ES2945108T3 - Formas sólidas de inhibidor de TTK - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un nuevo cocristal del compuesto de fórmula (I): (Fórmula (I)) en la que la molécula coformadora es bisfosfato hemihidrato, a procesos para la preparación del cocristal, a composiciones farmacéuticas que contienen el cocristal, al uso de dicho cocristal en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer y a métodos para tratar dichas enfermedades en el cuerpo humano o animal mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de tal co -cristal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formas sólidas de inhibidor de TTK
Solicitudes relacionadas
[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/363.424, presentada el 18 de julio de 2016.
Antecedentes
[0002] La proteína cinasa TTK humana (TTK), también conocida como tirosina treonina cinasa, proteína cinasa de doble especificidad TTK, Monopolar Spindle 1 (Mpsl) y treonina cinasa seleccionada con fosfotirosina (“Phosphotyrosine-Picked Threonine Kinase” o PYT), es una cinasa multiespecífica conservada que puede fosforilar los residuos serina, treonina y tirosina cuando se expresan en E. coli (Mills et a l, J. Biol. Chem. 22(5): 16000-16006 (1992)). El ARNm de TTK no se expresa en la mayoría de tejidos fisiológicamente normales en humanos (Id). El ARNm de TTK se expresa en algunos tejidos que proliferan rápidamente, tales como testículos y timo, así como en algunos tumores (por ejemplo, el ARNm de TTK no se expresó en el carcinoma de células renales, se expresó en un 50 % de muestras de cáncer de mama, se expresó en tumores testiculares y muestras de cáncer de ovario) (Id). TTK se expresa en algunas líneas de células cancerosas y tumores en relación con sus homólogos normales (Id.; véase también el documento WO 02/068444 A1).
[0003] Los agentes que inhiben la TTK tienen el potencial de tratar el cáncer. Varios inhibidores de TTK potentes se divulgan en las publicaciones de solicitud de patente internacional n.os WO 2014/075168 y WO 2015/070349. Un inhibidor de TTK representativo es N-ciclopropil-4-(7-((((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metil)amino)-5-(piridin-3-iloxi)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metilbenzamida, con una estructura que se reproduce a continuación como compuesto (I):
[0004] Existe la necesidad de obtener formas de sal de este compuesto que sean cristalinas y que de otro modo tengan propiedades físicas que sean susceptibles de fabricación a gran escala. También existe la necesidad de obtener formulaciones farmacéuticas en las que este candidato a fármaco sea estable y se suministre eficazmente al paciente.
Sumario de la invención
[0005] La presente invención se refiere a un cocristal novedoso de compuesto (I) y una molécula coformadora, en el que la molécula coformadora es ácido fosfórico. La presente invención también se refiere a una sal de bromhidrato del compuesto (I), en la que la proporción molar entre compuesto (I) y ácido bromhídrico es 1:1. En comparación con la base libre y otras formas de sal del compuesto (I), las nuevas formas sólidas presentan propiedades significativamente mejoradas que incluyen solubilidad en agua, puntos de fusión y exposición farmacocinética incrementados. En particular, como se muestra en el ejemplo 5 a continuación, el cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico y la sal de ácido bromhídrico del compuesto (I) en forma cristalina dan como resultado concentraciones plasmáticas significativamente incrementadas en relación con el compuesto de base libre (I) tanto en ratas como en perros, después de la administración oral. Esto tiene una gran ventaja porque las nuevas formas sólidas se pueden administrar por vía oral para dar como resultado niveles plasmáticos eficaces del fármaco.
[0006] En un primer modo de realización, la presente invención se refiere a un cocristal de compuesto (I) y una molécula coformadora, o un solvato del cocristal, en el que la molécula coformadora es ácido fosfórico.
[0007] En un segundo modo de realización, la invención proporciona un cocristal de acuerdo con el primer modo de realización, en el que la proporción molar de compuesto (I) : ácido fosfórico en el cocristal es 1:2.
[0008] En un tercer modo de realización, la invención proporciona un cocristal de acuerdo con el primer o segundo modo de realización, en el que el cocristal es un hidrato.
[0009] En un cuarto modo de realización, la invención proporciona un cocristal de acuerdo con el primer, segundo o tercer modo de realización, en el que la proporción molar de compuesto (I) : ácido fosfórico : H2O en el cocristal es 1:2:1/2.
[0010] En un quinto modo de realización, la invención proporciona un cocristal de acuerdo con el primer, segundo, tercer o cuarto modo de realización, en el que el cocristal se caracteriza por tres, cuatro o cinco de los máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo (“X-ray powder diffraction pattern peaks”) a 7,6°, 12,0°, 20,3°, 23,5° y 24,5° ± 0,2 en 20.
[0011] En un sexto modo de realización, la invención proporciona un cocristal de acuerdo con el primer, segundo, tercer o cuarto modo de realización, en el que el cocristal se caracteriza por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once de los máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo a 7,6°, 11,1°, 12,0°, 15,4°, 17,5°, 19,8°, 20,0°, 20,3°, 21,2°, 23,5°, 23,6° y 24,5° ± 0,2 en 20.
[0012] En un séptimo modo de realización, la invención proporciona un cocristal de acuerdo con el primer, segundo, tercer o cuarto modo de realización, en el que el cocristal se caracteriza por máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo a 7,6°, 11,1°, 12,0°, 15,4°, 17,5°, 19,8°, 20,0°, 20,3°, 21,2°, 23,5°, 23,6° y 24,5° ± 0,2 en 20.
[0013] En un octavo modo de realización, la invención proporciona un cocristal de acuerdo con el primer, segundo, tercer o cuarto modo de realización, en el que el cocristal se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X en polvo mostrado en la figura 1.
[0014] En un noveno modo de realización, la invención proporciona un cocristal de acuerdo con el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo u octavo modo de realización, en el que el cocristal se caracteriza por temperaturas de transición de fase máximas del calorímetro diferencial de barrido (“differential scanning calorimeter” o DSC) de 160 ± 4 °C.
[0015] En un décimo modo de realización, la invención proporciona un cocristal de acuerdo con el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo, octavo o noveno modo de realización, en el que se forma un enlace de hidrógeno entre el hidrógeno del ácido fosfórico y el átomo de nitrógeno del anillo piridina del compuesto (I) y el enlace de hidrógeno tiene una distancia entre 2,5-2,9 Á.
[0016] En un undécimo modo de realización, la invención proporciona un cocristal de acuerdo con el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo, octavo, noveno o décimo modo de realización, en el que el cocristal se caracteriza por un máximo de espectroscopia de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 15N (“15N-Solid State Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy” o RMNes de 15N) a -122,5 ± 2 ppm, y la intensidad del máximo a -122,5 ppm es al menos un 40-70 % menor que el máximo a -302 ppm. En un modo de realización, la intensidad del máximo a -122,5 ppm es al menos un 40 %, 50 %, 60 % o 70 % menor que el máximo a -302 ppm. En otro modo de realización, el cocristal se caracteriza por los máximos de espectroscopia de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 15N (RMNes de 15N) mostrados en la figura 3B.
[0017] En un duodécimo modo de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el cocristal de acuerdo con el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo, octavo, noveno, décimo o undécimo modo de realización, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0018] En un decimotercer modo de realización, la invención proporciona una sal de bromhidrato del compuesto (I) o un solvato del mismo, en la que la proporción molar entre compuesto (I) y ácido bromhídrico es 1:1.
[0019] En un decimocuarto modo de realización, la invención proporciona una sal de bromhidrato de acuerdo con el decimotercer modo de realización, en la que la sal está en forma no solvatada.
[0020] En un decimoquinto modo de realización, la invención proporciona una sal de bromhidrato de acuerdo con el decimotercer o decimocuarto modo de realización, en la que la sal de bromhidrato de la presente invención es cristalina.
[0021] En un decimosexto modo de realización, la invención proporciona una sal de bromhidrato de acuerdo con el decimoquinto modo de realización, en la que la sal de bromhidrato cristalina se caracteriza por tres o cuatro de los máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo a 5,9°, 11,9°, 21,6° y 22,0° ± 0,2 en 20.
[0022] En un decimoséptimo modo de realización, la invención proporciona una sal de bromhidrato de acuerdo con el decimoquinto modo de realización, en la que la sal de bromhidrato cristalina se caracteriza por tres, cuatro,
cinco, seis, siete u ocho de los máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo a 5,9°, 10,0°, 11,9°, 13,8°, 17,3°, 19,4°, 21,3°, 21,6° y 22,0° ± 0,2 en 20.
[0023] En un decimoctavo modo de realización, la invención proporciona una sal de bromhidrato de acuerdo con el decimoquinto modo de realización, en la que la sal de bromhidrato cristalina se caracteriza por máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo a 5,9°, 10,0°, 11,9°, 13,8°, 17,3°, 19,4°, 21,3°, 21,6° y 22,0° ± 0,2 en 20.
[0024] En un decimonoveno modo de realización, la invención proporciona una sal de bromhidrato de acuerdo con el decimoquinto, decimosexto, decimoséptimo o decimoctavo modo de realización, en la que la sal de bromhidrato se caracteriza por los máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo mostrados en la figura 7.
[0025] En un vigésimo modo de realización, la invención proporciona una sal de bromhidrato de acuerdo con el decimotercer, decimocuarto, decimoquinto, decimosexto, decimoséptimo, decimoctavo o decimonoveno modo de realización, en la que la sal de bromhidrato se caracteriza por temperaturas de transición de fase máximas del calorímetro diferencial de barrido (DSC) de 221 ± 2 °C.
[0026] En un vigésimo primer modo de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de bromhidrato de acuerdo con el decimotercer, decimocuarto, decimoquinto, decimosexto, decimoséptimo, decimoctavo, decimonoveno o vigésimo modo de realización, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0027] Otro aspecto de la presente invención es el cocristal de acuerdo con el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, séptimo, octavo, noveno, décimo o undécimo modo de realización o la sal de bromhidrato de acuerdo con el decimotercer, decimocuarto, decimoquinto, decimosexto, decimoséptimo, decimoctavo, decimonoveno o vigésimo modo de realización para su uso en el tratamiento del cáncer.
Breve descripción de los dibujos
[0028]
La figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo (“X-ray Powder Diffraction” o XRPD) del cocristal de bisfosfato hemihidratado del compuesto (I).
La figura 2 muestra el termograma del análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del cocristal de bisfosfato hemihidratado del compuesto (I).
Las figuras 3A y 3B muestran los espectros de RMN de 15N en estado sólido del compuesto (I) y el cocristal de bisfosfato hemihidratado del compuesto (I), respectivamente.
La figura 4 muestra la estructura ORTEP del cocristal de bisfosfato hemihidratado del compuesto (I).
La figura 5 muestra el patrón de XRPD de compuesto (I)/ácido fosfórico 1:2 amorfo.
La figura 6 muestra el termograma DSC de bromhidrato del compuesto (I) 1:1.
La figura 7 muestra el patrón de XRPD de bromhidrato del compuesto (I) 1:1.
Descripción detallada de la invención
[0029] La presente invención proporciona nuevas formas sólidas del compuesto (I), que es N-ciclopropil-4-(7-((((1 s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metil)amino)-5-(piridin-3-iloxi)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metilbenzamida. Específicamente, se ha descubierto que el compuesto (I) y el ácido fosfórico pueden formar un cocristal en condiciones bien definidas para proporcionar una forma cristalina no higroscópica. También se ha descubierto que la sal de ácido bromhídrico 1:1 del compuesto (I) se puede cristalizar en condiciones bien definidas para proporcionar formas cristalinas no higroscópicas. Ambas formas sólidas proporcionan una alta biodisponibilidad cuando se administran por vía oral.
[0030] El término "cocristal" se refiere a un sistema multicomponente en el que existe una molécula o moléculas de ingrediente farmacéutico activo hospedadoras (“active pharmaceutical ingredient” o API, por ejemplo, compuesto (I)) y una molécula o moléculas huéspedes (“guest”) o coformadoras (por ejemplo, ácido fosfórico). Las moléculas API y coformadoras interactúan por enlaces de hidrógeno y posiblemente otras interacciones no covalentes sin interacciones iónicas y sin que se produzca un intercambio de protones significativo o completo entre la molécula API y la molécula huésped. También se incluyen en la invención solvatos, incluyendo hidratos del cocristal divulgado. En un cocristal, tanto la molécula API como la molécula huésped (o coformadora) existen como un sólido a temperatura ambiente cuando están solas en su forma pura.
[0031] "Forma de solvato" se refiere a una forma sólida o cristalina del compuesto (I) en base libre o una sal, donde una molécula de disolvente se combina con el compuesto (I) de base libre o la correspondiente sal en una proporción definida (por ejemplo, una proporción molar de compuesto (Indisolvente 1:1 o 1:2) como parte integral del sólido o un cristal. "Forma no solvatada" se refiere a una forma que no es solvatada, es decir, no hay una proporción definida entre una molécula de disolvente y la base libre del compuesto (I) o la correspondiente sal del compuesto (I), y la molécula de disolvente no está sustancialmente (por ejemplo, menos de un 10 % en peso) presente en la forma sólida. Las moléculas de disolvente bien conocidas incluyen agua, metanol, etanol, n-propanol e isopropanol. Las nuevas formas sólidas divulgadas en la presente invención incluyen forma solvatada o forma no solvatada.
[0032] Como se usa en el presente documento, "cristalino" se refiere a un sólido que tiene una estructura cristalina en la que las moléculas individuales tienen una configuración química bloqueada regular altamente homogénea. El cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico pueden ser cristales de una forma monocristalina de compuesto (I):ácido fosfórico 1:2, o una mezcla de cristales de diferentes formas monocristalinas. Una forma monocristalina significa compuesto (I) y ácido fosfórico 1:2 como un monocristal o una pluralidad de cristales en los que cada cristal tiene la misma forma cristalina.
Cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico
[0033] En un modo de realización de la invención, se proporciona el compuesto (I): cocristal de ácido fosfórico con una proporción molar de aproximadamente 1:2 (véanse los ejemplos en el presente documento). La invención también engloba el cocristal en otras proporciones molares de compuesto (I): ácido fosfórico.
[0034] En otro modo de realización, el cocristal de la presente invención está en forma de solvato (por ejemplo, agua). En un modo de realización particular, la proporción molar del cocristal es como sigue: el compuesto (I) x 2 ácido fosfórico x 1/2 H2O.
[0035] En otro modo de realización, al menos un porcentaje particular en peso de cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico es una forma monocristalina. Los porcentajes de peso particulares incluyen un 70 %, 72 %, 75 %, 77 %, 80 %, 82 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98%, 99%, 99,5%, 99,9%, o un porcentaje en peso de un 70 %-75 %, 75 %-80 %, 80 %-85 %, 85 %-90 %, 90 %-95 %, 95 %-100 %, 70-80 %, 80-90 %, 90-100 %. Por ejemplo, en un modo de realización particular, al menos un 80 % (por ejemplo, al menos un 90 % o 99 %) en peso del particular está en una forma monocristalina. Se debe entender que todos los valores e intervalos entre estos valores e intervalos están destinados a englobarse por la presente invención.
[0036] Cuando un porcentaje particular en peso de cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico 1:2 es una forma monocristalina, el resto del cocristal es alguna combinación de compuesto (I)/ácido fosfórico amorfo, y/o una o más formas cristalinas de compuesto (I)/ácido fosfórico excluyendo la forma monocristalina.
[0037] En el cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico 1:2, el compuesto (I) tiene una pureza de al menos un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso en relación con los otros estereoisómeros, es decir, la proporción del peso del estereoisómero sobre el peso de todos los estereoisómeros.
Formas cristalinas de bromhidrato del compuesto (I) 1:1
[0038] En un modo de realización de la presente invención, se proporciona ácido bromhídrico del compuesto (I) con una proporción molar de aproximadamente 1:1 (véanse los ejemplos en el presente documento). En un modo de realización, al menos un porcentaje particular en peso de bromhidrato del compuesto (I) 1:1 es cristalino.
[0039] En otro modo de realización particular, al menos un porcentaje particular en peso de bromhidrato del compuesto (I) 1:1 es una forma monocristalina. Los porcentajes de peso particulares incluyen un 70 %, 72 %, 75 %, 77 %, 80 %, 82 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98%, 99%, 99,5%, 99,9%, o un porcentaje en peso de un 70 %-75 %, 75 %-80 %, 80 %-85 %, 85 %-90 %, 90 %-95 %, 95 %-100 %, 70-80 %, 80-90 %, 90-100 %. Por ejemplo, en un modo de realización, al menos un 80 % (por ejemplo, al menos un 90 % o 99 %) en peso del bromhidrato del compuesto (I) 1:1 está en una forma monocristalina. Se debe entender que todos los valores e intervalos entre estos valores e intervalos están destinados a englobarse por la presente invención.
[0040] El bromhidrato del compuesto (I) 1:1 cristalino pueden ser cristales de una forma monocristalina de bromhidrato del compuesto (I) 1:1, o una mezcla de cristales de diferentes formas monocristalinas. Una forma monocristalina significa bromhidrato del compuesto (I) 1:1 como un monocristal o una pluralidad de cristales en los que cada cristal tiene la misma forma cristalina.
[0041] Cuando un porcentaje particular en peso de bromhidrato del compuesto (I) 1:1 es una forma monocristalina, el resto del bromhidrato del compuesto (I) 1:1 es alguna combinación de bromhidrato del
compuesto (I) amorfo 1:1, y/o una o más formas cristalinas de bromhidrato del compuesto (I) 1:1, excluyendo la forma monocristalina.
[0042] En el bromhidrato del compuesto (I) 1:1, el compuesto (I) tiene una pureza de al menos un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso en relación con los otros estereoisómeros, es decir, la proporción del peso del estereoisómero sobre el peso de todos los estereoisómeros.
Preparación de formas cristalinas de bromhidrato del compuesto (I) 1:1 y cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico
[0043] Las formas sólidas particulares del bromhidrato del compuesto (I) 1:1 y el cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico se pueden preparar, por ejemplo, por evaporación lenta, enfriamiento lento y precipitación con antidisolvente.
[0044] Como se usa en el presente documento, "antidisolvente" se refiere a un disolvente, en el que el bromhidrato del compuesto (I) 1:1 o el cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico tiene baja solubilidad y hace que la sal de bromuro o el cocristal precipite fuera de la solución en forma de polvo fino o cristales.
[0045] De forma alternativa, el bromhidrato del compuesto (I) 1:1 (o cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico) se puede recristalizar a partir de un disolvente adecuado con o sin la adición de un cristal semilla (“seed cristal”).
[0046] En un modo de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico, comprendiendo el procedimiento: mezclar una suspensión de compuesto (I) y ácido fosfórico en un disolvente adecuado; y retirar el disolvente. El disolvente adecuado incluye, pero no se limita a, acetona, éter dietílico, MeOH/THF, ácido acético y 1,4-dioxano. Cuando se usan MeOH/THF en el procedimiento de preparación, la proporción entre los dos disolventes es de 3:2 a 2:3 (V:V).
[0047] En un modo de realización, la proporción molar entre compuesto (I) y ácido fosfórico usada en la preparación es de 1:2 a 1:8.
[0048] En un modo de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar bromhidrato del compuesto (I) 1:1. Específicamente, a una suspensión del compuesto (I) en un disolvente adecuado (por ejemplo, butanol y/o MEK), se añadió una solución de HBr (por ejemplo, en una solución de butanol y/o MEK); la mezcla se calentó a 60 °C durante 2 horas y a continuación a 5 °C durante la noche. A continuación, el sólido se recuperó por filtración. El disolvente adecuado incluye, pero no se limita a, butanol y/o MEK y/o agua.
[0049] La preparación de cada forma sólida específica se describe en la sección experimental a continuación.
Procedimientos de tratamiento
[0050] Otro aspecto de las presentes enseñanzas se refiere a un cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico (o una sal de bromhidrato del compuesto (I)) descrito en el presente documento para su uso en el tratamiento del cáncer.
[0051] En un modo de realización, los cocristales (o las sales de ácido bromhídrico del compuesto (I)) descritos en el presente documento inhiben el crecimiento de un tumor. Por ejemplo, los cocristales (o las sales de ácido bromhídrico del compuesto (I)) descritos en el presente documento inhiben el crecimiento de un tumor que sobreexpresa TTK.
[0052] Los cánceres que se pueden tratar (incluyendo la reducción de la probabilidad de recidiva) por los procedimientos de las presentes enseñanzas incluyen cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de cerebro, neuroblastoma, cáncer de próstata, melanoma, glioblastoma multiforme, cáncer de ovario, linfoma, leucemia, melanoma, sarcoma, paraneoplasia, osteosarcoma, germinoma, glioma y mesotelioma. En un modo de realización, el cáncer se selecciona de leucemia, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, cáncer de mama, cáncer de cerebro, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular, adenocarcinoma de pulmón, melanoma metastásico, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de ovario y cáncer renal. En un modo de realización, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de cerebro, neuroblastoma, cáncer de próstata, melanoma, glioblastoma mutiforme o cáncer de ovario. En otro modo de realización, el cáncer es cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de mama, cáncer de colon o cáncer de ovario. Aún en otro modo de realización, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de ovario. Aún en otro modo de realización, el cáncer es un cáncer de mama. Aún en otro modo de realización, el cáncer es un cáncer de mama de subtipo basal o un cáncer de mama de subtipo luminal B. Aún en otro modo de realización, el cáncer es un cáncer de mama de subtipo basal que sobreexpresa TTK. Aún en otro modo de realización, el cáncer de mama de subtipo basal es cáncer de mama negativo para ER (receptor de estrógeno), HER2 y PR (receptor de progesterona). Aún en otro modo de realización, el cáncer es un cáncer de partes blandas (“soft tissue cancer”). Un "cáncer de partes blandas" es un término
reconocido en la técnica que engloba tumores derivados de cualquier parte blanda del cuerpo. Dicha parte blanda conecta, soporta o rodea diversas estructuras y órganos del cuerpo, incluyendo, pero sin limitarse a, músculo liso, músculo esquelético, tendones, tejidos fibrosos, tejido adiposo, vasos sanguíneos y linfáticos, tejido perivascular, nervios, células mesenquimales y tejidos sinoviales. Por tanto, los cánceres de partes blandas pueden ser de tejido adiposo, tejido muscular, tejido nervioso, tejido articular, vasos sanguíneos, vasos linfáticos y tejidos fibrosos. Los cánceres de partes blandas pueden ser benignos o malignos. En general, los cánceres de partes blandas malignos se denominan sarcomas o sarcomas de partes blandas. Existen muchos tipos de tumores de partes blandas, incluyendo lipoma, lipoblastoma, hibernoma, liposarcoma, leiomioma, leiomiosarcoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, neurofibroma, schwannoma (neurilemoma), neuroma, schwannoma maligno, neurofibrosarcoma, sarcoma neurogénico, tenosinovitis nodular, sarcoma sinovial, hemangioma, tumor glómico, hemangiopericitoma, hemangioendotelioma, angiosarcoma, sarcoma de Kaposi, linfangioma, fibroma, elastofibroma, fibromatosis superficial, histiocitoma fibroso, fibrosarcoma, fibromatosis, dermatofibrosarcoma protuberante (“dermatofibrosarcoma protuberans” o DFSP), histiocitoma fibroso maligno (“malignant fibrous histiocytoma” o MFH), mixoma, tumor de células granulares, mesenquimomas malignos, sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma epitelioide, sarcoma de células claras y tumor desmoplásico de células pequeñas. En un modo de realización particular, el cáncer de partes blandas es un sarcoma seleccionado del grupo que consiste en un fibrosarcoma, un sarcoma gastrointestinal, un leiomiosarcoma, un liposarcoma desdiferenciado, un liposarcoma pleomórfico, un histiocitoma fibroso maligno, un sarcoma de células redondas y un sarcoma sinovial.
[0053] Como se usa en el presente documento, "tratar a un sujeto con un cáncer" incluye lograr, parcial o sustancialmente, uno o más de los siguientes: detener el crecimiento, reducir la extensión del cáncer (por ejemplo, reducir el tamaño de un tumor), inhibir la tasa de crecimiento del cáncer, mejorar un síntoma clínico o indicador asociado con el cáncer (tal como componentes de tejido o suero) o incrementar la longevidad del sujeto; y reducir la probabilidad de recidiva del cáncer.
[0054] Como se usa en el presente documento, el término "reducir la probabilidad de recidiva de un cáncer" significa inhibir parcial o totalmente, retrasar la reaparición de un cáncer en o cerca de un sitio primario y/o en un sitio secundario después de un período de remisión. También significa que es menos probable que el cáncer reaparezca con el tratamiento descrito en el presente documento que en su ausencia.
[0055] Como se usa en el presente documento, el término "remisión" se refiere a un estado de cáncer, en el que los síntomas clínicos o indicadores asociados con un cáncer han desaparecido o no se pueden detectar, típicamente después de que el sujeto se haya tratado con éxito con un tratamiento antineoplásico.
[0056] En general, una cantidad eficaz de un compuesto enseñado en el presente documento varía dependiendo de diversos factores, tales como el fármaco o compuesto dado, la formulación farmacéutica, la vía de administración, el tipo de enfermedad o trastorno, la identidad del sujeto u hospedador que se está tratando, y similares, pero que, no obstante, se puede determinar de forma rutinaria por un experto en la técnica. Una cantidad eficaz de un compuesto de las presentes enseñanzas se puede determinar fácilmente por un experto en la técnica por procedimientos de rutina conocidos en la técnica.
[0057] El término una "cantidad eficaz" significa una cantidad cuando se administra al sujeto que da como resultado resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos, por ejemplo, inhibe, suprime o reduce el cáncer (por ejemplo, como se determina por los síntomas clínicos o la cantidad de células cancerosas) en un sujeto en comparación con un control.
[0058] En un modo de realización, una cantidad eficaz de bromhidrato del compuesto (I) 1:1 (o cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico) varía de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal. El experto en la técnica apreciará que determinados factores pueden influir en la dosificación requerida para tratar eficazmente a un sujeto que padece cáncer y estos factores incluyen, pero no se limitan a, la gravedad de la enfermedad o trastorno, tratamientos previos, la salud general y/o edad del sujeto y otras enfermedades presentes.
[0059] Además, un régimen de "tratamiento" de un sujeto con una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención puede consistir en una única administración o, de forma alternativa comprender una serie de aplicaciones. Por ejemplo, el bromhidrato del compuesto (I) 1:1 (o cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico) se puede administrar al menos una vez a la semana. Sin embargo, en otro modo de realización, el compuesto se puede administrar al sujeto de aproximadamente una vez por semana a una vez al día para un tratamiento dado. La duración del período de tratamiento depende de una variedad de factores, tales como la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente, la concentración y la actividad de los compuestos de la presente invención, o una combinación de los mismos. También se apreciará que la dosificación eficaz del compuesto usado para el tratamiento o profilaxis puede incrementar o disminuir en el transcurso de un régimen de tratamiento o profilaxis particular. Los cambios en la dosificación pueden resultar y hacerse evidentes por ensayos de diagnóstico estándar conocidos en la técnica. En algunos casos, se puede requerir la administración crónica.
[0060] Un "sujeto" es un mamífero, preferentemente un ser humano, pero también puede ser un animal que necesite tratamiento veterinario, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y similares),
animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares).
[0061] Los compuestos de la invención se pueden administrar a un paciente en una variedad de formas dependiendo de la vía de administración seleccionada, como se entenderá por los expertos en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden administrar, por ejemplo, por administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal, parche, bomba o transdérmica y las composiciones farmacéuticas formuladas en consecuencia. La administración parenteral incluye los modos de administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, transepitelial, nasal, intrapulmonar, intratecal, rectal y tópica. La administración parenteral puede ser por infusión continua durante un período de tiempo seleccionado.
Composiciones farmacéuticas
[0062] El bromhidrato del compuesto (I) 1:1 (o cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico) divulgado en el presente documento se puede formular adecuadamente en composiciones farmacéuticas para su administración a un sujeto.
[0063] En un modo de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el bromhidrato del compuesto (I) 1:1 (o cocristal de compuesto (I) y ácido fosfórico) como se describe anteriormente, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0064] Las composiciones farmacéuticas de las presentes enseñanzas incluyen opcionalmente uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables para las mismas, tales como lactosa, almidón, celulosa y dextrosa. También se pueden incluir otros excipientes, tales como agentes saborizantes; edulcorantes; y conservantes, tales como metil, etil, propil y butilparabenos. Se pueden encontrar listas más completas de excipientes adecuados en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (5.a ed., Pharmaceutical Press (2005)). Un experto en la técnica sabrá cómo preparar formulaciones adecuadas para diversos tipos de vías de administración. Los procedimientos e ingredientes convencionales para la selección y preparación de formulaciones adecuadas se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20.a edición) y en The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) publicada en 1999. Los vehículos, diluyentes y/o excipientes son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición farmacéutica y no perjudiciales para el receptor de la misma.
[0065] Típicamente, para la administración terapéutica oral, un compuesto de las presentes enseñanzas se puede incorporar con un excipiente y usar en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, sellos y similares.
[0066] Típicamente, para la administración parenteral, las soluciones de un compuesto de las presentes enseñanzas se pueden preparar en general en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, DMSO y mezclas de los mismos con o sin alcohol, y en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estos preparados contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
[0067] Típicamente, para uso inyectable, son apropiadas soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles de un compuesto descrito en el presente documento para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles.
[0068] La invención se ilustra por los siguientes ejemplos, que no pretenden ser limitantes de ningún modo. Parte experimental
Abreviaturas:
[0069]
BSA ácido bencenosulfónico
DSC calorimetría diferencial de barrido
Equiv equivalente
NA no disponible
NMP N-metil-2-pirrolidona
pTSA ácido para-toluenosulfónico
HR humedad relativa
TA temperatura ambiente
temp temperatura
TGA análisis termogravimétrico
THF tetrahidrofurano
% en peso porcentaje en peso
XRPD difracción de rayos X en polvo
Condiciones de análisis
Difracción de rayos X en polvo (XRPD)
[0070] El análisis XRPD se llevó a cabo usando un difractómetro Bruker D8 Discover con configuración DAVINCI, barriendo las muestras entre 1,5 y 45° 20 ángulos. Se usaron aproximadamente 1 -2 mg de cada muestra de cribado.
Difracción de rayos X de monocristal (SC-XRD)
[0071] Se realizó el análisis SC-XRD a 293 K en un difractómetro X-Calibur de Oxford Difractions con fuente Mo Ka y monocromador de grafito. Se realizaron soluciones de estructura y el refinamiento usando SHELXS-97 y SHELXL-97 respectivamente.
Análisis termogravimétrico/calorimétrico diferencial de barrido (TGNDSC)
[0072] Se pesaron 3-10 mg de material en una bandeja de aluminio abierta y se cargaron en un sistema termogravimétrico/calorímetro de barrido diferencial Setaram LABSYS EVO simultáneo (TGA-DTNDSC) con robot, y se mantuvo a TA. A continuación, la muestra se calentó a una tasa de 10 °C/min de 30 °C a 350 °C, tiempo durante el que se registró el cambio en el peso de muestra junto con cualquier acontecimiento térmico diferencial. Se usó nitrógeno como gas de purga, a un caudal de 100 cm3/min. Antes del análisis, se pesó el instrumento y se calibró la temperatura usando un peso de referencia de 100 mg y un estándar de referencia de indio, respectivamente. Se llevó a cabo el análisis de muestra con la ayuda del programa informático CALISTO, donde la correspondiente pérdida de masa y las temperaturas de acontecimientos térmicos se indicaron como temperatura de inicio, medidas de acuerdo con las especificaciones del fabricante. Todos los análisis se llevaron a cabo con una tasa de calentamiento de 10 °C/min y se restó el fondo.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
[0073] Se pesaron 1 -4 mg de material en una bandeja de DSC de aluminio y se selló de forma no hermética con una tapa de aluminio. A continuación, la bandeja de muestra se cargó en un TA Instruments Q2000 (equipado con un enfriador). Una vez que se obtuvo una respuesta de flujo de calor estable a 35 °C, la muestra y la referencia se calentaron hasta 300 °C a una tasa de 10 °C/min y se controló la respuesta de flujo de calor resultante. Antes del análisis, se calibró la temperatura y el flujo de calor del instrumento usando un estándar de referencia de indio. Se llevó a cabo el análisis de muestra con la ayuda del programa informático TA Universal Analysis 2000 donde las temperaturas de acontecimientos térmicos se indicaron como temperatura de inicio y máxima, medidas de acuerdo con las especificaciones del fabricante.
Espectroscopia de resonancia magnética nuclear de 1H (RMN de 1H)
[0074] Se registraron medidas de resonancia magnética nuclear en un instrumento Bruker Avance DRX400 a 400 MHz y TA, usando DMSO-d6 o CD3OD como disolvente sin estándar interno.
Espectroscopía de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 15N (RMNes de 15N)
[0075] Se realizó el análisis de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 15N en un espectrómetro en estado sólido Bruker Avance III de 500 MHz. Se adquirieron espectros de 15N por medio de CP-MAS (polarización cruzada bajo rotación sobre el ángulo mágico) en un cabezal de sonda Bruker de 4 mm, dos canales de RF y la frecuencia de rotación de muestra fue de 7 kHz.
Ejemplo 1: cribado de sal combinatorio
[0076] Se realizó un cribado de sal usando seis disolventes (H2O, DMSO, 1,4-dioxano, ácido acético, MeOH/THF (1:1), 1-BuOH/MEK 1:1 y NMP) y doce ácidos farmacéuticamente aceptables. (HCl, HBr, H3PO4, H2SO4, pTSA, BSA, ácido naftalenosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido L-maleico y ácido 2-aminosulfónico).
[0077] Los ácidos se cargaron en el compuesto (I) (15 mg, solución o suspensión en un disolvente dado) como sólidos o bien como una solución al 10 % en el disolvente apropiado. Para todos los disolventes excepto NMP, se emplearon proporciones ácido-base de 1,05:1 y 2,2:1. Para experimentos con experimentos NMP, solo se usó la proporción molar 2,2:1. Las soluciones resultantes se envejecieron a TA durante la noche. Los sólidos se recogieron y se analizaron. Las soluciones restantes se enfriaron o bien se trataron con antidisolvente. Si no se produjo precipitación después de los tratamientos de enfriamiento/antidisolvente, las soluciones se secaron al vacío. Finalmente, todos los sólidos recuperados se colocaron en una cámara climatizada a 40 °C y HR al 75 % durante 5 días y se reanalizaron. A continuación se reevaluaron las combinaciones de disolvente y contraión adecuadas para la formación de sal con el compuesto (I) a escala incrementada.
[0078] Se obtuvo material cristalino con once de los doce contraiones examinados. Los experimentos con ácido 2-aminosulfónico solo dieron como resultado la recuperación de material de base libre. Se obtuvieron múltiples formas cristalinas a partir de experimentos con HCl, ácido metanosulfónico, ácido etanodisulfónico y p-TSA. Las pruebas de estrés dieron como resultado la conversión a formas cristalinas adicionales, lo que indica una propensión al polimorfismo. Las sales obtenidas a partir de experimentos con ácido maleico se solvataron, fueron de baja cristalinidad y se descompusieron durante el análisis DSC. Las sales obtenidas a partir de ácido naftalenosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido sulfúrico fueron altamente higroscópicas.
[0079] Se demostró que el material cristalino obtenido de experimentos con ácido bromhídrico y ácido fosfórico tenía una solubilidad incrementada en relación con la base libre, baja higroscopicidad y era estable en condiciones extremas (40 °C/HR 75 %, 80 °C, luz ambiental durante 7 días). Ambas formas sólidas se degradaron bajo estrés oxidativo (H2O2 ac. al 3 %). Las propiedades de cada forma cristalina aislada se exponen en la tabla 1.
T l 1. Pr i l f rm ri lin l m I
Ejemplo 2: preparaciones de cocristal de compuesto (I)/ácido fosfórico 1:2
[0080] Procedimiento A: el compuesto (I) (605,5 mg, 1 equiv) se suspendió en acetona (14 ml). La suspensión se agitó a TA durante 5 min para permitir la homogeneización. A continuación, se añadió rápidamente una solución de H3PO4 (459,46 mg, 4 equiv) en acetona (6 ml). Se obtuvo un gel amarillo y la mezcla se mantuvo a TA con agitación durante 2 d. A continuación, el precipitado se filtró, se lavó con acetona (20 ml) y se secó a 4 °C/10 mbar. El sólido obtenido se caracterizó además como un bifosfato hemihidratado por TGA, XRPD, DSC, RMN de 1H, RMN de 15N en estado sólido, IR, Raman y cristalografía de rayos X de monocristal.
[0081] Procedimiento B: se añadió una solución de H3PO4 (494,7 g, 4 equiv) en MeOH/THF (10,5 ml, 1:1 v/v) a un vial que contiene el compuesto (I) (506,88 mg, 1 equiv). La mezcla resultante se agitó a TA hasta que se obtuvo una solución amarilla. La solución se dejó evaporar a 50 °C y presión atmosférica con agitación con la ayuda de una agitadora vorticial. Se obtuvo un gel amarillo y a continuación se añadió acetona (15 ml) y se dejó en una agitadora vorticial a TA durante 1 d. La suspensión se dejó en agitación durante 3 días adicionales. A continuación, los sólidos cristalinos se filtraron y se caracterizaron además como idénticos en forma cristalina al material obtenido en el procedimiento A.
[0082] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 58,53-8,58 (m, 1 H), 8,46-8,50 (m, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,80-7,86 (m, 1 H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,18 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,52 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,77-2,86 (m, 1 H), 2,28-2,38 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 2,18-2,24 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 0,75-0,84 (m, 2H), 0,54 0,64 (m, 2H).
Tabla 2. XRPD de bisfosfato hemihidratado del com uesto I
[0083] Los datos de cristalografía de rayos X de monocristal del complejo de fosfato del compuesto (I) indican que cada celda unitaria contiene 2 moléculas de compuesto (I), 4 moléculas de ácido fosfórico y 1 molécula de agua. Los enlaces de hidrógeno dentro del complejo miden todos entre 2,5-2,9 Á, lo que indica que no se observa ningún carácter iónico entre los protones del ácido fosfórico y el nitrógeno básico del anillo piridina. Este resultado es consecuente con las observaciones de RMN de 15N en estado sólido. Tomados conjuntamente, estos resultados confirman la forma del bisfosfato hemihidratado del compuesto (I) como un complejo cocristalino. Los datos cristalográficos para el bisfosfato hemihidratado del compuesto (I) se presentan en la tabla 3. La representación de ORTEP se presenta en la figura 4.
T l . D ri l r fi r l i f f h mihi r l m I
[0084] Se realizó el análisis de RMN de 15N en estado sólido en la base libre del compuesto (I) y el bisfosfato hemihidratado del compuesto (I). Los espectros superpuestos se presentan en la figura 3. El desplazamiento y la intensidad relativa del máximo de nitrógeno de piridina en el compuesto de fosfato en relación con la base libre indica que la naturaleza de la interacción entre los átomos es un enlace de hidrógeno y no posee carácter iónico. No se percibió transferencia de protones al nitrógeno de piridilo, lo que confirma por tanto que el fosfato es un cocristal.
[0085] El bisfosfato hemihidratado del compuesto (I) también se puede generar por cristalización del cocristal amorfo o semicristalino de compuesto (I) y H3PO4 usando las condiciones mostradas en la tabla 4. De forma alternativa, se puede inducir la cristalización del gel viscoso para dar el bisfosfato hemihidratado del compuesto (I)
depositando el gel junto con una pequeña cantidad de sólidos sobre una superficie de vidrio más grande y rascándola con una espátula. Además, el gel se puede cristalizar por sonicación.
Tabla 4. Cristalización de bisfosfato hemihidratado del com uesto I
Ejemplo 3: preparación de compuesto (I)/ácido fosfórico 1:2 amorfo
[0086] A una mezcla de MeOH/THF (9,7 ml, 1:1 V/V) se le añadió el compuesto (I) (500 mg, 1 equiv) en un vial de vidrio a TA. A continuación se añadió H3PO4 (238 mg, 2 equiv) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La solución cambió de color, pero no se produjo precipitación. A continuación, la solución transparente se dejó reposar durante 1 d a 5 °C y a continuación durante 1 d a -20 °C. No se obtuvieron sólidos. A continuación, se retiró el disolvente a 30 °C/10 mbar, y los sólidos resultantes se analizaron por XRPD y se demostró que eran sólidos amorfos. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 58,53-8,58 (m, 1H), 8,46-8,50 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,80-7,86 (m, 1 H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,18 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,52 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,77 2,86 (m, 1 H), 2,28-2,38 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 2,18-2,24 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 0,75-0,84 (m, 2H), 0,54-0,64 (m, 2H).
[0087] El material amorfo también se puede obtener disolviendo el compuesto (I) en 1,4-dioxano y añadiendo acetato de etilo o acetona como antidisolvente o disolviendo el compuesto (I) en 1 -etoxietanol y añadiendo acetato de etilo como antidisolvente.
Ejemplo 4: preparación de sal cristalina de compuesto (I)/HBr 1:1
[0088] A una mezcla de 1-butanol y MEK (60 ml, 1:1 V/V) se añadió el compuesto (I) (502 mg, 1 equiv). La suspensión se calentó a 60 °C y se añadió HBr (solución al 4,8 % en 1-butanol y MEK (2,5 ml, 2 equiv). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h y a continuación a 5 °C durante la noche. A continuación, el sólido se recuperó por filtración, se lavó con éter dietílico y se caracterizó como bromhidrato por XRPD, TGA, IR, Raman y DSC.
Tabla 5. XRPD de bromhidrato del com uesto I
Ejemplo 5: análisis farmacocinéticos
Procedimientos:
[0089] Se administró una dosis oral única de polvo en cápsula de cada forma a tres (n=3) ratas Sprague-Dawley hembra y tres perros beagle macho (n=3) a 5 mg de ingrediente farmacéutico activo por kg de peso corporal. A continuación, se analizó el plasma para determinar los niveles plasmáticos del compuesto por CL/EM.
Preparación del artículo de prueba para la dosificación de cápsulas en ratas y perros:
[0090] El compuesto se molió usando un mortero y una mano y se distribuyó cuidadosamente en una cápsula de gelatina, se taró en una balanza analítica. La carga continuó hasta que se logró la masa de compuesto deseada.
Se usaron cápsulas de tamaño 9 para dosificación en ratas y cápsulas de tamaño 3 para perros. Nota: se corrigió la carga de compuesto por la proporción de bioequivalencia de cada forma.
[0091] Después de la dosificación oral, se extrajo sangre de la vena safena lateral en tubos recubiertos con heparina de litio (ratas) o tubos recubiertos con K2EDTA (perros), en puntos temporales designados. El plasma se recogió y almacenó congelado a -80 °C hasta su análisis.
Análisis de plasma de rata:
[0092] Las muestras de plasma (20 gl) y las muestras estándar de plasma enriquecido se diluyeron cinco veces con acetonitrilo helado que contenía 100 ng/ml de verapamilo como estándar interno. Las muestras y los estándares se filtraron a través de membranas de 0,22 gm en un formato de 96 pocillos. A continuación, los filtrados se diluyeron con agua hasta acetonitrilo al 30 %.
[0093] Se inyectaron 10 gl de cada muestra y estándar en una columna Waters Acquity CSH 1,7 gm 2,1x100 mm a 0,6 ml/min por una Acquity UPLC. La columna C18 se equilibró con acetonitrilo al 5 % en agua. Los compuestos se eluyeron con un gradiente de acetonitrilo al 99 %. Todas las fases móviles contenían ácido fórmico al 0,1 % (v/v).
Gradiente de elución de HPLC:
[0094]
[0095] El eluyente de columna se analizó por un sistema de espectrometría de masas de cuadrupolo en tándem con ionización por electropulverización (ESI-EM/EM, un Waters Xevo TQ). Se analizó la composición de eluyente para tres pares de iones específicos para el estándar interno y tres pares de iones específicos para el analito. Las muestras experimentales se compararon con las muestras de la curva estándar para determinar las concentraciones de compuestos. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron usando el complemento de Excel "PKfit".
Análisis de plasma de perro:
[0096] Las muestras de plasma (20 gl) y las muestras estándar de plasma enriquecido se diluyeron once veces con acetonitrilo helado que contenía 40 ng/ml de diclofenaco como estándar interno. La mezcla se agitó en vórtex durante 2 min y se centrifugó. El sobrenadante de 0,5 gl se inyectó en una columna Waters Acquity BEH 1,7 gm 2,1x50 mm a 0,6 ml/min por una Acquity UPLC. La columna se equilibró con metanol al 10 % en agua. Los compuestos se eluyeron con un gradiente hasta metanol al 95 %. Las fases móviles contenían ácido fórmico al 0,025 % (v/v) NH4OAc 1 mM.
Gradiente de elución de HPLC:
[0097]
[0098] El eluyente de columna se analizó por un sistema de espectrometría de masas de cuadrupolo en tándem con ionización por electropulverización (ESI-EM/EM, un API-6500). Se analizó la composición de eluyente para un par de iones específico para el estándar interno y un par de iones específico para el analito. Las muestras experimentales se compararon con las muestras de la curva estándar para determinar las concentraciones de compuestos. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron usando WinNonlin Professional 6.2.
[0099] El cocristal de bisfosfato hemihidratado y la sal de bromhidrato del compuesto (I) muestran una farmacocinética superior en relación con la base libre. Los compuestos se dosificaron por vía oral como polvo en cápsula a ratas Sprague Dawley y perros beagle. Como se muestra en la tabla 6, el cocristal de bisfosfato hemihidratado y la sal de bromhidrato cristalina del compuesto (I) presentan concentraciones plasmáticas incrementadas en relación con el compuesto de base libre (I).
Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos del cocristal de bisfosfato hemihidratado, sal de bromhidrato y compuesto de base libre (I) después de la administración por vía oral, polvo en cápsula, a ratas Sprague-Dawley y perros l
Claims (20)
1. Un cocristal de compuesto (I) y una molécula coformadora,
o un solvato del cocristal, en el que la molécula coformadora es ácido fosfórico.
2. El cocristal de la reivindicación 1, en el que la proporción molar de compuesto (I) : ácido fosfórico en el cocristal es 1:2.
3. El cocristal de la reivindicación 1 o 2, en el que el cocristal es un hidrato.
4. El cocristal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la proporción molar de compuesto (I) :
ácido fosfórico : H2O en el cocristal es 1:2:1/2.
5. El cocristal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el cocristal se caracteriza A por cualquiera de tres, cuatro o cinco de los máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo a 7,6°, 12,0°, 20,3°, 23,5° y 24,5° ± 0,2 en 20.
6. El cocristal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en el que el cocristal se caracteriza por cualquiera de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once de los máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo a 7,6°, 11,1°, 12,0°, 15,4°, 17,5°, 19,8°, 20,0°, 20,3°, 21,2°, 23,5°, 23,6° y 24,5° ± 0,2 en 20.
7. El cocristal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el cocristal se caracteriza por máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo a 7,6°, 11,1°, 12,0°, 15,4°, 17,5°, 19,8°, 20,0°, 20,3°, 21,2°, 23,5°, 23,6° y 24,5° ± 0,2 en 20.
8. El cocristal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que se forma un enlace de hidrógeno entre el hidrógeno del ácido fosfórico y el átomo de nitrógeno del anillo piridina del compuesto (I) y el enlace de hidrógeno tiene una distancia entre 2,5-2,9 Á.
9. El cocristal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en el que el cocristal se caracteriza por un máximo de espectroscopia de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 15N (RMN de 15N) a -122,5 ± 2 ppm, y la intensidad del máximo a -122,5 ppm es al menos un 40-70 % menor que el máximo a -302 ppm.
10. Una composición farmacéutica que comprende el cocristal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
11. Una sal de bromhidrato del compuesto (I) representada por la siguiente fórmula estructural:
o un solvato de la misma, en la que la proporción molar entre compuesto (I) y ácido bromhídrico es 1:1.
12. La sal de bromhidrato de la reivindicación 11, en la que la sal está en forma no solvatada.
13. La sal de bromhidrato de la reivindicación 11 o 12, en la que la sal de bromhidrato es cristalina.
14. La sal de bromhidrato de la reivindicación 13, en la que la sal de bromhidrato cristalina se caracteriza por tres o cuatro de los máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo a 5,9°, 11,9°, 21,6° y 22,0° ± 0,2 en 20.
15. La sal de bromhidrato de la reivindicación 13, en la que la sal de bromhidrato cristalina se caracteriza por cualquiera de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho de los máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo a 5,9°, 10,0°, 11,9°, 13,8°, 17,3°, 19,4°, 21,3°, 21,6° y 22,0° ± 0,2 en 20.
16. La sal de bromhidrato de la reivindicación 13, en la que la sal de bromhidrato cristalina se caracteriza por máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo a 5,9°, 10,0°, 11,9°, 13,8°, 17,3°, 19,4°, 21,3°, 21,6° y 22,0° ± 0,2 en 20.
17. Una composición farmacéutica que comprende la sal de bromhidrato de una cualquiera de las reivindicaciones 11-16 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
18. Un procedimiento para preparar un cocristal del compuesto (I) y ácido fosfórico como se define en la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:
mezclar una suspensión de ácido fosfórico y compuesto (I) en un disolvente adecuado; y retirar el disolvente.
19. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que la proporción molar entre compuesto (I) y ácido fosfórico es de 1:2 a 1:8, y el disolvente es acetona, éter dietílico, MeOH/THF, ácido acético y 1,4-dioxano, preferentemente el disolvente es THF/MeOH; y la proporción entre los dos disolventes es de 3:2 a 2:3 (V:V).
20. Un cocristal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal de bromhidrato de una cualquiera de las reivindicaciones 11-16 para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer es cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de mama, cáncer de colon, o cáncer de ovario, preferentemente cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de colon, más preferentemente cáncer de mama.
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