilo), metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1 (por ejemplo, Eudragit® RS 30D); poli(acrilato de etilo), metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2 (por ejemplo, Eudragit® RL 30D); etilcelulosa (por ejemplo, Surelease® o Aquacoat® ECD), acetato de polivinilo (por ejemplo, Kollicoat® SR 30D); y combinaciones de los mismos. En una realización de la presente invención, el al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida se selecciona del grupo que consiste en poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1 (por ejemplo, Eudragit® NM 30D o Eudragit® NE 30D); poli(acrilato de etilo), metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1 (por ejemplo, Eudragit® RS 30D); poli(acrilato de etilo), metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2 (por ejemplo, Eudragit® RL 30D); etilcelulosa (por ejemplo, Surelease® o Aquacoat® ECD), acetato de polivinilo (por ejemplo, Kollicoat® SR 30D); y combinaciones de los mismos.
El método de la invención, en su forma más general, comprende como primera etapa, la etapa a), preparación de un líquido de recubrimiento de principio activo, que comprende al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, el tampón y el al menos un aglutinante polimérico, como una solución o suspensión acuosa. Los componentes individuales del líquido de recubrimiento de principio activo, es decir, al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, el tampón y el al menos un aglutinante polimérico, como se ha definido anteriormente, pueden proporcionarse en cualquier forma que permita incluirlos como una solución o suspensión acuosa. Por ejemplo, el componente individual se puede proporcionar como polvos, gránulos o suspendido o disuelto en un disolvente, y a continuación puede disolverse o dispersarse en la solución o suspensión acuosa.
La expresión "solución o suspensión acuosa", como se usa en el presente documento, se refiere a una solución o suspensión, en donde al menos el 60 %, preferentemente al menos el 70 %, más preferentemente al menos el 80 %, incluso más preferentemente al menos el 90 %, incluso más preferentemente al menos el 95 %, 97 %, 98 %, 99 % o 99,5 %, incluso más preferentemente al menos el 99,9 %, lo más preferentemente el 100 %, del disolvente usado es agua. En una realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo es una solución o suspensión acuosa en donde el 100 % del disolvente utilizado es agua.
La manera en la que se introduce el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el líquido de recubrimiento de principio activo no está particularmente limitada. Por ejemplo, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo se puede añadir como un polvo que comprende partículas que contienen anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos, por ejemplo, como polvo liofilizado, desecado por pulverización, secado al aire o secado al vacío, y así reconstituir directamente el anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el líquido de recubrimiento de principio activo. El término "polvo" tal como se utiliza en este contexto debe entenderse en su sentido más amplio, incluyendo partículas finas así como partículas más grandes y gránulos. De forma alternativa, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo puede añadirse ya en solución, por ejemplo, como parte de una solución acuosa tamponada.
En una realización de la presente invención, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo se proporciona como un polvo que se agrega al líquido de recubrimiento de principio activo. Se ha descubierto que al agregar al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en forma de polvo al líquido de recubrimiento de principio activo, se puede lograr una mayor concentración del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el líquido de recubrimiento de principio activo, lo que garantiza una alta concentración del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el recubrimiento de fármaco, minimizando así el tiempo de procesamiento y la exposición a tensiones externas para la forma farmacéutica sólida. En una realización preferida, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo se disuelve en el líquido de recubrimiento de principio activo de la etapa a).
La concentración del anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el líquido de recubrimiento de principio activo no está particularmente limitada siempre que se pueda alcanzar una carga objetivo del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la forma farmacéutica sólida, y siempre que la estabilidad, la actividad y las interacciones irreversibles mínimas con otros componentes del líquido de recubrimiento de principio activo están aseguradas para el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo. En una realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo comprende 0,01-100 mg/ml, preferentemente 0,1-50 mg/ml, más preferentemente 0,5-50 mg/ml, incluso más preferentemente 1-50 mg/ml, incluso más preferentemente 1-30 mg/ml, incluso más preferentemente 1-25 mg/ml, incluso más preferentemente 5-25 mg/ml, lo más preferentemente aproximadamente 25 mg/ml, como alternativa lo más preferentemente aproximadamente 15 mg/ml, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo. En otra realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo comprende 0,001-15 % en peso, preferentemente 0,001-10 % en peso, más preferentemente 0,01­ 7 % en peso, incluso más preferentemente 0,05-5 % en peso, incluso más preferentemente 0,1-3,5 % en peso, incluso más preferentemente aproximadamente 0,5-2,5 % en peso, lo más preferentemente aproximadamente 1,4 % en peso, como alternativa lo más preferentemente aproximadamente 4,7 % en peso, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo. En una realización alternativa de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo comprende 5-300 % en peso, preferentemente 20-200 % en peso, más preferentemente 50-150 % en peso, incluso más preferentemente 50-115 % en peso, incluso más preferentemente 85-115 % en peso, lo más preferentemente aproximadamente 90-105 % en peso, como alternativa lo más preferentemente aproximadamente 45-60 % en peso, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, respecto al peso total de los sólidos del aglutinante polimérico en el líquido de recubrimiento de principio activo.
En una realización alternativa de la presente invención, la concentración del anticuerpo en el líquido de recubrimiento de principio activo es tal que da como resultado una cantidad de anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la forma farmacéutica sólida preparada mediante el método de la presente invención que permite la administración de una dosis terapéuticamente eficaz del al menos al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo como dosis unitaria única, por ejemplo, en forma de comprimido o cápsula que comprende múltiples formas farmacéuticas sólidas (por ejemplo, en forma de múltiples microgránulos, perlas o gránulos). El término "administración" se refiere a la manera y forma en que la composición entra en contacto por primera vez con el cuerpo de un paciente. La forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención se puede administrar por vía oral o de cualquier otra forma que tenga como resultado la acumulación de la forma farmacéutica sólida en el sitio previsto de aplicación local y/o absorción en el tejido corporal. Preferentemente, la forma farmacéutica sólida de la presente invención está destinada a la administración oral. Una "dosis terapéuticamente eficaz" es la cantidad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo requerido para proporcionar el efecto terapéutico deseado. La cantidad exacta puede variar para diferentes anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos y/o para pacientes individuales, pero la puede determinar un experto en la materia.
El líquido de recubrimiento de principio activo comprende un tampón. La naturaleza del tampón no está particularmente limitada e incluye todos los tampones que aseguran la estabilidad y actividad de los anticuerpos y sus fragmentos funcionales en solución. En una realización de la presente invención, el tampón se selecciona del grupo que consiste en tampón acetato; tampón citrato; tampón histidina; tampón succinato; tampón fosfato; tampón hidroximetilaminometano (TRIS); y combinaciones de los mismos; preferentemente un tampón a un cierto pH en el que un anticuerpo dado es estable. El tampón puede estar presente en la suspensión de recubrimiento de principio activo en cualquier cantidad que garantice la estabilidad y actividad de los anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos en solución. En una realización de la presente invención, el tampón que está presente en la suspensión de recubrimiento de principio activo comprende 0,01-20 % en peso, preferentemente 0,1-10 % en peso, más preferentemente 0,5-5 % en peso, incluso más preferentemente 1-5 % en peso, lo más preferentemente aproximadamente 4,5 % en peso, como alternativa lo más preferentemente aproximadamente 15 % en peso, de tampón.
El aglutinante polimérico como se define anteriormente se puede usar en cualquier forma que permita la disolución o dispersión en el líquido de recubrimiento de principio activo. En una realización de la presente invención, el aglutinante polimérico se añade a la solución o suspensión acuosa en forma de sólidos, por ejemplo, en forma de polvo o gránulos. En otra realización, el aglutinante polimérico ya está en solución o suspensión, preferentemente como parte de una solución o suspensión acuosa, y se agrega como tal al líquido de recubrimiento de principio activo. Si el aglutinante polimérico es adecuado para liberación inmediata, el aglutinante polimérico tendrá una alta solubilidad en un entorno acuoso. Como consecuencia, el aglutinante polimérico en una forma adecuada para disolución o dispersión se disolverá o dispersará fácilmente en el líquido de recubrimiento de principio activo. Si el aglutinante polimérico comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida, el al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida se puede usar en cualquier forma que permita la disolución o dispersión en el líquido de recubrimiento de principio activo. De acuerdo con una realización preferida, el al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida se añade al líquido de recubrimiento de principio activo en forma de una suspensión acuosa (dispersión acuosa).
La cantidad de aglutinante polimérico en el líquido de recubrimiento de principio activo no está particularmente limitada siempre que el líquido de recubrimiento de principio activo pueda usarse para el procesamiento mediante recubrimiento por pulverización y, al mismo tiempo, para la estabilidad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, se asegura la actividad y la mínima interacción irreversible con otros componentes del líquido de recubrimiento de principio activo. En una realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo comprende una concentración de aglutinante polimérico que maximiza la velocidad de procesamiento (es decir, la tasa de pulverización), mientras minimiza la obstrucción del tubo y la boquilla de pulverización. En otra realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo comprende 0,1-20 % en peso, preferentemente 0,5-10 % en peso, más preferentemente 0,5-5 % en peso, incluso más preferentemente 1-5 % en peso, incluso más preferentemente 1-3 % en peso, lo más preferentemente aproximadamente 2,5 % en peso (realización preferida donde el recubrimiento de fármaco es un recubrimiento de fármaco de liberación inmediata), como alternativa, lo más preferentemente, aproximadamente 7-7,5 % en peso (realización preferida en la que el recubrimiento de fármaco es un recubrimiento de fármaco de liberación sostenida) de aglutinante polimérico.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo en la etapa a) comprende al menos un agente antiadherente. Un agente antiadherente puede mejorar el manejo de la solución de recubrimiento de principio activo. Un agente antiadherente puede ser particularmente beneficioso para los aglutinantes poliméricos como la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC); polivinilpirrolidona (PVP); copolímero injertado de macrogol poli(alcohol vinílico) (por ejemplo, Kollidon® IR), poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1 (por ejemplo, Eudragit® NM 30D o Eudragit® NE 30D); poli(acrilato de etilo), metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1 (por ejemplo, Eudragit® RS 30D); poli(acrilato de etilo), metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2 (por ejemplo, Eudragit® RL 30D); etilcelulosa (por ejemplo, Surelease® o Aquacoat® ECD), acetato de polivinilo (por ejemplo, Kollicoat® SR 30D). El agente antiadherente a utilizar en el líquido de recubrimiento de principio activo no está particularmente limitado. En una realización de la presente invención, el agente antiadherente se selecciona de dióxido de sílice coloidal, sílice mesoporosa, monoestearato de glicerol (GMS), ácido esteárico, magnesio estearato y talco, preferentemente sílice mesoporosa o GMS, más preferentemente sílice mesoporosa. La cantidad de agente antiadherente a utilizar en el líquido de recubrimiento de principio activo no está particularmente limitada. En una realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo comprende 0,1-50 % en peso, preferentemente 1-30 % en peso, más preferentemente 10-20 % en peso o 5-50 % en peso, de agente antiadherente, respecto al peso total de los sólidos del aglutinante polimérico en el líquido de recubrimiento de principio activo.
En otra realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo comprende i) 0,001-10 % en peso, preferentemente 0,01-7 % en peso, más preferentemente 0,05-5 % en peso, incluso más preferentemente 0,1-3,5 % en peso, incluso más preferentemente 0,5-2,5 % en peso, lo más preferentemente aproximadamente 1,4 % en peso, como alternativa lo más preferentemente aproximadamente 4,7 % en peso, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo; ii) 0,1-20 % en peso, preferentemente 0,5-10 % en peso, más preferentemente 1-5 % en peso, incluso más preferentemente 1-3 % en peso, incluso más preferentemente 2-3 % en peso, lo más preferentemente aproximadamente 2,5 % en peso (realización preferida donde el recubrimiento de fármaco es un recubrimiento de fármaco de liberación inmediata), como alternativa, lo más preferentemente, aproximadamente 7-7,5 % en peso (realización preferida en la que el recubrimiento de fármaco es un recubrimiento de fármaco de liberación sostenida), aglutinante polimérico; y iii) 0-5 % en peso, preferentemente 0,01-3 % en peso, más preferentemente 0,1­ 2 % en peso, incluso más preferentemente 0,1-1 % en peso, incluso más preferentemente 0,2-0,6 % en peso, lo más preferentemente aproximadamente 0,25 % en peso, de agente antiadherente. En una realización adicional, el líquido de recubrimiento de principio activo comprende i) 0,5-5 % en peso de anticuerpo o fragmento funcional del mismo; ii) 1-5 % en peso de aglutinante polimérico; y iii) 0-1,25 % en peso de agente antiadherente.
En una realización preferida, el líquido de recubrimiento de principio activo comprende i) 0,5-2,5 % en peso de anticuerpo o fragmento funcional del mismo; ii) 1-3 % en peso de aglutinante polimérico; y iii) 0,2-0,6 % en peso de agente antiadherente. En una realización alternativamente preferida, el líquido de recubrimiento de principio activo comprende i) aproximadamente 2,5 % en peso de anticuerpo o fragmento funcional del mismo; ii) aproximadamente 2.5 % en peso de aglutinante polimérico; y iii) aproximadamente 0,25 % en peso de agente antiadherente. En otra realización alternativamente preferida, el líquido de recubrimiento de principio activo comprende i) aproximadamente 1.5 % en peso de anticuerpo o fragmento funcional del mismo; ii) aproximadamente 2,5 % en peso de aglutinante polimérico; y iii) aproximadamente 0,25 % en peso de agente antiadherente. Las realizaciones en este párrafo son particularmente preferibles, si el al menos un aglutinante polimérico es adecuado para liberación inmediata.
En una realización alternativa, el líquido de recubrimiento de principio activo comprende i) 0,01-5 % en peso de anticuerpo o fragmento funcional del mismo; ii) 0,5-20 % en peso de aglutinante polimérico; y iii) 0-5 % en peso de agente antiadherente. En otra realización alternativa, el líquido de recubrimiento de principio activo comprende i) 0,1­ 2 % en peso de anticuerpo o fragmento funcional del mismo; ii) 2-15 % en peso de aglutinante polimérico; y iii) 0-1 % en peso de agente antiadherente. Las realizaciones en este párrafo son particularmente preferibles, si el al menos un aglutinante polimérico comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida.
Los presentes inventores han descubierto que mediante el uso de un aglutinante polimérico que comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida en el recubrimiento de fármaco, la liberación del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo del recubrimiento de fármaco en un entorno acuoso puede modificarse para dar lugar a un perfil de liberación sostenida. Ajustando la relación entre el al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida y el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo (p/p) en el líquido de recubrimiento de principio activo, la tasa de liberación del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo puede modificarse, de modo que una relación más alta da como resultado una tasa de liberación más lenta. De ese modo, la tasa de liberación del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo del recubrimiento de fármaco se puede adaptar a los requisitos individuales del anticuerpo o fragmento funcional del mismo utilizado, el sitio de liberación y la afección a ser tratada por la forma farmacéutica sólida. Por tanto, en una realización de la presente invención, el al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida (S) y el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo (A) están presentes en el líquido de recubrimiento de principio activo en una relación S/A (p/p) de 0,5 a 100, preferentemente de 0,5 a 50, más preferentemente de 1 a 30, incluso más preferentemente de 5 a 30, incluso más preferentemente de 10 a 30, incluso más preferentemente de 15 a 25, como alternativa de 0,5 a 200.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo en la etapa a) comprende al menos un plastificante. Los presentes inventores descubrieron que un plastificante, en particular cuando el aglutinante polimérico comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida, puede mejorar considerablemente las propiedades del recubrimiento de fármaco resultante, incluida la integridad del recubrimiento de fármaco resultante y un perfil mejorado de liberación sostenida. El plastificante a utilizar en el líquido de recubrimiento de principio activo no está particularmente limitado. En una realización de la presente invención, el plastificante se selecciona del grupo que consiste en citrato de trietilo, polietilenglicol, citrato de acetiltrietilo, citrato de butilo, polisorbatos, (1,2)-polipropilenglicol, (TEC) y sebacato de dibutilo (DBS). En una realización preferida de la presente invención, el plastificante se selecciona del grupo que consiste en citrato de trietilo (TEC) y sebacato de dibutilo (DBS). La cantidad de plastificante a utilizar en el líquido de recubrimiento de principio activo no está particularmente limitada. En una realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo comprende 5-35 % en peso, preferentemente 10-30 % en peso, más preferentemente aproximadamente 20-25 % en peso, de plastificante, respecto al peso total de los sólidos del aglutinante polimérico en el líquido de recubrimiento de principio activo.
Además, los presentes inventores han descubierto que para las formas farmacéuticas sólidas en las que es deseable una liberación sostenida lenta y constante, por ejemplo, durante un período de tiempo de 20 h o 24 h o más, un plastificante hidrófobo como DBS (en comparación con un plastificante más hidrófilo) da resultados muy ventajosos, dando lugar a una liberación lenta y más constante del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la capa de fármaco. Por tanto, de acuerdo con una realización de la presente invención, donde el aglutinante polimérico comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida, el plastificante en el líquido de recubrimiento de principio activo es DBS.
De acuerdo con otra realización más de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo en la etapa a) comprende al menos un potenciador de la coalescencia. Un potenciador de la coalescencia, en particular cuando el aglutinante polimérico comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida, puede mejorar considerablemente las propiedades del recubrimiento de fármaco resultante, incluida la integridad del recubrimiento de fármaco resultante y un perfil mejorado de liberación sostenida. El potenciador de la coalescencia a utilizar en el líquido de recubrimiento de principio activo no está particularmente limitado. De acuerdo con una realización de la presente invención, el potenciador de la coalescencia a utilizar en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 28, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 331, poloxámero 338 y poloxámero 407, monoestearato de glicerilo, aceite de ricino polioxietilenado, PEG-40 aceite de ricino hidrogenado, hidroxiestearato de macrogol 15, hidroxiestearato de polioxilo 15, caprilocaproil macrogol-8 glicérido, D-a-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, monoestearato de glicerilo, lecitina, monopalmitato de sorbitán, alcoholes grasos tales como alcohol cetílico o alcohol oleílico, glicolato de sodio, de(s)oxicolato de sodio, polietilenglicol, polipropilenglicol, poli(óxido de etileno) de alquilo, glicóxido de alquilo, poliglucósido de alquilo, glucósido de octilo, decilmaltosida, monolaurato de propilenglicol (por ejemplo, Lauroglycol™ 90), y combinaciones de los mismos. En una realización preferida de la presente invención, el potenciador de la coalescencia es monolaurato de propilenglicol (por ejemplo, Lauroglycol™ 90). La cantidad de potenciador de la coalescencia a utilizar en el líquido de recubrimiento de principio activo no está particularmente limitada. En una realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo comprende 1-20 % en peso, preferentemente 2-15 % en peso, más preferentemente 5-10 % en peso, de potenciador de la coalescencia, respecto al peso total de los sólidos del aglutinante polimérico de liberación sostenida en el líquido de recubrimiento de principio activo.
De acuerdo con una realización, el líquido de recubrimiento de principio activo en la etapa a) y/o el líquido de recubrimiento de liberación sostenida en la etapa d) comprenden al menos un tensioactivo. El tensioactivo puede estar presente en el líquido de recubrimiento de principio activo y/o el líquido de recubrimiento de liberación sostenida en una concentración de 0,005 a 2,0 % en peso, de 0,01 a 1 % en peso, más preferentemente de 0,05 a 0,8 % en peso, incluso más preferentemente de aproximadamente 0,1 a 0,5 % en peso de tensioactivo. Los tensioactivos adecuados para el líquido de recubrimiento de principio activo en la etapa a) y/o el líquido de recubrimiento de liberación sostenida en la etapa d) se seleccionan del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 28, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 331, poloxámero 338 y poloxámero 407, monoestearato de glicerilo, aceite de ricino polioxietilenado, PEG-40 aceite de ricino hidrogenado, hidroxiestearato de macrogol 15, hidroxiestearato de polioxilo 15, caprilocaproil macrogol-8 glicérido, D-a-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, monoestearato de glicerilo, lecitina, monopalmitato de sorbitán, alcohol cetílico, alcohol oleílico, glicolato de sodio, de(s)oxicolato de sodio, polietilenglicol, polipropilenglicol, poli(óxido de etileno) de alquilo, glicóxido de alquilo, poliglucósido de alquilo, glucósido de octilo, decil maltósido y combinaciones de los mismos.
El líquido de recubrimiento de principio activo en la etapa a) y/o el líquido de recubrimiento de liberación sostenida en la etapa d) del método de la presente invención pueden comprender opcionalmente al menos un excipiente adicional. El término "excipiente", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier agente no terapéutico añadido a la formulación para proporcionar consistencia, viscosidad o efecto estabilizante deseado. De acuerdo con una realización de la presente invención, el al menos un excipiente adicional se selecciona de excipientes farmacéuticamente aceptables como antioxidantes, humectantes, coloides protectores, colorantes, cargas, inhibidores de proteasas, potenciadores de la permeación y combinaciones de los mismos. De acuerdo con una realización específica de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo en la etapa a) comprende al menos una carga, la menos una carga se selecciona preferentemente del grupo que consiste en dextrosa, manitol, sorbitol, xilitol, trehalosa, sacarosa, aminoácidos, tales como arginina, histidina, glicina, alanina, lisina, prolina, leucina, ácido glutámico, serina, ácido aspártico y asparagina, y sus respectivas sales, El líquido de recubrimiento de principio activo puede comprender, por ejemplo, 0,01-30 % en peso, 0,1-20 % en peso, o 0,5-10 % en peso de la al menos una carga respecto al contenido sólido total en el líquido de recubrimiento de principio activo.
Los componentes individuales de la etapa a) se pueden mezclar para dar lugar al líquido de recubrimiento de principio activo mediante cualquier dispositivo de mezcla convencional. Dichos dispositivos mezcladores son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, un mezclador de paletas, mezclador de agitación magnética. El dispositivo mezclador puede ser una parte integral del recubridor por pulverización utilizado para la etapa b).
En la etapa b) del método de la invención, la unidad de núcleo inerte se recubre con el líquido de recubrimiento de principio activo utilizando un recubrimiento por pulverización. En esta etapa, por ejemplo, se puede usar un recubridor por pulverización de lecho fluidizado o un recubridor de bandeja. De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se usa un recubridor por pulverización de lecho fluidizado. El uso de un recubridor por pulverización de lecho fluidizado para recubrir por pulverización una unidad de núcleo inerte es conocido en la técnica. Los presentes inventores han descubierto que durante el recubrimiento por pulverización el control de la temperatura y la presión a las que se expone el líquido de recubrimiento de principio activo, así como el tiempo de procesamiento es crítico para preservar la actividad y la estabilidad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo. Por lo tanto, es beneficioso para al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención, si los parámetros y las condiciones utilizados durante el recubrimiento por pulverización se controlan cuidadosamente.
Por tanto, de acuerdo con una realización de la presente invención, durante el recubrimiento por pulverización en la etapa b) la presión del aire de atomización en la boquilla de pulverización es inferior a 200 kPa, preferentemente es inferior a 100 kPa, más preferentemente de 10 a 100 kPa, incluso más preferentemente de 10 a 50 kPa, incluso más preferentemente de 25 a 50 kPa. En otra realización de la presente invención, el recubridor por pulverización se ajusta a una temperatura inferior a la temperatura de fusión (Tm) del menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo. Se entiende que lo anterior significa que en caso de que se incluya más de un anticuerpo o fragmento funcional en el líquido de recubrimiento de principio activo, la temperatura debe ser inferior a la temperatura de fusión (Tm) del anticuerpo o fragmento funcional del mismo con la Tm más baja. En otra realización más de la presente invención, la máquina de pulverización está configurada a una temperatura inferior a 65 °C, preferentemente de 25 °C a 60 °C, más preferentemente de 35 °C a 55 °C, incluso más preferentemente de 40 °C a 50 °C, incluso más preferentemente de 42 °C a 50 °C. En otra realización más de la presente invención, se utiliza un recubridor por pulverización de lecho fluidizado y en el recubridor por pulverización de lecho fluidizado la temperatura del aire de entrada es inferior a 65 °C, preferentemente de 25 °C a 60 °C, más preferentemente de 35 °C a 55 °C, incluso más preferentemente de 40 °C a 50 °C, incluso más preferentemente de 42 °C a 50 °C. La "temperatura del aire de entrada" o "temperatura de entrada" es la temperatura del aire, que se utiliza para fluidificar el lecho. Como consecuencia, la temperatura del aire de entrada junto con la velocidad de pulverización determina la temperatura en la cámara de pulverización y, por lo tanto, la temperatura a la que se expone el anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el líquido de recubrimiento durante el recubrimiento por pulverización.
El recubridor por pulverización de lecho fluidizado a utilizar para la presente invención no está particularmente limitado. Los recubridores por pulverización de lecho fluidizado son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, equipos de lecho fluidizado desarrollados y comercializados por GEA Group, Glatt GmbH, Freund-Vector Corporation e Inora Pharmaceutical Machinery Co. En una realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo se pulveriza sobre la unidad de núcleo inerte utilizando un recubridor por pulverización de lecho fluidizado de pulverización inferior. En otra realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de principio activo se pulveriza sobre la unidad de núcleo inerte utilizando un recubridor por pulverización de lecho fluidizado de pulverización superior. Los parámetros adicionales en el contexto de un recubridor por pulverización de lecho fluidizado de pulverización superior, los cuales se pueden ajustar en beneficio del método de la invención incluyen una frecuencia de agitación del recipiente; posición de la boquilla; caudal de la bomba; tasa de pulverización; y velocidad del aire de entrada.
De acuerdo con la etapa c) del método de la presente invención, la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo se seca, ya sea simultáneamente con la etapa b), o después de que se haya completado la etapa b), para dar lugar a la forma farmacéutica sólida secada. La expresión "unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo" se refiere a la unidad de núcleo inerte, que ha sido estratificada con el líquido de recubrimiento de principio activo mediante recubrimiento por pulverización, pero que retiene suficiente disolvente del líquido de recubrimiento de principio activo para que el recubrimiento de fármaco aplicado todavía esté húmedo. Durante el secado, se elimina el disolvente de la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo. Los medios para secar la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, un lecho fluidizado, un armario de secado o un horno.
El término "secado" o "seco" cuando se refiere a una forma farmacéutica sólida (por ejemplo, como en "forma farmacéutica sólida secada") significa una forma farmacéutica sólida que contiene preferentemente menos del 10 %, más preferentemente menos del 7 %, incluso más preferentemente menos del 5 %, incluso más preferentemente menos del 3 %, incluso más preferentemente menos del 2 % y lo más preferentemente menos del 1,5 % de contenido de disolvente residual. El disolvente residual se puede determinar midiendo la humedad de la forma farmacéutica sólida. Por lo tanto, preferentemente la forma farmacéutica sólida de la invención después de la etapa c), o después de la etapa d) si se aplica un recubrimiento adicional en forma de un recubrimiento de liberación sostenida después de la etapa c), contiene menos del 10 % de humedad, preferentemente menos del 7 % de humedad, más preferentemente menos del 5 % de humedad, incluso más preferentemente menos del 3 % de humedad, incluso más preferentemente menos de y lo más preferentemente menos del 1,5 % de humedad. Un método para determinar la humedad de cualquier forma farmacéutica sólida dada es la técnica de pérdida por desecación (LOD). Por ejemplo, la cantidad de humedad contenida en una forma farmacéutica sólida se puede medir gravimétricamente utilizando LOD a 105 °C durante 1 hora.
La actividad y estabilidad de los anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos, tal como se utilizan para la presente invención, son muy sensibles al estrés externo, como las fluctuaciones de temperatura y, en particular, a las temperaturas elevadas. Por tanto, de acuerdo con el método de la presente invención, la temperatura durante el secado es tal que protege la actividad y estabilidad de los anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos y al mismo tiempo permite un secado eficiente de la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo.
De acuerdo con una realización de la presente invención, la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo se seca simultáneamente con la etapa b). La unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo se puede secar simultáneamente con la etapa b) usando el flujo de aire de entrada del lecho fluidizado. De acuerdo con la presente invención, el secado simultáneo de la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo es particularmente adecuado para recubrimientos de fármaco de liberación inmediata, es decir, recubrimientos de fármacos en donde el al menos un aglutinante polimérico es adecuado para la liberación inmediata como se define anteriormente. El secado simultáneo de las unidades de núcleo inerte estratificadas de fármaco húmedo tiene la ventaja de reducir el tiempo de procesamiento al combinar el recubrimiento por pulverización y el secado de la unidad de núcleo inerte en una sola etapa. De acuerdo con una realización de la presente invención, donde, preferentemente se utiliza un recubridor por pulverización de lecho fluidizado y, las unidades de núcleo inerte estratificadas de fármaco húmedo se secan simultáneamente con la etapa b), el aire de entrada tiene una temperatura de hasta 65 °C, preferentemente hasta 60 °C, más preferentemente hasta 55 °C, más preferentemente de 40 a 50 °C.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo se seca después de que se ha completado la etapa b). Los presentes inventores han descubierto que para recubrimientos de fármacos que comprenden al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida, que están destinados a la liberación sostenida en un medio acuoso, el secado de la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo después de completar la etapa b) mejora el perfil de liberación sostenida del recubrimiento de fármaco resultante debido al curado del recubrimiento polimérico. Por consiguiente, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo, que se seca después de completar la etapa b), comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida.
Además, los presentes inventores descubrieron sorprendentemente que si el aglutinante polimérico en el recubrimiento de fármaco comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida, secar el núcleo inerte estratificado de fármaco húmedo después de la etapa b) en un equipo de lecho fluidizado o en un horno ajustado a una temperatura dada, mejora drásticamente el comportamiento de disolución del recubrimiento de fármaco resultante, dando lugar a un perfil mejorado de liberación sostenida del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo del recubrimiento de fármaco en un entorno acuoso. El término "horno" como se usa en el presente documento debe entenderse en su significado más amplio, es decir, una cámara utilizada para calentar y secar, y también incluye, por ejemplo, la expresión "armario de secado". Se conocen en la técnica hornos o armarios de secado adecuados para los fines del método de la invención. El equipo de lecho fluidizado adecuado para el propósito del método de la invención es conocido en la técnica e incluye, por ejemplo, un equipo de lecho fluidizado a gran escala. La temperatura a la que se seca la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo, si se seca después de que se haya completado la etapa b) no está particularmente limitada siempre que conserve la estabilidad y la actividad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo comprendido en el recubrimiento de fármaco. Se ha descubierto que una temperatura no superior a 65 °C, durante el secado después de que se haya completado la etapa b), permite que la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo, que comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida, se seque lo suficiente para dar lugar a un perfil óptimo de liberación sostenida, conservando al mismo tiempo la estabilidad y la actividad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el recubrimiento de fármaco. Por tanto, de acuerdo con una realización de la presente invención, la temperatura no es superior a 65 °C, preferentemente no es superior a 60 °C, más preferentemente no es superior a 55 °C, durante el secado de la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo, que comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida. En otra realización de la presente invención, durante el secado de la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo, que comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida, la temperatura es inferior a la temperatura de fusión (Tm) del menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo. Se entiende que lo anterior significa que, en caso de que se incluya más de un anticuerpo o fragmento funcional, la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo, la temperatura debe ser inferior a la temperatura de fusión (Tm) del anticuerpo o fragmento funcional del mismo con la Tm más baja. La unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo puede secarse hasta obtener una forma farmacéutica sólida seca. La forma farmacéutica sólida está seca, cuando una gran proporción del disolvente utilizado en el líquido de recubrimiento de principio activo se ha eliminado por evaporación. En una realización de la presente invención, se entiende que la forma farmacéutica sólida está seca, cuando el contenido de disolvente residual de la forma farmacéutica sólida es preferentemente menos del 15 %, más preferentemente menos del 10 %, incluso más preferentemente menos del 7 %, incluso más preferentemente menos del 5 %, lo más preferentemente menos del 3 %, 2 %, el 1 % o el 0,5 %, respecto al peso total de la forma farmacéutica sólida. De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo, que comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida, se seca durante 30 h, más preferentemente durante aproximadamente 30 min a 24 h. El secado puede ser asistido además por vacío.
El método de la invención comprende además, después de la etapa c), la etapa de d) aplicar al menos un recubrimiento adicional en forma de recubrimiento de liberación sostenida, estratificando la forma farmacéutica sólida de la etapa c) con un líquido de recubrimiento de liberación sostenida utilizando recubrimiento por pulverización, preferentemente recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado, y a continuación secar la forma farmacéutica sólida estratificada húmeda usando un horno o un equipo de lecho fluidizado.
El al menos un polímero de liberación sostenida a usar en la etapa d) no está particularmente limitado siempre que garantice una liberación sostenida del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo de la forma farmacéutica sólida. Para el recubrimiento de liberación sostenida, se puede usar al menos un polímero de liberación sostenida como polímero. Sin embargo, se puede usar más de uno, por ejemplo, dos, tres o cuatro, polímeros de liberación sostenida como polímeros del líquido de recubrimiento de liberación sostenida. Los polímeros de liberación sostenida adecuados para el recubrimiento de liberación sostenida de la etapa d) de la presente invención comprenden poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1 (por ejemplo, Eudragit® NM 30D, Eudragit® NE 30D); poli(acrilato de etilo), metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1 (por ejemplo, Eudragit® RS 30D); poli(acrilato de etilo), metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2 (por ejemplo, Eudragit® RL 30D); etilcelulosa (por ejemplo, Surelease® o Aquacoat® ECD), acetato de polivinilo (por ejemplo, Kollicoat® SR 30D). En una realización de la presente invención, el al menos un polímero de liberación sostenida se selecciona del grupo que consiste en poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1 (por ejemplo, Eudragit® NM 30D, Eudragit® NE 30D); poli(acrilato de etilo), metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1 (por ejemplo, Eudragit® RS 30D); poli(acrilato de etilo), metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2 (por ejemplo, Eudragit® RL 30D); etilcelulosa (por ejemplo, Surelease® o Aquacoat® ECD), acetato de polivinilo (por ejemplo, Kollicoat® SR 30D); y combinaciones de los mismos. En una realización preferida de la presente invención, los polímeros de liberación sostenida se proporcionan en forma de una dispersión acuosa. La concentración de polímero de liberación sostenida en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida de la etapa d) no está particularmente limitada siempre que permita la aplicación del líquido de recubrimiento de liberación sostenida a la unidad de núcleo inerte estratificada usando recubrimiento por pulverización; y siempre que el recubrimiento de liberación sostenida resultante dé lugar a un perfil de liberación sostenida para al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el recubrimiento de fármaco tras la exposición de la forma farmacéutica sólida, que comprende el recubrimiento de liberación sostenida depositado sobre el recubrimiento de fármaco, a un ambiente acuoso. En una realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de liberación sostenida comprende una concentración de polímero que maximiza la velocidad de procesamiento (es decir, la tasa de pulverización), mientras minimiza la obstrucción del tubo y la boquilla de pulverización. En una realización preferida de la presente invención, el líquido de recubrimiento de liberación sostenida comprende 0,1-20 % en peso, preferentemente 1-15 % en peso, más preferentemente 2-10 % en peso, incluso más preferentemente 5-10 % en peso, incluso más preferentemente 6-9 % en peso, por ejemplo, aproximadamente 7-9 % en peso, aproximadamente 6-8,5 % en peso, 6,5-8 % en peso, aproximadamente 7-7,5 % en peso, o aproximadamente 8 % en peso, de polímero de liberación sostenida, respecto al peso total del líquido de recubrimiento de liberación sostenida.
Se ha descubierto que la cantidad de recubrimiento de liberación sostenida depositada en la unidad de núcleo inerte recubierta con fármaco afecta el perfil de liberación sostenida, de manera que una mayor cantidad de recubrimiento de liberación sostenida ralentiza la liberación de al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo de la forma farmacéutica sólida en un entorno acuoso. De acuerdo con una realización de la presente invención, la forma farmacéutica sólida después de la etapa d) comprende una ganancia de peso de polímero de 1-35 % en peso, preferentemente 2,5-25 % en peso, por ejemplo, 4,5-25 % en peso, 5-20 % en peso, o 10-20 % en peso, respecto a la forma farmacéutica sólida antes de la etapa d).
El líquido de recubrimiento de liberación sostenida se aplica a la forma farmacéutica sólida secada de la etapa c) (es decir, la unidad de núcleo inerte recubierta de fármaco) mediante recubrimiento por pulverización, preferentemente recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado. Con respecto a los parámetros generales para el recubrimiento por pulverización en general y el recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado en particular, se hace referencia a los parámetros y ajustes descritos anteriormente para la etapa b) del método de la invención. En una realización de la presente invención durante la etapa d), usando un recubridor de lecho fluidizado, en el recubridor de lecho fluidizado la temperatura del aire de entrada no es superior a 65 °C, preferentemente 35-60 °C, más preferentemente 45-55 °C y/o la presión de atomización en la boquilla es 10-100 kPa, preferentemente 10-100 kPa, más preferentemente 25­ 100 kPa.
La temperatura a la que la forma farmacéutica sólida estratificada húmeda se seca en el horno o en el lecho fluidizado, no está particularmente limitada siempre que se conserven la estabilidad y la actividad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo comprendido en el recubrimiento de fármaco y la temperatura garantice que la forma farmacéutica resultante esté seca. Se ha descubierto que una temperatura no superior a 65 °C, preferentemente de aproximadamente 40-60 °C, permite que la forma farmacéutica sólida estratificada húmeda, que comprende el al menos un polímero de liberación sostenida, se seque lo suficiente para dar lugar a un perfil óptimo de liberación sostenida, conservando al mismo tiempo la estabilidad y la actividad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el recubrimiento de fármaco. Por tanto, de acuerdo con una realización de la presente invención, la temperatura del horno o del lecho fluidizado no es superior a 65 °C, preferentemente aproximadamente 40-60 °C, durante el secado de la forma farmacéutica sólida estratificada húmeda de la etapa d), que comprende al menos un polímero de liberación sostenida.
La forma farmacéutica sólida estratificada húmeda se puede secar hasta obtener una forma farmacéutica sólida seca que comprende el recubrimiento de fármaco y sobre el recubrimiento de fármaco un recubrimiento de liberación sostenida. El recubrimiento de liberación sostenida de la forma farmacéutica sólida está seco, cuando una gran proporción del disolvente usado en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida aplicado a la forma farmacéutica sólida secada de la etapa c) se ha eliminado por evaporación. En una realización de la presente invención, se entiende que el recubrimiento de liberación sostenida de la etapa d) está seco, cuando el contenido de disolvente residual de la forma farmacéutica sólida es preferentemente menos del 15 %, más preferentemente menos del 10 %, incluso más preferentemente menos del 7 %, incluso más preferentemente menos del 5 %, lo más preferentemente menos del 3 %, 2 %, el 1 % o el 0,5 %, respecto al peso total de la forma farmacéutica sólida.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de liberación sostenida comprende además un agente antiadherente. El agente antiadherente es preferentemente uno seleccionado del grupo enumerado anteriormente para el líquido de recubrimiento de principio activo, y está presente preferentemente en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida en una cantidad de 0,5-50 % en peso, preferentemente 1-30 % en peso, más preferentemente 5-20 % en peso, incluso más preferentemente aproximadamente 10 % en peso, con respecto a la cantidad total de sólidos poliméricos. En particular, si el polímero de liberación sostenida es poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1 (por ejemplo, Eudragit® RS 30D), poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2 (por ejemplo, Eudragit® RL 30D), una combinación de los mismos, y similares, un agente antiadherente, por ejemplo, en una cantidad del 10 % en peso con respecto a la cantidad total de polímeros sólidos en el líquido de recubrimiento, puede minimizar la aglomeración.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de liberación sostenida en la etapa d) comprende al menos un plastificante. El uso de plastificantes, puede mejorar considerablemente las propiedades del recubrimiento de liberación sostenida resultante, incluyendo la integridad del recubrimiento de liberación sostenida resultante y el perfil de liberación sostenida. El tipo de plastificante incluido en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida, puede afectar al perfil de liberación sostenida en un ambiente acuoso.
El plastificante a utilizar en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida no está particularmente limitado. En una realización preferida de la presente invención, el plastificante se selecciona del grupo que consiste en citrato de trietilo (TEC), polietilenglicol, citrato de acetiltrietilo, citrato de butilo, polisorbatos, 1,2-polipropilenglicol y sebacato de dibutilo (DBS), preferentemente DBS. La cantidad de plastificante a utilizar en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida no está particularmente limitada. En una realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de liberación sostenida comprende 5-35 % en peso, preferentemente 10-30 % en peso, más preferentemente aproximadamente 20-25 % en peso, de plastificante, respecto al peso total de los sólidos de polímero de liberación sostenida en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida.
Los presentes inventores han descubierto que para las formas farmacéuticas sólidas en las que es deseable una liberación sostenida lenta y constante, por ejemplo, durante un período de tiempo de 20 h o 24 h, un plastificante hidrófobo como DBS (en comparación con un plastificante más hidrófilo) da resultados muy ventajosos, dando lugar a una liberación sostenida lenta y más constante del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo de la capa de fármaco. Por tanto, de acuerdo con una realización de la presente invención, el plastificante en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida es DBS.
De acuerdo con la presente invención, el líquido de recubrimiento de liberación sostenida en la etapa d) comprende al menos un potenciador de la coalescencia. Los presentes inventores han descubierto que la presencia de un potenciador de la coalescencia como el monolaurato de propilenglicol en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida puede mejorar considerablemente las propiedades del recubrimiento de liberación sostenida resultante, incluyendo la integridad del recubrimiento de liberación sostenida resultante y un perfil de liberación sostenida mejorado. Además, la presencia de un potenciador de la coalescencia como el monolaurato de propilenglicol en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida puede reducir considerablemente el tiempo de secado necesario para dar lugar a la forma farmacéutica sólida, reduciendo así el tiempo y los costos de procesamiento. Si se incluye un potenciador de la coalescencia en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida, el recubrimiento de liberación sostenida resultante puede dar como resultado una tasa de liberación mucho más constante del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la capa de fármaco, por ejemplo, durante el transcurso de 24 horas en un ambiente acuoso. Por último, la presencia de un potenciador de la coalescencia en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida puede reducir considerablemente la cantidad de recubrimiento de liberación sostenida necesaria para dar lugar a una liberación lenta comparable y un perfil de liberación comparable del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo que cuando no se utiliza ningún potenciador de la coalescencia, debido a su influencia positiva en el secado de la película cuando se utilizan dispersiones acuosas poliméricas.
El potenciador de la coalescencia a utilizar en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida no está particularmente limitado. De acuerdo con una realización de la presente invención, el potenciador de la coalescencia a utilizar en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 28, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 331, poloxámero 338 y poloxámero 407, monoestearato de glicerilo, aceite de ricino polioxietilenado, PEG-40 aceite de ricino hidrogenado, hidroxiestearato de macrogol 15, hidroxiestearato de polioxilo 15, caprilocaproil macrogol-8 glicérido, D-a-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, monoestearato de glicerilo, lecitina, monopalmitato de sorbitán, alcoholes grasos tales como alcohol cetílico o alcohol oleílico, glicolato de sodio, de(s)oxicolato de sodio, polietilenglicol, polipropilenglicol, poli(óxido de etileno) de alquilo, glicóxido de alquilo, poliglucósido de alquilo, glucósido de octilo, decilmaltosida, monolaurato de propilenglicol (por ejemplo, Lauroglycol™ 90), y combinaciones de los mismos. En una realización preferida de la presente invención, el potenciador de la coalescencia que se utilizará en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida es monolaurato de propilenglicol (por ejemplo, Lauroglycol™ 90). La cantidad de potenciador de la coalescencia a utilizar en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida no está particularmente limitada. En una realización de la presente invención, el líquido de recubrimiento de liberación sostenida comprende 1-20 % en peso, preferentemente 2-15 % en peso, más preferentemente 5-10 % en peso, de potenciador de la coalescencia, respecto al peso total de los sólidos de polímero de liberación sostenida en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida.
En una realización de la presente invención, el recubrimiento de liberación sostenida de la etapa d), permite la recuperación de al menos el 60 %, preferentemente al menos el 70 %, más preferentemente al menos el 80 %, incluso más preferentemente al menos el 90 %, incluso más preferentemente al menos el 95 %, incluso más preferentemente al menos el 97 %, incluso más preferentemente al menos el 98 %, incluso más preferentemente al menos el 99 %, lo más preferentemente al menos el 99,5 %, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo de la forma farmacéutica sólida, en una liberación sostenida, después de un período de tiempo definido (por ejemplo, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 14 h, 16 h, 18 h, 20 h o 22 h, o 24 h, o 26 h, o 28 h, o 30 h, o 32 h, etc.) tras la inmersión continua de la forma farmacéutica sólida en una solución acuosa con agitación continua de la solución acuosa. En otra realización de la presente invención, el recubrimiento de liberación sostenida de la etapa d), permite la recuperación de al menos el 60 %, preferentemente al menos el 70 %, más preferentemente al menos el 80 %, incluso más preferentemente al menos el 90 %, incluso más preferentemente al menos el 95 %, incluso más preferentemente al menos el 97 %, incluso más preferentemente al menos el 98 %, incluso más preferentemente al menos el 99 %, lo más preferentemente al menos el 99,5 %, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo de la forma farmacéutica sólida, después de un período de tiempo definido (por ejemplo, 4 h, o 6 h, u 8 h, o 10 h, o 12 h, o 14 h, o 16 h, o 18 h, o 20 h, o 22 h, o 24 h, o 26 h, o 28 h, o 30 h, o 32 h, etc.) tras la inmersión continua de la forma farmacéutica sólida en una solución acuosa con agitación continua de la solución acuosa, en una liberación sostenida con una tasa de liberación sustancialmente constante durante al menos 8 h, preferentemente, al menos 12 h, más preferentemente al menos 16 h, incluso más preferentemente al menos 20 h, lo más preferentemente al menos 24 h.
En otra realización más de la presente invención, el recubrimiento de liberación sostenida de la etapa d), garantiza una liberación sostenida de al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo durante un período de tiempo de al menos 5 h, preferentemente, al menos 8 h, más preferentemente al menos 10 h, incluso más preferentemente al menos 14 h, incluso más preferentemente al menos 18 h, incluso más preferentemente al menos 20 h, lo más preferentemente al menos 24 h, tras la inmersión continua de la forma farmacéutica sólida en una solución acuosa con agitación continua de la solución acuosa. En otra realización más de la presente invención, el recubrimiento de liberación sostenida de la etapa d), garantiza una liberación sostenida del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, con una tasa de liberación sustancialmente constante durante al menos 5 h, preferentemente, al menos 8 h, más preferentemente al menos 10 h, incluso más preferentemente al menos 14 h, incluso más preferentemente al menos 18 h, incluso más preferentemente al menos 20 h, lo más preferentemente al menos 24 h, tras la inmersión continua de la forma farmacéutica sólida en una solución acuosa con agitación continua de la solución acuosa.
Para conservarla actividad y la estabilidad del anticuerpo y fragmento funcional del mismo utilizado para la presente invención, de acuerdo con la presente invención, las condiciones durante la preparación de la forma farmacéutica sólida son tales que conducen a la actividad y estabilidad de los anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos (por ejemplo, evitando temperaturas elevadas, presiones, fuerzas de cizalla, contaminaciones enzimáticas, etc.). Por tanto, en una realización de la presente invención en cualquier momento durante las etapas a) y c) la temperatura del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo es menor que la temperatura de fusión (Tm) del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo. Lo anterior se entiende que en caso de que se incluya más de un anticuerpo o fragmento funcional en el recubrimiento de fármaco, la temperatura debe ser inferior a la temperatura de fusión (Tm) del anticuerpo o fragmento funcional del mismo con la Tm más baja. En una realización alternativa de la presente invención en cualquier momento durante las etapas a) y c) la temperatura del anticuerpo o fragmento funcional del mismo es inferior a 65 °C, preferentemente no es superior a 60 °C, más preferentemente no superior a 55 °C. En otra realización más de la presente invención, en donde después de la etapa c), como etapa d) se aplica al menos un recubrimiento adicional en forma de un recubrimiento de liberación sostenida, la temperatura de la forma farmacéutica sólida que comprende al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en cualquier momento durante la etapa d) es inferior a la temperatura de fusión (Tm) del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo. En otra realización más de la presente invención, en donde después de la etapa c), como etapa d) se aplica al menos un recubrimiento adicional en forma de un recubrimiento de liberación sostenida, la temperatura de la forma farmacéutica sólida que comprende el anticuerpo o fragmento funcional del mismo en cualquier momento durante la etapa d) no es superior a 65 °C, preferentemente no superior a 60 °C.
La cantidad del anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención variará de acuerdo con la actividad farmacológica del anticuerpo o fragmento funcional, la indicación a tratar, el régimen de dosificación dirigido, el método de administración proyectado, la integridad, estabilidad y comportamiento de disolución de la composición final y otras razones similares. La cantidad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo es preferentemente al menos 0,01 % en peso, más preferentemente, al menos 0,05 % en peso, incluso más preferentemente al menos 0,1 % en peso, incluso más preferentemente al menos 0,5 % en peso, 0,7 % en peso o 0,9 % en peso, lo más preferentemente al menos 2 % en peso, basado en el peso total de la forma farmacéutica sólida recubierta y secada del fármaco después de la etapa c). La cantidad del anticuerpo o fragmento funcional del mismo es generalmente de hasta el 30 % en peso, más preferentemente hasta el 25 % en peso, incluso más preferentemente al menos 15 % en peso, incluso más preferentemente hasta el 10 % en peso, basado en el peso total de la forma farmacéutica sólida recubierta y secada del fármaco después de la etapa c).
En otra realización de la presente invención, la forma farmacéutica sólida recubierta y secada del fármaco después de la etapa c) comprende 0,01-25 % en peso, preferentemente, 0,05-15 % en peso, más preferentemente 0,1-10 % en peso, incluso más preferentemente 0,5-5 % en peso, incluso más preferentemente 0,7-3 % en peso, incluso más preferentemente 0,9-2,5 % en peso, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo. En otra realización más de la presente invención, el recubrimiento de fármaco comprende 0,5-60 % en peso de anticuerpo o fragmento funcional del mismo, 1-90 % en peso de aglutinante, 0,001-70 % en peso de tampón y 0-20 % en peso de agente antiadherente; preferentemente 5-50 % en peso de anticuerpo o fragmento funcional del mismo, 10-90 % en peso de aglutinante, 0,1-60 % en peso de tampón y 0-15 % en peso de agente antiadherente; más preferentemente 10-50 % en peso de anticuerpo o fragmento funcional del mismo, 20-85 % en peso de aglutinante, 0,1-60 % en peso de tampón y 0,5-10 % en peso de agente antiadherente; lo más preferentemente 20-50 % en peso de anticuerpo o fragmento funcional del mismo, 30-80 % en peso de aglutinante, 1-60 % en peso de tampón y 0-8 % en peso de agente antiadherente, respecto al peso total del recubrimiento de fármaco secado.
El grosor del recubrimiento de fármaco después de la etapa c) del método de la invención, en una realización no está particularmente limitado. El grosor del recubrimiento de fármaco de la forma farmacéutica sólida después de la etapa c) determina la cantidad de anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención, a una concentración dada de anticuerpo o fragmento funcional del mismo y una composición de formulación dada en el líquido de recubrimiento de principio activo.
El método de la invención garantiza que la actividad y estabilidad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo se conserva en la forma farmacéutica sólida preparada de acuerdo con el método de la invención. La estabilidad y actividad de un anticuerpo o fragmento del mismo puede estimarse, por ejemplo, determinando la fracción de un anticuerpo o fragmento funcional del mismo presente como dímeros y otros agregados. De acuerdo con una realización de la presente invención, la fracción del contenido total de anticuerpo o fragmento funcional del mismo presente en la forma farmacéutica sólida como dímeros y otros agregados no supera el 15 %, preferentemente el 12 %, más preferentemente el 10 %, incluso más preferentemente el 8 %, incluso más preferentemente el 7 %, incluso más preferentemente el 5 %, incluso más preferentemente el 3 %, 2 % o 1,5 %, de la fracción de anticuerpo total o fragmento funcional del mismo presente como dímeros y otros agregados en el momento de añadir el anticuerpo o fragmento funcional del mismo al líquido de recubrimiento de principio activo. Los métodos para determinar la fracción de un polipéptido presente como dímeros y otros agregados son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, cromatografía de exclusión por tamaño (SEC).
La estabilidad y actividad de un anticuerpo o fragmento funcional del mismo también puede estimarse, por ejemplo, determinando la fracción de un anticuerpo o fragmento funcional del mismo presente como fragmentos del anticuerpo de longitud completa o fragmento funcional del mismo. Por tanto, en otra realización de la presente invención, la fracción del contenido total de anticuerpo o fragmento funcional del mismo presente en la forma farmacéutica sólida como fragmentos del anticuerpo de longitud completa o fragmento funcional del mismo no aumenta sustancialmente en comparación con el tiempo de adición del anticuerpo o fragmento funcional del mismo al líquido de aglutinante. El término "sustancialmente", como se usa en el presente documento, se refiere a una desviación de una condición establecida en no más del 50 %, preferentemente no más del 20 %, más preferentemente no más del 15 %, incluso más preferentemente no más del 10 %, incluso más preferentemente no más del 7 %, incluso más preferentemente no más del 5 %, 3 %, 2 %, 1,5 % o 1 %.
En una realización adicional de la presente invención, la fracción del contenido total de anticuerpo o fragmento funcional del mismo presente en la forma farmacéutica sólida como fragmentos del anticuerpo de longitud completa o fragmento del mismo no supera en más del 15 %, preferentemente el 12 %, más preferentemente el 10 %, incluso más preferentemente el 8 %, incluso más preferentemente el 7 %, incluso más preferentemente el 5 %, incluso más preferentemente el 3 %, 2 % o 1,5 %, la fracción del contenido total de anticuerpo o fragmento funcional del mismo presente como fragmentos del anticuerpo de longitud completa o fragmento funcional del mismo en el momento de añadir el anticuerpo o fragmento funcional del mismo al líquido de recubrimiento de principio activo. Los métodos para determinar la fracción de un anticuerpo o fragmento funcional del mismo presente como fragmentos del anticuerpo de longitud completa o fragmento funcional del mismo son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, análisis de electroforesis con microchip.
En una realización de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo es adecuado para su uso en el tratamiento tópico en el tracto gastrointestinal de un paciente. La expresión "tratamiento tópico" en el contexto de la presente invención, se utiliza para describir la aplicación local de la forma farmacéutica sólida, a diferencia de la aplicación sistémica de una forma farmacéutica que comprende anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos, por ejemplo, mediante perfusión, inyección o implante. La expresión "tracto gastrointestinal", como se usa en el presente documento, describe el sistema de órganos del cuerpo humano, que incluye todas las estructuras entre la boca y el ano, formando un pasaje continuo, y es responsable de digerir el material ingerido, absorber los nutrientes y expulsar las heces. El término "paciente", como se usa en el presente documento, se refiere a un organismo vivo que padece o es propenso a padecer una afección que puede tratarse o prevenirse mediante la administración de al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo. En una realización preferida, el paciente es un ser humano.
Una composición farmacéutica en forma de una o múltiples formas sólidas de dosificación permite la administración una vez al día de las clases anteriores de anticuerpos y sus fragmentos funcionales. El tratamiento tópico en el tracto gastrointestinal, por ejemplo, el íleon o el intestino grueso, garantiza el direccionamiento específico de la pared gastrointestinal, para el tratamiento mejorado de enfermedades del íleon y el intestino grueso, proporcionando una alta concentración local de anticuerpo o fragmento funcional del mismo, mientras minimiza los efectos secundarios que ocurren debido a la liberación de fármacos en el tracto gastrointestinal superior o la absorción sistémica innecesaria.
Por lo tanto, en otra realización de la presente invención, la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención es para uso en el tratamiento de una enfermedad en el tracto gastrointestinal, preferentemente en el íleon y el intestino grueso. Tales enfermedades incluyen, por ejemplo, EII, cáncer (como cáncer colorrectal o cáncer de intestino delgado), enfermedad celíaca, infecciones (como la infección por Clostridium difficile) del intestino delgado y el colon, y diarrea. En una realización preferida de la presente invención, la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención es para uso en el tratamiento de una EII, por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
En una realización de la presente invención, la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la presente invención es para administración oral. "Administración oral" en el contexto de la presente invención significa la introducción de la forma farmacéutica sólida en el tracto gastrointestinal a través de la boca.
De acuerdo con una realización de la presente invención, se aplica al menos un recubrimiento adicional en forma de recubrimiento de liberación retardada a la forma farmacéutica sólida después del secado en la etapa c), o después de la etapa d) si al menos se aplica un recubrimiento adicional en forma de recubrimiento de liberación sostenida como etapa d). Un recubrimiento de liberación retardada en el sentido de la presente invención es un recubrimiento que evita la liberación del anticuerpo o fragmento funcional del mismo de la forma farmacéutica sólida, hasta que se produce un acontecimiento específico, por ejemplo, en forma de un desencadenante químico o enzimático o el lapso de tiempo definido sumergido en solución.
En una realización preferida, la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la presente invención es para administración oral, en forma de un microgránulo, perla, esfera, miniesferas, comprimido, minicomprimido o gránulo recubierto con un recubrimiento de liberación retardada que evita la liberación de la composición antes del íleon, preferentemente antes del íleon terminal, más preferentemente antes de la región ileocolónica, como alternativa antes del colon ascendente, antes del colon transverso o antes del colon descendente, del tracto gastrointestinal. La región ileocolónica es la región del tracto gastrointestinal donde el intestino delgado se fusiona con el intestino grueso. El intestino grueso es la penúltima sección del tracto gastrointestinal y puede subdividirse en ciego, colon y recto). El colon se subdivide a su vez en colon ascendente, transverso y descendente. El íleon terminal es la penúltima sección del intestino delgado y está directamente adyacente al ciego.
El enfoque para aplicar el recubrimiento de liberación retardada no está particularmente limitado siempre que no afecte a la estabilidad y la actividad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el recubrimiento de fármaco. Los métodos para aplicar revestimientos de liberación retardada son conocidos en la técnica. En una realización de la presente invención, el recubrimiento de liberación retardada se aplica mediante recubrimiento por pulverización, preferentemente recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado.
Los materiales de recubrimiento para la liberación retardada de una forma farmacéutica sólida, en particular para la liberación dirigida en el íleon o el intestino grueso, tras la administración oral son conocidos en la técnica. Se pueden subdividir en materiales de recubrimiento que se disgregan por encima de un pH específico, materiales de recubrimiento que se disgregan después de un tiempo de residencia específico en el tracto gastrointestinal y materiales de recubrimiento que se disgregan debido a desencadenantes enzimáticos específicos de la microflora de una región específica del intestino. Los materiales de recubrimiento de estas tres categorías diferentes para dirigirse al intestino grueso se han revisado, por ejemplo, en Bansal et al. (Polim. Med. 2014, 44, 2109-118). Los usos de dichos materiales de recubrimiento también se han descrito, por ejemplo, en los documentos WO2007/122374A2, WO0176562A1, WO03068196A1 y GB2367002A. En una realización de la presente invención, el recubrimiento de liberación retardada comprende al menos un componente seleccionado de materiales de recubrimiento que se disgregan en función del pH, materiales de recubrimiento que se disgregan en función del tiempo, materiales de recubrimiento que se disgregan debido a desencadenantes enzimáticos en el entorno intestinal (preferentemente en el entorno intestinal del íleon y el intestino grueso), y combinaciones de los mismos.
Los materiales de recubrimiento preferidos entre los materiales de recubrimiento que se disgregan en función del pH se seleccionan de ftalato de polivinilacetato, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa HP-50, HP-55 o HP-55S, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS), poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) 1:1 (Eudragit® L100-55, Eudragit® L30D-55), poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1 (Eudragit® L-100, Eudragit® L12.5), poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 (Eudragit® S-100, Eudragit® S12,5, Eudragit® FS30D), y combinaciones de los mismos. Los materiales de recubrimiento preferidos entre los materiales de recubrimiento que se disgregan en función del tiempo se seleccionan de Eudragit® RL, Eudragit® RS, etilcelulosa y combinaciones de los mismos. Los materiales de recubrimiento preferidos entre los materiales de recubrimiento que se disgregan debido a desencadenantes enzimáticos en el ambiente del intestino grueso se seleccionan de sulfato de condroitina, pectina, goma guar, quitosano, inulina, lactulosa, rafinosa, estaquiosa, alginato, dextrano, goma xantana, goma garrofín, arabinogalactano, ciclodextrina, pululano, carragenina, escleroglucano, quitina, curdulano, levano, amilopectina, almidón, amilosa, almidón resistente, compuestos azo que son degradados por bacterias que dividen enlaces azo, y combinaciones de los mismos. El recubrimiento de liberación retardada comprende opcionalmente al menos un excipiente adicional como, por ejemplo, los enumerados en una de las realizaciones anteriores.
En una realización de la presente invención, el material de recubrimiento para el recubrimiento de liberación retardada comprende uno, dos, tres, etc., componentes seleccionados de los materiales de recubrimiento que se disgregan en función del pH, los materiales de recubrimiento que se disgregan en función del tiempo y los materiales de recubrimiento que se disgregan debido a desencadenantes enzimáticos en el entorno intestinal, mencionados anteriormente, y combinaciones de los mismos. En otra realización de la presente invención, el recubrimiento de liberación retardada comprende una combinación de al menos un material de recubrimiento que se disgrega en función del pH y al menos un material de recubrimiento que se disgrega debido a desencadenantes enzimáticos en el entorno del intestino grueso.
Por ejemplo, se puede diseñar un recubrimiento de liberación retardada para concentrar la administración del anticuerpo o fragmento funcional del mismo completamente en el intestino grueso, comenzando en el ciego, y continuando a través del colon ascendente, transverso y descendente, y terminando en el colon sigmoide. De forma alternativa, por ejemplo, se puede diseñar un recubrimiento de liberación retardada para comenzar la administración del anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el yeyuno y finalizar la liberación en el colon transverso. Las posibilidades y combinaciones son numerosas.
En una realización de la presente invención, el recubrimiento de liberación retardada comprende una combinación de al menos un polímero (entérico) sensible al pH, por ejemplo, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2, y al menos un polisacárido seleccionado de sulfato de condroitina, ciclodextrina, quitosano, dextrano, arabinogalactano, amilosa, pululano, carragenina, escleroglucano, quitina, curdulano, levano, amilopectina, almidón, almidón resistente, y combinaciones de los mismos, por ejemplo, almidón resistente. En una realización preferida de la presente invención, el recubrimiento de liberación retardada es una combinación de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 (Eudragit® S) y almidón resistente (por ejemplo, tecnología Phloral®). El recubrimiento de liberación retardada que comprende al menos un componente, por ejemplo, la combinación de al menos un polímero entérico, por ejemplo, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2, y al menos un polisacárido, por ejemplo, almidón resistente, puede dispersarse en un disolvente orgánico, una mezcla de disolventes orgánicos o una mezcla de al menos un disolvente orgánico y agua, y a continuación aplicarse a la forma farmacéutica sólida, por ejemplo, mediante recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado.
En otra realización, el recubrimiento de liberación retardada comprende i) un recubrimiento interno que comprende un polímero (entérico) sensible al pH parcialmente neutralizado ajustado a pH 8 (por ejemplo, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) neutralizado 1:2 ajustado a pH 8) y que contiene una sal tampón, y ii) un recubrimiento exterior que comprende una combinación de al menos un polímero entérico (preferentemente poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2) y al menos un polisacárido seleccionado de sulfato de condroitina, ciclodextrina, quitosano, dextrano, arabinogalactano, amilosa, pululano, carragenina, escleroglucano, quitina, curdulano, levano, amilopectina, almidón, almidón resistente, y combinaciones de los mismos, preferentemente almidón resistente (por ejemplo, OPTICORE™). Se puede encontrar otra realización preferida para el recubrimiento de liberación retardada entre las realizaciones divulgadas en el documento WO2007122374A2. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, en una etapa posterior se proporciona un sobre/sobrecito tubular (stick pack), un esferoide/esfera, un comprimido, un dispositivo de pajita (es decir, X-Straw®) o una cápsula (por ejemplo, una cápsula de gelatina dura o blanda) o (sistema de administración de fármaco multiparticulado) que comprende múltiples unidades de forma farmacéutica sólida preparadas por el método de la invención de acuerdo con una de las realizaciones descritas anteriormente. Se conoce en la técnica cómo preparar sobres/sobrecitos tubulares, comprimidos o cápsulas que comprenden múltiples unidades de formas farmacéuticas sólidas. El sobre/sobrecito tubular, dispositivo de pajita (Xstraw®), esferoide/esfera, comprimido o cápsula pueden comprender una cantidad total del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo adecuado para la administración oral a un paciente humano. En otra realización, el sobre/sobrecito tubular, dispositivo de pajita (Xstraw®), comprimido o cápsula comprende una dosis terapéuticamente eficaz del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo adecuado para la administración oral a un paciente humano.
En una realización alternativa de la presente invención, múltiples unidades de forma farmacéutica sólida preparadas mediante las etapas a) a d), del método de la invención, como se describe en una de las realizaciones inventivas anteriores, pueden combinarse en un sistema de administración de fármaco multiparticulado, por ejemplo, un comprimido, esferoide/esfera o cápsula. Se conoce en la técnica cómo preparar dichos comprimidos o cápsulas que comprenden múltiples unidades. El sistema de administración de fármaco multiparticulado así preparado (por ejemplo, comprimido, esferoide/esfera o cápsula) puede recubrirse luego con un recubrimiento de liberación retardada como se ha descrito anteriormente.
Además de un método para preparar una forma farmacéutica sólida como se ha descrito en las realizaciones anteriores, la presente invención se refiere además a formas farmacéuticas sólidas que se pueden obtener mediante el método de la presente invención como se define por cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de la invención pueden estar en forma de microgránulos, perlas, esferas, miniesferas, gránulos, comprimidos o minicomprimidos. La presente invención también se refiere a un sistema de administración de fármaco multiparticulado en forma de sobre/sobrecito tubular, dispositivo de pajita (Xstraw®), cápsula, esferoide/esfera o comprimido/minicomprimido que comprende múltiples formas farmacéuticas sólidas preparadas mediante el método de la invención descrito anteriormente. Asimismo, la presente invención se refiere a dichas formas farmacéuticas sólidas y sistemas de administración de fármacos multiparticulados para su uso en el tratamiento de una enfermedad gastrointestinal, por ejemplo, una EII, cáncer colorrectal, cáncer de intestino delgado, enfermedad celíaca o infecciones gastrointestinales (por ejemplo, infección por Clostridium difficile), preferentemente una EII, por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. La presente invención también se refiere a formas farmacéuticas sólidas y sistemas de administración de fármacos multiparticulados preparadas por el método de la invención descrito anteriormente para uso en el tratamiento tópico en el tracto gastrointestinal de un paciente. Finalmente, la presente invención se refiere a dichas formas farmacéuticas sólidas y sistemas de administración de fármacos multiparticulados de la invención para su uso en el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad gastrointestinal, preferentemente EII, cáncer colorrectal, cáncer de intestino delgado, o infecciones gastrointestinales, más preferentemente EII.
En un aspecto adicional, que no se reivindica, la presente invención se refiere a un sistema de administración de fármaco multiparticulado que comprende una pluralidad de unidades de formas farmacéuticas sólidas (es decir, formas farmacéuticas sólidas únicas, por ejemplo, esferoides/esferas), comprendiendo cada unidad de forma farmacéutica sólida i) una unidad de núcleo inerte, y ii) un recubrimiento de fármaco que comprende al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, un tampón y al menos un aglutinante polimérico, y opcionalmente un agente antiadherente y/o un tensioactivo, y preferentemente cada unidad de forma farmacéutica sólida tiene un eje predeterminado y el mismo perfil de sección transversal predeterminado, en donde al menos el 80 % en número de esas unidades de forma farmacéutica sólida, preferentemente el 90 %, más preferentemente el 95 %, tienen una relación de aspecto media entre 0,7 y 1,7, definiéndose la relación de aspecto como la longitud de la unidad de forma farmacéutica sólida a lo largo del eje predeterminado dividida por la dimensión de la sección transversal más pequeña.
De acuerdo con una realización del sistema de administración de fármaco multiparticulado de la presente invención, la mediana de la relación de aspecto es superior a 0,8, preferentemente superior a 0,9 e inferior a 1,6, preferentemente inferior a 1,5, más preferentemente 1,4, incluso más preferentemente inferior a 1,3, incluso más preferentemente inferior a 1,2, lo más preferentemente aproximadamente 1. De acuerdo con otra realización del sistema de administración de fármaco multiparticulado de la presente invención, las unidades de forma farmacéutica sólida tienen una relación de aspecto menor de 0,9, preferentemente menor de 0,8, más preferentemente menor de 0,7, incluso más preferentemente menor de 0,6, más preferentemente menor de 0,5. Para más detalles sobre la relación de aspecto, el eje predeterminado, el perfil y tramo de sección transversal predeterminados (incluidas definiciones y realizaciones), se hace referencia a la divulgación del documento EP 2512453. Debe entenderse que las definiciones y realizaciones anteriores con respecto a la relación de aspecto y la extensión de las unidades de forma farmacéutica sólida se aplican igualmente a las formas farmacéuticas sólidas de la invención de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores y a las formas farmacéuticas sólidas preparadas por cualquiera de los realizaciones del método de la invención descrito anteriormente.
De acuerdo con una realización adicional de la presente invención, el sistema de administración de fármaco multiparticulado de la presente invención, permite la recuperación de al menos el 80 %, preferentemente al menos el 85 %, más preferentemente al menos el 93 %, incluso más preferentemente al menos el 95 %, incluso más preferentemente al menos el 97 %, incluso más preferentemente al menos el 98 %, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo de las unidades de forma farmacéutica sólida.
De acuerdo con otra realización más de la presente invención, el sistema de administración de fármaco multiparticulado de la presente invención permite la recuperación de al menos el 80 %, preferentemente al menos el 85 %, más preferentemente al menos el 93 %, incluso más preferentemente al menos el 95 %, incluso más preferentemente al menos el 97 %, incluso más preferentemente al menos el 98 %, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo de las unidades de forma farmacéutica sólida, en una liberación inmediata, después de 30 min, o 1 h, o 2 h, o 4 h, tras la inmersión continua de la forma farmacéutica sólida en una solución acuosa con agitación continua.
De acuerdo con otra realización más de la presente invención, las unidades de forma farmacéutica sólida comprendidas en el sistema de administración de fármaco multiparticulado son unidades de forma farmacéutica sólida de liberación sostenida. De acuerdo con otra realización más de la presente invención, el sistema de administración de fármaco multiparticulado de la presente invención permite la recuperación de al menos el 80 %, preferentemente al menos el 85 %, más preferentemente al menos el 93 %, incluso más preferentemente al menos el 95 %, incluso más preferentemente al menos el 97 %, incluso más preferentemente al menos el 98 %, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo de las unidades de forma farmacéutica sólida, en una liberación sostenida, después de 4 h, o 6 h, u 8 h, o 10 h, o 12 h, o 14 h, o 16 h, o 18 h, o 20 h, o 22 h, o 24 h, o 26 h, o 28 h, o 30 h, o 32 h, o 34 h, o 36 h, etc., tras la inmersión continua de la forma farmacéutica sólida en una solución acuosa con agitación continua.
En una realización del sistema de administración de fármaco multiparticulado, las unidades de forma farmacéutica sólida comprenden el anticuerpo o fragmento funcional del mismo, el tampón y al menos un aglutinante polimérico en un recubrimiento de fármaco que se aplica a la unidad de núcleo inerte mediante recubrimiento por pulverización. De acuerdo con una realización específica de la presente invención, las unidades de forma farmacéutica sólida comprendidas en el sistema de administración de fármaco multiparticulado son formas farmacéuticas sólidas preparadas por estratificación de fármacos de acuerdo con el método de una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente.
En una realización adicional de la presente invención, el sistema de administración de fármaco multiparticulado o las unidades individuales de forma farmacéutica sólida comprenden un recubrimiento de liberación retardada, que se aplica como un recubrimiento adicional. En el documento Ep 2512453 se pueden encontrar realizaciones adicionales para el sistema de administración de fármaco multiparticulado y son aplicables a la presente invención independientemente de si estas realizaciones se divulgan en el documento EP 2512453 como referentes a unidades de forma farmacéutica sólidas esferonizadas/no esferonizadas. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica sólida que consiste en una unidad de forma farmacéutica única correspondiente a una de las unidades de forma farmacéutica única comprendidas en el sistema de administración de fármaco multiparticulado definido en cualquiera de las realizaciones anteriores.
Ejemplos
Materiales y métodos aplicados en los Ejemplos
Tabla 1: Parámetro instrumental variado para la optimización del proceso usando un Minirecubridor de Caleva _______________Parámetros instrumentales Intervalo_______________ Parámetros instrumentales_____________________ Intervalo________ Diámetro del tubo de silicona (mm) 0,8 y 1,6
Caudal (rpm) 2-4
_______________________ (continuación)________________
Parámetros instrumentales_____________________ Intervalo
Temperatura de entrada (°C) 40-55
Velocidad del ventilador (m/s) 12 -15
Frecuencia de vibración del recipiente (Hz) 10 -14
Presión de atomización (kPa) 20-25
Posición de la boquilla (profundidad), cm 10 -15
Preparación de tampón citrato-TRIS pH 7
Se preparó un tampón citrato-TRIS a pH 2,0 ajustando el pH de 200 ml de solución de ácido cítrico 0,1 M a 3,5 añadiendo la cantidad adecuada de solución de citrato de sodio 0,1 M. A continuación, se ajustó el pH del tampón citrato resultante a 7,0 añadiendo la cantidad adecuada de una solución de TRIS 1 M.
Estratificación
La estratificación sobre microgránulos (Cellets®/Suglets®) se realizó utilizando un recubridor de lecho fluidizado (Minirecubridor). Se colocaron entre 10-20 g de microgránulos de celulosa microcristalina (Cellets®) o microgránulos de sacarosa (Suglets®) en el recipiente y se precalentaron con agitación de 10 Hz a 45 °C y una velocidad de ventilador de 12 m/s durante 10 min. La boquilla se colocó a la altura determinada por encima del lecho de microgránulos. A continuación se encendieron el ventilador, el agitador y el calentador y se inició la pulverización encendiendo la bomba y el aire de atomización. La Tabla 1 enumera los parámetros instrumentales variados para la optimización de la estratificación.
Análisis de electroforesis con microchip
El análisis de electroforesis con microchip (labchip) se llevó a cabo utilizando condiciones y configuraciones estándar. En resumen, se analizó el sobrenadante (2 pl) de las muestras que contenían adalimumab para determinar la presencia de fragmentos mediante electroforesis en gel con microchip en condiciones no reductoras. En todos los experimentos se utilizó un control positivo de adalimumab 1 mg/ml en tampón citrato-TRIS pH 7. Las muestras se diluyeron para producir una concentración de adalimumab de 1 mg/ml.
Cromatografía de exclusión por tamaño (SEC)
La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) - SEC se llevó a cabo utilizando condiciones y configuraciones estándar. En resumen, el sobrenadante de las muestras que contenían adalimumab se analizó para determinar la presencia de agregados (dímeros, oligómeros) mediante SEC. En todos los experimentos se utilizó un control positivo de adalimumab 1 mg/ml en tampón citrato-TRIS pH 7.
Efecto de los parámetros del proceso sobre la estabilidad de adalimumab
El efecto de los parámetros del proceso sobre adalimumab se evaluó mediante el procesamiento de una solución de HPMC al 2,5 % en peso que contenía 0,25 % en peso de Syloid® 244FP y 5 mg/ml de adalimumab. Se tomaron muestras de 500 pl de la suspensión de recubrimiento en diferentes etapas de procesamiento intermedio. La formación de dímeros y otros agregados, fragmentos y el contenido de proteína total se midieron por SEC, electroforesis en gel con microchip y método de Bradford, respectivamente. Como control positivo (patrón) se utilizó una solución de adalimumab de 1 mg/ml en tampón citrato-TRIS pH 7.
Determinación del contenido de humedad relativa
La cantidad de humedad (agua) contenida en los núcleos inertes y en los microgránulos de celulosa microcristalina/sacarosa estratificadas y en los microgránulos recubiertos se midió gravimétricamente utilizando la pérdida por desecación (LOD) a 105 °C durante 1 hora.
Cálculo de la carga de adalimumab
La carga teórica de adalimumab se calculó en función de la cantidad de material sólido estratificado y de la concentración conocida de adalimumab en la suspensión de pulverización. Por tanto, los microgránulos se pesaron antes y después de la estratificación y el secado. Debe tenerse en cuenta la cantidad exacta de humedad contenida en los núcleos inertes iniciales y los microgránulos recubiertos de liberación sostenida estratificados de adalimumab.
Recubrimiento de microgránulos estratificados de adalimumab con Eudragit® RS 30D
Los microgránulos estratificados de adalimumab (formulación basada en HPMC) se recubrieron además con una redispersión acuosa de Eudragit® RS 30D. La formulación de Eudragit® RS 30D siguió las recomendaciones estándar de Evonik. La suspensión de recubrimiento Eudragit® RS 30D se preparó con un contenido de sólidos del 10 % a partir de la dispersión comercial con un contenido de sólidos del 30 %.
Se utilizó citrato de trietilo (TEC) como plastificante y Syloid® 244 FP como agente antiadherente, a menos que se especifique lo contrario. Se preparó una suspensión de recubrimiento en exceso para tener en cuenta las pérdidas por pulverización debidas al pequeño tamaño del lote. Los microgránulos estratificados de adalimumab se recubrieron hasta que se alcanzó un aumento de peso de polímero objetivo (5 - 25 %). A continuación, los microgránulos recubiertos se curaron a 40 °C en un armario de secado (horno) con circulación de aire hasta por 24 h. En formulaciones seleccionadas, se usó monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol™ 90) como potenciador de la coalescencia.
Recubrimiento de microgránulos estratificados de adalimumab con Aquacoat® ECD
Los microgránulos estratificados de adalimumab (formulación basada en HPMC) se recubrieron además con una redispersión acuosa de etilcelulosa (Aquacoat® ECD). Las formulaciones de Aquacoat® ECD no requieren un agente antiadherente. Se usaron citrato de trietilo (TEC) y sebacato de dibutilo (DBS) como plastificante (20 - 25 % basado en el contenido sólido del polímero). Adicionalmente, las formulaciones seleccionadas también contenían un potenciador de la coalescencia (Lauroglycol™ 90). Los microgránulos estratificados de adalimumab se recubrieron hasta que se alcanzó un aumento de peso de polímero objetivo (5 -20 %). Se preparó una suspensión de recubrimiento en exceso para tener en cuenta las pérdidas por pulverización debidas al pequeño tamaño del lote. A continuación, los microgránulos recubiertos se curaron a 60 °C en un armario de secado (horno) con circulación de aire durante un máximo de 24 h con toma de muestras intermedia.
Lanzamiento de adalimumab
La disolución de los microgránulos recubiertos (Cellets®/Suglets®) se realizó agitando los microgránulos recubiertos en tampón citrato-TRIS pH 7. Se calculó la cantidad de microgránulos recubiertos pesados por tubo para obtener una concentración teórica de adalimumab de 1 o 1,5 mg/ml en el tampón, considerando la carga teórica de adalimumab. En puntos temporales definidos, se pipetearon 200 pl de sobrenadante en un tubo Eppendorf y se diluyeron si era necesario con tampón citrato-TRIS pH 7. A continuación, las muestras se centrifugaron durante 5 min a 3000 rcf y el sobrenadante se utilizó para análisis adicionales.
Determinación de proteína total
La cuantificación de proteína total se realizó por colorimetría siguiendo el método de Bradford con un ensayo Coomassie Plus (Thermo Scientific). Brevemente, se pipetearon 6,6 pl de muestra en el fondo de una cubeta desechable y se añadieron 200 pl de reactivo Coomassie Plus y se mezclaron mediante agitación durante 30 s a 500 rpm. A continuación, las muestras se incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos, después de lo cual se registró la absorbancia a 595 nm usando un espectrofotómetro y se restó el blanco. La cuantificación se realizó utilizando una curva patrón recién preparada.
Análisis ELISA
La unión de adalimumab a TNFa se evaluó mediante un método ELISA. Brevemente, las placas de pocillos se recubrieron con TNFa humano (0,5 mg/ml) en PBS utilizando 100 pl/pocillo durante 1 hora a temperatura ambiente. La unión de adalimumab se evaluó utilizando una anti-IgG (H+L) humana HRP AffiniPure Donkey de 0,05 pg/ml utilizando tetrametilbencidina (TMB) como sustrato. Las muestras se centrifugaron y diluyeron con BSA al 1 % en PBS hasta una concentración de adalimumab objetivo de 10 ng/ml.
Resultados
Tabla 1: Resumen de composición de microgránulos recubiertos; los ejemplos que comprenden un recubrimiento de li r i n ni in l n n i r l l n i n r n l inv n i n.
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continuación
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Experimento 1 - Recubrimiento de microgránulos de liberación inmediata
Influencia de los parámetros del proceso sobre la estabilidad de adalimumab
El efecto de algunas variables del proceso sobre adalimumab en una suspensión de HPMC-Syloid® 244 FP que contenía 5 mg/ml de adalimumab se evaluó en términos de contenido de proteína total, agregación y fragmentación (Figura 1A-C). Adalimumab se recupera completamente del líquido de pulverización después de cada etapa de procesamiento, lo que indica que no se adsorbe a las superficies por donde se transporta la suspensión. Debido a la rápida evaporación de las gotas después de la atomización (disminución del volumen), se observa una recuperación de adalimumab aparentemente mayor por encima del 100 %. No se observó un aumento significativo en el contenido de dímero (Figura 1B) en comparación con el control positivo (patrón de 1,0 mg/ml) para las muestras recogidas durante el proceso. De manera similar, no se observó un aumento significativo en los fragmentos de adalimumab en comparación con el control positivo (Figura 1C).
Estratificación de adalimumab en unidades de núcleo inerte (microgránulos)
Los microgránulos se estratificaron utilizando los parámetros de proceso optimizados determinados a partir de ensayos preliminares con placebo.
Liberación de adalimumab de microgránulos de celulosa microcristalina (Cellets®) y sacarosa (Suglets®) estratificados con HPMC
La Figura 2 muestra la liberación de adalimumab de microgránulos estratificados con HPMC en tampón citrato-TRIS pH 7. El adalimumab recuperado en el tampón de disolución de citrato-TRIS pH 7 con el tiempo se cuantificó mediante la determinación de proteína total. En ambos casos se alcanzó muy rápidamente una liberación completa de adalimumab. Como se esperaba, el núcleo inerte utilizado para el proceso de estratificación es irrelevante para la liberación del anticuerpo estratificado. De modo similar, el núcleo inerte no influyó en el contenido de dímero a monómero ni en el perfil de fragmentación de adalimumab después de la formulación y la recuperación de las muestras de disolución (datos no mostrados).
La Figura 3A muestra el contenido relativo de dímero a monómero de adalimumab liberado de los microgránulos estratificados con HPMC en tampón citrato-TRIS pH 7 a lo largo del tiempo. No se observó un aumento significativo en el contenido de dímero en comparación con el patrón de adalimumab (control positivo) tras la disolución, independiente de la carga de adalimumab y la concentración inicial como se ve en los Ejemplos 3, 4 y 5, donde la concentración inicial de adalimumab en la suspensión de estratificación varió entre 5 mg/ml y 14,2 mg/ml y la carga de adalimumab en los microgránulos varió entre 0,9 y 2,7 % en peso. La Figura 3B muestra el perfil de fragmentación relativo de adalimumab liberado en tampón citrato-TRIS pH 7 a lo largo del tiempo. No se observó fragmentación significativa en comparación con el control positivo. La calidad de adalimumab también se conservó en términos de formación de especies ácidas y básicas (sin diferencias significativas en la carga superficial de la proteína) (datos no mostrados). Se observaron resultados similares con respecto a la agregación, fragmentación y formación de especies ácidas y básicas después de la liberación de microgránulos estratificados para los microgránulos estratificados con metilcelulosa (datos no mostrados).
Experimento 2 - Recubrimiento de liberación inmediata usando una alta concentración de adalimumab en la suspensión de recubrimiento
La concentración de adalimumab en la suspensión de recubrimiento inicial se aumentó de 14,2 mg/ml a 25 mg/ml o 50 mg/ml, que tiene el potencial de acortar la duración del proceso y reducir los costos del proceso (véase Figura 4A). Los microgránulos recubiertos resultantes (Ejemplos 14, 15, 16 y 17) mostraron un perfil de liberación rápida en tampón citrato-TRIS pH 7 con liberación completa en 30 min (Figura 4B). Por lo tanto, la concentración de adalimumab en la suspensión de recubrimiento no tiene impacto en el perfil de liberación. Un aumento en la concentración de anticuerpos de hasta 50 mg/ml (Ejemplo 14) utilizado en la suspensión inicial no dio como resultado un aumento de más del 1,5 % en los agregados y un aumento del 3 % en los fragmentos en comparación con el patrón de 1,0 mg/ml de adalimumab (Figura 4C).
Experimento 3 - Aglutinante polimérico de liberación sostenida en el recubrimiento de fármaco
Se probó la inclusión del aglutinante polimérico de liberación sostenida en el recubrimiento de fármaco. Los aglutinantes poliméricos que se probaron incluyeron Eudragit® NM 30D, Surelease® (dispersión acuosa de etilcelulosa) y Eudragit® RS 30D. Los estudios de compatibilidad realizados para HPMC y MC en el Ejemplo 1 no revelaron un aumento significativo en la agregación y fragmentación de adalimumab (datos no mostrados). Los microgránulos se estratificaron con una suspensión de recubrimiento que comprendía al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida utilizando los parámetros estratificación optimizados. Se varió la relación entre el aglutinante polimérico de liberación sostenida y la concentración de adalimumab. Se descubrió que al cambiar la proporción de aglutinante polimérico a anticuerpo, podría modificarse la liberación del anticuerpo del recubrimiento de fármaco.
Experimento 4 - Recubrimiento de liberación sostenida de microgránulos recubiertos de liberación inmediata de adalimumab
Material de partida para el recubrimiento de liberación sostenida
En una primera etapa, se estratificó adalimumab sobre microgránulos (Suglets®) usando una formulación basada en HPMC, que contiene un 10 % de Syloid® 244 FP (basado en sólidos aglutinantes poliméricos) como se ha descrito anteriormente. Posteriormente, los microgránulos estratificados de adalimumab se utilizaron para los ensayos de recubrimiento con Eudragit® RS 30D o Aquacoat® ECD como polímeros de liberación sostenida.
Gránulos recubiertos con Eudragit® RS 30D
La Figura 5A muestra el resumen de los lotes producidos con Eudragit® RS 30D como polímero de liberación sostenida. El aumento de la cantidad de recubrimiento de Eudragit® RS 30D aplicado (de 6,89 % en peso a 23,14 % en peso) redujo significativamente la tasa de liberación de adalimumab de los microgránulos recubiertos (Figura 5B) en tampón citrato-TRIS pH 7. La cantidad de recubrimiento más baja (Ejemplo 6) fue suficiente para mantener la liberación de adalimumab durante 8 h. El aumento de la cantidad de recubrimiento hasta un 23,14 % en peso (Ejemplo 8) dio como resultado una liberación sostenida durante 24 h (Figura 5B). La propia formulación y las condiciones y duración del proceso, incluida una etapa de secado de 24 h a 40 °C no afectó a la estabilidad de adalimumab después de liberarse de los microgránulos recubiertos como se describe en el Ejemplo 8a-c (por triplicado). No se observaron diferencias significativas en términos del perfil de agregación y el perfil de fragmentación de adalimumab en comparación con la solución patrón de adalimumab (Figura 5C).
Sebacato de dibutilo (DBS) y citrato de trietilo (TEC) como plastificantes en microgránulos recubiertos de etilcelulosa (Aquacoat ECD)
Se usó DBS (plastificante hidrófobo) a la misma concentración que TEC (25 % en peso, basado en sólidos poliméricos), ambos recubiertos con una ganancia de peso de polímero de aproximadamente 17 % (Figura 6A). La sustitución de TEC (Ejemplo 9) como plastificante por DBS (Ejemplo 10) tuvo un impacto significativo en la liberación de adalimumab de los microgránulos recubiertos, conduciendo a una liberación de adalimumab mucho más lenta con aproximadamente la misma cantidad de polímero aplicada en los microgránulos (Figura 6B). Esto significa que se puede lograr un perfil de liberación del fármaco objetivo (es decir, liberación del fármaco durante 24 h) con el polímero de liberación menos sostenida, haciendo que el proceso de recubrimiento sea más corto y económico. Tanto para TEC como para DBS, el tiempo de curado juega un papel en la formación de la película, ya que los microgránulos curados (secados) durante 24 h mostraron una liberación del fármaco ligeramente más lenta en comparación con los microgránulos curados (secados) durante 2 h. Independientemente del plastificante utilizado, no se observa un aumento significativo en los perfiles de agregados y fragmentos en adalimumab de muestras de disolución en comparación con el patrón de adalimumab (Figura 6C). Esto indica que ni la composición de la formulación ni el proceso (incluido la etapa de curado a 60 °C durante 24 horas) son perjudiciales para la estabilidad del anticuerpo en estas realizaciones.
Experimento 5 - Recubrimiento de liberación sostenida de microgránulos recubiertos de liberación inmediata de adalimumab con potenciador de la coalescencia
Se repitió el recubrimiento con Eudragit® RS 30D de microgránulos estratificados de adalimumab y se añadió un potenciador de la coalescencia Laurogylcol 90 (véase la Figura 7A-B). Como se muestra en la figura 7B, la adición del potenciador de la coalescencia Laurogylcol 90 (Ejemplo 12) mejoró notablemente el perfil de liberación sostenida en comparación (microgránulos curados durante 1, 2 o 24 horas) con un recubrimiento sin potenciador de la coalescencia (Ejemplo 6, Figura 7B) en microgránulos curados durante 24 horas. La adición de Laurogylcol 90 a la formulación del recubrimiento Eudragit® RS 30D mejoró así la formación de la película y redujo notablemente la cantidad de recubrimiento necesaria para lograr el perfil de liberación deseado.
Se observó un efecto similar al usar la dispersión acuosa de etilcelulosa (Aquacoat ECD) como polímero de liberación sostenida en combinación con Laurogylcol 90 (Figura 8A), en comparación con el recubrimiento de liberación sostenida Aquacoat® ECD sin Laurogylcol 90 (Figura 6B). La adición de Laurogylcol 90 a la formulación (10 % en peso, basada en sólidos de polímero), mejoró claramente la formación de película, lo que se demostró por la falta de diferencias significativas en los perfiles de liberación del fármaco obtenidos para microgránulos curados durante diferentes períodos de tiempo (entre 1 y 24 horas). Ni la adición de Lauroglycol™ 90 a la formulación de etilcelulosa, ni las condiciones del procesamiento, incluida una etapa de curado (secado) de hasta 24 horas a 60 °C en un armario de secado dio como resultado un aumento significativo en los agregados o fragmentos formados en las muestras recogidas después de la disolución en tampón citrato-TRIS pH 7 (Figura 8B).
Análisis ELISA de la unión de adalimumab al TNFa después de la liberación de los microgránulos
Se usó el análisis ELISA para evaluar la unión al TNFa del adalimumab liberado de los microgránulos recubiertos en tampón citrato-TRIS pH 7 (Figura 9A-B). El análisis ELISA del adalimumab recuperado durante la disolución del Ejemplo 8 (microgránulos recubiertos con Eudragit® RS 30D) en la Figura 9A y el Ejemplo 13 (microgránulos recubiertos con ganancia de peso del 21,67 % de polímero Aquacoat® ECD) en la Figura 9B mostró que la integridad de adalimumab se mantiene y adalimumab es capaz de unirse al TNFa. Por razones de comparación, los resultados de la cuantificación de proteínas totales (B) y ELISA (E) se representan en la Figura 9A-B.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende i) una unidad de núcleo inerte; y ii) un recubrimiento de fármaco que comprende al menos un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo como principio activo, un tampón y al menos un aglutinante polimérico, depositado sobre la unidad de núcleo inerte por estratificación de fármaco; comprendiendo el método las etapas de
a) preparar un líquido de recubrimiento de principio activo, que comprende al menos un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo, el tampón y el al menos un aglutinante polimérico, como una solución o una suspensión acuosas;
b) estratificar la unidad de núcleo inerte con el líquido de recubrimiento de principio activo usando recubrimiento por pulverización;
c) secar la unidad de núcleo inerte estratificada con fármaco húmedo, simultáneamente con la etapa b), o después de que se haya completado la etapa b), para dar lugar a una forma farmacéutica sólida secada; y después de la etapa c),
d) aplicar al menos un recubrimiento adicional en forma de recubrimiento de liberación sostenida, estratificando la forma farmacéutica sólida de la etapa c) con un líquido de recubrimiento de liberación sostenida usando recubrimiento por pulverización, y secando a continuación la forma farmacéutica sólida estratificada húmeda usando un lecho fluidizado o un horno; y
en donde el líquido de recubrimiento de liberación sostenida comprende además un potenciador de la coalescencia.
2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el líquido de recubrimiento de principio activo comprende 1­ 50 mg/ml del al menos un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo.
3. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el líquido de recubrimiento de principio activo comprende:
i) 0,5-5 % en peso de anticuerpo o fragmento funcional del mismo;
ii) 1-20 % en peso de aglutinante polimérico; y
iii) 0-2 % en peso de agente antiadherente.
4. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde durante el recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado, la presión del aire de atomización en la boquilla de pulverización es inferior a 200 kPa, preferentemente de 10 a 100 kPa.
5. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en cualquier momento durante las etapas a) y c) la temperatura del al menos un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo es menor que la temperatura de fusión (Tm) del al menos un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo.
6. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el aglutinante polimérico en el recubrimiento de fármaco se selecciona de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa (MC), hidroxipropilcelulosa (HPC), copolímero injertado de macrogol poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona (PVP) y combinaciones de los mismos.
7. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el recubrimiento de fármaco es adecuado para la liberación inmediata del principio activo y en donde la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo se seca simultáneamente con la etapa b) utilizando el flujo de aire de entrada de un lecho fluidizado, y en donde el aire de entrada tiene una temperatura de hasta 60 °C.
8. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el aglutinante polimérico en el recubrimiento de fármaco comprende al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida, y en donde la unidad de núcleo inerte estratificada de fármaco húmedo se seca después de que se haya completado la etapa b), a una temperatura no superior a 65 °C, preferentemente hasta 60 °C.
9. Método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida (S) y el al menos un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo (A) están presentes en el líquido de recubrimiento de principio activo en una relación S/A (p/p) de 0,5 a 100.
10. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el líquido de recubrimiento de liberación sostenida comprende el 5-20 % en peso de polímero de liberación sostenida, con respecto al peso total del líquido de recubrimiento de liberación sostenida, y en donde la forma farmacéutica sólida después de la etapa d) comprende una ganancia de peso de polímero del 2,5-25 % en peso con respecto a la forma farmacéutica sólida antes de la etapa d).
11. Método de acuerdo con las reivindicaciones 8-10, en donde el al menos un aglutinante polimérico de liberación sostenida y/o el polímero de liberación sostenida se selecciona del grupo que consiste en poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1; poli(acrilato de etilo), metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2; etilcelulosa; acetato de polivinilo; y combinaciones de los mismos.
12. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el líquido de recubrimiento de principio activo y/o el líquido de recubrimiento de liberación sostenida comprende(n) además un agente antiadherente, un tensioactivo, una carga, un plastificante y/o un agente de coalescencia.
13. Método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el líquido de recubrimiento de principio activo y/o el líquido de recubrimiento de liberación sostenida comprende(n) el 5-50 % en peso de agente antiadherente, el 10-30 % en peso de plastificante y/o el 2-15 % en peso de potenciador de la coalescencia, respecto al peso total de los sólidos de aglutinante polimérico en el líquido de recubrimiento de principio activo y/o los sólidos de polímero en el líquido de recubrimiento de liberación sostenida, y/o el 0,01-2 % en peso de tensioactivo respecto al peso total del líquido de recubrimiento de principio activo y/o el líquido de recubrimiento de liberación sostenida.
14. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el al menos un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo se seleccionan de anticuerpos específicos contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de la integrina a4p7 y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de CD3, CD4, o CD20 y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de interleucina 6 (IL-6), interleucina 12 (IL-12), interleucina 13 (IL-13), interleucina 23 (IL-23) o de sus receptores y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de CXCL10/IP-10 y fragmentos funcionales de los mismos, y anticuerpos específicos de la subunidad proteica p40 y fragmentos funcionales de los mismos.
15. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además, después de la etapa c), o después de la etapa d) si se aplica al menos un recubrimiento adicional en forma de recubrimiento de liberación sostenida como la etapa d), la etapa de aplicar al menos un recubrimiento adicional en forma de recubrimiento de liberación retardada, y en donde la forma farmacéutica sólida es para administración oral.
16. Método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el recubrimiento de liberación retardada comprende al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en ftalato de acetato de polivinilo, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa HP-50, HP-55 o HP-55S, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS), poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) 1:1 (Eudragit® L100-55, Eudragit® L30D-55), poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1 (Eudragit® L-100, Eudragit® L12.5), poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 (Eudragit® S-100, Eudragit® S12,5, Eudragit® FS30D), sulfato de condroitina, pectina, goma guar, quitosano, inulina, lactulosa, rafinosa, estaquiosa, alginato, dextrano, goma xantana, goma garrofín, arabinogalactano, amilosa, ciclodextrina, pululano, carragenina, escleroglucano, quitina, curdulano, levano, amilopectina, almidón, almidón resistente, compuestos azo que son degradados por bacterias que dividen enlaces azo, y combinaciones de los mismos.
17. Método de acuerdo con las reivindicaciones 15 o 16, en donde, tras la administración oral de la forma farmacéutica sólida, la liberación del anticuerpo o del fragmento funcional del mismo comienza en el íleon terminal, la región ileocolónica, el colon ascendente, el colon transverso o el colon descendente.
18. Forma farmacéutica sólida preparada por el método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
19. Forma farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 18 para uso en el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad gastrointestinal.
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