ES2940306T3

ES2940306T3 - Composición farmacéutica estable para administración oral

Info

Publication number: ES2940306T3
Application number: ES16821324T
Authority: ES
Inventors: Masakazu Miyazaki; Ryohei Ishiba; Yuki Takaishi; Fumiaki UEJO
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2015-07-03
Filing date: 2016-07-01
Publication date: 2023-05-05
Anticipated expiration: 2036-07-01
Also published as: JP6132294B1; US11938133B2; JP6798400B2; HK1248544A1; US20230129146A1; RS64070B1; RU2018103354A; JPWO2017006855A1; PL3318259T3; TW201716069A; CA2989534C; CA2989534A1; US20230301992A1; DK3318259T3; KR102685890B1; CN107847500B; EP4230208A1; LT3318259T; WO2017006855A1; US20180185359A1

Abstract

Se proporciona una composición farmacéutica estable para administración oral que contiene 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidina-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida (compuesto A en adelante), o una de sus sales farmacológicamente aceptables, que suprime la generación de sustancias relacionadas durante el almacenamiento. La proporción de cristales del compuesto A o sal farmacológicamente aceptable del mismo en la composición farmacéutica estable para administración oral es del 60% o superior con respecto al peso total del compuesto A o sal farmacológicamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica estable para administración oral

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable para administración oral, que comprende 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Antecedentes de la técnica

La 6-Etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida (en lo sucesivo denominada compuesto A en algunos casos) es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural química. Se ha descrito que el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene, por ejemplo, una actividad inhibidora de una actividad cinasa de una proteína de fusión EML4 (proteína 4 similar a la proteína asociada a microtúbulos de equinodermo)-ALK (cinasa del linfoma anaplásico) y es útil como principio activo de una composición farmacéutica para tratar el cáncer (bibliografía de patentes 1).

Desde el punto de vista de la seguridad de los pacientes, es deseable que se inhiba la generación de sustancias relacionadas durante la conservación de una formulación. Por ejemplo, el Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar en Japón publicó una especificación de productos farmacéuticos, concretamente, el concepto de sustancias relacionadas (impurezas) en productos farmacéuticos observadas durante las pruebas de estabilidad (Oficina de Seguridad Farmacéutica y Alimentaria, División de Evaluación y Licencias Notificación N.° 0624001 "Revisión de la directriz sobre las impurezas en los productos farmacéuticos con nuevos principios activos"). De acuerdo con la directriz revisada, por ejemplo, cuando la cantidad del fármaco que se administrará por día es de 10 mg a 100 mg, el umbral de sustancias relacionadas que requieren calificación de seguridad en un medicamento es el más bajo de 0,5 % como porcentaje de las sustancias relacionadas contenidas en el fármaco o 200 |jg como ingesta diaria total de las sustancias relacionadas. Por lo tanto, es útil proporcionar una formulación estable que comprenda el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual se inhiba la generación de sustancias relacionadas durante la conservación.

La bibliografía de patentes 1 está relacionada con compuestos de carboxamida heterocíclica diamino, incluyendo el Compuesto A y sales del mismo, su efecto como inhibidores contra la actividad cinasa de la proteína de fusión EML4-ALK, y su utilidad para tratar el cáncer, en particular diferentes tipos de cáncer de pulmón.

La bibliografía de patentes 2 divulga un compuesto que es estructuralmente diferente del compuesto A de la presente invención. En una formulación en fase sólida, de acuerdo con este documento, la estabilidad puede mejorarse si el principio activo se encuentra en partículas de una cristalinidad relativamente alta, tal como el 80 % o más.

La bibliografía no de patentes 1 es una revisión científica que resume los cambios en las propiedades de las composiciones farmacéuticas debido a la cristalinidad de un compuesto farmacéutico. La cristalinidad del principio activo se divulga en relación con la velocidad de disolución y, por lo tanto, la absorción en el cuerpo y la formabilidad por compresión. La estabilidad del principio activo se analiza con respecto a la estabilidad frente a la formación de sustancia amorfa.

Lista de citas

Bibliografía de patentes

[Bibliografía de patentes 1] WO 2010/128659 correspondiente a EP 2428508

[Bibliografía de patentes 2] US-2013/273161 correspondiente a JP-2014501770

[Bibliografía de patentes 3] WO 2015/119122 (técnica anterior según el artículo 54(3) CPE)

Bibliografía no de patentes

[Bibliografía no de patentes 1] Yoshinobu Nakai, "Relationship between powder characteristics and the pharmaceutical preparations", XP055541588, obtenido de Internet URL:https7/www.jstagejstgo.jp/article/sptj1978/25/6/25_388/_pdf/_char/en

Sumario de la invención

Problema técnico

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica estable para administración oral que comprende el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se inhibe la generación de sustancias relacionadas durante la conservación.

Solución al problema

El hemifumarato del Compuesto A es estable solo frente al calor y la humedad, y no se observó un aumento en las sustancias relacionadas en ciertas condiciones de conservación, tal como en una prueba de evaluación rigurosa, o similar, de medicamentos. Sin embargo, cuando se preparó la composición farmacéutica del Ejemplo comparativo 1 que se describe a continuación, de acuerdo con una realización de un método de granulación húmeda, un método de granulación de alto cizallamiento, granulando el hemifumarato del Compuesto A junto con celulosa microcristalina y similares, lo cual no causó ninguna incompatibilidad con el hemifumarato del Compuesto A, usando agua, y secando el producto granulado para preparar una formulación, se observó que las sustancias relacionadas aumentaban inesperadamente. Para inhibir la generación de sustancias relacionadas del Compuesto A durante la conservación, los inventores realizaron estudios exhaustivos y, como resultado, se determinó que la generación de sustancias relacionadas del Compuesto A podría inhibirse al inhibir una disminución en la proporción de cristales de hemifumarato del Compuesto A durante la etapa de formulación, y se completó la presente invención.

La presente invención proporciona:

[1] una composición farmacéutica estable para administración oral que comprende 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la proporción de cristales de 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es del 60 % o más con respecto a la cantidad total de 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin -1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la composición farmacéutica;

[2] la composición farmacéutica de [1], en donde el contenido de una sustancia relacionada de 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida en la composición farmacéutica, medido por un método de HPLC, es 0,20 % o menos, después del almacenamiento de la composición farmacéutica para administración oral en condiciones abiertas de 40 °C y del 75 % de humedad relativa durante 1 mes;

[3] la composición farmacéutica de [1] o [2], que comprende además un aditivo farmacéutico capaz de controlar el contenido de agua en una formulación;

[4] la composición farmacéutica de [3], en donde el aditivo farmacéutico es al menos un azúcar y/o un alcohol de azúcar;

[5] la composición farmacéutica de [4], en donde el aditivo farmacéutico es lactosa y/o D-manitol;

[6] la composición farmacéutica de uno cualquiera de [3] a [5], en donde el contenido del aditivo farmacéutico es del 20 % en peso al 90 % en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica;

[7] la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de [1] o [6], en donde la composición farmacéutica tiene una pérdida en el secado medida de acuerdo con la Prueba de pérdida en el secado como se define en las Pruebas generales de la Farmacopea Japonesa, decimosexta edición, que es del 4 % o menos;

[8] la composición farmacéutica de acuerdo con [6], en donde el contenido del aditivo farmacéutico es del 50 % en peso al 90 % en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica;

[9] la composición farmacéutica de acuerdo con [6], en donde el contenido de lactosa y/o D-manitol es del 50 % en peso al 70 % en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica;

[10] la composición farmacéutica de acuerdo con [6], en donde el contenido de D-manitol es del 50 % en peso al 70 % en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica;

[11] la composición farmacéutica de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [10], que comprende hemifumarato de 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida;

[12] la composición farmacéutica de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [12], que es un comprimido;

[13] el comprimido de acuerdo con [12], en donde el aditivo farmacéutico es lactosa y/o D-manitol;

[14] el comprimido de acuerdo con [12], en donde el aditivo farmacéutico es D-manitol;

[15] el comprimido de acuerdo con [14], que comprende hemifumarato de 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida.

Efectos ventajosos de la invención

De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar una composición farmacéutica estable para administración oral que comprende el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se inhibe la generación de sustancias relacionadas durante la conservación.

Descripción de las realizaciones

El término "estable" como se utiliza en el presente documento significa tener estabilidad frente, por ejemplo, el calor, la luz, la temperatura y/o la humedad. Por ejemplo, después de que una composición farmacéutica para administración oral se deja reposar en las siguientes condiciones, se define como una realización en la cual las sustancias relacionadas del Compuesto A contenidas en la composición farmacéutica para administración oral son un porcentaje específico o menos. Por ejemplo, después de que una composición farmacéutica para administración oral se deja reposar a 70 °C durante 9 días, a 40 °C y 75 % de humedad relativa (en lo sucesivo, X % de humedad relativa a veces se abrevia como X % de HR) durante 6 meses en una realización, a 40 °C y 75 % de HR durante 3 meses en una realización, a 40 °C y 75 % de HR durante 1 mes en una realización, a 25 °C y 60 % de HR durante 12 meses en una realización, a 25 °C y 60 % de HR durante 6 meses en una realización, a 25 °C y 60 % de HR durante 3 meses en una realización, y a 25 °C y 60 % de HR durante 1 mes en una realización, se define como el porcentaje de sustancias relacionadas del Compuesto A contenidas en la composición farmacéutica para administración oral medido por un método de cromatografía líquida de alta resolución (en lo sucesivo, a veces abreviado como método HPLC) siendo, por ejemplo, el 0,50 % o menos, el 0,20 % o menos en una realización, y el 0,10 % o menos en una realización. En una realización, después de que una composición farmacéutica para administración oral se deja reposar en condiciones abiertas de 40 °C y 75 % de HR durante 1 mes, 3 meses o 6 meses, se define como el porcentaje de sustancias relacionadas del Compuesto A contenidas en la composición farmacéutica para administración oral medido por un método de HPLC siendo, por ejemplo, 0,20 % o menos, y 0,10 % o menos en una realización.

La expresión "sustancia relacionada del Compuesto A" se define como, por ejemplo, un producto de descomposición oxidativa del Compuesto A, y en una realización, una sustancia que tiene un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1,06 con respecto al pico del Compuesto A, medido por el método de HPLC descrito a continuación. En relación con esto, se supone que la sustancia relacionada que tiene un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1,06 con respecto al pico del Compuesto A es un producto de descomposición oxidativa del Compuesto A. Los valores numéricos utilizados se interpretan como valores variables más grandes, en general, dentro de un error experimental (por ejemplo, dentro del intervalo de confianza del 95 % para la media), o dentro del ±10 % del valor indicado, y todos los valores de la variable.

La "proporción de cristales" del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se define como la proporción de cristales con respecto a la cantidad total del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y puede calcularse mediante espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR), como se describe a continuación o similares.

La expresión "pérdida en el secado", como se utiliza en el presente documento, significa la cantidad de humedad que está contenida en una muestra y que se pierde por secado. La pérdida en el secado se puede calcular, por ejemplo, mediante la siguiente ecuación:

Pérdida en el secado (%) = (peso (masa) que se reduce por secado/peso (masa) de una muestra al comienzo de la medición de pérdida en el secado) * 100

Más particularmente, la pérdida en el secado se puede calcular mediante la siguiente ecuación:

Pérdida en el secado (%) = [(peso (masa) de una muestra al comienzo de la medición de la pérdida en el secado - peso (masa) de una muestra al final de la medición de la pérdida en el secado)/(peso (masa) de una muestra al comienzo de la medición de la pérdida en el secado)] * 100

El compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se usa en la presente invención, se puede obtener fácilmente, por ejemplo, mediante un método descrito en la Bibliografía de patentes 1, o de una manera similar a este.

El compuesto A puede estar en forma libre, que no forma una sal, y puede formar una sal farmacéuticamente aceptable con un ácido. Los ejemplos de tal sal incluyen una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o similares; y una sal de adición de ácido con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido hemifumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, o similares. Estas sales se pueden preparar por métodos convencionales. El hemifumarato se puede ejemplificar en una realización.

El compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo presenta, por ejemplo, una actividad inhibidora de una actividad cinasa de una proteína de fusión EML4-ALK, y es útil como principio activo de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer.

La dosis del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede determinarse apropiadamente dependiendo de los casos individuales que se tomen en consideración, por ejemplo, los síntomas, la edad del paciente, el sexo, o similares.

Para la administración oral normal, la dosis diaria para un adulto es adecuadamente de 0,001 mg/kg o más a 100 mg/kg o menos, preferentemente de 0,005 mg/kg a 30 mg/kg, y más preferentemente de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg. Esto se administra en una dosis, o se divide en dos a cuatro dosis por día.

El contenido de Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, por ejemplo, con respecto al peso de una composición farmacéutica para administración oral, del 1 % en peso o más al 70 % en peso o menos, del 5 % en peso o más al 50 % en peso o menos en una realización, y del 10 % en peso o más al 40 % en peso o menos en una realización. La cantidad contenida del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en toda la formulación, 1 mg o más a 200 mg o menos, 5 mg o más a 150 mg o menos en una realización, y 40 mg o más a 50 mg o menos en una realización.

La proporción de cristales del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se usan en la presente invención, es del 60 % o más, tal como se define en la reivindicación 1. La proporción de los cristales se puede calcular mediante, por ejemplo, un método de análisis de calorímetro diferencial de barrido (análisis DSC), un método de difracción de rayos X en polvo, un método de RMN de estado sólido, un método de espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR), o similar.

Como método para calcular la proporción de cristales de hemifumarato del Compuesto A en hemifumarato del Compuesto A, por ejemplo, se mide el espectro, como una medida de espectroscopia de infrarrojo cercano, con un espectrómetro de infrarrojo cercano con transformada de Fourier (MPA, Bruker Optics K.K.) (intervalo de medición; 12500 cm-1 a 5800 cm-1, resolución; 8cm -1, número de exploraciones; 32), y el espectro obtenido se diferencia secundariamente (método de convolución de Savitzky-Golay), y se puede analizar utilizando un software de análisis de espectro de infrarrojo cercano (por ejemplo, OPUS, Bruker Optics K.K.). La composición farmacéutica para administración oral se pulveriza utilizando un mortero y almirez para medir el espectro. Antes de la medición del espectro de la composición farmacéutica para administración oral, los espectros de las preparaciones, en las cuales están mezclados cristales de hemifumarato del Compuesto A en diversas proporciones, se analizan por regresión mediante un método de mínimos cuadrados parciales para crear una curva de calibración, y cada espectro obtenido de la composición farmacéutica para administración oral se interpola en la curva de calibración para calcular la proporción de cristales de hemifumarato del Compuesto A.

La proporción de los cristales es, con respecto a la cantidad total del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 60 % o más, del 60 % o más al 100 % o menos en una realización, del 70 % o más al 100 % o menos en una realización, del 80 % o más al 100 % o menos en una realización, del 90 % o más al 100 % o menos en una realización, del 60 % o más a menos del 100 % en una realización, del 70 % o más a menos del 100 % en una realización, del 80 % o más a menos del 100 % en una realización, y del 90 % o más a menos del 100 % en una realización. En relación con esto, los valores numéricos utilizados se interpretan como un valor variable más grande, en general, dentro de un error experimental (por ejemplo, dentro del intervalo de confianza del 95 % para la media), o dentro del ± 10 % del valor indicado, y todos los valores de la variable.

La composición farmacéutica para administración oral de la presente invención puede comprender además un aditivo farmacéutico capaz de controlar el contenido de agua durante una etapa de formulación y/o conservación (en lo sucesivo denominado a veces aditivo farmacéutico capaz de controlar el contenido de agua en una formulación). El aditivo farmacéutico capaz de controlar el contenido de agua en una formulación no está particularmente limitado, siempre que el aditivo per se presente una pérdida en el secado capaz de mantener estable la composición que comprende el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o la composición farmacéutica estable para administración oral que comprende el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la invención puede proporcionarse manteniendo el contenido de agua de la composición que comprende el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante una etapa de formulación (en particular, una etapa de granulación) bajo, o reduciendo aún más el contenido de agua en la formulación y manteniendo el contenido de agua. Los ejemplos del aditivo incluyen azúcares y/o alcoholes de azúcar, y el aditivo es D-manitol, maltosa, maltitol, eritritol, xilitol, lactosa (lactosa hidratada), sacarosa, glucosa, sorbitol, trehalosa, lactitol, fructosa, arabinosa, o trehalosa en una realización, lactosa (lactosa hidratada) o D-manitol en una realización y D-manitol en una realización.

Se puede medir la pérdida en el secado del aditivo farmacéutico capaz de controlar el contenido de agua en una formulación, por ejemplo, de manera similar a la prueba de pérdida en el secado, como se define en las Pruebas Generales de la Farmacopea Japonesa, decimosexta edición. En una realización, la pérdida en el secado se puede medir dejando que el aditivo farmacéutico repose en condiciones predeterminadas de temperatura y humedad para humedecerlo hasta que el peso (masa) alcance un peso (masa) constante, y luego secándolo en condiciones predeterminadas de temperatura y humedad hasta que el peso (masa) alcanza un peso constante (masa). En una realización, la pérdida en el secado de un aditivo farmacéutico, medida poniendo el aditivo farmacéutico en una botella, dejando reposar la botella en condiciones abiertas de 40 °C y 75 % de HR durante 1 semana, y midiendo la pérdida en el secado después del almacenamiento mediante la prueba de pérdida en el secado (por ejemplo, se usa el analizador de humedad halógeno HR73 (fabricado por METTLER TOLEDO) como un aparato, y la medición se lleva a cabo hasta que el peso de la muestra alcanza un peso constante a 80 °C) es, por ejemplo, 20 % o menos, 1,0 % o menos en una realización, 0,5 % o menos en una realización, y 0,4 % o menos en una realización.

La pérdida en el secado de una composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido) se puede medir, por ejemplo, de manera similar a la prueba de pérdida en el secado, como se define en las Pruebas Generales de la Farmacopea Japonesa, decimosexta edición. En una realización, la pérdida en el secado se puede medir dejando que la composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido) repose en condiciones predeterminadas de temperatura y humedad para humedecerla hasta que el peso (masa) alcance un peso constante (masa), y luego secándola en condiciones predeterminadas de temperatura y humedad hasta que el peso (masa) alcance un peso (masa) constante. En una realización, la pérdida en el secado de una composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido), medida poniendo la composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido) en una botella, dejando reposar la botella en condiciones abiertas de 40 °C y 75 % de HR durante 1 semana, y midiendo la pérdida en el secado después del almacenamiento mediante la prueba de pérdida en el secado (por ejemplo, se usa el analizador de humedad halógeno HR73 (fabricado por METTLER TOLEDO) como un aparato, y la medición se lleva a cabo hasta que el peso de la muestra alcanza un peso constante a 80 °C) es, por ejemplo, 4,0 % o menos, 3,0 % o menos en una realización, y 2,0 % o menos en una realización.

El aditivo farmacéutico capaz de controlar el contenido de agua en una formulación puede agregarse apropiadamente solo o como una combinación de dos o más, en cantidades adecuadas.

El contenido es, con respecto al peso total de la composición farmacéutica para administración oral, por ejemplo, del 20 % en peso o más al 90 % en peso o menos, del 30 % en peso o más al 80 % en peso o menos en una realización, del 40 % en peso o más al 70 % en peso o menos en una realización, del 50 % en peso o más al 70 % en peso o menos en una realización, y del 50 % en peso o más al 60 % en peso o menos en una realización.

La composición farmacéutica para administración oral de la presente invención puede ser varias formulaciones, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, gránulos finos, jarabes secos, o similares. Es un comprimido o una cápsula en una realización y un comprimido en una realización.

En la composición farmacéutica para administración oral de la presente invención, diversos aditivos farmacéuticos, tales como aglutinantes, agentes disgregantes, correctores, agentes efervescentes, edulcorantes, aromas, lubricantes, tampones, antioxidantes, estabilizantes, tensioactivos, agentes de recubrimiento pelicular, y similares, pueden utilizarse apropiadamente, si se desea, en la medida en que se puedan lograr los efectos de la presente invención.

Los ejemplos de aglutinantes incluyen goma arábiga, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y similares.

Los ejemplos de agentes disgregantes incluyen almidón de maíz, almidón de patata, carmelosa de calcio, carmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y similares.

Los ejemplos de los correctores incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, y similares.

Los ejemplos de agentes efervescentes incluyen bicarbonato de sodio y similares.

Los ejemplos de edulcorantes incluyen sacarina sódica, ácido glicirrícico, aspartamo, estevia, taumatina y similares.

Los ejemplos de aromas incluyen limón, lima-limón, naranja, mentol y similares.

Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio y similares.

Los ejemplos de tampones incluyen ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido ascórbico y sus sales; ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido aspártico, alanina, arginina y sus sales; óxido de magnesio, óxido de cinc, hidróxido de magnesio, ácido fosfórico, ácido bórico y sus sales; y similares.

Los ejemplos de los antioxidantes incluyen ácido cítrico, nitrito de sodio, ácido ascórbico, éster estearato de ácido L-ascórbico, nitrito de hidrógeno de sodio, sulfito sódico, a-tioglicerina, edetato de sodio, ácido eritórbico, clorhidrato de cisteína, sulfito de sodio desecado, dicloroisocianurato de potasio, lecitina de haba de soja, tioglicolato de sodio, tiomalato de sodio, vitamina E natural, tocoferol, d-5-tocoferol, éster acetato de tocoferol, concentrado de tocoferoles mixtos, palmitato de ácido ascórbico, pirosulfito sódico, butilhidroxianisol, 1,3-butilenglicol, benzotriazol, tetrakis[3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)propionato] de pentaeritritilo, 2-mercaptobencimidazol, galato de propilo, dibutilhidroxitolueno, y similares.

Los antioxidantes también funcionan como estabilizadores. Los ejemplos de estabilizadores incluyen ácido cítrico; y ácido cítrico hidratado, citrato de calcio, citrato de sodio hidratado, dihidrógeno citrato de sodio, citrato disódico y similares en una realización.

Los ejemplos de tensioactivos incluyen polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, y similares.

Ejemplos de agentes de recubrimiento pelicular incluyen hipromelosa, alcohol polivinílico y similares.

Estos aditivos farmacéuticos pueden agregarse apropiadamente solos o como una combinación de dos o más, en cantidades adecuadas. Con respecto al contenido de los aditivos farmacéuticos, cada aditivo farmacéutico se puede usar en una cantidad tal que se puedan lograr los efectos deseados de la presente invención.

La composición farmacéutica para administración oral de la presente invención se puede producir mediante métodos conocidos que comprenden las etapas de, por ejemplo, pulverización, mezcla, granulación, secado, moldeado (fabricación de comprimidos), recubrimiento pelicular, cristalización y similares. A continuación se explicará el método de fabricación de una composición farmacéutica para administración oral de la presente invención.

Etapa de pulverización y etapa de mezcla

En la etapa de pulverización, tanto el aparato como los medios no están particularmente limitados, siempre que sea un método en el que el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y los aditivos farmacéuticos apropiados puedan pulverizarse de una manera farmacéutica habitual. Los ejemplos de un pulverizador incluyen un molino de martillos, un molino de bolas, un molino de chorro, un molino coloide, y similares. Las condiciones para la pulverización pueden seleccionarse apropiadamente y no están particularmente limitadas.

En la etapa de mezclar componentes posterior a la etapa de pulverización, tanto el aparato como los medios no están particularmente limitados, siempre que sea un método en el que los componentes se puedan mezclar uniformemente de una manera farmacéutica habitual.

Etapa de granulación

En la etapa de granulación, tanto el aparato como los medios no están particularmente limitados, siempre que sea un método en el que el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y los aditivos farmacéuticos apropiados se puedan granular de una manera farmacéutica habitual.

Los ejemplos de un método de granulación y un aparato de granulación, que se utilizan en una granulación húmeda utilizando un disolvente tal como el agua, incluyen un método de granulación de alto cizallamiento, un método de granulación por molienda (pulverización), un método de granulación en lecho fluidizado, un método de granulación por extrusión, un método de granulación por volteo y un método de granulación por pulverización; y aparatos y similares, que se usan en estos métodos. Son preferibles un método de granulación en lecho fluidizado y un granulador en lecho fluidizado, y un método de secado no está particularmente limitado, siempre que se pueda secar de una manera farmacéutica habitual.

Durante la granulación, es preferible que el contenido de agua sea bajo para evitar una disminución en la proporción de cristales del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El contenido de agua durante la granulación es, por ejemplo, 30 % o menos, 5 % o menos en una realización, 3 % o menos en una realización, 2 % o menos en una realización, y 1 % o menos en una realización. El método de granulación no está particularmente limitado, siempre que el contenido de agua se pueda controlar dentro del intervalo. Los ejemplos de tal método de granulación incluyen un método de granulación de molienda (pulverización), un método de granulación en lecho fluidizado, un método de granulación por volteo y un método de granulación por pulverización; y un método de granulación en lecho fluidizado en una realización.

El contenido de agua se puede medir, por ejemplo, mediante un método de pérdida en el secado, o similar. Como aparato, por ejemplo, se puede utilizar un analizador de humedad halógeno (METTLER TOLEDO).

Se puede seleccionar un método de granulación de alto cizallamiento, cuando se utilizan condiciones capaces de reducir el contenido de agua en los gránulos durante la granulación.

Como método que no utiliza agua durante la granulación, también puede usarse un método de granulación húmeda usando un disolvente no acuoso, o un método de granulación seca.

Etapa de secado

En la etapa de secado, tanto el aparato como los medios no están particularmente limitados, siempre que sea un método en el que el producto granulado se pueda secar de una manera farmacéutica habitual. Los ejemplos del aparato incluyen un secador de aire forzado, un secador a presión reducida, un secador al vacío, un secador de granulación de lecho fluidizado y similares.

Después del secado, el producto desecado se puede tamizar y clasificar por tamaño utilizando un tamiz, un Comil, o similar, si se desea.

Etapa de moldeo

En la etapa de moldeo, tanto el aparato como los medios no están particularmente limitados, siempre que se trate de un método de moldeo de la composición farmacéutica para administración oral de la presente invención. Los ejemplos del método incluyen un método en el que, sin la etapa de granulación y secado, el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y los aditivos farmacéuticos apropiados se mezclan y se moldean por compresión directamente para preparar la composición farmacéutica para administración oral; un método en el que el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y los aditivos farmacéuticos apropiados se granulan y se secan, y se moldean por compresión para preparar la composición farmacéutica para administración oral; un método en el que el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y los aditivos farmacéuticos apropiados se granulan y se mezclan adicionalmente con un lubricante, y la mezcla se moldea por compresión para preparar la composición farmacéutica para administración oral; y similares.

Los ejemplos de una máquina de fabricación de comprimidos incluyen una máquina rotativa de fabricación de comprimidos, una prensa de aceite, y similares.

Las condiciones para la fabricación de comprimidos, tal como la presión de la fabricación de comprimidos, no están particularmente limitados, siempre que sea una presión de fabricación de comprimidos capaz de moldearse por compresión.

La dureza del producto en comprimidos no está particularmente limitada, siempre que no se dañe durante el proceso de fabricación, el proceso de distribución, y similares. La dureza puede ser, por ejemplo, de 40 a 200 N.

Etapa de recubrimiento pelicular

Después de la fabricación de los comprimidos, la superficie de la composición farmacéutica para administración oral puede recubrirse con película.

El método de recubrimiento pelicular no está particularmente limitado, siempre que pueda recubrirse de una manera farmacéutica habitual. Los ejemplos del recubrimiento incluyen recubrimiento en bandeja, recubrimiento por inmersión y similares.

Se puede añadir apropiadamente un agente de recubrimiento pelicular solo o como una combinación de dos o más, en cantidades adecuadas.

La tasa de recubrimiento no está particularmente limitada, siempre que se pueda formar una película. La tasa de recubrimiento es, por ejemplo, con respecto al peso total de la composición farmacéutica para administración oral, del 1 % en peso al 10 % en peso, o similar.

Durante el recubrimiento pelicular o después del recubrimiento pelicular, el producto recubierto se puede secar. El método de secado no está particularmente limitado, siempre que se pueda secar de una manera farmacéutica habitual. Las condiciones para el secado no están particularmente limitadas, siempre que se seleccionen adecuadamente teniendo en cuenta, por ejemplo, la estabilidad de la composición farmacéutica para administración oral.

Etapa de cristalización

Cuando se reduce la proporción de cristales del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede adoptarse una etapa de promoción de la cristalización. Los ejemplos de la etapa incluyen un tratamiento de irradiación de microondas, un tratamiento de irradiación ultrasónica, un tratamiento de irradiación de baja frecuencia, un tratamiento de irradiación térmica de electrones, y similares.

Como el tratamiento de irradiación de microondas, por ejemplo, puede irradiarse una longitud de onda de 10 MHz a 25 GHz. Aunque el tiempo de tratamiento depende del grado de la proporción inicial de cristales o componentes de aditivos farmacéuticos, este se realiza, por ejemplo, durante 10 segundos a 60 minutos. La irradiación puede ser continua o intermitente, y en cualquier momento.

Como el tratamiento de irradiación ultrasónica, por ejemplo, pueden irradiarse ondas sonoras con una frecuencia de 10 kHz a 600 kHz. Aunque el tiempo de tratamiento depende del grado de la proporción de cristales o componentes de aditivos farmacéuticos, este se realiza, por ejemplo, durante 10 segundos a 24 horas. La irradiación puede ser continua o intermitente, y en cualquier momento.

La presente descripción divulga un método para estabilizar el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante la proporción de cristales del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, mediante un aditivo farmacéutico capaz de controlar el contenido de agua en una formulación.

La presente descripción divulga el uso de un aditivo farmacéutico capaz de controlar el contenido de agua en una formulación, en la fabricación de una composición farmacéutica estable para administración oral que comprende el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Con respecto a "cristales del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo", "un aditivo farmacéutico capaz de controlar el contenido de agua en una formulación" y "Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo", que se utilizan en el método de estabilización de la presente invención, y el uso de un aditivo farmacéutico capaz de controlar el contenido de agua en una formulación, las explicaciones al respecto descritas en la composición farmacéutica para administración oral de la presente invención pueden aplicarse directamente.

Con respecto al contenido de cada componente, su método de mezcla, y similares en el método de estabilización de la presente invención, y el uso de un aditivo farmacéutico capaz de controlar el contenido de agua en una formulación de la presente invención, las explicaciones al respecto descritas en la composición farmacéutica para administración oral de la presente invención y el método para producir la misma se pueden aplicar directamente.

Ejemplos

La presente invención se ilustrará además ahora, pero de ninguna manera está limitada a, los siguientes Ejemplos comparativos, Ejemplos y Ejemplos experimentales.

«E jem plo comparativo 1 y Ejemplos 1 a 3>>

Las formulaciones del Ejemplo comparativo 1 y los Ejemplos 1 a 3 se muestran en las Tablas 1 y 2. El hemifumarato del Compuesto A, que se usó a continuación, se había preparado de acuerdo con un método descrito en el documento WO 2010/128659, o de manera similar.

T l 11

T l 21

continuación

Se utilizó Pharmatose 200M (nombre del producto, fabricado por FrieslandCampina DMV BV) como lactosa hidratada, HPC-L (nombre del producto, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.) se utilizó como hidroxipropilcelulosa, Parteck LUB MST (nombre del producto, fabricado por Merck KGaA) se utilizó como estearato de magnesio y PEARLITOL 50C (nombre del producto, fabricado por ROQUETTE) se utilizó como D-manitol.

«E jem plo comparativo 1>>

De acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 1, se mezclaron 110,5 g de hemifumarato del Compuesto A, 537,5 g de lactosa hidratada, 45 g de celulosa microcristalina (nombre del producto: Ceolus PH-101, fabricado por Asahi Kasei Chemicals Corporation), 90 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (nombre del producto: L-HPC LH-21, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), y 18 g de hidroxipropilcelulosa utilizando un granulador de alto cizallamiento (nombre del producto: VG-05, fabricado por Powrex Corporation), y a ellos se añadieron además 300 g de agua purificada, y la mezcla se granuló. El contenido de agua del producto granulado durante la granulación fue del 27 %. Se realizaron dos lotes adicionales de granulación y el producto granulado se obtuvo mediante secado durante 15 horas utilizando un secador de vacío (nombre del producto: DB-30, fabricado por ULVAC, Inc.). Después de tamizar 2403 g del producto granulado obtenido, se añadieron a ello 135 g de celulosa microcristalina (nombre del producto: Ceolus PH-102, fabricado por Asahi Kasei Chemicals Corporation), 135 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (nombre del producto: L-HPC LH-11, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), y 27 g de estearato de magnesio, y se mezcló usando un mezclador (nombre del producto: Container Mixer LM20, fabricado por Kotobuki Industries Co., Ltd.) para obtener un producto mixto (gránulos para la fabricación de comprimidos). El producto mezclado obtenido se formó en comprimidos usando una máquina rotatoria de comprimidos (nombre del producto: HT-X20, fabricado por HATA TEKKOSHO Co., Ltd.) para obtener comprimidos (comprimidos sin recubrir). Los comprimidos sin recubrir obtenidos (1350 g) se recubrieron con película usando una máquina de recubrimiento pelicular (nombre del producto: HCT-30, fabricado por Freund Corporation) con un líquido, preparado disolviendo/dispersando OPADRY 03F42203 (nombre del producto, fabricado por Colorcon) en agua purificada, por lo que la concentración de OPADRY 03F42203 fue del 10 % en peso en total (concentración de componentes sólidos). Se realizó un lote adicional de recubrimiento pelicular, para obtener comprimidos (comprimidos recubiertos con película) del Ejemplo comparativo 1.

«E jem plo 1>>

De acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 1, se mezclaron 442 g de hemifumarato del Compuesto A, 2150 g de lactosa hidratada, 180 g de celulosa microcristalina (nombre del producto: Ceolus PH-101, fabricado por Asahi Kasei Chemicals Corporation), 360 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (nombre del producto: L-HP^cLH-21, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), y 72 g de hidroxipropilcelulosa utilizando un granulador de alto cizallamiento (nombre del producto: VG-25, fabricado por Powrex Corporation), y la mezcla se granuló añadiendo 1170 g de agua purificada. El contenido de agua del producto granulado durante la granulación fue del 27 %. Se realizaron nueve lotes adicionales de granulación y el producto granulado se obtuvo mediante secado durante 1 hora utilizando un secador de granulación de lecho fluidizado (nombre del producto: GPCG-PRO-5, fabricado por Powrex Corporation). Después de tamizar 32040 g del producto granulado obtenido, se añadieron a ello 1800 g de celulosa microcristalina (nombre del producto: Ceolus PH-102, fabricado por Asahi Kasei Chemicals Corporation), 1800 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (nombre del producto: L-HPC LH-11, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), y 360 g de estearato de magnesio, y se mezcló usando un mezclador (nombre del producto: Container Mixer PM200, fabricado por Kotobuki Industries Co., Ltd.) para obtener un producto mixto (gránulos para la fabricación de comprimidos). El producto mezclado obtenido se formó en comprimidos usando una máquina rotatoria de comprimidos (nombre del producto: HT-CVX-TYPEIII20, fabricado por HATA TEKKOSHO Co., Ltd.) para obtener comprimidos (comprimidos sin recubrir). Los comprimidos sin recubrir obtenidos (36000 g) se recubrieron con película usando una máquina de recubrimiento pelicular (nombre del producto: PRC-20/60, fabricado por Powrex Corporation) con un líquido, preparado disolviendo/dispersando OPADRY 03F42203 (nombre del producto, fabricado por Colorcon) en agua purificada, de modo que la concentración de OPADRY 03F42203 fue del 10 % en peso en total (concentración de componentes sólidos), para obtener comprimidos (comprimidos recubiertos con película) del Ejemplo 1.

«E jem plo 2>>

De acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 2, se mezclaron 6630 g de hemifumarato del Compuesto A y 12375 g de D-manitol utilizando un secador de granulación de lecho fluidizado (nombre del producto: GPCG-PRO-15, fabricado por Powrex Corporation). Después de mezclar, la mezcla se granuló pulverizando 9000 g de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (contenido sólido: 7 % en peso) como aglutinante y se seca para obtener un producto granulado. El contenido de agua del producto granulado durante la granulación fue del 0,43 % como máximo. Después de tamizar 19635 g del producto granulado obtenido, se añadieron a ello 1050 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (nombre del producto: L-HPC LH-21, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y se le añadieron 315 g de estearato de magnesio y se mezcló con un mezclador (nombre del producto: Container Mixer PM200, fabricado por Kotobuki Industries Co., Ltd.) para obtener un producto mixto (gránulos para la fabricación de comprimidos). El producto mezclado obtenido se formó en comprimidos usando una máquina rotatoria de comprimidos (nombre del producto: HT-CVX-TYPEIII20, fabricado por HATA TEKKOSHO Co., Ltd.) para obtener comprimidos (comprimidos sin recubrir). Los comprimidos sin recubrir obtenidos (21000 g) se recubrieron con película usando una máquina de recubrimiento pelicular (nombre del producto: PRC-20/60, fabricado por Powrex Corporation) con un líquido, preparado disolviendo/dispersando OPADRY 03F42203 (nombre del producto, fabricado por Colorcon) en agua purificada, de modo que la concentración de OPADRY 03F42203 fue del 10 % en peso en total (concentración de componentes sólidos), para obtener comprimidos (comprimidos recubiertos con película) del Ejemplo 2.

«E jem plo 3>>

Los comprimidos (comprimidos recubiertos con película) del Ejemplo 3 se prepararon de manera similar a la del Ejemplo 2, de acuerdo con los resultados descritos en la Tabla 2.

«E jem plo experimental 1: Cálculo de la proporción de cristales»

Con respecto a los comprimidos (comprimidos recubiertos con película) preparados en el Ejemplo comparativo 1, Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo 3, la proporción de cristales de hemifumarato del Compuesto A después de la producción se calculó mediante espectroscopia de infrarrojo cercano.

Más particularmente, el espectro se midió con un espectrómetro de infrarrojo cercano con transformada de Fourier (nombre del producto: MPA, Bruker Optics K.K.) (intervalo de medición; 12500 cm-1 a 5800 cm-1, resolución; 8 cm-1, número de exploraciones; 32), y el espectro obtenido se diferenciaba secundariamente (método de convolución de Savitzky-Golay) y se analizó utilizando un software de análisis de espectro de infrarrojo cercano (nombre del producto: OPUS, Bruker Optics K.K.). Los comprimidos se pulverizaron usando un mortero y un almirez, y se midieron los espectros. Antes de la medición del espectro de los comprimidos, los espectros de las preparaciones, en las que se mezclaron cristales de hemifumarato del Compuesto A en diversas proporciones, se analizaron por regresión mediante un método de mínimos cuadrados parciales para crear una curva de calibración, y cada espectro obtenido de los comprimidos se interpoló en la curva de calibración para calcular la proporción de cristales de hemifumarato del Compuesto A. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

«E jem plo experimental 2: Medición de sustancias relacionadas»

Los comprimidos (comprimidos recubiertos con película) preparadas en el Ejemplo comparativo 1, Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo 3 se pusieron en botellas y se dejaron reposar en condiciones abiertas de 40 °C y 75 % de HR durante 1 mes y 3 meses. Las sustancias relacionadas después del almacenamiento se midieron mediante un método de HPLC. La medición de sustancias relacionadas se llevó a cabo en las siguientes condiciones:

Como columna de HPLC, se utilizó Kinetex XB-C18, tamaño de partícula: 2,6 pm, 4,6 mm (diámetro interior) x 75 mm (fabricado por Phenomenex Inc.), o su equivalente, y se mantuvo a 40 °C.

Como fase móvil A, se utilizó una solución de perclorato (pH 2.2), y como fase móvil B, se utilizó acetonitrilo.

Como soluciones de muestra, las muestras se diluyeron con una solución de perclorato (pH 2,2)/mezcla de acetonitrilo (=4/1), de manera que la concentración del compuesto A fue de 0,8 mg/ml.

Como solución patrón, se diluyó un patrón con una solución de perclorato (pH 2,2)/mezcla de acetonitrilo (=4/1), de manera que la concentración del compuesto A fue de 0,008 mg/ml.

La medición de sustancias relacionadas se realizó mediante un espectrofotómetro de absorción ultravioleta (longitud de onda: 220 nm), de acuerdo con el programa de gradiente que se muestra en la Tabla 3 a continuación, y el porcentaje de cada sustancia relacionada se calculó en función de la relación entre el área del pico de cada sustancia relacionada y el área del pico de la solución patrón.

Los resultados de la medición de una sustancia relacionada que tiene un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1,06 con respecto al pico del Compuesto A se muestran en la Tabla 4.

T l 1

T l 41

El Ejemplo comparativo 1 se preparó mediante un método de granulación de alto cizallamiento, de forma similar al Ejemplo 1, pero eran diferentes entre sí en cuanto a la proporción de cristales. Se infiere que esto se debe a la diferencia en el tiempo de secado mediante los diferentes métodos de secado.

En el comprimido del Ejemplo 1, en el que la proporción de cristales de hemifumarato del Compuesto A era del 64 %, el porcentaje de la sustancia relacionada fue del 0,11 % después del almacenamiento en condiciones abiertas de 40 °C y 75 % de HR durante 1 mes, y el porcentaje de la sustancia relacionada fue del 0,26 % después del almacenamiento durante 3 meses. En los comprimidos de los Ejemplos 2 y 3, el porcentaje de la sustancia relacionada después del almacenamiento durante 1 mes fue inferior al límite de cuantificación (LDC). Los comprimidos de estos ejemplos contenían una pequeña cantidad de una sustancia relacionada, en comparación con el comprimido del Ejemplo comparativo, y eran estables. Como referencia, el LDC es 0,05 %.

Como se ha descrito anteriormente, se confirmó que cuando aumentaba la proporción de cristales de hemifumarato del Compuesto A, podía inhibirse la generación de sustancias relacionadas.

«E jem plos 4 a 15>>

Después de agregar agua a los cristales de hemifumarato del Compuesto A, se secó para obtener el hemifumarato del Compuesto A, del cual la proporción de cristales fue del 62 %. Varios aditivos farmacéuticos que se muestran en la Tabla 5 se mezclaron físicamente con el hemifumarato del Compuesto A obtenido en una proporción de peso de 1:1, y las composiciones farmacéuticas obtenidas se colocaron en botellas y se dejaron reposar en condiciones abiertas de 40 °C y 75 % de HR durante 1 mes y 3 meses.

«E jem plo experimental 3: Medición de sustancias relacionadas»

Las sustancias relacionadas contenidas en las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos se midieron de manera similar a la del Ejemplo Experimental 2. Los resultados de la medición de una sustancia relacionada que tiene un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1,06 con respecto al pico del Compuesto A se muestran en la Tabla 5.

«E jem plo experimental 4: Medición de la pérdida en el secado de aditivos farmacéuticos»

La medición de la pérdida en el secado de varios aditivos farmacéuticos que se muestra en la Tabla 5 se llevó a cabo de manera similar a la prueba de pérdida en el secado anterior. Los aditivos farmacéuticos utilizados fueron lactosa hidratada (nombre del producto: Pharmatose 200M, fabricado por FrieslandCampina DMV BV), hidroxipropilcelulosa (nombre del producto: HPCL, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), estearato de magnesio (nombre del producto: Parteck LUB MST, fabricado por Merck KGaA), D-manitol (nombre del producto: PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE), celulosa microcristalina (nombre del producto: Ceolus PH-101, fabricado por Asahi Kasei Chemicals Corporation), fosfato cálcico dibásico anhidro (nombre del producto: GS, fabricado por Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.), hipromelosa (nombre del producto: TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), almidón de maíz (nombre del producto: almidón de maíz, fabricado por Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.), hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (nombre del producto: L-HPC LH-21, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución), croscarmelosa sódica (nombre del producto: KICCOLATE ND-2HS, fabricado por Nichirin Chemical Industries, Ltd.), estearato de calcio (nombre del producto: Parteck LUB CST, fabricado por Merck KGaA) y talco (nombre del producto: Hi-filler, fabricado por Matsumura Sangyo Co., Ltd.).

T l 1

Se confirmó que las composiciones farmacéuticas de los Ejemplos 4 a 15 eran estables después de 1 mes y 3 meses en condiciones abiertas de 40 °C y 75 % de HR, y que cuando aumentaba la proporción de cristales de hemifumarato del Compuesto A, podía inhibirse la generación de sustancias relacionadas. Se sugirió que, en particular, la lactosa hidratada (Ejemplo 5) y el D-manitol (Ejemplo 6) eran adecuados desde el punto de vista de la inhibición de la generación de sustancias relacionadas.

«E jem plo experimental 5: Medida de pérdida en el secado de comprimidos de los Ejemplos 2 y 3>>

La pérdida en el secado de los comprimidos de los Ejemplos 2 y 3 después del almacenamiento en condiciones abiertas de 40 °C y 75 % de HR durante 1 semana se midió de manera similar a la del Ejemplo experimental 4. Los resultados se muestran en la Tabla 6. La pérdida en el secado en los comprimidos, que contenían D-manitol en las formulaciones, fue bajo.

T l 1

A partir de los resultados anteriores, se puede proporcionar una formulación estable que comprende el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo controlando la proporción de cristales del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o usando un aditivo farmacéutico capaz de controlar el contenido de agua en una formulación.

Aplicabilidad industrial

De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar una composición farmacéutica estable para administración oral que comprende el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la generación de sustancias relacionadas durante la conservación, está inhibida.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica estable para administración oral, que comprende 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la proporción de cristales de 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es del 60 % o más con respecto a la cantidad total de 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la composición farmacéutica.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el contenido de una sustancia relacionada de 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida en la composición farmacéutica, medido por un método de HPLC, es del 0,20 % o menos, después del almacenamiento de la composición farmacéutica para administración oral en condiciones abiertas de 40 °C y del 75 % de humedad relativa durante 1 mes.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que comprende además un aditivo farmacéutico capaz de controlar el contenido de agua en una formulación.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el aditivo farmacéutico es al menos un azúcar y/o un alcohol de azúcar.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el aditivo farmacéutico es lactosa y/o D-manitol.

6. La composición farmacéutica para administración oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en la que el contenido del aditivo farmacéutico es del 20 % en peso al 90 % en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6, en donde la composición farmacéutica tiene una pérdida en el secado medida de acuerdo con la Prueba de pérdida en el secado como se define en las Pruebas generales de la Farmacopea Japonesa, decimosexta edición, que es del 4 % o menos.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el contenido del aditivo farmacéutico es del 50 % en peso al 90 % en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el contenido de lactosa y/o de D-manitol es del 50 % en peso al 70 % en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el contenido de D-manitol es del 50 % en peso al 70 % en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende hemifumarato de 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que es un comprimido.

13. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el aditivo farmacéutico es lactosa y/o D-manitol.

14. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el aditivo farmacéutico es D-manitol.

15. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende hemifumarato de 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida.