ES2944311T3

ES2944311T3 - Formulaciones de fenilacetato de L-ornitina

Info

Publication number: ES2944311T3
Application number: ES16783692T
Authority: ES
Inventors: Kenneth Ruettimann; Mark Coffin; James Bernstein; Gary Goodson; Laurene Wang
Original assignee: Ocera Therapeutics Inc
Current assignee: Ocera Therapeutics Inc
Priority date: 2015-04-20
Filing date: 2016-04-19
Publication date: 2023-06-20
Anticipated expiration: 2036-04-19
Also published as: WO2016172112A1; HK1251149A1; RU2755904C2; CN113599350A; EP3285756A1; MX2017013170A; CA2983146A1; EP4205735A1; AU2016252382A1; JP2018513171A; CA2983146C; KR20180006904A; RU2017137643A3; MX2022003855A; US20220184014A1; JP2022101549A; US20160338982A1; DK3285756T3; EP3285756B1; EP3285756A4

Abstract

Algunas realizaciones de la presente solicitud se refieren a formulaciones orales de fenilacetato de L-ornitina y métodos para prepararlas. Estas formulaciones orales ofrecen una vía de administración alternativa a la administración intravenosa estándar de fenilacetato de L-ornitina para tratar la hiperamonemia en pacientes que tienen diversas enfermedades y trastornos hepáticos agudos y crónicos, por ejemplo, insuficiencia hepática aguda, cirrosis hepática, descompensación hepática, hipertensión portal, encefalopatía hepática. , o pacientes con trastornos del ciclo de la urea. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de fenilacetato de L-ornitina

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

La presente solicitud se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden formulaciones orales de fenilacetato de L-ornitina y a su utilización para el tratamiento de la hiperamonemia en pacientes que padecen diversas enfermedades y trastornos hepáticos agudos y crónicos, por ejemplo, insuficiencia hepática aguda, cirrosis hepática, descompensación hepática, hipertensión portal, insuficiencia hepática, encefalopatía hepática, o pacientes con trastornos del ciclo de la urea.

La enfermedad hepática crónica se caracteriza por la destrucción gradual del tejido hepático a lo largo del tiempo, mediante la cual el tejido hepático sano y en regeneración se sustituye lentamente con tejido cicatricial y necrótico. Esto se conoce como cirrosis hepática. La función hepática normal se ve afectada y el tejido cicatricial disminuye progresivamente el flujo sanguíneo a través del hígado. A medida que se pierde el tejido hepático en regeneración normal, los nutrientes, las hormonas, los fármacos y las toxinas ya no se procesan de manera eficaz. Esto puede dar como resultado síntomas entre los que se incluyen una eliminación anormal de proteínas absorbidas a través del tracto intestinal, lo que conduce a la acumulación de amoníaco; excreción anormal, lo que conduce a una acumulación de bilirrubina en la sangre, produciendo ictericia; aumento de la presión sinusoidal, lo que conduce a la acumulación de líquido en el abdomen (ascitis) e hipertensión portal (y derivación portosistémica) en la que el tejido hepático cicatrizado actúa como una barrera para el flujo sanguíneo, lo que conduce a un aumento de la presión arterial portal y a várices esofágicas.

Los pacientes con enfermedad hepática crónica pueden tener un estado clínico bastante estable y mostrar pocos o ningún síntoma. Sin embargo, estos pacientes corren el riesgo de sufrir un deterioro repentino de su estado que puede conducir a una insuficiencia hepática aguda sobre crónica. Esta transición desde un estado “compensado”, en el que el hígado es capaz de funcionar, aunque a un nivel reducido, a un estado “descompensado”, en el que falla la función hepática, implica el efecto de eventos precipitantes. Entre los eventos precipitantes asociados con la enfermedad hepática crónica se incluyen sangrado gastrointestinal, infección (sepsis), trombosis de la vena porta y deshidratación.

La encefalopatía hepática (HE, hepatic encephalopathy) es una complicación común de la cirrosis descompensada; tiene un efecto negativo significativo sobre la supervivencia incluso después del trasplante de hígado y se asocia con un deterioro irreversible de la función cognitiva. Se estima que entre el 60 y el 70 % de los individuos cirróticos tienen, como mínimo, signos sutiles de deterioro neurocognitivo, y la HE es el principal diagnóstico en individuos hospitalizados. La HE manifiesta tiene una prevalencia de, aproximadamente, el 30 % en la población cirrótica y representa, aproximadamente, 150.000 hospitalizaciones anuales en los Estados Unidos.

La encefalopatía hepática (HE) es un trastorno neuropsiquiátrico complejo que tiene lugar en diversas situaciones clínicas, tales como la enfermedad hepática aguda o crónica y la derivación venosa portosistémica espontánea. En las primeras etapas de la encefalopatía hepática tienen lugar cambios mentales sutiles, tales como falta de concentración, confusión y desorientación. En casos graves, la encefalopatía hepática puede provocar estupor, coma, inflamación del cerebro (edema cerebral) y la muerte. En el caso de pacientes que desarrollan HE como resultado de una enfermedad hepática crónica, la aparición de HE es, a menudo, el resultado de un evento clínicamente desencadenante, tal como sangrado gastrointestinal, sepsis (infección), trombosis de la vena porta o deshidratación.

El sangrado gastrointestinal y la derivación portosistémica permiten que las sustancias tóxicas, que generalmente son metabolizadas por el hígado, eviten el hígado, ingresen a la circulación sistémica y crucen la barrera hematoencefálica para ejercer efectos neurotóxicos directos o indirectos en el sistema nervioso central. Se cree que la acumulación de amoníaco desempeña una función importante en la progresión de la encefalopatía hepática y la insuficiencia multiorgánica (insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardiovascular, insuficiencia renal). Además del amoníaco, es probable que la septicemia (o peritonitis bacteriana) que se desarrolla poco después de una hemorragia gastrointestinal, sea un factor que contribuya a la encefalopatía hepática.

La descompensación hepática puede conducir a un fallo multiorgánico y a una encefalopatía hepática. En las primeras etapas de la encefalopatía hepática se producen cambios mentales sutiles, tales como falta de concentración o incapacidad para construir objetos simples. En casos severos, la encefalopatía hepática puede provocar estupor, coma, inflamación cerebral y muerte.

El trastorno del ciclo de la urea o defecto del ciclo de la urea es un trastorno genético provocado por una deficiencia de una de las enzimas del ciclo de la urea que es responsable de eliminar el amoníaco del torrente sanguíneo. Normalmente, la urea se transfiere a la orina y se elimina del cuerpo. En los trastornos del ciclo de la urea, el nitrógeno se acumula en forma de amoníaco, una sustancia tóxica, y no se elimina del cuerpo. Se ha informado que el fenilbutirato de sodio se puede utilizar en el tratamiento de esta afección. Véase, por ejemplo, Batshaw, M. L. et al., “Alternative pathway therapy for urea cycle disorders: twenty years later,” J. Pediatr. (2001) 138 (1 Suppl): S46-S55. Una terapia común para pacientes con encefalopatía hepática implica estrategias para reducir la concentración de amoníaco. Entre estas se incluyen la restricción de la ingesta de proteínas en la dieta; la administración de lactulosa, neomicina, L-aspartato de L-ornitina (LOLA, L-ornithine L-aspartate) o benzoato de sodio; y enemas de limpieza. Actualmente existen productos en el mercado que contienen ácido fenilacético (por ejemplo, AMMONUL®) o profármacos de ácido fenilacético, por ejemplo, fenilbutirato (BUPHENYL®) o fenilbutirato de glicerol (RAVICTI®) como eliminadores de amoníaco (agente de unión) para el tratamiento de la hiperamonemia debida a trastorno del ciclo de la urea (UCD, urea cycle disorder). Se ha evaluado también RAVICTI® en ensayos clínicos, y ha mostrado una eficacia preliminar para el tratamiento de la encefalopatía hepática. Véase, por ejemplo, Rockey D. et al., “Randomized, Double-Blind, Controlled Study of Glycerol Phenylbutyrate in Hepatic Encephalopathy”, Hepatology, 2014, 59(3):1073-1083. Además, se ha informado que el fenilacetato de L-ornitina es un tratamiento eficaz de la hiperamonemia y la encefalopatía hepática. Jalan et al. informaron sobre un estudio clínico en el que los datos mostraron que el fenilacetato de L-ornitina es útil para reducir el amoníaco. Véase Jalan et al., “L-Ornithine phenylacetate (OP): a novel treatment for hyperammonemia and hepatic encephalopathy”, Med Hypotheses 2007; 69(5):1064-69. Véanse también las Patentes US2008/0119554, US2010/0280119 y US2013/0211135.

Actualmente, el fenilacetato de L-ornitina se encuentra en un ensayo clínico de fase 2b doble ciego controlado con placebo para el tratamiento de la encefalopatía hepática aguda. El análisis provisional ha sugerido un efecto de tratamiento prometedor con fenilacetato de L-ornitina y una reducción en el tiempo de recuperación para pacientes con encefalopatía hepática aguda. Véase la nota de prensa del 1 de abril de 2015 de Ocera Therapeutics, Inc. Normalmente, el fenilacetato de L-ornitina tiene una excelente solubilidad en agua o en solución acuosa. En todos los estudios clínicos conocidos de fenilacetato de L-ornitina para el tratamiento de enfermedades hepáticas agudas o crónicas, el fenilacetato de L-ornitina se administra mediante infusión intravenosa durante un período de tiempo, por ejemplo, desde 1 día hasta cinco días en estudios en humanos. Existe la necesidad de desarrollar vías de administración alternativas para mejorar la comodidad del paciente. La Patente WO2010144498 da a conocer la utilización de L-ornitina en combinación con, como mínimo, uno de fenilacetato y fenilbutirato para tratar la enfermedad hepática crónica con hiperamonemia mediante administración intraperitoneal. La Patente WO2006056794 da a conocer la utilización de L-ornitina en combinación con, como mínimo, uno de fenilacetato y fenilbutirato para tratar la enfermedad hepática crónica con hiperamonemia. La ornitina se administra por vía intravenosa.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

Los encabezados de las secciones que se utilizan en la presente memoria descriptiva tienen únicamente fines organizativos y se no deben interpretar como una limitación del objeto dado a conocer.

La presente solicitud se refiere a formulaciones farmacéuticas orales que comprenden fenilacetato de L-ornitina en una dosis oral de, aproximadamente, 2,0 g a, aproximadamente, 9,0 g, y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, en las que la formulación es adecuada para la administración como una dosis oral única y proporciona un perfil de liberación inmediata de fenilacetato de L-ornitina tras la administración oral. En algunas realizaciones, la dosis oral de fenilacetato de L-ornitina es de, aproximadamente, 5,0 g a, aproximadamente, 8,0 g. Se dan a conocer también en la presente memoria descriptiva formulaciones farmacéuticas orales que comprenden una cantidad eficaz de fenilacetato de L-ornitina y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, en las que, tras la administración oral, la formulación tiene un perfil de liberación controlada de L-ornitina y fenilacetato. Se dan a conocer también en la presente memoria descriptiva formulaciones farmacéuticas orales que comprenden un núcleo y una o más capas de revestimiento de liberación controlada sobre el núcleo, en las que el núcleo comprende fenilacetato de L-ornitina y las capas de revestimiento de liberación controlada comprenden uno o más polímeros.

La formulación farmacéutica oral de la presente invención es útil para el tratamiento de la hiperamonemia, comprendiendo dicho tratamiento administrar a un individuo que la necesite la formulación farmacéutica oral que comprende fenilacetato de L-ornitina. La formulación farmacéutica oral de fenilacetato de L-ornitina, según la presente invención, proporciona una liberación inmediata de fenilacetato de L-ornitina después de la administración. En algunas realizaciones, el individuo tiene insuficiencia hepática aguda o enfermedades hepáticas crónicas. En algunas realizaciones, el individuo tiene cirrosis hepática o descompensación hepática. En algunas realizaciones, el individuo tiene encefalopatía hepática. Aún en algunas realizaciones, el individuo tiene hipertensión portal.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS

Las figuras 1A y 1B son imágenes microscópicas de una partícula de una formulación farmacéutica oral de liberación controlada (no según la presente invención) de fenilacetato de L-ornitina con un revestimiento uniforme, esférico y consistente producido mediante el proceso de esferonización por extrusión.

La figura 2 es un gráfico de líneas que representa el perfil de disolución in vitro de fenilacetato para varios extruidos revestidos.

La figura 3 es un gráfico de barras que representa los perfiles farmacocinéticos in vivo de L-ornitina (ORN), los metabolitos de fenilacetato ácido fenilacético (P^aA, phenylacetic acid) y fenilacetilglutamina (PAGN, phenylacetylglutamine) después de la administración oral de fenilacetato de L-ornitina de liberación controlada de las formulaciones 3, 5 y 6 (no según la presente invención) y una solución de fenilacetato de L-ornitina de liberación inmediata.

La figura 4 es un gráfico de líneas que representa los perfiles farmacocinéticos in vivo del ácido fenilacético (PAA) en perros beagle después de la administración oral de fenilacetato de L-ornitina de liberación controlada de las formulaciones 3, 5 y 6 (no según la presente invención) y una solución de fenilacetato de L-ornitina de liberación inmediata.

La figura 5 es un gráfico de líneas que representa los perfiles farmacodinámicos sustitutivos in vivo de la fenilacetilglutamina (PAGN) en perros beagle después de la administración oral de fenilacetato de L-ornitina de liberación controlada de las formulaciones 3, 5 y 6 (no según la presente invención) y una solución de fenilacetato de L-ornitina de liberación inmediata.

La figura 6A es un gráfico de líneas que representa la comparación del perfil de disolución in vitro de la formulación D con la formulación A utilizando el procedimiento de paleta del aparato 2 de la USP.

La figura 6B es un gráfico de líneas que representa la comparación del perfil de disolución in vitro de la formulación E con la formulación C utilizando el procedimiento de paleta del aparato 2 de la USP.

Las figuras 7A y 7B son imágenes de micrografías electrónicas de barrido (SEM, scanning electronic microscopy) de los gránulos pequeños de la formulación D. Las figuras 7C y 7D son imágenes de micrografías electrónicas de barrido (SEM) de los gránulos pequeños de la formulación E.

La figura 8 es un gráfico de líneas que representa los perfiles farmacocinéticos plasmáticos in vivo del ácido fenilacético (PAA) en humanos después de la administración de las formulaciones de liberación controlada A, B y C, y RAVICTI® (no según la presente invención), y una formulación oral de liberación inmediata de fenilacetato de L-ornitina.

La figura 9 es un gráfico de líneas que representa los perfiles farmacodinámicos plasmáticos sustitutivos in vivo de la fenilacetilglutamina (PAGN) en humanos después de la administración de las formulaciones de liberación controlada A, B y C, y RAVICTI® (no según la presente invención), y una formulación oral de liberación inmediata de fenilacetato de L-ornitina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES

Algunas realizaciones de la presente solicitud se refieren a formulaciones orales de fenilacetato de L-ornitina, tal como se define en la reivindicación 1. La presente invención da a conocer una formulación de dosis baja, utilizando dosis de fenilacetato equivalente mucho más bajas, en comparación con RAVICTI®. La presente invención se refiere a una formulación de liberación inmediata.

Formulaciones de dosis bajas

La presente solicitud se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden fenilacetato de L-ornitina en una dosis de, aproximadamente, 2,0 g a, aproximadamente, 9,0 g y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. La formulación proporciona un perfil de liberación inmediata de fenilacetato de L-ornitina tras la administración (por ejemplo, una formulación oral de liberación inmediata en forma de solución líquida). El fenilacetato de L-ornitina está en una dosificación de, aproximadamente, 2,0 g, aproximadamente, 2,5 g, aproximadamente, 3,0 g, aproximadamente, 3,5 g, aproximadamente, 4,0 g, aproximadamente, 4,5 g, aproximadamente, 5,0 g, aproximadamente, 5,5 g, aproximadamente, 6,0 g, aproximadamente, 6,5 g, aproximadamente, 7,0 g, aproximadamente, 7,5 g, aproximadamente, 8,0 g, aproximadamente, 8,5 g o, aproximadamente, 9,0 g, o en un intervalo de dosificación definido por dos valores cualquiera de los anteriores (por ejemplo, de 5,0 g a 8,0 g). La formulación farmacéutica es adecuada para la administración como una forma de dosificación unitaria única. En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria es un comprimido, una cápsula, una píldora, gránulos, polvo de flujo libre o un líquido. En algunas realizaciones, la formulación proporciona una conversión de fenilacetato en fenilacetilglutamina durante 24 horas superior al 30 %, superior al 40 %, superior al 50 %, superior al 60 %, superior al 70 %, superior al 80 %, o superior, aproximadamente, al 90 %. En algunas realizaciones adicionales, la formulación proporciona una conversión de fenilacetato en fenilacetilglutamina durante 24 horas superior, aproximadamente, al 80 %.

Las formulaciones farmacéuticas de dosis bajas dadas a conocer en la presente memoria descriptiva son para administración por vía oral. La formulación farmacéutica de L-ornitina es una forma de dosificación oral.

Procedimientos de tratamiento

La formulación farmacéutica oral de la reivindicación 1 es útil para tratar la hiperamonemia, comprendiendo dicho tratamiento administrar por vía oral a un individuo que la necesite la formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de fenilacetato de L-ornitina. En algunas realizaciones, el individuo tiene insuficiencia hepática aguda o enfermedades hepáticas crónicas. En algunas realizaciones, el individuo tiene cirrosis hepática o descompensación hepática. En algunas realizaciones, el individuo tiene encefalopatía hepática. En aún algunas otras realizaciones, el individuo tiene hipertensión portal. En algunas realizaciones, el individuo tiene un trastorno del ciclo de la urea.

El fenilacetato de L-ornitina se puede administrar en una dosis que oscila entre, aproximadamente, 10 mg/kg y, aproximadamente, 1.000 mg/kg, entre, aproximadamente, 20 mg/kg y, aproximadamente, 900 mg/kg, entre, aproximadamente, 30 mg/kg y, aproximadamente, 800 mg/kg, entre, aproximadamente, 40 mg/kg y, aproximadamente, 700 mg/kg, o entre, aproximadamente, 50 mg/kg y, aproximadamente, 600 mg/kg. El fenilacetato de L-ornitina se puede administrar en una dosis que oscila entre, aproximadamente, 50 mg/kg y, aproximadamente, 500 mg/kg. El fenilacetato de L-ornitina se puede administrar en una dosis que oscila entre, aproximadamente, 100 mg/kg y, aproximadamente, 250 mg/kg. En un ejemplo, el fenilacetato de L-ornitina se administra en una dosis de, aproximadamente, 50 mg/kg. En otro ejemplo, el fenilacetato de L-ornitina se administra en una dosis de, aproximadamente, 200 mg/kg.

En algunas realizaciones, el fenilacetato de L-ornitina para su utilización en el tratamiento de la hiperamonemia se administra en una cantidad de, aproximadamente, 0,1 g a, aproximadamente, 50,0 g por día, de, aproximadamente, 1.0 g a, aproximadamente, 40,0 g por día, de, aproximadamente, 5,0 g a, aproximadamente, 30,0 g por día, de, aproximadamente, 10,0 g a, aproximadamente, 25,0 g por día o de, aproximadamente,15,0 g a, aproximadamente, 25.0 g por día. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica es para administración, como mínimo, una vez al día. En algunas realizaciones adicionales, la formulación farmacéutica es para administración 2 o 3 veces al día. En una realización, la formulación es para administración oral tres veces al día.

El fenilacetato de L-ornitina se administra como una dosis única en una cantidad de, aproximadamente, 2,0 g a, aproximadamente, 9,0 g. En algunas realizaciones, el fenilacetato de L-ornitina se administra como una dosis única en una cantidad de, aproximadamente, 5,0 g a, aproximadamente, 8,0 g. En algunas de dichas realizaciones, la formulación farmacéutica que contiene dicha cantidad de fenilacetato de L-ornitina está en dos o más formas de dosificación unitaria. Por ejemplo, algunas realizaciones comprenden la administración de 3 a 6 formas de dosificación unitarias, cada una de las cuales comprende de, aproximadamente, 0,75 g a, aproximadamente, 2,0 g de fenilacetato de L-ornitina o, aproximadamente, de 3 a 5 formas de dosificación unitarias, cada una de las cuales comprende, aproximadamente, de 1,0 g a, aproximadamente, 1,5 g de fenilacetato de L-ornitina. Algunas realizaciones comprenden la administración de 4 formas de dosificación unitarias, cada una de las cuales comprende, aproximadamente, 1,25 g de fenilacetato de L-ornitina. Algunas realizaciones comprenden la administración de 5 formas de dosificación unitarias, cada una de las cuales comprende, aproximadamente, 1,0 g de fenilacetato de L-ornitina. En una realización, la formulación farmacéutica se administra tres veces al día. Por ejemplo, cuando se administran múltiples formas de dosificación unitaria a la vez, la administración de múltiples dosis unitarias se repite tres veces al día.

En algunas realizaciones, la Cmax plasmática de L-ornitina es de aproximadamente 10 mg/l a aproximadamente 60 mg/l, de, aproximadamente, 12 mg/l a, aproximadamente, 50 mg/l, o de, aproximadamente, 15 mg/l a, aproximadamente, 40 mg/l. En algunas realizaciones adicionales, la Cmax plasmática de L-ornitina es de, aproximadamente, 18,0 mg/l a, aproximadamente, 35,0 mg/l.

En algunas realizaciones, la Cmax plasmática del metabolito ácido fenilacético oscila entre, aproximadamente, 15 mg/l y, aproximadamente, 120 mg/l. En algunas de dichas realizaciones, la Cmax plasmática del metabolito ácido fenilacético es de, aproximadamente, 15 mg/l a, aproximadamente, 55 mg/l. En algunas de dichas realizaciones, la Cmax plasmática del metabolito ácido fenilacético es de, aproximadamente, 20 mg/l a, aproximadamente, 100 mg/l. En algunas de dichas realizaciones, la Cmax plasmática del metabolito ácido fenilacético es de, aproximadamente, 40 mg/l a, aproximadamente, 90 mg/l. En algunas realizaciones adicionales, la Cmax plasmática del metabolito ácido fenilacético es de, aproximadamente, 50 mg/l a, aproximadamente, 90 mg/l.

En algunas realizaciones, la Cmax plasmática del metabolito fenilacetilglutamina oscila entre, aproximadamente, 15 mg/l y, aproximadamente, 75 mg/l. En algunas de dichas realizaciones, la Cmax plasmática del metabolito fenilacetilglutamina es de, aproximadamente, 15 mg/l a, aproximadamente, 35 mg/l. En algunas de dichas realizaciones, la Cmax plasmática del metabolito fenilacetilglutamina es de, aproximadamente, 20 mg/l a, aproximadamente, 60 mg/l. En algunas de dichas realizaciones, la Cmax plasmática del metabolito fenilacetilglutamina es de, aproximadamente, 25 mg/l a, aproximadamente, 50 mg/l. En algunas realizaciones adicionales, la Cmax plasmática del metabolito fenilacetilglutamina es de, aproximadamente, 30 mg/l a, aproximadamente, 45 mg/l.

En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica proporciona una conversión de fenilacetato en fenilacetilglutamina durante 24 horas superior al 30 %, superior al 40 %, superior al 50 %, superior al 60 %, superior al 70 %, superior al 80 %, o superior a, aproximadamente, el 90 %. En algunas realizaciones adicionales, la formulación farmacéutica proporciona una conversión de fenilacetato en fenilacetilglutamina durante 24 horas superior a, aproximadamente, el 80 %.

Definiciones

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria descriptiva tienen el mismo significado que entiende un experto en la materia de manera común. La utilización de la expresión “que incluye”, así como otras formas, como “incluyen”, “incluye” e “incluido”, no constituye limitación. La utilización de la expresión “que tiene”, así como otras formas, como “tienen”, “tiene” y “tuvo”, no constituye limitación. Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, ya sea en una frase de transición o en el cuerpo de la reivindicación, los términos “comprende o comprenden” y “que comprende” se deben interpretar con un significado abierto. Es decir, los términos anteriores se deben interpretar como sinónimos de las frases “que tiene, como mínimo” o “que incluye, como mínimo”. Por ejemplo, cuando se utiliza en el contexto de un proceso, la expresión “que comprende” significa que el proceso incluye, como mínimo, las etapas enumeradas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto, composición, formulación o dispositivo, la expresión “que comprende” significa que el compuesto, la composición, la formulación o el dispositivo incluye, como mínimo, las características o componentes enumerados, pero también puede incluir características o componentes adicionales.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, las abreviaturas orgánicas comunes se definen de la siguiente manera:

AUC Área bajo la curva (Area under the curve)

AUC ⁰ ^t Área bajo la curva de concentración frente al tiempo desde el tiempo = 0 (cero) hasta el momento de la última concentración cuantificable

AUC ₀ ^~ Área bajo la concentración plasmática con la curva de tiempo extrapolada a tiempo infinito

C ¹² Concentración de fármaco a las 12 h después de la administración del fármaco

CL Nivel de revestimiento (Coating leve!)

Cmáx Concentración plasmática máxima

HPMC Hidroxipropilmetilcelulosa

h Hora u horas

IR Liberación inmediata (Immediate release)

MCC Celulosa microcristalina (M icrocristalline cellulose)

ORN Ornitina

PAA Ácido fenilacético (o la base conjugada fenilacetato, Phenylacetic acid)

PAGN Fenilacetilglutamina (Phenylacetylglutamine)

PD Farmacodinámica (Pharmacodynamic)

PK Farmacocinético (Pharmacokinetic)

SEM Micrografías electrónicas de barrido (Scanning Electron Micrographs)

La expresión “liberación inmediata”, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, tiene su significado habitual, tal como lo entienden los expertos en la materia, y de este modo incluye, a modo de ejemplo no limitativo, la liberación de un fármaco a partir de una forma de dosificación en un período de tiempo relativamente breve después de la administración.

La expresión “liberación controlada” y la expresión “liberación prolongada”, tal como se utilizan en la presente memoria descriptiva, cada una tiene su significado habitual, tal como lo entienden los expertos en la materia y, de este modo, incluye, a modo de ejemplo no limitativo, la liberación controlada de un fármaco a partir de una forma de dosificación durante un período prolongado de tiempo. Por ejemplo, las formulaciones de liberación controlada o liberación prolongada son aquellas que tienen una velocidad de liberación que es sustancialmente más larga que la de una forma de liberación inmediata comparable. Los dos términos se pueden utilizar indistintamente.

El término “ácido fenilacético”, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, también se conoce como ácido bencenoacético o ácido 2-fenilacético). Tiene la siguiente estructura química:

El término “fenilacetato”, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere a la forma aniónica del ácido fenilacético con la siguiente estructura química:

El término “fenilacetato de L-ornitina”, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere a un compuesto que consiste en un catión de L-ornitina y un anión de fenilacetato. Tiene la siguiente estructura química:

El término “fenilacetilglutamina”, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere al producto formado por la conjugación de ácido fenilacético y glutamina. Es un metabolito común que se puede encontrar en la orina humana. Tiene la siguiente estructura química:

La expresión “porcentaje de nivel de revestimiento”, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere al porcentaje en peso de un revestimiento de partículas en la masa total de la partícula acabada. Por ejemplo, 15 % de CL extruido significa que el revestimiento de la partícula constituye, aproximadamente, el 15 % en peso de la masa total de la partícula terminada.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, la expresión “porcentaje de conversión de fenilacetato en fenilacetilglutamina durante 24 horas” se refiere al porcentaje en masa de fenilacetato administrado a un paciente que se convierte en fenilacetilglutamina recogida durante 24 horas en la orina.

Las expresiones “vehículo farmacéuticamente aceptable” o “excipiente farmacéuticamente aceptable” incluyen todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. La utilización de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su utilización en las composiciones o formulaciones terapéuticas. También se pueden incorporar principios activos complementarios en las composiciones o formulaciones. Además, se pueden incluir diversos adyuvantes, tales como los que se utilizan de manera común en la técnica. Estos y otros compuestos similares se describen en la bibliografía, por ejemplo, en Merck Index, Merck & Company, Rahway, Nueva Jersey. Las consideraciones para la inclusión de diversos componentes en composiciones farmacéuticas se describen, por ejemplo, en Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a ed., Pergamon Press.

La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de las realizaciones preferentes y que no son indeseables biológicamente o de otro modo. En muchos casos, los compuestos de las realizaciones preferentes son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Entre los ácidos inorgánicos a partir de los que se pueden derivar sales se incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Entre los ácidos orgánicos a partir de los que se pueden derivar sales se incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Entre las bases inorgánicas a partir de las que se pueden derivar las sales se incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares; son particularmente preferentes las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Entre las bases orgánicas a partir de las que se pueden derivar las sales se incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre las que se incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares, de manera específica, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Muchas de dichas sales son conocidas en la técnica, tal como se describe en la Patente WO 87/05297, Johnston et al., publicada el 11 de septiembre de 1987.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, “individuo” significa un humano o un mamífero no humano, por ejemplo, un perro, un gato, un ratón, una rata, una vaca, una oveja, un cerdo, una cabra, un primate no humano o un ave, por ejemplo, un pollo, así como cualquier otro vertebrado o invertebrado.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, “tratar”, “tratamiento” o “que trata”, se refiere a la administración de una composición/formulación farmacéutica con fines profilácticos y/o terapéuticos. La expresión “tratamiento profiláctico” se refiere al tratamiento de un paciente que aún no padece una enfermedad, pero que es susceptible o corre el riesgo de padecer una enfermedad hepática particular, por lo que el tratamiento reduce la probabilidad de que el paciente desarrolle una enfermedad hepática. La expresión “tratamiento terapéutico” se refiere a administrar tratamiento a un paciente que ya padece una enfermedad hepática.

Las composiciones o formulaciones dadas a conocer en la presente memoria descriptiva se proporcionan en forma de dosificación unitaria. Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, una “forma de dosificación unitaria” es una composición/formulación que contiene una cantidad de un compuesto que es adecuada para administrar a un animal, preferentemente a un mamífero, en una sola administración, de acuerdo con la buena práctica médica. Sin embargo, la preparación de una forma de dosificación única o unitaria no implica que la forma de dosificación se administre una vez al día o una vez por curso de terapia, o que la forma de dosificación unitaria contenga toda la dosis a administrar en un solo momento. Se contempla que dichas formas de dosificación se administren una, dos, tres o más veces al día, y se pueden administrar más de una vez durante el curso de la terapia, aunque no se excluye específicamente una única administración. Además, las formas de dosificación de unidades múltiples se pueden administrar sustancialmente al mismo tiempo para lograr la dosis completa deseada (por ejemplo, el paciente puede tragar dos o más comprimidos para lograr una dosis completa). El experto en la materia reconocerá que la formulación no contempla específicamente el curso completo de la terapia y dichas decisiones se dejan para los expertos en la materia del tratamiento en lugar de la formulación.

Procedimientos de fabricación

Entre los desafíos clave en el desarrollo de la formulación oral de fenilacetato de L-ornitina se incluyen la elevada dosis del API (por ejemplo, aproximadamente, 20 g/día); la elevada solubilidad del API; la corta vida media del API (por ejemplo, el ácido fenilacético tiene una corta vida media de, aproximadamente, 90 minutos); el enmascaramiento de sabor/olor, la palatabilidad y la resistencia al alcohol. En particular, la elevada solubilidad del fenilacetato de L-ornitina hace que la formulación de liberación controlada sea un gran desafío debido a la rápida disolución del API. Las presiones osmóticas extremadamente elevadas se acumulan dentro del revestimiento y pueden romper la membrana del revestimiento si no es lo suficientemente fuerte para soportar las fuerzas.

Tal como se analiza en la presente memoria descriptiva, la presente solicitud da a conocer un sistema de formulación oral de liberación controlada de múltiples partículas (no según la presente invención) para abordar algunos o todos los desafíos clave. El sistema comprende un núcleo y una o más capas de revestimiento sobre el núcleo.

Composición y procesos del núcleo

El núcleo comprende el API - fenilacetato de L-ornitina y uno o más excipientes. En algunos casos, el fenilacetato de L-ornitina se mezcla con los excipientes del núcleo para formar gránulos. En algunos otros casos, el fenilacetato de L-ornitina se aplica a un núcleo inerte (compuesto únicamente por excipientes) como una capa, por ejemplo, mediante estratificación por pulverización. En algunos casos adicionales, el fenilacetato de L-ornitina se combina con resinas de intercambio iónico en forma de partículas.

El proceso de granulación incluye la etapa de combinar fenilacetato de L-ornitina con excipientes en lecho fluido o granulador de alta cizalla. Este proceso produce partículas ásperas, porosas y de forma irregular. La utilización de la tecnología de granulación especializada de Glatt ofrece una mejora en el proceso de granulación estándar, lo que da como resultado la formación de gránulos esféricos uniformes con una elevada carga de fármaco.

De manera alternativa, se puede utilizar un proceso de esferonización por extrusión, que incluye las etapas de combinar fenilacetato de L-ornitina y excipientes para fabricar una masa plástica, extruir y esferonizar el extruido. Este proceso da como resultado la generación de partículas algo esféricas.

El proceso de estratificación por pulverización incluye la etapa de construir una capa de fenilacetato de L-ornitina sobre un núcleo esférico inerte mediante una operación de revestimiento en lecho fluido. Este proceso produce partículas esféricas. El fenilacetato de L-ornitina se puede disolver en primer lugar en un disolvente que comprende opcionalmente un polímero hidrófilo para formar una solución de revestimiento de fenilacetato de L-ornitina. A continuación, dicha solución de revestimiento se pulveriza sobre un núcleo inerte. Entre los ejemplos, sin limitación, de polímeros hidrófilos se incluyen compuestos seleccionados entre polímeros o copolímeros de ácido acrílico o metacrílico, polímeros de alquilvinilo, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, polisacáridos, dextrinas, pectinas, almidones y derivados, gomas naturales o sintéticas. El polímero hidrófilo puede ser hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Entre los ejemplos, sin limitación, del núcleo inerte dado a conocer en la presente memoria descriptiva se incluyen esferas de celulosa microcristalina, tales como Celphere™ de Asahi-Kasei y esferas de azúcar/almidón tales como SUGLETS® de Colorcon.

El proceso de fusión, pulverización y congelación incluye la etapa de introducir fenilacetato de L-ornitina en una matriz cerosa fundida; pulverización y enfriamiento para producir las partículas esféricas.

Los gránulos producidos mediante el proceso de granulación estándar pueden no ser un sustrato adecuado para el revestimiento. Las partículas producidas mediante granulación son inherentemente porosas, partículas de forma irregular con una superficie rugosa. En estos casos, se pueden utilizar procesos tales como estratificación por pulverización y esferonización por extrusión para proporcionar gránulos nucleares más uniformes. Véase las figuras 1A y 1B. La figura 1B muestra que la partícula final con un espesor de revestimiento entre 122 pm y 126 pm. La figura 2 ilustra el perfil de disolución del fenilacetato de los diversos extruidos de etilcelulosa revestidos. Específicamente, “% l.c.” se refiere a la reivindicación de la etiqueta de porcentaje (label claim). Es el porcentaje de la dosis total que se disuelve en un momento dado en el recipiente de disolución. La prueba de disolución se llevó a cabo tal como se describe en el capítulo general 711 de la USP, utilizando el procedimiento de paleta del aparato 2. La figura 2 muestra los perfiles de disolución de cuatro extruidos revestidos diferentes con diferentes porcentajes de nivel de revestimiento (C^l) - 15 % CL, 25 % CL, 30 % CL y 35 % CL extruido. Los perfiles de disolución sugieren que cuanto mayor sea el porcentaje de revestimiento utilizado, más lenta será la velocidad de liberación. Estos datos in vitro sugieren que el perfil de dosificación BID es factible.

Composición y procesos del revestimiento

Tal como se analiza en la presente memoria descriptiva, el sistema de formulación oral de liberación controlada de múltiples partículas comprende una o más capas de revestimiento sobre el núcleo. La composición de revestimiento puede comprender un derivado de celulosa, por ejemplo, etilcelulosa para proporcionar una liberación controlada. Alternativamente, se pueden utilizar también polimetacrilatos (Eudragits) en dispersiones o basados en disolvente. Entre otros polímeros que se pueden utilizar en la presente solicitud se incluyen, entre otros, alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, carboxialquilcelulosa, acetato de celulosa, polímeros de alquilvinilo, polímeros o copolímeros de ácido acrílico, polivinilpirrolidina, polivinilacetato, polimetacrilato, gomas naturales o sintéticas.

La formulación de revestimiento de base acuosa puede ser problemática. Debido a la elevada solubilidad en agua de la L-ornitina, el API se disuelve en el revestimiento durante el proceso de revestimiento, aumentando de manera efectiva la porosidad del revestimiento. Un revestimiento basado en disolvente es un buen enfoque alternativo. La capa de revestimiento se puede aplicar al núcleo mediante diversos procesos. El proceso de revestimiento en lecho fluido incluye la etapa de recircular partículas en corrientes de aire; pulverizar el agente de revestimiento sobre las partículas para acumular gradualmente el revestimiento. La etapa de pulverización se puede realizar mediante pulverización superior, pulverización inferior, pulverización tangencial, etc. Alternativamente, la capa de revestimiento se puede aplicar sobre el núcleo a través del proceso de revestimiento de Wurster. El proceso de revestimiento Wurster es una variante del revestimiento de lecho fluidizado por pulverización inferior y se utiliza ampliamente en aplicaciones farmacéuticas.

Se pueden utilizar dos o más capas de revestimiento. Las capas de revestimiento múltiple pueden incluir un revestimiento de sellado, un revestimiento de control y/o un revestimiento entérico. El revestimiento adicional puede añadir o aumentar las propiedades del producto, por ejemplo, mejorando la resistencia al alcohol. Por ejemplo, el revestimiento entérico puede comprender, por ejemplo, polímeros o copolímeros de ácidos acrílico y metacrílico (Eudragit®) o derivados de celulosa, tales como acetoftalato de celulosa.

Entre otros factores que pueden afectar las propiedades del producto final se incluyen, entre otros, el espesor del revestimiento, el tipo y la concentración del plastificante, el formador de poros u otros aditivos y las variables del proceso (velocidad de pulverización, tiempo de secado, temperaturas, etc.). El espesor promedio del revestimiento puede ser de, aproximadamente, 10 pm a, aproximadamente, 500 pm, de, aproximadamente, 25 pm a, aproximadamente, 250 pm, o de, aproximadamente, 50 pm a, aproximadamente, 125 pm.

La formulación oral de liberación controlada se puede preparar combinando partículas de fenilacetato de L-ornitina con diferentes revestimientos. Esto facilita el ajuste del perfil farmacocinético de la formulación de liberación controlada final para lograr la exposición sostenible deseada.

Entre algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o excipientes de los mismos están azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles, tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como TWEENS; agentes humectantes, tales como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes aromatizantes; agentes de formación de comprimidos, estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica y soluciones tampón de fosfato.

Los ejemplos, sin limitación, de excipientes o vehículos de comprimidos de formulación oral comprenden adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales, tales como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes, tales como almidón, gelatina y sacarosa; disgregantes, tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Se pueden utilizar agentes de deslizamiento, tales como el dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla de polvo. Se pueden añadir agentes colorantes, tales como los colorantes FD&C, para mejorar la apariencia. Los edulcorantes y los agentes aromatizantes, tales como el aspartamo, la sacarina, el mentol, la menta y los aromas de frutas, son adyuvantes útiles para los comprimidos masticables. Las cápsulas normalmente comprenden uno o más diluyentes sólidos descritos anteriormente.

En algunas realizaciones, la formulación oral también puede estar en forma de gránulos o polvos de flujo libre. En particular, los gránulos o el polvo de flujo libre se pueden envasar posteriormente en sobres para administración oral. En algunas realizaciones, los gránulos o el polvo de flujo libre se pueden administrar junto con alimentos y/o bebidas para mejorar el cumplimiento y la capacidad de tolerancia del paciente. Por ejemplo, los gránulos o el polvo del sobre se pueden mezclar con una bebida, tal como zumo o agua para formar una suspensión. Como alternativa, los gránulos o el polvo del sobre se pueden mezclar con alimentos. Preferentemente, el tamaño de las partículas no es demasiado granular de modo que no sea deseable administrarlas por vía oral. La formulación de sobre oral apetecible también puede comprender adyuvantes, excipientes o vehículos compatibles con fármacos convencionales, entre los que se incluyen los que se utilizan de manera común en la formulación de comprimidos orales, tal como se ha descrito en la presente memoria descriptiva.

En algunas realizaciones, la formulación oral de la presente invención proporciona dosis más bajas que las esperadas anteriormente. Por ejemplo, se ha descubierto que RAVICTI® (fenilbutirato de glicerol, un pre-profármaco de fenilacetato) en estudios clínicos a una dosis de 6 ml (que proporciona, aproximadamente, 1,02 g/ml de fenilbutirato) dos veces al día reduce la incidencia de eventos de encefalopatía hepática. Tanto las formulaciones farmacéuticas orales de liberación inmediata como las de liberación controlada de fenilacetato de L-ornitina dadas a conocer en la presente memoria descriptiva proporcionan un porcentaje similar de excreción urinaria de PAGN, lo que permite la utilización de dosis de API sustancialmente más bajas, en comparación con RAVICTI® u otras formulaciones de fenilacetato.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos, incluidos los experimentos y los resultados obtenidos, se proporcionan únicamente con fines ilustrativos.

Ejemplo 1 - Preparación de formulaciones revestidas de liberación controlada (ejemplo no según la presente invención)

Se prepararon tres formulaciones farmacéuticas orales de liberación controlada de fenilacetato de L-ornitina (formulaciones 3, 5 y 6). Las formulaciones 3 y 6 comprenden esferas de azúcar (“Suglets”) sobre las que se ha pulverizado una mezcla de fenilacetato de L-ornitina e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en solución acuosa en capas hasta un porcentaje en peso aproximado del 35 %. Después del secado, estos gránulos o gránulos estratificados por pulverización se revistieron posteriormente utilizando una solución de etilcelulosa (“ETHOCEL™”) disuelta en disolventes orgánicos. Ajustando la cantidad de revestimiento de etilcelulosa aplicada, las propiedades de liberación de los gránulos se pueden ajustar para producir el perfil de liberación deseado. Este perfil se puede medir in vitro, tal como mediante los resultados de disolución, y también se puede evaluar mediante técnicas in vivo en las que se evalúa el perfil farmacocinético del fármaco en el plasma (u otras localizaciones biológicas, tales como la orina). La formulación 3 se describe como una partícula con un nivel de revestimiento del 25 %, y la formulación 6 como una partícula con un nivel de revestimiento del 15 %. Se puede añadir también excipiente talco a la etilcelulosa.

La preparación de la formulación 5 comenzó de manera similar a las formulaciones 3 y 6, excepto que en lugar de un revestimiento de etilcelulosa, se aplicó un revestimiento compuesto por Eudragit NM 30 D utilizando una dispersión acuosa del polímero NM 30 D. Eudragit NM 30 D es un copolímero neutro a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo. La cantidad de revestimiento fue de, aproximadamente, un 70 % de aumento de peso sobre el peso original de la partícula con capas de fármaco. Además del polímero Eudragit, se utilizó talco en la dispersión de revestimiento para producir un producto con propiedades adecuadas.

Ejemplo 2 - Estudios farmacocinéticos en perros

Se realizó un estudio farmacocinético de las formulaciones orales de liberación controlada de fenilacetato de L-ornitina en perros. En el estudio se utilizaron 6 perros en dos grupos de tres. Las formulaciones de liberación controlada (formulaciones 3, 5 y 6, tal como se han descrito en el ejemplo 1) se administraron por vía oral a una dosis de 200 mg/kg. Se administró por vía oral una formulación de liberación inmediata de fenilacetato de L-ornitina en agua a una dosis de 50 mg/kg. El AUC y la Cmax plasmática del analito L-ornitina y los metabolitos de fenilacetato fenilacetilglutamina (PAGN) y ácido fenilacético (PAA) se ilustran en la figura 3. Todas las formulaciones de liberación controlada produjeron farmacocinéticas de P^{a g}N y ORN comparables y la proporción de Cmax plasmática respecto a AUC es igual para las formulaciones de liberación controlada con respecto a PAA y PAGN. Los datos de PK in vivo del metabolito PAA y los datos sustitutivos de PD in vivo del metabolito PAGN en modelos animales se recopilaron y demostraron en las figuras 4 y 5 en los que las tres formulaciones de liberación controlada (formulaciones 3, 5 y 6) se administraron a una dosis de 200 mg/kg y dos formulaciones de liberación inmediata se administraron a la dosis de 50 mg/kg y 200 mg/kg, respectivamente.

Ejemplo 3 - Preparación de gránulos grandes de formulaciones de liberación controlada revestidos (ejemplo no según la presente invención)

Se prepararon tres formulaciones farmacéuticas orales de liberación controlada de fenilacetato de L-ornitina (formulaciones A, B y C) siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1. Como núcleo se utilizaron esferas de azúcar con un diámetro promedio entre 500 y 600 pm. A continuación, se pulverizó una mezcla de fenilacetato de L-ornitina e hidroxipropilmetilcelulosa (H^pM^c) en solución acuosa en capas sobre las esferas de azúcar. En cada caso, se utilizó también el excipiente talco para conformar los gránulos nucleares estratificados. Después del secado, estos gránulos nucleares estratificados se revistieron posteriormente con un polímero de liberación prolongada seleccionado entre etilcelulosa o Eudragit NM 30 D. Los componentes de las formulaciones A, B y C se resumen en la tabla 1 siguiente. Los gránulos finales en las formulaciones A, B y C contienen el 15 %, el 30 % o, aproximadamente, el 41 % de revestimiento de liberación prolongada, respectivamente, en relación con el peso total de los gránulos. El diámetro promedio de los gránulos grandes finales está entre, aproximadamente, 650 pm y 950 pm, por ejemplo, aproximadamente, 800 pm.

Ejemplo 4 - Preparación de gránulos pequeños de formulaciones de liberación controlada revestidos (ejemplo no según la presente invención)

Se llevó a cabo una preparación a gran escala de dos formulaciones farmacéuticas orales de liberación controlada de fenilacetato de L-ornitina (formulaciones D y E), siguiendo procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1. En primer lugar, se preparó una solución de HPMC disolviendo 0,765 kg de HPMC en 27,4 kg de agua. A continuación, se disolvieron 15,2 kg de fenilacetato de L-ornitina en esta solución acuosa de HPMC. A continuación, se suspendieron 0,765 kg de talco en esta mezcla. La suspensión de revestimiento de fenilacetato de L-ornitina resultante se pulverizó sobre 5 kg de esferas de celulosa microcristalina con un diámetro promedio entre 100 pm y 200 pm utilizando un proceso de revestimiento en lecho fluido para formar los gránulos nucleares. Los gránulos nucleares finales comprenden, aproximadamente, el 70 % p/p de fenilacetato de L-ornitina. Curiosamente, durante el proceso de pulverización, se observó que una forma cristalina de fenilacetato de L-ornitina precipitaba fuera de la suspensión de revestimiento de fenilacetato de L-ornitina. La estructura cristalina del precipitado se determinó mediante análisis de difracción de rayos X en polvo (XRPD) y el resultado confirmó que era la forma II, informada previamente en la Patente WO2010/115055 A1.

Para preparar la formulación D, se aplicó un revestimiento de etilcelulosa a una ganancia de peso de polímero del 80 % p/p. Por ejemplo, si los gránulos nucleares de un lote pesaban 1.000 g, se pulverizaron 800 g de etilcelulosa sobre los gránulos nucleares. Para preparar la formulación E, se aplicó el revestimiento Eudragit NM 30 D a una ganancia de peso de polímero del 185 % p/p. Por ejemplo, si los gránulos centrales de un lote pesaban 1.000 g, se pulverizaron 1.850 g de Eudragit NM 30 D sobre los gránulos centrales. Se prepararon dos lotes de gránulos más pequeños de la formulación D.

Los componentes de las formulaciones D y E se resumen en la tabla 2 siguiente. El diámetro promedio de los gránulos pequeños finales está entre, aproximadamente, 300 pm y, aproximadamente, 600 pm, por ejemplo, entre, aproximadamente, 300 pm y, aproximadamente, 425 pm para los gránulos de la formulación D y entre 425 pm y, aproximadamente, 500 pm para los gránulos de la formulación E.

La figura 6A ilustra los perfiles de disolución de dos lotes de gránulos pequeños de la formulación D y los gránulos grandes de la formulación A, todos ellos utilizaron etilcelulosa para proporcionar la liberación prolongada. La prueba de disolución se llevó a cabo tal como se describe en la USP, capítulo general 711, utilizando el procedimiento de paleta del aparato 2, 75 rpm a 37 °C en agua. Se observó que el perfil de liberación del fenilacetato de L-ornitina en los gránulos pequeños de la formulación D era, aproximadamente, del 18 % al 20 % en 2 horas, aproximadamente, del 76 % al 78 % en 4 horas y, aproximadamente, del 91 % al 93 % en 6 horas. En comparación, el perfil de liberación de fenilacetato de L-ornitina en los gránulos grandes de la formulación A fue, aproximadamente, del 27 % en 2 horas, aproximadamente, del 54 % en 4 horas y, aproximadamente, del 68 % en 6 horas.

La figura 6B ilustra los perfiles de disolución de los gránulos pequeños de la formulación E y los gránulos grandes de la formulación C, los cuales utilizaron Eudragit NM 30 D para proporcionar la liberación prolongada. La prueba de disolución se llevó a cabo tal como se describe en la USP, capítulo general 711, utilizando el procedimiento de paleta del aparato 2, 75 rpm a 37 °C en agua. Se observó que el perfil de liberación de fenilacetato de L-ornitina en los gránulos pequeños de la formulación E era, aproximadamente, del 8 % en 2 horas, aproximadamente, del 20 % en 4 horas y, aproximadamente, del 82 % en 6 horas. En comparación, el perfil de liberación del fenilacetato de L-ornitina en los gránulos grandes de la formulación C fue inferior al 5 % en 2 horas, al 32 % en 4 horas y al 58 % en 6 horas.

Las imágenes de las micrografías electrónicas de barrido (SEM) de los gránulos pequeños de la formulación D se ilustran en las figuras 7A y 7B en diferentes magnitudes. Las imágenes de las micrografías electrónicas de barrido (SEM) de los gránulos pequeños de la formulación E se ilustran en las figuras 7C y 7D en diferentes magnitudes. Ejemplo 5 - Estudios farmacocinéticos en humanos

Se llevó a cabo un estudio clínico en seres humanos de fase 1, abierto, de dosis única cruzado de cinco tratamientos y cinco períodos para evaluar la farmacocinética del ácido fenilacético y la fenilacetilglutamina después de una dosis única de tres formas de dosificación oral de liberación prolongada de fenilacetato de L-ornitina en comparación con RAVICTI® (fenilbutirato de glicerol), un profármaco del ácido fenilacético. El estudio también comparó la farmacocinética y la seguridad de dosis únicas de las tres formas de dosificación oral de liberación prolongada de fenilacetato de L-ornitina, en comparación con una dosis única de una solución oral de liberación inmediata de fenilacetato de L-ornitina.

Los cinco tratamientos se enumeran a continuación: cada uno de los tratamientos A, B y C se refiere a una dosis oral única de 10 g de las formulaciones A, B y C (cada una es equivalente a, aproximadamente, 5 g de PAA); el tratamiento D se refiere a una dosis oral única de 6 ml de RAVICTI® (equivalente a unos 5 g de PAA); el tratamiento E se refiere a una dosis oral única de una formulación de liberación inmediata de 5 g de fenilacetato de L-ornitina (equivalente a, aproximadamente, 2,5 g de PAA).

El objetivo principal es evaluar los perfiles plasmáticos y la farmacocinética del ácido fenilacético (un potente eliminador de amoníaco), la ornitina y la fenilacetilglutamina (el producto final responsable de eliminar el amoníaco) después de una dosis oral única de tres formulaciones de liberación prolongada de fenilacetato de L-ornitina, en comparación con una solución oral de fenilacetato de L-ornitina y un profármaco de ácido fenilacético (fenilbutirato de glicerol, RAVICTI®) en individuos humanos sanos. El objetivo secundario es determinar la seguridad, capacidad de tolerancia y palatabilidad de tres formulaciones de liberación prolongada en individuos sanos.

Se inscribieron individuos sanos adultos masculinos o femeninos elegibles para recibir en primer lugar cuatro tratamientos (tratamientos A-D) durante 4 períodos de dosificación en forma cruzada utilizando un diseño de cuadrado latino 4x4 equilibrado con un intervalo de depuración de, como mínimo, 7 días entre tratamientos seguido de recibir el tratamiento E para todos los individuos en el quinto (último) período de dosis después de un intervalo de depuración mínimo de 7 días. Después de la dosificación en cada período de dosis, se sometió a los individuos a toma de muestras de sangre y orina en serie hasta 24 horas después de la dosis para la evaluación farmacocinética.

Evaluaciones PK

En los períodos de dosis en los que se administró el tratamiento A, B, C o D (las formulaciones ER de OCR-002 o RAVI^cT ⁱ®), se recolectaron muestras de sangre venosa (5 ml cada una) en los siguientes momentos: inmediatamente (en los 15 minutos) antes de la dosificación, y a continuación a las 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20 y 24 horas después de la dosis. En el período de dosis en el que se administró la formulación de liberación inmediata de fenilacetato de L-ornitina (período 5), se recolectaron muestras de sangre venosa (5 ml cada una) en los siguientes momentos: inmediatamente (en los 15 minutos) antes de la dosificación, y a continuación a las 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 10 y 12 horas después de la dosis.

Además, se recolectaron muestras de orina en los siguientes intervalos de tiempo: dentro de 1 hora antes de la dosificación (muestra puntual) y, a continuación, acumulativamente durante los intervalos de 0-4, 4-8, 8-12 y 12-24 horas después de la dosis. Las muestras de plasma se separaron por centrifugación en el plazo de 1 hora desde la extracción sanguínea y se almacenaron a, aproximadamente, -80 °C hasta su análisis. Se midió y registró el volumen total de orina para cada intervalo de recolección y se almacenaron alícuotas de orina a, aproximadamente, -80 °C hasta su análisis.

Procedimientos bioanalíticos

Se analizaron las muestras de plasma para determinar las concentraciones de ácido fenilacético (PAA), fenilacetilglutamina (PAGN) y ornitina (ORN) utilizando un procedimiento LC-MS/MS validado. Todas las muestras de orina se analizaron para determinar las concentraciones de PAGN utilizando un procedimiento LC-MS/MS validado.

Puntos finales

Farmacocinética: se analizaron los perfiles de concentración plasmática frente al tiempo de fenilacetato, ornitina y fenilacetilglutamina después de una dosis oral única de cada uno de los fármacos del estudio mediante procedimientos farmacocinéticos no compartimentales. Los parámetros farmacocinéticos que se determinaron incluyen Cmax, tmax, AUCü-t, AUC^ü-», C ¹² y t ¹ / ² . También se determinó la cantidad de PAGN excretada en la orina y el porcentaje de la dosis de PAA excretada en la orina como PAGN durante cada intervalo de recogida y el intervalo completo de 24 horas.

La figura 8 y la figura 9 ilustran los perfiles plasmáticos promedio de PAA y PAGN, respectivamente, de este estudio de fase 1. La figura 8 muestra la concentración plasmática promedio de PAA frente a las curvas de tiempo después de la administración de una dosis oral única de las formulaciones de liberación controlada en comparación con la solución de liberación inmediata y el fenilbutirato de glicerol. La figura 9 muestra la concentración plasmática promedio de PAGN frente a las curvas de tiempo después de la administración de una dosis oral única de las formulaciones de liberación controlada en comparación con la solución de liberación inmediata y el fenilbutirato de glicerol.

La concentración plasmática máxima promedio (Cmax) de PAA a partir de tres formulaciones de liberación prolongada osciló entre, aproximadamente, 50 y 90 |xg/ml, teniendo lugar en varios momentos durante 4 a 9 horas después de la dosificación. A modo de comparación, RAVICTI® produjo una Cmax plasmática promedio de PAA de, aproximadamente, 10 |xg/ml entre 4 y 6 horas después de la dosificación. Los datos de PAA plasmático después de una dosis oral única de 6 ml de RAVICTI® son consistentes con los datos publicados en individuos sanos. Además, la exposición a PAA con las formulaciones de liberación prolongada de fenilacetato de L-ornitina mostró una menor variabilidad entre individuos que RAVICTI®.

Los perfiles plasmáticos de PAGN, el producto final de la eliminación de amoníaco, también demostraron un patrón similar al de los perfiles de PAA. La Cmax plasmática promedio de PAGN de las tres formulaciones de liberación prolongada de fenilacetato de L-ornitina osciló entre, aproximadamente, 30 y 45 |xg/ml, teniendo lugar en varios momentos durante 4 a 10 horas después de la dosificación. A modo de comparación, RAVICTI® produjo una Cmax plasmática promedio de PAGN de, aproximadamente, 20 a 25 |xg/ml a las 5 horas, aproximadamente. Estos datos también son consistentes con los datos publicados en individuos sanos.

Los datos de excreción urinaria total de PAGN durante 24 horas se resumen en la tabla 3 siguiente. La cantidad promedio de excreción de PAGN fue comparable para el tratamiento A al C, cada uno con, aproximadamente, el 80 % de PAA convertido en excreción de PAGN durante 24 horas. Por el contrario, el tratamiento D con RAVICTI® solo mostró una eficiencia de conversión de, aproximadamente, el 40 % en comparación con los tratamientos A a C con, aproximadamente, la misma dosis molar de PAA (en el caso de RAVICTI®, el PAA se obtiene a partir del profármaco de fenilbutirato de glicerol). Sorprendentemente, se observó que la formulación de liberación inmediata, el tratamiento E, también mostró una eficiencia de conversión de, aproximadamente, el 80 %, lo que proporcionó una cantidad de excreción de PAGN promedio similar a, aproximadamente, la mitad de la dosis molar de PAA administrada en el brazo de RAVICTI®.

Tabla 3.

Conclusión: Las formulaciones de liberación controlada e inmediata fueron bien toleradas durante todo el estudio, sin que se observaran toxicidades ni efectos adversos graves. Los resultados mostraron un patrón sólido de liberación prolongada para las tres formulaciones de liberación prolongada (formulaciones no según la presente invención) con concentraciones plasmáticas promedio de PAA que excedieron las alcanzadas con RAVICTI® (fenilbutirato de glicerol) en todos los momentos durante, como mínimo, 24 horas después de la dosis. Además, las concentraciones plasmáticas promedio de PAGN y la excreción urinaria de PAGN fueron mayores para las tres formas de dosificación de liberación prolongada que para RAVICTI® con, aproximadamente, la misma dosis molar de PAA. También se demostró que la excreción urinaria de PAGN para la formulación de liberación inmediata de fenilacetato de L-ornitina fue, aproximadamente, el doble de eficiente que para RAVICTI®.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Formulación farmacéutica oral de liberación inmediata para su utilización en terapia, que comprende fenilacetato de L-ornitina en una dosis oral de, aproximadamente, 2,0 g a, aproximadamente, 9,0 g, y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, en la que la formulación es para su administración como una dosis oral única y proporciona un perfil de liberación inmediata de fenilacetato de L-ornitina tras la administración oral.

2. Formulación farmacéutica oral de liberación inmediata para su utilización, según la reivindicación 1, en la que la dosificación oral de fenilacetato de L-ornitina es de, aproximadamente, 2,0 g a, aproximadamente, 4,0 g.

3. Formulación farmacéutica oral de liberación inmediata para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la formulación está en dos o más formas de dosificación unitaria.

4. Formulación farmacéutica oral de liberación inmediata para su utilización, según la reivindicación 3, en la que la forma de dosificación unitaria es un comprimido, una cápsula, una píldora, gránulos, polvo de flujo libre o un líquido.

5. Formulación farmacéutica oral de liberación inmediata, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilización en el tratamiento de la hiperamonemia.

6. Formulación farmacéutica oral de liberación inmediata para su utilización, según la reivindicación 5, en la que el individuo tiene insuficiencia hepática aguda o enfermedad hepática crónica.

7. Formulación farmacéutica oral de liberación inmediata para su utilización, según la reivindicación 6, en la que el individuo tiene cirrosis hepática o descompensación hepática.

8. Formulación farmacéutica oral de liberación inmediata para su utilización, según la reivindicación 5, en la que el individuo tiene una o más afecciones seleccionadas entre el grupo que consiste en encefalopatía hepática, hipertensión portal y trastorno del ciclo de la urea.

9. Formulación farmacéutica oral de liberación inmediata para su utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en la que dicha utilización comprende administrar fenilacetato de L-ornitina en una cantidad de, aproximadamente, 5,0 g a, aproximadamente, 30,0 g por día.

10. Formulación farmacéutica oral de liberación inmediata para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en la que la Cmax plasmática del ácido fenilacético es de, aproximadamente, 15 mg/l a, aproximadamente, 120 mg/l.

11. Formulación farmacéutica oral de liberación inmediata para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en la que la Cmax plasmática de la fenilacetilglutamina es de, aproximadamente, 15 mg/l a, aproximadamente, 75 mg/l.

12. Formulación farmacéutica oral de liberación inmediata para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en la que dicha formulación farmacéutica proporciona una conversión de fenilacetato en fenilacetilglutamina durante 24 horas superior a, aproximadamente, el 80 %.

13. Formulación farmacéutica oral de liberación inmediata para su utilización, según la reivindicación 5, en la que dicha formulación comprende de 3 a 5 formas de dosificación unitaria, comprendiendo cada una de, aproximadamente, 1,0 g a, aproximadamente, 1,5 g de fenilacetato de L-ornitina.

14. Formulación farmacéutica oral de liberación inmediata para su utilización, según la reivindicación 13, en la que la administración oral se repite 2 o 3 veces al día.