ES2939232T3 - Derivados de oxazol para uso como inhibidores de IRAK y método para su preparación - Google Patents

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ES2939232T3 ES17797495T ES17797495T ES2939232T3 ES 2939232 T3 ES2939232 T3 ES 2939232T3 ES 17797495 T ES17797495 T ES 17797495T ES 17797495 T ES17797495 T ES 17797495T ES 2939232 T3 ES2939232 T3 ES 2939232T3
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Rose Yen
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Abstract

Las realizaciones descritas se refieren a inhibidores de quinasas asociadas al receptor de interleucina (IRAK), que son compuestos de oxazol de fórmula 1, y composiciones que comprenden dichos inhibidores. También se describen métodos para preparar y usar los compuestos y composiciones. Los compuestos y/o composiciones divulgados pueden usarse para tratar o prevenir una enfermedad o afección asociada con IRAK. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de oxazol para uso como inhibidores de IRAK y método para su preparación
REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación anterior de la solicitud de patente provisional de EE.UU. n.° 62/413.217, presentada el 26 de octubre de 20l 6.
CAMPO
Esta divulgación se refiere a inhibidores de la quinasa asociada al receptor de interleuquina (IRAK, por sus siglas en inglés), tales como compuestos de oxazol, y a realizaciones de métodos para fabricar y utilizar compuestos de este tipo para tratar enfermedades y afecciones relacionadas con la IRAK.
ANTECEDENTES
Las quinasas asociadas al receptor de interleuquina-1 (IRAKs) son mediadores importantes de los procesos de señalización, tales como los receptores tipo toll (TLR, por sus siglas en inglés) y los procesos de señalización del receptor de interleuquina-1 (IL-1R). Las IRAKs se han implicado en la modulación de las redes de señalización que controlan la inflamación, la apoptosis y la diferenciación celular. Se han identificado cuatro genes IRAK en el genoma humano (IRAK1, IRAK2, IRAK3 e IRAK4), y estudios han revelado papeles biológicos distintos y no redundantes. Se ha demostrado que IRAK1 e IRAK4 exhiben actividad quinasa.
El documento WO 2011/043371 describe un derivado de amida de ácido carboxílico de oxazol que se dice que tiene un efecto inhibidor sobre IRAK-4 y que sirve como un agente profiláctico y/o terapéutico para enfermedades asociadas con IRAK-4.
SUMARIO
La invención es como se define en las reivindicaciones. Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto que tiene una fórmula 1'
Figure imgf000002_0001
y/o una sal del mismo, en donde:
uno de R1 y R2 es pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazina-2-ilo, 6-(difluorometil)piridin-2-ilo, 3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2- ilo, 3,6-difluoropiridin-2-ilo o 3,5-difluoropiridin-2-ilo, y el otro de R1 y R2 es H;
R3 es H, alifático, heteroalifático, heterociclilo, amida, aromático o aralifático;
R4 es H o alquilo C1-6 ;
R5 es H o alquilo C1-6 ; y
el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros que contiene nitrógeno;
en donde 'aromático' se refiere a un grupo o resto cíclico conjugado, de 5 a 15 átomos en el anillo que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, en que al menos un anillo tiene un sistema de electrones n continuo y deslocalizado, y en donde el grupo o resto aromático puede comprender solo átomos de carbono en el anillo o puede comprender uno o más átomos de carbono en el anillo y uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de S, O, N, P o Si;
0 alternativamente el compuesto es II-15: 2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida.
La invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula 1' como se define arriba y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona, además, un compuesto o una composición como se define arriba para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección.
La invención proporciona, además, un compuesto o una composición como se define arriba para uso en un método para inhibir una proteína IRAK en un sujeto, que comprende poner en contacto la proteína IRAK con una cantidad eficaz del compuesto o la composición, en donde el sujeto tiene una enfermedad o afección que se selecciona de una enfermedad auto-inmune, trastorno inflamatorio, enfermedad cardiovascular, trastorno neurodegenerativo, trastorno alérgico, insuficiencia multi-orgánica, enfermedad renal, agregación plaquetaria, cáncer, trasplante, motilidad del esperma, deficiencia de eritrocitos, rechazo del injerto, lesión pulmonar, enfermedad respiratoria, afección isquémica, infección bacteriana, infección viral, trastorno regulador inmunitario o una combinación de los mismos.
La siguiente divulgación describe compuestos adicionales que no se reivindican, pero que se incluyen con fines de referencia.
Además, los siguientes párrafos describen métodos (incluyendo métodos de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico). Debe entenderse que los métodos de tratamiento que están excluidos de la patentabilidad en virtud del Artículo 53(c) EPC se describen con fines de referencia y no se reivindican.
Por lo tanto, en esta memoria se describen compuestos que tienen una fórmula 1
Figure imgf000003_0001
o una sal del mismo. Una persona de experiencia ordinaria en la técnica apreciará que los compuestos dentro de la fórmula 1 también pueden ser solvatos, hidratos y/o profármacos de los mismos. Con referencia a la fórmula 1, al menos uno de R1 y R2 es aromático, y el R1 o R2 restante es H, alquilo, haloalquilo, nitro, ciano, amida, amino, hidroxilo, carboxilo, éster carboxílico o acilo. Para realizaciones particulares, uno de R1 y R2 es un heteroarilo que contiene nitrógeno, tal como un heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, particularmente piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, tal como pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo , pirazina-2-ilo, 6-(difluorometil)piridin-2-ilo, 3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 3,6-difluoropiridin-2-ilo o 3,5-difluoropiridin-2-ilo, y el otro de R1 y R2 es H o alquilo C1-6. R3 es H, alifático, heteroalifático, heterociclilo, amida, aromático o aralifático.. En realizaciones particulares, R3 es H, alquilo, cicloalquilo, heteroalifático o heterocicloalifático, e incluso más particularmente R3 es alquilo C1-6 , tetrahidropirano, heteroalifático no sustituido, heteroalifático sustituido con halógeno, ciclobutilo no sustituido, ciclobutilo sustituido con alcoxi, ciclohexilo no sustituido o ciclohexilo sustituido con -OH, alcoxi o heterocicloalifático. Opcionalmente, R3 puede ser H, alquilo C1-6 , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Especies ejemplares de compuestos descritos incluyen los que tienen R3 seleccionado de metilo, 4-etoxiciclohexilo, 4-morfolinociclobutilo, 3-etoxiciclobutilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3-hidroxiciclobutilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexilo, 3-morfolinociclohexilo o (2,6-dimetilmorfolino)ciclohexilo. R4 es H, alifático, heteroalifático, o uno de R1 o R2, junto con R4, y junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico. En realizaciones particulares, R4 es H o alquilo C1-6 , típicamente H. R5 es H o alifático, más típicamente H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. El anillo A es generalmente heteroarilo, y más típicamente el anillo A es un heteroarilo que contiene nitrógeno, tal como pirazolilo. El anillo A puede no estar sustituido. Alternativamente, el anillo A puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes tal como al menos un sustituyente seleccionado de alifático, halógeno, alquilfosfato o alquilfosfonato.
Por consiguiente, determinadas realizaciones descritas se refieren a compuestos que tienen la fórmula 1, en donde uno de R1 y R2 se selecciona de piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y el otro de R1 y R2 es H; R3 es alquilo C1-6 , tetrahidropirano, heteroalifático no sustituido, heteroalifático sustituido con halógeno, ciclobutilo no sustituido, ciclobutilo sustituido con -OH, alcoxi o heterocicloalifático, ciclohexilo no sustituido o ciclohexilo sustituido con -OH, alcoxi o heterocicloalifático; R4 es H; R5 es H; y el anillo A es pirazolilo.
Los compuestos descritos también pueden tener una fórmula 2
Figure imgf000004_0001
en donde los sustituyentes son como se indica para la fórmula 1.
Los compuestos descritos también pueden tener una fórmula 3,
Figure imgf000004_0002
en que R1-R5 son como se indica para las fórmulas 1 y 2. Cada uno de los R6 de fórmula 3 es independientemente H, alifático, cicloalifático, heteroalifático, halógeno, arilo, -O-alifático, aralifático, heterociclilo, sulfonilo, nitro, -OH , haloalquilo, éster carboxílico, ciano, acilo, amino, alquilfosfato o alquilfosfonato. Más típicamente, cada uno de los R6 de fórmula 3 es independientemente H, halógeno, cicloalifático o alquilfosfato o alquilfosfonato o sales de los mismos. Los compuestos descritos también pueden tener una fórmula 4,
Figure imgf000004_0003
en que R1-R5 son como se indica para las fórmulas 1 -3. Cada uno de los R7, R8 y R9 independientemente es H, alifático, cicloalifático, heteroalifático, halógeno, arilo, -O-alifático, aralifático, heterociclilo, sulfonilo, nitro, -OH , haloalquilo, éster carboxílico, ciano, acilo, amino, alquilfosfato o alquilfosfonato. R7 es típicamente H, alquilo, éster carboxílico, acilo, alquilfosfato, alquilfosfonato, heterocicloalquilo o aralquilo, tal como H, - CH2OP(O)(OH)2 o una sal del mismo. . Realizaciones particulares tienen R8 y R9 seleccionados independientemente de H, halógeno, alquilo o haloalquilo, e incluso realizaciones más particulares tienen R8 y R9 iguales a H, o uno de R8 y R9 es H y el otro es F.
Con referencia a compuestos de fórmula 1, uno de R1 y R2 es heteroarilo, y el R1 o R2 restante es H, alquilo, haloalquilo, nitro, ciano, amida, amino, hidroxilo, carboxilo, éster carboxílico o acilo. R3 es Ra, Rb, Ra sustituido con 1,2 o 3 Rb, Ra sustituido con Rb y Rc, Ra sustituido con Rc, -(CRaRa)n-Ra, -(CH2)n-Ra, -(CRaRa)n-Rb,
-(CH2)n-Rb, -[(CH2)m-O-]n-Ra, -[(CH2)m-O-]n-[Ra sustituido con 1,2 o 3 Rb], o
-(CH2)m-O-(CH2)m-O-Ra , en donde cada m y n son independientemente 1,2 o 3. R4 es Ra,
-(CRaRa)m-O-Ra, -(CH2)m-O-Ra, -(CRaRa)m-O-(CRaRa)m-O-Ra, -[(CH2)m-O-]n-Ra o
-(CH2)m-O-(CH2)m-O-Ra, en donde cada m y n son independientemente 1, 2 o 3. R5 es Ra o Rb. Ra es independientemente para cada aparición H, D, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroaliciclilo C3-6,
Figure imgf000004_0004
en que donde Y y Z son independientemente -CH2 , -CHRb, O o NRd. Rc independientemente para cada aparición alquilo C1-6, heteroaliciclilo C3-6, alquilo C1-6 sustituido con 1,2 o 3 Re,
cicloalquilo C3-6 sustituido con 1, 2 o 3 Re, o heteroaliciclilo C3-6 sustituido con 1, 2 o 3 Re. Rd es independientemente para cada aparición -C(O)Ra, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 Re, o dos grupos Rd, junto con el nitrógeno unido a ellos, forman un resto heteroaliciclilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 y opcionalmente interrumpido con uno o dos -O- o -N(Rg), en donde Rg es R70. Y Re es independientemente para cada aparición alquilo C1-6 u -ORa.
Especies ejemplares de compuestos de fórmula 1 se pueden seleccionar de N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(3-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-morflinociclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(3-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1 -((1 R,4r)-4-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)ciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(3-(3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; (4-(4-((3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilfosfato de sodio; N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; dihidrógeno fosfato de (4-(4-((3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo; N-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(5-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4R)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; ((4-(4-((1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil) fosfato de di-terc.-butilo; dihidrógeno fosfato de (4-(4-((1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo; (4-(4-((1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil fosfato de sodio; 2-(1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 2-(1 H-pirazol-4-il)-W-(3-(piridin-2-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutyi)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -ciclobutil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 2-(1 H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1-(2-(2,2-difluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(3-(3,6-difluoropyiidin-2-il)-1 -((1 r,3r)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(3,5,6-trifluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(3-(4,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1-((1 r,3r)-3-morfolinociclobutil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -((1 s,3s)-3-morfolinociclobutil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 2-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida sal del ácido fórmico; N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1s,4s)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 - ( (1 s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; y 2-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida..
Para determinadas realizaciones, el compuesto no es 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 2-(1 H-pirazol-4-il)-W-(3-(piridin-2-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -ciclobutil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; W-(1-(2-(2,2-difluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(1 -(2-(2,2-difluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(3-carbamoil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; o 2-(1 H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida.
Compuestos de acuerdo con la presente divulgación también se pueden formular como composiciones que comprenden uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1-12 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Composiciones de este tipo también pueden incluir un agente terapéutico adicional.
También se describen métodos para preparar y utilizar compuestos y composiciones de este tipo. Por ejemplo, una realización descrita de un método para utilizar compuestos dentro de las fórmulas 1-12 comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto, dos o más compuestos, o una composición que comprende al menos un compuesto, de acuerdo con cualquiera o todas las fórmulas 1-12. El método puede ser particularmente adecuado para tratar una enfermedad o afección para la que está indicado un inhibidor de IRAK, incluido un inhibidor de IRAK1, IRAK2, IRAK3 y/o IRAK4. La enfermedad puede ser una enfermedad autoinmune, un trastorno inflamatorio, una enfermedad cardiovascular, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno alérgico, una insuficiencia multi-orgánica, una enfermedad renal, una enfermedad de agregación plaquetaria, cáncer, trasplante, motilidad espermática, deficiencia de eritrocitos, rechazo del injerto, lesión pulmonar, enfermedad respiratoria, afección isquémica, infección bacteriana, infección vírica, trastorno de la regulación inmunitaria o una combinación de los mismos.
Realizaciones descritas de un método para utilizar compuestos de acuerdo con las fórmulas 1 -12 también incluyen la inhibición de una proteína IRAK, poniendo en contacto la proteína IRAK con una cantidad eficaz de un compuesto o compuestos, o una composición que comprende un compuesto o compuestos, de acuerdo con cualquiera o todas las fórmulas. 1 -12, en donde el compuesto tiene una CE50 mayor que 0 a 5 pM, típicamente de 0 a 1 pM, y con muchos compuestos descritos que tienen una CE50 sustancialmente menor que 1 pM. La proteína IRAK puede estar en un sujeto, o el método puede comprender poner en contacto la proteína IRAK in vitro.
Características adicionales de las realizaciones descritas de la presente invención se proporcionan en la solicitud de patente de EE.UU. N215/136.508.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. Definiciones
Las siguientes explicaciones de términos, expresiones y métodos se proporcionan para describir mejor la presente divulgación y para guiar a los expertos ordinarios en la técnica en la práctica de la presente divulgación. Las formas singulares "un", "una" y "el", "la" se refieren a uno o más de uno, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. El término "o" se refiere a un solo elemento de elementos alternativos establecidos o una combinación de dos o más elementos, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Tal como se utiliza en esta memoria, "comprende" significa "incluye". Por lo tanto, "que comprende A o B" significa "que incluye A, B o A y B", sin excluir elementos adicionales.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de componentes, pesos moleculares, porcentajes, temperaturas, tiempos, etcétera, tal como se utilizan en la memoria descriptiva o las reivindicaciones, deben entenderse modificados por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, implícita o explícitamente, los parámetros numéricos recogidos son aproximaciones que pueden depender de las propiedades deseadas que se buscan y/o los límites de detección en condiciones/métodos de ensayo estándares. Cuando se distinguen directa y explícitamente las realizaciones de la técnica anterior comentada, los números de realización no son aproximados, a menos que se mencione expresamente la palabra "aproximadamente".
A menos que se explique lo contrario, todas las expresiones y términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta divulgación. Aunque se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en esta memoria en la práctica o ensayo de la presente divulgación, más adelante se describen métodos y materiales adecuados. Los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
Cuando se representan o describen estructuras químicas, a menos que se indique explícitamente lo contrario, se supone que todos los carbonos incluyen hidrógeno, de modo que cada uno de los carbonos se ajusta a una valencia de cuatro. Por ejemplo, en la estructura del lado izquierdo del siguiente esquema hay nueve átomos de hidrógeno implicados. Los nueve átomos de hidrógeno se representan en la estructura de la derecha.
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A veces, un átomo particular en una estructura se describe en una fórmula textual como si tuviera hidrógeno o átomos de hidrógeno, por ejemplo -CH2CH2-. Una persona experta ordinaria en la técnica entenderá que las técnicas descriptivas antes mencionadas son comunes en las técnicas químicas para proporcionar brevedad y simplicidad a la descripción de estructuras orgánicas.
Si un grupo R se representa como "flotante" en un sistema de anillo tal como, por ejemplo, en el grupo:
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entonces, a menos que se defina de otra manera, un sustituyente R puede residir en cualquier atomo del sistema de anillos bicíclicos condensados, excluyendo el átomo que lleva el enlace con el símbolo "
j v w
", siempre que se forme una estructura estable. En el ejemplo representado, el grupo R puede residir en un átomo en el anillo de 5 miembros o el de 6 miembros del sistema de anillo de indolilo.
Cuando hay más de uno de estos grupos "flotantes" representados tal como, por ejemplo, en las fórmulas:
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en que hay dos grupos, a saber, el R y el enlace que indica unión a una estructura principal; entonces, a menos que se defina de otra manera, los grupos "flotantes" pueden residir en cualquier átomo del sistema de anillos, suponiendo nuevamente que cada uno reemplaza un hidrógeno representado, implícito o expresamente definido en el sistema de anillos y que una disposición de este tipo formaría un compuesto químicamente estable.
Cuando un grupo R se representa como existente en un sistema de anillos tal como, por ejemplo, en la fórmula:
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en que, en este ejemplo, y puede ser más de uno, asumiendo que cada uno reemplaza a un hidrógeno actualmente representado, implícito o definido expresamente en el anillo; entonces, a menos que se defina de otro modo, dos Rs pueden residir en el mismo carbono. Un ejemplo simple es cuando R es un grupo metilo. La estructura representada puede existir como un dimetilo geminal en un carbono del anillo representado (un carbono "anular"). En otro ejemplo, dos Rs en el mismo carbono, incluyendo ese mismo carbono, pueden formar un anillo, creando así una estructura de anillo espirocíclico (un grupo "espirociclilo"). Por ejemplo, como se muestra a continuación, dos Rs pueden formar un anillo de piperidina en una disposición espirocíclica con el ciclohexano, tal como
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Tal como se utiliza en esta memoria, el término "sustituido" se refiere a todos los modificadores subsiguientes en un término o expresión, por ejemplo, en la expresión "arilalquilo C1-8 sustituido", la sustitución puede aparecer en la porción "alquilo C1-8", la porción "arilo" o ambas porciones del grupo arilalquilo C1-8.
"Sustituido", cuando se utiliza para modificar un grupo o resto específicado, significa que al menos uno, y quizás dos o más átomos de hidrógeno del grupo o resto especificado está reemplazado independientemente con los mismos o diferentes grupos sustituyentes como se define más adelante. En una realización particular, un grupo, resto o sustituyente puede estar sustituido o no sustituido, a menos que se defina expresamente como "no sustituido" o "sustituido". Por consiguiente, cualquiera de los grupos especificados en esta memoria puede estar sustituido o no sustituido. En realizaciones particulares, el sustituyente puede definirse expresamente o no como sustituido, pero todavía se contempla que esté opcionalmente sustituido. Por ejemplo, un resto "alquilo" o "pirazolilo" puede estar no sustituido o sustituido, pero un "alquilo no sustituido" o un "pirazolilo no sustituido" no está sustituido.
"Sustituyentes" o "grupos sustituyentes" para sustituir uno o más átomos de hidrógeno en átomos de carbono saturados en el grupo o resto especificado son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, halo, =O, -OR70, -SR70, -N(R80)2 , haloalquilo, perhaloalquilo, -CN, -NO2 , =N2 , -N3 , -SO2 R70, -SO3-M+, -SO3 R70, -OSO2 R70, -OSO3-M+, -OSO3 R70, -P(O)(O-)2(M+)2 , -P(O)(O-)2M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2-M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)N(R80)2 , -C(NR70)(R80)2 , -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2 R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2 R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2 , -NR70C(NR70)R70 and -NR70C(NR70)N(R80)2 , en que R60 es alifático C1-10, heteroalifático o cicloalifático, típicamente alifático C1-6, más típicamente alquilo C1-6, en que R60 puede estar opcionalmente sustituido; cada uno de los R70 es independientemente para cada aparición hidrógeno o R60; cada uno de los R80 es independientemente para cada aparición R70 o, alternativamente, dos grupos R80, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, que incluye opcionalmente de 1 a 4 de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, de los cuales N tiene opcionalmente sustitución R70, tales como H o sustitución alquilo C1-C3 ; y cada uno de los M+ es un contraión con una única carga neta positiva. Cada uno de los M+ es independientemente para cada aparición, por ejemplo, un ion de metal alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R60)4; un ion de aminoácido protonado, tal como un ion lisina o un ion arginina; o un ion de metal alcalinotérreo, tal como [Ca2+]0.5, [Mg2+]0.5 o [Ba2+]0.5 (un subíndice "0,5" significa, por ejemplo, que uno de los contraiones para iones alcalinotérreos divalentes pueden ser una forma ionizada de un compuesto de la invención y el otro un contraión típico tal como cloruro, o dos compuestos ionizados pueden servir como contraiones para iones alcalinotérreos divalentes de este tipo, o un compuesto doblemente ionizado puede servir como el contraión para iones alcalinotérreos divalentes de este tipo). Como ejemplos específicos, -N(R80)2 incluye -NH2 , -NH-alquilo, -NH-pirrolidin-3-ilo, W-pirrolidinilo, W-piperazinilo, 4W-metil-piperazin-1-ilo, W-morfolinilo y similares. Cualesquier dos átomos de hidrógeno en un solo carbono también pueden estar reemplazados, por ejemplo, con =O, =NR70, =N-OR70, =N2 o =S.
Grupos sustituyentes para reemplazar átomos de hidrógeno en átomos de carbono insaturados en grupos que contienen carbonos insaturados son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, halo, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2 , haloalquilo, perhaloalquilo, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3 , -SO2 R70, -SO3-M+, -SO3 R70, -OSO2 R70, -OSO3-M+, -OSO3 R70, -PO3-2(M+)2, -PO3-2M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2 , -C(O)R70, -C(S)R70, -C(N CO2 R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)N(R80)2 , -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2 R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2 R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2 , -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)N(R80)2 , en que R60, R70, R80 y M+ son como se han definido previamente, con la condición de que en el caso de alqueno o alquino sustituido, los sustituyentes no sean -O-M+, -OR70, -SR70 o -S-M+.
Grupos sustituyentes para reemplazar átomos de hidrógeno en átomos de nitrógeno en grupos que contienen átomos de nitrógeno de este tipo son, a menos que se especifique lo contrario -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2 , haloalquilo, perhaloalquilo, -CN, -NO, -NO2 , -S(O)2 R70, -SO3-M+, -SO3 R70, -OS(O)2 R70, -OSO3-M+, -OSO3 R70, -PO32-(M+)2 , -PO32-M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2 R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2 R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 R70, NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)N(R80)2 , en que R60, R70, R80 y M+ son como se han definido previamente
En una realización, un grupo que está sustituido tiene al menos un sustituyente hasta el número de sustituyentes posibles para un resto particular, tal como 1 sustituyente, 2 sustituyentes, 3 sustituyentes o 4 sustituyentes.
Adicionalmente, en realizaciones en las que un grupo o resto está sustituido con un sustituyente sustituido, el anidamiento de sustituyentes sustituidos de este tipo se limita a tres, evitando así la formación de polímeros. Por lo tanto, en un grupo o resto que comprende un primer grupo que es un sustituyente en un segundo grupo que es a su vez un sustituyente en un tercer grupo, que está unido a la estructura original, el primer grupo (más externo) solo puede estar sustituido con sustituyentes no sustituidos. Por ejemplo, en un grupo que comprende -(aril-1 )-(aril-2)-(aril-3), el aril-3 solo puede estar sustituido con sustituyentes que no estén sustituidos.
Cualquier grupo o resto definido en esta memoria se puede conectar a cualquier otra parte de una estructura divulgada, tal como una estructura principal o central, como entendería una persona ordinaria en la técnica, por ejemplo, al considerar las reglas de valencia, la comparación con especies ejemplares y/o considerando la funcionalidad, a menos que la conectividad del grupo o resto con la otra parte de la estructura se establezca expresamente o esté implícita en el contexto.
"Acilo» se refiere al grupo -C(O)R, en que R es H, alifático, heteroalifático, heterocíclico o aromático. Restos acilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a -C(O)H, -C(O)alquilo, -C(O)alquilo C1-C6, - C(O)haloalquil C1-C6-C(O)cicloalquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)cicloalquenilo, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo o -C(O)heterociclilo. Ejemplos específicos incluyen -C(O)H, -C(O)Me, -C(O)Et o -C(O)ciclopropilo.
"Alifático" se refiere a un grupo o resto sustancialmente hidrocarbonado. Un grupo o resto alifático puede ser acíclico, incluyendo grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, versiones cíclicas de los mismos, tales como grupos o restos cicloalifáticos, incluyendo cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo, y además incluyendo disposiciones de cadena lineal y ramificada, como también todos los isómeros estereo y de posición. A menos que se indique expresamente lo contrario, un grupo alifático contiene de uno a veinticinco átomos de carbono (C1-25); por ejemplo, de uno a quince
(C1-15), de uno a diez (C1-10) de uno a seis (C1-6), o de uno a cuatro átomos de carbono (C1-4) para un grupo o resto alifático acíclico, o de tres a quince (C3-15) de tres a diez (C3-10), de tres a seis (C3-6) o de tres a cuatro (C3-4) átomos de carbono para un grupo o resto cicloalifático. Un grupo alifático puede estar sustituido o no sustituido, a menos que se le aluda expresamente como un "alifático no sustituido" o un "alifático sustituido". Un grupo alifático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes (hasta dos sustituyentes por cada carbono de metileno en una cadena alifática, o hasta un sustituyente por cada carbono de un doble enlace -C=C- en una cadena alifática, o hasta un sustituyente para un carbono de un grupo metino terminal).
"Alifático inferior" se refiere a un grupo alifático que contiene de uno a diez átomos de carbono (C1-10), tal como de uno a seis (C1-6) o de uno a cuatro (C1-4) átomos de carbono; o de tres a diez (C3-10) , tal como de tres a seis (C3-6) átomos de carbono para un grupo cicloalifático inferior.
"Alcoxi" se refiere al grupo -OR, en que R es un grupo alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. En determinados ejemplos, R es un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-6. Metoxi (-OCH3) y etoxi (-OCH2CH3) son grupos alcoxi ejemplares. En un alcoxi sustituido, R es alquilo sustituido o cicloalquilo sustituido, ejemplos de los cuales en los compuestos descritos en esta memoria incluyen grupos haloalcoxi, tales como -OCF2H.
"Alcoxialquilo" se refiere al grupo -alquilo-OR, en que R es un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un cicloalquilo sustituido o no sustituido; -CH2CH2-O-CH2CH3 es un grupo alcoxialquilo ejemplar.
"Alquilo"se refiere a un grupo hidrocarbilo alifático saturado que tiene de 1 a al menos 25 átomos de carbono (C1-25), más típicamente de 1 a 10 átomos de carbono (C1-10) tales como 1 a 6 átomos de carbono (C1-6). Un resto alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados, tales como metilo (CH3), etilo (-CH2CH3), n-propilo (-CH2CH2CH3), isopropilo (-CH(CH3)2), n-butilo (-CH2CH2CH2CH3), isobutilo (-CH2CH2(CH3)2), sec.-butilo (-CH(CH3)(CH2CH3), t-butilo (-C(CH3)3), n-pentilo (-CH2CH2CH2CH2CH3) y neopentilo (-CH2C(CH3)3).
"Amino" se refiere al grupo -NH2 , -NHR o -NRR, en que cada uno de los R se selecciona independientemente de H, alifático, heteroalifático, aromático, incluyendo tanto arilo como heteroarilo, o heterocicloalifático, o dos grupos R, junto con el nitrógeno unidos a los mismos, forman un anillo heterocíclico. Ejemplos de anillos heterocíclicos de este tipo incluyen aquellos en los que dos grupos R, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo -(CH2)2-5-, opcionalmente interrumpido por uno o dos grupos heteroátomo, tales como -O- o -N(Rg) como en los grupos
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en donde Rg es R70, -C(O)R70, -C(O)OR60 o -C(O)N(R80)2.
"Amida" o "carboxamida" se refiere al grupo -N(R)acilo, o -C(O)amino, en que R es hidrógeno, heteroalifático o alifático, tal como alquilo, particularmente alquilo C1-6.
"Aromático" se refiere a un grupo o resto cíclico conjugado de, a menos que se especifique lo contrario, de 5 a 15 átomos en el anillo que tienen un solo anillo (p. ej., fenilo, piridinilo o pirazolilo) o múltiples anillos condensados, en los que al menos un anillo es aromático.(p. ej., naftilo, indolilo o pirazolopiridinilo), es decir, al menos un anillo y, opcionalmente, múltiples anillos condensados, tienen un sistema de electrones n deslocalizado continuo. Típicamente, el número de electrones n fuera del plano corresponde a la regla de Hückel (4n 2). El punto de unión a la estructura principal es típicamente a través de una porción aromática del sistema de anillos condensados. Por ejemplo,
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Sin embargo, en determinados ejemplos, el contexto o la divulgación expresa pueden indicar que el punto de unión es a través de una parte no aromática del sistema de anillos condensados. Por ejemplo,
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. Un grupo o resto aromático puede comprender solo átomos de carbono en el anillo tal como en un grupo o resto arilo, o puede comprender uno o más átomos de carbono en el anillo y uno o más heteroátomos en el anillo que comprenden un solo par de electrones (p. ej., S, O, N, P o Si) tal como en un grupo o resto heteroarilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo aromático puede estar sustituido o no sustituido.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de, a menos que se especifique lo contrario, 6 a 15 átomos de carbono que tiene un solo anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos condensados, en los que al menos un anillo es aromático (p. ej., 123,4-tetrahidroquinolina, benzodioxol y similares). Si alguna parte del anillo aromático contiene un heteroátomo, el grupo es heteroarilo y no arilo. Los grupos arilo pueden ser, por ejemplo, monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos. A menos que se indique lo contrario, un grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido.
"Aralifático" se refiere a un grupo arilo unido al parental a través de un resto alifático. Aralifático incluye grupos aralquilo o arilalquilo tales como bencilo y feniletilo.
"Carboxilo" o "carboxilato" se refiere a -CO2H, -C(O)O' o sales de los mismos.
"Éster carboxílico" o "éster carboxi" se refiere al grupo -C(O)OR, en que R es alifático, heteroalifático, cíclico, heterocíclico y aromático, incluyendo tanto arilo como heteroarilo.
"Ciano" se refiere al grupo -CN.
"Cicloalifático" se refiere a un grupo alifático cíclico que tiene un solo anillo (p.ej., ciclohexilo), o múltiples anillos, tales como en un sistema condensado, puenteado o espirocíclico, al menos uno de los cuales es alifático. Típicamente, el punto de unión a la estructura principal es a través de una parte alifática del sistema de múltiples anillos. Cicloalifático incluye sistemas saturados e insaturados, incluyendo cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Un grupo cicloalifático puede contener de tres a veinticinco átomos de carbono; por ejemplo, de tres a quince, de tres a diez, o de tres a seis átomos de carbono. A menos que se indique lo contrario, un grupo cicloalifático puede estar sustituido o no sustituido. Grupos cicloalifáticos ejemplares incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo.
"Halo," "haluro" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un resto alquilo sustituido con uno o más halógenos. Restos haloalquilo ejemplares incluyen -CH2 F, -CHF2 y -CF3.
"Heteroalifático" se refiere a un compuesto o grupo alifático que tiene al menos un heteroátomo y al menos un átomo de carbono, es decir, uno o más átomos de carbono de un compuesto o grupo alifático que comprende al menos dos átomos de carbono, ha sido reemplazado por un átomo que tiene al menos un solo par de electrones, típicamente nitrógeno, oxígeno, fósforo, silicio o azufre. Compuestos o grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, quirales o aquirales y/o acíclicos o cíclicos tal como un grupo heterocicloalifático.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo o resto aromático de, a menos que se especifique lo contrario, 5 a 15 átomos en el anillo que comprende al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo, tal como N, S, O, P o Si. Un grupo o resto heteroarilo puede comprender un solo anillo (p. ej., piridinilo, pirimidinilo o pirazolilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., indolilo, benzopirazolilo o pirazolopiridinilo). Grupos o restos heteroarilo pueden ser, por ejemplo, monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos. A menos que se indique lo contrario, un grupo o resto heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido.
"Heterociclilo," "heterociclo" y "heterociclo" se refieren a sistemas de anillos tanto aromáticos como no aromáticos, y más específicamente se refieren a un resto de anillo estable de tres a quince miembros que comprende al menos un átomo de carbono y, típicamente, varios átomos de carbono y al menos uno, tal como de uno a cinco heteroátomos. El o los heteroátomos pueden ser átomos de nitrógeno, fósforo, oxígeno, silicio o azufre. El resto heterociclilo puede ser un resto monocíclico o puede comprender múltiples anillos tal como en un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, con la condición de que al menos uno de los anillos contenga un heteroátomo. Un resto de múltiples anillos puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados, así como sistemas espirocíclicos; y cualesquiera átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, silicio o azufre en el resto heterociclilo puede oxidarse opcionalmente a varios estados de oxidación. Por conveniencia, los nitrógenos, en particular, pero no exclusivamente, los definidos como nitrógenos aromáticos anulares, incluyen su correspondiente forma de N-óxido, aunque no se definen explícitamente como tales en un ejemplo particular. Por lo tanto, para un compuesto que tiene, por ejemplo, un anillo piridinilo, el piridinil-N-óxido correspondiente se incluye como otro compuesto de la invención, a menos que esté expresamente excluido o excluido por el contexto. Además, los átomos de nitrógeno anulares pueden estar opcionalmente cuaternizados. Heterociclo incluye restos heteroarilo y restos heteroaliciclilo o heterocicloalifático que son anillos heterociclilo que están parcial o totalmente saturados. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a azetidinilo, oxetanilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazoilo, cinnolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazoilo, tetrahidroisoquinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, diazabicicloheptano, diazapano, diazepina, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, dioxafosfolanilo y oxadiazolilo.
"Hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
"Nitro" se refiere al grupo -NO2.
"Fosfato" se refiere al grupo -O-P(O)(OR')2 , en que cada -OR' es independientemente -OH; -O-alifáticos, tal como -O-alquilo u -O-cicloalquilo; -O-aromático, incluyendo tanto -O-arilo como -O-heteroarilo; -O-aralquilo; u -OR' es -O-M+, en que cada uno de los M+ es un contraión cargado positivamente. A modo de ejemplo, M+ puede ser un ion alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R")4, en que R" es H, alifático, heterociclilo o arilo; o un ion alcalinotérreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5 o [Ba2+]0,5. Fosfono-oxialquilo se refiere al grupo -alquil-fosfato, tal como, por ejemplo, -CH2OP(O)(OH)2 , o una sal del mismo, tal como -CH2OP(O)(O-Na+)2 , y (((dialcoxifosforil)oxi)alquilo) se refiere al éster dialquílico de un grupo fosfono-oxialquilo tal como, por ejemplo, -CH2OP(O)(O-terc.-butilo)2.
"Fosfonato" se refiere al grupo -P(O)(OR')2 , en que cada -OR' es independientemente -OH; -O-alifáticos, tal como -O-alquilo u -O-cicloalquilo; -O-aromático, incluyendo tanto -O-arilo como -O-heteroarilo; u -O-aralquilo; u -OR' es -O-M+, en que cada uno de los M+ es un contraión cargado positivamente. A modo de ejemplo, M+ puede ser un ion de metal alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R")4, en que R" es H, alifático, heterociclilo o arilo; o un ion de metal alcalinotérreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5 o [Ba2+]0,5. Fosfonoalquilo se refiere al grupo -alquil-fosfonato, tal como, por ejemplo, -CH2 P(O)(OH)2 , o CH2 P(O)(O-Na+)2 y (((dialcoxifosforil)oxi)alquilo) se refiere al éster dialquílico de un grupo fosfonoalquilo tal como, por ejemplo, -CH2 P(O)(O-terc.-butilo)2.
"Paciente" o "Sujeto" se refiere a mamíferos y otros animales, particularmente seres humanos. Por lo tanto, los métodos descritos son aplicables tanto a la terapia humana como a aplicaciones veterinarias
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia, distinta del ingrediente activo, que se incluye en una formulación del ingrediente activo. Tal como se utiliza en esta memoria, un excipiente puede incorporarse en partículas de una composición farmacéutica, o puede mezclarse físicamente con partículas de una composición farmacéutica. Un excipiente se puede utilizar, por ejemplo, para diluir un agente activo y/o para modificar propiedades de una composición farmacéutica. Excipientes pueden incluir, pero no se limitan a antiadherentes, aglutinantes, recubrimientos, recubrimientos entéricos, desintegrantes, aromatizantes, edulcorantes, colorantes, lubricantes, deslizantes, absorbentes, conservantes, adyuvantes, soportes o vehículos. Los excipientes pueden ser almidones y almidones modificados, celulosa y derivados de celulosa, sacáridos y sus derivados, tales como disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar, proteínas, polímeros sintéticos, polímeros reticulados, antioxidantes, aminoácidos o conservantes. Excipientes ejemplares incluyen, pero no se limitan a estearato de magnesio, ácido esteárico, estearina vegetal, sacarosa, lactosa, almidones, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, xilitol, sorbitol, maltitol, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), tocoferol succinato de polietilenglicol 1000 (también conocido como vitamina E TPGS o TPGS), carboximetil celulosa, dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC), vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo, selenio, cisteína, metionina, ácido cítrico, citrato de sodio, metilparabeno, propilparabeno, azúcar, sílice, talco, carbonato de magnesio, glicolato de almidón de sodio, tartrazina, aspartamo, cloruro de benzalconio, aceite de sésamo, galato de propilo, metabisulfito de sodio o lanolina.
Un "adyuvante" es un excipiente que modifica el efecto de otros agentes, típicamente el ingrediente activo. Los adyuvantes son a menudo agentes farmacológicos y/o inmunológicos. Un adyuvante puede modificar el efecto de un ingrediente activo aumentando una respuesta inmune. Un adyuvante también puede actuar como agente estabilizador para una formulación. Adyuvantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a hidróxido de aluminio, alumbre, fosfato de aluminio, bacterias muertas, escualeno, detergentes, citoquinas, aceite de parafina y adyuvantes combinados tal como el adyuvante completo de Freund o el adyuvante incompleto de Freund.
"Soporte farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente que es un soporte o vehículo, tal como un auxiliar de suspensión, un auxiliar de solubilización o un auxiliar de aerosolización. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 21a Edición (2005), describe composiciones y formulaciones ejemplares adecuadas para la administración farmacéutica de una o más composiciones y agentes farmacéuticos adicionales.
En general, la naturaleza del soporte dependerá del modo particular de administración que se emplee. Por ejemplo, las formulaciones parenterales comprenden habitualmente fluidos inyectables que incluyen fluidos farmacéutica y fisiológicamente aceptables, tales como agua, solución salina fisiológica, soluciones salinas equilibradas, dextrosa acuosa, glicerol o similares como vehículo. En algunos ejemplos, el soporte farmacéuticamente aceptable puede ser estéril para ser adecuado para la administración a un sujeto (por ejemplo, mediante inyección parenteral, intramuscular o subcutánea). Además de los soportes biológicamente neutros, las composiciones farmacéuticas a administrar pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes y agentes tamponadores del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio o monolaurato de sorbitán.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto que se derivan de una diversidad de contraiones orgánicos e inorgánicos como conocerá una persona experta ordinaria en la técnica e incluyen, a modo de ejemplo únicamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad de carácter básico, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. Las "sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" son un subconjunto de "sales farmacéuticamente aceptables" que conservan la eficacia biológica de las bases libres mientras se forman por participantes ácidos. En particular, los compuestos descritos forman sales con una diversidad de ácidos farmacéuticamente aceptables, incluyendo, sin limitación, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, así como ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido bencenosulfónico, ácido isetiónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido xinafoico y similares. Las "sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables" son un subconjunto de "sales farmacéuticamente aceptables" que se derivan de bases inorgánicas, tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Sales ejemplares son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que se producen de forma natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico de carácter básico, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, tris(hidroximetil)aminometano (Tris), etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Bases orgánicas ejemplares son isopropilamina, dietilamina, tris(hidroximetil)aminometano (Tris), etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. (Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19.) En realizaciones particulares descritas, los compuestos pueden ser una sal formiato, trifluoroactato, hidrocloruro o sódica.
"Cantidad eficaz" con respecto a un compuesto o una composición se refiere a una cantidad del compuesto o de la composición suficiente para lograr un resultado deseado particular tal como inhibir una proteína o enzima, particularmente una quinasa IRAK; para provocar una respuesta biológica o médica deseada en un tejido, sistema, sujeto o paciente; para tratar un trastorno o enfermedad específico; mejorar o erradicar uno o más de sus síntomas; y/o para prevenir la aparición de la enfermedad o del trastorno. La cantidad de un compuesto que constituye una “cantidad eficaz” puede variar dependiendo del compuesto, del resultado deseado, del estado de la enfermedad y de su gravedad, la edad del paciente a tratar y similares.
"Profármaco" se refiere a compuestos que se transforman in vivo para producir un compuesto biológicamente activo, particularmente el compuesto original, por ejemplo, por hidrólisis en el intestino o conversión enzimática. Ejemplos comunes de restos de profármacos incluyen, pero no se limitan a formas de éster y amida de un compuesto que tiene una forma activa que porta un resto de ácido carboxílico. Ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a ésteres de grupos fosfato y ácidos carboxílicos, tales como ésteres alifáticos, particularmente ésteres alquílicos (por ejemplo, ésteres alquílicos C1-6). Otros restos de profármaco incluyen ésteres de fosfato tal como -CH2-O-P(O)(OR ')2 o una de sus sales, en donde R' es H o alquilo C1-6. Ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo y ésteres de arilalquilo tales como, pero no limitados a bencilo. Ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a amidas primarias y amidas de alquilo secundarias y terciarias (por ejemplo, con entre aproximadamente uno y aproximadamente seis carbonos). Las amidas y los ésteres de realizaciones ejemplares descritas de los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales. Una discusión detallada de los profármacos.se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la Serie de Simposios de A.C.S. y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed., Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
"Solvato" se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones de un soluto. El disolvente puede ser un disolvente orgánico, un disolvente inorgánico o una mezcla de ambos. Algunos ejemplos de disolventes incluyen, pero no se limitan a alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol; amidas tales como amidas N,N-dialifaticas tal como N,N-dimetilformamida; tetrahidrofurano; alquilsulfóxidos tal como dimetilsulfóxido; agua; y combinaciones de los mismos. Los compuestos descritos en esta memoria pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas cuando se combinan con disolventes, farmacéuticamente aceptables o no, tales como agua, etanol y similares. Formas solvatadas de los compuestos descritos en esta memoria están dentro del alcance de las realizaciones descritas en esta memoria.
"Sulfonamida" se refiere al grupo o resto -SO2amino, o -N(R)sulfonilo, en que R es H, alifático, heteroalifático, cíclico, heterocíclico, incluyendo aromático, tanto arilo como heteroarilo.
"Sulfanilo" se refiere al grupo o -SH, -S-alifático, -S-heteroalifático, -S-cíclico, -S-heterociclilo, incluyendo -S-aromático, tanto -S-arilo como -S-heteroarilo.
"Sulfinilo" se refiere al grupo o resto -S(O)H, -S(O)alifático, -S(O)heteroalifático, -S(O)cíclico, -S(O)heterociclilo, incluyendo aromático, tanto-S(O)arilo como -S(O)heteroarilo.
"Sulfonilo" se refiere al grupo: -SO2H, -SO2alifático, -SO2heteroalifático, -SO2cíclico, - SO2heterociclilo, incluyendo sulfonilo aromáticos incluyendo tanto SO2arilo como -SO2heteroarilo.
"Tratar" o "tratamiento" tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al tratamiento de una enfermedad o afección de interés en un paciente o sujeto, en particular un ser humano que padezca la enfermedad o afección de interés, e incluye, a modo de ejemplo y sin limitación:
(i) prevenir que la enfermedad o afección se produzca en un paciente o sujeto, en particular, cuando dicho paciente o sujeto está predispuesto a la afección pero aún no se le ha diagnosticado que la tenga;
(ii) inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, deteniendo o ralentizando su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocando la regresión de la enfermedad o afección o un síntoma de la misma; o
(iv) estabilizar la enfermedad o afección.
Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "enfermedad" y "afección" se pueden utilizar indistintamente o pueden ser diferentes en el sentido de que la enfermedad o afección particular puede no tener un agente causante conocido (por lo que aún no se ha determinado la etiología) y, por lo tanto, todavía no se reconoce como una enfermedad, sino solo como una afección o un síndrome indeseable, en que los médicos han identificado un conjunto más o menos específico de síntomas.
Las definiciones anteriores y las siguientes fórmulas generales no pretenden incluir patrones de sustitución inadmisibles (p. ej., metilo sustituido con 5 grupos fluoro). Patrones de sustitución inadmisibles de este tipo son fácilmente reconocidos por una persona con experiencia ordinaria en la técnica.
Cualquiera de los grupos a los que se hace referencia en esta memoria puede estar opcionalmente sustituido con al menos uno, posiblemente dos o más sustituyentes como se define en esta memoria. Es decir, un grupo sustituido tiene al menos uno, posiblemente dos o más, hidrógenos sustituibles reemplazados por un sustituyente o sustituyentes como se define en esta memoria, a menos que el contexto indique lo contrario o una fórmula estructural particular impida la sustitución.
Un experto ordinario en la técnica apreciará que los compuestos pueden exhibir los fenómenos de tautomerismo, isomería conformacional, isomería geométrica y/o isomería óptica. Por ejemplo, determinados compuestos descritos pueden incluir uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, como consecuencia, pueden existir como estereoisómeros, como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos tales como mezclas racémicas. Como otro ejemplo, determinados compuestos descritos pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. Como los diversos nombres de compuestos, fórmulas y dibujos de compuestos dentro de la memoria descriptiva y las reivindicaciones pueden representar solo una de las posibles formas tautoméricas, isoméricas conformacionales, isoméricas ópticas o isoméricas geométricas, una persona experta ordinaria en la técnica apreciará que los compuestos descritos abarcan cualquier forma tautomérica, isomérica conformacional, isomérica óptica y/o isomérica geométrica de los compuestos descritos en esta memoria, así como mezclas de estas diversas formas isoméricas diferentes. En casos de rotación limitada, p. ej., alrededor del enlace amida o entre dos anillos unidos directamente, como los anillos de pirazolilo y piridinilo, también son posibles los atropisómeros y también se incluyen específicamente en los compuestos de la invención.
En cualquier realización, cualquiera o todos los hidrógenos presentes en el compuesto, o en un grupo o resto particular dentro del compuesto, pueden ser reemplazados por un deuterio o un tritio. Así, una enumeración de alquilo incluye alquilo deuterado, en que desde uno hasta el número máximo de hidrógenos presentes pueden ser reemplazados por deuterio. Por ejemplo, etilo puede ser C2H5 o C2H5 , en que de 1 a 5 hidrógenos están reemplazados por deuterio tal como en C2DxH5-x.
II. Compuestos con actividad IRAK y Composiciones que Comprenden Compuestos con actividad IRAK
A. Oxazoles
En esta memoria se describen compuestos de oxazol, métodos para preparar los compuestos y métodos para usar los compuestos. En una realización, los compuestos descritos son inhibidores de tirosina quinasa. En una realización particular, los compuestos son útiles para bloquear una o más vías de señalización de citoquinas tal como la vía de señalización de IL-17. Para determinadas realizaciones, los compuestos de oxazol son útiles para tratar afecciones en las que la inhibición de una vía de quinasa asociada al receptor de interleuquina-1 (IRAK) es terapéuticamente útil. En algunas realizaciones, los compuestos inhiben directamente una proteína IRAK, tal como IRAK1, IRAK2, IRAK3, IRAK4 o una combinación de las mismas.
Compuestos de oxazol ejemplares tienen una fórmula general 1
Figure imgf000014_0001
y/o sales, profármacos, N-óxidos o solvatos de los mismos. Con referencia a la fórmula 1, al menos uno de R1 y R2 es aromático talo heteroarilo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es heteroarilo, y puede ser un heteroarilo que contiene nitrógeno, tal como piridina, pirimidina o pirazina, y el otro de R1 y R2 es H, alquilo, haloalquilo, nitro, ciano , amida, amino, hidroxilo, carboxilo, éster carboxílico o acilo. En determinados ejemplos descritos, uno de R1 y R2 es H. En algunos ejemplos, uno de R1 y R2 es un heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, y el otro es H. En determinadas realizaciones, R1 es un heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, y R2 es H.
R3 es H; alifáticos, incluyendo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; heteroalifático; aromático, incluyendo tanto arilo como heteroarilo; heterociclilo, tal como heterocicloalifático; amida; arilo; o aralifático. En algunas realizaciones de fórmula 1, R3 es H, alquilo, cicloalifático, típicamente cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, heteroalifático o heterocicloalifático.
En algunas realizaciones, R3 es ciclohexilo, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi o heterocicloalifático.
En otras realizaciones, R3 es ciclobutilo, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi o heterocicloalifático.
En realizaciones particulares, uno de R1 y R2 es un heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno seleccionado de piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, el otro de R1 y R2 es H, y R3 es alquilo C1-6, tetrahidropirano, heteroalifático no sustituido, heteroalifático sustituido con halógeno, ciclobutilo no sustituido, ciclobutilo sustituido con -OH, alcoxi o heterocicloalifático, o ciclohexilo sustituido con -OH, alcoxi o heterocicloalifático.
R4 es H, alifático, tal como alquilo, incluyendo alquilo C1-6 , o heteroalifático. Alternativamente, uno de R1 o R2 junto con R4, y junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo tal como un anillo heterociclilo, que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más átomos en el anillo, particularmente 5, 6 o 7 átomos en el anillo.
En realizaciones particulares, uno de R1 y R2 es un heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno seleccionado de piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, el otro de R1 y R2 es H; R3 es alquilo C1-6 , tetrahidropirano, heteroalifático no sustituido, heteroalifático sustituido con halógeno, ciclobutilo no sustituido, ciclobutilo sustituido con -OH, alcoxi o heterocicloalifático, o ciclohexilo sustituido con -OH, alcoxi o heterocicloalifático; y R4 es H.
R5 es H, alifático, incluyendo alquilo, alquenilo, alquinilo o haloalifático. R5 puede ser H, alquilo tal como alquilo C1-6 , o haloalquilo, tal como fluoroalquilo. Y en algunas realizaciones R5 es H.
En realizaciones particulares, uno de R1 y R2 es un heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno seleccionado de piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, el otro de R1 y R2 es H; R3 es alquilo C1-6 , tetrahidropirano, heteroalifático no sustituido, heteroalifático sustituido con halógeno, ciclobutilo no sustituido, ciclobutilo sustituido con -OH, alcoxi o heterocicloalifático, o ciclohexilo sustituido con -OH, alcoxi o heterocicloalifático; R4 es H; y R5 es H.
El anillo A es heterocíclico, tal como heteroarilo o heterocicloalifático. En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo y puede ser un heteroarilo que contiene nitrógeno, tal como un heteroarilo de 5 miembros que contiene nitrógeno. En cualquiera de las realizaciones anteriores, el anillo A puede ser pirazolilo.
En algunas realizaciones, el anillo A no está sustituido. En otras realizaciones, el anillo A está sustituido y puede estar sustituido con uno o al número posible de sustituyentes en el sistema particular en cuestión, tal como de 1 a 2, 3 ó 4 sustituyentes. Posibles sustituyentes para el anillo A incluyen, pero no se limitan a halógeno, incluyendo F, Cl, Br o I, alifático, incluyendo alquilo, alquenilo y alquinilo, alquilfosfato, alquilfosfonato o sales de los mismos.
En realizaciones particulares, uno de R1 y R2 es un heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno seleccionado de piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, el otro de R1 y R2 es H; R3 es alquilo C1-6 , tetrahidropirano, heteroalifático no sustituido, heteroalifático sustituido con halógeno, ciclobutilo no sustituido, ciclobutilo sustituido con -OH, alcoxi o heterocicloalifático, o ciclohexilo sustituido con -OH, alcoxi o heterocicloalifático; R4 es H; R5 es H; y el anillo A es pirazolilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alifático, incluyendo alquilo, alquenilo y alquinilo, alquilfosfato, alquilfosfonato y/o sales de los mismos.
En determinadas realizaciones, R3 es Ra, Rb, Ra sustituido con 1,2 o 3 Rb, Ra sustituido con Rb y Rc, Ra sustituido con Rc, -(CRaRa)n-Ra, -(CH2)n-Ra, -(CRaRa)n-Rb, -(CH2)n-Rb, -[(CH2)m-O-]n-Ra, -[(CH2)m-O-]n-[Ra sustituido con 1, 2 o 3 Rb] o -(CH2)m-O-(CH2)m-O-Ra, en donde cada uno de m y n es independientemente 1,2 o 3;
En algunas realizaciones, R4 es Ra, -(CRaRa)m-O-Ra, -(CH2)m-O-Ra, -(CRaRa)m-O-(CRaRa)m-O-Ra,-[(CH2)m-O-]n-Ra o -(CH2)m-O-(CH2)m-O-Ra, en donde cada uno de m y n es independientemente 1,2 o 3;
R5 es Ra o Rb;
Ra es independientemente para cada aparición H, D, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroaliciclilo C3-6,
Figure imgf000015_0001
en que Y y Z son independientemente -CH2 , -CHRb, O o NRd.
Rb es independientemente para cada aparición -OH, -CF3 , -ORc, -NRdRd o halógeno;
Rc independientemente para cada aparición alquilo C1-6, heteroaliciclilo C3-6, alquilo C1-6 sustituido con 1,2 o 3 Re o heteroaliciclilo C3-6 sustituido con 1,2 o 3 Re;
Rd es independientemente para cada aparición -C(O)Ra, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 Re, o dos grupos Rd, junto con el nitrógeno unido a ellos, forman un resto heteroaliciclilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 y opcionalmente interrumpido con uno o dos -O- o -N(Rg), en donde Rg es R70; y
Re es independientemente para cada aparición alquilo C1-6 u -ORa.
Con respecto a la fórmula 1, R1 puede ser: 1A) heteroarilo; 1B) heteroarilo que contiene nitrógeno; 1C) heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno; 1D) piridinilo; 1E) pirimidinilo; 1F) pirazinilo; 1G) piridin-2-ilo; 1H) pirimidin-2-ilo; 1I) pirimidin-4-ilo; 1J) pirazin-2-ilo; 1K) piridin-2-ilo sustituido al menos en la posición 6; 1L) piridin-2-ilo sustituido al menos en la posición 3; 1M) 6-(difluorometil)piridin-2-ilo; 1N) 3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-ilo; 1O) 3,6-difluoropiridin-2-ilo; 1P) 3,5-difluoropiridin-2-ilo; 1Q) 3,5,6-trifluoropiridin-2-ilo; o 1 R) 4,6-difluoropiridin-2-ilo.
Con respecto a las realizaciones en las que R1 es 1A a 1R, R3 puede ser, en cualquier combinación con 1A a 1R: 2A) alifático; 2B) cicloalifático; 2C) cicloalquilo; 2E) cicloalquilo sustituido con O-alquilo, heterociclilo u OH; 2F) ciclohexilo; 2G) ciclobutilo; 2H) ciclohexilo sustituido con O-alquilo C1-6; 2I) ciclobutilo sustituido con O-alquilo C1-6; 2J) ciclohexilo sustituido con heteroalicicilo; 2K) ciclohexilo sustituido con OH; 2L) ciclobutilo sustituido con OH; 2M) ciclobutilo sustituido con heteroalicicilo; 2 M) (1r,4r)-4-morfolinociclohexilo; 2N) (1s,4s)-4-morfolinociclohexilo; 2 O) (1 r,3r)-3-etoxiciclobutilo; 2P) (1s,3s)-3-etoxiciclobutilo; 2Q) (1r,4r)-4-etoxiciclohexilo; 2S) (1s,4s)-4-etoxiciclohexilo; 2T) (1 r,4r)-4-hidroxiciclohexilo; 2U) (1s,4s)-4-hidroxiciclohexilo; 2V) ((1R,4r)-4-(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino) ciclohexilo; 2W) (1r,3r)-3-morfolinociclobutilo; 2X) (1s,3s)-3-morfolinociclobutilo; 2Y) (1s,4s)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexilo; 2Z) (1r,4r)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexilo; 2AA) (1r,3r)-3-hidroxiciclobutilo; o 2AB) (1 s,3s)-3-hidroxiciclobutilo.
Una persona de experiencia ordinaria en la técnica comprenderá que cualquiera de 2A a 2AB puede combinarse con cualquiera de 1A a 1R para formar cualquiera y todas las combinaciones entre estos sustituyentes
Con respecto a las realizaciones en las que R1 es 1A a 1R, y las realizaciones R32A a 2AB, el anillo A puede estar, en cualquier combinación con 1A a 1R y 2A a 2AB: 3A) heteroarilo; 3B) heteroarilo que contiene nitrógeno; 3C) heteroarilo de 5 miembros; 3D) pirazolilo; 3E) pirazol-4-ilo; 3F) 1-((fosfonooxi)metil)pirazol-4-ilo; 3G) sal sódica de 1-((fosfonooxi)metil)pirazol-4-ilo; 3H) 5-fluoropirazol-4-ilo; o 3I) 3-fluoropirazol-4-ilo.
Una persona de experiencia ordinaria en la técnica comprenderá que cualquiera de 3A a 3I puede combinarse con cualquiera de 1A a 1R y cualquiera de 2A a 2AB para formar cualquiera y todas las combinaciones entre estos sustituyentes.
Con respecto a realizaciones en las que R1 es 1A a 1R, las realizaciones de R32A a 2AB y las realizaciones de anillo A 3A a 3 i, R2, R4 y R5 pueden ser H.
En algunas realizaciones de fórmula 1, el compuesto tiene una fórmula general 2
Figure imgf000016_0001
y/o una sal, profármaco, N-óxido o solvato del mismo, en que R1, R2, R3, R4, R5 y anillo A son como se definen arriba con respecto a la fórmula 1.
En algunas realizaciones de las fórmulas 1 y 2, anillo A es pirazolilo. En algunas realizaciones de fórmulas 1 y 2, el compuesto tiene una fórmula general 3
Figure imgf000016_0002
y/o una sal, profármaco, N-óxido o solvato del mismo. Con respecto a la fórmula 3, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron previamente con respecto a las fórmulas 1 y 2. Cada uno de los R6 es independientemente H, halógeno, tal como F, Cl, Br o I, alifático, heteroalifático, arilo, -O-alifático tal como alcoxi, aralifático tal como aralquilo, heterociclilo, sulfonilo, nitro, OH, haloalquilo, éster carboxílico, ciano, acilo, amino, alquilfosfato o alquilosfonato. En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilfosfonato, o una sal del mismo tal como una sal de sodio. En otras realizaciones, uno, dos o los tres R6 es o son H. En determinadas realizaciones, al menos un R6 es halógeno tal como F.
R6 puede ser Ra, Rb, Ra sustituido con -OP(O)(Rf)2 , Ra sustituido con 1, 2 o 3 Rb, Ra sustituido con Rc, Ra sustituido con cicloalquilo C1-6, Ra sustituido con -P(O)(Rf)2 , aralquilo, -(CRaRa)n-Ra, -(CH2)n-Ra o -C(O)C(Ra)2NRaRb, en donde n, Ra, Rb y Rc son como se definen previamente, y Rf es independientemente para cada aparición -ORa, -O-M+, en que cada uno de M+ independientemente es un ion de metal alcalino, tal como K+, Na+, Li+ o un ion amonio, tal como NH4 o N(Ra)4 u -O-[M2+]0.5, en que M2+ es un ion de metal alcalinotérreo, tal como Mg2+, Ca2+ o Ba2+. En realizaciones particulares, R6 es alquilfosfonato o ciclopropilmetilo, y en otras realizaciones, R6 es H. En determinados ejemplos descritos, R6 es -CH2OP(O)(OH)2 o una sal del mismo.
En realizaciones particulares de fórmula 3, el compuesto y/o sal, profármaco, N-óxido o solvato del mismo, tiene una fórmula general 4
Figure imgf000016_0003
Con referencia a la fórmula 4, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron previamente con respecto a las fórmulas 1, 2 y 3. R7, R8 y R9 son cada uno independientemente H, halógeno, alifático, heteroalifático, arilo, -O-alifático, tal como alcoxi, aralifático, tal como aralquilo, heterociclilo, sulfonilo, nitro, OH, haloalquilo, éster carboxílico, ciano, acilo, amino, alquilfosfato o alquilfosfonato. R7 puede ser H, alifático, -O-alifático tal como alcoxi, heteroalifático, éster carboxílico, acilo, aralifático tal como aralquilo, NO2 , CN, OH, haloalquilo tal como CF3 , alquilfosfato o alquilfosfonato. En algunos ejemplos, R7 es H, alquilo, éster carboxílico, acilo, alquilfosfato, alquilfosfonato, heterocicloalquilo o aralquilo. En realizaciones particulares, R7 es H, alquilo, éster carboxílico, acilo, alquilfosfato o alquilfosfonato.
R7 puede ser Ra, Rb, Ra sustituido con -OP(O)(Rf)2 , Ra sustituido con 1, 2 o 3 Rb, Ra sustituido con Rc, Ra sustituido con -P(O)(Rf)2 , aralquilo, -(CRaRa)n-Ra, -(CH2)n-Ra o -C(O)C(Ra)2NRaRb, en donde n, Ra, Rb y Rc son como se definen previamente, y Rf es independientemente para cada aparición -ORa, -O-M+, en que cada uno de M+ independientemente es un ion de metal alcalino, tal como K+, Na+, Li+ o un ion amonio, tal como NH4 or N(Ra)4 u -O-[M2+]0.5, en que M2+ es un ion de metal alcalinotérreo, tal como Mg2+, Ca2+ o Ba2+. En realizaciones particulares, R7 es alquilfosfonato y en otras realizaciones, R7 es H. En determinados ejemplos descritos, R7 es -CH2OP(O)(OH)2 o una sal del mismo.
R8 y R9 independientemente son Ra o Rb.
En determinados ejemplos, R8 y R9 son cada uno independientemente, H, halógeno tal como F, alquilo o haloalquilo tal como trifluorometilo, y en realizaciones particulares, R8 y R9 son ambos H; uno de R8 y R9 es H y el otro es alquilo inferior tal como metilo, halógeno o trifluorometilo; o ambos R8 y R9 son alquilo inferior. En realizaciones particulares, uno de R8 y R9 es H y el otro es F.
En algunas realizaciones de las fórmulas 1-4, R1 es piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y R2 es H. En otras realizaciones de las fórmulas 1-4, R2 es piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y R1 es H. En algunas realizaciones de las fórmulas 1-4, R1 es piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y R2, R4 y R5 son H. En cualquiera de estas realizaciones, el pirimidinilo puede ser pirimidin-2-ilo o pirimidin-4 -ilo, y puede estar sustituido o no sustituido; el pirazinilo puede ser pirazin-2-ilo y puede estar sustituido o no sustituido; y el piridinilo puede ser piridin-2-ilo y puede estar sustituido o no sustituido, tal como con haloalquilo, halógeno o una combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el piridinilo es un piridin-2-ilo sustituido y puede ser 6-(difluorometil)piridin-2-ilo, 3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 3,6-difluoropiridin-2-ilo, 3,5-difluoropiridin-2-ilo, 3,5,6-trifluoropiridin-2-ilo o 4,6-difluoropiridin-2-ilo. En cualquiera de estas realizaciones, R3 puede ser un ciclohexilo sustituido en 1,4 o un ciclobutilo sustituido en 1,3.
En otras realizaciones, uno de R1 y R2 es H y el otro es piridin-3-ilo o piridin-4-ilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas 1 -4, R1 es pirazinilo y R2 es H. En otras realizaciones de las fórmulas 1 -4, R1 es pirimidinilo, tal como pirimidin-2-ilo, y R2 es H. En otras realizaciones, R1 es piridinilo y R2 es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas 1-4, R3 es ciclohexilo sustituido en 1,4, R2 es H y R1 es pirazinilo. En otras realizaciones de las fórmulas 1-4, R3 es ciclohexilo sustituido en 1,4, R2 es H y R1 es pirimidin-2-ilo. En otras realizaciones de las fórmulas 1 -4, R3 es ciclobutilo sustituido en 1,3, R2 es H y R1 es pirazinilo. En otras realizaciones de las fórmulas 1 -4, R3 es ciclobutilo sustituido en 1,3, R2 es H y R1 es pirimidin-2-ilo. En realizaciones adicionales de las fórmulas 1-4, R3 es ciclohexilo sustituido en 1,4, R2 es H y R1 es piridin-2-ilo. En aún realizaciones adicionales de las fórmulas 1 -4, R3 es ciclobutilo sustituido en 1,4, R2 es H y R1 es piridin-2-ilo.
En cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmulas 1-4, R1 puede ser
Figure imgf000017_0001
en donde Z1, Z2, Z3 y Z4 son independientemente N o CR10, en que cada uno de los R10 es independientemente H, halógeno o alifático, tal como alquilo, y al menos uno, tal como uno, dos, tres o cuatro de Z1, Z2, Z3 y Z4 es N. En algunas realizaciones, cada uno de los R10 es independientemente H, halógeno o haloalquilo, tal como H, F, CF3 o CF2.
En algunas realizaciones, Z1 es N, y ninguno o uno de Z2, Z3 y Z4 es N. En determinadas realizaciones, Z1 y Z2 son N, y Z3 y Z4 son CR10. En otras realizaciones, Z1 y Z3 son N, y Z2 y Z4 son CR10. En realizaciones adicionales, Z1 y Z4 son N, y Z2 y Z3 son CR10.
En algunas realizaciones de fórmulas 1-4, el compuesto y/o sal, profármaco, N-óxido o solvato del mismo, tiene una fórmula general seleccionada de las fórmulas 5-8:
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
Con respecto a las fórmulas 5-8, R2, R3, R4
Figure imgf000018_0002
Z1 Z2, Z3, como se define previamente para las fórmulas 1-4.
En determinadas realizaciones de fórmulas 1-8, el compuesto y/o sal, profármaco, N-óxido o solvato del mismo, tiene una fórmula general seleccionada de
Figure imgf000018_0003
Con respecto a las fórmulas 9-12, R2, R3, R4, R5, R7, R8 y R9 son como se define para las fórmulas 1-8, y R11, R12, R13, y R14, si está presente, son independientemente H, halógeno o alifático tal como alquilo. En determinadas realizaciones, R11, R12, R13 y R14, si está presente, son independientemente H, halógeno o haloalquilo, e independientemente pueden ser H, F, CF3 o CF2.
En algunas realizaciones de las fórmulas 1-12, R4 es H, R5 es H o tanto R4 como R5 son H.
En algunas realizaciones de las fórmulas 1-12, R3 es un cicloalquilo C5-10 y en determinadas realizaciones, R3 es ciclohexilo, tal como ciclohexilo sustituido en 1,4. En otras realizaciones de las fórmulas 1-12, R3 es ciclobutilo, tal como ciclobutilo sustituido en 1,3.
Compuestos ejemplares de acuerdo con la fórmula 1 incluyen:
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
En determinadas realizaciones, compuestos ejemplares de acuerdo con la fórmula 1 incluyen:
1 -1: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 1 -2: N-(1 -((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1 -3: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 1 -4: N-(3-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1 -5: N-(3-(6-(difluorometil)piridin-2-i)-1 -((1 R,4r)-4-((2R,6S)-2,6-dimetimorfolino)ciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1 -6: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 1-7: N-(3-(3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1 -8: (4-(4-((3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil fosfato de sodio;
1 -9: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1-10: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1-11: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1-12: Dihidrógeno fosfato de (4-(4-((3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
1-13: N-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1-14: N-(5-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1 r,4R)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1-15: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 1 -16:((4-(4-((1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil) fosfato de di-terc.-butilo;
1-17: Dihidrógeno fosfato de (4-(4-((1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
1 -18:((4-(4-((1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil) fosfato de sodio;
1-19: 2-(1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 1 -20: 2-(1 H-pirazol-4-il)-W-(3-(piridin-2-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 1 -21: N-(1 -(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1 -22: N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 1 -23: N-(1 -ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1 -24: N-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 1 -25: N-(1 -(2-(2,2-difluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 1 -26: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,3r)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1 -27: N-(1 -((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 1 -28: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(3,5,6-trifluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1 -29: N-(3-(4,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1 -30: N-(1 -((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1 -31: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1 -32: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1 -33: N-(1 -((1 r,3r)-3-morfolinociclobutil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1-34: N-(1-((1s,3s)-3-morfolinociclobutil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazolcarboxamida;
1 -35: Sal del ácido 2-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida fórmico;
1 -36: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,4s)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)ciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
1 -37: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; 1
1 -38: N-(1 -((1 s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; o
1 -39: 2-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida.
Algunos compuestos ejemplares de acuerdo con la fórmula 1 incluyen:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Compuestos ejemplares de acuerdo con la fórmula 1 incluyen:
II-1: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; II-2: N-(1-((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-3: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; II-4: N-(3-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-5: N-(3-(6-(difluorometil)piridin-2-i)-1 -((1 R,4r)-4-((2R,6S)-2,6-dimetimorfolino)ciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-6: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; II-7: N-(3-(3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-8: (4-(4-((3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil fosfato de sodio;
II-9: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-10: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-11: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
11-12: Dihidrógeno fosfato de (4-(4-((3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
II-13: N-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1-((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
11-14: N-(5-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1 r,4R)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-15: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-carboxamida; 11 -16:((4-(4-((1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil) fosfato de di-terc.-butilo;
11-17: Dihidrógeno fosfato de (4-(4-((1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
II-18 (4-(4-((1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil fosfato de sodio;
11-19: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,3r)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-20: N-(1-((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-carboxamida; 11-21: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(3,5,6-trifluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
11 -22: N-(3-(4,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-23: N-(1-((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazolcarboxamida;
II-24: N-(1-((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
11 -25: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(5-fluoro-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-26: N-(1-((1 r,3r)-3-morfolinociclobutil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-carboxamida; II-27: N-(1-((1s,3s)-3-morfolinociclobutil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazolcarboxamida;
II-28: Sal del ácido 2-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-N-(1-((1r,4r)-4-morfolinociclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida fórmico; 1
11 -29: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 s,4s)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)ciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-30: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
11-31: N-(1 -((1 s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; o
II-32: 2-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-il)-N-(1-((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida.
Otros compuestos ejemplares de acuerdo con la fórmula 1 pueden incluir:
Figure imgf000028_0001
Compuestos ejemplares adicionales de acuerdo con la fórmula 1 pueden incluir:
III-1: 2-(1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1-metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-carboxamida; III-2: 2-(1 H-pirazol-4-il)-W-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-carboxamida; III-3: N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
III-4: N-(1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol- carboxamida; III-5: N-(1-ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
III-6: N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; o III-7: N-(1-(2-(2,2-difluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida.
En algunas realizaciones de las fórmulas 1-12, el compuesto no es:
2-(1 -(ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(1 -metil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
N-(1-(2-etoxietil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
N-(1 -((1 s,3s)-3-etoxiciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
N-(1 -ciclobutil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
W-(1-(2-(2,2-difluoroetoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
N-(3-carbamoil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
2-(1 H-pirazol-3-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; o N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-3-il)oxazol-4-carboxamida.
B. Síntesis
Los compuestos de oxazol descritos se pueden preparar como se ejemplifica más adelante, y como comprenderá una persona de experiencia ordinaria en la técnica en síntesis orgánica. Una síntesis ejemplar puede incluir el siguiente 1a etapa de reacción de acuerdo con el Esquema 1.
Figure imgf000029_0001
Compuesto de acetilo 2 se hace reaccionar con dimetilformamida dimetilacetal 4 a una temperatura de reacción adecuada, tal como de aproximadamente 85 °C a aproximadamente 130 °C, para formar el compuesto intermedio 6. El compuesto intermedio 6 se hace reaccionar luego con hidrato de hidrazina 8 para formar compuesto de pirazol 10. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcohol tal como etanol, metanol o isopropanol, y típicamente se calienta a reflujo.
A continuación se proporciona una 2° etapa de reacción en la síntesis ejemplar de acuerdo con el Esquema 2.
Figure imgf000029_0002
Compuesto 10 se nitra utilizando un reactivo de nitración adecuado o una mezcla de reactivos 12 para formar compuesto 14. Condiciones de nitración adecuadas incluyen hacer reaccionar el compuesto 10 con ácido nítrico, tal como ácido nítrico fumante, opcionalmente en presencia de ácido sulfúrico. Típicamente, el compuesto 10 y el ácido nítrico se añaden lentamente, uno al otro. Se puede utilizar enfriamiento, por ejemplo utilizando un baño de hielo, para mantener la temperatura de reacción dentro de un intervalo adecuado tal como de aproximadamente 0 °C hasta menos de 50 °C, de 0 °C hasta 20 °C o de 0 °C hasta 10 °C. Una vez completada la adición, se deja que la reacción prosiga hasta que la reacción se complete sustancialmente, y se puede dejar calentar a temperatura ambiente para facilitar la reacción. Opcionalmente, se puede añadir reactivo de nitración adicional, o una mezcla de reactivos de nitración, para facilitar que la reacción prosiga hasta su compleción. A continuación, la reacción se extingue tal como mediante la adición de agua y/o hielo, y el producto se separa o extrae del acuoso y se purifica si es necesario. Técnicas de purificación adecuadas para purificar un producto de cualquier reacción descrita en esta memoria incluyen, pero no se limitan a cristalización, destilación y/o cromatografía.
Continuando con la referencia al Esquema 2, compuesto 14 se hace reaccionar luego con compuesto 16 para formar compuesto 18. Compuesto 16 comprende un resto R1 deseado y un grupo saliente, LG, adecuado. Grupos salientes adecuados incluyen cualquier grupo que actuará como un grupo saliente para facilitar la adición del resto R1 al compuesto 14. Grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a halógenos, típicamente bromo, cloro o yodo, y grupos tosilato o mesilato. Compuesto 14 se hace reaccionar con compuesto 16 en un disolvente adecuado y típicamente en presencia de una base. Disolventes adecuados incluyen cualquier disolvente que facilite la reacción tales como disolventes apróticos. Disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a DMF (dimetilformamida), THF (tetrahidrofurano), DMSO (dimetilsulfóxido), acetonitrilo, disolventes clorados, tales como diclorometano y cloroformo, DMA (dimetilacetamida), dioxano, N-metilpirrolidona o combinaciones de los mismos. Bases adecuadas incluyen cualquier base que facilite las reacciones tal, como un hidruro, típicamente hidruro de sodio, o un carbonato, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de cesio. La reacción puede proseguir a temperatura ambiente, o la mezcla de reacción puede calentarse tal como a 50 °C, 100 °C o más, según se requiera. A continuación, compuesto 18 se aísla de la mezcla de reacción y se purifica si es necesario.
Compuesto 18 se hace reaccionar con un agente reductor 20 adecuado para reducir el resto nitro a una amina. Agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador tal como un catalizador de paladio; un borohidruro tal como borohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como un catalizador de níquel; zinc metálico en ácido acético; o polvo de hierro en agua o agua y ácido. En determinadas realizaciones, se utiliza gas hidrógeno en combinación con un catalizador de paladio sobre carbono y en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo o metanol. En algunas realizaciones, se utiliza una combinación de agentes y/o técnicas reductoras. Por ejemplo, la reducción puede realizarse inicialmente utilizando un primer método que comprende un primer agente y/o técnica reductora, pero da como resultado una mezcla de productos. El primer método puede repetirse y/o puede realizarse un segundo método, que comprende un segundo agente y/o técnica reductora. Una vez que se completa la reacción, según se indica por una técnica analítica tal como LC-MS, TLC o HPLC, el compuesto producto 22 se aísla y se purifica si es necesario.
A continuación se proporciona una 3a etapa de la secuencia de reacción ejemplar de acuerdo con el Esquema 3.
Figure imgf000030_0001
Compuesto 22 se hace reaccionar con un ácido carboxílico 24 para formar compuesto 26. El ácido carboxílico 24 se activa mediante cualquier método adecuado y luego se hace reaccionar con la amina en el compuesto 22. Métodos de activación adecuados incluyen, pero no se limitan a formar el cloruro de ácido tal como por tratamiento con cloruro de tionilo; tratamiento con hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU) y una base tal como diisopropiletilamina (DIPEA); tratamiento con carbonildiimidazol (CDI); o tratamiento con una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC).
Compuesto 26 se acopla después con compuesto 28 para formar compuesto 30 utilizando cualquier reacción de acoplamiento adecuada para formar un enlace entre dos anillos. En el ejemplo del Esquema 3, se muestra un acoplamiento de ácido borónico utilizando ácido borónico 28, en que el grupo saliente Lg en compuesto 26 es típicamente bromo o yodo. Otros grupos funcionales de acoplamiento adecuados incluyen trialquil estaño o ésteres borónicos. La reacción de acoplamiento transcurre típicamente en presencia de un catalizador adecuado. Para un acoplamiento de ácido borónico, el catalizador es típicamente un catalizador de paladio, tal como PdCl2(dppf)2 , Pd[P(Ph)3]2Cl2, acetato de paladio y trifenilfosfina, o tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) . La reacción se realiza en presencia de una base, tal como carbonato de sodio, potasio o cesio, y se realiza en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, tal como dioxano, dioxano/agua o DME (dimetoxietano)/etanol/agua. La reacción se puede calentar a una temperatura adecuada tal como a una temperatura dentro del intervalo mayor que la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente seleccionado, tal como a una temperatura de 50 °C a 125 °C, típicamente de aproximadamente 100 °C, y/o se agita durante un período de tiempo adecuado, tal como de 1 hora a 3 días, de 6 horas a 24 horas o de 12 horas a 18 horas, para facilitar que la reacción prosiga hasta su compleción. A continuación, compuesto 30 se aísla de la mezcla de reacción y se purifica mediante una técnica adecuada.
Una síntesis ejemplar alternativa puede incluir la siguiente 1a etapa de reacción de acuerdo con el Esquema 4.
Figure imgf000031_0001
Esquema 4
Compuesto 32 se nitra utilizando un reactivo de nitración adecuado o una mezcla de reactivos 34 para formar compuesto 36. Condiciones de nitración adecuadas incluyen hacer reaccionar el compuesto 32 con ácido nítrico, tal como ácido nítrico fumante, opcionalmente en presencia de ácido sulfúrico. Típicamente, el compuesto 32 y el ácido nítrico se añaden lentamente, uno al otro. Se puede utilizar enfriamiento, por ejemplo utilizando un baño de hielo, para mantener la temperatura de reacción dentro de un intervalo adecuado tal como de aproximadamente 0 °C hasta menos de 50 °C, de 0 °C hasta 20 °C o de 0 °C hasta 10 °C. Una vez completada la adición, se deja que la reacción prosiga hasta que la reacción se complete sustancialmente, y se puede dejar calentar a temperatura ambiente para facilitar la reacción. Opcionalmente, se puede añadir reactivo de nitración adicional, o una mezcla de reactivos de nitración, para facilitar que la reacción prosiga hasta su compleción. A continuación, la reacción se extingue tal como mediante la adición de agua y/o hielo, y el producto se separa o extrae de la fase acuosa y se purifica si se requiere. Técnicas de purificación adecuadas para purificar un producto de cualquier reacción descrita en esta memoria incluyen, pero no se limitan a cristalización, destilación y/o cromatografía.
Continuando con la referencia al Esquema 4, compuesto 36 se hace reaccionar luego con compuesto 38 para formar compuesto 40. El compuesto 38 comprende un anillo deseado, tal como un anillo de ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y un grupo saliente LG, adecuado. Grupos salientes adecuados incluyen cualquier grupo que actuará como un grupo saliente para facilitar la adición del anillo a compuesto 36. Grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a halógenos, típicamente bromo, cloro o yodo, y grupos tosilato o mesilato. Compuesto 36 se hace reaccionar con compuesto 38 en un disolvente adecuado y típicamente en presencia de una base. Disolventes adecuados incluyen cualquier disolvente que facilite la reacción tales como disolventes apróticos. Disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a DMF, THF, DMSO, acetonitrilo, disolventes clorados, tales como diclorometano y cloroformo, DMA, dioxano, N-metilpirrolidona o combinaciones de los mismos. Bases adecuadas incluyen cualquier base que facilite la reacción tal como un hidruro, típicamente hidruro de sodio, o un carbonato, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de cesio. La reacción puede proseguir a temperatura ambiente, o la mezcla de reacción puede calentarse tal como a una temperatura dentro del intervalo de temperaturas mayor que la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente seleccionado, tal como a 50 °C, 100 °C o mayor, según se requiera. A continuación, compuesto 40 se aísla de la mezcla de reacción y se purifica si es necesario.
Compuesto 40 se hace reaccionar con un agente reductor 42 adecuado para reducir el resto carbonilo a un grupo hidroxilo. Agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a borohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio. La reacción se realiza en un disolvente adecuado para facilitar la reacción, tal como un alcohol, en particular metanol o etanol, THF o dietil éter. La reacción puede proseguir a temperatura ambiente, o la mezcla de reacción puede calentarse tal como a una temperatura mayor que la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente seleccionado, tal como a una temperatura de 50 °C, 100 °C o mayor. Alternativamente, la mezcla de reacción se puede enfriar según se requiera, por ejemplo por debajo de 20 °C, por debajo de 10 °C o por debajo de 0 °C. Una vez que se completa la reacción, según lo indicado por una técnica analítica tal como LC-MS, TLC o HPLC, el compuesto producto 44 se aísla y purifica si es necesario, mediante una técnica adecuada tal como cromatografía en columna. Alternativa o adicionalmente se puede aislar compuesto 45 .
Opcionalmente, compuesto 44 y/o compuesto 45 pueden hacerse reaccionar con compuesto 46 para formar compuesto 48 y/o compuesto 49. Compuesto 46 comprende un resto Rx deseado y un grupo saliente, LG, adecuado. Grupos salientes adecuados incluyen cualquier grupo que actuará como un grupo saliente para facilitar la adición del resto Rx a compuesto 44 y/o compuesto 45. Grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a halógenos, típicamente bromo, cloro o yodo, y grupos tosilato o mesilato. Compuesto 44/45 se hace reaccionar con compuesto 46 en un disolvente adecuado y típicamente en presencia de una base u otro reactivo o reactivos que facilitan la reacción. Disolventes adecuados incluyen cualquier disolvente que facilite la reacción tales como disolventes apróticos. Disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a DMF, THF, DMSO, acetonitrilo, disolventes clorados, tales como diclorometano y cloroformo, DMA, dioxano, N-metilpirrolidona o combinaciones de los mismos. Bases o reactivos adecuados que facilitan la reacción incluyen, pero no se limitan a triflato de plata, 2,6-di-t-butilpiridina, hidruro de sodio o combinaciones de los mismos. Típicamente, compuesto 46 se añade lentamente a la mezcla de reacción. Se puede utilizar enfriamiento, tal como mediante un baño de hielo, para mantener la temperatura de reacción dentro de un intervalo adecuado, tal como desde aproximadamente 0 °C hasta menos de 50 °C, desde 0 °C hasta 20 °C o desde 0 °C. hasta 10 °C. Una vez que se completa la adición de 46, se permite que la reacción prosiga hasta que la reacción se complete sustancialmente y se puede dejar calentar a temperatura ambiente, o la reacción se puede calentar a una temperatura dentro del intervalo mayor que la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente seleccionado, tal como 50 °C, 100 °C o mayor, para facilitar la reacción. Una vez completada la reacción, como puede indicarse mediante una técnica analítica, tal como LC-MS, TLC o HPLC, el compuesto producto 48 y/o compuesto 49 se aísla y purifica si es necesario, mediante una técnica adecuada, tal como cromatografía en columna.
Otra vía de síntesis ejemplar para compuesto 48 y/o compuesto 49 se ilustra en el Esquema 5.
Figure imgf000032_0001
Con referencia al Esquema 5, compuesto 36 se disuelve en un disolvente adecuado con enfriamiento y se trata con una base tal como hidruro de sodio. Disolventes adecuados incluyen, pero no se limita a disolventes apróticos, tales como 1,4-dioxano, THF, DMF, acetonitrilo, éter o una combinación de los mismos. Se añade compuesto de ciclohexilo 37 que tiene un grupo saliente de 4-nitrobencenosulfona (nosilo o Nos) y la reacción se calienta a una temperatura adecuada para facilitar una reacción, tal como a una temperatura dentro de un intervalo de temperaturas mayor que la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente seleccionado, tal como de 50 °C a 200 °C o mayor, típicamente de 90 °C a 150 °C. La reacción se puede agitar, tal como sacudimiento o agitación. Se puede añadir compuesto 37 adicional si es necesario, para facilitar que la reacción prosiga hasta su compleción.
La mezcla de reacción se extingue tal como mediante la adición de solución de bicarbonato de sodio, y los productos se extraen en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo o cloroformo. Los compuestos 48 y 49 se pueden separar y/o purificar mediante cualquier técnica adecuada, o combinación de técnicas, tal como cromatografía o trituración.
Compuesto de 4-nitrobencensulfonato 37 se puede preparar de acuerdo con una vía de síntesis ejemplar de acuerdo con el Esquema 6.
Figure imgf000033_0001
Con referencia al Esquema 6, 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol 37-1 se trata primero con una base, tal como hidruro de sodio o terc.-butóxido de potasio, en un disolvente adecuado, y luego con Rx-LG para formar compuesto 37-2,, en que LG es un grupo saliente adecuado, tal como cloruro, bromuro, yoduro, tosilato o mesilato. Disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a disolventes apróticos, tales como THF, DMF, acetonitrilo, dioxano, éter o una combinación de los mismos. Después de que la reacción haya proseguido sustancialmente hasta la compleción, se añade ácido acuoso tal como HCl, para extinguir la reacción y formar compuesto 37-3.
Compuesto 37-3 se trata luego con un agente reductor para formar compuesto 37-4.. Compuesto 37-4 puede ser sustancialmente un isómero o, alternativamente, compuesto 37-4 puede ser una mezcla de isómeros cis y trans y, en algunas realizaciones, el compuesto 37-4 comprende aproximadamente una mezcla 2:1 de isómeros cis: trans. El agente reductor puede ser cualquier agente que pueda reducir el resto carbonilo a un resto alcohol. Agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, borano-THF o un reactivo de borohidruro tal como borohidruro de sodio. Disolventes adecuados para facilitar la reacción incluyen, pero no se limitan a THF, éter o una combinación de los mismos.
Compuesto 37-4 se trata con cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (nosilo) en presencia de una base, para formar compuesto 37. La base puede ser cualquier base adecuada que facilite la reacción y puede ser una base orgánica, tal como trimetilamina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), piridina o base de Hunig; o una base inorgánica, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de cesio. La reacción puede proseguir en un disolvente adecuado, típicamente un disolvente aprótico, tal como piridina, THF o un disolvente clorado, tal como diclorometano o cloroformo. Compuesto 37 puede ser sustancialmente un isómero o, alternativamente, compuesto 37 puede ser una mezcla de isómeros. La relación de isómeros puede modificarse mediante una técnica adecuada, tal como cromatografía o trituración. En algunas realizaciones, la relación de isómeros se purifica a aproximadamente 8:1 de cis a trans mediante trituración.
Alternativamente, compuesto 40 se puede preparar de acuerdo con una vía de síntesis ejemplar de acuerdo con el Esquema 7.
Figure imgf000033_0002
Con respecto al Esquema 7, compuesto 36 se hace reaccionar con compuesto 50 para formar compuesto 52.. Compuesto 50 comprende un anillo deseado, tal como un anillo de ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, un grupo saliente LG, adecuado y un resto carbonilo protegido, tal como un acetal o un cetal. En el ejemplo anterior se muestra un resto cetal cíclico. Grupos salientes adecuados incluyen cualquier grupo que actuará como un grupo saliente para facilitar la adición del anillo a compuesto 36, e incluyen, pero no se limitan a halógenos, típicamente bromo, cloro o yodo, y grupos tosilato o mesilato. Compuesto 36 se hace reaccionar con compuesto 50 en un disolvente adecuado y típicamente en presencia de una base. Disolventes adecuados incluyen cualquier disolvente que facilite la reacción tales como disolventes apróticos. Disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a DMF, THF, DMSO, acetonitrilo, disolventes clorados, tales como diclorometano y cloroformo, DMA, dioxano, N-metilpirrolidona o combinaciones de los mismos. Bases adecuadas incluyen cualquier base que facilite las reacciones tal, como un hidruro, típicamente hidruro de sodio, o un carbonato, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de cesio. La reacción puede proseguir a temperatura ambiente o, alternativamente, la mezcla de reacción puede calentarse tal como a una temperatura dentro del intervalo de temperaturas mayor que la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente seleccionado, tal como a 50 °C, 100 °C o mayor, según se requiera. A continuación, compuesto 52 se aísla de la mezcla de reacción y se purifica, si se requiere, mediante una técnica adecuada tal como cromatografía en columna.
Compuesto 52 se hace reaccionar luego con un reactivo 54 adecuado para formar compuesto 40.. Reactivo 54 puede ser cualquier reactivo adecuado para eliminar el grupo protector y/o formar el resto carbonilo. En la síntesis ejemplar mostrada en el Esquema 5, el grupo protector es un cetal cíclico, y reactivos 54 adecuados incluyen, pero no se limitan a tosilato de piridinio (PPTS), ácido para-toluenosulfónico, ácido clorhídrico o ácido acético. La reacción se realiza en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para facilitar la reacción, tal como acetona, THF, ácido acético, agua o una combinación de los mismos. La reacción puede proseguir a temperatura ambiente o, alternativamente, la mezcla de reacción puede calentarse tal como a una temperatura dentro del intervalo de temperaturas mayor que la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente seleccionado, tal como a 50 °C, 100 °C o mayor, según se requiera. A continuación, compuesto 40 se aísla de la mezcla de reacción y se purifica, si se requiere, mediante una técnica adecuada tal como cromatografía en columna.
A continuación, se proporciona una 2a etapa de la secuencia de reacción ejemplar de acuerdo con el Esquema 8.
Figure imgf000034_0001
Compuesto 48 se hace reaccionar con un agente reductor 56 adecuado para reducir el resto nitro a una amina. En determinadas realizaciones en las que el compuesto producto deseado comprende un resto hidroxilo, se puede utilizar compuesto 44 en lugar de compuesto 48. Agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador tal como un catalizador de paladio; un borohidruro tal como borohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como un catalizador de níquel; zinc metálico en ácido acético; o polvo de hierro en agua o agua y ácido. En determinadas realizaciones, se utiliza hidrógeno gaseoso, en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono, y en un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo o metanol. En algunas realizaciones, se utiliza una combinación de agentes y/o técnicas reductoras. Por ejemplo, la reducción puede realizarse inicialmente utilizando un primer método que comprende un primer agente y/o técnica reductora, pero da como resultado una mezcla de productos. El primer método puede repetirse y/o puede realizarse un segundo método, que comprende un segundo agente y/o técnica reductora. Una vez que se completa la reacción, según se indica por una técnica analítica tal como LC-MS, TLC o HPLC, el compuesto producto 58 se aísla y se purifica si es necesario.
Compuesto 58 se hace reaccionar con un ácido carboxílico 60 para formar amida 62.. El ácido carboxílico 60 se activa mediante cualquier método adecuado y luego se hace reaccionar con el grupo funcional amina de compuesto 58.
Métodos de activación adecuados incluyen, pero no se limitan a formar el cloruro de ácido mediante tratamiento con cloruro de tionilo; tratamiento con hexafluorofosfato de 1 -[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU) y una base tal como diisopropiletilamina (DlPEA); mediante tratamiento con carbonildiimidazol (CDI); o tratamiento con una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC).
Compuesto 62 se acopla después con compuesto 64 para formar compuesto 66 utilizando cualquier reacción de acoplamiento adecuada para formar un enlace entre dos anillos. En el ejemplo anterior se muestra un acoplamiento de éster borónico, en que el grupo saliente LG en compuesto 62 es típicamente bromo o yodo. Otros grupos funcionales de acoplamiento adecuados incluyen trialquil estaño o ácidos borónicos. La reacción de acoplamiento transcurre típicamente en presencia de un catalizador adecuado. Para un acoplamiento de éster borónico o ácido borónico, el catalizador es típicamente un catalizador de paladio, PdCl2(dppf)2 , Pd[P(Ph)3]2Cl2, tal como acetato de paladio y trifenilfosfina, o tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) . La reacción se realiza en presencia de una base, tal como carbonato de sodio, potasio o cesio, y se realiza en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, tal como dioxano, dioxano/agua o DME/etanol/agua. La reacción se puede calentar a una temperatura adecuada tal como de 50 °C a 125 °C, típicamente de aproximadamente 100 °C, y/o se agita durante un período de tiempo adecuado, tal como de 1 hora a 3 días, de 6 horas a 24 horas o de 12 horas a 18 horas, para facilitar que la reacción prosiga hasta su compleción. A continuación, compuesto 66 se aísla de la mezcla de reacción y se purifica mediante una técnica adecuada.
Determinadas realizaciones pueden comprender un resto fosfato. El Esquema 9 proporciona una síntesis ejemplar de determinadas realizaciones de este tipo.
Figure imgf000035_0001
Compuesto 68 se hace reaccionar con compuesto 70 para formar compuesto 72. Compuesto 70 comprende restos Ry deseados y un grupo saliente, LG, adecuado. Restos Ry típicos incluyen, pero no se limitan a alifáticos tales como alquilo, típicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo; arilo; heteroalifático; o heterocíclico. Los dos restos Ry pueden ser iguales o diferentes. Grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a halógenos, típicamente bromo, cloro o yodo, y grupos tosilato o mesilato. Compuesto 68 se hace reaccionar con compuesto 70 en un disolvente adecuado y típicamente en presencia de una base. Disolventes adecuados incluyen cualquier disolvente que facilite la reacción tales como disolventes apróticos. Disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a DMF, THF, DMSO, acetonitrilo, disolventes clorados, tales como diclorometano y cloroformo, DMA, dioxano, N-metilpirrolidona o combinaciones de los mismos. Bases adecuadas incluyen cualquier base que facilite las reacciones tal, como un hidruro, típicamente hidruro de sodio, o un carbonato, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de cesio. La reacción puede proseguir a temperatura ambiente o, alternativamente, la mezcla de reacción puede calentarse tal como a una temperatura dentro del intervalo de temperaturas mayor que la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente seleccionado, tal como a 50 °C, 100 °C o mayor, según se requiera. A continuación, compuesto 72 se aísla de la mezcla de reacción y se purifica si es necesario.
Compuesto 72 se hace reaccionar luego con compuesto 74 para formar compuesto 76. Compuesto 74 puede ser cualquier compuesto adecuado para formar los restos ácidos en el compuesto 76. Compuesto 74 puede ser un reactivo de carácter ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o puede ser un reactivo de carácter básico, tal como como hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio. Disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a disolventes clorados, tales como diclorometano y cloroformo, alcoholes, tales como metanol y etanol, agua o combinaciones de los mismos. La reacción puede proseguir a temperatura ambiente o, alternativamente, la mezcla de reacción puede calentarse tal como a una temperatura dentro del intervalo de temperaturas mayor que la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente seleccionado, tal como a 50 °C, 100 °C o mayor, según se requiera. La mezcla de reacción también se puede enfriar, por ejemplo, por debajo de 20 °C, por debajo de 10 °C, por debajo de 0 °C o menos. Una vez que se completa la reacción, según se indica mediante una técnica analítica tal como LC-MS, TLC o HPLC, el compuesto producto 76 se aísla y se purifica si es necesario, mediante una técnica adecuada tal como agitación o tratamiento con ultrasonidos, en un disolvente o sistema de disolventes adecuado. Disolventes o sistemas de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a acetona/agua, acetona, dietil éter o alcohol/agua.
Compuesto 76 se hace reaccionar luego con compuesto 78 para formar compuesto de sal 80. Compuesto 78 puede ser cualquier compuesto que proporcione un contraión (CI) adecuado para el compuesto de sal 80, tal como hidróxido de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, amoníaco, trimetilamina, tris(hidroximetil)aminometano o un aminoácido tal como lisina o arginina. Una persona de experiencia ordinaria en la técnica apreciará que si el contraión CI tiene una sola carga positiva, tal como en Na+, K+, Li+ o NH4+, entonces compuesto 80 comprenderá dos iones CI, mientras que si el contraión CI tiene dos cargas positivas, como en CI2+ el compuesto 80 comprenderá un ion CI.
C. Combinaciones de Agentes Terapéuticos
Los compuestos de oxazol de la presente invención se pueden utilizar solos, combinados entre sí, o como un adyuvante o en combinación con otras terapias establecidas. En otro aspecto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con otros agentes terapéuticos útiles para un trastorno o afección particular que se esté tratando. Estos compuestos pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente en cualquier orden, por la misma vía de administración o por una vía diferente.
En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un analgésico, un antibiótico, un anticoagulante, un anticuerpo, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agonista de guanilato ciclasa-C, un secretagogo intestinal, un antiviral, anticancerígeno, antifúngico o un combinación de los mismos. El agente antiinflamatorio puede ser un esteroide o un agente antiinflamatorio no esteroide. En determinadas realizaciones, el agente antiinflamatorio no esteroide se selecciona de aminosalicilatos, inhibidores de la ciclooxigenasa, diclofenaco, etodolaco, famotidina, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nambumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindac, tolmetina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el inmunosupresor es mercaptopurina, un corticosteroide, un agente alquilante, un inhibidor de calcineurina, un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa, globulina antilinfocítica, globulina antitimcítica, un anticuerpo anti-células T o una combinación de los mismos. En una realización, el anticuerpo es infliximab.
En algunas realizaciones, los presentes compuestos pueden utilizarse con otros agentes anticancerígenos o citotóxicos. Diversas clases de compuestos anticancerígenos y antineoplásicos incluyen, pero no se limitan a agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidores de BCL-2, alquiloides de vinca, taxanos, antibióticos, enzimas, citoquinas, complejos de coordinación de platino, inhibidores de proteasoma, ureas sustituidas, inhibidores de quinasa, hormonas y antagonistas de hormonas, y agentes hipometilantes, por ejemplo inhibidores de DNMT, tales como azacitidina y decitabina. Ejemplos de agentes alquilantes incluyen, sin limitación, meclorotamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, etileniminas, metilmelaminas, sulfonatos de alquilo (p. ej., busulfano) y carmustina. Antimetabolitos ejemplares incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, metotrexato análogo del ácido fólico; fluorouracilo análogo de pirimidina, arabinósido de citosina; análogos de purina mercaptopurina, tioguanina y azatioprina. Alquiloides de vinca ejemplares incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, vinblastina, vincristina, paclitaxel y colchicina. Ejemplos de antibióticos incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, actinomicina D, daunorrubicina y bleomicina. Una enzima ejemplar eficaz como un agente antineoplásico incluye L-asparaginasa. Compuestos de coordinación ejemplares incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, cisplatino y carboplatino. Hormonas y compuestos relacionados con hormonas ejemplares incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, adrenocorticosteroides prednisona y dexametasona; inhibidores de la aromatasa amino glutetimida, formestano y anastrozol; compuestos de progestina caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona; y el compuesto antiestrógeno tamoxifeno.
Estos y otros compuestos anticancerígenos útiles se describen en Merck Index, 13a Ed. (O'Neil M. J. et al., ed.) Merck Publishing Group (2001) y Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a Edición, Brunton L.L. ed., Capítulos 60-63, McGraw Hill, (2011).
Entre los anticuerpos CTLA 4 que se pueden utilizar en combinación con los inhibidores actualmente descritos se encuentra ipilimumab, comercializado como YERVOY® por Bristol-Myers Squibb.
Otros agentes quimioterapéuticos para combinación incluyen agentes de inmunooncología tales como inhibidores de la vía del punto de control, por ejemplo, inhibidores de PD-1, tales como nivolumab y lambrolizumab, e inhibidores de PD-L1, tales como pembrolizumab, Me DI-4736 y MPDL3280A/RG7446. Los inhibidores de puntos de control adicionales para la combinación con los compuestos descritos aquí incluyen agentes Anti-LAG-3, tales como BMS-986016 (MDX-1408).
Agentes quimioterapéuticos adicionales para combinar con los inhibidores descritos en esta memoria incluyen agentes anti-SLAMF7, tal como el anticuerpo monoclonal humanizado elotuzumab (BMS-901608), agentes anti-KIR tal como el anticuerpo monoclonal anti-KIR lirilumab (BMS-986015), y agentes anti-CD 137 tal como el anticuerpo monoclonal completamente humano urelumab (BMS-663513).
Compuestos antiproliferativos adicionales útiles en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, anticuerpos dirigidos contra receptores del factor de crecimiento (p. ej., anti-Her2); y citoquinas tales como interferón-a e interferón-y, interleuquina-2 y GM-CSF.
Agentes quimioterapéuticos adicionales útiles en combinación con los presentes compuestos de oxazol incluyen inhibidores de proteasoma, tales como bortezomib, carfilzomib, marizomib y similares.
Ejemplos de inhibidores de quinasa que son útiles en combinación con los compuestos descritos en esta memoria, particularmente en el tratamiento de tumores malignos, incluyen inhibidores de Btk tales como ibrutinib, inhibidores de CDK tales como palbociclib, inhibidores de EGFR, tales como afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, osimertinib y vandetinib, inhibidores de Mek, tales como trametinib, inhibidores de Raf, tales como dabrafenib, sorafenib y vemurafenib, inhibidores de VEGFR, tales como axitinib, lenvatinib, nintedanib, pazopanib, inhibidores de BCR-Abl, tales como bosutinib, dasatinib, imatinib y nilotinib, inhibidores de Syk, tales como fostamatinib, e inhibidores de JAK tal como ruxolitinib. En otras realizaciones, el segundo agente terapéutico se puede seleccionar de cualquiera de los siguientes:
Analgésicos - morfina, fentanilo, hidromorfona, oxicodona, codeína, acetaminofeno, hidrocodona, buprenorfina, tramadol, venlafaxina, flupirtina, meperidina, pentazocina, dextromoramida, dipipanona;
antibióticos-aminoglicósidos (p. ej., amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina y paromicina), carbapenémicos (p. ej., ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina y meropenem), cefalosporinas (p. ej., cefadroxilo, cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima y cefobiprol), glicopéptidos (p. ej., teicoplanina, vancomicina y telavancina), lincosamidas (p. ej., clindamicina e incomisina), lipopéptidos (p. ej., daptomicina), macrólidos (azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina y espectinomicina), monobactámicos (p. ej., aztreonam), nitrofuranos (p. ej., furazolidona y nitrofurantoína), penicilinas (p. ej., amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina y ticarcilina), combinaciones de penicilinas (p. ej., amoxicilina/clavulanato, ampicilina/sulbactam, piperacilina/tazobactam y ticarcilina/clavulanato), polipéptidos (p. ej., bacitracina, colistina y polimixina B), quinolonas (p. ej., ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, esparfloxacina y temafloxacina), sulfonamidas (p. ej., mafenida, sulfonamidocrisoidina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfadiazina de plata, sulfametoxazol, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim y trimetoprim-sulfametoxazol), tetraciclinas (p. ej., demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina y tetraciclina), compuestos antimicobacterianos (p. ej., clofazimina, dapsona, capreomicina, cicloserina, etambutol, etionamida, isoniazida, pirazinamida, rifampicina (rifampina), rifabutina, rifapentina y estreptomicina) y otros, tales como arsfenamina, cloranfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, linezolid, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinuprisina/dalfopristina, rifaximina, tiamfenicol, tigeciclina y timidazol;
anticuerpos: anticuerpos anti-TNF-a, p. ej., infliximab (Remicade™), adalimumab, golimumab, certolizumab; anticuerpos anti-células B, p. ej., rituximab; anticuerpos anti-IL-6, p. ej., tocilizumab; anticuerpos anti-IL-1, p. ej., anakinra; anticuerpos anti-PD-1 y/o anti-PD-Ll, p. ej., nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BMS-936559, MPDL3280A, AMP-224, MEDI4736; ixekizumab, brodalumab, ofatumumab, sirukumab, clenoliximab, clazakiumab, fezakinumab, fleticumab, mavrilimumab, ocrelizumab, sarilumab, secukinumab, toralizumab, zanolimumab;
anticoagulantes: warfarina (Coumadin™), acenocumarol, fenprocumona, atromentina, fenindiona, heparina, fondaparinux, idraparinux, rivaroxabán, apixabán, hirudina, lepirudina, bivalirudina, argatrobam, dabigatrán, ximelagatrán, batroxobina, hementina
agentes antiinflamatorios: esteroides, p. ej., budesonida, agentes antiinflamatorios no esteroides, p. ej., aminosalicilatos (p. ej., sulfasalazina, mesalamina, olsalazina y balsalazida), inhibidores de la ciclooxigenasa (inhibidores de la COX-2, tales como rofecoxib, celecoxib), diclofenaco, etodolaco, famotidina, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nambumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tolmetina;
inmunosupresores-mercaptopurina, corticosteroides, tales como dexametasona, hidrocortisona, prednisona, metilprednisolona y prednisolona, agentes alquilantes tales como ciclofosfamida, inhibidores de la calcineurina, tales como ciclosporina, sirolimus y tacrolimus, inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), tales como micofenolato, micofenolato mofetil y azatioprina, y agentes diseñados para suprimir la inmunidad celular al tiempo que dejan intacta la respuesta inmunológica humoral del receptor, incluyendo diversos anticuerpos (por ejemplo, globulina antilinfocítica (ALG), globulina antitimocítica (ATG), anticuerpos monoclonales anti-células T (OKT3)) e irradiación. Azatioprina está disponible actualmente de Salix Pharmaceuticals, Inc. bajo el nombre de marca Azasan; mercaptopurina está disponible actualmente de Gate Pharmaceuticals, Inc. bajo el nombre de marca Purinethol; prednisona y prednisolona están actualmente disponibles de Roxane Laboratories, Inc.; metilprednisolona está disponible actualmente de Pfizer; sirolimus (rapamicina) está actualmente disponible de Wyeth-Ayerst bajo el nombre de marca Rapamune; tacrolimus está actualmente disponible de Fujisawa bajo el nombre de marca Prograf; ciclosporina está actualmente disponible de Novartis bajo el nombre de marca Sandimmune y Abbott bajo el nombre de marca Gengraf; inhibidores de la IMPDH, tales como micofenolato de mofetilo y ácido micofenólico, están actualmente disponibles de Roche bajo el nombre de marca Cellcept y Novartis bajo el nombre de marca Myfortic; azatioprina está actualmente disponible de Glaxo Smith Kline bajo el nombre de marca Imuran; y los anticuerpos están actualmente disponibles de Ortho Biotech bajo el nombre de marca Orthoclone, Novartis bajo el nombre de marca Simulect (basiliximab) y Roche bajo el nombre de marca Zenapax (daclizumab); y
Agonistas del receptor de guanilato ciclasa-C o secretagogos intestinales - por ejemplo, linaclotida, vendida bajo el nombre Linzess.
Estos diversos agentes se pueden utilizar de acuerdo con sus dosis estándares o comunes, como se especifica en la información de prescripción que acompaña a las formas comercialmente disponibles de los fármacos (véase también la información de prescripción en la edición de 2006 de The Physician's Desk Reference).
D. Composiciones que Comprenden Compuestos de Oxazol
Los compuestos de oxazol descritos pueden utilizarse solos, en cualquier combinación y en combinación con, o como complemento de al menos un segundo agente terapéutico y, además, los compuestos de oxazol, y el al menos un segundo agente terapéutico, pueden utilizarse en combinación con cualquier aditivo adecuado útil para formar composiciones para la administración a un sujeto. Los aditivos se pueden incluir en composiciones farmacéuticas para una diversidad de propósitos tales como diluir una composición para administrarla a un sujeto, facilitar el procesamiento de la formulación, proporcionar propiedades materiales ventajosas a la formulación, facilitar la dispersión desde un dispositivo de administración, estabilizar la formulación (p. ej., antioxidantes o tampones), para proporcionar un sabor o consistencia agradable o apetecible a la formulación, o similares. Aditivos típicos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación: excipientes farmacéuticamente aceptables; soportes farmacéuticamente aceptables; y/o adyuvantes tales como mono-, di- y poli-sacáridos, alcoholes de azúcar y otros polioles, tales como lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol, almidón o combinaciones de los mismos; tensioactivos, tales como sorbitoles, difosfatidilcolina y lecitina; agentes conferidores de consistencia; tampones, tales como tampones fosfato y citrato; antiadherentes tales como estearato de magnesio; aglutinantes tales como sacáridos (incluyendo disacáridos, tales como sacarosa y lactosa), polisacáridos (tales como almidones, celulosa, celulosa microcristalina, éteres de celulosa (como hidroxipropil celulosa), gelatina, polímeros sintéticos (tales como polivinilpirrolidona, polialquilenglicoles); revestimientos (tales como éteres de celulosa, incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, zeína de proteína de maíz y gelatina); auxiliares de liberación (tales como revestimientos entéricos); desintegrantes (tales como crospovidona, carboximetilcelulosa sódica reticulada y glicolato de almidón sódico); cargas (tales como fosfato de calcio dibásico, grasas y aceites vegetales, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, carbonato de calcio y estearato de magnesio); sabores y edulcorantes (tales como menta, cereza, anís, melocotón, albaricoque o regaliz, frambuesa y vainilla ; lubricantes (tales como minerales, ejemplificados por talco o sílice, grasas, ejemplificados por estearina vegetal, estearato de magnesio o ácido esteárico); conservantes (tales como antioxidantes ejemplificados por vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo y selenio, aminoácidos, ejemplificados por cisteína y metionina, ácido cítrico y citrato de sodio, parabenos, ejemplificados por metilparabeno y propilparabeno); colorantes; auxiliares de compresión; agentes emulsionantes; agentes de encapsulación; gomas; agentes de granulación; y combinaciones de los mismos.
MI. Métodos de Uso
A. Enfermedades/Trastornos
Los compuestos de oxazol descritos, así como sus combinaciones y/o composiciones, pueden utilizarse para mejorar, tratar o prevenir una diversidad de enfermedades y/o trastornos. En realizaciones particulares, el compuesto de oxazol, combinaciones de compuestos de oxazol, o composiciones de los mismos, pueden ser útiles para tratar condiciones en las que la inhibición de una vía de quinasa asociada al receptor de interleuquina-1 (IRAK) es terapéuticamente útil. En algunas realizaciones, los compuestos inhiben directamente una proteína IRAK, tal como IRAK1, IRAK2, IRAK3 o IRAK4. En determinadas realizaciones, los compuestos de oxazol descritos son útiles para tratar, prevenir o mejorar enfermedades autoinmunes, trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos nerviosos, trastornos neurodegenerativos, trastornos alérgicos, asma, pancreatitis, insuficiencia multiorgánica, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, trasplante, motilidad espermática, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injertos, lesiones pulmonares, enfermedades respiratorias, afecciones isquémicas e infecciones bacterianas y virales.
En algunas realizaciones, el compuesto de oxazol, combinaciones de compuestos de oxazol o composiciones de los mismos pueden utilizarse para tratar o prevenir enfermedades alérgicas, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés), lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo I, enfermedad inflamatoria del intestino, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves o asma.
El compuesto de oxazol, combinaciones de compuestos de oxazol, o composiciones de los mismos, también pueden ser útiles para mejorar, tratar o prevenir trastornos de la regulación inmunitaria relacionados con el rechazo del trasplante de médula ósea o de órganos o la enfermedad de injerto contra huésped. Ejemplos de trastornos reguladores inflamatorios e inmunitarios que pueden tratarse con los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a trasplante de órganos o tejidos, enfermedades de injerto contra huésped provocadas por el trasplante, síndromes autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, miastenia gravis, diabetes tipo I, uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunes posinfecciosas, incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis posinfecciosa, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampolloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia epitelial de la córnea, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía e hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular provocado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades isquémicas del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, enterocolitis necrosante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras térmicas, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eczema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia pura de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de células T, leucemia linfocítica crónica, arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones de las encías, periodonto, hueso alveolar, substantia ossea dentis, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculino o alopecia senilis al prevenir la depilación o proporcionar la germinación del cabello y/o fomentar la generación y el crecimiento del cabello, distrofia muscular, pioderma y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión por isquemia-reperfusión de órganos que se produce tras preservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque de endotoxinas, colitis pseudomembranosa, colitis provocada por fármacos o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis provocada por oxígeno pulmonar o drogas, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, cataratas, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrización vítrea, quemadura alcalina de la córnea, dermatitis eritema multiforme, dermatitis balosa IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades provocadas por la contaminación medioambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad provocada por liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis provocada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, hepatopatía alcohólica, incluida la cirrosis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de aparición tardía, insuficiencia hepática "aguda sobre crónica", aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, trauma o infección bacteriana crónica.
En determinadas realizaciones, los presentes compuestos son útiles para tratar el dolor nervioso, incluyendo el dolor neuropático y el dolor inducido por inflamación.
En determinadas realizaciones, el compuesto de oxazol, combinaciones de compuestos de oxazol o composiciones de los mismos son útiles para tratar y/o prevenir la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la osteoartritis, el lupus eritematoso sistémico, la nefritis lúpica, la espondilitis anquilosante, la osteoporosis, la esclerosis sistémica, la esclerosis múltiple, psoriasis, en particular psoriasis pustulosa, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Cronh y colitis ulcerosa), hiperinmunoglobulinemia d y síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados a la criopirina, síndrome de Schnitzler, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still de inicio en el adulto, gota, brotes de gota, seudogota, síndrome de sapho, enfermedad de Castleman, sepsis, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad celíaca, DIRA (deficiencia del antagonista del receptor Il-1), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson.
Enfermedades proliferativas que pueden tratarse con el compuesto de oxazol, combinaciones de compuestos de oxazol o composiciones de los mismos incluyen tumores benignos o malignos, tumores sólidos, carcinoma de cerebro, riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, cuello uterino, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, piel, hueso o tiroides, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal, un tumor del cuello y la cabeza, una hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia prostética, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, adenoma, adenocarcinoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, linfomas, Hodgkins y Non-Hodgkins, un carcinoma mamario, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, trastornos impulsados por IL-1, un trastorno impulsado por MyD88 (tal como el linfoma ABC difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés), la macroglobulinemia de Waldenstrom, el linfoma de Hodgkin, el linfoma cutáneo primario de células T o la leucemia linfocítica crónica), mieloma múltiple latente o indolente, o neoplasias hematológicas (incluyendo leucemia, leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés), DLBCL, ABC DLBCL, leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés), linfoma linfocítico crónico, linfoma de efusión primaria, linfoma/leucemia de Burkitt, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocitario, síndromes mielodisplásicos (MDS, por sus siglas en inglés), mielofibrosis, policitemia vera, sarcoma de Kaposi, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM, por sus siglas en inglés), linfoma de la zona marginal esplénica, mieloma múltiple, plasmacitoma, linfoma intravascular de células B grandes). En particular, los compuestos descritos en esta memoria son útiles en el tratamiento de tumores malignos resistentes a fármacos, tales como aquellos resistentes a inhibidores de JAK, tumores malignos resistentes a ibrutinib, incluyendo tumores malignos hematológicos resistentes a ibrutinib, tales como CLL resistente a ibrutinib y macroglobulinemia de Waldenstrom resistente a ibrutinib.
Ejemplos de trastornos alérgicos que pueden tratarse utilizando el compuesto de oxazol, combinaciones de compuestos de oxazol o composiciones de los mismos incluyen, pero no se limitan a asma (p. ej., asma atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE bronquial atópica, asma no atópica, asma bronquial, asma no alérgica, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada por alteraciones fisiopatológicas, asma esencial de causa desconocida o no aparente, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma inducida por emociones, asma extrínseca provocada por factores medioambientales, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa provocada por o asociada a una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o viral, asma incipiente, síndrome del lactante sibilante, bronquiolitis, variante del asma con tos o asma inducida por fármacos), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), rinitis alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis perenne, rinitis vasomotora, goteo posnasal, sinusitis purulenta o no purulenta, es decir, sinusitis aguda o crónica, y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfenoidal.
Como otro ejemplo, la artritis reumatoide (RA, por sus siglas en inglés) resulta típicamente en hinchazón, dolor, pérdida de movimiento y sensibilidad en las articulaciones objetivo en todo el cuerpo. La RA se caracteriza por inflamación crónica de la membrana sinovial densamente poblada de linfocitos. La membrana sinovial, que suele tener una capa de células de espesor, se vuelve intensamente celular y adopta una forma similar al tejido linfoide, incluyendo las células dendríticas, células T, NK de banda, macrófagos y agrupaciones de células plasmáticas. Este proceso, así como una plétora de mecanismos inmunopatológicos, incluyendo la formación de complejos antígeno-inmunoglobulina, resultan finalmente en la destrucción de la integridad de la articulación, lo que resulta en deformidad, pérdida permanente de la función y/o erosión ósea en la articulación o cerca de ella. El compuesto de oxazol, combinaciones de compuestos de oxazol o composiciones de los mismos, pueden utilizarse para tratar, mejorar o prevenir uno cualquiera, varios o todos estos síntomas de RA. Por lo tanto, en el contexto de la RA, se considera que los compuestos proporcionan un beneficio terapéutico cuando se logra una reducción o mejora de cualquiera de los síntomas comúnmente asociados con la RA, independientemente de si el tratamiento resulta en un tratamiento concomitante de la RA subyacente y/o en una reducción en la cantidad de factor reumatoide circulante ("RF", por sus siglas en inglés).
El American College of Rheumatology (ACR, por sus siglas en inglés) ha desarrollado criterios para definir la mejoría y la remisión clínica en la RA. Una vez alcanzado dicho parámetro, el ACR20 (criterio ACR para una mejora clínica del 20 %), requiere una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones sensibles e inflamadas, así como una mejora del 20 % en 3 de los siguientes 5 parámetros: evaluación global del paciente, evaluación global del médico, evaluación del paciente, evaluación del dolor por parte del paciente, grado de discapacidad y nivel de reaccionante de fase aguda. Estos criterios se han ampliado para una mejora del 50 % y el 70 % en ACR50 y ACR70, respectivamente. Otros criterios incluyen los criterios de Paulu y la progresión radiográfica (p. ej., puntuación de Sharp).
En algunas realizaciones, el beneficio terapéutico en pacientes que padecen RA se logra cuando el paciente presenta un ACR20. En realizaciones específicas, se pueden lograr mejoras ACR de ACRC50 o incluso ACR70.
B. Formulaciones y Administración
Composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de oxazol activos de la invención (o profármacos de los mismos) pueden fabricarse mediante procesos de mezcladura, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones se pueden formular utilizando uno o más excipientes, diluyentes, soportes, adyuvantes o auxiliares fisiológicamente aceptables para proporcionar preparados que se pueden utilizar farmacéuticamente.
El o los compuestos activos o profármacos (estos últimos no se reivindican) se puede formular en las composiciones farmacéuticas per se, o en forma de un hidrato, solvato, N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable. Típicamente, sales de este tipo son más solubles en soluciones acuosas que los correspondientes ácidos y bases libres, pero también se pueden formar sales que tienen una menor solubilidad que los correspondientes ácidos y bases libres.
Composiciones farmacéuticas de la invención pueden adoptar una forma adecuada para virtualmente cualquier modo de administración, incluyendo, por ejemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémica, nasal, inyección, tal como i.v. o i.p., transdérmica, rectal, vaginal, etc., o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración tópica, el o los compuestos activos, hidrato, solvato, N-óxido o sal o profármaco(s) farmacéuticamente aceptables (estos últimos no se reivindican) pueden formularse como soluciones, geles, ungüentos, cremas, suspensiones, etc. como son bien conocidos en la técnica.
Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas diseñadas para administración por inyección, p. ej., inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como aquellas diseñadas para administración transdérmica, transmucosal, oral o pulmonar.
Preparados inyectables útiles incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estériles del o de los compuestos activos en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones también pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, p. ej., en ampollas o en recipientes multidosis, y pueden contener conservantes añadidos.
Alternativamente, la formulación inyectable se puede proporcionar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, incluyendo, pero no limitado a agua estéril apirógena, tampón, solución de dextrosa, etc., antes de su uso. Con este fin, el o los compuestos activos pueden secarse mediante cualquier técnica conocida en la técnica, tal como liofilización, y reconstituirse antes de su uso.
Para la administración transmucosa, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a atravesar. Penetrantes de este tipo son conocidos en la técnica.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, pastillas, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como: agentes aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (p. ej., almidón de patata o glicolato de almidón sódico); y/o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, con azúcares, películas o recubrimientos entéricos.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, elixires, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Preparaciones líquidas de este tipo se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como: agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendras, ésteres aceitosos, alcohol etílico, cremophore™ o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Los preparados también pueden contener sales tampón, conservantes, aromatizantes, colorantes y edulcorantes, según convenga.
Preparados para la administración oral pueden formularse adecuadamente para dar una liberación controlada del compuesto activo o profármaco (este último no se reivindica), como es bien conocido
Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional
Para las vías de administración rectal y vaginal, el o los compuestos activos pueden formularse como soluciones (para enemas de retención), supositorios o ungüentos que contienen bases de supositorios convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración nasal o la administración por inhalación o insuflación, el o los compuestos activos, hidrato, solvato, N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco (no reivindicado este último) pueden suministrarse convenientemente en forma de un espray de aerosol.de envases presurizados o un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador (por ejemplo, cápsulas y cartuchos compuestos de gelatina) se pueden formular para que contengan una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón
Un ejemplo específico de una formulación de suspensión acuosa adecuada para administración nasal utilizando dispositivos de espray nasal comercialmente disponibles incluye los siguientes ingredientes: compuesto activo o profármaco (este último no se reivindica) (0,5 20 mg/ml); cloruro de benzalconio (0,1 0,2 mg/mL); polisorbato 80 (TWEEN® 80; 0,55 mg/ml); carboximetilcelulosa sódica o celulosa microcristalina (115 mg/ml); feniletanol (1,4 mg/ml); y dextrosa (2050 mg/ml). El pH de la suspensión final se puede ajustar en el intervalo de aproximadamente pH 5 a pH 7, siendo típico un pH de aproximadamente pH 5,5.
Otro ejemplo específico de una suspensión acuosa adecuada para la administración de los compuestos por inhalación contiene 20 mg/mL del o de los compuestos de oxazol o profármaco(s) (este último no se reivindica), polisorbato 80 al 1% (v/v) (TWEEN® 80), citrato 50 mM y/o cloruro de sodio al 0,9% .
Para la administración ocular, el o los compuestos activos de oxazol o el o los profármacos (estos últimos no se reivindican) se pueden formular como una solución, emulsión, suspensión, etc. adecuada para la administración en el ojo. En la técnica se conocen una diversidad de vehículos adecuados para administrar compuestos al ojo. Ejemplos específicos no limitantes se describen en las Pat. de EE.UU. N°s 6.261.547; 6.197.934; 6.056.950; 5.800.807; 5.776.445; 5.698.219; 5.521.222; 5.403.841; 5.077.033; 4.882.150; y 4.738.851.
Para la administración prolongada, el o los compuestos activos de oxazol o el o los profármacos (estos últimos no se reivindican) se pueden formular como una preparación de depósito para la administración por implantación o inyección intramuscular. El ingrediente activo puede formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (p. ej., como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, p. ej., como una sal escasamente soluble. Alternativamente, se pueden utilizar sistemas de administración transdérmicos fabricados como un disco o parche adhesivo que libera lentamente el o los compuestos activos para la absorción percutánea. Con este fin, pueden utilizarse potenciadores de la permeación para facilitar la penetración transdérmica del o de los compuestos activos. Parches transdérmicos adecuados se describen, por ejemplo, en las Pat. de EE.UU. N°s 5.407.713; 5.352.456; 5.332.213; 5.336.168; 5.290.561; 5.254.346; 5.164.189; 5.163.899; 5.088.977; 5.087.240; 5.008.110 y 4.921.475.
Alternativamente, se pueden emplear otros sistemas de administración farmacéutica. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de administración que se pueden utilizar para administrar compuesto o compuestos activos o profármaco(s). También se pueden emplear determinados disolventes orgánicos tal como dimetilsulfóxido (DMSO), aunque habitualmente a costa de una mayor toxicidad.
Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el o los compuestos activos. El envase puede comprender, por ejemplo, una lámina metálica o de plástico tal como un envase blister. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones de administración.
C. Dosificaciones
El compuesto de oxazol o combinaciones de compuestos de oxazol se utilizarán generalmente en una cantidad efectiva para lograr el resultado pretendido, por ejemplo, en una cantidad eficaz para tratar, prevenir o mejorar una afección particular. El o los compuestos de oxazol, o las composiciones de los mismos, pueden administrarse terapéuticamente para lograr un beneficio terapéutico o profilácticamente para lograr un beneficio profiláctico. Beneficio terapéutico significa la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando y/o la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno subyacente de manera que el paciente informa de una mejora en la sensación o afección, a pesar de que el paciente aún puede estar afectado con el trastorno subyacente. Por ejemplo, la administración de un compuesto a un paciente que padece una alergia proporciona un beneficio terapéutico no solo cuando se erradica o mejora la respuesta alérgica subyacente, sino también cuando el paciente informa de una disminución en la gravedad o duración de los síntomas asociados con la alergia después de exposición al alérgeno. Como otro ejemplo, el beneficio terapéutico en el contexto del asma incluye una mejora en la respiración después del inicio de un ataque de asma o una reducción en la frecuencia o gravedad de los episodios de asma. El beneficio terapéutico también incluye detener o ralentizar la progresión de la enfermedad, independientemente de si se logra una mejoría.
Como saben los expertos ordinarios en la técnica, la dosificación preferida de compuestos de oxazol puede depender de diversos factores, incluyendo la edad, el peso, el estado de salud general y la gravedad de la afección del paciente o sujeto que se esté tratando. También puede ser necesario adaptar la dosificación al sexo del individuo y/o a la capacidad pulmonar del individuo, cuando se administra por inhalación. La dosificación también se puede adaptar a personas que padecen más de una afección o aquellas personas que tienen afecciones adicionales que afectan a la capacidad pulmonar y a la capacidad de respirar normalmente, por ejemplo, enfisema, bronquitis, neumonía e infecciones respiratorias. La dosificación y la frecuencia de administración del o de los compuestos de oxazol o de composiciones de los mismos también dependerán de si el o los compuestos de oxazol se formulan para el tratamiento de episodios agudos de una afección o para el tratamiento profiláctico de un trastorno. Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica podrá determinar la dosis óptima para un individuo en particular.
Para la administración profiláctica, el compuesto de oxazol, combinaciones de compuestos de oxazol o composiciones de los mismos, pueden administrarse a un paciente o sujeto en riesgo de desarrollar una de las afecciones descritas previamente. Por ejemplo, si se desconoce si un paciente o sujeto es alérgico a un fármaco particular, el compuesto de oxazol, combinaciones de compuestos de oxazol o composiciones de los mismos pueden administrarse antes de la administración del fármaco para evitar o mejorar una respuesta alérgica al fármaco. Alternativamente, se puede utilizar la administración profiláctica para evitar o mejorar la aparición de síntomas en un paciente diagnosticado con el trastorno subyacente. Por ejemplo, se puede administrar uno o más compuestos de oxazol, o una composición de los mismos, a una persona alérgica antes de la exposición esperada al alérgeno. Un compuesto de oxazol, combinaciones de compuestos de oxazol, o composiciones de los mismos, también pueden administrarse profilácticamente a individuos sanos que están expuestos repetidamente a agentes conocidos por una de las enfermedades arriba descritas para prevenir la aparición del trastorno. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto de oxazol, combinaciones de compuestos de oxazol o composiciones de los mismos a un individuo sano que se expone repetidamente a un alérgeno que se sabe que induce alergias tal como el látex, en un esfuerzo por evitar que el individuo desarrolle una alergia. Alternativamente, se puede administrar un compuesto de oxazol, combinaciones de compuestos de oxazol o composiciones de los mismos a un paciente que padece asma antes de participar en actividades que desencadenan ataques de asma para disminuir la gravedad de un episodio asmático o evitarlo por completo.
Las dosificaciones eficaces se pueden estimar inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, se puede formular una dosificación inicial para uso en sujetos para lograr una concentración de compuesto activo en sangre o suero circulante que esté en o por encima de una CI50 o CE50 del compuesto particular medido en un ensayo in vitro. Las dosificaciones se pueden calcular para lograr concentraciones circulantes en sangre o suero de este tipo, teniendo en cuenta la biodisponibilidad del compuesto particular. Fingl & Woodbury, "General Principles," En: The Pharmaceutical Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman, Capítulo 1, páginas 1 -46, Pergamon Press, y las referencias citadas allí, proporcionan una guía adicional sobre las dosificaciones eficaces.
En algunas realizaciones, los compuestos divulgados tienen una CE50 de más de 0 a 20 pM, tal como de más de 0 a 10 pM, de más de 0 a 5 pM, de más de 0 a 1 pM, de más de 0 a 0,5 pM, de más de 0 a 0,1 pM, de más de 0 a 0,01 pM, tal como de más de cero hasta 0,004 pM.
Las dosificaciones iniciales también se pueden estimar a partir de datos in vivo tal como modelos animales. Modelos animales útiles para testar la eficacia de compuestos para tratar o prevenir las diversas enfermedades arriba descritas son bien conocidos en la técnica. Modelos animales adecuados de hipersensibilidad o reacciones alérgicas se describen en Foster, (1995) Allergy 50(21Supl):6-9, discusión 34-38 y Tumas et al., (2001), J. Allergy Clin. Immunol.
107(6): 1025-1033. Modelos animales adecuados de rinitis alérgica se describen en Szelenyi et al., (2000), Arzneimittelforschung 50(11): 1037-42; Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 y Sugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48(1): 1-7. Personas de experiencia ordinaria en la técnica pueden adaptar dicha información para determinar las dosificaciones adecuadas para la administración humana.
Cantidades de dosificación de los compuestos de oxazol descritos estarán típicamente en el intervalo de más de 0 mg/kg/día, tal como 0,0001 mg/kg/día o 0,001 mg/kg/día o 0,01 mg/kg/día, hasta al menos aproximadamente 100 mg/kg/día. Más típicamente, la dosificación (o cantidad eficaz) puede variar de aproximadamente 0,0025 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg administrados al menos una vez al día, tal como de 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg o de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 0,15 mg/kg. La dosificación diaria total varía típicamente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o a aproximadamente 20 mg/kg al día, tal como de 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg al día o de aproximadamente 0,7 mg/kg al día a aproximadamente 2,5 mg/kg/día. Las cantidades de dosificación pueden ser mayores o menores dependiendo, entre otros factores, de la actividad del compuesto de oxazol, su biodisponibilidad, el modo de administración y diversos factores arriba discutidos.
La cantidad de dosificación y el intervalo de dosificaciones se pueden ajustar para que los individuos proporcionen niveles plasmáticos del compuesto de oxazol que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico o profiláctico. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar una vez al día, múltiples veces al día, una vez a la semana, múltiples veces a la semana (p. ej., cada dos días), una vez al mes, múltiples veces al mes o una vez al año, dependiendo, entre otras cosas, del modo de administración, de la indicación específica que se esté tratando y del criterio del médico que prescribe. Las personas de una experiencia ordinaria en la técnica serán capaces de optimizar las dosificaciones locales eficaces sin una experimentación excesiva.
Composiciones que comprenden uno o más de los compuestos de oxazol descritos comprenden típicamente de más de 0 hasta 99 % del compuesto o compuestos de oxazol y/u otro agente terapéutico por porcentaje en peso total. Más típicamente, composiciones que comprenden uno o más de los compuestos de oxazol descritos comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 por ciento en peso total del compuesto de oxazol y otro agente terapéutico, y de aproximadamente 80 a aproximadamente 99 por ciento en peso de un aditivo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, el compuesto de oxazol, combinaciones de compuestos de oxazol o composiciones de los mismos proporcionarán un beneficio terapéutico o profiláctico sin provocar una toxicidad sustancial. La toxicidad del compuesto de oxazol se puede determinar utilizando procedimientos farmacéuticos estándares. La relación de dosis entre el efecto tóxico y terapéutico (o profiláctico) es el índice terapéutico. Se prefieren los compuestos de oxazol que exhiben altos índices terapéuticos.
IV. Ejemplos y ejemplos de referencia
La siguiente sección proporciona ejemplos y ejemplos de referencia. Los compuestos que no caen dentro del alcance de la reivindicación 1 pretenden ser ejemplos de referencia.
Ejemplo 1
Preparación de 3-fluoro-2-(1H-pirazol-3-il)-6-(trifluorometil)piridina 102
Figure imgf000044_0001
Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-bromo-3-fluoro-6-(trifluorometil)piridina (20,7 g, 84,7 mM), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1 H-pirazol (32,8 g, 169 mM) y Pd(Ph3)4 (9,79 g, 8,47 mM). Na2CO3 (44,9 g, 423 mM) se disolvió en H2O (200 ml ) y se añadió al matraz de reacción junto con dioxano (500 ml ). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 horas; durante este tiempo la reacción se convirtió en una suspensión amarilla. El análisis por TLC y LCMS indicó una conversión completa; los disolventes se eliminaron a presión reducida utilizando un evaporador rotatorio. Se añadió agua (400 ml) al producto bruto y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las fases orgánicas reunidas se filtraron a través de Na2SO4 y se añadió gel de sílice al filtrado. La mezcla se concentró a sequedad adsorbiendo el producto bruto sobre gel de sílice. La cromatografía CombiFlash eluida con DCM/MeOH-NH3 (2 M) (gradiente de 0 a 2 %) dio como resultado 18,4 g (94 % de rendimiento) del compuesto del título 3-fluoro-2-(1 H-pirazol-3-il)- 6-(trifluorometil)piridina 102 en forma de un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,39 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,6, 3,6 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,8 Hz, 1H); MS (ESI) (m/z): 232 [M+H]+.
Ejemplo 2
Preparación de 3-fluoro-2-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)-6-(trifluorometil)piridina 104
Figure imgf000044_0002
3-fluoro-2-(1 H-pirazol-3-il)-6-(trifluorometil)piridina 102 (18,4 g, 79,6 mM) se disolvió en H2SO4 concentrado (90 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota HNO3 fumante (17 ml, 398 mM) utilizando un embudo de goteo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se vertió lentamente sobre hielo picado y se neutralizó utilizando una solución acuosa saturada de NaOH al tiempo que se mantenía el enfriamiento en baño de hielo durante toda la adición. Cuando la mezcla se acercó a pH 5-6, comenzó a precipitar una gran cantidad de sólido. El pH se ajustó a aproximadamente 7 y luego la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las capas orgánicas reunidas se filtraron a través de Na2SO4, se añadió gel de sílice y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material resultante se cargó en una columna CombiFlash y se purificó adicionalmente eluyendo con Hexano/EtOAc (gradiente de 0 a 100 %). El producto deseado se obtuvo en forma de un sólido blanco (20,6 g, 94 % de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 510,39 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,99 (s, 1H); MS (ESI) (m /z): 277 [M+H]+.
Ejemplo 3
Preparación de 3-fluoro-2-(4-nitro-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1 H-pirazol-3-il)-6-(trifluorometil)piridina 106
Figure imgf000045_0001
Un matraz de fondo redondo de dos bocas se cargó con 3-fluoro-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-6-(trifluorometil)piridina 104 (20,6 g, 74,6 mM). Se añadió dioxano anhidro (500 ml) y la mezcla se agitó hasta que se convirtió en una solución transparente. El matraz de reacción se desgasificó y se volvió a llenar con nitrógeno. Posteriormente, se añadió lentamente en porciones a temperatura ambiente NaH (en aceite mineral, 60 % en peso) (4,47 g, 111,9 mM) y la suspensión grisácea se agitó durante aproximadamente 10 minutos. Se añadió en porciones 4-metilbencenosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilo (69,9 g, 224 mM) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante dos días. . Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con MeOH (100 ml) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. Se añadió agua (300 ml) al producto bruto y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las capas orgánicas se filtraron a través de Na2SO4 y el producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice. El producto deseado 106 (sólido blanquecino, 18,3 g, 59 % de rendimiento) se aisló mediante cromatografía de resolución instantánea eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 0 a 30 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,32 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,6, 3,6 Hz, 1H), 7,68 (td, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 4,32 (tt, J = 11,6, 4,0 Hz, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 4H), 2,24 (dddd, J = 10,2,4,2,2,8, 1,6 Hz, 2H), 2,11 (tdd, J = 12,9, 11,5, 3,9 Hz, 2H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,72 (td, J = 13,3, 4,3 Hz, 2H); MS (ESI) (m/z): 417 [M+H]+.
Ejemplo 4
Preparación de 4-(3-(3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciclohexan-1-ona 108
Figure imgf000045_0002
3-fluoro-2-(4-nitro-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirazol-3-il)-6-(trifluorometil)piridina 106 (18,0 g, 43,2 mM) se disolvió en acetona (400 ml) y luego se añadieron agua (100 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (20,6 g, 108 mM). La mezcla se calentó a 80 °C durante 6 horas. Se eliminó la acetona a presión reducida y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía de resolución instantánea eluyendo con Hexano/EtOAc (gradiente de 0 a 50 %). El compuesto del título 108 se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (12,5 g, 78 % de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,36 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,6, 3,6 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 4,75 (tt, J = 10,8, 3,5 Hz, 1H), 2,73 - 2,47 (m, 7H), 2,45 - 2,27 (m, 2H); MS (ESI) (m/z): 373 [M+H]+.
Ejemplo 5
Preparación de 4-((1r,4r)-4-(3-(3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-nitro-1 H-pirazol-1-il)ciclohexil)morfolina 110
Figure imgf000046_0001
La cetona 108 (12,5 g, 33,6 mM) del Ejemplo 4 se disolvió en DCM seco (500 ml) y se añadió morfolina (35 ml, 402 mM). Se añadió NaBH(OAc)3 (14,2 g, 67,2 mM) y la suspensión amarillenta se agitó durante 3 días. Se añadió una solución acuosa saturada de (400 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 300 ml). Las capas orgánicas se filtraron a través de Na2SO4 y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía CombiFlash eluyendo con DCM/MeOH-NH3 (2 M) (gradiente de 0 a 2 %) proporcionando 3,86 g (26 % de rendimiento) del compuesto del título 110 en forma de un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,29 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,6, 3,6 Hz, 1H), 7,69 (td, J= 8,4, 0,7 Hz, 1H), 4,23 (tt, J = 12,0, 3,9 Hz, 1H), 3,82 - 3,62 (m, 4H), 2,59 (dd, J = 6,5, 3,0 Hz, 4H), 2,48 - 2,27 (m, 3H), 2,16 (dc, J = 12,8, 3,5 Hz, 2H), 1,95 - 1,75 (m, 3H), 1,46 (qd, J = 13,2, 3,4 Hz, 2H); MS (ESI) (m/z): 444 [M+H]+.
Ejemplo 6
Preparación de 3-(3-fluoro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-((1r,4r)-4-morfol¡noc¡clohex¡l)-1 H-pirazol-4-amina 112
Figure imgf000046_0002
El compuesto nitro 110 (3,22 g, 7,79 mM) del Ejemplo 5 se disolvió en EtOAc (100 ml) y se colocó en un recipiente a presión Parr junto con Pd/C (soporte húmedo, cargando 10 % en peso, Degussa tipo E101 NE/W, 644 mg). La mezcla se desgasificó y se rellenó tres veces con hidrógeno. La mezcla de reacción se mantuvo a una presión de hidrógeno de 60 psi (4,14 bares) utilizando un aparato de hidrogenación con agitador Parr. Después de 3 horas, la reducción fue completa y el catalizador se filtró utilizando una frita cargada con Celite. La evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó el producto deseado 112 (2,94 g, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido tostado.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 57,97 (ddd, J = 10,8, 8,5, 0,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 3,1 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,06 (tt, J = 11,9, 4,0 Hz, 1H), 3,63 - 3,47 (m, 4H), 2,47 (ddt, J = 9,3, 4,7, 2,4 Hz, 4H), 2,27 (tt, J = 11,6, 3,5 Hz, 1H), 2,09 -1,99 (m, 2H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,37 (tdd, J = 13,8, 11,8, 3,4 Hz, 2H); MS (ESI) (m/z): 414 [M+H]+.
Ejemplo 7
Preparac¡ón de 2-cloro-W-(3-(3-fluoro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-((1r,4r)-4-morfol¡noc¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)oxazol-4-carboxam¡da 114
Figure imgf000047_0001
Ácido 2-clorooxazol-4-carboxílico (1,33 g, 9,02 mM), HATU (4,56 g, 12,0 mM), base de Hünig (6 ml, 34,4 mM) se colocaron en un matraz de fondo redondo y se añadió DCM seco (500 ml). A continuación, la solución transparente se trató con la amina 112 (3,22 g, 7,79 mM) del Ejemplo 6. La mezcla se agitó durante dos días a temperatura ambiente. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (400 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 300 ml). Las capas orgánicas se filtraron a través de Na2SO4 y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía CombiFlash eluyendo con DCM/MeOH-NH3 (2 M) (gradiente de 0 a 3 %) proporcionando 4,05 g (96 % de rendimiento) del compuesto del título 114 en forma de un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 511,27 (s, 1H), 8,46 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,56 (m, 2H), 4,22 (tt, J = 12,0, 3,9 Hz, 1H), 3,83 - 3,68 (m, 4H), 2,72 - 2,53 (m, 4H), 2,48 - 2,25 (m, 2H), 2,23 - 2,04 (m, 2H), 1,89 (qd, J = 12,9, 3,4 Hz, 2H), 1,60 - 1,35 (m, 2H); MS (ESI) (m/z): 543 [M+H]+.
Ejemplo 8
Preparación de W-(3-(3-fluoro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-((1r,4r)-4-morfol¡noc¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1 H-p¡razol-4-¡l)oxazol-4-carboxam¡da II-7
Figure imgf000047_0002
El cloruro de oxazol 116 (3,70 g, 6,82 mM) del Ejemplo 8 se disolvió en dioxano (400 ml) para dar una solución transparente de color amarillo. Ácido (1H-pirazol-4-il)borónico (3,05 g, 27,3 mM), tetrakis(trifenilfosfano)paladio (630 mg, 8 % en moles) y Na2CO3 (3,61 g, 34,1 mM ) disueltos en H2O (80 ml) se añadieron al matraz. La mezcla de reacción se desgasificó, se rellenó con nitrógeno y posteriormente se sometió a reflujo durante 2 horas. El análisis por TLC y LCMS mostró una conversión completa, los disolventes se eliminaron a presión reducida. Se añadió agua (400 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (6 x 500 ml). El producto tiene baja solubilidad en disolventes orgánicos; por lo tanto, se requirió una gran cantidad de EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se filtraron a través de Na2SO4, se añadió gel de sílice y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía CombiFlash eluyendo con DCM/MeOH-NH3 (3,5 M) (gradiente de 0 a 5 %) dio como resultado 3,71 g (93 % de rendimiento) del compuesto del título II-7 en forma de un sólido blanquecino.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 13,52 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,69 - 8,47 (m, 1H), 8,49 - 8,23 (m, 1H), 8,25 - 7,92 (m, 2H), 4,31 (tt, J = 11,7, 4,0 Hz, 1H), 3,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,41 - 2,29 (m, 1H), 2,14 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,43 (c, J = 11,9, 11,3 Hz, 2H); MS (ESI) (m/z): 575 [M+H]+.
Ejemplo 9
Preparación de 1-(3,6-difluoropiridin-2-il)etan-1-ona 118
Figure imgf000048_0001
Se preparó 1-(3,6-difluoropiridin-2-il)etan-1-ona 118 de acuerdo con el método de J. Med. Chem. 56(5), 2013, 1799­ 1810. Brevemente, se preparó una suspensión de DABCO (49,7 g, 442,8 mmol) en TBME (600 mL) en un matraz de tres bocas equipado con un agitador superior. Tras enfriar a -78 °C, se añadió una solución de n-butil litio (2,5 M en Hexano, 164 mL) a través de un embudo de goteo a lo largo de 90 minutos. Después de dos horas y al tiempo que se mantenía la temperatura a -78 °C, una solución de 2,5-difluoropiridina (40 g, 340,6 mmol) en TBME (20 mL) se vertió mediante un embudo de goteo a lo largo de 30 minutos. Después de otra hora a -78 °C, se añadió una solución de N-metoxi-N-metilacetamida (44,3 mL, 341,8 mmol) en TBME (45 mL) mediante un embudo de goteo a lo largo de 20 minutos. Después de dos horas, la reacción se completó en base a LC-MS. La reacción se extinguió cuidadosamente con una solución saturada de NH4Cl (400 mL) y luego se diluyó con acetato de etilo (400 mL). La capa acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio sólido y luego se concentraron al vacío. Después de secar a alto vacío, se obtuvieron 47,2 g de 1 -(3,6-difluoropiridin-2-il)etano-1 -ona 118.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 57,69 (td, J = 8,9, 5,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 2,66 (s, 3H); LCMS (m/z): 158,1 (MH+).
Ejemplo 10
Preparación de (E)-1-(3,6-difluoropiridin-2-il)-3-(dimetilamino) prop-2-en-1-ona 120
Figure imgf000048_0002
Una solución de 1 -(3,6-difluoropiridin-2-il)etan-1 -ona 118 (47,2 g, 300,2 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (80,0 mL, 600,4 mmol) se sometió a reflujo a 103 °C. Después de 1 hora, la reacción se completó en base a LC-MS. La solución se concentró al vacío y se secó a alto vacío para producir 61,6 g de (E)-1-(3,6-difluoropiridin-2-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1 -ona 120 en forma de un sólido naranja oscuro.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 57,81 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 1H), 7,02 - 6,94 (m, 1H), 5,89 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,94 (s, 3H); LCMS (m/z): 213,1 (MH+).
Ejemplo 11
Preparación de 3,6-difluoro-2-(1H-pirazol-3-il)piridina 122
Figure imgf000048_0003
(E)-1-(3,6-difluoropiridin-2-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona 120 (61,6 g, 290,3 mmol) se calentó en hidrato de hidrazina (64 % de hidrazina, 18,3 mL) a 98 °C durante 30 minutos. Después, concentración al vacío y secado a alto vacío durante la noche. El residuo se trituró dos veces en alcohol isopropílico, produciendo 37,3 g de 3,6-difluoro-2-(1 H-pirazol-3-il)piridina 122 en forma de un sólido de color tostado.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 57,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (td, J = 8,9, 6,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 3,7, 2,0 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 8,8, 3,7, 2,8 Hz, 1H); LCMS (m/z): 182,1 (MH+).
Ejemplo 12
Preparación de 3,6-d¡fluoro-2-(4-n¡tro-1H-p¡razol-3-il)p¡r¡d¡na 124
Figure imgf000049_0001
A una solución de 3,6-difluoro-2-(1 H-pirazol-3-il)piridina 122 (37,3 g, 205,9 mmol) en 180 mL de H2SO4 enfriada a 0 °C, se añadió HNO3 (90 % fumante, 19,4 mL) gota a gota a lo largo de 40 minutos. La reacción se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante la noche. La solución se vertió sobre hielo y se neutralizó con NaOH acuoso a pH 8. El sólido se filtró y luego se recogió en acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera y luego se secaron sobre sulfato de sodio. Esto se combinó con la primera solución de acetato de etilo, se filtró y se concentró al vacío. El sólido resultante se trituró con acetato de etilo y hexanos para producir 39,9 g de 3,6-difluoro-2-(4-nitro-1 H-pirazol-3-il)piridina 124 en forma de un sólido amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 58,46 (s, 1H), 7,72 (td, J = 8,2, 5,8 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 8,9, 3,3 Hz, 1H), 1,25 (s, 1H); LCMS (m/z): 227,1 (MH+).
Ejemplo 13
Preparac¡ón de 2-(1-((1r,4r)-4-etox¡c¡clohex¡l)-4-n¡tro-1H-p¡razol-3-¡l)-3,6-d¡fluorop¡r¡d¡na 126
Figure imgf000049_0002
A una solución de 3,6-difluoro-2-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)piridina 124 (39,8 g, 176 mmol) en 1 L de dioxano, enfriada a 0 °C, se añadió NaH (dispersión al 60 %). en aceite mineral, 10,56 g, 264 mmol). Después de dejar calentar a temperatura ambiente durante dos horas, se añadió en porciones 4-nitrobencenosulfonato de 4-etoxiciclohexilo (relación 2:1 de 1s,4s: 1r,4r; 69,5 g, 221 mmol). La reacción se calentó a reflujo suave durante 48 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con hielo y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexanos, luego se trituró adicionalmente con acetato de etilo para producir 30,1 g de 2-(1-((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-4-nitro-1 H- pirazol-3-il)-3,6-difluoropiridina 126 en forma de un sólido amarillo claro.1
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 58,26 (s, 1H), 7,64 (ddd, J = 8,9, 7,7, 5,9 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,8, 3,6, 2,9 Hz, 1H), 4,25 (tt, J = 11,8, 3,9 Hz, 1H), 3,54 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 (tt, J = 10,6, 4,1 Hz, 1H), 2,36 - 2,19 (m, 4H), 1,94 -1,79 (m, 2H), 1,52 - 1,38 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS (m/z): 353,2 (MH+).
Ejemplo 14
Preparac¡ón de h¡drocloruro de 3-(3,6-d¡fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1-((1r,4r)-4-etox¡c¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-am¡na 128
Figure imgf000050_0001
Un matraz agitador Parr con 2-(1-((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-4-nitro-1 H-pirazol-3-il)-3,6-difluoropiridina 126 (6,24 g, 17,7 mmol) disuelto en acetato de etilo (200 mL) se cargó con paladio al 10 % sobre carbono (627 mg). La mezcla se agitó bajo gas hidrógeno a 40 psi (2,75 bares) durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite en un matraz receptor con HCl (1,46 mL de solución acuosa 12,1 N). Al concentrar por evaporación rotatoria y después de secar a alto vacío durante la noche, se obtuvo hidrocloruro de 3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-amina 128 (6,2 g) en forma de un sólido de color amarillo claro. lCm S (m/z): 323.2 (MH+).
Ejemplo 15
Preparación de 2-bromo-N-(3-(3,6-d¡fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1-((1r,4r)-4-etox¡c¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)oxazol-4-carboxamida 130
Figure imgf000050_0002
En un vial se reunieron hidrocloruro de 3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-amina 128 (110 mg, 0,306 mmol), ácido 2-bromooxazol-4-carboxílico (73 mg, 0,369 mmol), N,N-diisopropiletilamina (160 pL, 0,920 mmol) y HATU ( 175 mg, 0,461 mmol) en CH 2 Cl 2 (4 mL). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y luego con una solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y luego se concentró. El compuesto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexanos, produciendo 2-bromo-N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1r,4r)-4-etoxiciclohexil)- 1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida 130 (148 mg, 0,298 mmol) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 5 11,43 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,64 (ddd, J = 9,4, 8,8, 6,1 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 8,8, 3,7, 2,6 Hz, 1H), 4,26 (tt, J = 11,9, 3,7 Hz, 1H), 3,56 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,37 (tt, J = 10,5, 3,9 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 14,9 Hz, 4H), 1,96 - 1,81 (m, 2H), 1,54 - 1,39 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS (m/z): 497,9 (MH+).
Ejemplo 16
Preparac¡ón de 2-cloro-N-(3-(3,6-d¡fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1-((1r,4r)-4-etox¡c¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)oxazol-4-carboxam¡da 132
Figure imgf000050_0003
El compuesto 132 se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 16, utilizando ácido 2-clorooxazol-4-carboxílico.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 511,38 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,64 (ddd, J = 9,4, 8,8, 6,0 Hz, 1 H), 6,85 (ddd, J = 8,8, 3,7, 2,6 Hz, 1 H), 4,26 (tt, J = 11,9, 3,8 Hz, 1 H), 3,56 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,36 (tt, J = 10,6, 4,0 Hz, 1 H), 2,24 (t, J = 14,6 Hz, 4H), 1,96 - 1,80 (m, 2H), 1,54 - 1,38 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS (m/z): 452,2 (MH+).
Ejemplo 17
Preparación de N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida II-9
Figure imgf000051_0001
En un vial de microondas se reunieron 2-bromo-N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1H-pirazol-4-il)oxazol -4-carboxamida 130 (148 mg, 0,298 mmol), éster de pinacol de ácido 4-pirazolborónico (116 mg, 0,596 mmol) y solución acuosa de Na2CÜ32 M (447 pL) en 3 mL de dioxano. La mezcla se purgó con gas nitrógeno y luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (34 mg, 0,03 mmol). Esta composición se sometió a microondas a 120 °C durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron a través de celite y el filtrado se concentró. El compuesto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexanos, produciendo N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol- 4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida II-9 (97,7 mg, 0,202 mmol) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 511,68 (s, 1 H), 8,44 (s, 1H), 8,27 - 8,17 (m, 3H), 7,66 (td, J = 9,1,6,1 Hz, 1 H), 6,92 - 6,83 (m, 1 H), 4,36 - 4,19 (m, 1 H), 3,57 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,44 - 3,32 (m, 1 H), 2,36 - 2,16 (m, 4H), 1,97 - 1,82 (m, 2H), 1,55 - 1,40 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS (m/z): 484,1 (MH+).
Ejemplo 18
Preparación de ((4-(4-((1-(írans-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1H-pirazol-1 -il)metil) fosfato de di-íerc.-butilo 11-16
Figure imgf000051_0002
En un matraz de fondo redondo, a una solución en DMF (8 mL) de N-(1-(írans-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida I-1 (897 mg, 2 mmol) se añadió Cs2CÜ3 (977,5 mg, 3 mmol) a temperatura ambiente, después de 30 minutos, seguido de (clorometil)fosfato de di-íerc.-butilo (1,03 g, 4 mmol). A las 23 horas, por LC-MS, todavía estaba presente el 7% de I-1. Se añadieron (clorometil)fosfato de di-íerc.-butilo adicional (0,4 g, 1,5 mmol) y Cs2CÜ3 (0,2 g, 0,6 mmol) y después de otras 24 horas, permaneció aproximadamente un 3% de I-1. Enfriando con un baño de hielo, la reacción se extinguió mediante la adición gota a gota de agua (24 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y luego se secó a alto vacío. Compuesto ((4-(4-((1-(írans-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil) fosfato de di-íerc.-butilo 11-16 se obtuvo en forma de un sólido de color beige claro: 1,33 g (99 % de rendimiento).1
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 511,56 (s, 1 H), 9,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 2,7, 1,6 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J = 2,7, 0,3 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 5,95 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 4,21 (tt, J = 11,8, 3,8 Hz, 1 H), 3,57 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,38 (tt, J = 10,6, 4,0 Hz, 1 H), 2,30 - 2,20 (m, 4H), 1,97 1,88 (m, 2H), 1,50 - 1,43 (m, solapado, 2H), 1,454 (s, 9H), 1,452 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LRMS (M+Na) m/z 693,36.
Ejemplo 19
Preparación de dihidrógeno-fosfato de (4-(4-((1-(frans-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo 11-17
Figure imgf000052_0001
En un matraz de fondo redondo, en una solución de DCM (5 mL) de ((4-(4-((1-(frans-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1H -pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)fosfato de di-ferc.-butilo 11-16 (671 mg, 1 mmol) se añadió TFA (0,613 mL, 8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La reacción se completó de acuerdo con lo supervisado por LC-MS. El sólido amarillo se recogió por filtración, se lavó con DCM y posteriormente se suspendió en Dioxano-H2O (10 mL-1 mL), el disolvente se eliminó por centrifugación y posteriormente se eliminó el sobrenadante. El proceso se repitió 3 veces, y 3 veces más con acetona-H2O (10 mL-1 mL). El sólido se secó adicionalmente al vacío. Compuesto dihidrógeno-fosfato de (4-(4-((1-(frans-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metilo 11-17 se obtuvo en forma de un sólido amarillo brillante: 145 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,46 (s a, 2H), 11,45 (s, 1H), 9,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 2,7, 1,6 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,66 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 4,34 (brt, J = 11,9 Hz, 1H), 3,48 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,38 - 3,33 (m, parcialmente solapado con H2O, 1H), 2,11 - 2,07 (m, 4H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,40 - 1,30 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LRMS (M+H) m/z 559,19.
La segunda fracción del compuesto se obtuvo del sobrenadante, después de eliminar la mayor parte del disolvente orgánico y recoger el precipitado por filtración: 273,4 mg, con la misma pureza que la primera cosecha. El rendimiento combinado es del 75 %.
Ejemplo 20
Preparación de fosfato de (4-(4-((1-(frans-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo 11-18
Figure imgf000052_0002
A una suspensión de CH3CN (3 mL) y H2O (2 mL) de dihidrógeno fosfato de (4-(4-((1-(frans-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol -4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1H-pirazol-1-il)metilo II-17 (418 mg, 0,65 mmol), sobre un baño de hielo, se añadió gota a gota solución 1 N de NaOH (1,3 mL, 1,3 mmol). Se continuó agitando durante otros 10 minutos a temperatura ambiente. Con 1 mL adicional de agua, la mezcla se convirtió en una solución transparente de color amarillo pálido. El disolvente se eliminó por liofilización. Compuesto fosfato de (4-(4-((1-(frans-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo 11-18 se obtuvo en forma de un sólido amarillo brillante: 399 mg (> 99 % de rendimiento).1
1H RMN (400 MHz, Óxido de Deuterioe) 58,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,57 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,90 (tt, J = 11,8,3,9 Hz, 1H), 3,55 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,40 (tt, J = 11,0,3,9 Hz, 1H), 2,14 - 2,09 (m, 2H), 2,03 - 1,97 (m, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,34 -1,24 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LRMS (M+H) m/z 559,23.
Ejemplo 21
Preparación de 2-(1-(frans-4-etoxiciclohexil)-4-nitro-1H-pirazol-3-il)pirazina 136 en forma de una mezcla de isómeros
Figure imgf000053_0001
Bajo atmósfera de nitrógeno, en un matraz de fondo redondo de dos bocas de 2 L, se añadió 2-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)pirazina 132 (17,5 g, 91,6 mmol), seguido de 1,4-dioxano. (450 mL, 0,2 M). Enfriando con un baño de hielo, se añadió en porciones NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 5,5 g, 137 mmol). Se retiró el baño de hielo y la suspensión se agitó a 35 °C durante 3 horas. Se añadió compuesto 4-nitrobencenosulfonato de 4-etoxiciclohexilo 134 (36,2 g, 110 mmol, con relación cis/trans > 2) y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C con reflujo suave. Se añadieron otros aproximadamente 0,4 eq (12 g) de 134 después de 24 horas. En el día 4, por LC-MS, 132 : 136 - 2:3. La reacción se extinguió con aproximadamente 20 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mayor parte del dioxano se eliminó mediante evaporación rotatoria. Se añadieron EtOAc (700 mL) y NaHCO3-H2O acuoso saturado (aproximadamente 1:1, 700 mL en total) y se mezclaron bien. Se separaron dos capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (400 mL x 2). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) , se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice, seguido de trituración en Hexanos-EtOAc (2:1). Se obtuvo compuesto 2-(1-(trans-4-etoxiciclohexil)-4-nitro-1 H-pirazol-3-il)pirazina 136 en forma de un sólido amarillo pálido: 9,6 g (33 % de rendimiento); 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-a) 59,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,26 (tt, J = 11,7, 3,8 Hz, 2H), 3,56 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,36 (tt, J = 10,6, 4,1 Hz, 2H), 2,36 - 2,21 (m, 4H), 1,95 - 2,21 (m, 2H), 1,54 - 1,40 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LRMS (M+H) m/z 318,2.
Ejemplo 22
Preparación de 8-etoxi-1,4-dioxaespiro[4.5]decano 138
Figure imgf000053_0002
Hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 74,3 g, 1,858 mol) en un matraz de fondo redondo se lavó cuatro veces con hexanos. Se preparó una suspensión en THF (1 L) y se enfrió a 0 °C. Gradualmente, se añadió 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (150 g, 929 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de dos horas, la reacción se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadió yodoetano a través de un embudo de goteo a lo largo de una hora. La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente, después de lo cual se instaló un condensador de reflujo. La reacción se controló por TLC (acetato de etilo en hexanos 1:1). Una vez completada, la reacción se extinguió con hielo, el disolvente se redujo en volumen al vacío y luego se diluyó con acetato de etilo y agua. Después de extraer dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio sólido, se filtraron y se concentraron al vacío. Después de secar a alto vacío, se obtuvieron 166,9 g de 8-etoxi-1,4-dioxaespiro[4,5]decano 138 en forma de un aceite amarillo.1
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 53,90 (t, J = 2,2 Hz, 4H), 3,45 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,40 - 3,32 (m, 1H), 1,82 - 1,62 (m, 6H), 1,56 - 1,46 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 23
Preparación de 4-etoxiciclohexan-1-ona 140
Figure imgf000054_0001
A una solución de 8-etoxi-1,4-dioxaespiro[4,5]decano 138 (166,9 g, 896,1 mmol) en THF (700 mL) se añadió una solución acuosa 3 M de HCl (597 mL). La solución se calentó a 90 °C con un condensador de reflujo adjunto durante dos horas. La reacción se controló por TLC (acetato de etilo en hexanos 1:1) tomando partes alícuotas extinguidas con NaOH acuoso y se extrajo en acetato de etilo. Al finalizar, el volumen de disolvente se redujo al vacío y se ajustó a pH 8 con una solución de NaOH 4M. Esto se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio sólido, se filtraron y se concentraron al vacío. Después de secar a alto vacío, se obtuvieron 124,2 g de la 4-etoxiciclohexan-1 -ona 140 deseada en forma de un aceite amarillo.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) S 3,74 - 3,61 (m, 1H), 3,53 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,63 - 2,46 (m, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 2H), 2,12 - 1,82 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 24
Preparación de (1s,4s)-4-etoxiciclohexan-1-ol 142
Figure imgf000054_0002
Una solución de 4-etoxiciclohexan-1-ona 140 (121,6 g, 855 mmol) en 750 mL de THF se enfrió a -78 °C. Se añadió LiAlH4 sólido (95 %, 51,2 g, 1,28 mol) en porciones a lo largo de una hora y luego se calentó gradualmente a -10 °C. Después de una hora, se tomó una parte alícuota y se extinguió para el análisis por TLC en acetato de etilo en hexanos 1:1 que mostró que la reacción se había completado. La reacción se enfrió nuevamente a -78 °C y se extinguió con la adición gota a gota de una solución de NaOH 4 M (641 mL). La mezcla se diluyó y se lavó tres veces con acetato de etilo, separando por decantación el disolvente. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con NaOH 1 M y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio sólido, se filtraron y se concentraron al vacío. Después de secar a alto vacío, se obtuvieron 117,9 g de 4-etoxiciclohexan-1-ol 142 (en una relación ~2:1 de isómeros 1s,4s y 2s,4s) en forma de un aceite amarillo.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) S 3,76 - 3,61 (m, 1H), 3,52 - 3,38 (m, 2H), 3,34 (dp, J = 6,3, 3,2 Hz, 1H), 3,27 - 3,18 (m, ~0,5H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,84 - 1,47 (m, 6H), 1,33 - 1,25 (m, 1H), 1,17 (td, J = 7,0, 2,5 Hz, 3H).
Ejemplo 25
Preparación de 4-nitrobencenosulfonato de (1r,4r)-4-etoxiciclohexilo 144
Figure imgf000054_0003
A una solución de 4-etoxiciclohexan-1-ol 144 (en una relación ~2:1 de isómeros 1s,4s y 2s,4s; 112,9 g, 782,9 mmol) en CH2Cl2 (800 mL) enfriada a 0 °C se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (105,4 g, 939,5 mmol). Se añadió en porciones cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo a 0 °C durante 1 hora y luego la reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. Cuando la reacción pareció completa por análisis TLC en acetato de etilo en hexanos 1:1, se extinguió con la adición de solución acuosa saturada de NaHCÜ3. Después de dilución adicional con CH2Cl2 y agua, la fase orgánica se aisló y se lavó adicionalmente con solución de NaHCÜ3, agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio sólido, la solución se filtró, se concentró al vacío y se secó a alto vacío. El sólido resultante se trituró en acetato de etilo y hexanos para producir 160,8 g de 4-nitrobencenosulfonato de 4-etoxiciclohexilo 146 (en forma de una mezcla de 1 r,4r y 1 s,4s) en forma de un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 58,51 - 8,31 (m, 2H), 8,17 - 8,03 (m, 2H), 4,73 (dtt, J = 11,7, 8,1,4,0 Hz, 1H), 3,44 (qd, J = 7,0, 1,5 Hz, 2H), 3,34 (tt, J = 6,7, 3,1 Hz, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 2H), 1,81 - 1,53 (m, 6H), 1,16 (td, J = 7,0, 2,8 Hz, 3H).
Los siguientes ejemplos de compuestos se prepararon utilizando los métodos de los Ejemplos 1-21. Los datos de caracterización de estos compuestos adicionales se proporcionan a continuación.
II-1
N-(1-(trans-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida
Figure imgf000055_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,52 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,91 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,48 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,09 (m, 4H), 1,89 (c, J = 10,2 Hz, 2H), 1,35 (c, J = 10,5 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 449,17 (MH+).
II-15
2-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida.
Figure imgf000055_0002
1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,50 (s a, 1H), 12,03 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,51 (s a, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,14 (s a, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 2H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 4,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,13 - 4,01 (m, 4H); LCMS (m/z): 448,17 (MH+).
11-19
W-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1r,3r)-3-etoxiciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida
Figure imgf000056_0001
H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 11,39 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 7,56 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 4,26 (tt, J = 11,8, 3,9 Hz, 1H), 3,57 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,37 (tt, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 4H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,52 - 1,41 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LRMS (M+H) m /z502,2.
II-22
N-(3-(4,6-d¡fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(trans-4-etox¡c¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1H-p¡razol-4-¡l)oxazol-4-carboxam¡da
Figure imgf000057_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 13,48 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,55 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,11 (ddd, J = 10,6, 8,6, 0,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 4,33 (tt, J = 11,6, 3,4 Hz, 1H), 3,44 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,10 - 2,02 (m, 4H), 1,91 - 1,76 (m, 2H), 1,36 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,36-1,26 (m, 1H), 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI) (m/z): 534 [M+H]+.
II-26
N-(1-((1r,3r)-3-morfol¡noc¡clobut¡l)-3-(p¡raz¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1H-p¡razol-4-¡l)oxazol-4-carboxam¡da
Figure imgf000058_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 513,50 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 9,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 2,7, 1,6 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 5,02 - 4,91 (m, 1H), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,05 - 2,94 (m, 1H), 2,59 - 2,50 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H); MS (ESI) (m/z): 462 [M+H]+.
11-27
N-(1-((1s,3s)-3-morfol¡noc¡clobut¡l)-3-(p¡raz¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1H-p¡razol-4-¡l)oxazol-4-carboxam¡da
Figure imgf000058_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 513,50 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 9,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,78 - 4,66 (m, 1H), 3,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,64 - 2,49 (m, 3H), 2,36 - 2,25 (m, 6H); MS (ESI) (m/z): 462 [M+H]+.
II-28
2-(3-fluoro-1H-p¡razol-4-¡l)-N-(1-((1r,4r)-4-morfol¡noc¡clohex¡l)-3-(p¡raz¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)oxazol-4-carboxam¡da
Figure imgf000058_0003
MS (ESI) (m/z): 508 [M+H]+.
11-29
N-(3-(3,6-d¡fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(c¡s-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)c¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1H-p¡razol-4-¡l)oxazol-4-carboxamida
Figure imgf000059_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 12,68 (s, 1H), 11,41 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 9,22 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 2,7, 1,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,6Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 5,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,50 (tt, J = 9,1,7,3 Hz, 1H), 4,02 - 3,89 (m, 1H), 2,84 - 2,71 (m, 2H), 2,39 (tdt, J= 9,0, 7,9, 2,7 Hz, 2H); MS (ESI) (m/z): 393 [M+H]+.
III-1
2-(1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-N-(1-met¡l-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)oxazol-4-carboxam¡da
Figure imgf000060_0001
1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,02 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,01 -7,90 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 4,37 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,46 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 6,7 Hz, 3H); LCMS (m/z): 394,21 (MH+).
III-4
N-(1-((1s,3s)-3-etox¡c¡clobut¡l)-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1H-p¡razol-4-¡l)oxazol-4-carboxam¡da
Figure imgf000061_0001
1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,01 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,06 -8,03 (m, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 4,65 - 4,59 (m, 1H), 3,87 - 3,82 (m, 1H), 3,42 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 2,86 - 2,77 (m, 2H), 2,45 - 2,41 (m, 1H), 1,15 (t, J = 6,7 Hz, 3H); LCMS (m/z): 420,21 (MH+).
III-5
N-(1-c¡clobut¡l-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1H-p¡razol-4-¡l)oxazol-4-carboxam¡da en forma de sal formiato
Figure imgf000061_0002
LCMS (m/z): 376.20 (MH+).
III-6
N-(1-(2-(2-metox¡etox¡)et¡l)-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1H-p¡razol-3-¡l)oxazol-4-carboxam¡da 1
Figure imgf000061_0003
1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,02 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,01 -7,90 (m, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 4,37 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,56 - 3,53 (m, 2H); 3,44 - 3,41 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); LCMS (m/z): 424,24 (MH+).
III-7
W-(1-(2-(2,2-d¡fluoroetox¡)et¡l)-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(1H-p¡razol-4-¡l)oxazol-4-carboxam¡da
Figure imgf000062_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 513,53 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 8,84 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,98 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,1,7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,4, 4,9, 1,3 Hz, 1H), 6,11 (tt, J = 54,9, 3,7 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,72 (td, J = 15,2, 3,7 Hz, 2H).
MS (ESI) (m/z): 430 [M+H]+
Ejemplo 26
Ensayo de IL23p19 inducido por LPS en células THP-1 (con IFNy cebado)
Materiales y Equipo
Células THP-1 (ATCC, Cat n° TIB-202), Dimetilsulfóxido (DMSO) (Sigma-Aldrich, Cat n° D2650), RPMI 1640 (Cellgro, Cat n° 10-040-Cm ), Suero de Bovino Fetal (Sigma, Cat n° F4135), Albúmina de Suero Bovino (BSA) (Sigma-Aldrich, Cat n°A7906), LPS (Serotipo K-235, Sigma, Número de Producto L 2143), IFN y
(Peprotech, Cat n° 300-02)
Anticuerpo de captura: IL-23p19 humano ELISA (e-Bioscience, Cat. n° 14-7238-85), Anticuerpo de detección: IL-12 (p40/p70) anti-humano de Ratón Primario Biotinilado (e-Bioscience, Cat. n° 13- 7129-85), Estreptavidina secundaria conjugada con HRP (R&D Systems, Cat n° DY998), Tampón de Lavado 1x PBST (tableta PBS-Tween) (VWR International, Cat n° 80058-558), Tampón de Bloqueo ELISA (PBS con BSA al 1 %), Tampón de Dilución ELISA (PBS con BSA al 1 %), Placas Immuno Negras MaxiSorp de Fondo Plano de 384 Pocillos (Thermo Scientific, Cat n° 12-565­ 346), Placas de Cultivo de Tejido Blancas de Fondo Plano de 384 Pocillos (Thermo Scientific, Cat. n° 12-565-343), Sustrato Quimioluminiscente Super Signal ELISA Pico (Thermo Scientific, Cat n° 37070), reactivo Cell Titer Glo (Promega, Cat n° G7573), Control positivo, Inhibidor de IKK2VI (Calbiochem, Cat n° 401483), Lavador de placas AquaMax 4000 (Molecular Devices), Luminómetro, Contador Multietiqueta Wallac Victor2 1420.
Método
Estimulación de Células THP-1:
El día 1, se sembraron 50K/pocillo de células THP-1 y se cebaron con IFN y (50 ng/mL) en placas de 384 pocillos durante aproximadamente 18 horas en medio RPMI con FBS al 10 %. El día 2, el compuesto se diluyó en serie en DMSO de 5 mM en diluciones triples y luego se diluyó 1:125 en medio RPMI con FBS al 10 %. Se añadieron 50 pL/pocillo de compuesto 2x a 50 pL/pocillo de células THP-1 (cebadas con IFN y ) por duplicado en placas de cultivo tisular de 384 pocillos. Las células se preincubaron con el compuesto durante 1 hora a 37 °C, 5 % de CO2 antes de la adición de 10 pL/pocillo de 11x LPS para dar una concentración final de 1 pg/mL de LPS. El día 3, después de la estimulación durante 18 horas a 37 °C, 5 % de CO2 , se centrifugó la placa de ensayo y se recogieron 70 pL/pocillo de sobrenadante. Se midió la proteína IL-23p19 en 70 pL/pocillo de sobrenadante mediante ELISA tipo sándwich, y se añadieron 25 pL/pocillo de reactivo Cell Titer Glo a las células restantes para medir la toxicidad del compuesto.
ELISA tipo Sándwich para IL-23p19 humana:
Placas Maxisorp immuno ELISA se recubrieron previamente con 25 pL/pocillo de anticuerpo de captura anti-IL-23p19 (2,5 pg/mL) en PBS durante la noche a temperatura ambiente. Después de lavar con 1 x PBST, las placas se bloquearon utilizando 100 pL/pocillo de BSA al 1 % en PBS durante 2 horas a temperatura ambiente. Las placas se lavaron tres veces con 1 x PBST y se añadieron 70 pL/pocillo de sobrenadante. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas con agitación y se lavaron tres veces con 1 x PBST. Se añadieron 25 pL/pocillo de anticuerpo de detección anti-IL-12 (p40/p70) marcado con biotina (100 ng/mL) en PBS con BSA al 1 % y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas con agitación. Después de lavar tres veces con 1 x PBST, se añadieron 25 pL/pocillo de estreptavidina-HRP (1:200) en PBS con BSA al 1% y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos con agitación. Las placas se lavaron tres veces con 1x PBST y se añadieron 25 pL/pocillo de Sustrato Quimioluminiscente Super Signal ELISA Pico.. Las placas se leyeron con un luminómetro y los valores de quimioluminiscencia se introdujeron en Athena (Rigel) para el ajuste de la curva, el cálculo de CE 50 y el almacenamiento en la base de datos. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 27
Detección de compuestos mediante células DC
Materiales
Células PBMC humanas (Todas las células, Cat n° PB002)
Medio de crecimiento RPMI que contienen FBS al 10 %
IFNy (Peprotech, Cat n° 300-02)
GMCSF (Peprotech, Cat n° 300-03) e IL4 (Peprotech Cat n° 200-04)
Placas blancas de fondo transparente de 96 pocillos (Fisher, Cat. n° 07-200-587, Corning n° 3903) LPS (hacer 2,5 mg/ml de material en PBS) de Sigma Aldrich (Cat n° L2018-5MG)
Reactivo Cell Titer Glo (Promega, Cat n° G7573)
Controles positivos, inhibidor de IKK2VI (Calbiochem, Cat n° 401483)
Protocolo
I. Diferenciación de PBMCs a células DC:
Células PBMC humanas (400 millones) obtenidas del proveedor se transfirieron a un matraz T-175 que contenía 15 ml de medio RPMI (FBS al 10 %) y se incubaron durante 2 horas a 37 °C. Después de 2 horas, se aspiró cuidadosamente el medio que incluía células flotantes y se añadieron 12 ml de medio RPMI fresco (FBS al 10 %) que contenía GMCSF (100 ng/ml) e IL4 (20 ng/ml), y el matraz se mantuvo en una incubadora a 37 °C durante 7 días. Después de 3 días, se añadieron al matraz GMCSF (100 ng/ml) e IL4 (20 ng/ml) frescos y se continuó con la incubación. Después de 7 días, las células completamente diferenciadas se recogieron por centrifugación (1200 rpm / 5 min) y aspirando el medio. Las células se suspendieron en medio RPMI fresco (FBS al 10 %) que contenía 50 ng/ml de IFNy (1000 U/ml) y luego se sembraron en placas (50 K/pocillo en 100 gl) en una placa blanca de fondo transparente de 96 pocillos y se dejaron en una incubadora a 37 °C durante 24 horas.
II. Adición de compuestos:
Después de 24 horas de incubación, se añadieron 100 gl de medio RPMI que contenía compuesto de ensayo concentrado 2X por pocillo al medio de cultivo celular anterior (la concentración final se convierte en IX) y las placas se preincubaron durante 1 hora a 37 °C antes de estimular con LPS. .
Después de 1 hora de preincubación del compuesto, se añadieron 10 gl por pocillo de solución de LPS concentrada 20x en medio RPMI para dar una concentración final de 1 gg/ml. La mezcla se agitó y las placas se incubaron a 37 °C durante 18 horas adicionales
Se recogieron cuidadosamente 155 gl del sobrenadante de cada uno de los pocillos (sin que la punta tocara el fondo del pocillo) y a los restantes 50 gl / pocillo de la placa de cultivo celular se añadieron 50 gl de reactivo Cell Titer Glo. La mezcla se incubó durante 1-2 minutos en un agitador y se leyó la intensidad de luminiscencia de la placa para determinar la citotoxicidad del compuesto. El sobrenadante del cultivo celular recogido anteriormente se utilizó para llevar a cabo ELISA IL23 (65 gl - Sobrenadante) y ELISA IL10 (90 gl - Sobrenadante) como se describe más adelante. Ejemplo 28
IL-23 humana (p19/p40) Protocolo ELISA (e-Biosciences)
Materiales:
Placas blancas opacas de alta unión de 96 pocillos (de Pierce, Cat n° 15042);
IX PBS; tampón de lavado IX TBST;
Solución de Bloqueo: Caseína al 0,5% en PBS (de BDH, Cat n° 440203H);
Solución de Dilución: BSA al 1 % en PBS (BSA al 10 % de Fisher, Cat n° 37525);
Anticuerpo de captura: IL-23 anti-humano de rata (p19) (e-Biosciences, Cat. n° 14-7238-85);
Anticuerpo de Detección: IL-12 (p40/p70) anti-humano de Ratón Primario Biotinilado (e-bioscience, Cat n° 13-7129-85);
Estreptavidina conjugada con HRP secundaria (R&D Systems, Cat n° DY998);
IL-23 rHumana (e-biosciences, Cat n° 34-8239) (concentración inicial sugerida = 5 ng/ml en medio de cultivo celular RPMI);
Sobrenadante de Cultivo Celular (65 gl de células THP-1 cebadas con IFNy (50 ng/ml - 1000 U/ml) y estimuladas con SAC al 0,01 %);
Sustrato Quimioluminiscente SuperSignal ELISA Pico [Pierce, Cat n° 37069].
Placas de Revestimiento:
A 10,5 ml de PBS se añadieron 50 gl de anticuerpo de captura anti-IL23 (p19) (2,5 gg/ml). La mezcla se combinó bien y se añadieron 100 gl de la solución de revestimiento a cada uno de los pocillos de las placas blancas de 96 pocillos de Pierce. Los pocillos se cubrieron y se incubaron durante la noche a 4 °C.
Bloqueo de las placas:
Las placas revestidas con anticuerpo anti-IL23 (p19) se lavaron 2x utilizando TBST (utilizar lavador de placas) y se bloquearon utilizando 200 gl de caseína al 0,5 % durante 1,5 a 2 horas a temperatura ambiente con agitación.
Adición de Sobrenadante y Detección:
Las placas se lavaron 2x con TBST y el sobrenadante se transfirió (65 gl/pocillo) a la placa de 96 pocillos prebloqueada/revestida con anticuerpo I L23(p19) anterior, y se incubó a temperatura ambiente durante 1,5 horas con agitación.
Las placas se lavaron 4 veces utilizando TBST (lavadora de placas) y se añadieron 100 gl/pocillo de solución de anticuerpo de detección preparada a partir de 2 gl de anticuerpo anti-IL-12 (p40/p70) marcado con biotina en 11 ml de solución de BSA/PBS al 1 % (dilución 1-5000). Las placas se incubaron durante 1 hora con agitación a temperatura ambiente.
De nuevo, las placas se lavaron 4x con TBST y se añadieron 100 gl de solución de estreptavidina marcada con HRP (R&D Systems) (10 gl/10 ml de solución de BSA al 1 %) y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante otros 45 minutos con agitación..
Después de 45 minutos, las placas se lavaron 4x con TBST y se añadieron 100 gl/pocillo de Sustrato Quimioluminiscente Super Signal ELISA Pico de Pierce (3,5 ml de A 3,5 ml de B 3,5 ml de agua MQ). Las placas se agitaron durante 1-2 minutos y luego se leyeron en un lector de placas.
Los resultados de la CE50 de los ensayos descritos en los Ejemplos 26 y 28 se muestran en las Tablas 1-3. Una persona de experiencia ordinaria en la técnica entiende que los ensayos descritos en los Ejemplos 26 y 28 son predictivos de los resultados de los ensayos in vivo.
Tabla 1
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Tabla 2
Figure imgf000065_0002
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Tabla 3
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Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, que tiene una fórmula 1'
Figure imgf000067_0001
y/o una sal del mismo, en donde:
uno de R1 y R2 es pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazina-2-ilo, 6-(difluorometil)piridin-2-ilo, 3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2- ilo, 3,6-difluoropiridin-2-ilo o 3,5-difluoropiridin-2-ilo, y el otro de R1 y R2 es H;
R3 es H, alifático, heteroalifático, heterociclilo, amida, aromático o aralifático;
R4 es H o alquilo C 1 - 6 ;
R5 es H o alquilo C 1 - 6 ; y
el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros que contiene nitrógeno;
en donde 'aromático' se refiere a un grupo o resto cíclico conjugado, de 5 a 15 átomos en el anillo que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, en que al menos un anillo tiene un sistema de electrones n continuo y deslocalizado, y en donde el grupo o resto aromático puede comprender solo átomos de carbono en el anillo o puede comprender uno o más átomos de carbono en el anillo y uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de S, O, N, P o Si;
o alternativamente el compuesto es II-15: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1 -(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:
R3 es alquilo C 1 - 6 ,tetrahidropirano, heteroalifático no sustituido, heteroalifático sustituido con halógeno, ciclobutilo no sustituido, ciclobutilo sustituido con -OH, alcoxi o heterocicloalifático, ciclohexilo no sustituido o ciclohexilo sustituido con -OH, alcoxi o heterocicloalifático; o
R2 es H; o
una combinación de los mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R3 es 4-etoxiciclohexilo, 4-morfolinociclohexilo, 3-etoxiciclobutilo, 4-hidroxiciclohexilo, (2,6-dimetilmorfolino)ciclohexilo, 3-morfolinociclobutilo, 4-(4-metilpiperazin-1 -il)ciclohexilo o 3-hidroxiciclobutilo.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde el anillo A es pirazolilo.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde:
el anillo A no está sustituido; o
el anillo A está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, un sustituyente alifático, un alquilfosfato o un alquilfosfonato.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el compuesto tiene una fórmula 4
Figure imgf000067_0002
y
cada uno de los R7, R8 y R9 independientemente es H, alifático, heteroalifático, arilo, -O-alifático, aralifático, heterociclilo, halógeno, sulfonilo, nitro, -OH , haloalquilo, éster carboxílico, ciano, acilo, amino, alquilfosfato o alquilfosfonato.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde:
R7 es H, alquilo, éster carboxílico, acilo, alquilfosfato, alquilfosfonato, heterocicloalquilo o aralquilo;
cada uno de R8 y R9 independientemente es H, halógeno, alquilo o haloalquilo; o
una combinación de los mismos.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R7 es H, o -CH 2 OP(O)(OH )2 o una sal del mismo.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en donde:
R8 y R9 son H; o
uno de R8 y R9 es F y el otro es H.
10. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:
II-1: N-(1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-2: N-(1-((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; II-3: N-(1-((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-4: N-(3-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1-((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-5: N-(3-(6-(difluorometil)piridin-2-i)-1-((1 R,4r)-4-((2R,6S)-2,6-dimetimorfolino)ciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-6: N-(1-((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-7: N-(3-(3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-((1 r,4r)-4-morfolinociclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-8: (4-(4-((3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metil fosfato de sodio;
II-9: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; II-10: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1s,3s)-3-etoxiciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; II-11: N-(3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-12: Dihidrógeno fosfato de (4-(4-((3-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;
II-13: N-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1-((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida; II-14: N-(5-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1-((1 r,4R)-4-etoxiciclohexil)-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-15: 2-(1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(piridin-2-il)-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida;
II-16:((4-(4-((1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil) fosfato de di-terc.-butilo;
II-17: Dihidrógeno fosfato de (4-(4-((1-((1r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo;o
II-1 8 Fosfato de (4-(4-((1 -((1 r,4r)-4-etoxiciclohexil)-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)carbamoil)oxazol-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metilo.
11. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una composición de la reivindicación 11, para uso en un método para tratar una enfermedad o afección.
13. El compuesto o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad es una enfermedad auto-inmune, trastorno inflamatorio, enfermedad cardiovascular, trastorno neurodegenerativo, trastorno alérgico, insuficiencia multi-orgánica, enfermedad renal, agregación plaquetaria, cáncer, trasplante, motilidad del esperma, deficiencia de eritrocitos, rechazo del injerto, lesión pulmonar, enfermedad respiratoria, afección isquémica, infección bacteriana, infección viral, trastorno regulador inmunitario o una combinación de los mismos.
14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una composición de la reivindicación 11, para uso en un método para inhibir una proteína IRAK en un sujeto, que comprende poner en contacto la proteína IRAK con una cantidad eficaz del compuesto o la composición, en donde el sujeto tiene una enfermedad o afección que se selecciona de una enfermedad auto-inmune, trastorno inflamatorio, enfermedad cardiovascular, trastorno neurodegenerativo, trastorno alérgico, insuficiencia multi-orgánica, enfermedad renal, agregación plaquetaria, cáncer, trasplante, motilidad del esperma, deficiencia de eritrocitos, rechazo del injerto, lesión pulmonar, enfermedad respiratoria, afección isquémica, infección bacteriana, infección viral, trastorno regulador inmunitario o una combinación de los mismos.
15. El compuesto o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad o afección se selecciona de gota, brotes de gota, seudogota, aplasia pura de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, dermatomiositis, ictiosis vulgar, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, dermatitis eritema multiforme, dermatitis balosa IgA lineal, dermatitis por cemento, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, lupus eritematoso, psoriasis, artritis psoriásica, osteoartritis, pioderma, macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome mielodisplásico, hepatopatía alcohólica, cirrosis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Still del adulto, síndrome de fiebre periódica, síndrome de hiperinmunoglobulinemia d, síndrome periódico asociado a criopirina, síndrome de Schnitzler, uveítis, enfermedad de Behcet, vasculitis o artritis idiopática juvenil sistémica
16. El compuesto o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad o afección se selecciona de anemia aplásica, psoriasis, cirrosis biliar primaria, pioderma, colangitis esclerosante o artritis idiopática juvenil sistémica.
17. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad o afección se selecciona de dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, dermatitis eritema multiforme, dermatitis balosa IgA lineal, dermatitis por cemento, psoriasis pustulosa, síndrome mielodisplásico, macroglobulinemia de Waldenstrom, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis o artritis idiopática juvenil sistémica.
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