ES2939609T3 - Compuesto de bifenilo o sal del mismo - Google Patents

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phenyl
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Satoshi Yamashita
Takahiro Ogawa
Hideya Komatani
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Se proporciona un compuesto representado por la fórmula general (I) o una de sus sales. También se proporciona un inhibidor de LSD1 que contiene este compuesto o una de sus sales como ingrediente activo. También se proporciona una composición farmacéutica que contiene este compuesto o una de sus sales. También se proporciona un agente antitumoral que contiene este compuesto o una de sus sales como ingrediente activo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de bifenilo o sal del mismo
Campo técnico
La modificación de la metilación de histonas es uno de los mecanismos epigenéticos, que regulan las expresiones génicas. La modificación de la metilación de histonas regula varios procesos, incluido el mantenimiento, el crecimiento y la diferenciación celular.
LSD1 (KDM1A), una de las enzimas que regulan la modificación de la metilación de histonas, es una histona desmetilasa dependiente de FAD (por las siglas del inglés flavin adenine dinucleotide, dinucleótido de flavina y adenina) y desmetila principalmente el resto de lisina en la posición 4 (K4) y el resto de lisina en la posición 9 (K9) en la histona H3 (Bibliografía No de Patente (BNP) 1). Con dichas funciones, se cree que LSD1 regula positiva o negativamente varias transcripciones de genes y que regula la autorrenovación de células madre y la diferenciación celular en cada tejido normal.
En general, se cree que las anomalías en la capacidad de autorrenovación o diferenciación celular conducen a la cancerización celular. Por tanto, el control aberrante de LSD1, que juega un papel clave en estos procesos, posiblemente puede causar cancerización celular. De hecho, en términos de varios cánceres sólidos y hemáticos, se han realizado muchos informes sobre la correlación de la sobreexpresión de LSD1 y su pronóstico (b Np 2). Además, en líneas celulares de carcinomas o en modelos no clínicos, se ha informado que la inhibición de LSD1 ha dado lugar a la inducción de la diferenciación celular, a la inhibición del crecimiento y a un efecto antitumoral in vivo (BNP 3 y BNP 4), lo que sugiere firmemente que LSD1 sirve como una de las moléculas diana importantes en la terapia del cáncer. Estos carcinomas en los que está implicada la LSD1, tales como CPM (carcinoma de pulmón microcítico) y LMA (leucemia mieloide aguda), tienen una vida extremadamente corta y los métodos terapéuticos existentes no pueden lograr un efecto terapéutico satisfactorio.
En consecuencia, se espera que los fármacos inhibidores de LSD1 proporcionen medios terapéuticos eficaces basados en mecanismos novedosos para tratar cánceres intratables, para los que actualmente no existen métodos terapéuticos.
Además, según algunos informes, la LSD1, que está implicada en los programas y las funciones de las neuronas, también puede servir posiblemente como una diana en el tratamiento de enfermedades distintas del cáncer, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, síndrome de Rett y otras enfermedades de los pares craneales (BNP 2); infecciones por herpesvirus, en las que se ha implicado la función de LSD1 (BNP 5); y enfermedades drepanocíticas (BNP 6).
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto útil que muestre actividad inhibidora fuerte y selectiva para LSD1, y que se utilice para el tratamiento de cánceres y otras enfermedades relacionadas con LSD1.
Listado de citas
Bibliografía de patente
BPT 1: WO 2015/089192
BPT 2: WO 2015/168466
BPT 3: WO 2015/103060
BPT 4: WO 2010/077624
Bibliografía no de patente
BNP 1: Biochim. Biophys. Acta, 1829 (10), págs. 981-986 (2013)
BNP 2: Epigenomics, 7 (4), págs. 609-626 (2015)
BNP 3: Cancer Cell, 21 (4), págs. 473-487 (2012)
BNP 4: Cancer Cell, 28 (1), págs. 57-69 (2015)
BNP 5: Sci. Transl. Med., 6 (265), 265ra169 (2014)
BNP 6: Nat. Med., 19 (3), págs. 291-294 (2013)
Sumario de la invención
Problema técnico
El compuesto de la presente invención es un nuevo compuesto de bifenilo que tiene una excelente actividad inhibidora de LSD1. De manera más específica, tal como se muestra en la Fórmula (I), el compuesto de la presente invención es un nuevo compuesto de bifenilo que comprende
(i) un anillo de benceno que tiene un grupo amida o tioamida formado junto con amino cíclico,
(ii) teniendo el anillo de benceno, en la posición meta con respecto al grupo amida o tioamida, un anillo de benceno que tiene 4-nitro o 4-ciano,
(iii) teniendo además el anillo de benceno, en la posición para con respecto al grupo amida o tioamida, un anillo de hidrocarburo insaturado o un anillo heterocíclico insaturado.
En la BPT 1 y BPT 2 se desvela un compuesto heterocíclico sustituido como un compuesto que tiene actividad inhibidora de LSD1. Específicamente, en la BPT 1 y BPT 2 se desvela, por ejemplo, un compuesto de pirimidina que contiene cianobenceno, un compuesto de pirazol que contiene cianobenceno, o un compuesto de 6-oxo-1,6-dihidropirimidina que contiene cianobenceno. Sin embargo, todos estos compuestos son claramente diferentes del compuesto de la presente invención porque el compuesto de la presente invención contiene un anillo de fenilo que tiene un grupo amida o tioamida formado junto con amino cíclico, mientras que los compuestos de la BPT 1 y BPT 2, contienen un anillo de pirimidina, un anillo de pirazol y 6-oxo-1,6-dihidro-pirimidina. Como se muestra a continuación en los Ejemplos Comparativos, ni los compuestos en los que el anillo de benceno del compuesto de la presente invención se reemplaza por un anillo de pirimidina o un anillo de pirazol (Ejemplos Comparativos 1, 2 y 3), ni un compuesto que no tiene un grupo amida o tioamida formado junto con amino cíclico (Ejemplo Comparativo 1), mostraron actividad inhibidora de LSD1. Incluso cuando un compuesto de fenilo tenía un grupo amida o tioamida formado junto con amino cíclico, si el compuesto no tiene un anillo de hidrocarburo insaturado o un anillo heterocíclico insaturado en la posición para con respecto al grupo amida o tioamida (Ejemplo Comparativo 4), tampoco mostró actividad inhibidora de LSD1.
Asimismo, por ejemplo, en la BPT 3 también se desvela un compuesto en el que el residuo fenilo del compuesto de la presente invención es un anillo heterocíclico de 5 miembros; sin embargo, en la BPT 3, no se desvela en ninguna parte actividad inhibidora de LSD1, y dicho compuesto de la BPT 3 no tiene actividad inhibidora de LSD1, como se indicó anteriormente con referencia a los Ejemplos Comparativos. Además, el compuesto desvelado específicamente en esta publicación internacional, es decir, un compuesto en el que el anillo de benceno que contiene 4-nitro o 4-ciano del compuesto de la presente invención, se reemplaza por un anillo de benceno que contiene 4-trifluorometilo, no tenía actividad inhibidora de LSD1, como se muestra más adelante en el Ejemplo Comparativo 5.
Además, por ejemplo, en la BPT 4 se desvela un anillo de fenilo que tiene un grupo amida formado cuando se toman conjuntamente el amino cíclico y el carbonilo; sin embargo, en la BPT 4 no se desvela en ninguna parte actividad inhibidora de LSD1. Además, el compuesto de la BPT 4 es claramente diferente del compuesto de la presente invención, ya que el residuo correspondiente a R3 en la fórmula (I) es un anillo heterocíclico unido directamente, o a través de un conector, a un amino cíclico. Como se muestra más adelante en los Ejemplos Comparativos, un compuesto en el que un anillo heterocíclico está unido a un amino cíclico (Ejemplo Comparativo 6) no mostró actividad inhibidora de LSD1.
En Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 3742-3745 se describe la síntesis y evaluación de derivados de azabiciclo[3.2.1]octano como fuertes antagonistas mixtos de vasopresina
En el documento WO 2014/151761 A1 se hace referencia a compuestos que tienen actividad moduladora de colina cinasa, a procesos para la preparación de dichos compuestos, a composiciones y métodos de uso de dichos compuestos. Entre otros, se desvelan los dos compuestos siguientes:
Figure imgf000003_0001
Para resolver los problemas anteriores, los presentes inventores realizaron una investigación exhaustiva y descubrieron que el compuesto de bifenilo según la presente invención, tenía excelente actividad inhibidora de LSD1, actividad inhibidora del crecimiento de células cancerosas, baja toxicidad y que era útil como una preparación farmacéutica administrable por vía oral para el tratamiento de cánceres. De este modo se ha logrado la presente invención.
Más específicamente, la presente invención proporciona lo siguiente:
Punto 1. Un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo:
Figure imgf000004_0001
en la que
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomos de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos,
el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno,
X representa O o S,
R1 representa nitro o ciano,
R2 representa halógeno,
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6,
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, carbamoílo sustituido o sin sustituir,
en donde cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6) (alquilo C1-C6), y cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes,
l es un número entero de 0 a 2,
m es un número entero de 0 a 2 y
n es un número entero de 0 a 5,
en donde cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes, cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes, y cuando n es de 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Punto 2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con el punto 1, que cumple las siguientes condiciones en la Fórmula (I): el anillo A representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo,
Figure imgf000004_0002
2.7- diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3.7- diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.5]decanilo o 9-oxadiazaespiro[3.5]nonanilo, y R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo, en donde cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes.
Punto 3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con el punto 1 o 2, que cumple las siguientes condiciones en la Fórmula (I):
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 que puede estar sustituido con halógeno, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, (alquil C1-C6)carbamoílo, (alquil C1-C6)carbonilamino, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)carbonilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o (alquil C1-C6)carboniloxi, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi, hidroxi(alquilo C1-C4), (alcoxi C1-C4)(alquilo C1-C4), hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o carbamoílo sustituido con (hidrocarburo aromático C6-C14), mono o di(alquil C1-C6)amino o carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6, en donde cuando hay dos o más R4 presentes, los R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Punto 4. El compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 3, en la que
el anillo A representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo,
Figure imgf000005_0001
2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.5]decanilo o 9-oxa-diazaespiro[3.5]nonanilo, el anillo B representa fenilo, naftilo, piridilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, indolilo, indolinilo, 2-oxo-indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo,
X representa O o S,
R1 representa nitro o ciano,
R2 representa el flúor, y está presente en posición orto con respecto a R1 en el fenilo,
R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo, en donde cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes, y R4 representa flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, carboxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, aminoetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxidimetiletilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carboximetilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, acetilaminoetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclopropiletilo, hidroxiciclobutilmetilo, metilcarboniloxietilo, isobutenilo, metoxi, hidroxipropoxi, ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo, metoximetilciclopropilo, hidroxiciclopropilciclopropilo, fenilcarbamoilciclopropilo, benciloxi, dimetilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamoílo, en donde cuando hay dos o más R4 presentes, Los R4 pueden ser idénticos o diferentes, y
n es un número entero de 0 a 3, en donde cuando n es de 2 a 3, dos o tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Punto 5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los siguientes (1) a (24) o una sal de los compuestos de acuerdo con uno cualquiera de los siguientes (1) a (24);
(1) 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo,
(2) 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluorobenzonitrilo, (3) 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo,
(4) (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(5) 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(6) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2",3-difluoro-4"-(2-hidroxi-2-metilpropil)-[1,1':2',1"-terfenil]-4-carbonitrilo-isómero B,
(7) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero B,
(8) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero B,
(9) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero B,
(10) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(11) 5'-((1s,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero X,
(12) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(13) 5-((1S,2S,4R)-rei-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero X,
(14) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabicido[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(15) (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzo[d]isoxazol-6-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(16) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabicido[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero X,
(17) 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabicido[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-7-carbonitrilo-isómero X,
(18) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabicido[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1-bifenil]-4-carbonitrilo,
(19) 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabicido[3.2.1]octano-8-carbonil)-2'-(7-doro-6-fluoro-1-((1-hidroxicidobutil)metil)-1H-benzo [d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(20) 5-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-2-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-((1-hidroxicidobutil)metil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(21) 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-ciano-3-fluoro-[1,1-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-((1-hidroxicidobutil)metil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-7-carbonitrilo-isómero X,
(22) 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-ciano-3-fluoro-[1,1-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-((1-hidroxicidobutil)metil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-7-carbonitrilo,
(23) 5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero X,
(24) 5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo.
Punto 6. Un inhibidor de LSD1 que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 5, como principio activo.
Punto 7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 5.
Punto 8. La composición farmacéutica de acuerdo con el punto 7, que es una composición administrada por vía oral.
Punto 9. Un agente antitumoral que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 5, como principio activo.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención proporciona un compuesto novedoso representado por la Fórmula (I) anterior o una sal del mismo, ambos útiles como inhibidores de LSD1.
Se ha revelado que el compuesto de la presente invención o una sal del mismo tiene una excelente actividad inhibidora de LSD1 y un efecto inhibidor del crecimiento de células cancerosas, tiene baja toxicidad y es administrable por vía oral. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención o una sal del mismo es útil como agente para prevenir y/o tratar el cáncer.
Descripción de las realizaciones
El compuesto representado por la Fórmula (I) de la presente invención es un compuesto de bifenilo novedoso que comprende (i) un anillo de benceno que tiene un grupo amida o tioamida formado junto con amino cíclico, (ii) teniendo el anillo de benceno, en la posición meta con respecto al grupo amida o tioamida, un anillo de benceno que tiene 4-nitro o 4-ciano, (iii) teniendo además el anillo de benceno, en la posición para con respecto al grupo amida o tioamida, un anillo de hidrocarburo insaturado o un anillo heterocíclico insaturado.
En la presente memoria descriptiva, a menos que se especifique otra cosa, los ejemplos del "sustituyente" incluyen halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo, hidroxialquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, hidroxicicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halogenoalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi, anillo de hidrocarburo insaturadoalcoxi, alquiltio, cicloalquilalquitio, amino, mono o dialquilamino, cicloalquilamino, cicloalquil-alquilamino, acilo, aciloxi, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, carbamoílo que puede estar sustituido con un anillo de hidrocarburo insaturado, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, un anillo de hidrocarburo insaturado (por ejemplo, hidrocarburo aromático), y oxi heterocíclico saturado. El número de los sustituyentes, cuando están presentes, es normalmente uno, dos o tres.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, prefiriéndose el flúor, el cloro, el bromo o el yodo, y prefiriéndose más el flúor o el cloro.
En la presente memoria descriptiva, el "alquilo" puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen alquilo C1-C6, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, ferc-pentilo y n-hexilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "hidroxialquilo" incluyen los grupos alquilo enumerados anteriormente que tienen al menos un grupo hidroxi (por ejemplo, uno o dos grupos hidroxi). Los ejemplos específicos incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1 -metil-2-hidroxietilo, 4-hidroxibutilo, isobutilo, 2,2-dimetil-2-hidroxietilo, 5-hidroxipentilo, 3,3-dimetil-3-hidroxipropilo, 6-hidroxihexilo, dihidroximetilo, 1,2-dihidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3,4-dihidroxibutilo, 4,5-dihidroxipentilo y 5,6-dihidroxihexilo, prefiriéndose que el hidroxialquilo tenga un grupo hidroxi.
En la presente memoria descriptiva, el "halogenoalquilo" es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene de 1 a 13 átomos de halógeno (halogeno alquilo C1-C6). Los ejemplos lincluyen halógeno alquilo C1-C6, tal como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, fluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, monofluoro-n-propilo, perfluoro-n-propilo y perfluoroisopropilo, prefiriéndose el halógeno alquilo C1-C4 y prefiriéndose más el halógeno alquilo C1-C4 con 1 a 7 átomos de halógeno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos específicos de "cicloalquilo" incluyen cicloalquilo C3-C7, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "hidroxicicloalquilo" incluyen los grupos cicloalquilo C3-C7 enumerados anteriormente que tienen al menos un grupo hidroxi (por ejemplo, uno o dos grupos hidroxi). Los ejemplos específicos incluyen 1 -hidroxiciclopropilo, 2-hidroxiciclopropilo, 1 -hidroxiciclobutilo, 3-hidroxiciclobutilo, 1-hidroxiciclopentilo, 3,4-dihidroxiciclopentilo, 1-hidroxiciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo y 1-hidroxicicloheptilo, prefiriéndose el hidroxicicloalquilo que tiene un grupo hidroxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalquil-alquilo" incluyen alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C7, tal como ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "aralquilo" incluyen aralquilo C7-C13, tal como bencilo, fenetilo, naftilmetilo y fluorenilmetilo.
En la presente memoria descriptiva, el "alquenilo" puede ser lineal, ramificado o cíclico, y se refiere a un hidrocarburo insaturado que tiene al menos un doble enlace (por ejemplo, uno o dos dobles enlaces). Los ejemplos incluyen alquenilo C2-C6, tal como vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, 2-pentenilo, 3-pen-tenilo, 4-pentenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo, 1-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo y 3-metil-3-butenilo.
En la presente memoria descriptiva, el "alquinilo" puede ser lineal, ramificado o cíclico, y se refiere a un hidrocarburo insaturado que tiene al menos un triple enlace (por ejemplo, uno o dos triples enlaces). Los ejemplos incluyen alquinilo C2-C6, tal como etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y 1 -metil-2-propinilo.
En la presente memoria descriptiva, el "alcoxi" puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen alcoxi C1-C6, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, el "halogenoalcoxi" se refiere a alcoxi C1-C6 lineal o ramificado que tiene de 1 a 13 átomos de halógeno (halógeno-alcoxi C1-C6). Los ejemplos incluyen halógeno alcoxi C1-C6, tal como fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, fluoroetoxi, 1,1,1 -trifluoroetoxi, monofluoro-n-propoxi, perfluoro-n-propoxi y perfluoro-isopropoxi, prefiriéndose el halógeno alcoxi C1-C4 y prefiriéndose más el halógeno alcoxi C1-C4 con 1 a 7 átomos de halógeno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalcoxi" incluyen cicloalcoxi C3-C7, tal como ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalquil-alcoxi" incluyen alcoxi C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C7, tal como ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi.
En la presente memoria descriptiva, el "alquiltio" puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen alquiltio C1-C6, tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, ferc-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalquil-alquiltio" incluyen alquiltio C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C7, tal como ciclopropilmetiltio, ciclobutilmetiltio, ciclopentilmetiltio, ciclohexilmetiltio y cicloheptilmetiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "monoalquilamino" incluyen amino monosustituido con alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, ferc-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino y hexilamino.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "dialquilamino" incluyen amino disustituido con grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados, iguales o diferentes, tales como dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, diisopropilamino, di(n-butil)amino, diisobutilamino, di(ferc-butil)amino, di(n-pentil)amino, diisopentilamino, dihexilamino, metiletilamino y metilisopropilamino.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalquilamino" incluyen amino que tiene uno o dos grupos cicloalquilo mencionados anteriormente. Los ejemplos específicos incluyen N-ciclopropilamino, N,N-diciclopropilamino, N-ciclobutilamino, N-ciclopentilamino, N-ciclohexilamino y N-cicloheptilamino.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalquil-alquilamino" incluyen alquilamino C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C7, tal como ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, ciclohexilmetilamino y cicloheptilmetilamino.
En la presente memoria descriptiva, el "acilo" se refiere a alquilcarbonilo o arilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "alquilcarbonilo" incluyen (alquil C1-C6)carbonilo lineal o ramificado, tal como metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, ferc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo y hexilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "arilcarbonilo" incluyen (aril C6-C13)carbonilo, tal como fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, fluorenilcarbonilo, antrilcarbonilo, bifenililcarbonilo, tetrahidronaftilcarbonilo, cromanilcarbonilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxanaftalenilcarbonilo, indanilcarbonilo y fenantrilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, el "acilamino" se refiere a alquilcarbonilamino o arilcarbonilamino.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "alquilcarbonilamino" incluyen (alquil C1-C6)carbonilamino lineal o ramificado, tal como metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, n-propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, nbutilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, ferc-butilcarbonil amino, n-pentilcarbonilamino, isopentilcarbonilamino y hexilcarbonilamino.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "arilcarbonilamino" incluyen (aril C6-C13)carbonilamino, tal como fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, fluorenilcarbonilamino, antrilcarbonilamino, bifenilcarbonilamino, tetrahidronaftilcarbonilamino, cromanilcarbonilamino, 2,3-dihidro-1,4-dioxanaftalenilcarbonilamino, indanilcarbonilamino y fenantrilcarbonilamino.
En la presente memoria descriptiva, el "aciloxi" se refiere a alquilcarboniloxi o arilcarboniloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "alquilcarboniloxi" incluyen (alquil C1-C6)carboniloxi lineal o ramificado, tal como metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, n-propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, n-butilcarboniloxi, isobutilcarboniloxi, ferc-butilcarboniloxi, n-pentilcarboniloxi, isopentilcarboniloxi y hexilcarboniloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "arilcarboniloxi" incluyen (aril C6-C13)carboniloxi, tal como fenilcarboniloxi, naftilcarboniloxi, fluorenilcarboniloxi, antrilcarboniloxi, bifenililcarboniloxi, tetrahidronaftilcarboniloxi, cromanilcarboniloxi, 2,3-dihidro-1,4-dioxanaftalenilcarboniloxi, indanilcarboniloxi y fenantrilcarboniloxi.
En la presente memoria descriptiva, el "alcoxicarbonilo" puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen (alcoxi C1-C6)carbonilo, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "aralquiloxicarbonilo" incluyen (aralquil C7-C13)oxicarbonilo, tal como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naftilmetiloxicarbonilo y fluorenilmetiloxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, el "grupo heterocíclico saturado" se refiere a un grupo heterocíclico saturado monocíclico o policíclico que tiene uno o más (preferentemente de 1 a 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos específicos incluyen morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo y oxazolidinilo.
En la presente memoria descriptiva, el "grupo heterocíclico insaturado" se refiere a un grupo heterocíclico, total o parcialmente insaturado, monocíclico o policíclico que tiene uno o más (preferentemente de 1 a 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos específicos incluyen imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, triazolopiridilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, purinilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo y dihidrobenzofuranilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "hidrocarburo insaturado" incluyen un anillo de hidrocarburo C5-14 monocíclico o policíclico que tiene al menos un enlace insaturado (por ejemplo, de 1 a 8 enlaces insaturados). El "hidrocarburo insaturado" es preferentemente un hidrocarburo aromático o un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "hidrocarburo aromático" incluyen hidrocarburos aromáticos C6-C14, tales como fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrilo, fluorenilo y tetrahidronaftilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros" incluyen ciclopentadienilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, azulenilo y heptalenilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "hidrocarburo insaturado monocíclico de 5 a 10 miembros" incluyen ciclopentadienilo, fenilo y ciclooctatetraenilo.
En la presente memoria descriptiva, el "oxi heterocíclico saturado" se refiere a oxi heterocíclico saturado que tiene un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos específicos incluyen morfoliniloxi, 1-pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, piperaziniloxi, 4-metil-1 -piperaziniloxi, tetrahidrofuraniloxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiofeniloxi, tiazolidiniloxi y oxazolidiniloxi, con oxi heterocíclico saturado que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, prefiriéndose el oxígeno y el azufre.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "CA-CB" utilizada en la descripción de un grupo indica que el grupo tiene un número de átomos de carbono de A a B. Por ejemplo, "alquilo C1-C6" se refiere al alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y "oxi hidrocarburo aromático C6-C14" se refiere al oxi al que está unido el hidrocarburo aromático C6-C14. Además, la expresión "de A a B miembros" indica que el número de átomos (número de miembros del anillo) que constituyen un anillo es de A a B. Por ejemplo, "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 10 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que contiene de 4 a 10 miembros del anillo.
En el compuesto representado por la Fórmula (I) de la presente invención, el anillo A se refiere a un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno y que puede ser reticulado o espirocíclico. Como se indica en la Fórmula (1) anterior, el nitrógeno del anillo A está unido a carbonilo o a carbotionilo.
Los ejemplos del grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno en el "grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros" representado por el anillo A incluyen grupos heterocíclicos saturados monocíclicos que contienen nitrógeno, tal como pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo y diazepanilo. El grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno es un grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomos de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos, preferentemente un grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno como heteroátomos, más preferentemente un grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno como heteroátomos, más preferentemente, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o diazepanilo, aún más preferentemente pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo o diazepanilo, más preferentemente pirrolidinilo o diazepanilo, y más preferentemente pirrolidinilo.
Los ejemplos del grupo heterocíclico saturado cíclico unido con puente que contiene nitrógeno en el "grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros" representado por el anillo A incluyen
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El grupo heterocíclico saturado cíclico unido con puente que contiene nitrógeno es preferentemente
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más preferentemente
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más preferentemente
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,
más preferentemente
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y más preferentemente
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Los ejemplos del grupo heterocíclico saturado espirocíclico que contiene nitrógeno en el "grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros" representado por el anillo A incluyen grupos espirocíclicos que tienen de 0 a 2 átomos de oxígeno en los que dos cualesquiera de los grupos heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros están unidos entre sí. El grupo heterocíclico saturado espirocíclico que contiene nitrógeno es preferentemente un grupo espirocíclico de 7 a 12 miembros que tiene 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomos de oxígeno en el que dos cualesquiera de los grupos heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros están unidos entre sí, más preferentemente diazaespiroheptanilo, diazaespirooctanilo, diazaespirononanilo, diazaespirodecanilo, diazaespiroundecanilo, oxadiazaespiroheptanilo, oxadiazaespirooctanilo, oxadiazaespirononanilo, oxadiazaespirodecanilo u oxadiazaespiroundecanilo, más preferentemente diazaespirooctanilo, diazaespirononanilo, diazaespirodecanilo u oxadiazaespirononanilo, más preferentemente 2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7­ diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[3.5]decanilo o 9-oxa-diazaespiro[3.5]nonanilo, más preferentemente 2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo o 9-oxa-diazaespiro[3.5]nonanilo, más preferentemente 2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo o 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, y más preferentemente 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo.
El "grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros" representado por el anillo A es un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomos de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos, preferentemente un grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno como heteroátomos, un grupo heterocíclico saturado cíclico unido con puente que contiene nitrógeno, tal como
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o un grupo espirocíclico que tiene de 0 a 2 átomos de oxígeno en el que dos cualesquiera de los grupos heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros están unidos entre sí, más preferentemente un grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 10 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno como heteroátomos, un grupo heterocíclico saturado cíclico unido con puente que contiene nitrógeno, tal como
Figure imgf000011_0002
o un grupo espirocíclico de 7 a 12 miembros que tiene 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomos de oxígeno en el que dos cualesquiera de los anillos heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros están unidos entre sí, más preferentemente, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo,
Figure imgf000011_0003
2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.5]decanilo o 9-oxadiazaespiro[3.5]nonanilo, más preferentemente, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo,
Figure imgf000012_0001
2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo o 9-oxadiazaespiro[3.5]nonanilo, más preferentemente, pirrolidinilo,
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o 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, más preferentemente, pirrolidinilo,
Figure imgf000012_0003
En el compuesto representado por la Fórmula (I) de la presente invención, el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros, o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno.
El "hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros" representado por el anillo B es preferentemente fenilo o naftilo, y más preferentemente fenilo.
El "grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros" representado por el anillo B se refiere a un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 14 miembros que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno, y más preferentemente imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, triazolopiridilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, purinilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, dihidrobenzofuranilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzoxazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo), dihidrobenzooxazinilo (por ejemplo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo), benzodioxolilo (por ejemplo, benzo[d][1,3]dioxolilo), dihidrobenzodioxinilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo) o dihidrobenzotiazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo), más preferentemente piridilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, dihidrobenzoxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo o dihidrobenzotiazolilo, más preferentemente piridilo, pirazolopiridilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, dihidrobenzoxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo o dihidrobenzotiazolilo, y más preferentemente indolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo o benzotriazolilo. El grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico representado por el anillo B puede estar sustituido con oxo. Los ejemplos del grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico que está sustituido con oxo incluyen 2-oxoindolinilo,
Figure imgf000012_0004
2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo,
Figure imgf000013_0001
2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo,
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. El grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que está sustituido con oxo es preferentemente 2-oxo-indolinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, y más preferentemente 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo.
El anillo B es un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros, o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferentemente fenilo, naftilo, piridilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, indolilo, indolinilo, 2-oxo-indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, más preferentemente fenilo, naftilo, piridilo, pirazolopiridilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, y más preferentemente fenilo, indolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo o benzotriazolilo.
En el compuesto representado por la Fórmula (I) de la presente invención, X representa oxígeno o azufre, y preferentemente oxígeno.
En el compuesto representado por la Fórmula (I) de la presente invención, R1 representa nitro o ciano, y preferentemente ciano.
En el compuesto representado por la Fórmula (I) de la presente invención, R2 representa halógeno, y preferentemente flúor. Cuando hay dos o más R2 presentes, los R2 pueden ser idénticos o diferentes.
En el compuesto representado por la Fórmula (I) de la presente invención, l es un número entero de 0 a 2, y preferentemente un número entero de 0 a 1.
En el compuesto representado por la Fórmula (I) de la presente invención, R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6. Cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes.
El "alquilo C1-C6" representado por R3 puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo y hexilo, prefiriéndose el alquilo C1-C4, y prefiriéndose más el metilo.
Los ejemplos del "mono(alquil C1-C6)amino" representado por R3 incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, ferc-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino y hexilamino, prefiriéndose el mono(C1-C4 alquilo)amino y el metilamino, prefiriéndose más el etilamino o el isopropilamino.
Los ejemplos del "di(alquil C1-C6)amino" representado por R3 incluyen dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, diisopropilamino, di(n-butil)amino, diisobutilamino, di(ferc-butil)amino, di(n-pentil)amino, diisopentilamino, dihexilamino, metiletilamino y metilisopropilamino. El "di(alquil C1-C6)amino" es preferentemente dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, diisopropilamino, di(n-butil)amino, diisobutilamino, di(ferc-butil)amino, di(n-pentil)amino, diisopentilamino, dihexilamino, metiletilamino o metilisopropilamino, más preferentemente di(alquil C1-C4)amino y más preferentemente dimetilamino.
Los ejemplos del "(cicloalquil C3-C7)amino" representado por R3 incluyen (cicloalquil C3-C7)amino, tal como ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y cicloheptilamino. El "(cicloalquil C3-C7)amino" es preferentemente ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino o cicloheptilamino, y más preferentemente ciclobutilamino.
R3 es amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6, preferentemente amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo, más preferentemente amino o metilo, y más preferentemente amino.
En el compuesto representado por la Fórmula (I) de la presente invención, m es un número entero de 0 a 2, y preferentemente un número entero de 0 a 1.
En el compuesto representado por la Fórmula (I) de la presente invención, R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino o carbamoílo sustituido o sin sustituir, en donde cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6) (alquilo C1-C6). Cuando hay dos o más R4 presentes, los R4 pueden ser idénticos o diferentes.
En la presente invención, cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, los ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi y (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6). Cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes.
El "alquilo C1-C8" en el "alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir" representado por R4 es preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo, más preferentemente alquilo C1-C6, más preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo o hexilo, y más preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo.
El sustituyente en el "alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir" representado por R4 puede ser, por ejemplo, los sustituyentes mencionados anteriormente, preferentemente halógeno, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, acilamino, alcoxi, hidroxicicloalquilo o aciloxi, más preferentemente halógeno, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, (alquil C1-C6)carbamoílo, (acil C2-C7)amino, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o (acil C2-C7)oxi, más preferentemente halógeno, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, (alquil C1-C6)carbamoílo, (alquil C1-C6)carbonilamino, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxi(cicloalquil C3-C7) o (alquil C1-C6)carboniloxi, y más preferentemente flúor, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, acetilamino, metoxi, hidroxiciclopropilo o metilcarboniloxi.
El "alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir" representado por R4 es preferentemente alquilo C1-C8 sin sustituir o alquilo C1-C8 que puede estar sustituido con halógeno, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, (alquil C1-C6)carbamoílo, (alquil C1-C6)carbonilamino, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o (alquil C1-C6)carboniloxi, más preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ferc-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, aminoetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxidimetiletilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carboximetilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, acetilaminoetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclopropiletilo, hidroxiciclobutilmetilo o metilcarboniloxietilo, más preferentemente metilo, etilo, n-propilo, ferc-butilo, difluorometilo, hidroxietilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclobutilmetilo o metilcarboniloxietilo, más preferentemente metilo, difluorometilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxiciclobutilmetilo, metoxietilo o hidroxiciclobutilmetilo, y más preferentemente metilo, difluorometilo, hidroximetilpropilo, hidroxietilbutilo o hidroxiciclobutilmetilo.
El "alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R4 es preferentemente alquenilo C2-C6 sin sustituir, más preferentemente vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, isopropenilo, 1-, 2- o 3-butenilo, isobutenilo, 2-, 3- o 4-pentenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo, 1-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo o 3-metil-3-butenilo, y más preferentemente isobutenilo.
El "alcoxi C1-C6" en el "alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R4 es preferentemente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, pentiloxi o hexiloxi, y más preferentemente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi.
El sustituyente en el "alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R4 puede ser, por ejemplo, los mencionados anteriormente, y es preferentemente hidroxi o hidrocarburo insaturado de 5 a 14 miembros, más preferentemente hidroxi o hidrocarburo insaturado monocíclico de 5 a 10 miembros, y más preferentemente hidroxi o fenilo.
El "alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir" representado por R4 es preferentemente alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi o hidrocarburo insaturado de 5 a 14 miembros, más preferentemente alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi o hidrocarburo insaturado monocíclico de 5 a 10 miembros, más preferentemente alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi o fenilo, y más preferentemente metoxi, hidroxipropoxi o benciloxi.
El "cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir" representado por R4 es preferentemente cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicicloalquilo o hidrocarburo insaturado carbamoílo, más preferentemente cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi(alquilo C1-C4), (alcoxi C1-C4)(alquilo C1-C4), hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o (hidrocarburo aromático C6-C14)carbamoílo, más preferentemente cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi(alquilo C1-C4), (alcoxi C1-C4)(alquilo C1-C4), hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o fenilcarbamoílo, más preferentemente ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo, metoximetilciclopropilo, hidroxiciclopropilciclopropilo o fenilcarbamoilciclopropilo, más preferentemente ciclopropilo o hidroximetilciclopropilo, y más preferentemente ciclopropilo.
El "mono o di(alquil C1-C6)amino" representado por R4 es preferentemente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, ferc-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, diisopropilamino, di(n-butil)amino, diisobutilamino, di(ferc-butil)amino, di(n-pentil)amino, diisopentilamino, dihexilamino, metiletilamino o metilisopropilamino, más preferentemente metilamino, etilamino, npropilamino, isopropilamino y n-butilamino, isobutilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, diisopropilamino, di(n-butil)amino, diisobutilamino, di(ferc-butil)amino, metiletilamino o metilisopropilamino, y más preferentemente dimetilamino.
El "carbamoílo sustituido o sin sustituir" representado por R4 es preferentemente carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo, más preferentemente carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6, y más preferentemente carbamoílo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamoílo.
R4 es halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir, preferentemente halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con halógeno, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, (alquil C1-C6)carbamoílo, (alquil C1-C6)carbonilamino, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o (alquil C1-C6)carboniloxi, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi, hidroxi(alquilo C1-C4), (alcoxi C1-C4)(alquilo C1-C4), hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o carbamoílo sustituido con (hidrocarburo aromático C6-C14), mono o di(alquil C1-C6)amino o carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6, más preferentemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, carboxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ferc-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, aminoetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxidimetiletilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carboximetilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, acetilaminoetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclopropiletilo, hidroxiciclobutilmetilo, metilcarboniloxietilo, isobutenilo, metoxi, hidroxipropoxi, ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo, metoximetilciclopropilo, hidroxiciclopropilciclopropilo, fenilcarbamoilciclopropilo, benciloxi, dimetilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamoílo, más preferentemente flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, carboxi, metilo, etilo, n-propil ferc-butilo, difluorometilo, hidroxietilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclobutilmetilo, metilcarboniloxietilo, metoxi, ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo, dimetilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamoílo, más preferentemente flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, difluorometilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, metoxietilo, hidroxiciclobutilmetilo o ciclopropilo, y más preferentemente flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, difluorometilo, hidroximetilpropilo, hidroxietilbutilo o hidroxiciclobutilmetilo.
En el compuesto representado por la Fórmula (I) de la presente invención, n es un número entero de 0 a 5, y preferentemente un número entero de 0 a 3.
El compuesto de la presente invención es un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en la que el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomos de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos, el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno,
X representa O o S,
R1 representa nitro o ciano,
R2 representa halógeno,
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6,
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir,
en donde cuando al menos un R4 es alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado, de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6) (alquilo C1-C6), en donde cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes,
l es un número entero de 0 a 2,
m es un número entero de 0 a 2 y
n es un número entero de 0 a 5,
en donde cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes, cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes, y cuando n es de 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en la que
el anillo A representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo,
Figure imgf000016_0001
2.7- diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3.7- diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.5]decanilo o 9-oxadiazaespiro[3.5]nonanilo, el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros, o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno,
X representa O o S,
R1 representa nitro o ciano,
R2 representa halógeno,
R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo,
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino, o carbamoílo sustituido o sin sustituir,
en donde cuando al menos un R4 es alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, un hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, acil C2-C7, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6),
en donde cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes,
l es un número entero de 0 a 2,
m es un número entero de 0 a 2 y
n es un número entero de 0 a 5,
en donde cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes,
cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes, y cuando n es de 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere más un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en la que
el anillo A representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo y diazepanilo,
Figure imgf000017_0001
2.7- diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3.7- diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.5]decanilo o 9-oxadiazaespiro[3.5]nonanilo, el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno,
X representa O o S,
R1 representa nitro o ciano,
R2 representa halógeno,
R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo,
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 que puede estar sustituido con halógeno, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, (alquil C1-C6)carbamoílo, (alquil C1-C6)carbonilamino, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)carbonilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o (alquil C1-C6)carboniloxi, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi, hidroxi(alquilo C1-C4), (alcoxi C1-C4)(alquilo C1-C4), hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o carbamoílo sustituido con (hidrocarburo aromático C6-C14), mono o di(alquil C1-C6)amino o carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6,
l es un número entero de 0 a 2,
m es un número entero de 0 a 2 y
n es un número entero de 0 a 5,
en donde cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes, cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes, y cuando n es de 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere más un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde
el anillo A representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo,
Figure imgf000017_0002
2.7- diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo, 3.7- diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.5]decanilo o 9-oxadiazaespiro[3.5]nonanilo, el anillo B representa fenilo, naftilo, piridilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, indolilo, indolinilo, 2-oxo-indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo,
X representa O o S,
R1 representa nitro o ciano,
R2 representa el flúor, y está presente en posición orto con respecto a R1 en el fenilo,
R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo (en donde cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes),
R4 representa flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, carboxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ferc-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, aminoetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxidimetiletilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carboximetilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, acetilaminoetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclopropiletilo, hidroxiciclobutilmetilo, metilcarboniloxietilo, isobutenilo, metoxi, hidroxipropoxi, ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo, metoximetilciclopropilo, hidroxiciclopropilciclopropilo, fenilcarbamoilciclopropilo, benciloxi, dimetilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamoílo,
l es un número entero de 0 a 2,
m es un número entero de 0 a 2 y
n es un número entero de 0 a 3,
en donde cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes, y cuando n es de 2 a 3, dos o tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere más un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en la que
el anillo A representa pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo,
Figure imgf000018_0001
2,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo o 9-oxadiazaespiro[3.5]nonanilo,
el anillo B representa fenilo, naftilo, piridilo, pirazolopiridilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo,
X representa O o S,
R1 representa ciano,
R2 representa el flúor, y está presente en posición orto con respecto a R1 en el fenilo,
R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo (en donde cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes),
R4 representa flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, carboxi, metilo, etilo, n-propilo, ferc-butilo, difluorometilo, hidroxietilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclobutilmetilo, metilcarboniloxietilo, metoxi, ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo, dimetilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamoílo, l es un número entero de 0 a 2,
m es un número entero de 0 a 2 y
n es un número entero de 0 a 3,
en donde cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes, y cuando n es de 2 a 3, dos o tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere más un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en la que
el anillo A representa pirrolidinilo,
Figure imgf000018_0002
0 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo,
el anillo B representa fenilo, indolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo o benzotriazolilo,
X representa O,
R1 representa ciano,
R2 representa el flúor, y está presente en posición orto con respecto a R1 en el fenilo,
R3 representa amino o metilo (en donde cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes),
R4 representa flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, difluorometilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, metoxietilo, hidroxiciclobutilmetilo o ciclopropilo,
1 es un número entero de 0 a 2,
m es un número entero de 0 a 2 y
n es un número entero de 0 a 3,
en donde cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes, y cuando n es de 2 a 3, dos o tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Se prefiere más un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo, en la que el anillo A representa pirrolidinilo,
Figure imgf000019_0001
O '
el anillo B representa fenilo, indolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo o
benzotriazolilo,
X representa O,
R1 representa ciano,
R2 representa el flúor, y está presente en posición orto con respecto a R1 en el fenilo,
R3 representa amino (en donde cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes), R4 representa flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, difluorometilo, hidroximetilpropilo, hidroxietilbutilo o hidroxiciclobutilometilo,
l es un número entero de 0 a 2,
m es un número entero de 0 a 2 y
n es un número entero de 0 a 3,
en donde cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes, y cuando n es de 2 a 3, dos o tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
Los ejemplos específicos de los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos producidos en los Ejemplos a continuación.
Los siguientes son ejemplos de compuestos preferibles de la presente invención:
4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo;
4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo;
4- [5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo;
(S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2",3-difluoro-4"-(2-hidroxi-2-metilpropil)-[1,1':2',1"-terfenil]-4-carbonitrilo-isómero B;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero B;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero B;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero B;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero X;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero X;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
(S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzo[d]isoxazol-6-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero X;
5- (5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-7-carbonitrilo-isómero X;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo;
5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiddo[2.2.1]heptano-7-carbonN)-4'-dano-3'-fluoro-[1,1'-bifenN]-2-N)-6-fluoro-1-((1-hidroxicidobutil)metil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-7-carbonitrilo-isómero X;
5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiddo[2.2.1]heptano-7-carbonN)-4'-dano-3'-fluoro-[1,1'-bifenN]-2-N)-6-fluoro-1-((1-hidroxicidobutil)metil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-7-carbonitrilo;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabicido[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo [d] [l,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero X;
5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabicido[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-fluoro-[1,1'-bifenN]-4-carbonitrNo.
A continuación, se describen los métodos para producir los compuestos de la presente invención.
El compuesto (I) de la presente invención puede producirse, por ejemplo, a través de los siguientes métodos de producción o de los métodos descritos en los ejemplos.
En las etapas 1 a 5, en las fórmulas, L1, L2 y L3 representan cada uno individualmente un grupo saliente, NH2 u OH, W representa hidroxi, alcoxi C1-C6 o
Figure imgf000020_0001
Q1 representa L1 o
Figure imgf000020_0002
Q2 representa L2 o
Figure imgf000020_0003
y E1 representa hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, en donde cuando E1 es alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, E1, tomado junto con el BOO, pueden formar un anillo. X, el anillo A, el anillo B, R1, R2, R3, R4, l, m y n son como se han definido anteriormente.
Figure imgf000020_0004
Etapa 1: Reacción de Suzuki
Esta etapa representa un método para producir un compuesto representado por la Fórmula (IV) a través de una reacción de Suzuki usando un compuesto representado por la Fórmula (II).
Esta etapa puede realizarse de acuerdo con un método habitualmente conocido (por ejemplo, el método desvelado en Chemical Reviews, Vol. 95, pág. 2457, 1995). La protección de un sustituyente, la retirada o conversión del grupo protector, y la conversión de los grupos salientes L1, L2 y L3, pueden realizarse adecuadamente.
Los ejemplos de los grupos salientes representados por L1, L2 y L3 incluyen halógeno, tales como cloro, bromo y yodo; grupos sulfoniloxi orgánicos, tales como trifluorometilsulfoniloxi y p-tolilsulfoniloxi.
La cantidad del ácido borónico aromático o éster de ácido borónico aromático (III) utilizada puede ser de 0,5 a 10 moles, y preferentemente de 0,8 a 3 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (II).
Los ejemplos de catalizadores de metales de transición incluyen catalizadores de paladio, tales como acetato de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II), bis(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0); y catalizadores de níquel, tales como cloruro de níquel.
Según sea necesario, puede añadirse un ligando. Los ejemplos de ligandos incluyen trifenilfosfina, triciclohexilfosfina, (difenilfosfino)ferroceno, 2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo y Sílice-SMAP. La cantidad del catalizador de metal de transición utilizada varía dependiendo del tipo de catalizador. La cantidad del catalizador de metal de transición utilizada es por lo general de 0,0001 a 1 mol, y preferentemente de 0,001 a 0,5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (II). La cantidad del ligando utilizada es por lo general de 0,0001 a 4 moles, y preferentemente de 0,01 a 2 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (II).
Los ejemplos de bases incluyen aminas orgánicas, tales como trietilamina; sales de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato tripotásico, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ferc-butóxido de sodio y ferc-butóxido de potasio. La cantidad de la base utilizada es por lo general de 0,1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (II).
Los ejemplos del disolvente incluyen tolueno, acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etanol, N,N-dimetilformamida, agua y disolventes mixtos de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 7 días, y preferentemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0 °C a la temperatura de ebullición del disolvente, y preferentemente de 20 °C a 160 °C.
El compuesto obtenido de este modo representado por la Fórmula (IV) puede someterse a la etapa posterior después o sin aislamiento o purificación por medios de aislamiento y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
También es posible realizar en primer lugar una reacción para convertir L2 en
Figure imgf000021_0001
haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula (V) o (VI) con el compuesto representado por la Fórmula (II), como en la etapa 2 que se describe a continuación.
Etapa 2: Reacción de Suzuki
Esta etapa representa un método para producir un compuesto representado por la Fórmula (I') a través de una reacción de Suzuki usando el compuesto representado por la Fórmula (IV).
Esta etapa puede realizarse como en la etapa 1. Cuando L2 (si la reacción para convertir L2 en
Figure imgf000021_0002
se realiza en primer lugar, entonces L1) es un ácido borónico o un derivado de éster de ácido borónico, se usa el compuesto (VI) para la reacción.
L3 en (VI) es el mismo que L1 y L2 en la etapa 1, y la cantidad de (VI) utilizada es por lo general de 1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (IV).
Figure imgf000022_0001
Etapa 3: Reacción de esterificación de ácido borónico
Esta etapa representa un método para producir un compuesto representado por la Fórmula (IX), en el que L2 se ha convertido en un éster de ácido borónico a través de una reacción de esterificación de ácido borónico, usando un compuesto representado por la Fórmula (IV) y el compuesto de diborano (VIII) en presencia de un catalizador de metal de transición, y una base, opcionalmente usando un ligando.
La cantidad de compuesto de diborano (VIII) utilizada es de 1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (IV).
El catalizador de metal de transición puede ser el mismo que en la etapa 1.
Como base, puede usarse acetato de potasio y acetato de sodio, además de las mencionadas en la etapa 1.
El ligando puede ser el mismo que en la etapa 1, prefiriéndose el Sílice-SMAP.
El disolvente puede ser el mismo que en la etapa 1.
La temperatura de reacción es por lo general de 0 a 200 °C, y preferentemente de 50 a 160 °C. El tiempo de reacción es por lo general de 5 minutos a 3 días, preferentemente de 5 minutos a 10 horas.
Antes de realizar la etapa 3, es posible en primer lugar introducir
Figure imgf000022_0002
en un compuesto representado por la Fórmula (II); después, puede realizarse una reacción de esterificación de ácido borónico con respecto a L1 como en la etapa 3.
Figure imgf000022_0003
Etapa 4: Reacción de amidación
Esta etapa representa un método para producir un compuesto representado por la Fórmula (XI) a través de una reacción de amidación usando un compuesto de ácido carboxílico representado por la Fórmula (VII), un compuesto de amina representado por la Fórmula (X) y un agente de condensación.
La cantidad de compuesto de amina (X) utilizada es de 0,5 a 10 moles, y preferentemente de 0,8 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (VII).
Los ejemplos de agentes de condensación incluyen sales de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, una combinación de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilhexauronio. La cantidad añadida es por lo general de 1 a 100 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (VII).
Opcionalmente se añade una base durante la reacción anterior. Los ejemplos de bases incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletMamina y piridina; y bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio. La cantidad añadida es por lo general de 1 a 100 moles, preferentemente de 1 a 10 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (VII).
Los ejemplos del disolvente incluyen tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona y mezclas de los mismos.
La temperatura de reacción es por lo general de -78 a 200 °C, y preferentemente de 0 a 50 °C. El tiempo de reacción es por lo general de 5 minutos a 3 días, preferentemente de 5 minutos a 10 horas.
El compuesto obtenido de este modo representado por la Fórmula (XI) puede someterse a la etapa posterior después o sin aislamiento o purificación por medios de aislamiento y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Figure imgf000023_0001
Etapa 5: Reacción de tionación
Esta etapa representa un método para producir un compuesto de tioamida representado por la Fórmula (XII) a través de una reacción que usa un compuesto representado por la Fórmula (XI) y un reactivo de tionación.
Los ejemplos de reactivos de tionación incluyen el reactivo de Lawesson. La cantidad de este reactivo añadido puede ser de 1 a 10 moles, y preferentemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la Fórmula (XI).
El disolvente puede ser el mismo que en la etapa 1.
La temperatura de reacción es por lo general de 0 a 200 °C, y preferentemente de 0 a 100 °C. El tiempo de reacción es por lo general de 5 minutos a 3 días, y preferentemente de 5 minutos a 10 horas.
El compuesto obtenido de este modo representado por la Fórmula (XII) puede someterse a la etapa posterior después o sin aislamiento o purificación por medios de aislamiento y purificación conocidos, tales como concentración, concentración al vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
La conversión de los sustituyentes W y X, y los grupos salientes L1, L2 y L3, puede realizarse adecuadamente.
En cualquiera de las etapas 1 a 5, puede realizarse adecuadamente la protección de un sustituyente, y la retirada o conversión del grupo protector. Por ejemplo, para grupos funcionales tales como los grupos amino, imino, hidroxi, carboxi, carbonilo y amida, así como grupos funcionales que tienen un protón activo, tales como el indol, pueden usarse reactivos protegidos, o puede introducirse un grupo protector en un grupo funcional de este tipo de acuerdo con un método habitual; después, el grupo protector puede retirarse en una etapa adecuada de cada método de producción.
Los ejemplos del grupo protector de un grupo amino o del grupo protector de un grupo imino incluyen grupos aralquilo, tales como bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzohidrilo, tritilo y cumilo; grupos alcanoílos inferiores, tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloílo, trifluoroacetilo y tricloroacetilo; benzoílo; grupos arilalcanoilo, tales como fenilacetilo y fenoxiacetilo; grupos alcoxicarbonilos inferiores, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo, tales como pnitrobenciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo; grupos alquilsililos inferiores, tales como trimetilsililo y ferc-butildimetilsililo; tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; grupos alquilsulfonilos inferiores, tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo y terc-butilsulfonilo; grupos alquilsulfinilos inferiores, tales como terc-butilsulfinilo; grupos arilsulfonilo, tales como bencenosulfonilo y toluenosulfonilo; y grupos imido, tales como ftalimido. En particular, son preferibles trifluoroacetilo, acetilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trimetilsililetoximetilo y cumilo.
Los ejemplos del grupo protector de un grupo hidroxi incluyen grupos alquilos inferiores, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc-butilo; grupos alquilsililos inferiores, tales como trimetilsililo y terc-butildimetilsililo; grupos alcoximetilos inferiores, tales como metoximetilo y 2-metoxietoximetilo; tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; grupos aralquilo, tal como bencilo, p-metoxibencilo, 2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo y tritilo; y grupos acilo, tales como formilo, acetilo y trifluoroacetilo. En particular, son preferibles metilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, trimetilsililetoximetilo, terc-butildimetilsililo y acetilo.
Los ejemplos del grupo protector de un grupo carboxi incluyen grupos alquilos inferiores, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y ferc-butilo; grupos halo-alquilos inferiores, tales como 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquenilos inferiores, tales como alilo; trimetilsililetoximetilo; y grupos aralquilos, tal como bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, benzohidrilo y tritilo. En particular, son preferibles metilo, etilo, ferc-butilo, alilo, bencilo, p-metoxibencilo y trimetilsililetoximetilo.
Los ejemplos del grupo protector de un grupo carbonilo incluyen etilen cetal, trimetilen cetal, dimetil cetal, etilen acetal, trimetilen acetal y dimetil acetal.
Los ejemplos del grupo protector de un grupo amida o del grupo protector de un grupo funcional que tiene un protón activo, tales como el indol, incluyen grupos alquilos inferiores, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y ferc-butilo; grupos alquilsililos inferiores, tales como trimetilsililo y ferc-butildimetilsililo; grupos alcoximetilos inferiores, tales como metoximetilo y 2-metoxietoximetilo; tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; grupos aralquilo, tal como bencilo, pmetoxibencilo, 2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo y tritilo; y grupos acilo, tales como formilo, acetilo y trifluoroacetilo. En particular, son preferibles metilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, trimetilsililetoximetilo, ferc-butildimetilsililo y acetilo.
El método para retirar un grupo protector de este tipo puede variar dependiendo del tipo de grupo protector, la estabilidad del compuesto diana (I). Por ejemplo, se pueden usar los siguientes métodos: solvolisis usando un ácido o una base de acuerdo con el método desvelado en una publicación (Profecfive Groups in Organic Synfhesis, tercera edición, T. W. Green, John Wiley & Sons (1999)) o un método similar, es decir, un método que comprende la reacción con 0,01 moles o un gran exceso de un ácido, preferentemente ácido trifluoroacético, ácido fórmico o ácido clorhídrico, o una cantidad de equimolar a molar en exceso de una base, preferentemente hidróxido de sodio o hidróxido de calcio; una reducción química usando un complejo de hidruro de metal; o una reducción catalítica usando un catalizador de paladio sobre carbono, catalizador de níquel Raney.
El compuesto de la presente invención puede aislarse y purificarse fácilmente por medios comunes de aislamiento y purificación. Los ejemplos de dichos medios incluyen extracción con disolvente, recristalización, cromatografía de líquidos de alto rendimiento preparativa de fase inversa, cromatografía en columna y cromatografía preparativa de capa fina.
Cuando el compuesto de la presente invención tiene isómeros tales como isómeros ópticos, estereoisómeros, isómeros rotacionales y tautómeros, cualquiera de los isómeros y mezclas de los mismos está incluídos en el alcance del compuesto de la presente invención, a menos que se especifique otra cosa. Por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención tiene isómeros ópticos, el isómero óptico separado de una mezcla racémica también se incluye en el alcance del compuesto de la presente invención, a menos que se especifique otra cosa. Cada uno de dichos isómeros puede obtenerse como un compuesto individual mediante medios de síntesis y separación conocidos (por ejemplo, concentración, extracción con disolvente y cromatografía en columna, recristalización).
Como se ha indicado anteriormente, a menos que se especifique otra cosa, el compuesto de la presente invención incluye todos los enantiómeros y mezclas de los mismos. El compuesto de la presente invención puede ser una mezcla de enantiómeros R y S. Una mezcla de este tipo puede ser una mezcla que comprenda el 90 % o más, el 95 % o más o el 99 % o más de enantiómero R; una mezcla que comprenda el 90 % o más, el 95 % o más o el 99 % o más de enantiómero S.
Los métodos para la resolución quiral incluyen, por ejemplo: un método diastereomérico para provocar que un agente de resolución quiral actúe sobre el compuesto de la presente invención para formar una sal, y resolver uno de los enantiómeros usando una diferencia de solubilidad de la sal obtenida; un método de cristalización preferencial consistente en añadir uno de los enantiómeros a una solución sobresaturada de un racemato como semilla para la cristalización; y cromatografía en columna, tal como HPLC, usando una columna quiral. Un agente de resolución quiral que puede usarse en el método diastereomérico puede seleccionarse adecuadamente de, por ejemplo, agentes de resolución de ácidos, tales como ácido tartárico, ácido málico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido 10-canforsulfónico y derivados de los mismos; y agentes de resolución básicos tales como brucina, estricnina y quinina, derivados de aminoácidos, cinconidina y a-metilbencilamina. Uno de los enantiómeros del compuesto de la presente invención solo puede obtenerse no solamente obteniendo el compuesto de la presente invención como una mezcla de enantiómeros y después realizando la resolución quiral como anteriormente, sino también obteniendo un enantiómero del compuesto de la presente invención a través de resolución quiral como se ha indicado anteriormente o mediante otros métodos, y usándolo como materia prima sintética del compuesto de la presente invención. Además, los métodos para obtener uno de los enantiómeros del compuesto de la presente invención o su compuesto de materia prima incluyen un método para obtener preferentemente uno de los enantiómeros ajustando las condiciones de reacción para un catalizador en una etapa de reacción de generación de carbono asimétrico.
El compuesto de la presente invención o una sal del mismo puede estar en forma de cristales. Los monocristales y las mezclas de cristales polimórficos se incluyen en el alcance del compuesto de la presente invención o una sal del mismo. Dichos cristales pueden producirse mediante cristalización de acuerdo con un método de cristalización conocido en sí en la técnica. El compuesto de la presente invención o una sal del mismo puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato) o un no solvato. Cualquiera de estas formas se incluyen en el alcance del compuesto de la presente invención o una sal del mismo. También se incluyen compuestos marcados con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S y 125I) en el alcance del compuesto de la presente invención o una sal del mismo.
Las sales de los compuestos de la presente invención o de los intermedios del mismo se refieren a sales comunes utilizadas en el campo de la química orgánica. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de adición de base a un grupo carboxi cuando el compuesto tiene un grupo carboxi, y sales de adición de ácido a un grupo amino o heterocíclico básico cuando el compuesto tiene un grupo amino o heterocíclico básico.
Los ejemplos de sales de adición de base incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales de amonio; y sales de aminas orgánicas, tales como sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de etanolamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina, sales de procaína y sales de N,N'-dibenciletilendiamina.
Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y perclorato; sales de ácidos orgánicos, tales como acetato, formiato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, ascorbato y trifluoroacetato; y sulfonatos tales como metanosulfonato, isetionato, bencenosulfonato y ptoluenosulfonato.
Debido a su excelente actividad inhibidora de LSD1, los compuestos de la presente invención, o sus sales, son útiles como una preparación farmacéutica para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con LSD1.
Algunos ejemplos de "enfermedades relacionadas con LSD1" incluyen enfermedades cuya incidencia puede reducirse y cuyos síntomas se pueden remitir, aliviar y/o curar por completo, eliminando, suprimiendo y/o inhibiendo la función de LSD1. Como ejemplos de dichas enfermedades se incluyen tumores malignos. Como ejemplos de tipo de tumor maligno que se va a tratar con el compuesto, o con una sal del mismo, se incluyen cánceres de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, cáncer de las vías biliares, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer cervicouterino, cáncer de endometrio, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, tumor testicular, osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, leucemia, síndrome mielodisplásico, enfermedad mieloproliferativa crónica, linfoma maligno, mieloma múltiple, cáncer de piel, tumor cerebral y mesotelioma. Como ejemplos preferibles se incluyen cánceres de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de pulmón microcítico), leucemia y síndromes mielodisplásicos.
Cuando el compuesto de la presente invención, o una sal del mismo, se utiliza como una preparación farmacéutica, se puede añadir un portador farmacéutico, si fuese necesario, formando así una forma farmacéutica adecuada de conformidad con los fines de prevención y tratamiento. Como ejemplos de forma farmacéutica se incluyen preparaciones orales, inyecciones, supositorios, pomadas y parches. De estas, las preparaciones orales son las preferibles. Dichas formas farmacéuticas pueden formarse mediante métodos convencionalmente conocidos por el experto en la materia.
Como portador farmacéutico, pueden combinarse varios materiales portadores convencionales orgánicos o inorgánicos usados como materiales de preparación como excipiente, aglutinante, disgregante, lubricante o colorante en preparaciones sólidas; o como disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente isotónico, tampón o agente suavizante en preparaciones líquidas. Por otra parte, si fuese necesario, también pueden utilizarse aditivos de preparación farmacéutica, tales como antisépticos, antioxidantes, colorantes, edulcorantes y estabilizantes.
Las preparaciones sólidas orales se preparan como de la siguiente manera. Después de añadir un excipiente, opcionalmente con un excipiente, un aglutinante, disgregante, lubricante, colorante, agente enmascarador del sabor o saborizante, al compuesto de la presente invención, la mezcla resultante se formula en comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, polvos o cápsulas por métodos habituales.
Como ejemplos de excipientes se incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa microcristalina y ácido silícico anhidro. Como ejemplos de aglutinantes se incluyen agua, etanol, 1-propanol, 2-propanol, jarabe simple, glucosa líquida, a-almidón líquido, gelatina liquida, D-manitol, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil almidón, metilcelulosa, etilcelulosa, goma laca, fosfato de calcio y polivinilpirrolidona. Como ejemplos de disgregantes se incluyen almidón deshidratado, alginato de sodio, agar en polvo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico y lactosa. Como ejemplos de lubricantes se incluyen talco purificado, sal sódica del ácido esteárico, estearato de magnesio, bórax y polietilenglicol. Como ejemplos de colorantes se incluyen óxido de titanio y óxido de hierro. Como ejemplos de agentes enmascaradores del sabor o saborizantes se incluyen sacarosa, cáscara de naranja amarga, ácido cítrico y ácido tartárico.
Cuando se prepara una preparación líquida para administración oral, al compuesto de la presente invención se le puede añadir un agente enmascarador del sabor, un tampón, un estabilizante y un agente saborizante; y la mezcla resultante puede formularse en una preparación líquida oral, un jarabe y un elixir, según un método habitual.
En este caso, puede utilizarse el mismo agente enmascarador del sabor o saborizante que los mencionados anteriormente. Como ejemplos del tampón se incluyen citrato de sodio, y como ejemplos del estabilizante se incluyen tragacanto, goma arábiga y gelatina. Según sea necesario, estas preparaciones para administración oral, pueden recubrirse, según métodos conocidos en la técnica, con un recubrimiento entérico u otro recubrimiento con el fin de, por ejemplo, obtener una persistencia de los efectos. Como ejemplos de dichos agentes de recubrimiento se incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilenglicol y Tween 80 (marca comercial registrada).
Cuando se prepara una inyección, puede añadirse un ajustador de pH, un tampón, un estabilizante, un agente isotonizante y un anestésico tópico, según sea necesario, al compuesto de la presente invención; y la mezcla resultante puede formularse en inyecciones subcutáneas, intramusculares e intravenosas según un método habitual.
Como ejemplos de ajustadores de pH y tampones utilizables se incluyen citrato de sodio, acetato de sodio y fosfato de sodio. Como ejemplos de estabilizantes utilizables se incluyen, pirosulfito de sodio, EDTA, ácido tioglicólico y ácido tioláctico. Como ejemplos de anestésicos tópicos utilizables se incluyen clorhidrato de procaína y clorhidrato de lidocaína. Como ejemplos de agentes isotonizantes utilizables se incluyen cloruro de sodio, glucosa, D-manitol y glicerina.
La cantidad del compuesto de la presente invención que se va a incorporar en cada una de dichas formas farmacéuticas unitarias depende de la afección del paciente al que se administre el compuesto y de la forma farmacéutica. En general, en el caso de un agente oral, una inyección y un supositorio, la cantidad del compuesto de la presente invención es preferentemente de 0,05 a 1000 mg, de 0,01 a 500 mg y de 1 a 1000 mg, respectivamente, por forma farmacéutica unitaria.
La dosis diaria del medicamento en dicha forma farmacéutica depende de la afección, del peso corporal, de la edad y del género del paciente, y no puede generalizarse. Por ejemplo, la dosis diaria del compuesto de la presente invención para un adulto (peso corporal: 50 kg) puede ser normalmente de 0,05 a 5000 mg, y preferentemente de 0,1 a 1000 mg; y preferentemente se administra en una dosis, o en dos a tres dosis divididas, al día.
Ejemplos
La presente invención se describe a continuación con más detalle haciendo referencia a los Ejemplos.
Los diversos reactivos utilizados en los Ejemplos se obtuvieron de proveedores comerciales, a menos que se especifique otra cosa. Para la cromatografía en columna sobre gel de sílice, se usó una columna preempaquetada de sílice SNAP-Ultra (marca registrada) producida por Biotage. Como alternativa, para la cromatografía básica en columna sobre gel de sílice, se usó una columna preempaquetada KP-NH (marca registrada) producida por Biotage. Los espectros de RMN se midieron usando un AL400 (400 MHz; producido por JEOL), un Mercury 400 (400 MHz; producido por Agilent Technologies, Inc.) o un espectrómetro de RMN Bruker Avance III HD de 500 MHz (500 MHz; Bruker). Cuando el disolvente deuterado contenía tetrametilsilano, se usó tetrametilsilano como patrón interno. Por otra parte, se usó un disolvente de RMN como patrón interno. Todos los valores 8 se muestran en ppm. La reacción de microondas se realizó usando un iniciador producido por Biotage.
Los espectros de CLEM se midieron usando un Acquity SQD (cuadrupolo) producido por Waters Corporation en las siguientes condiciones.
Columna: Acquity UPLC (marca registrada) BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm (producida por Waters Corporation) Detección de EM: IEN positiva
Detección UV: 254 y 280 nm
Caudal de columna: 0,5 ml/min
Fase móvil: Agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)
Volumen de inyección: 1 pl
Gradiente (Tabla 1)
Tiempo (min) Agua Acetonitrilo
0 95 5
0,1 95 5
2,1 5 95
3,0 DETENCIÓN
La purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa se realizó en las siguientes condiciones, usando un sistema de separación preparativa disponible en Gilson, Inc.
Columna: Xselect CSH Prep C185 pm OBD (19 x 50 mm) (19 x 100 mm), producida por Waters Corporation Detección UV: 254 nm
Caudal de columna: 18 ml/min
Fase móvil: Agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)
Volumen de inyección: de 0,1 a 0,5 ml
Los símbolos representan lo siguiente.
s: Singulete
d: Doblete
t: Triplete
c: cuartete
dd: Doble doblete
dt: Doble triplete
td: Triple doblete
tt: Triple triplete
ddd: Doble doblete de dobletes
ddt: Doble doble triplete
dtd: doble triple doblete
tdd: Triple doble doblete
m: Multiplete
a: Ancho
s a: singulete ancho
THF: Tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
DME: 1,2-Dimetoxietano
DMSO: Dimetilsulfóxido
HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilhexauronio
TEA: Trietilamina
WSC HCl: Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
t-BuOH: Butanol terciario
DMAP: N,N-dimetilaminopiridina
Pd(PPh3)4: Tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0)
Pd(dba)2: Bis(dibencilidenacetona)paladio(0)
PCy3: Triciclohexilfosfina
TFA: Ácido trifluoroacético
Pd(OAc)2: Acetato de paladio
KOAc: Acetato de potasio
PdCl2 (dppf): Dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)
PdCl2 (dppf) CH2Cl2: Complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloruro de paladio(II) y diclorometano
DMEAD: Azodicarboxilato de di-2-metoxietilo PPh3: Trifenilfosfina
DMA: Dimetilacetamida MeMgBr: Bromuro de metilmagnesio
EtMgBr: Bromuro de etilmagnesio
MTBE: Metil butil terciario éter DCM: Diclorometano
Boc2O: Dicarbonato de di-fere-butilo NBS: N-bromosuccinimida
X-phos: 2-diciclohexilfosfin-2',4',6'-triisopropilbifenilo
MeOH: Metanol
EtOH: Etanol
IPE: Diisopropil éter
TBAF: Fluoruro de tetrabutilamonio
Ejemplo 1: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(p-tolil)fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico (19 g) en DMF (160 ml). A 25 °C, se añadieron DMAP (20 g) y WSC HCl (31 g), seguido de la adición de t-BuOH (38 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 3-bromo-4-cloro-benzoato de ferc-but¡lo.
Etapa 2
El 3-bromo-4-cloro-benzoato de tere-butilo (1,3 g) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (8,7 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido (4-cianofenil)borónico (768 mg), Pd(PPh3)4 (151 mg) y una solución acuosa de Na2CO32 M (5,4 ml), y la solución de reacción se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. Después, la solución de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoato de ferc-butilo.
Etapa 3
El 4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoato de ferc-butilo (1,1 g) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (17 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido p-tolilborónico (932 mg), Pd(dba)2 (157 mg), fosfato tripotásico (1,5 g) y una solución de PCy31 M en THF (0,57 ml), y la solución de reacción se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 30 minutos. Después de la adición de cloroformo, la materia insoluble se retiró por filtración y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en TFA (2 ml). El disolvente se retiró por destilación. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoico.
Etapa 4
El ácido 3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoico (10 mg) obtenido en la etapa 3 anterior, N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (6 mg) y HATU (24 mg) se disolvieron en THF (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió TEA (0,013 ml), seguido de agitación a 50 °C durante la noche. La solución de reacción se concentró al vacío y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 5
El N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó mediante CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 2: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbot¡o¡l1-2-(p-tolil)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l]-2-(p-tol¡l)fenil]benzon¡tr¡lo (6 mg) obtenido en el Ejemplo 1 (etapa 5) se disolvió en THF (0,8 ml). A temperatura ambiente, se añadió reactivo de Lawesson (3,8 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloroformo y la mezcla se repartió con agua con bicarbonato de sodio. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 3: Síntesis de 4-[5-(4-am¡nop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-2-(p-tolil)fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El ácido 3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoico (20 mg) obtenido en el Ejemplo 1 (etapa 3) se disolvió en THF (1 ml). A temperatura ambiente, se añadieron N-(4-piperidil)carbamato de ferc-butilo (13 mg), HATU (49 mg) y TEA (0,027 ml), seguido de agitación a 50 °C durante la noche. La solución de reacción se concentró al vacío y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[1-[3-(4-c¡anofen¡l)-4-(p-tolil)benzo¡l]-4-p¡per¡d¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[1-[3-(4-c¡anofenil)-4-(p-tol¡l)benzo¡l]-4-p¡per¡d¡l]carbamato de ferc-butilo (30 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó mediante CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 4: Síntesis de 4-[5-(2.8-d¡azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbon¡l)-2-(p-tol¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se repitió usando clorhidrato de 2,8-diazaespiro[3.5]nonano-8-carboxilato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 5: Síntesis de 4-[5-(2.7-d¡azaesp¡ro[3.41octano-7-carbon¡l)-2-(p-tol¡l)fen¡l]benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se rep¡t¡ó usando 2,7-d¡azaesp¡ro[3.4]octano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de N-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 6: Síntes¡s de 4-[5-(3.8-d¡azaesp¡ro[4.41nonano-8-carbon¡l)-2-(p-tol¡l)fen¡l]benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se rep¡t¡ó usando 3,8-d¡azaesp¡ro[4.4]nonano-8-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de N-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 7: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(p-tol¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
Se d¡solv¡ó ác¡do 3-bromo-4-cloro-benzo¡co (500 mg) en DMA (5.3 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron HATU (1 g). TEA (0.59 ml) y N-[(3-exo)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo (480 mg). segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla resultante se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgán¡ca se secase sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar N-[(3-exo)-8-(3-bromo-4-cloro-benzo¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l1carbamato de terc-but¡lo.
Etapa 2
El N-[(3-exo)-8-(3-bromo-4-cloro-benzo¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo (200 mg) obten¡do en la etapa 1 anter¡or se d¡solv¡ó en 1.4-d¡oxano (2.3 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡eron ác¡do (4-c¡anofen¡l)borón¡co (60 mg). Pd(PPh3)4 (16 mg) y una soluc¡ón acuosa de Na2CO3 2M (1.1 ml). y la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó en un reactor de m¡croondas a 120 °C durante 30 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar N-[(3-exo)-8-[4-cloro-3-(4-c¡anofen¡l)benzo¡l1-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo.
Etapa 3
El N-[(3-exo)-8-[4-cloro-3-(4-c¡anofen¡l)benzo¡l1-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo (15 mg) obten¡do en la etapa 2 anter¡or se d¡solv¡ó en 1.4-d¡oxano (0.322 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡eron ác¡do p-tol¡lborón¡co (5.3 mg). Pd(dba)2 (0.93 mg). una soluc¡ón de PCy31 M en THF (0.003 ml) y fosfato tr¡potás¡co (21 mg). y la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó en un reactor de m¡croondas a 160 °C durante 30 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡anofen¡l)-4-(p-tol¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de tercbut¡lo.
Etapa 4
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡anofen¡l)-4-(p-tol¡l)benzo¡l1-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo (15 mg) obten¡do en la etapa 3 anter¡or se d¡solv¡ó en TFA (0.3 ml) y el progreso de la reacc¡ón se conf¡rmó med¡ante CLEM. segu¡do de concentrac¡ón al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (fase móv¡l: agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 8: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡no-3-met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(p-tol¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se rep¡t¡ó usando N-[(3S)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo en lugar de N-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 9: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(2-cloro-4-met¡l-fen¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
Se d¡solv¡ó ác¡do 3-bromo-4-cloro-benzo¡co (10 g) en DMA (85 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡eron HATU (24 g). TEA (12 ml) y N-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de terc-but¡lo (8.7 g). segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla resultante se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgán¡ca se secase sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar N-[(3S)-1-(3-bromo-4-cloro-benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡lo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-(3-bromo-4-clorobenzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de terc-but¡loo (2.2 g) obten¡do en la etapa 1 anter¡or se d¡solv¡ó en 1.4-d¡oxano (13.6 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡eron 4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzon¡tr¡lo (1.5 g). Pd(PPh3)4 (189 mg) y una soluc¡ón acuosa de Na2CO32 M (6.8 ml). y la soluc¡ón de reacc¡ón se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoil1pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (500 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (9,8 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(OAc)2(26 mg), KOAc (346 mg), bis(pinacolato)diboro (596 mg) y sílice-SMAP (150 mg), seguido de agitación a 160 °C durante la noche. La mezcla se hizo pasar a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 4
El N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 3 anterior, 1-bromo-2-cloro-4-metilbenceno (12 mg) y Pd(PPh3)4 (1,7 mg) se suspendieron en 1,4-dioxano (1,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2M (0,7 ml), seguido de agitación a 120 °C durante 30 minutos. Después de que la solución de reacción se filtrase, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3S)-1-[4-(2-cloro-4-metil-fenil)-3-(4-cianofenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 5
El N-[(3S)-1-[4-(2-cloro-4-metil-fenil)-3-(4-cianofenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó mediante CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 10: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(3-cloro-4-metil-fen¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se repitió usando 4-bromo-2-cloro-1-metilbenceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metilbenceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 11: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[3-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se repitió usando 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 12: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-met¡l-2-n¡tro-fenil)fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-cianofenil)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en el Ejemplo 9 (etapa 2), éster de pinacol del ácido 4-metil-2-nitrofenilborónico (18 mg), Pd(dba)2(1,6 mg), una solución de PCy31 M en THF (0,003 ml) y fosfato tripotásico (15 mg) se añadieron, y la solución de reacción se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 30 minutos. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4-metil-2-nitro-fenil)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4-metil-2-nitro-fenil)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo (10 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó mediante CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 13: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(d¡fluorometil)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se repitió usando 1-bromo-4-(difluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metilbenceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 14: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 2 del Ejemplo 12 se rep¡t¡ó usando ác¡do [4-(tr¡fluoroiriet¡l)fen¡l]borón¡co en lugar de éster de p¡nacol del ác¡do 4-met¡l-2-n¡trofen¡lborón¡co para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 15: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(2-fluoro-4-met¡l-fen¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-c¡anofen¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo (1,7 g) obten¡do en el Ejemplo 9 (etapa 2) se d¡solv¡ó en 1,4-d¡oxano (20 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron (2-fluoro-4-met¡l-fen¡l)borón¡co (980 mg), Pd(dba)2 (110 mg), una soluc¡ón de PCy31 M en THF (0,4 ml) y fosfato tr¡potás¡co (2,5 g), y la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó en un reactor de m¡croondas a 160 °C durante 45 m¡nutos. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante gel de NH-síl¡ce y se lavó con metanol/acetato de et¡lo y el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón para proporc¡onar N-[(3S)-1-[3-(4-c¡anofen¡l)-4-(2-fluoro-4-met¡l-fen¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de terc-but¡lo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡anofen¡l)-4-(2-fluoro-4-met¡l-fen¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo (1,7 g) obten¡do en la etapa 1 anter¡or se d¡solv¡ó en TFA (44 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón durante 10 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (fase móv¡l: agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 16: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(p-tol¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-(3-bromo-4-clorobenzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo (14 g) obten¡do en el Ejemplo 9 (etapa 1) se d¡solv¡ó en 1,4-d¡oxano (87 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron ác¡do (4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)borón¡co (6,3 g), Pd(PPh3)4 (1,2 g) y una soluc¡ón acuosa de Na2CO32 M (44 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón a 90 °C durante la noche. Se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla resultante se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgán¡ca se secase sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo (48 mg) obten¡do en la etapa 1 anter¡or se d¡solv¡ó en 1,4-d¡oxano (0,5 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron ác¡do p-tol¡lborón¡co (29 mg), Pd(dba)2 (3,1 mg), una soluc¡ón de PCy3 1 M en THF (0,005 ml) y fosfato tr¡potás¡co (68 mg), y la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó en un reactor de m¡croondas a 160 °C durante 45 m¡nutos. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante gel de NH-síl¡ce y se lavó con metanol/acetato de et¡lo, y el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón para proporc¡onar N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-(p-tol¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo.
Etapa 3
Se añad¡ó TFA (1,2 ml) al N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(p-tol¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo (48 mg) obten¡do en la etapa 2 anter¡or, segu¡do de ag¡tac¡ón durante 10 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (fase móv¡l: agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 17: Síntes¡s de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(p-tol¡l)fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo
Etapa 1
Se d¡solv¡ó ác¡do 3-bromo-4-cloro-benzo¡co (700 mg) en THF (15 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron HATU (1,2 g), TEA (0,83 ml) y N-[(3-endo)-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo (700 mg), segu¡do de ag¡tac¡ón a 50 °C durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar N-[(3-endo)-8-(3-bromo-4-clorobenzo¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo.
Etapa 2
El N-[(3-endo)-8-(3-bromo-4-clorobenzo¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo (1,2 g) obten¡do en la etapa 1 anter¡or se d¡solv¡ó en 1,4-d¡oxano (6,7 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron ác¡do (4-c¡ano-3-fluorofen¡l)borón¡co (461 mg), PdCl2(dppf) (58 mg) y una soluc¡ón acuosa de Na2CO32 M (3,3 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón a 95 °C durante la noche. Se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla resultante se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-endo)-8-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluorofenil)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3-endo)-8-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (17 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido p-tolilborónico (9,6 mg), Pd(dba)2 (1,6 mg), fosfato tripotásico (15 mg) y una solución de PCy3 1 M en THF (0,004 ml), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró a través de gel de NH-sílice y el disolvente del filtrado se retiró por destilación para proporcionar N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(p-tolil)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 4
El xN-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(p-tolil)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó mediante CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 18: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(1-metil¡ndol-5-¡l)fen¡l1-2-fluorobenzonitrilo
Etapa 1
El N-[(3-exo)-8-(3-bromo-4-cloro-benzoil)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (300 mg) obtenido en el Ejemplo 7 (etapa 1) se disolvió en 1,4-dioxano (1.7 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido (4-ciano-3-fluoro-fenil)borónico (123 mg), PdCh(dppf) (17 mg) y una solución acuosa de Na2CO32 M (0,85 ml), y la solución de reacción se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-exo)-8-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3-exo)-8-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fen¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (10 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido (1-metilindol-5-il)borónico (7,2 mg), Pd(dba)2 (0,9 mg), fosfato tripotásico (8,8 mg) y una solución de PCy3 1 M en THF (0,002 ml), y la solución de reacción se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró a través de gel de NH-sílice y el disolvente del filtrado se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(1-metil¡ndol-5-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-(1-metil¡ndol-5-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de fercbutilo (15 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 19: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(p-tol¡l)fen¡l1-2.6-d¡fluoro-benzon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió ácido 4-bromo-3-cloro-benzoico (2 g) en DMA (17 ml). A temperatura ambiente, se añadieron HATU (4,8 g), TEA (2,4 ml) y N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (1,7 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-(4-bromo-3-cloro-benzoil)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-(4-bromo-3-clorobenzoil)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (10,6 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(PPh3)4 (147 mg), una solución acuosa de Na2CO3 2 M (5,3 ml) y ácido p-tolilborónico (693 mg), y la solución de reacción se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-cloro-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3S)-1-[3-cloro-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (666 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (16 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(OAc)2 (36 mg), KOAc (473 mg), bis(pinacolato)diboro (815 mg) y una solución de PCy3 1 M en THF (0,24 ml). Después de la desgasificación y la sustitución por nitrógeno, la mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. La solución de reacción se hizo pasar a través de Celite y el disolvente del filtrado se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[4-(p-tolil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 4
El N-[(3S)-1-[4-(p-tolil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 3 anterior, se suspendieron 4-bromo-2,6-difluoro-benzonitrilo (12,9 mg) y Pd(PPh3)4 (1,7 mg) en 1,4-dioxano (1,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de Na2CO32 M (0,7 ml) y la solución de reacción se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3,5-difluoro-fenil)-4-(ptolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 5
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3,5-difluorofenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 20: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡etil)fen¡l1fen¡l1-2-fluorobenzonitrilo
Etapa 1
Se suspendió 1-bromo-2-fluoro-4-(2-metoxietil)benceno (4,5 g) en 1,4-dioxano (48 ml), seguido de agitación. Después, se añadieron bis(pinacolato)diboro (7,4 g), KOAc (3,8 g) y PdCh(dppf) (0,71 g), seguido de agitación a 90 °C durante la noche. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se hizo pasar a través de Celite, y el filtrado se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 2-[2-fluoro-4-(2-metoxiet¡l)fen¡l]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-c¡ano-3-fluorofenil)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (150 mg) obtenido en el Ejemplo 16 (etapa 1), el 2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (189 mg) obtenido en la etapa 1 anterior, Pd(dba)2 (15 mg), fosfato tripotásico (144 mg) y una solución de PCy3 1 M en THF (0,034 ml) se disolvieron en 1,4-dioxano (3,8 ml). La solución de reacción se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 45 minutos. La solución de reacción se filtró a través de gel de NH-sílice y el disolvente del filtrado se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-c¡anofen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fenil]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡anofen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fenil]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (150 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en TFA (10 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HpLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 21: Síntesis de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(2-fluoro-4-met¡lfen¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 17 se repitió usando ácido (2-fluoro-4-metil-fenil)borónico en lugar de ácido p-tolilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 22: Síntesis de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluoro-benzonitr¡lo
Etapa 1
El 3-bromo-4-cloro-benzoato de ferc-butilo (1,00 g) obtenido en el Ejemplo 1 (etapa 1) se disolvió en 1,4-dioxano (8,6 ml). A temperatura ambiente, se añadieron ácido (4-ciano-3-fluoro-fenil)borónico (509 mg), Pd(PPh3)4 (119 mg) y una solución acuosa de Na2CO32 M (4,3 ml), y la solución de reacción se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)benzoato de ferc-butilo.
Etapa 2
El 4-cloro-3-(4-ciano-3-fluorofenil)benzoato de ferc-butilo (1,00 g) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (15 ml). A temperatura ambiente, se añadieron el 2-[2-fluoro-4-(2-metoxiet¡l)fen¡l]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,69 g) obtenido en el Ejemplo 20 (etapa 1), Pd(dba)2 (138 mg), fosfato tripotásico (1,28 g) y una solución de PCy3 1 M en THF (0,30 ml), y la solución de reacción se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 30 minutos. Después de la adición de cloroformo, la materia insoluble se retiró por filtración y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en TFA (2 ml) y el disolvente se retiró por destilación. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxiet¡l)fen¡l1benzo¡co.
Etapa 3
El ácido 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxiet¡l)fen¡l1benzo¡co (10 mg) obtenido en la etapa 2 anterior, N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo (5.8 mg) y HATU (19 mg) se disolvieron en THF (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió TEA (0,007 ml), seguido de agitación a 50 °C durante la noche. La solución de reacción se concentró al vacío y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 4
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo (10,9 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 23: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-(6-fluoro-1-metil-indol-5-il)fenil1-2-fluoro-benzonitrilo
Etapa 1
El N-[(3-exo)-8-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo (270 mg) obtenido en el Ejemplo 18 (etapa 1) se disolvió en 1,4-dioxano (2,8 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(OAc)2 (2,5 mg), KOAc (164 mg), bis(pinacolato)diboro (283 mg) y sílice-SMAP (4,6 mg), seguido de agitación a 150 °C durante la noche. La mezcla se hizo pasar a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo (10 mg) obtenido en la etapa 1 anterior, 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indol (4,8 mg) y PdCh(dppf) (0,71 mg) se suspendieron en 1,4-dioxano (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió fosfato tripotásico (11 mg), seguido de agitación a 125 °C durante 45 minutos. Después de que la solución de reacción se filtrase, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6-fluoro-1-metil-indol-5-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo.
E tap a 3
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-indol-5-il)benzoil]-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (8 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 24: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-(6-fluoro-1-met¡l-¡ndazol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzonitr¡lo
Etapa 1
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (10 mg) obtenido en el Ejemplo 23 (etapa 1) se disolvió en 1,4-dioxano (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indazol (4,8 mg), PdCh(dppf) (0,71 mg) y fosfato tripotásico (11 mg), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 125 °C durante 45 minutos. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(6-fluoro-1 -metil-¡ndazol-5-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofenil)-4-(6-fluoro-1-met¡l-¡ndazol-5-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 25: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡no-3-met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluorobenzonitrilo
Etapa 1
El ácido 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1benzo¡co (10 mg) obtenido en el Ejemplo 22 (etapa 2) y N-[(3S)-3-metilpirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (5,1 mg) se disolvieron en THF (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,011 ml) y HATU (19 mg), seguido de agitación a 50 °C durante la noche. La solución de reacción se concentró al vacío y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]benzoil]-3-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]benzo¡l]-3-metilp¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de fercbutilo (15 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 26: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El ácido 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1benzo¡co (10 mg) obtenido en el Ejemplo 22 (etapa 2) y N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (5,8 mg) se disolvieron en THF (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,011 ml) y HATU (19 mg), seguido de agitación a 50 °C durante la noche. La solución de reacción se concentró al vacío y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡etil)fen¡l]benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxiet¡l)fen¡l]benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 27: Síntesis de 4-[5-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando ácido ferc-butil 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico en lugar de N-[(3-endo)-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 28: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)fen¡l1fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)acetato de metilo (500 mg) en THF (2,2 ml). A -30 °C, se añadió una solución de MeMgBr 3 M en éter (5,40 ml) gota a gota, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se introdujo en una solución acuosa de cloruro de amonio, se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: acetato de etilo/hexano = 10 % ^ 50 %) para proporcionar 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2- ol.
Etapa 2
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3- ¡l]carbamato de ferc-butilo (68 mg) obtenido en el Ejemplo 23 (etapa 1), el 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metilpropan-2-ol (107 mg) obtenido en la etapa 1 anterior y Pd(PPh3)4 (6,42 mg) se suspendieron en 1,4-dioxano (0,93 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de Na2CO32 M (0,46 ml), seguido de agitación a 125 °C durante 45 minutos. Después de que la solución de reacción se filtrase, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-h¡droxi-2-met¡l-prop¡l)fen¡l]benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3-exo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-h¡droxi-2-met¡l-prop¡l)fen¡l]benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (90 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 29: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(h¡drox¡met¡l)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvieron [4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanol (500 mg) y DMAP (26 mg) en THF (7,1 ml), seguido de la adición de TEA (0,74 ml). A temperatura ambiente, se añadió acetilcloruro (0,23 ml), seguido de agitación durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar acetato de [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metilo.
Etapa 2
El acetato de N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-c¡anofenil)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (100 mg) obtenido en el Ejemplo 9 (etapa 2) y el [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metilo (130 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvieron en 1,4-dioxano (1,2 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (6,8 mg), fosfato tripotásico (100 mg) y una solución de PCy3 1 M en THF (0,02 ml), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró a través de gel de NH-sílice y el disolvente del filtrado se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hacetato de etilo/hexano = 30% ^ 100%) para proporcionar acetato de [4-[4-[(3S)-3-(tercbutoxicarbonilamino)pirrolidin-1-carbonil]-2-(4-cianofenil)fenil]fenil]metilo.
Etapa 3
El acetato de [4-[4-[(3S)-3-(tercbutox¡carbon¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l]-2-(4-cianofen¡l)fen¡l]fen¡l]met¡lo (100 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en MeOH (2 ml). A temperatura ambiente, se añadió K2CO3 (65 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloroformo, la mezcla se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: acetato de etilo/hexano = 40% ^ 100%) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-[4-(h¡drox¡met¡l)fenil]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
E tap a 4
El N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-[4-(hidroximetil)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 30: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-metox¡et¡l)fenil1fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 1-bromo-4-(2-metoxietil)benceno (450 mg) en 1,4-dioxano (5,2 ml). Después, se añadieron bis(pinacolato)diboro (797 mg), KOAc (411 mg) y PdCh(dppf) (77 mg), seguido de agitación a 90 °C durante la noche. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se hizo pasar a través de Celite, y el filtrado se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: acetato de etilo/hexano = 2% ^ 20 %) para proporcionar 2-[4-(2-metoxiet¡l)fen¡l]-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-c¡anofenil)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (300 mg) obtenido en el Ejemplo 9 (etapa 2) y el 2-[4-(2-metoxietil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (369 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvieron en 1,4-dioxano (2 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (32 mg), fosfato tripotásico (300 mg) y una solución de PCy3 1 M en THF (0,07 ml), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 160 °C durante 45 minutos. La solución de reacción se hizo pasar a través de Celite y el disolvente del filtrado se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-c¡anofen¡l)-4-[4-(2-metox¡et¡l)fenil]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡anofen¡l)-4-[4-(2-metox¡etil)fen¡l]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en TFA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 31: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-h¡drox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 29 se repitió usando 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol en lugar de [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 32: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(3-h¡drox¡prop¡l)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 29 se repitió usando 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]propan-1-ol en lugar de [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 33: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-[1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l1fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se repitió usando (1-(4-bromofenil)ciclopropil)metanol en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metilbenceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 34: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se repitió usando 1-(4-bromofenil)-2-metilpropan-2-ol en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metilbenceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 35: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-h¡drox¡propox¡)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo Etapa 1
El procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 12 se repitió usando ácido (4-benciloxifenil)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido 4-metil-2-nitrofenilborónico para proporcionar N-[(3S)-1-[4-(4-benciloxifenil)-3-(4-c¡anofenil)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
E tapa 2
El N-[(3S)-1-[4-(4-benciloxifenil)-3-(4-cianofenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (800 mg) obtenido en la etapa 1 anterior e hidróxido de paladio-carbono (160 mg) se suspendieron en EtOH (20 ml) y se realizó sustitución por hidrógeno, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se hizo pasar a través de Celite y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4-hidroxifenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4-hidroxifenil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en DMF (0,5 ml). A temperatura ambiente, Se añadieron K2CO3 (6,4 mg) y 2-metiloxirano (5,4 mg), seguido de agitación a 120 °C durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo, la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-[4-(2-hidroxipropoxi)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 4
El N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-[4-(2-hidroxipropoxi)fenil]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en TfA (0,3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM, seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 36: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(2-fluoro-4-met¡l-fenil)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se repitió usando ácido (2-fluoro-4-metil-fenil)borónico en lugar de ácido p-tolilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 37: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil1fenil1-2-fluoro-benzonitrilo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[4-cloro-3-(4-ciano-3-fluorofenil)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo (4 g) obtenido en el Ejemplo 16 (etapa 1) se disolvió en 1,4-dioxano (45 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(OAc)2 (0,40 g), KOAc (2,7 g), bis(pinacolato)diboro (4,6 g) y sílice-SMAP (0,72 g), seguido de agitación a 150 °C durante 18 horas. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo (30 mg) obtenido en la etapa 1 anterior y el 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol (28 mg) obtenido en el Ejemplo 28 (etapa 1) se disolvieron en 1,4-dioxano (0,8 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(PPh3)4 (3,2 mg) y una solución acuosa de Na2CO32 M (0,4 ml), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. Se añadió acetato de etilo, la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil1benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil1benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo (20 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en MeOH (1 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de HCl 12 M (1 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se neutralizó mediante la adición de agua (1 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (6 ml). Se añadió cloroformo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 38: Síntesis de 2-fluoro-4-[2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1-5-(9-oxa-2,6-diazaespiro[3.51nonano-2-carbon¡l)fen¡l1benzonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando ácido ferc-butil 9-oxa-2.6-diazaespiro[3.5]nonano-6-carboxílico en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 39: Síntesis de 4-[5-(2.3.3a.4.6.6a-hexahidro-1H-pirrolo[3.4-c1pirrol-5-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluoro-benzonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando ácido ferc-butil 2.3.3a.4.6.6a-hexahidro-1H-pirrolo[3.4-c1pirrol-5-carboxílico en lugar de N-[(3-endo)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbairiato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 40: 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)fenil1fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se repitió usando 1-(4-bromofenil)-2-metilpropan-2-ol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 41: Síntesis de 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilprop¡l)fen¡l1fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El 4-cloro-3-(4-ciano-3-fluorofenil)benzoato de ferc-butilo (300 mg) obtenido en el Ejemplo 22 (etapa 1) se disolvió en 1.4-dioxano (5 ml). A temperatura ambiente. se añadieron Pd(OAc)2 (40 mg). KOAc (300 mg). bis(pinacolato)diboro (500 mg) y Sílice-SMAP (50 mg). seguido de agitación a 100 °C durante 26 horas. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo.
Etapa 2
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (100 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DCM (1.2 ml). A temperatura ambiente. se añadió TFA (1.00 ml). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró al vacío y el disolvente se retiró por destilación. Se añadió cloroformo. la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoico.
Etapa 3
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoico (500 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo (308 mg) se disolvieron en THF (4.5 ml). A temperatura ambiente. se añadieron TEA (0.57 ml) y HATU (1 g). seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 4
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo (30 mg) obtenido en la etapa 3 anterior y el 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metil-propan-2-ol (19 mg) obtenido en el Ejemplo 28 (etapa 1) se disolvieron en 1.4-dioxano (0.5 ml). A temperatura ambiente. se añadieron Pd(PPh3)4 (18 mg) y una solución acuosa de Na2CO32 M (0.3 ml). y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. El sobrenadante de la solución de reacción se recogió y se filtró a través de gel de NH-sílice y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil1benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 5
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil1benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvió en MeOH (0.5 ml). A temperatura ambiente. se añadió una solución acuosa de HCl 12 M (0.5 ml). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después. se añadieron agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (3 ml). y la mezcla se repartió y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro. el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 42: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-(met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(p-tol¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se rep¡t¡ó usando met¡l(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de (S)-ferc-but¡lo en lugar de N-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbaiTiato de terc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 43: Síntes¡s de 4-f5-f(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-benc¡lox¡fen¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se rep¡t¡ó usando 1-(benc¡lox¡)-4-bromobenceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡l-benceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo_____ 44_____ Síntes¡s_____ de_____ 1-[4-[4-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-c¡anofen¡l)fen¡l1fen¡l1-N-fen¡lc¡clopropanocarboxam¡da
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se rep¡t¡ó usando 1-(4-bromofen¡l)-N-fen¡lc¡clopropanocarboxam¡da en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡lbenceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 45: Síntes¡s de 2-[4-[4-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-c¡anofen¡l)fen¡l1fen¡l1acetato de etilo Etapa 1
El proced¡m¡ento de la etapa 1 del Ejemplo 29 se rep¡t¡ó usando 2-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)etanol en lugar de [4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1metanol para proporc¡onar acetato de 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenet¡lo.
Etapa 2
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 2 del Ejemplo 12 se rep¡t¡ó usando el 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)acetato de fenet¡lo obten¡do en la etapa 1 anter¡or en lugar del éster de p¡nacol del ác¡do 4-met¡l-2-n¡trofen¡lborón¡co para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 46: Síntes¡s de 4-[2-[4-(2-h¡drox¡et¡l)fen¡l1-5-[(3S)-3-(met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo Etapa 1
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se rep¡t¡ó usando el acetato de 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenet¡lo obten¡do en el Ejemplo 45 (etapa 1) en lugar de ác¡do p-tol¡lborón¡co y usando met¡l(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de (S)-terc-but¡lo en lugar de N-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo para proporc¡onar acetato de 2-[4-[2-(4-c¡anofen¡l)-4-[(3S)-3-(met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1fen¡l1fen¡l1et¡lo.
Etapa 2
El proced¡m¡ento de la etapa 3 del Ejemplo 29 se rep¡t¡ó usando el acetato de 2-[4-[2-(4-c¡anofen¡l)-4-[(3S)-3-(met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1fen¡l1fen¡l1et¡lo obten¡do en la etapa 1 anter¡or en lugar de acetato de [4-[4-[(3S)-3-(tercbutox¡carbon¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-c¡anofen¡l)fen¡l1fen¡l1met¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 47: Síntes¡s de 4-[2-[4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1-5-[(3S)-3-(met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo Etapa 1
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se rep¡t¡ó usando ác¡do (4-(2-metox¡et¡l)fen¡l)borón¡co en lugar de ác¡do p-tol¡lborón¡co y usando met¡l(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de (S)-ferc-but¡lo en lugar de N-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo________ 48_________Síntes¡s________ de________ 4-[5-[(3S)-3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-[1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l1fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 1 se rep¡t¡ó usando ác¡do [4-[1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l1fen¡l1borón¡co en lugar de ác¡do p-tol¡lborón¡co y usando (S)-N,N-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-am¡na en lugar de N-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 49: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(3-fluoro-4-met¡l-fen¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 2 del Ejemplo 12 se repitió usando ácido (3-fluoro-4-metil-fenil)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido 4-metil-2-nitrofenilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 50: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-clorofen¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se repitió usando 1-bromo-4-cloro-benceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 51: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-bromofen¡l)fen¡l1benzonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se repitió usando 1,4-dibromobenceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metilbenceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 52: Síntesis de 5'-((1S.4S)-2.5-d¡azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbon¡l)-4"-met¡l-[1.1':2'.1"terfen¡l1-4-carbonitr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se repitió usando (1S.4S)-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano-2-carboxilato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 53: Síntesis de 4-[2-[4-(2-am¡noet¡l)fen¡l1-5-[(3S)-3-am¡nop¡rrolid¡n-1-carbon¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo (50 mg) obtenido en el Ejemplo 9 (etapa 3) se disolvió en 1.4-dioxano (0.48 ml). A temperatura ambiente. se añadieron 2-(4-bromofenil)etanamina (29 mg). Pd(PPh3)4 (3.4 mg) y una solución acuosa de Na2CO32 M (0.24 ml). y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 120 °C durante 30 minutos. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[4-[4-(2-aminoetil)fenil1-3-(4-cianofenil)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[4-[4-(2-aminoetil)fenil1-3-(4-cianofenil)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en TFA (0.3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM. seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 54: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbonil1-2-(4-yodofen¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se repitió usando 1.4-diyodobenceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metilbenceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 55: Síntesis de N-[2-[4-[4-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-c¡anofen¡l)fenil1fen¡l1et¡l1acetam¡da El N-[(3S)-1-[4-[4-(2-aminoetil)fenil1-3-(4-cianofenil)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en el Ejemplo 53 (etapa 1) se disolvió en THF. A temperatura ambiente. se añadió TEA (0.02 ml) y después cloruro de acetilo (4.6 mg). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió TFA al residuo y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM. seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 56: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-prop¡lfen¡l)fen¡l1benzonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 2 del Ejemplo 12 se repitió usando ácido (4-propilfenil)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido 4-metil-2-nitrofenilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 57: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡din-1-carbon¡l1-2-(2-naft¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 2 del Ejemplo 12 se repitió usando ácido 2-naftil borónico en lugar de éster de pinacol del ácido 4-metil-2-nitrofenilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 58: Síntesis de 4-[2-[4-[1-(hidroximetil)ciclopropil1fenil1-5-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-carbon-¡l1fenil1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se repitió usando ácido [4-[1-(hidroximetil)ciclopropil1fenil1borónico en lugar de ácido p-tolilborónico y usando metil(pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3- il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 59: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-[(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)met¡l1fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se rep¡t¡ó usando 1-[(4-bromofen¡l) iTi et¡l]c¡clopropanol en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡l-benceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 60: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-met¡lprop-1-en¡l)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se rep¡t¡ó usando 1-bromo-4-(2-met¡lprop-1-en¡l)benceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡l-benceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 61: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(3-h¡drox¡-3-met¡lbut¡l)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se rep¡t¡ó usando 4-(4-bromofen¡l)-2-met¡l-butan-2-ol en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡l-benceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 62: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-[2-(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)et¡l1fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se rep¡t¡ó usando 1-[2-(4-bromofen¡l)et¡l1c¡clopropanol en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡l-benceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 63: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-h¡drox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se rep¡t¡ó usando 2-(4-bromofen¡l)etanol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo______ 64______ Síntes¡s______ de______ 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se rep¡t¡ó usando el 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡lpropan-2-ol obten¡do del Ejemplo 28 (etapa 1) en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡lbenceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 65: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(3-h¡drox¡-3-met¡l-but¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se rep¡t¡ó usando 2-met¡l-4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1butan-2-ol en lugar de ác¡do p-tol¡lborón¡co para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 66: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-[1-(metox¡met¡l)c¡cloprop¡l1fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se rep¡t¡ó usando 1-bromo-4-[1-(metox¡met¡l)c¡cloprop¡l1benceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡l-benceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo________ 67:________ Síntes¡s________ de________ 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-[(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)met¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
Se d¡solv¡eron acetato de met¡l-2-(4-bromo-3-fluoro-fen¡lo) (500 mg) e ¡sopropóx¡do de t¡tan¡o (0,84 ml) en THF (5 ml). A 0 °C, se añad¡ó una soluc¡ón de EtMgBr 3 M en d¡et¡l éter (1,9 ml) gota a gota, segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡ó acetato de et¡lo, la mezcla se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 1-[(4-bromo-3-fluorofen¡l)met¡l1c¡clopropanol.
Etapa 2
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se rep¡t¡ó usando el 1-[(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)met¡l1c¡clopropanol obten¡do en la etapa 1 anter¡or en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-met¡lbenceno para proporc¡onar el compuesto del título. Ejemplo__________68:__________Síntes¡s__________de__________4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-[1-(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)c¡cloprop¡l1fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo
E tap a 1
El procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 67 se repitió usando ácido metil 1-(4-bromofenN)cidopropanocarboxíNco en lugar de 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)acetato de metilo para proporcionar 1-[1-(4-bromofenil)ciclopropil1ciclopropanol. Etapa 2
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se repitió usando el 1-[1-(4-bromofenil)ciclopropil1ciclopropanol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benceno para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 69: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fenil1-2-fluorobenzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se repitió usando el 2-[4-(2-metoxiet¡l)fen¡l]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano obtenido del Ejemplo 30 (etapa 1) en lugar de ácido p-tolilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 70: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-(2-h¡droxiet¡l)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se repitió usando 2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)etanol en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 71: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1benzonitr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se repitió usando 1-bromo-2-fluoro-4-(2-metoxietil)benceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 72: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-h¡drox¡-1.1-d¡met¡letil)fen¡l1fen¡l1benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se repitió usando 2-(4-bromofenil)-2-metil-propan-1-ol en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 73: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[4-(2-fluoroet¡l)fen¡l1fen¡l1benzonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 9 se repitió usando 1-bromo-4-(2-fluoroetil)benceno en lugar de 1-bromo-2-cloro-4-metil-benceno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 74: Síntesis de 4-[5-(2.7-diazaespiro[3.41octano-7-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando ácido ferc-butil 2.7-diazaespiro[3.41octano-2-carboxílico en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-but¡lo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 75: Síntesis de 4-[5-(2.8-diazaespiro[3.51nonano-2-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando ácido ferc-butil 2.8-diazaespiro[3.51nonano-8-carboxílico en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 76: Síntesis de 4-[5-(2.7-d¡azaesp¡ro[3.41octano-7-carbon¡l)-2-[2-fluoro-4-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropil)fen¡l1fen¡l1-2-fluoro-benzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando ácido ferc-butil 2.7-diazaespiro[3.41octano-2-carboxílico en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 77: Síntesis de 4-[5-(2.8-d¡azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbon¡l)-2-[2-fluoro-4-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluoro-benzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando ácido ferc-butil 2.8-diazaespiro[3.51nonano-8-carboxílico en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 78: Síntesis de clorhidrato de 4-[5-(3.8-diazaespiro[4.51decano-8-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando ácido ferc-butil 3.8-diazaespiro[4.51decano-3 ca rb o x ílico en lu ga r de N -[(3 -e n d o )-8 -a z a b id d o [3.2.1 ]o c ta n -3 -N ]c a rb a m a to de fe rc -b u tilo para p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to de l títu lo .
Ejemplo 79: Síntesis de 4-[5-(2.8-diazaespiro[3.51nonano-8-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando ácido ferc-butil 2,8-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxílico en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 80: Síntesis de clorhidrato de 4-[5-(1.4-diazepano-1-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando ácido ferc-butil-1,4-diazepano-1-carboxílico en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 81: Síntesis de 4-[5-(3.7-diazaespiro[3.41octano-7-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando ácido ferc-butil-3.7-diazaespiro[3.41octano-3-carboxílico en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 82: Síntesis de 4-[5-[(1S.4S)-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluoro-benzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando ácido ferc-butil (1S.4S)-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano-2-carboxílico en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 83: Síntesis de 4-[5-(3.7-diazaespiro[3.51nonano-7-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando ácido ferc-butil 3.7-diazaespiro[3.51nonano-3-carboxílico en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 84: Síntesis de 4-[5-(2.7-diazaespiro[3.51nonano-2-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando clorhidrato del ácido ferc-butil 2.7-diazaespiro[3.51nonano-7-carboxílico en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 85: Síntesis de 4-[5-[(1R.4R)-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluoro-benzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando ácido ferc-butil (1R.4R)-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano-2-carboxílico en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 86: Síntesis de 2-fluoro-4-[2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1-5-[(1S.4S)-5-metil-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando (1S.4S)-2-metil-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 87: Síntesis de 2-fluoro-4-[2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1-5-[(1R.4R)-5-metil-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando (1R.4R)-2-metil-2.5-diazabiciclo[2.2.11heptano en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 88: Síntesis de 4-[5-(3.8-diazabiciclo[3.2.11octano-3-carbonil)-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando ácido ferc-butil 3.8-diazabiciclo[3.2.11octano-8-carboxílico en lugar de N-[(3-endo)-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 89: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(1.3-benzot¡azol-5-¡l)fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se repitió usando ácido 1.3-benzotiazol-5-il borónico en lugar de ácido p-tolilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 90: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil1-2-(1-metilpirazolo[3.4-b1piridin-5-il)fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se repitió usando ácido (1-metilpirazolo[3,4-b1piridin-5-il)borónico en lugar de ácido p-tolilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 91: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(1-met¡lbenzo¡m¡dazol-5-il)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se repitió usando 5-bromo-1-metil-bencimidazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 92: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(1-met¡l¡ndazol-5-il)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se repitió usando ácido (1-metilindazol-5-il)borónico en lugar de ácido p-tolilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 93: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(2-met¡l¡ndazol-5-il)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se repitió usando 2-metil-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)indazol en lugar de ácido p-tolilborónico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 94: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbotioil1-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento del Ejemplo 2 se repitió usando el 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluoro-benzonitrilo obtenido del Ejemplo 20 (etapa 3) en lugar de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil1-2-(p-tolil)fenil1benzonitrilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 95: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil1-2-(6-fluoro-1-metil-benzoimidazol-5-il)fenil1-2-fluorobenzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se repitió usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-bencimidazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 96: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil1-2-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)fenil1-2-fluorobenzonitrilo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en el Ejemplo 37 (etapa 1) se disolvió en 1.4-dioxano (0.5 ml). A temperatura ambiente. se añadieron 5-bromo-6-fluoro-1-metil-benzotriazol (9.7 mg). PdCh(dppf) (1.0 mg) y fosfato tripotásico (18 mg). y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 125 °C durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se puso sobre gel de NH-sílice y se lavó con acetato de etilo/metanol. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de fercbutilo (15 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en TFA (0.3 ml) y el progreso de la reacción se confirmó con CLEM. seguido de concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 97: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(4-fluorofen¡l)fen¡l1benzonitr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se repitió usando 1-bromo-4-fluorobenceno en lugar de 5-bromo 6 -flu o ro -1 -m e til- in d o l pa ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to del títu lo .
Ejemplo 98: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(4-clorofen¡l)fen¡l1benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se rep¡t¡ó usando 1-bromo-4-cloro-benceno en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-¡ndol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 99: Síntes¡s de [(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l1-[3-(4-n¡trofen¡l)-4-(p-tol¡l)fen¡l1metanona
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 19 se rep¡t¡ó usando 1-bromo-4-n¡trobenceno en lugar de 4-bromo-2,6-d¡fluoro-benzon¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 100: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-[6-(d¡met¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡l1fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-N,N-d¡met¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 101: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(1-met¡lbenzotr¡azol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-1-met¡l-benzotr¡azol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 102: Síntes¡s de 4-f5-f(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(6.7-d¡fluoro-1-met¡l-benzo¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-6,7-d¡fluoro-1-met¡l-benc¡m¡dazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 103: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(1.2-d¡met¡lbenzo¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-1,2-d¡met¡l-benc¡m¡dazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 104: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(2-naft¡l)fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se rep¡t¡ó usando 2-bromonaftaleno en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-¡ndol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 105: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(8-fluoro-7-qu¡nol¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se rep¡t¡ó usando 7-bromo-8-fluoroqu¡nol¡na en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-¡ndol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 106: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(4-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1,4-benzoxaz¡n-7-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se rep¡t¡ó usando 7-bromo-4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b1[1,41oxaz¡na en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-¡ndol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 107: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(7-qu¡non¡l)fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se rep¡t¡ó usando 7-bromoqu¡nol¡na en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-¡ndol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 108: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(6-fluoro-1-met¡lbenzo¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1a 3 del Ejemplo 23 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-benc¡m¡dazol en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-¡ndol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 109: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(6-fluoro-1-met¡l-benzotr¡azol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se repitió usando 5-bromo-6-fluoro-1-metil-benzotriazol en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 110: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-(4-fluoro-1-metil-indazol-5-il)fenil1-2-fluoro-benzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se repitió usando 5-bromo-4-fluoro-1-metil-indazol en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 111: Síntesis de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-(2-metilindazol-5-il)fenil1benzonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 23 se repitió usando 5-bromo-2-metil-2H-indazol en lugar de 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 112: Síntesis de 2-fluoro-4-[2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1-5-[(3-exo)-3-(isopropilamino)-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1fen¡l1benzonitr¡lo
Se añadió acetona (0,002 ml) a 25 °C a una solución del 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluoro-benzonitrilo obtenido en el Ejemplo 26 (etapa 2) en diclorometano (0,05 ml). Posteriormente, se añadió NaBH(OAc)3 (8,45 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió MeOH y el disolvente se retiró por destilación. Después, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 113: Síntesis de 2-fluoro-4-[2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil1-5-[(3-exo)-3-(isopropilamino)-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbonil1fen¡l1benzon¡tr¡lo
El procedimiento del Ejemplo 112 se repitió usando el 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil1fenil1-2-fluoro-benzonitrilo obtenido del Ejemplo 28 (etapa 3) en lugar de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluoro-benzonitrilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 114: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-(etilamino)pirrolidin-1-carbonil1-2-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)fenil1-2-fluoro-benzonitrilo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil1pirrolidin- 3-il1carbamato de terc-butilo (10 mg) obtenido en el Ejemplo 96 (etapa 1) se disolvió en THF (0,5 ml).
A temperatura ambiente, se añadió hidruro de sodio (0,85 mg) y, después, yodoetano (5,58 mg), la mezcla se agitó a 50 °C durante una noche y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar (1-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-benzo[d1[1,2,31triazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)pirrolidin-3-il) (etil)carbamato de (S)-terc-butilo. El producto obtenido de este modo se usó en el siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2
El procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 26 se repitió usando el (1-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-benzo[d1[1,2,31triazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)pirrolidin-3-il) (etil)carbamato de (S)-terc-butilo obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de [(3-exo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 115: Síntesis de 2-fluoro-4-[2-(6-fluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)-5-[(3S)-3-(isopropilamino)pirrolidin-1-carbon¡l1fen¡l1benzonitr¡lo
El procedimiento del Ejemplo 112 se repitió usando el 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil1-2-(6-fluoro-1-metilbenzotriazol-5-il)fenil1-2-fluoro-benzonitrilo obtenido del Ejemplo 96 (etapa 2) en lugar de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluoro-benzonitrilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 116: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-(c¡clobut¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(6-fluoro-1-metil-benzotr¡azol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzonitrilo
El procedimiento del Ejemplo 112 se repitió usando el 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil1-2-(6-fluoro-1-metilbenzotriazol-5-il)fenil1-2-fluoro-benzonitrilo obtenido del Ejemplo 96 (etapa 2) en lugar de 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1fenil1-2-fluoro-benzonitrilo y usando ciclobutanona en lu g a r de ace to n a para p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo .
Ejemplo 117: Síntesis de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(1-met¡l¡ndol¡n-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-1-met¡l-¡ndol¡na en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 118: Síntes¡s de 4-f5-f(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(4-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1.4-benzoxaz¡n-7-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se rep¡t¡ó usando 7-bromo-4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡na en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 119: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(3-met¡l-2-oxo-1,3-benzooxazol-6-¡l)fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se rep¡t¡ó usando 6-bromo-3-met¡l-1,3-benzooxazol-2-ona en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 120: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(3-met¡l-2-oxo-1,3-benzot¡azol-6-¡l)fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se rep¡t¡ó usando 6-bromo-3-met¡l-1,3-benzot¡azol-2-ona en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 121: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(2.3-d¡h¡dro-1.4-benzod¡ox¡n-6-¡l)fen¡l1-2-fluorobenzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se rep¡t¡ó usando ác¡do 2,3-d¡h¡dro-1,4-benzod¡oxan-6-¡l borón¡co en lugar de ác¡do p-tol¡lborón¡co para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 122: Síntes¡s de 4-[5-[(3S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(1.3-benzod¡oxol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 16 se rep¡t¡ó usando ác¡do 1,3-benzod¡oxol-5-¡l borón¡co en lugar de ác¡do p-tol¡lborón¡co para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 123: Síntes¡s de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(6-fluoro-1-met¡l-¡ndol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-¡ndol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 124: Síntes¡s de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(6-fluoro-1-met¡l-¡ndazol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-¡ndazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 125: Síntes¡s de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(6-fluoro-1-met¡l-benzotr¡azol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-benzotr¡azol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 126: Síntes¡s de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(6,7-d¡fluoro-1-met¡l-benz¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-6,7-d¡fluoro-1-met¡l-benc¡m¡dazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 127: Síntes¡s de 4-[5-[(3-exo)-3-am¡no-9-azab¡c¡clo[3.3.11nonano-9-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se rep¡t¡ó usando N-[(3-exo)-9-azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo en lugar de N-[(3-endo)-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo para p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo .
Ejemplo 128: Síntesis de 4-f5-f(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clof3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(4-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1.4-benzoxaz¡n-7-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se rep¡t¡ó usando 7-bromo-4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡na en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 129: Síntes¡s de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-9-azab¡c¡clo[3.3.11nonano-9-carbon¡l1-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se rep¡t¡ó usando N-[(3-endo)-9-azab¡c¡clo[3.3.11nonan-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo en lugar de N-[(3-endo)-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 130: Síntes¡s de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(6-fluoro-1-met¡lbenzo¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-benc¡m¡dazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 131: Síntes¡s de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-[6-(d¡met¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡l1fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-N,N-d¡met¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 132: Síntes¡s de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(1.3.3-tr¡met¡l-2-oxo-¡ndol¡n-5-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-1,3,3-tr¡met¡l-¡ndol¡n-2-ona en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 133: Síntes¡s de 4-[5-[(3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l1-2-(3-met¡l-2-oxo-1,3-benzot¡azol-6-¡l)fen¡l1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se rep¡t¡ó usando 6-bromo-3-met¡l-1,3-benzot¡azol-2-ona en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 134: Síntes¡s de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 135: Síntes¡s de (S)-5'-(3-am¡no p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndazol en lugar de 1- (4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 136: Síntes¡s de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2- met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se d¡solv¡ó 5-bromo-6-fluoro-1H-¡ndol (50 mg) en DMF (0,78 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron Cs2CO3 (151 mg) y 2,2-d¡met¡lox¡rano (42 pl), segu¡do de ag¡tac¡ón a 90 °C durante 16 horas. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl, se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgán¡ca se secase sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 1-(5-bromo-6-fluoro-¡ndol-1-¡l)-2-met¡l-propan-2-ol.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando el 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2- ol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 137: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-2'-(1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-3- fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando 5-bromo-1,3-dihidroisobenzofurano en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 138: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(3-isopropil-2-oxo-2,3-d¡h¡drobenzo[d1t¡azol-6-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbonitr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 6-bromo-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (100 mg) en DMF (0.87 ml). A temperatura ambiente. se añadió carbonato de potasio (90 mg), seguido de agitación a 0 °C durante 15 minutos. A temperatura ambiente, se añadió 2-bromopropano (0,082 ml), seguido de agitación a 100 °C durante 3 horas. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 6-bromo-3-isopropil-1,3-benzotiazol-2-ona.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 1a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando la 6-bromo-3-isopropil-1,3-benzotiazol-2-ona obtenida en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 139: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-2'-(1-(terc-butil)-6-fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando 5-bromo-1-(terc-butil)-6-fluoro-1H-benzo[d1[1,2,31triazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 140: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(1.3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se repitió usando 5-bromo-1,3-dihidroisobenzofurano en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 141: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-d¡h¡drobenzo[d1t¡azol-6-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se suspendió 5-fluoro-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (200 mg) en MeCN (1 ml). A temperatura ambiente, se añadió N-bromosuccinimida (231 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 6-bromo-5-fluoro-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.
Etapa 2
Se disolvió 6-bromo-5-fluoro-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (100 mg) obtenida en la etapa 1 anterior en DMF (1,3 ml). A temperatura ambiente, se añadió carbonato de potasio (84 mg), seguido de agitación a 0 °C durante 15 minutos. A temperatura ambiente, se añadió yodometano (0,050 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 6-bromo-5-fluoro-3-metil-1,3-benzotiazol-2-ona.
Etapa 3
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se repitió usando la 6-bromo-5-fluoro-3-metil-1,3-benzotiazol-2 ona obtenida en la etapa 2 anterior en lugar de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 142: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbonitr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-6-fluoro-1H-indazol (94 mg) en DMF (1.5 ml). A temperatura ambiente. se añadieron carbonato de cesio (285 mg) y 2.2-dimetiloxirano (0.078 ml). seguido de agitación a 90 °C durante 16 horas. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl. se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro. el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando el 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 143: Síntesis de 4-[5-[(1S.3R.4R)-rel-3-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil1-2-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l1fenil1-2-fluoro-benzon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió (1S.3R.4R)-rel-3-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carboxilato de ferc-butilo (50 mg) en THF (1.2 ml). A 0 °C. se añadieron TEA (0.066 ml) y cloruro de 2-nitrobenceno sulfonilo (57 mg). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro. el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en una solución de ácido clorhídrico 4 N y acetato de etilo (2 ml). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró al vacío para proporcionar clorhidrato de N-[(1S.3R.4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.11heptan-3-il1-2-nitrobencenosulfonamida.
Etapa 2
El procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 22 se repitió usando el clorhidrato de N-[(1S.3R.4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.11heptan-3-il1-2-nitrobencenosulfonamida obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar N-[(1S.3R.4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1benzoil1-7-azabiciclo[2.2.11heptan-3-il1-2-nitrobencenosulfonamida.
Etapa 3
La N-[(1S.3R.4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil1benzoil1-7-azabiciclo[2.2.11heptan-3-il1-2-nitrobencenosulfonamida (20 mg) obtenida en la etapa 2 anterior se disolvió en DMF (0.5 ml). A temperatura ambiente. se añadieron K2CO3 (21 mg) y ácido 4-mercaptobenzoico (12 mg). seguido de agitación a 40 °C durante 12 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro. el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 144: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-2".3.3"-trifluoro-4"-metil-[1.1':2'.1"-terfenil1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando 1-bromo-2.3-difluoro-4-metil-benceno en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 145: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-2'-(6.7-difluoro-1-metil-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo (200 mg) obtenido en la etapa 3 en el Ejemplo 41 y 5-bromo-6.7-difluoro-1-metil-benzotriazol (129 mg) se disolvieron en 1.4-dioxano (1.74 ml). A temperatura ambiente. se añadieron Pd(dba)2 (16.0 mg). X-phos (26.5 mg) y fosfato tripotásico (221 mg). y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 125 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: acetato de etilo/hexano) para proporcionar N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (210 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en MeOH (1,60 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo (2,40 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró al vacío y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 146: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (60 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 y el 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (48,1 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 136 se disolvieron en 1,4-dioxano (0,50 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (3,22 mg), X-phos (5,34 mg) y fosfato tripotásico (71,4 mg), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 125 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡l-propil)¡ndol-5-¡l]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡l-propil)¡ndol-5-¡l]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (68,0 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en MeOH (1,0 ml). A temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 12 N (1,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (6,00 ml) y cloroformo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 147: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (70 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 y el 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (56,3 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 142 se disolvieron en 1,4-dioxano (0,50 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (3,76 mg), X-phos (6,23 mg) y fosfato tripotásico (83,3 mg), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 125 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndazol-5-il]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-metil-prop¡l)¡ndazol-5-¡l]benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-il]carbamato de ferc-butilo (70,0 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en MeOH (1,0 ml). A temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 12 N (1,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (6,00 ml) y cloroformo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 148: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(quinoxalin-6-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando 6-bromoquinoxalina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 149: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(¡soqu¡nol¡n-6-¡l)-[1,1'-bifenill-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando 6-bromoisoquinolina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 150: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(¡soqu¡nol¡n-7-¡l)-[1,1'-bifenill-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando 7-bromoisoquinolina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 151: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(qu¡nol¡n-6-¡l)-[1,1'-bifenill-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando 6-bromoquinolina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 152: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(qu¡nazol¡n-7-¡l)-[1,1'-bifenill-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando 7-bromoquinazolina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 153: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(qu¡nazol¡n-6-¡l)-[1,1'-bifenill-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando 6-bromoquinazolina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 154: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(ftalaz¡n-6-¡l)-[1,1'-bifen¡l1-4-carbonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando 6-bromoftalazina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 155: Síntesis de 5'-((1R.2R.4S)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-2".3-d¡fluoro-4"-(2-metox¡et¡l)-[1.1':2'.1''-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero B
Etapa 1
Se disolvió (1S,3R,4R)-rel-3-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.1]l^eptano-7-carbox¡lato de ferc-butilo (550 mg) en THF (13,0 ml). A 0 °C, se añadieron TEA (0,720 ml) y cloruro de 2,4-dinitrobenceno sulfonilo (829 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-d¡n¡trofen¡l)sulfon¡lam¡no]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]l^eptano-7-carbox¡lato de ferc-butilo.
Etapa 2
El (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-d¡n¡trofen¡l)sulfon¡lam¡no]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]l^eptano-7-carbox¡lato de ferc-butilo (440 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se sometió a separación quiral usando SFC (dispositivo: sistema Thar SFC prep 80, columna: Chiralpak IE 20 x 250 mm, caudal: 50 g/min, fase móvil: CO2/MeOH = 90/10) para proporcionar (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-d¡n¡trofen¡l)sulfon¡lam¡no]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato-¡sómero A (isómero más rápido) y (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-d¡n¡trofen¡l)sulfon¡lam¡no]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato-¡sómero B (isómero más lento).
Cada isómero se analizó en las siguientes condiciones de HPLC.
Columna: CHIRALPAK IE 4,6 x 150 mm
Fase móvil: hexano (trietilamina al 0,1 %)/etanol = 85/15
Caudal: 1,0 ml/min
Tiempo de retención de cada isómero: (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-d¡n¡trofen¡l)sulfon¡lam¡no]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carboxilato-isómero A: 10,903 min
(isómero más rápido) (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-d¡n¡trofen¡l)sulfon¡lam¡no]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato isómero B: 14,028 min (isómero más lento)
Etapa 3
El (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-dimtrofeml)sulfomla iTi ino]-7-azabiddo[2.2.1]heptano-7-carboxNato-isó iTi ero B (200 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en acetato de etilo (1,00 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo (2,00 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró al vacío para proporcionar clorhidrato de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B.
Etapa 4
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]benzoico (8 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 22 y el clorhidrato de N-((1R.2R.4S)-rel-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)-2.4-d¡n¡trobencenosulfonam¡da-¡sómero B (8,47 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvieron en THF (0,30 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (8,49 |jl) y HATU (15,5 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]benzo¡l]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-3-¡l]-2,4-d¡n¡trobencenosulfonam¡da-¡sómero B.
Etapa 5
El N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]benzo¡l]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (14,5 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvió en DCM (1 ml). A 0 °C, se añadieron ácido mercaptoacético (2,83 j l ) y TEA (7,49 jl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cloroformo, la mezcla se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 156: Síntesis de 5'-((1R,2R,4S)-rel-2-amino-7-azabiddo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2",3-difluoro-4"-(2-metox¡et¡l)-[1.1':2'.1''-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero A
Etapa 1
El (1S,3R,4R)-rel-3-[(2,4-d¡n¡trofen¡l)sulfon¡lam¡no]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato-¡sómero A (200 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 155 se disolvió en acetato de etilo (1,00 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo (2,00 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró al vacío para proporcionar clorhidrato de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabicido[2.2.1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero A.
Etapa 2
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-metoxietil)fenil]benzoico (8 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 22 y el clorhidrato de N-((1r,2r,4s)-rel-7-azabicido[2.2.1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero A (8,47 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvieron en THF (0,30 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (8,49 j l ) y HATU (15,5 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]benzo¡l]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-3-¡l]-2,4-d¡n¡trobencenosulfonam¡da-¡sómero A.
Etapa 3
El N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-metox¡et¡l)fen¡l]benzo¡l]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero A (14,5 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en DCM (1 ml). A 0 °C, se añadieron ácido mercaptoacético (2,83 j l ) y TEA (7,49 jl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cloroformo, la mezcla se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 157: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡do[3.2.11octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(3-met¡l¡m¡dazo[1.5-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando 7-bromo-3-metil-imidazo[1,5-a]piridina en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 158: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡do[3.2.11octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(3-met¡lp¡razolo[1.5a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se rep¡t¡ó usando 6-bromo-3-met¡l-p¡razolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 159: Síntes¡s de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-2-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-2H-¡ndazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se d¡solv¡ó 5-bromo-6-fluoro-1H-¡ndazol (94 mg) en DMF (1.5 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron carbonato de ces¡o (285 mg) y 2,2-d¡met¡lox¡rano (0.078 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón a 90 °C durante 16 horas. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl. se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla resultante se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgán¡ca se secase sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 1-(5-bromo-6-fluoro-¡ndazol-2-¡l)-2-met¡l-propan-2-ol.
Etapa 2
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se rep¡t¡ó usando el 1-(5-bromo-6-fluoro-¡ndazol-2-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol obten¡do en la etapa 1 anter¡or en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 160: Síntes¡s de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-2'-(1-et¡l-6-fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se rep¡t¡ó usando 5-bromo-1-et¡l-6-fluoro-benzotr¡azol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 161: Síntes¡s de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-2'-(6.7-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se d¡solv¡ó 1-(2.3-d¡fluoro-6-n¡tro-an¡l¡no)-2-met¡l-propan-2-ol (6.20 g) en DMF (84.0 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡ó N-bromosucc¡n¡m¡da (5.80 g). segu¡do de ag¡tac¡ón a 90 °C durante 1 hora. Se añad¡ó acetato de et¡lo. la mezcla se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 1-(4-bromo-2.3-d¡fluoro-6-n¡tro-an¡l¡no)-2-met¡l-propan-2-ol.
Etapa 2
El 1-(4-bromo-2.3-d¡fluoro-6-n¡tro-an¡l¡no)-2-met¡l-propan-2-ol (5.67 g) obten¡do en la etapa 1 anter¡or se d¡solv¡ó en etanol (87.2 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡eron cloruro de amon¡o (5.67 g). h¡erro (5.67 g) y agua (87.2 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón a 60 °C durante la noche. La soluc¡ón de reacc¡ón se h¡zo pasar a través de Cel¡te y se lavó con acetato de et¡lo. El f¡ltrado se concentró al vacío. se añad¡ó acetato de et¡lo. la mezcla se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 1-(6-am¡no-4-bromo-2.3-d¡fluoro-an¡l¡no)-2-met¡l-propan-2-ol.
Etapa 3
El 1-(6-am¡no-4-bromo-2.3-d¡fluoro-an¡l¡no)-2-met¡l-propan-2-ol (4.36 g) obten¡do en la etapa 2 anter¡or se d¡solv¡ó en agua (28.4 ml) y THF (28.4 ml). A 0 °C. se añad¡eron ác¡do clorhídr¡co 12 N (28.4 ml) y n¡tr¡to de sod¡o (1.80 g). segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡ó acetato de et¡lo. la mezcla se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 1-(5-bromo-6.7-d¡fluoro-benzotr¡azol-1-¡l)-2-met¡l-propan-2-ol.
Etapa 4
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l1-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l1carbamato de terc-but¡lo (50 mg) obten¡do en la etapa 3 del Ejemplo 41 y el 1-(5-bromo-6.7-d¡fluorobenzotr¡azol-1-¡l)-2-met¡l-propan-2-ol (39.9 mg) obten¡do en la etapa 3 anter¡or se d¡solv¡eron en 1.4-d¡oxano (0.50 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡eron Pd(dba)2 (2.50 mg). X-phos (4.14 mg) y fosfato tr¡potás¡co (55.3 mg). y la mezcla se ag¡tó en un reactor de m¡croondas a 125 °C durante 1 hora. La soluc¡ón de reacc¡ón se f¡ltró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzotriazol-5-il]benzoil]-8-azabicido[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 5
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzotriazol-5-il]benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo (55,0 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvió en MeOH (1,0 ml). A temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 12 N (1,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (6,00 ml) y cloroformo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 162: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (100 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 y el 1-(S-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (85,8 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 161 se disolvieron en 1,4-dioxano (0,934 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (5,37 mg), X-phos (8,90 mg) y fosfato tripotásico (119 mg), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 125 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzotriazol-5-il]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (99,8 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en MeOH (1,0 ml). A temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 12 N (1,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (6,00 ml) y cloroformo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 163: Síntesis de 2''.3-d¡fluoro-4''-(2-metox¡et¡l)-5'-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)-[1.1':2'.1''-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 164: Síntesis de (R)-5'-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-2".3-d¡fluoro-4"-(2-metox¡et¡l)-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando N-[(3R)-3-piperidil]carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 165: Síntesis de 5'-(4-am¡noazepan-1-carbon¡l)-2".3-d¡fluoro-4"-(2-metox¡et¡l)-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 22 se repitió usando N-(azepan-4-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 166: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-2".3-d¡fluoro-4"-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-[1.1':2'.1''-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero B
Etapa 1
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (500 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y el 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol (379 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 28 se disolvieron en 1,4-dioxano (5,9 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (68 mg), X-phos (113 mg), y fosfato tripotásico (752 mg), seguido de agitación a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]benzoato de tercbutilo.
E tap a 2
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]benzoato de ferc-butilo (300 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en THF (0,9 ml). A 0 °C, se añadió ácido clorhídrico 12 N (0,9 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadió MTBE, la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4- (2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]benzoico.
Etapa 3
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]benzoico (10 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y el clorhidrato de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (10,2 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 155 se disolvieron en THF (0,12 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,014 ml) y HATU (18,7 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]benzoil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B.
Etapa 4
El N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]benzoil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (15 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en DCM (0,2 ml). A 0 °C, se añadieron ácido mercaptoacético (2 pl) y TEA (8,6 pl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 167: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(6,7-d¡fluoro-1-met¡l-1H-benzo[d1 [1,2,31triazol-5-il)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (60 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 y 5-bromo-6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol (41,7 mg) se disolvieron en 1,4-dioxano (0,56 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (3,22 mg), X-phos (5,34 mg) y fosfato tripotásico (71,4 mg), y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 125 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil1pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil1pirrolidin-3-il]carbamato de fercbutilo (20 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en TFA (0,40 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de que la finalización de la reacción se confirmase mediante CLEM, se añadió DMSO (1,60 ml) y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 168: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-propil-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando 5-bromo-6-fluoro-1-propil-benzotriazol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 169: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d][1,2,31triazol-5- ¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 161 se repitió usando 2,3-difluoro-N-(2-metoxietil)-6-nitroanilina en lugar de 1-(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar 5-bromo-6,7-difluoro-1-(2-metoxietil)benzotriazol.
E tap a 2
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se repitió usando el 5-bromo-6.7-difluoro-1-(2-metoxietil)benzotriazol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 170: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-[1.1'-bifenill-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se repitió usando 2-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)etanol en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 171: Síntesis de 5'-((1R.2R.4S)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-isómero B
Etapa 1
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (2.3 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y el 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (2.02 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 136 se disolvieron en 1.4-dioxano (18.1 ml). A temperatura ambiente. se añadieron Pd(dba)2 (250 mg). X-phos (414 mg). y fosfato tripotásico (3.46 g). seguido de agitación a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación. el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en THF (40.0 ml). A 0 °C. se añadió ácido clorhídrico 12 N (30.0 ml). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después. se añadió MTBE. la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-hidrox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndol-5-¡l]benzo¡co.
Etapa 2
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico (8 mg) obtenido en la etapa 1 anterior y el clorhidrato de N-((1R.2R.4S)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2.4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (7.47 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 155 se disolvieron en THF (0.30 ml). A temperatura ambiente. se añadieron TEA (0.00748 ml) y HATU (13.6 mg). seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1S.3R.4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il1benzoil1-7-azabiciclo[2.2.11heptan-3-il]-2.4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B.
Etapa 3
El N-[(1S.3R.4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoil1-7-azabiciclo[2.2.11heptan-3-il]-2.4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (13.8 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en DCM (1.0 ml). A 0 °C. se añadieron ácido mercaptoacético (2.49 pl) y TEA (7.48 pl). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cloroformo e hidróxido de sodio 4 N. y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro. el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 172: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(6.7-d¡fluoro-1-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)-1H-¡n-dol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-6.7-difluoro-1H-indol (300 mg) en DMF (4.31 ml). A temperatura ambiente. se añadieron Cs2CO3 (843 mg) y 2.2-dimetiloxirano (0.230 ml). seguido de agitación a 80 °C durante 3 horas. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. Se añadió acetato de etilo. la mezcla se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. agua y salmuera saturada. y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(5-bromo-6.7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 2
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (210 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y el 1-(5-bromo-6.7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (196 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvieron en 1.4-dioxano (1.65 ml). A temperatura ambiente. se añadieron Pd(dba)2 (22.8 mg). X-phos (37.8 mg). y fosfato tripotásico (316 mg). seguido de agitación a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación. el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en THF (2.63 ml). A 0 °C. se añadió ácido clorhídrico 12 N (2.1 ml). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. se añadió MTBE. la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico.
Etapa 3
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico (30 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (13,2 mg) se disolvieron en THF (0,323 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,027 ml) y HATU (49,1 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 4
El N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (40 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en MeOH (0,80 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,80 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cloroformo y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (1,6 ml), la mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 173: Síntesis de 5'-(7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El ácido 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-hidrox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndol-5-¡l]benzo¡co (8 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 171 se disolvió en THF (0,3 ml). A temperatura ambiente, se añadieron N-(3-azabiciclo[2.2.1]hep-tan-7-il)carbamato de ferc-butilo (3,80 mg), TEA (0,0075 ml) y HATU (13,6 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 3 horas. Después de que la finalización de la reacción se confirmase mediante CLEM, la solución de reacción se concentró. Se añadió TFA (0,20 ml) al residuo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de que la finalización de la reacción se confirmase mediante CLEM, Se añadió DMSO (0,8 ml) a la solución de reacción, y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 174: Síntesis de 5'-(7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbon¡l)-2''.3-d¡fluoro-4''-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-carbonitr¡lo
Etapa 1
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]benzoico (100 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 166 se disolvió en THF (0,982 ml). A temperatura ambiente, se añadieron N-(3-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo (52,1 mg), TEA (0,103 ml) y HATU (187 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 3 horas. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[3-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)fen¡l]benzo¡l]-3-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[3-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[2-fluoro-4-(2-h¡drox¡-2-metil-prop¡l)fen¡l]benzo¡l]-3-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-il]carbamato de ferc-butilo (30 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en MeOH (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 12 N (0,5 ml). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas, se añadieron agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (3,0 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 175: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-metil-1H-benzo[d] [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero B
Etapa 1
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (90 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y 5-bromo-6,7-difluoro-1-metilbenzotriazol (68,6 mg) se disolvieron en 1,4-dioxano (0,71 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (9,8 mg), X-phos (16 mg), y fosfato tripotásico (135 mg), seguido de agitación a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en TFA (1,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. se añadió MTBE, la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoico.
Etapa 2
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoico (30 mg) obtenido en la etapa 1 anterior y el clorhidrato de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (30,6 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 155 se disolvieron en THF (0,367 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,042 ml) y HATU (55,9 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1R,3S,4S)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metilbenzotriazol-5-il)benzoil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B.
Etapa 3
El N-[(1R,3S,4S)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (51 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en DCM (0,70 ml). A 0 °C, se añadieron ácido mercaptoacético (5,8 j l ) y TEA (29,1 jl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 176: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero B
Etapa 1
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (2,3 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y el 1-(5-bromo-6-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (2,03 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 142 se disolvieron en 1,4-dioxano (18,7 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (250 mg), X-phos (414 mg), y fosfato tripotásico (3,46 g), seguido de agitación a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en THF (10,0 ml). A 0 °C, se añadió ácido clorhídrico 12 N (10,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. se añadió MTBE, la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indazol-5-il1benzoico.
Etapa 2
El ácido 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-hidrox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndazol-5-¡l]benzo¡co (30 mg) obtenido en la etapa 1 anterior y el clorhidrato de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobencenosulfonamidaisómero B (27,9 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 155 se disolvieron en THF (0,34 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,038 ml) y HATU (51,0 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-met¡l-prop¡l)¡ndazol-5-¡l]benzo¡l]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-d¡n¡trobencenosulfonam¡da-¡sómero B.
Etapa 3
El N-[(1S,3R,4R)-rel-7-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-hidrox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndazol-5-¡l]benzo¡l]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-d¡n¡trobencenosulfonam¡da-¡sómero B (45 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en DCM (0,58 ml). A 0 °C, se añadieron ácido mercaptoacético (4,9 j l ) y TEA (24 jl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 177: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero B
Etapa 1
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (3,2 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y el 1-(5-bromo-6,7-difluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (3,01 g) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 161 se disolvieron en 1,4-dioxano (25,2 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (348 mg), X-phos (577 mg), y fosfato tripotásico (4,81 g), seguido de agitación a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en THF (15,0 ml). A 0 °C, se añadió ácido clorhídrico 12 N (15,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió MTBE, la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzotriazol-5-il]benzoico.
Etapa 2
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoico (30 mg) obtenido en la etapa 1 anterior y el clorhidrato de N-((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (26,8 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 155 se disolvieron en THF (0,33 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,037 ml) y HATU (48,9 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1S,2S,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B.
Etapa 3
El N-[(1S,2S,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B (43 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en DCM (0,54 ml). A 0 °C, se añadieron ácido mercaptoacético (4,5 pl) y TEA (22,7 pl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 178: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbonil)-2'-(3-bromo-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 41 se repitió usando el 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 142 en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar N-((3-endo)-8-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-metilprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbonil)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)carbamato de tercbutilo.
Etapa 2
El N-((3-endo)-8-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de ferc-butilo (10 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DMF (0,076 ml). Se añadió NBS (3,5 mg), seguido de agitación a 80 °C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con DMSO hasta 1 ml, y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 179: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3-met¡lbenzo[d1¡soxazol-6-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 3-bromo-4-fluorofenol (5 g) en diclorometano (114 ml). A 0 °C, se añadió TEA (5,5 ml) y se añadió cloruro de acetilo (2,8 ml) gota a gota. La solución de reacción se agitó a 20 °C durante 30 minutos y se diluyó con diclorometano (100 ml). El producto resultante se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar acetato de 3-bromo-4-fluorofenilo.
Etapa 2
Un complejo de trifluoruro de boro y ácido acético (53 ml) se añadió al acetato de 3-bromo-4-fluorofenilo (6,2 g) obtenido en la etapa 1 anterior, seguido de agitación a 155 °C durante 14 horas. La solución de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió hielo. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua a 0 °C y se secó. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(4-bromo-5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona.
E tap a 3
Se añadió MeOH (30 ml) a la 1-(4-bromo-5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona (2,16 g) obtenida en la etapa 2 anterior, clorhidrato de hidroxilamina (1,29 g) y acetato de sodio (1,14 g), seguido de agitación a 60 °C durante 1 hora. Se añadió agua helada a la solución de reacción y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. El sólido obtenido se disolvió en THF (31 ml), se añadieron TEA (1,68 ml) y N,N'-carbonildiimidazol (1,65 g), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/acetato de etilo) para proporcionar 6-bromo-5-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol.
Etapa 4
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 41 se repitió usando el 6-bromo-5-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol obtenido en la etapa 3 anterior en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 180: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-6-il)-[1,1'-bifenill-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se repitió usando el 6-bromo-5-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 179 en lugar de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 181: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-3-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El N-((3-endo)-8-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de ferc-butilo (69 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 178 se disolvió en DMF (0,53 ml) y se añadió NBS (38 mg), seguido de agitación a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron Boc2O (200 mg) y DMAP (1 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((3-endo)-8-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil propil )-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El ((3-endo)-8-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1,T-bifenil]-3-carbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de ferc-butilo (15 mg) obtenido en la etapa 1 anterior, trimetilboroxina (7,7 mg), PdCh(dppf)CH2Cl2 (1 mg) y carbonato de cesio (20 mg) se suspendieron en 1,4-dioxano, seguido de agitación a 125 °C durante 30 minutos con irradiación de microondas. El disolvente se retiró por destilación y se añadió ácido trifluoroacético (0,2 ml) al residuo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución de reacción se diluyó con DMSO hasta 1 ml, y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 182: Síntesis de 5'-((1R,2S.4S)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo [2.2.11heptano-7-carbonil)-2",3-difluoro-4"-(2-hidroxi-2-met¡lprop¡l)-[1.1':2'.1''-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió (1S,3S,4R)-rel-3-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de ferc-butilo (919 mg) en THF (14,4 ml). A 0 °C, se añadieron TEA (1,81 ml) y cloruro de 2,4-dinitrobencenosulfonilo (1,73 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar (1S,3S,4R)-rel-3-[(2,4-d¡n¡trofenil)sulfon¡lam¡no]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato de ferc-butilo.
Etapa 2
El (1S,3S,4R)-rel-3-[(2,4-d¡n¡trofenil)sulfon¡lam¡no]-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato de ferc-butilo (100 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en acetato de etilo (1,00 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo (2,00 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró al vacío para proporcionar clorhidrato de N-[(1S,3S,4R)-rel-7-azabic¡clo[2.2.1]heptan-3-¡l]-2,4-d¡n¡trobencenosulfon-amida.
E tap a 3
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]benzoico (30 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 166 y el clorhidrato de N-[(1S,3S,4R)-rel-7-azabicido[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida (30,7 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvieron en THF (0,40 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,0420 ml) y HATU (56,0 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(1S,3S,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]benzoil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida.
Etapa 4
La N-[(1S,3S,4R)-rel-7-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]benzoil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il]-2,4-dinitrobencenosulfonamida (55 mg) obtenida en la etapa 3 anterior se disolvió en DCM (0,752 ml). A 0 °C, se añadieron ácido mercaptoacético (6,27 j l ) y TEA (31,4 jl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cloroformo, la mezcla se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 183: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-2'-(6,7-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El ácido 3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6,7-difluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndol-5-¡l]benzo¡co (30 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 172 y N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (16,1 mg) se disolvieron en THF (0,323 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,027 ml) y HATU (49,1 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3-endo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-[6,7-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropil)¡ndol-5-¡l]benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El N-[(3-endo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-[6,7-d¡fluoro-1-(2-hidrox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndol-5-¡l]benzo¡l]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo (42 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en MeOH (0,84 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,84 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cloroformo y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (1,68 ml), la mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 184: Síntesis de 5'-((1R,2S,4S)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 171 se repitió usando el clorhidrato de N-[(1R,2S,4S)-rel-7-azabic¡clo[2.2.1]hep-tan-3-¡l]-2,4-d¡n¡trobencenosulfonamida obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 182 en lugar de clorhidrato de N-((1R,2R,4S)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2,4-dinitrobencenosulfonamida-isómero B para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 185: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-metil-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 3 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(6,7-difluoro-1-metil-benzotriazol-5-il)benzoico obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 175 en lugar de ácido 3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico y usando clorhidrato de ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 186: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-l'iidroxi-2-met¡lprop¡l)-7-metox¡-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-2,3,4-trifluoro-benzaldehído (480 mg) en 1,2-dimetoxietano (4,8 ml). A temperatura ambiente, se añadió monohidrato de hidrazina (7,68 ml), seguido de agitación a 80 °C durante 5 horas. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 5-bromo-6,7-difluoro-1H-indazol.
Etapa 2
El 5-bromo-6,7-difluoro-1H-indazol (97 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DMF (1,38 ml). A temperatura ambiente, se añadió metanol (0,1 ml), carbonato de cesio (271 mg) y 2,2-dimetiloxirano (0,074 ml), seguido de agitación a 80 °C durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(5-bromo-6-fluoro-7-metoxi-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 3
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (45,0 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y el 1-(5-bromo-6-fluoro-7-metoxi-indazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (43,8 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvieron en 1,4-dioxano (0,50 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (4,89 mg), X-phos (8,11 mg), y fosfato tripotásico (67,7 mg), seguido de agitación a 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en THF (0,45 ml). A 0 °C, se añadió ácido clorhídrico 12 N (0,56 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió MTBE, y la mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxiindazol-5-il]benzoico.
Etapa 4
El procedimiento de las etapas 3 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-7-metoxi-indazol-5-il]benzoico obtenido en la etapa 3 anterior en lugar de ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico y usando ((3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 187: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-in-dazol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El 5-bromo-6,7-difluoro-1H-indazol (101 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 186 se disolvió en DMF (1,44 ml). A temperatura ambiente, se añadieron carbonato de cesio (283 mg) y 2,2-dimetiloxirano (0,077 ml), seguido de agitación a 80 °C durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(5-bromo-6,7-difluoroindazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 188: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 187 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol y usando ((3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolid¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 189: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 142 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol y usando clorhidrato de ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 190: Síntesis de (S)-5'-(3-amino-3-metilpirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1.1'-bifenil]-4-carbonitrilo
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el 1-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 136 en lugar de 1-(5-bromo-6.7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol y usando (S)-(3-metilpirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolid¡n-3-¡l]carba iTi ato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 191: Síntesis de (S)-5'-(3-amino-3-metilpirrolidin-1-carbonil)-2'-(6.7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 3 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6.7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoico obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 177 en lugar de ácido 3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[6.7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico y usando (S)-(3-metilpirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 192: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6.7-difluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 3 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6.7-difluoro-1- (2-hidroxi-2-metil-propil)benzotriazol-5-il]benzoico obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 177 en lugar de ácido 3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[6.7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico y usando clorhidrato de ((1S.2S.4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 193: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-2".3-d¡fluoro-4"-(2-h¡drox¡-2- met¡lprop¡l)-[1.1':2'.1''-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 3 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]benzoico obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 166 en lugar de ácido 3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-[6.7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indol-5-il]benzoico y usando clorhidrato de ((1 S.2S.4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 194: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(3-hidroxi-3- met¡lbut¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-6-fluoro-1H-indazol (200 mg) en DMF (3.1 ml). A temperatura ambiente. se añadieron carbonato de cesio (606 mg) y éster 3-hidroxi-3-metil-butílico del ácido 4-metilbenceno sulfónico (481 mg). seguido de agitación a 90 °C durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto. el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4- (5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metil-butan-2-ol.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el 4-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(5-bromo-6.7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol y usando ((3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 195: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6.7-difluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el 1-(5-bromo-6.7-difluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 187 en lugar de 1-(5-bromo-6.7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol y usando clorhidrato de ((1S.2S.4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 196: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6.7-difluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando clorhidrato de ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 197: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡no-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(6.7-d¡fluoro-1-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 187 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol y usando (S)-(3-metilpirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 198: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡no-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(6.7-difluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando (S)-(3-metilpirrolidin-3-il)carbamato de fercbutilo en lugar de N-[(3S)-pirrolid¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo_____ 199:_____ Síntesis_____ de_____ 3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-5'-(2,7-d¡azaesp¡ro[3.41octano-6-carbon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el 1-(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 142 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol y usando 2,7-diazaespiro[3.41octano-2-carboxilato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il1carbamato de fercbutilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo____ 200:_____Síntesis_____de_____ 2'-(6.7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-3-fluoro-5'-(2.7-d¡azaesp¡ro[3.41octano-6-carbon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando 2,7-diazaespiro[3.41octano-2-carboxilato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo____ 201:_____Síntesis_____de_____2'-(6.7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-3-fluoro-5'-(2.8-d¡azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando 2,8-diazaespiro[3.51nonano-6-carboxilato de ferc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 202: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3-met¡lbenzo[d1¡soxazol-6-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
Etapa 1
Se disolvió clorhidrato de ((1S,2S,4R)-rel-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo (36 mg) en DCM (2,89 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (40 j l ) y cloroformiato de bencilo (25 jl), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación y se añadieron cloroformo y agua. La mezcla se extrajo dos veces con cloroformo y se lavó con agua y salmuera saturada. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar (1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato de bencilo.
El (1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato de bencilo se obtuvo como una solución de etanol 10 mg/ml, y la separación se realizó en las siguientes condiciones.
El isómero que tenía un tiempo de retención más corto se definió como "isómero X", y el isómero que tenía un tiempo de retención más largo se definió como "isómero Y".
Columna: Daicel CHIRALPAK IC 2,0 x 25 cm
Fase móvil: hexano/2-propanol = 85/15
Caudal: 12,5 ml/min
Tiempo de retención de cada isómero: (1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de bencilo-isómero X: 16,93 minutos (1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carboxilato de bencilo-isómero Y: 23,82 minutos.
Condiciones de análisis quiral:
Columna: CHIRALPAK IC 4,6 x 150 mm
Fase móvil: hexano/2-propanol = 85/15
Caudal: 1,0 ml/min
Tiempo de retención de cada isómero: (1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de bencilo-isómero X: 6,972 minutos (1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de bencilo-isómero Y: 9,895 minutos.
Etapa 2
El (1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butoxicarbonil) amino)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de bencilo-isómero X (93 g) obtenido en la etapa 1 anterior y Pd al 10 %/C (10 g) se suspendieron en metanol (1,0 l). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas en una atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)). La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X.
Etapa 3
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el 6-bromo-5-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 179 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol y usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X obtenido en la etapa 2 anterior en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 203: Síntesis de 2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-3-fluoro-5'-(octahidropirrolo[3,4-c1p¡rrol-2-carbon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando hexahidropirrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 204: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-6-fluoro-1H-indazol (300 mg) en DMF (4,65 ml). A temperatura ambiente, se añadieron carbonato de cesio (90,9 mg) y 2,2-dietiloxirano (0,20 ml), seguido de agitación a 90 °C durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol. Etapa 2
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 205: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡do[3.2.11octano-8-carbon¡l)-2'-(1-(2-et¡l-2-h¡drox¡but¡l)-6-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 204 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metilpropan-2-ol y usando ((3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1Íoctan-3-il)carbamato de terc-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 206: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiddo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 172 se repitió usando el 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 204 en lugar de 1-(5-bromo-6,7-difluoro-indol-1-il)-2-metilpropan-2-ol y usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 202 en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 207: Síntesis de ácido 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiddo[2.2.11heptano-7-carbonil)-4'-dano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)acét¡co-¡sómero X
E tap a 1
Se disolvió 5-bromo-6-fluoro-1H-indol (500 mg) en DMF (7,79 ml). A temperatura ambiente, se añadieron carbonato de cesio (1,67 g) y 2-cloro acetato de etilo (573 mg), seguido de agitación a 90 °C durante 16 horas. La reacción se terminó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 2-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)acetato de etilo.
Etapa 2
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (2 g) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 41 y el ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (1,24 g) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 202 se disolvieron en THF (21,8 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (1,52 ml) y HATU (2,28 g), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X.
Etapa 3
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (100 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y el 2-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)acetato de etilo (69,5 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se suspendieron en 1,4-dioxano (0,59 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (8,2 mg), X-phos (13,6 mg) y fosfato tripotásico (113 mg), seguido de desgasificación y sustitución por nitrógeno. En una atmósfera de nitrógeno, la agitación se realizó a una temperatura externa de 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol). El residuo se disolvió en MeOH (1,0 ml) y se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (1,0 ml), seguido de agitación durante 1 hora. Se añadió MTBE y la capa acuosa se extrajo. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico, se añadió MTBE y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((fercbutoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il-6-fluoro-1H-indolo-1-il)acético-isómero X.
Etapa 4
Se añadieron acetonitrilo (1,0 ml) y una solución 4 N de ácido clorhídrico-1,4-dioxano (1,0 ml) al ácido 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il-6-fluoro-1H-indolo-1-il)acético-isómero X (10 mg) obtenido en la etapa 3 anterior, seguido de agitación durante 30 minutos. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 208: Síntesis de ácido 2-(4'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-4''-ciano-2,3''-d¡fluoro-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-¡l)acético-¡sómero X
El procedimiento de las etapas 3 a 4 del Ejemplo 207 se repitió usando 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acetato de metilo en lugar de 2-(5-bromo-6-fluoro-indol-1-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 209: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
Etapa 1
Se disolvió 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitrobenceno (1 g) en THF (12,9 ml). Se añadieron TEA (1,08 ml) y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,59 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar 1-(2-cloro-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metilpropan-2-ol.
Etapa 2
El 1-(2-cloro-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (1,3 g) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DMF (9,9 ml). A temperatura ambiente, se añadió N-bromosuccinimida (1,1 g), seguido de agitación a 90 °C durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se cristalizó en IPE:hexano = 1:1, y se lavó dos veces con hexano para proporcionar 1-(4-bromo-2-doro-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 3
El 1-(4-bromo-2-doro-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (1,6 g) obtenido en la etapa 2 anterior, NH4CI (1,6 g) y hierro (0,8 g) se suspendieron en EtOH (7,81 ml) y agua (7,81 ml), seguido de agitación a 60 °C durante la noche. Se añadió MTBE y la mezcla se hizo pasar a través de Celite. Se añadió MTBE y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se retiró por destilación para proporcionar 1-(6-amino-4-bromo-2-cloro-3-fluoro-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 4
El 1-(6-amino-4-bromo-2-cloro-3-fluoro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (352 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en agua (0,70 ml) y THF (1,76 ml). A 0 °C, se añadieron ácido clorhídrico 12 N (1,06 ml) y nitrito de sodio (una solución acuosa (0,3 ml) en la que se disolvieron 101 mg de nitrito de sodio) gota a gota, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió MTBE y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se retiró por destilación. Se añadió IPE:hexano = 1:1 (68 ml) al residuo y el compuesto diana se recogió por filtración y se lavó con IPE:hexano = 1:1 para proporcionar 1-(5-bromo-7-cloro-6-fluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 5
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (50 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 207 y el 1-(5-bromo-7-cloro-6-fluoro-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (37,4 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se suspendieron en 1,4-dioxano (0,3 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (4,1 mg), X-phos (6,8 mg) y fosfato tripotásico (56,7 mg). Después de la sustitución por nitrógeno, la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se puso sobre gel de NH-sílice y se lavó con acetato de etilo: metanol =10:1. El disolvente se retiró por destilación y se añadieron al residuo acetonitrilo (1,0 ml) y una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (1,0 ml), seguido de agitación durante 10 minutos. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se disolvió en DMSO, y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 210: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1.2.31tr¡azol-5-¡l-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-but¡lo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 211: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 212: Síntesis de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiddo[2.2.11heptano-7-carbonil)-4'-dano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxíl¡co-¡sómero X
Etapa 1
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)indazol-5-il]benzoico (250 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 176 se disolvió en THF (2,24 ml). A temperatura ambiente, se añadieron HATU (234 mg), el ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (125 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 202, y TEA (0,156 ml), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-¡ndazol-5-¡lH1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo-isómero X.
Etapa 2
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (289 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DMF (4,50 ml). A temperatura ambiente, Se añadió NBS (120 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(6-(3-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X.
Etapa 3
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(6-(3-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (50 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y PdCl2(PPha)2 (2,4 mg) se suspendieron en 1 -metil-2-pirrolidinona (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió N.N-dietiletanolamina (0,046 ml) y, después de la sustitución por CO, la mezcla se agitó a 125 °C durante 1 hora. Se añadieron alcohol ferc-butílico (0,5 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (0,25 ml) a la solución de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió MTBE y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y la extracción se realizó con MTBE. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. Se añadieron acetonitrilo (0,5 ml) y una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,5 ml) al residuo, seguido de agitación durante 10 minutos. La solución de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 213: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (500 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 41 y clorhidrato de ((1S,2S,4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo (303,5 mg) se disolvieron en THF (5,45 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,379 ml) y HATU (569,5 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de fercbutilo obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 214: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6.7-d¡fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 161 se repitió usando 3-[(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)metil1pentan-3-ol en lugar de 1-(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol y usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de fercbutilo-isómero X obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 207 en lugar de N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 215: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 161 se repitió usando 3-[(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)metil1pentan-3-ol en lugar de 1-(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 216: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-2'-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-d¡fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 161 se repitió usando 3-[(2,3-difluoro-6-nitro-anilino)metil1pentan-3ol en lu g a r de 1 -(2 ,3 -d iflu o ro -6 -n itro -a n ilin o )-2 -m e til-p ro p a n -2 -o l para p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo .
Ejemplo 217: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-et¡l-2-h¡drox¡but¡l)-6.7-d¡fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbonitr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 161 se repitió usando 3-[(2.3-d¡fluoro-6-nitro-an¡l¡no)met¡l1pentan-3-ol en lugar de 1-(2.3-difluoro-6-nitro-an¡l¡no)-2-met¡l-propan-2-ol y usando el ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)benzo¡l1-8-azabic¡clo[3.2.11octan-3-¡l1carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 218: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-2'-(7-cloro-1-(2-et¡l-2-h¡drox¡but¡l)-6-fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fenil1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 3-(aminometil)pentan-3-ol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 219: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbonil)-2'-(7-cloro-1-(2-et¡l-2-h¡drox¡but¡l)-6-fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 3-(aminometil)pentan-3-ol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)benzo¡l1p¡rrolid¡n-3-¡l1carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 220: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbonil)-2'-(7-cloro-1-(2-et¡l-2-h¡drox¡but¡l)-6-fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 3-(aminometil)pentan-3-ol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)benzoil1-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l1carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fenil1-3-carbon-¡l)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 221: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-2'-(7-cloro-1-(2-et¡l-2-h¡drox¡but¡l)-6-fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 3-(aminometil)pentan-3-ol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)-[1.1'-bifen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fenil1-3-carbon¡l)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 222: Síntesis de ácido 5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbonil)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-indolo-3-carboxíl¡co-¡sómero X
Etapa 1
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fen¡l)-4-[6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)¡ndol-5-¡l1benzo¡co (250 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 171 se disolvió en THF (2.24 ml). A temperatura ambiente. se añadieron HATU (234 mg). el ((1S.2S.4R)-rel-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de terc-butilo-isómero X (125 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 202. y TEA (0.156 ml). seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-il)-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de terc-butilo-isómero X.
Etapa 2
El ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X (289 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DMF (4.50 ml). A temperatura ambiente. se añadió N-yodosuccinimida (120 mg). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro. el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-yodo-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabicido[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X.
Etapa 3
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-yodo-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (20 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y Pd(PPh3)4 (0,92 mg) se suspendieron en 1 -metil-2-pirrolidinona (0,2 ml). A temperatura ambiente, se añadió N,N-dietiletanolamina (0,0173 ml) y, después de la sustitución por CO, la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. Se añadieron alcohol terc-butílico (0,2 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (0,2 ml) a la solución de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MTBE y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y la extracción se realizó con MTBE. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. Se añadieron acetonitrilo (0,5 ml) y una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,5 ml) al residuo, seguido de agitación durante 10 minutos. La solución de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 223: Síntesis de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-metil-1H-¡ndazol-3-carboxíl¡co-¡sómero X
Etapa 1
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo-isómero X (350 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 207 y 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indazol (186 mg) se suspendieron en 1,4-dioxano (2,08 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (28,7 mg), X-phos (47,6 mg) y fosfato tripotásico (397 mg), seguido de desgasificación y sustitución por nitrógeno. En una atmósfera de nitrógeno, la agitación se realizó a una temperatura externa de 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X.
Etapa 2
El procedimiento de las etapas 2 a 3 del Ejemplo 212 se repitió usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-¡ndazol-5-¡lH1,1'-b¡fenil]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 224: Síntesis de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndolo-3-carboxíl¡co-¡sómero X
Etapa 1
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (350 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 207 y 5-bromo-6-fluoro-1-metil-indol (185 mg) se suspendieron en 1,4-dioxano (2,08 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (28,7 mg), X-phos (47,6 mg) y fosfato tripotásico (397 mg), seguido de desgasificación y sustitución por nitrógeno. En una atmósfera de nitrógeno, la agitación se realizó a una temperatura externa de 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l carbamato de ferc-butilo-isómero X.
Etapa 2
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il carbamato de ferc-butilo-isómero X (209 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DMF (3,6 ml). A temperatura ambiente, se añadió N-yodosuccinimida (121 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-3-yodo-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X.
E tap a 3
El x((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-3-yodo-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (211 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y PdCh(PPh3)2(10,5 mg) se suspendieron en 1 -metil-2-pirrolidinona (2,11 ml). A temperatura ambiente, se añadió N,N-dietiletanolamina (0,197 ml) y, después de la sustitución por CO, la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. Se añadieron alcohol ferc-butílico (0,2 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (0,2 ml) a la solución de reacción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MTBE y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y la extracción se realizó con MTBE. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-ciano-3-fluoro-[1,1-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico-isómero X.
Etapa 4
Se añadieron acetonitrilo (0,5 ml) y una solución 4 N de ácido clorhídrico-1,4-dioxano (0,5 ml) al ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-ciano-3-fluoro-[1,1-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico-isómero X (10 mg) obtenido en la etapa 3 anterior, seguido de agitación durante 10 minutos. La solución de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 225: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(1-(2-et¡l-2-h¡drox¡but¡l)-6-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4-ciano-3-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo (40 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 y el 3-[(5-bromo-6-fluoro-indazol-1-il)metil]pentan-3-ol (29,2 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 204 se suspendieron en 1,4-dioxano (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (3,3 mg), X-phos (5,5 mg), y fosfato tripotásico (45,4 mg), seguido de agitación a 100 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en acetonitrilo (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 226: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1.3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-4-fluoro-2-yodo-benzoato de metilo (2 g) en dietil éter (55,7 ml). A 0 °C, se añadieron una solución de L¡BH42,0 M en THF (6,13 ml) y MeOH (0,56 ml), seguido de agitación a 0 °C durante 1 hora. Se añadió MTBE y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar (5-bromo-4-fluoro-2-yodo-fenil)metanol.
Etapa 2
El (5-bromo-4-fluoro-2-yodo-fenil)metanol (1,39 g) obtenido en la etapa 1 anterior y 3,4-dihidro-2H-pirano (0,419 ml) se disolvieron en CH2Ch (8,4 ml). A temperatura ambiente, se añadió ácido p-toluenosulfónico de piridinio (106 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 2-[(5-bromo-4-fluoro-2-yodofenil)metoxi]tetrahidropirano.
Etapa 3
El 2-[(5-bromo-4-fluoro-2-yodofenil)metoxi]tetrahidropirano (1,5 g) obtenido en la etapa 2 anterior, se suspendieron PdCl2(PPha)2 (130 mg) y Cul (34 mg) en THF (18 ml). A temperatura ambiente, se añadieron TEA (18 ml) y 2-metil-3-BUTIN-2-ol (0,42 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-[4-bromo-5-fluoro-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)fenil]-2-metil-3-butin-2-ol.
Etapa 4
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (150 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 207 y el 4-[4-bromo-5-fluoro-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)fenil]-2-metil-3-butin-2-ol (129 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se suspendieron en 1,4-dioxano (0,89 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (12,3 mg) y X-phos (20,4 mg), seguido de agitación a 100 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo). El residuo se disolvió en THF (0,92 ml) y agua (0,46 ml). A temperatura ambiente, se añadió monohidrato de ácido ptoluenosulfónico (6,9 mg), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4"-ciano-2,3"-difluoro-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butin-1-il)-5-(hidroximetil)-[1,1':2',1"-terfenil]-4'-carbonil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) carbamato de ferc-butilo-isómero X.
Etapa 5
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4"-ciano-2,3"-difluoro-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butin-1-il)-5-(hidroximetil)-[1,T:2',1"-terfenil]-4'-carbonil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) carbamato de ferc-butilo-isómero X (30 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (0,24 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de TBAF 1,0 M en THF (0,14 ml), seguido de agitación a 100 °C durante 1 hora. Se añadieron EtOH (0,12 ml) y Pd al 10 %/C (30 mg) a la solución de reacción y, después de la sustitución por hidrógeno, la mezcla se agitó a 70 °C durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en THF. A temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,013 ml), DMAP (1,1 mg) y Boc2O (20,4 mg), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó 5 veces con ácido fosfórico a una concentración de aproximadamente 0,5 mol/l, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en acetonitrilo (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de que la finalización de la reacción se confirmase mediante CLEM, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 227: Síntesis de 5'-((S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de ferc-butilo (400 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 41 y el 4-[4-bromo-5-fluoro-2-(tetrah¡drop¡ran-2-ilox¡met¡l)fen¡l]-2-met¡l-3-but¡n-2-ol (456 mg) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 226 se suspendieron en 1,4-dioxano (3,15 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2 (43,5 mg), X-phos (144 mg), y fosfato tripotásico (601 mg), seguido de agitación a 100 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol). El residuo se disolvió en THF (1,62 ml). A temperatura ambiente, se añadieron agua (0,81 ml) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (12,3 mg), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-5-(hidroximetil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butenil)fenil]benzoato de ferc-butilo.
Etapa 2
El 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[2-fluoro-5-(hidroximetil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butenil)fenil]benzoato de ferc-butilo (90 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (0,9 ml). A temperatura ambiente, se añadió una solución de TBAF 1,0 M en THF (0,54 ml), seguido de agitación a 100 °C durante 2 horas. Se añadieron EtOH (0,30 ml) y Pd al 10 %/C (90 mg) a la solución de reacción, y después de la sustitución por hidrógeno, se realizó agitación a 70 °C durante la noche. La solución de reacción se filtró y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo). El residuo se disolvió en THF (1,0 ml). A temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 12 N (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió MTBE y se extrajo dos veces con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y la extracción se realizó dos veces con MTBE. La capa orgánica se lavó secuencialmente con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il]benzoico.
Etapa 3
El ácido 3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-[6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il]benzoico (10 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en THF (0,5 ml). A temperatura ambiente, se añadieron HATU (9,31 mg), N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (43,5 mg) y TEA (6,2 pl), seguido de agitación a 50 °C durante 1 hora. el disolvente se retiró por destilación y se añadieron MeOH (0,5 ml) y una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el c o m p u e s to de l títu lo .
Ejemplo 228: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-7-met¡l-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se rep¡t¡ó usando 1.3-d¡fluoro-2-met¡l-4-n¡trobenceno en lugar de 2-cloro-1.3-d¡fluoro-4-n¡trobenceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo_____229:_____ Síntes¡s_____ de_____(S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)benzo[d1¡soxazol-6-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
La 1-(4-bromo-5-fluoro-2-h¡drox¡fen¡l)etanona (150 mg) obten¡da en la etapa 2 del Ejemplo 179 se d¡solv¡ó en THF (3.2 ml). A -25 °C. se añad¡ó d¡¡soprop¡lam¡da de l¡t¡o (1.0 M. una soluc¡ón de THF) (3.2 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón a -25 °C durante 1 hora. La mezcla se enfr¡ó a -40 °C y se añad¡ó acetona (0.118 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón a -40 °C durante 1 hora. Después se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de ác¡do fosfór¡co. se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgán¡ca se secase sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 1-(4-bromo-5-fluoro-2-h¡drox¡-fen¡l)-3-h¡drox¡-3-met¡lbutan-1-ona.
Etapa 2
La 1-(4-bromo-5-fluoro-2-h¡drox¡-fen¡l)-3-h¡drox¡-3-met¡l-butan-1-ona (60 mg) obten¡da en la etapa 1 anter¡or. clorh¡drato de h¡drox¡lam¡na (28.6 mg) y acetato de sod¡o (25.4 mg) se d¡solv¡eron en metanol (0.69 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón a 60 °C durante la noche. Se añad¡ó MTBE y la mezcla se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgán¡ca se secase sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se d¡solv¡ó en THF (0.69 ml). y se añad¡eron N.N'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (36.8 mg) y TEA (0.037 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón a 70 °C durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 1-(6-bromo-5-fluoro-1.2-benzooxazol-3-¡l)-2-met¡l-propan-2-ol.
Etapa 3
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 37 se rep¡t¡ó usando el 1-(6-bromo-5-fluoro-1.2-benzooxazol-3-¡l)-2-met¡l-propan-2-ol obten¡do en la etapa 2 anter¡or en lugar de 1-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-2-met¡l-propan-2-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 230: Síntes¡s de 2-(5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluorof1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)acetam¡da
Etapa 1
El ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (100 mg) obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 213 y el 2-(5-bromo-6-fluoro-¡ndol-1-¡l)acetato de et¡lo (69.5 mg) obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 207 se suspend¡eron en 1.4-d¡oxano (0.59 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡eron Pd(dba)2 (8.2 mg). X-phos (13.6 mg). y fosfato tr¡potás¡co (113 mg). segu¡do de desgas¡f¡cac¡ón y sust¡tuc¡ón por n¡trógeno. En una atmósfera de n¡trógeno. la ag¡tac¡ón se real¡zó a una temperatura externa de 100 °C durante la noche. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: cloroformo/metanol). El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (1.0 ml) y se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 5 N (1.0 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón durante 1 hora. Se añad¡ó MTBE y la capa acuosa se extrajo. La capa acuosa se ac¡d¡f¡có con ác¡do clorhídr¡co. Se añad¡ó MTBE y la mezcla se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón para proporc¡onar ác¡do 2-(5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)acét¡co.
Etapa 2
El ác¡do 2-(5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)acét¡co (10 mg) obten¡do en la etapa 1 anter¡or se d¡solv¡ó en THF (0.32 ml). Después. se añad¡ó N.N'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (5.2 mg) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. Se añad¡ó amoníaco acuoso al ve¡nt¡ocho por c¡ento (0.06 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y se añad¡eron al res¡duo aceton¡tr¡lo (0.2 ml) y una soluc¡ón de ác¡do clorhídr¡co 4 N-1.4-d¡oxano (0.2 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón durante 30 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (fase móv¡l: agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el c o m p u e s to de l títu lo .
Ejemplo 231: Síntesis de 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-airi¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluorof1.1'-b¡fen¡l1-2-il)-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)-N-met¡lacetam¡da
El ác¡do 2-(5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butox¡carbon¡l)airi¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)acét¡co (10 mg) obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 230 se d¡solv¡ó en THF (0,064 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron HATU (6,7 mg), clorh¡drato de met¡lam¡na (2,2 mg) y TEA (6,7 |jl), segu¡do de ag¡tac¡ón a 50 °C durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y se añad¡eron al res¡duo aceton¡tr¡lo (1,0 ml) y una soluc¡ón de ác¡do clorhídr¡co 4 N-1,4-d¡oxano (1,0 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón durante 10 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón, el res¡duo se d¡solv¡ó en DMSO, y la pur¡f¡cac¡ón se real¡zó med¡ante HPLC de fase ¡nversa (fase móv¡l: agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 232: Síntes¡s de 2-(5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)-N.N-d¡met¡lacetam¡da
El proced¡m¡ento del Ejemplo 231 se rep¡t¡ó usando clorh¡drato de d¡met¡lam¡na en lugar de clorh¡drato de met¡lam¡na para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 233: Síntes¡s de 2-(4'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4''-c¡ano-2.3''-d¡fluoro-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-¡l)acetam¡da
Etapa 1
Se d¡solv¡ó ác¡do 2-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)acét¡co (600 mg) en THF (10,3 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron HATU (1,08 g), NH4Cl (275,4 mg) y TEA (1,08 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón a 50 °C durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: cloroformo/metanol) para proporc¡onar 2-(4-bromo-3-fluorofen¡l)acetam¡da.
Etapa 2
El proced¡m¡ento del Ejemplo 225 se rep¡t¡ó usando la 2-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)acetam¡da obten¡da en la etapa 1 anter¡or en lugar de 3-[(5-bromo-6-fluoro-¡ndazol-1-¡l)met¡l]pentan-3-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 234: Síntes¡s de 2-(4'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4''-c¡ano-2.3''-d¡fluoro-[1.1':2'.1''-terfen¡l1-4-¡l)-N-met¡lacetam¡da
Etapa 1
Se d¡solv¡ó ác¡do 2-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)acét¡co (600 mg) en THF (10,3 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron HATU (1,08 g), met¡lam¡na (aprox. 9,8 mol/l en MeOH) (0,525 ml) y TEA (1,08 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón a 50 °C durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: cloroformo/metanol) para proporc¡onar 2-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-N-met¡l-acetam¡da.
Etapa 2
El proced¡m¡ento del Ejemplo 225 se rep¡t¡ó usando la 2-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-N-met¡l-acetam¡da obten¡da en la etapa 1 anter¡or en lugar de 3-[(5-bromo-6-fluoro-¡ndazol-1-¡l)met¡l]pentan-3-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 235: Síntes¡s de 2-(4'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4''-c¡ano-2.3''-d¡fluoro-[1.1':2'.1"-terfen¡l1-4-¡l)-N.N-d¡met¡lacetam¡da
Etapa 1
Se d¡solv¡ó ác¡do 2-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)acét¡co (600 mg) en THF (10,3 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron HATU (1,08 g), clorh¡drato de d¡met¡lam¡na (419,9 mg) y t Ea (1,08 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón a 50 °C durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: cloroformo/metanol) para proporc¡onar 2-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-N,N-d¡met¡l-acetam¡da.
Etapa 2
El proced¡m¡ento del Ejemplo 225 se rep¡t¡ó usando la 2-(4-bromo-3-fluoro-fen¡l)-N,N-d¡met¡l-acetam¡da obten¡da en la etapa 1 anter¡or en lugar de 3-[(5-bromo-6-fluoro-¡ndazol-1-¡l)met¡l]pentan-3-ol para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 236: Síntesis de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-airi¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-metil-1H-¡ndolo-3-carbox¡am¡da-¡sómero X
El ác¡do 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butox¡carbon¡l)airi¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndolo-3-carboxíl¡co-¡sómero X (10 mg) obten¡do en la etapa 3 del Ejemplo 224 se d¡solv¡ó en THF (0,32 ml). Después, se añad¡ó N,N'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (5,2 mg) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. Se añad¡ó amoníaco acuoso al ve¡nt¡ocho por c¡ento (0,1 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y se añad¡eron al res¡duo aceton¡tr¡lo (0,2 ml) y una soluc¡ón de ác¡do clorhídr¡co 4 N-1,4-d¡oxano (0,2 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón durante 30 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (fase móv¡l: agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 237: Síntes¡s de 5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-N.1-d¡met¡l-1H-¡ndolo-3-carbox¡am¡da-¡sómero X
El ác¡do 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndolo-3-carboxíl¡co-¡sómero X (10 mg) obten¡do en la etapa 3 del Ejemplo 224 se d¡solv¡ó en THF (0,064 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron HATU (6,7 mg), clorh¡drato de met¡lam¡na (2,2 mg) y TEA (6,7 pl), segu¡do de ag¡tac¡ón a 50 °C durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y se añad¡eron al res¡duo aceton¡tr¡lo (0,5 ml) y una soluc¡ón de ác¡do clorhídr¡co 4 N-1,4-d¡oxano (0,5 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón durante 10 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón, el res¡duo se d¡solv¡ó en DMSO, y la pur¡f¡cac¡ón se real¡zó med¡ante HPLC de fase ¡nversa (fase móv¡l: agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 238: Síntes¡s de 5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-N.N.1-tr¡met¡l-1H-¡ndolo-3-carbox¡am¡da-¡sómero X
El proced¡m¡ento del Ejemplo 237 se rep¡t¡ó usando clorh¡drato de d¡met¡lam¡na en lugar de clorh¡drato de met¡lam¡na para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 239: Síntes¡s de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-7-met¡l-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se rep¡t¡ó usando 1,3-d¡fluoro-2-met¡l-4-n¡tro-benceno en lugar de 2-cloro-1,3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-but¡lo obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de tercbut¡lo-¡sómero X para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 240: Síntes¡s de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-l'i¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-7-met¡l-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se rep¡t¡ó usando 1,3-d¡fluoro-2-met¡l-4-n¡tro-benceno en lugar de 2-cloro-1,3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l1-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l1carbamato de ferc-but¡lo obten¡do en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-but¡lo-¡sómero X para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 241: Síntes¡s de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-7-met¡l-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se rep¡t¡ó usando 1,3-d¡fluoro-2-met¡l-4-n¡tro-benceno en lugar de 2-cloro-1,3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno y usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de ferc-but¡lo obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-but¡lo-¡sómero X para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 242: Síntes¡s de ác¡do 5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndolo-3-carboxíl¡co
Etapa 1
El ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (200 mg) obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 213 y 5-bromo-6-fluoro-1 -met¡l¡ndol (105.6 mg) se suspend¡eron en 1,4-d¡oxano (1,19 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron Pd(dba)2 (16,4 mg), X-phos (27,2 mg), y fosfato tr¡potás¡co (226,9 mg), segu¡do de desgas¡f¡cac¡ón y sust¡tuc¡ón por nitrógeno. En una atmósfera de nitrógeno, la agitación se realizó a una temperatura externa de 100 °C durante la noche. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo (209 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en DMF (3,6 ml). A temperatura ambiente, se añadió N-yodosuccinimida (121 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-3-yodo-1-metil-1H-indol-5-ilH1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(6-fluoro-3-yodo-1-metil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo (211 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y PdCh(PPh3)2 (10,5 mg) se suspendieron en 1 -metil-2-pirrolidinona (2,11 ml). A temperatura ambiente, se añadió N,N-dietiletanolamina (0,197 ml) y, después de la sustitución por CO, la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. Se añadieron alcohol ferc-butílico (0,2 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (0,2 ml) a la solución de reacción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MTBE y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y la extracción se realizó con MTBE. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((fercbutoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico.
Etapa 4
Se añadieron acetonitrilo (0,5 ml) y una solución 4 N de ácido clorhídrico-1,4-dioxano (0,5 ml) al ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico (10 mg) obtenido en la etapa 3 anterior, seguido de agitación durante 10 minutos. La solución de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 243: Síntesis de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-N,1-d¡met¡l-1H-¡ndolo-3-carbox¡am¡da
El procedimiento del Ejemplo 237 se repitió usando el ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-bifen¡l]-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndolo-3-carboxíl¡co obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 242 en lugar de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-bifen¡l]-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndolo-3-carboxíl¡coisómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 244: Síntesis de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-N.N.1-tr¡met¡l-1H-¡ndolo-3-carbox¡am¡da
El procedimiento del Ejemplo 237 se repitió usando el ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-bifen¡l]-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndolo-3-carboxíl¡co obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 242 en lugar de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-bifen¡l]-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndolo-3-carboxíl¡coisómero X y usando clorhidrato de dimetilamina en lugar de clorhidrato de metilamina para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 245: Síntesis de 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4'-ciano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndolo-3-carbox¡am¡da
El procedimiento del Ejemplo 236 se repitió usando el ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-bifen¡l]-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndolo-3-carboxíl¡co obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 242 en lugar de ácido 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-bifen¡l]-2-¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1H-¡ndolo-3-carboxíl¡coisómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 246: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-2'-(7-(d¡fluoromet¡l)-6fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se rep¡t¡ó usando 2-(d¡fluoromet¡l)-1.3-d¡fluoro-4-n¡trobenceno en lugar de 2-cloro-1,3-d¡fluoro-4-n¡trobenceno para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 247: Síntes¡s de 5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzofd1f1.2,31tr¡azol-7-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se rep¡t¡ó usando 2,6-d¡fluoro-3-n¡tro-benzon¡tr¡lo en lugar de 2-cloro-1,3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno y usando t Hf en lugar de EtOH para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 248: Síntes¡s de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(7-(d¡fluoromet¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzofd1f1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se rep¡t¡ó usando 2-(d¡fluoromet¡l)-1,3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno en lugar de 2-cloro-1,3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1.3.2- d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de terc-but¡lo obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1,3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo-¡sómero X para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 249: Síntes¡s de (S)-5-(5-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1,2.31tr¡azol-7-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se rep¡t¡ó usando 2,6-d¡fluoro-3-n¡tro-benzon¡tr¡lo en lugar de 2-cloro-1,3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno, usando THF en lugar de EtOH y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1,3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de terc-but¡lo obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4.4.5,5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-3- carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo-¡sómero X para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 250: Síntes¡s de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-2'-(7-(d¡fluoromet¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se rep¡t¡ó usando 2-(d¡fluoromet¡l)-1,3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno en lugar de 2-cloro-1,3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fen¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l1-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l1carbamato de terc-but¡lo obten¡do en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo-¡sómero X para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 251: Síntes¡s de 5-(5-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1,2.31tr¡azol-7-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se rep¡t¡ó usando 2,6-d¡fluoro-3-n¡tro-benzon¡tr¡lo en lugar de 2-cloro-1,3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno, usando THF en lugar de EtOH y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4- (4.4.5.5-tetramet¡l-1,3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l1-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l1carbamato de terc-but¡lo obten¡do en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo-¡sómero X para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 252: Síntes¡s de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-2'-(7-(d¡fluoromet¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se rep¡t¡ó usando 2-(d¡fluoromet¡l)-1,3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno en lugar de 2-cloro-1,3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno y usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1.3.2- d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo-¡sómero X para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 253: Síntes¡s de 5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1,2.31tr¡azol-7-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se rep¡t¡ó usando 2,6-d¡fluoro-3-n¡tro-benzon¡tr¡lo en lugar de 2-cloro-1,3-d¡fluoro-4-n¡tro-benceno, usando THF en lugar de EtOH y usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l1,3,2-dioxaborolan-2-il) -[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabicido[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 254: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(6.7-difluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 1.2.3-trifluoro-4-nitro-benceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitro-benceno y usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 255: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(6.7-d¡fluoro-1-((1-hidrox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 1.2.3-trifluoro-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitrobenceno. usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-but¡lo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de fercbutilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 256: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-2'-(6.7-difluoro-1-((1-h¡droxic¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 1.2.3-trifluoro-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitrobenceno. usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 257: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1-h¡droxic¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 258: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1pirrolidin-3-il1carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 259: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1-h¡droxic¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil1-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-il1carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbon-il)-7-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 260: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-((1-hidrox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 2-(difluorometil)-1.3-difluoro-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitrobenceno y usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 261: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(7-(d¡fluoromet¡l)-6-fluoro-1-((1-hidrox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 2-(difluorometil)-1.3-difluoro-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitrobenceno. usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metilpropan2-ol y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabicido[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 262: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 2-(difluorometil)-1,3-difluoro-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitrobenceno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofen¡l)-4-(4,4,5,5-tetrairiet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carba iTi ato de terc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lH1,1'-bifen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 263: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-2'-(7-(d¡fluoromet¡l)-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 2-(difluorometil)-1,3-difluoro-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitrobenceno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metilpropan-2-ol y usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-ilH1,1'-b¡fen¡l]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lH1,1'-b¡fenil]-3-carbon-¡l)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 264: Síntesis de 5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-7-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrilo en lugar de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitro-benceno y usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 265: Síntesis de (S)-5-(5-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-7-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrilo en lugar de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitro-benceno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluoro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-il]carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lH1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de tercbutilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 266: Síntesis de 5-(5-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-7-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrilo en lugar de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitro-benceno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofen¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)benzo¡l]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lH1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 267: Síntesis de 5-(5-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-4'-c¡ano-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)-6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-7-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 2,6-difluoro-3-nitro-benzonitrilo en lugar de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitro-benceno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lH1,1'-b¡fenil]-3-carbon¡l)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lH1,1'-b¡fenil]-3-carbon¡l)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 268: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-2'-(6.7-d¡fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno en lugar de 2cloro-1,3-difluoro-4-nitrobenceno, usando 1-(aminometil)cidobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 269: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(7-cloro-6-fluoro-1-((1-h¡droxic¡clobut¡l)met¡l)-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el ((1S,2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carba iTi ato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 270: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-7-met¡l-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 1.3-difluoro-2-metil-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitrobenceno y usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 271: Síntesis de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-((1-h¡droxic¡clobut¡l)met¡l)-7-met¡l-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 1.3-difluoro-2-metil-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitrobenceno. usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de fercbutilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 272: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-((1-h¡drox¡ciclobut¡l)met¡l)-7-met¡l-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-il)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 1.3-difluoro-2-metil-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1.3-difluoro-4-nitrobenceno. usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[1.1'-bifenil1-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 273: Síntesis de 5'-((1S.2S.4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-bifen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
Etapa 1
Se disolvió 2-bromo-1.3-difluoro-4-nitrobenceno (3 g) en THF (31.5 ml). Se añadieron TEA (2.6 ml) y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (1.4 ml). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro. el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(2-bromo-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 2
El 1-(2-bromo-3-fluoro-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (1.03 g) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en ácido acético (6.7 ml). A temperatura ambiente. se añadió N-yodosuccinimida (981 mg). seguido de agitación a 50 °C durante 3 horas. Se añadieron MTBE y agua. y la extracción se realizó dos veces con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(2-bromo-3-fluoro-4-yodo-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 3
El 1-(2-bromo-3-fluoro-4-yodo-6-nitro-anilino)-2-metil-propan-2-ol (1.33 g) obtenido en la etapa 2 anterior y hierro (1,33 g) se disolvieron en THF (10,2 ml) y ácido clorhídrico 2 N (10,2 ml), seguido de agitación a 60 °C durante 1 hora. Se añadió MTBE y la mezcla se hizo pasar a través de Celite. Se añadió MTBE y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(6-amino-2-bromo-3-fluoro-4-yodo-anilino)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 4
El 1-(6-amino-2-bromo-3-fluoro-4-yodo-anilino)-2-metil-propan-2-ol (940 mg) obtenido en la etapa 3 anterior se disolvió en agua (1,88 ml) y THF (4,7 ml). A 0 °C, se añadieron gota a gota ácido clorhídrico 12 N (2,82 ml) y una solución acuosa de nitrito de sodio (solución acuosa obtenida disolviendo 209 mg de nitrito de sodio en 0,63 ml de agua), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió MTBE y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar 1-(7-bromo-6-fluoro-5-yodo-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol.
Etapa 5
El ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X (50 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 207 y el 1-(7-bromo-6-fluoro-5-yodo-benzotriazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (47,9 mg) obtenido en la etapa 4 anterior se disolvieron en 1,4-dioxano (0,3 ml). A temperatura ambiente, se añadieron Pd(dba)2(4,1 mg), X-phos (6,8 mg) y fosfato tripotásico (56,7 mg). Después de la sustitución por nitrógeno, la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se puso sobre gel de sílice NH, y se lavó con acetato de etilo:metanol = 10:1. El disolvente se retiró por destilación y se añadieron al residuo acetonitrilo (1,0 ml) y una solución de ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (1,0 ml), seguido de agitación durante 10 minutos. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se disolvió en DMSO, y la purificación se realizó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 274: Síntesis de (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 273 se repitió usando el N-[(3S)-1-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato de ferc-but¡lo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 275: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-am¡no-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 273 se repitió usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 276: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-((1-h¡drox¡c¡clobut¡l)met¡l)-7-met¡l-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 209 se repitió usando 1,3-difluoro-2-metil-4-nitrobenceno en lugar de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitrobenceno, usando 1-(aminometil)ciclobutanol en lugar de 1-amino-2-metil-propan-2-ol y usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 277: Síntesis de 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1 [1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 273 se repitió usando el ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lH1,1'-b¡fenil]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de fercbutilo obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 213 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lH1,1'-bifen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)carbamato de ferc-butilo-isómero X para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 278: Síntesis de 5'-((1R.2R.4S)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-2'-(7-c¡cloprop¡l-6-fluoro-1(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1
El 1-(2-bromo-3-fluoro-6-n¡tro-an¡l¡no)-2-met¡l-propan-2-ol (975 mg) obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 273 se d¡solv¡ó en 1,4-d¡oxano (10.6 ml). A temperatura amb¡ente, se añad¡eron d¡clorob¡s(tr¡c¡clohex¡lfosf¡na)palad¡o(N) (234 mg). ác¡do c¡cloprop¡l borón¡co (464 mg) y fosfato tr¡potás¡co (2.02 g). segu¡do de ag¡tac¡ón a 10 °C durante la noche. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 1-((2-c¡cloprop¡l-3-fluoro-6-n¡trofen¡l)am¡no)-2-met¡lpropan-2-ol. Etapa 2
El 1-((2-c¡cloprop¡l-3-fluoro-6-n¡trofen¡l)am¡no)-2-met¡lpropan-2-ol (204 mg) obten¡do en la etapa 1 anter¡or se d¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo (1.5 ml). A temperatura amb¡ente. se añad¡ó N-bromosucc¡n¡m¡da (196 mg). segu¡do de ag¡tac¡ón a 50 °C durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 1-((4-bromo-2-c¡cloprop¡l-3-fluoro-6-n¡trofen¡l)am¡no)-2-met¡lpropan-2-ol.
Etapa 3
El 1-((4-bromo-2-c¡cloprop¡l-3-fluoro-6-n¡trofen¡l)am¡no)-2-met¡lpropan-2-ol (250 mg) obten¡do en la etapa
2 anter¡or y h¡erro (250 mg) se d¡solv¡eron en THF (2.4 ml) y ác¡do clorhídr¡co 2 N (2.4 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón a 60 °C durante 1 hora. Se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla se h¡zo pasar a través de Cel¡te. Se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. y se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. Después de esto. el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 1-((6-am¡no-4-bromo-2-c¡cloprop¡l-3-fluorofen¡l)am¡no)-2-met¡lpropan-2-ol.
Etapa 4
El 1-((6-am¡no-4-bromo-2-c¡cloprop¡l-3-fluorofen¡l)am¡no)-2-met¡lpropan-2-ol (192 mg) obten¡do en la etapa 3 anter¡or se d¡solv¡ó en THF (2.0 ml) y ác¡do clorhídr¡co 2 N (2.0 ml). Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de n¡tr¡to de sod¡o (soluc¡ón acuosa obten¡da d¡solv¡endo 54 mg de n¡tr¡to de sod¡o en 0.16 ml de agua) gota a gota. segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera saturada. y se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. Después de esto. el d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (fase móv¡l: hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar 1-(5-bromo-7-c¡cloprop¡l-6-fluoro-1H-benzo[d] [1.2.3]tr¡azol-1 -¡l)-2-met¡lpropan-2-ol.
Etapa 5
El ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo (15 mg) obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 213 y el 1-(5-bromo-7-c¡cloprop¡l-6-fluoro-1H-benzo[d] [1.2.31tr¡azol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol (10.5 mg) obten¡do en la etapa 4 anter¡or se d¡solv¡eron en 1.4-d¡oxano (0.2 ml). Se añad¡eron Pd(dba)2 (1.2 mg). X-phos (2.0 mg) y fosfato tr¡potás¡co (17 mg). Después de la sust¡tuc¡ón por n¡trógeno. la mezcla se ag¡tó a 100 °C durante la noche. Se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla se puso sobre gel de síl¡ce NH. y se lavó con acetato de et¡lo:metanol = 10:1. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón y se añad¡eron al res¡duo aceton¡tr¡lo (1.0 ml) y una soluc¡ón de ác¡do clorhídr¡co 4 N-1.4-d¡oxano (1.0 ml). segu¡do de ag¡tac¡ón durante 10 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró por dest¡lac¡ón. el res¡duo se d¡solv¡ó en DMSO. y la pur¡f¡cac¡ón se real¡zó med¡ante HPLC de fase ¡nversa (fase móv¡l: agua/aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 279: Síntes¡s de 5'-((1R.2R.4S)-rel-2-am¡no-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-7-carbon¡l)-2'-(7-c¡cloprop¡l-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo-¡sómero X
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 278 se rep¡t¡ó usando el ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo-¡sómero X obten¡do en la etapa 2 del Ejemplo 207 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo. Ejemplo 280: Síntes¡s de (S)-5'-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-2'-(7-c¡cloprop¡l-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El proced¡m¡ento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 278 se rep¡t¡ó usando el N-[(3S)-1-[3-(4-c¡ano-3-fluorofen¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de terc-but¡lo obten¡do en la etapa 1 del Ejemplo 37 en lugar de ((1S.2S.4R)-rel-7-(4'-c¡ano-3'-fluoro-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 281: Síntesis de 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-2'-(7-ciclopropil-6-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡tr¡lo
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 278 se repitió usando el N-[(3-endo)-8-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡l]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l]carba iTi ato de ferc-butilo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 41 en lugar de ((1S,2S,4R)-rel-7-(4'-ciano-3'-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-bifen¡l]-3-carbon¡l)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo comparativo 1: Síntesis de 4-(2-((3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-5-(2-metil-2H-indazol-5-¡l)pir¡m¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo
El procedimiento del Ejemplo 59 desvelado en la Bibliografía de patente (BPT) 1 se repitió usando ácido (4-cianofenil)borónico en lugar de ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico y usando N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]carbamato de ferc-butilo en lugar de 4-Boc-aminopiperidina para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo comparativo 2: Síntesis de (S)-4-(3-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-5-(4-fluorofenil)-1H-p¡razol-1-¡l)benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El procedimiento del método de síntesis del Esquema C desvelado en la BPT 3 se repitió usando 1-(4-fluorofenil)etanona como C-1, usando 4-hidrazinobenzonitrilo en lugar de (4-(trifluorometil)fenil)hidrazina y usando pirrolidin-3-il carbamato de (S)-ferc-butilo en lugar de 1-(4-fluorofenil)-1,3,8-tr¡azasp¡ro[4,5]decan-4-ona para proporcionar (1-(1-(4-cianofenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carbonil)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo.
Etapa 2
El procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 1 se repitió usando el (1-(1-(4-cianofenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carbonil)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo comparativo 3: Síntesis de 4-(5-(4-fluorofenil)-3-(2.6-diazaespiro[3.51nonano-6-carbonil)-1H-pirazol-1-¡l)benzonitr¡lo
Etapa 1
El procedimiento del método de síntesis del Esquema C desvelado en la BPT 3 se repitió usando 1-(4-fluorofenil)etanona como C-1, usando 4-hidrazinobenzonitrilo en lugar de (4-(trifluorometil)fenil)hidrazina y usando 2,6-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 1-(4-fluorofenil)-1,3,8-tr¡azasp¡ro[4.5]decan-4-ona para proporcionar 6-(1-(4-c¡anofen¡l)-5-(4-fluorofenil)-1H-p¡razol-3-carbon¡l)-2,6-d¡azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo.
Etapa 2
El procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 1 se repitió usando el 6-(1-(4-cianofenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carbonil)-2,6-d¡azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo comparativo 4: Síntesis de 4-[5-[(3R)-3-am¡nop¡per¡d¡n-1-carbon¡l1-2-(3-p¡r¡d¡lmetox¡)fen¡l1benzon¡tr¡lo
Etapa 1
El procedimiento de las etapas 1 a 2 del Ejemplo 9 se repitió usando ácido 3-bromo-4-metoxibenzoico en lugar de ácido 3-bromo-4-clorobenzoico y usando piperidin-3-il carbamato de (R)-ferc-butilo en lugar de ácido ferc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbámico para proporcionar (1-(4'-c¡ano-6-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)piper¡d¡n-3-¡l)carbamato de (R)-ferc-butilo.
Etapa 2
El (1-(4'-c¡ano-6-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)piper¡d¡n-3-¡l)carbamato de (R)-ferc-butilo (430 mg) obtenido en la etapa 1 anterior se disolvió en cloruro de metileno (10 ml). A 0 °C, se añadió una solución de BBr31 M en cloruro de metileno (2,17 ml) gota a gota, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (17 ml), agua (4 ml) y CH2Ch (8 ml), seguido de agitación durante 10 minutos. Se añadió Boc2O (0,2370 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora.
Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: hexano/acetato de etilo) para proporcionar N-[(3R)-1-[3-(4-cianofenil)-4-hidroxi-benzoil]-3-piperidil]carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3
El N-[(3R)-1-[3-(4-cianofenil)-4-hidroxibenzoil]-3-piperidil]carbamato de ferc-butilo (10 mg) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en THF (0,500 ml). A 25 °C, se añadieron 3-piridilmetanol (7 mg), PPh3 soportado por polímero (30 mg) y DMEAD (27,8 mg), seguido de agitación a 50 °C durante 3 hora. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secase sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: cloroformo/metanol) para proporcionar (1-(4'-ciano-6-(piridin-3-ilmetox¡H1,1'-bifenil]-3-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo.
Etapa 4
El procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 1 se repitió usando el (1-(4'-ciano-6-(piridin-3-ilmetoxiH1,1'-bifenil]-3-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo obtenido en la etapa 3 anterior en lugar de N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzoil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo comparativo 5: Síntesis de (SH3-aminopirrolidin-1-il)(4-metil-4"-(trifluorometil)-[1,1':2',1"-terfenil]-4'-il)metanona
El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 19 se repitió usando 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno en lugar de 4-bromo-2,6-difluoro-benzonitrilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo comparativo 6: Síntesis de 4''-met¡l-5'-(3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-[1.1':2'.1''-terfen¡l1-4-carbon¡tr¡lo El procedimiento de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 1 se repitió usando 3-(pirrolidin-3-il)piridina en lugar de N-[(3S)-pirrolid¡n-3-¡l]carbamato de ferc-butilo para proporcionar 4"-metil-5'-(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-carbonil)-[1,1':2',1"-terfenil]-4-carbonitrilo.
Ejemplo comparativo 7: Síntesis de 4-(3-(4-am¡nop¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-5-(p-tolil)-1H-p¡razol-1-¡l)benzon¡tr¡lo Etapa 1
El procedimiento del método de síntesis del Esquema C desvelado en el documento WO2015/103060 se repitió usando 1-(4-metilfenil)etanona como C-1, usando 4-hidrazinobenzonitrilo en lugar de (4-(trifluorometil)fenil)hidrazina y usando piperidin-4-il carbamato de ferc-butilo en lugar de 1-(4-fluorofenil)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona para proporcionar (1-(1-(4-cianofenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-carbonil)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2
El procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 1 se repitió usando el (1-(1-(4-cianofenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-carbonil)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 anterior en lugar de N-[(3S)-1-[3-(4-cianofenil)-4-(p-tolil)benzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l]carbamato para proporcionar el compuesto del título.
Las siguientes son listas de los compuestos de los Ejemplos 1 a 281 y los Ejemplos Comparativos 1 a 7.
Figure imgf000086_0001
se muestra como:
Figure imgf000087_0001
entonces el compuesto representa una mezcla de compuestos que tienen la estructura:
Figure imgf000087_0002
si la estructura se muestra como:
Figure imgf000087_0003
entonces el compuesto representa una mezcla de compuestos que tienen la estructura:
Figure imgf000087_0004
o
y si la estructura se muestra como:
Figure imgf000087_0005
entonces el compuesto tiene una de las siguientes estructuras:
Figure imgf000088_0001
Tabla 1
Figure imgf000088_0002
(continuación)
Figure imgf000089_0001
(continuación)
Figure imgf000090_0001
Tabla 2
Figure imgf000090_0002
continuación
Figure imgf000091_0001
continuación
Figure imgf000092_0001
Tabla 3
Figure imgf000092_0002
continuación
Figure imgf000093_0001
Tabla 4
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continuación
Figure imgf000095_0001
Tabla 5
Figure imgf000096_0001
continuación
Figure imgf000097_0001
Tabla 6
Figure imgf000098_0001
continuación
Figure imgf000099_0001
Tabla 7
Figure imgf000100_0001
continuación
Figure imgf000101_0001
Tabla 8
Figure imgf000102_0001
continuación
Figure imgf000103_0001
Tabla 9
Figure imgf000104_0001
continuación
Figure imgf000105_0001
Tabla 10
Figure imgf000106_0001
continuación
Figure imgf000107_0001
Tabla 11
Figure imgf000108_0001
continuación
Figure imgf000109_0001
Tabla 12
Figure imgf000110_0001
continuación
Figure imgf000111_0001
Tabla 13
Figure imgf000112_0001
continuación
Figure imgf000113_0001
Tabla 14
Figure imgf000114_0001
continuación
Figure imgf000115_0001
Tabla 15
Figure imgf000116_0001
continuación
Figure imgf000117_0001
Tabla 16
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continuación
Figure imgf000119_0001
Tabla 17
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continuación
Figure imgf000121_0001
Tabla 18
Figure imgf000122_0001
continuación
Figure imgf000123_0001
Tabla 19
Figure imgf000124_0001
continuación
d, J =
Figure imgf000125_0001
Tabla 20
Figure imgf000126_0001
continuación
Figure imgf000127_0001
Tabla 21
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continuación
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Tabla 22
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continuación
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Tabla 23
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continuación
Figure imgf000133_0001
Tabla 24
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continuación
Figure imgf000135_0001
Tabla 25
Figure imgf000136_0001
continuación
Figure imgf000137_0001
Tabla 26
Figure imgf000138_0001
(continuación)
Figure imgf000139_0001
(continuación)
Figure imgf000140_0001
Tabla 27
Figure imgf000140_0002
continuación
Figure imgf000141_0001
continuación
Figure imgf000142_0001
Tabla 28
Figure imgf000142_0002
continuación
Figure imgf000143_0001
Tabla 29
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continuación
Figure imgf000145_0001
Tabla 30
Figure imgf000145_0002
continuación
Figure imgf000146_0001
Tabla 31
Figure imgf000147_0001
Ejemplo de prueba 1: Medición de la actividad inhibidora de LSD1 (in vitro)
Las condiciones para medir la actividad inhibidora de los compuestos contra la actividad de LSD1 se determinaron con referencia a un documento disponible en el sitio web de PerkinElmer (U-TRF #38) y a una patente de GlaxoSmithKline (WO2012135113).
Para medir la actividad inhibidora, en primer lugar, el compuesto de la presente invención se diluyó en serie en dimetilsulfóxido (DMSO). Secuencialmente, la solución del compuesto de la presente invención en DMSO (concentración final de DMSO: 5 %) y la proteína LSD1 humana (Abeam, ab80379), se añadieron a un tampón de reacción (Tris-HCl 25 mM (pH 7,5), KCl 50 mM, CHAPS 2 mM, Dt T 1 mM, BSA al 0,02 %). La mezcla se preincubó a 25 °C durante 30 minutos. A continuación, un péptido marcado con biotina H3K4 (Me1) (Anaspec #64355) (concentración final: 200 nM) se añadió a la misma y se dejó que reaccionara durante 60 minutos. Después, para finalizar la reacción, se añadio a la misma Tranilcipromina (concentración final: 3 mM). A continuación, se le añadió una solución de detección que contenía un anticuerpo anti-H3K4 marcado con Eu (PerkinElmer, TRF0404) y estreptavidina Alexa Fluor 647 (Thermo Fisher Scientific, S21374), y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. Finalmente, con un lector PHERAstar FS (BMG LABTECH), se midió la intensidad de la fluorescencia con luz de excitación, con una longitud de onda de 337 nm a dos longitudes de onda: 620 nm y 665 nm. El nivel de desmetilación se calculó a partir de la relación entre la intensidad de fluorescencia a las dos longitudes de onda, y la concentración de compuesto a la que se inhibió la desmetilación en un 50 % se definió como valor de CI50 (nM). En las siguientes tablas se muestran los resultados.
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Los resultados de la prueba dejaron claro que los compuestos de la presente invención mostraban actividad inhibidora de LSD1.
Ejemplo de prueba 2: Prueba de inhibición del crecimiento celular
En las siguientes condiciones, se realizó una prueba de inhibición del crecimiento celular in vitro con respecto a células HEL (líneas celulares de leucemia mielocítica aguda humana), células NCI-H1417 (líneas celulares de cáncer de pulmón microcítico humano) y células NCI-H146 (líneas celulares de cáncer de pulmón microcítico humano).
Células HEL (JCRB, Cat n.°: JCRB0062), células NCI-H1417 (ATCC, Cat n.°: CRL-5869) o células NCI-H146 (ATCC, Cat n.°: HTB-173), cultivadas en un medio RPMI1640 que contenía FBS al 10 % (Thermo Fisher Scientific, Cat n.°: A10491-01), se sembraron en una microplaca de fondo plano de 96 pocillos (Thermo Fisher Scientific, Cat n.°: 165305), de modo que cada pocillo contenía 1500 células HEL (100 jl), 50O0 células NCI-H1417 (100 j l ) o 1200 células NCI-H146 (100 jl). El compuesto de la presente invención se diluyó en serie en dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración 500 veces mayor que la concentración final. El compuesto diluido en serie de la presente invención o el dimetilsulfóxido solo, se añadió a un medio RPMI1640 que contenía FBS al 10 % a una concentración que era 2 veces mayor que la concentración final, y el producto resultante se añadió en una cantidad de 100 j l a cada pocillo. de la placa de cultivo que contenía células HEL, células NCI-H1417 o células NCI-H146, de modo que las concentraciones finales del compuesto de la presente invención fueron de 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 y 0,01 nM. La concentración final de dimetilsulfóxido se ajustó al 0,2 %. Las células con el compuesto de la presente invención o con dimetilsulfóxido solo, se cultivaron a 37 °C en una incubadora que contenía dióxido de carbono al 5 % durante 5 días (células HEL) o 10 días (células NCI-H1417 y células NCI-H146). Después del cultivo, la placa se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos y se retiraron 100 j l del sobrenadante de cada pocillo para dejar 100 j l de la solución de cultivo celular. A cada pocillo que contenía los 100 j l restantes de la solución de cultivo celular, se añadió la misma cantidad de reactivo de ensayo CellTiter-Glo 2.0 (Promega, Cat n.°: G9242). La microplaca se agitó con un mezclador de placas durante 1 minuto y después se dejó reposar en un lugar oscuro durante 10 minutos. A continuación, utilizando un lector de microplacas (PerkinElmer, EnSpire), se midió la intensidad de la luminiscencia de las células viables de cada pocillo. La tasa de crecimiento celular se determinó de acuerdo con la siguiente ecuación, y la concentración a la que la tasa de crecimiento celular era del 50 %, es decir; se determinó la concentración de cada compuesto de la presente invención a la que el crecimiento celular se inhibía en un 50 % (CI50 (nM)).
Tasa de crecimiento celular (%) = T/C x 100
T: La intensidad de la luminiscencia en un pocillo al que se añadió el compuesto de la presente invención (recuento por segundo)
C: La intensidad de la luminiscencia en un pocillo al que se añadió dimetilsulfóxido solo (recuento por segundo)
En las siguientes tablas se muestran los resultados.
Tabla 34
Figure imgf000152_0001
continuación
Figure imgf000153_0001
Tabla 35
Figure imgf000153_0002
continuación
Figure imgf000154_0001
Tabla 36
Figure imgf000154_0002
continuación
Figure imgf000155_0001
Tabla 37
Figure imgf000155_0002
Tabla 38
Figure imgf000155_0003
continuación
Figure imgf000156_0001
Los resultados de esta prueba revelaron que el compuesto de la presente invención muestra efectos inhibidores in vitro del crecimiento celular, y que el compuesto de la presente invención no solo inhibe la actividad de la proteína LSD1 humana recombinante, sino que también inhibe el crecimiento de células cancerosas, lo que sugiere que el compuesto de la presente invención es útil como agente antitumoral.
Ejemplo de prueba 3: Prueba de efecto antitumoral utilizando células NCI-H146 (líneas celulares de cáncer de pulmón microcítico humano)
Células NCI-H146, 3,5 x 106 células (100 jl), se implantaron por vía subcutánea en ratones BALB/cAJcl-nu/nu, y ratones con un volumen tumoral dentro de un intervalo de 100 a 300 mm3 se dividieron en grupos de modo que los grupos tuvieran un volumen tumoral promedio uniforme. A 5 ratones de cada grupo, se les administró por vía oral un vehículo (hidroximetilpropilcelulosa al 0,5 % que contenía HCL 0,1 N) o cada compuesto de ejemplo. La administración se realizó una vez al día durante 21 días consecutivos (compuesto de ejemplo 41) o 28 días consecutivos (compuestos de ejemplo 37, 161, 166, 175, 176 y 177). El eje mayor y el eje menor de cada tumor se midieron dos veces por semana con un calibrador eléctrico para calcular el volumen tumoral (VT). Según los volúmenes tumorales así obtenidos, se calcularon un volumen tumoral relativo (VTR) y un cambio de volumen tumoral relativo (T/C (%)). Los valores de VT, VTR y T/C (%), se calcularon utilizando las siguientes ecuaciones.
Volumen tumoral VT (mm3) = (eje mayor, mm) x (eje menor, mm) x (eje menor, mm)/2
Volumen tumoral relativo VTR = VT/(VT el día de la clasificación)
T/C (%) = (VTR promedio del grupo de administración)/(VTR promedio del grupo de administración del vehículo) x 100.
En la siguiente tabla se muestran los resultados.
Tabla 39
Figure imgf000157_0001
El último día de medición fue el día siguiente al último día de administración. El compuesto de la presente invención mostró un efecto antitumoral en los modelos anteriores de la evaluación de la eficacia, y el porcentaje de reducción del peso corporal en el último día de medición fue inferior al 20 % del peso corporal antes de la administración (día 0). Los resultados revelaron que el compuesto de la presente invención, o una sal del mismo, presenta excelente actividad inhibidora de LSD1, muestra un efecto inhibidor del crecimiento de células cancerosas, tiene baja toxicidad y es administrable por vía oral. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención, o una sal del mismo, es útil como agente para la prevención y/o el tratamiento del cáncer.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo:
Figure imgf000158_0001
en la que
el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado monocíclico, cíclico unido con puente o espirocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomos de azufre y de 0 a 2 átomos de oxígeno como heteroátomos, el anillo B representa un hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con oxo, que tiene de 0 a 4 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 3 átomos de oxígeno como heteroátomos, y que tiene al menos uno de nitrógeno, azufre y oxígeno,
X representa O o S,
R1 representa nitro o ciano,
R2 representa halógeno,
R3 representa amino, mono o di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C7)amino o alquilo C1-C6,
R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, mono o di(alquil C1-C6)amino o carbamoílo sustituido o sin sustituir,
en donde cuando al menos un R4 representa alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7 sustituido o carbamoílo sustituido, el sustituyente es halógeno, carboxi, alcoxi C1-C6, hidroxi, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi, hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, (acil C2-C7)oxi, amino que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 o acilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o (alcoxi C1-C6) (alquilo C1-C6), y cuando dos o más de los sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes,
l es un número entero de 0 a 2,
m es un número entero de 0 a 2 y
n es un número entero de 0 a 5,
en donde cuando l es 2, dos R2 pueden ser idénticos o diferentes, cuando m es 2, dos R3 pueden ser idénticos o diferentes, y cuando n es de 2 a 5, de dos a cinco R4 pueden ser idénticos o diferentes.
2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que cumple las siguientes condiciones en la Fórmula (I):
el anillo A representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo,
Figure imgf000158_0002
2.7- diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo,
3.7- diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.5]decanilo o 9-oxadiazaespiro[3.5]nonanilo y R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo, en donde cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes.
3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que cumple las siguientes condiciones en la Fórmula (I): R4 representa halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C8 que puede estar sustituido con halógeno, amino, hidroxi, carboxi, carbamoílo, (alquil C1-C6)carbamoílo, (alquil C1-C6)carbonilamino, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)carbonilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o (alquil C1-C6)carboniloxi, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi o hidrocarburo monocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi, hidroxi(alquilo C1-C4), (alcoxi C1-C4)(alquilo C1-C4), hidroxi(cicloalquilo C3-C7) o carbamoílo sustituido con (hidrocarburo aromático C6-C14), mono o di(alquil C1-C6)amino o carbamoílo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6, en donde cuando hay dos o más R4 presentes, los R4 pueden ser idénticos o diferentes.
4. El compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde
el anillo A representa pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo,
Figure imgf000159_0001
2.7- diazaespiro[3.4]octanilo, 3,7-diazaespiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-diazaespiro[3.5]nonanilo,
3.7- diazaespiro[3.5]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.4]nonanilo, 3,8-diazaespiro[4.5]decanilo o 9-oxadiazaespiro[3.5]nonanilo, el anillo B representa fenilo, naftilo, piridilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, indolilo, indolinilo, 2-oxoindolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, dihidrobenzooxazinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo,
X representa O o S,
R1 representa nitro o ciano,
R2 representa el flúor, y está presente en posición orto con respecto a R1 en el fenilo,
R3 representa amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, ciclobutilamino o metilo, en donde cuando hay dos o más R3 presentes, los R3 pueden ser idénticos o diferentes, y
R4 representa flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, carboxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, aminoetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxidimetiletilo, hidroximetilpropilo, hidroximetilbutilo, hidroxietilbutilo, carboximetilo, carbamoilmetilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, acetilaminoetilo, metoxietilo, hidroxiciclopropilmetilo, hidroxiciclopropiletilo, hidroxiciclobutilmetilo, metilcarboniloxietilo, isobutenilo, metoxi, hidroxipropoxi, ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo, metoximetilciclopropilo, hidroxiciclopropilciclopropilo, fenilcarbamoilciclopropilo, benciloxi, dimetilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamoílo, en donde cuando hay dos o más R4 presentes, Los R4 pueden ser idénticos o diferentes, y
n es un número entero de 0 a 3, en donde cuando n es de 2 a 3, dos o tres R4 pueden ser idénticos o diferentes.
5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los siguientes (1) a (24) o una sal de los compuestos de acuerdo con uno cualquiera de los siguientes (1) a (24);
(1) 4-[5-[(3-exo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo,
(2) 4-[5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluoro-benzonitrilo, (3) 4-[5-[(3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil]-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-2-metil-propil)fenil]fenil]-2-fluorobenzonitrilo,
(4) (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(5) 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(6) 5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2",3-difluoro-4"-(2-hidroxi-2-metilpropil)-[1,1':2',1"-terfenil]-4-carbonitrilo-isómero B,
(7) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero B,
(8) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-3-fluoro-2'-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero B,
(9) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero B,
(10) 5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2-(6,7-difluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(11) 5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero X,
(12) 5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(13) 5-((1S,2S,4R)-rei-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero X,
(14) 5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2-(1-(2-etil-2-hidroxibutil)-6,7-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(15) (S)-5'-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-3-fluoro-2'-(5-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzo[d]isoxazol-6-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(16) 5'-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabicido[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2'-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-S-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero X,
(17) 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-ciano-3-fluoro-[1,1-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-carbonitrilo-isómero X,
(18) 5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(19) 5'-((3-endo)-3-amino-8-azabicido[3.2.1]octano-8-carbonil)-2'-(7-doro-6-fluoro-1-((1-hidroxicidobutil)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(20) 5-((3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-2-(7-(difluorometil)-6-fluoro-1-((1-hidroxicidobutil)metil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo,
(21) 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-ciano-3-fluoro-[1,1-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-((1-hidroxicidobutil)metil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-7-carbonitrilo-isómero X,
(22) 5-(5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-ciano-3-fluoro-[1,1-bifenil]-2-il)-6-fluoro-1-((1-hidroxicidobutil)metil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-7-carbonitrilo,
(23) 5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo-isómero X,
(24) 5-((1S,2S,4R)-rel-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-2-(7-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo.
6. Un inhibidor de LSD1, que comprende, como principio activo, el compuesto, o una sal del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o una sal del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, que es una composición administrada por vía oral.
9. Un agente antitumoral, que comprende, como principio activo, el compuesto, o una sal del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
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