ES2943388T3 - Composiciones sólidas en polvo que comprenden flavonoides, procedimiento para su preparación, formulaciones y uso de las mismas - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones sólidas en polvo que comprenden un extracto hidroalcohólico del fruto de Bergamota (Citrus aurantium var.bergamia) y al menos un fosfolípido. La invención también se refiere a un proceso para la preparación de dichas composiciones. Las composiciones de la invención son útiles para la prevención y/o tratamiento de síndromes dismetabólicos, dislipidemias y diabetes tipo 2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones sólidas en polvo que comprenden flavonoides, procedimiento para su preparación, formulaciones y uso de las mismas
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a composiciones sólidas en polvo que comprenden un extracto de Bergamota y fosfolípidos.
La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de dichas composiciones en forma de polvo sólido. Además, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, nutracéuticas y cosméticas que comprenden dichas composiciones, así como al uso de dichas composiciones y formulaciones.
Antecedentes de la invención
Los flavonoides son una importante familia de compuestos polifenólicos presentes de forma natural en frutas y verduras.
El efecto positivo de los flavonoides en la prevención y mejora del síndrome metabólico y en el tratamiento de las patologías asociadas, tales como las enfermedades cardiovasculares, la hiperlipidemia y la diabetes de tipo 2, ha sido confirmado por varios estudios (Galleano M. et al. "Flavonoids and metabolic syndrome", Ann. NY Acad. Sci. (2012); 1259: 87-94).
Los cítricos son una fuente importante de flavonoides. Los flavonoides más importantes de los cítricos son la diosmetina, la diosmina, la hesperidina, la naringina, la neohesperidina, la nobiletina, la quercetina, la rutina y la flavona tangeritina. Los posibles efectos beneficiosos de los flavonoides de los cítricos en el tratamiento de los síndromes dismetabólicos, en la normalización de las dislipidemias y en el control de la diabetes de tipo 2 están bien documentados (Ashraful Alam M. et al. "Effect of Citrus Flavonoids, Naringin and Naringenin on Metabolic Syndrome and Their Mechanisms of Action", Adv. Nutr. (2014), vol. 5: 404-417; Assini et al. "Citrus flavonoids in lipid metabolism", Curr. Opin. Lipidol. (2013), vol. 24(1): 34-40; Un Ju Jung et al., "Effect of citrus flavonoids on lipid metabolism and glucose-regulating enzyme mRNA levels in type-2 diabetic mice ", Int. J. Biochem. Cell. Biol. (2006), vol. 38(7), 1134­ 145).
Entre los cítricos, la bergamota representa una fuente importante de flavanon-7-O-glicósidos específicos, tales como la naringina, la neohesperidina, la brutelidina y la melitidina, que no se encuentran en ningún otro cítrico, y que han demostrado beneficios potenciales para la salud en pruebas clínicas (Mollace V., et al. "Hypolipemic and hypoglycaemic activity of bergamot polyphenols: From animal models to human studies", Fitoterapia (2011), 3: 309­ 316).
Recientemente, un extracto hidroalcohólico del fruto de la Bergamota ha sido desarrollado por Lombardo et al. (US 8.741.362 B2) con una composición específica de polifenoles que demostró su eficacia para reducir el colesterol, la glucosa en sangre y tratar el síndrome metabólico.
Al igual que todos los demás flavonoides, las flavanonas-7-O-glicósidos de los extractos del fruto de la bergamota se caracterizan por una escasa biodisponibilidad oral; en consecuencia, se requieren altas dosis orales de extractos del fruto de la bergamota para obtener beneficios significativos para la salud.
Por lo tanto, sigue siendo necesario encontrar derivados alternativos del extracto de bergamota que tengan una biodisponibilidad oral mejorada.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de composiciones sólidas en polvo que comprende los siguientes pasos:
a) Se dispersa un extracto hidroalcohólico del fruto de la bergamota en al menos un disolvente orgánico y se mantiene en agitación hasta obtener una solución o una dispersión; opcionalmente se aplica calor;
b) a continuación, se añade al menos un fosfolípido a la solución, o dispersión, del extracto y se mantiene la mezcla en agitación; opcionalmente, se aplica calor;
c) a continuación se elimina el disolvente orgánico para obtener la composición en polvo.
La invención también se refiere a las composiciones sólidas en polvo que comprenden un extracto hidroalcohólico del fruto de Bergamota (Citrus aurantium var. bergamia) y al menos un fosfolípido obtenible por el procedimiento de la invención y también se refiere a las formulaciones farmacéuticas, nutracéuticas y cosméticas que comprenden dichas composiciones.
Las composiciones en polvo de acuerdo con la invención y las formulaciones que contienen dichas composiciones son útiles en la prevención y/o el tratamiento de los síndromes metabólicos, las dislipidemias y la diabetes de tipo 2.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a composiciones sólidas en polvo que comprenden un extracto hidroalcohólico del fruto de Bergamota (Citrus aurantium var. bergamia) y al menos un fosfolípido obtenible por el procedimiento de la invención.
El extracto hidroalcohólico del fruto de Bergamota se caracteriza por la presencia de tres flavanona-7-O-glicósidos principales: neoeriocitrina, naringina y neohesperidina, que son los principales responsables de la actividad biológica del extracto.
Se ha observado sorprendentemente que las composiciones según la presente invención se caracterizan por una biodisponibilidad oral mejorada de los principios activos (flavonoides) del extracto del fruto de bergamota y, en particular, de los flavanona-7-O-glicósidos, en particular la naringina y la neohesperidina, que se analizaron en las muestras de plasma del estudio farmacocinético en ratas.
El fosfolípido puede seleccionarse del grupo que comprende lecitinas de soja, girasol o huevo, fosfatidil colina, fosfatidil serina, fosfatidil etanolamina, en donde los grupos acilo que son iguales o diferentes se derivan principalmente de los ácidos palmítico, esteárico, oleico, linoleico, linolénico; o combinaciones de los mismos. Preferentemente, el fosfolípido es lecitina.
La relación en peso entre al menos un fosfolípido y flavanona-7-O-glicósidos (neoeriocitrina, naringina y neohesperidina) del extracto de bergamota se encuentra en el intervalo de 6 a 30, preferentemente de 6 a 20, más preferentemente de 6 a 12.
Gracias a esta relación se consigue una mejor biodisponibilidad oral de los principios activos (flavonoides) del extracto de fruto de bergamota.
Las composiciones sólidas en polvo también pueden comprender un tensioactivo adicional, distinto de la lecitina, con un valor HLB igual o superior a 12. Este tensioactivo adicional mejora la solubilización del extracto de bergamota en el disolvente orgánico durante el procedimiento de fabricación y maximiza la interacción del extracto con los fosfolípidos. Además, el tensioactivo adicional mejora la humectabilidad y la rápida dispersión de la dispersión sólida en polvo en los fluidos intestinales y favorece una absorción más rápida y elevada, por lo tanto, una mayor biodisponibilidad del principio activo del extracto de fruto de bergamota.
El tensioactivo adicional puede seleccionarse del grupo que comprende ésteres de sacarosa, polisorbatos, derivados polioxietilénicos del aceite de ricino, estearatos polioxietilénicos, succinato de D-a-tocoferil polietilenglicol o combinaciones de los mismos. Los ésteres de sacarosa y el succinato de D-a-tocoferil polietilenglicol son los preferidos.
También pueden añadirse ingredientes adicionales a la dispersión sólida en polvo con el fin de mejorar sus características físicas y tecnológicas, permitiendo una incorporación más fácil en formas de dosificación convencionales, tales como comprimidos y cápsulas.
Estos ingredientes adicionales pueden incluir cargas solubles e insolubles, tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carbonato cálcico, fosfato cálcico, manitol, maltodextrinas, sorbitol, xilitol, fructosa, isomalt, inulina; aglutinantes, tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, gomas naturales; deslizantes y lubricantes, tales como dióxido de silicio, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio.
La presente invención también se refiere a un procedimiento de fabricación para la preparación de las composiciones sólidas en polvo que comprenden extracto hidroalcohólico del fruto de Bergamota y al menos un fosfolípido.
El procedimiento de fabricación para preparar una composición sólida en polvo de acuerdo con la presente invención comprende los siguientes pasos:
a) se dispersa un extracto hidroalcohólico del fruto de la bergamota en al menos un disolvente orgánico adecuado y se mantiene en agitación hasta obtener una solución o una dispersión; opcionalmente, si es necesario, se aplica calor;
b) a continuación, se añade al menos un fosfolípido a la solución/dispersión del extracto de bergamota y se mantiene la mezcla en agitación; opcionalmente, se aplica calor;
c) a continuación se elimina el disolvente orgánico para obtener la composición en forma de polvo sólido.
El disolvente orgánico adecuado es un disolvente orgánico polar que conduce a una solubilización total o al menos sustancial del extracto, como un disolvente prótico polar o un disolvente aprótico polar.
Preferentemente, el disolvente prótico polar es un alcohol alquílico C1-C8 , recto o ramificado, y el disolvente aprótico polar es un éster alquílico C1-C8 , recto o ramificado, o una dialquilcetona C1-C8 .
También es deseable una solubilización total o eventualmente parcial de los fosfolípidos en el disolvente orgánico seleccionado.
El disolvente orgánico puede seleccionarse del grupo que comprende alcohol etílico, acetato de etilo, acetona, alcohol isobutílico, alcohol isopropílico y combinaciones de los mismos. Se prefieren el alcohol etílico y el acetato de etilo. Opcionalmente, se aplica calor para facilitar la solubilización sin causar ninguna degradación de los ingredientes activos.
Tras el paso b), el tensioactivo adicional y/o los ingredientes adicionales pueden añadirse a la solución (o dispersión) obtenida, que se mantiene en mezcla durante un periodo de tiempo adecuado para facilitar la interacción de los distintos ingredientes.
El disolvente puede eliminarse al vacío. También pueden utilizarse procedimientos de secado alternativos para eliminar el disolvente orgánico, tales como el secado por pulverización y la liofilización.
La composición en polvo obtenida suele calibrarse y, finalmente, molerse para obtener la distribución de tamaño de partícula deseada.
La presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas, nutracéuticas y cosméticas que comprenden una composición de la invención y al menos un excipiente y/o portador fisiológicamente aceptable.
Preferentemente, las formulaciones son para administración oral o para administración tópica.
Los excipientes y/o portadores fisiológicamente aceptables pueden ser, por ejemplo, desintegrantes, lubricantes, aglutinantes, agentes de recubrimiento, colorantes, potenciadores de la absorción, agentes solubilizantes, estabilizantes, saborizantes, edulcorantes, antisépticos, conservantes, antioxidantes y similares.
Ejemplos de formas de dosificación de las formulaciones de la invención pueden ser, por ejemplo, comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas de gelatina dura, polvo para reconstituir, suspensiones extemporáneas o listas para usar.
Las composiciones sólidas en polvo de la invención y las formulaciones de las mismas pueden utilizarse, solas o en combinación con otros extractos botánicos, para la prevención y/o el tratamiento de síndromes dismetabólicos, dislipidemias y diabetes de tipo 2.
La biodisponibilidad mejorada de los principios activos (flavonoides) del extracto hidroalcohólico del fruto de Bergamota permite una reducción significativa de la dosis diaria y una mejora del rendimiento farmacológico del extracto del fruto de Bergamota.
La composición sólida en polvo se probó en un estudio farmacocinético in vivo en ratas en comparación con el extracto hidroalcohólico del fruto de Bergamota. Los resultados del estudio, recogidos en los ejemplos, muestran claramente el aumento de la biodisponibilidad de los principios activos del extracto del fruto de la bergamota cuando se administran como composiciones de la invención.
También se realizó un estudio clínico preliminar en voluntarios para evaluar el efecto reductor del colesterol de la composición de la invención en comparación con el extracto hidroalcohólico del fruto de Bergamota.
Los ejemplos siguientes ilustran aún más la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Preparación de una composición sólida en polvo con base en lecitina de un extracto hidroalcohólico del fruto de Bergamota.
Se suspendieron 350 g de extracto hidroalcohólico de bergamota, 420 g de lecitina de girasol y 70 g de maltodextrina en 8500 ml de alcohol etílico en un reactor. La suspensión se calienta a 70°C durante 2 horas mezclándola.
A continuación, se elimina el disolvente al vacío (aproximadamente 200 mBar) a 70°C hasta obtener una masa blanda. El secado se completa en un horno al vacío a 50 °C durante aproximadamente 12 horas hasta obtener una masa seca. La masa seca se calibra a través de un tamiz de 2 mm y se mezcla con un 2% de dióxido de silicio para obtener un polvo libremente fluido.
Ejemplo 2 - Preparación de una composición sólida en polvo con base en lecitina de un extracto hidroalcohólico del fruto de Bergamota que contiene un tensioactivo adicional.
Se solubilizaron 500 g de extracto hidroalcohólico de frutos de Bergamota, 700 g de lecitina de girasol y 50 g de monopalmitato de sacarosa se solubilizan en aproximadamente 10 Lt de acetato de etilo en un reactor.
Se añaden 100 g de celulosa microcristalina a la solución obtenida y se calienta la suspensión a 70°C durante 2 horas mezclando.
A continuación, se elimina el disolvente al vacío (aproximadamente 200 mBar) a 70°C hasta obtener una masa blanda. El secado se completa en un horno al vacío a 50 °C durante aproximadamente 12 horas hasta obtener una masa seca. La masa seca se calibra a través de un tamiz de 2 mm y se mezcla con 2% de dióxido de silicio y 1% de talco para obtener un polvo libremente fluido.
Ejemplo 3 - Estudio farmacocinético en ratas
Se determinó la concentración plasmática de naringina y neohesperidina en ratas tras la administración oral de una dosis única de la composición obtenida en el Ejemplo 1 y se comparó con la concentración plasmática obtenible administrando el extracto hidroalcohólico del fruto de bergamota. Para los experimentos farmacocinéticos se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de aproximadamente 300 g de peso. Una dosis única de 500 mg/Kg de extracto hidroalcohólico de fruto de Bergamota y una dosis única de 500 mg/Kg de la composición de obtenida en el ejemplo 1, correspondiente a aproximadamente 200 mg/Kg de extracto hidroalcohólico de fruto de Bergamota, se administraron como suspensión acuosa por sonda intragástrica. Se recogieron muestras de sangre después de 1 y 2 horas de la administración. El plasma se obtuvo a partir de muestras de sangre mediante centrifugación a 2.000 rpm durante 10 minutos a 4°C en presencia de EDTA. Tras un procedimiento de extracción adecuado, las muestras se analizaron mediante HPLC equipado con detector fluorescente para determinar la concentración de naringina y neohesperidina. Los resultados analíticos se resumen en la siguiente tabla 1:
Tabla 1
Figure imgf000005_0001
Ejemplo 4 - Formulaciones que contienen la composición obtenida en el ejemplo 1 (comprimidos)
Figure imgf000005_0002
Se mezcló 1,0 Kg de la composición obtenida en el Ejemplo 1, 0,3 Kg de celulosa microcristalina (grado de compresión directa), 0,208 Kg de fosfato dicálcico anhidro (grado de compresión directa) y 0,06 Kg de croscarmelosa sódica en una mezcladora en V durante 10 minutos. Se añadieron 16 g de dióxido de silicio y 16 g de estearato de magnesio a la mezcla de polvo y se mezclaron durante 2 minutos más. La mezcla obtenida se comprimió en una máquina formadora de comprimidos de un solo punzón, equipada con un punzón redondo cóncavo de 11 mm de diámetro.
Ejemplo 5 - Formulaciones que contienen la composición obtenida en el ejemplo 2 (cápsulas de gelatina dura de tamaño 0)
Figure imgf000006_0002
Se mezclaron 2,0 Kg de la composición obtenida en el ejemplo 2 con 28,5 g de dióxido de silicio y 28,5 g de estearato de magnesio en un mezclador en V durante 2 minutos. La mezcla se envasó en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0.
Ejemplo 6 - Estudio clínico
También se realizó un estudio clínico piloto en voluntarios para evaluar el efecto reductor del colesterol de la composición de la invención. Diez (10) pacientes fueron tratados con 2 cápsulas de gelatina dura de 500 mg, una por la mañana y otra por la noche (para un total de 1000 mg diarios) durante 30 días consecutivos. El objetivo primario del estudio fue la evaluación de la actividad clínica sobre la reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con dislipidemia asociada o no a hiperglucemia, midiendo la modulación del colesterol total (tChol), las lipoproteínas de baja densidad (LDL), los triglicéridos (TG), las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y la glucemia antes y después de 30 días de tratamiento. También se evaluó la seguridad.
Los criterios de inclusión fueron: consentimiento informado firmado; edad entre 30 y 90 años; diagnóstico de diabetes mellitus tipo II; glucemia en ayunas > 110 mg/dl; hipercolesterolemia aislada (colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad cLDL > 130 mg/dl), con o sin hipertrigliceridemia (> 175 mg/dl); riesgo cardiovascular medio medido por las "European Guidelines on Cardiovascular disease prevention on clinical practice" (2012). Todos los tratamientos concomitantes deben haber comenzado al menos 3 meses antes del inicio del estudio y mantenerse en un régimen constante durante toda la duración del estudio.
Los criterios de exclusión fueron: pacientes con enfermedad hepática manifiesta, trastornos gastrointestinales graves, insuficiencia renal crónica, hipercalcemia, miopatía, diabetes no controlada, isquemia miocárdica, presencia de insuficiencia cardíaca NYHA clase III y IV, abuso de alcohol, antecedentes de trastornos psiquiátricos y depresión grave, VIH o infecciones o neoplasias graves, tratamiento con estatinas estabilizado en 4 meses.
Los pacientes se visitaron cada 7 días durante el estudio y se monitorizó el cumplimiento. Se midieron las concentraciones séricas de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa y creatina para monitorizar los posibles efectos secundarios,
El tratamiento con 1000 mg diarios durante 30 días consecutivos produjo una fuerte reducción del colesterol total, LDL, TG, glucosa en sangre en ayunas y un aumento significativo de HDL en la mayoría de los sujetos. Los resultados figuran en la Tabla 2.
Los valores medios iniciales de 277 mg/dl de tChol, 184 mg/dl de LDL y 255 mg/dl de TG, disminuyeron a 195, 113 y 164 mg/dl, respectivamente, después del tratamiento.
Además, también se observó una reducción de la glucemia en ayunas.
Tabla 2
Figure imgf000006_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de fabricación para preparar una composición sólida en polvo que comprende los siguientes pasos:
a) se dispersa un extracto hidroalcohólico del fruto de la bergamota en al menos un disolvente orgánico polar y se mantiene en agitación hasta obtener una solución o una dispersión; opcionalmente, se aplica calor; en donde el extracto contiene los flavonoides neoeriocitrina, naringina y neohesperidina;
b) a continuación, se añade al menos un fosfolípido a la solución/dispersión del extracto del fruto de bergamota y se mantiene la mezcla en agitación; en donde la relación en peso entre el al menos un fosfolípido y los flavonoides del extracto oscila entre 6 y 30; opcionalmente, se aplica calor;
c) a continuación se elimina el disolvente orgánico para obtener la composición sólida en polvo.
2. Un procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la relación de peso oscila de 6 a 20, preferentemente de 6 a 12.
3. Un procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el al menos un fosfolípido se selecciona del grupo que consiste en lecitinas de soja, girasol o huevo, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, en donde los grupos acilo siendo iguales o diferentes son principalmente derivados de los ácidos palmítico, esteárico, oleico, linoleico, linolénico; o combinaciones de los mismos.
4. Un procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el al menos un fosfolípido es lecitina.
5. Un procedimiento de fabricación de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, que comprende además un tensioactivo adicional, distinto de la lecitina, con un valor HLB igual o superior a 12.
6. Un procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el tensioactivo adicional se selecciona del grupo que consiste en ésteres de sacarosa, polisorbatos, derivados polioxietilénicos del aceite de ricino, estearatos polioxietilénicos, succinato de D-a-tocoferil polietilenglicol, o combinaciones de los mismos.
7. Un procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el tensioactivo adicional se selecciona de ésteres de sacarosa y succinato de D-a-tocoferil polietilenglicol.
8. Un procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico polar es un disolvente prótico polar o un disolvente aprótico polar.
9. Un procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el disolvente prótico polar es un alcohol alquílico C1.Cs, recto o ramificado.
10. Un procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el disolvente aprótico polar se selecciona de un éster alquílico C1-C8 , recto o ramificado, o una dialquilcetona C1-C8 .
11. Un procedimiento de fabricación de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, en donde el disolvente orgánico polar se selecciona del grupo que consiste en alcohol etílico, acetato de etilo, acetona, alcohol isobutílico, alcohol isopropílico y combinaciones de los mismos.
12. Un procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el disolvente orgánico se selecciona de alcohol etílico y acetato de etilo.
13. Una composición sólida en polvo obtenible mediante el procedimiento de fabricación de las reivindicaciones 1-12.
14. Formulaciones farmacéuticas, nutracéuticas y cosméticas que comprenden una composición sólida en polvo de acuerdo con la reivindicación 13 y al menos un excipiente y/o portador fisiológicamente aceptable.
15. Una composición sólida en polvo de acuerdo con la reivindicación 13 o una formulación de acuerdo con la reivindicación 14 para su uso en la prevención y/o tratamiento de síndromes metabólicos, dislipidemias y diabetes tipo 2.
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