ES2946005T3 - Uso de GHRP-6 como medicamento cardioprotector y de restauración cardíaca tardía - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con el uso del péptido secretagogo de la hormona de crecimiento tipo 6 (GHRP-6) para la fabricación de un medicamento cardioprotector y cardiorestaurador tardío. Dicho medicamento cardioprotector y cardiorestaurador tardío comprende el GHRP-6 y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. También provee un método para el tratamiento de una enfermedad que cursa con bajo gasto cardíaco, donde se administra al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un medicamento cardioprotector y cardiorestaurador tardío que comprende el GHRP-6. Dicho medicamento permite tratar tardíamente, incluso días después, al miocardio que ha sufrido episodios de atontamiento, hibernación, isquemia y sus consecuencias.

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de GHRP-6 como medicamento cardioprotector y de restauración cardíaca tardía

Campo técnico

La presente invención se refiere a la medicina humana, en particular al uso del péptido 6 liberador de la hormona del crecimiento (GHRP-6) para restaurar la fisiología normal de las células cardíacas que han estado sujetas a largos períodos de hipoxia. Este uso del péptido amplía la ventana de oportunidad terapéutica, transformando el paradigma de que el tiempo de no retorno letal ocurre después de la sexta hora de eventos coronarios agudos en el desarrollo. El GHRP-6 promueve la reversión de los eventos citotóxicos resultantes de la discinesia ventricular y la disfunción diastólica con el fin de restaurar la función miocárdica y mejorar la perfusión de las coronarias, el miocardio y el resto de los tejidos y órganos animales y humanos.

Técnica anterior

Las enfermedades cardiovasculares se mantienen a la cabeza de las enfermedades que causan mayor morbimortalidad en la población general. En los Estados Unidos de América, ocurren alrededor de 1.5 millones de casos de infarto de miocardio por año; de acuerdo con los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), es la principal causa de mortalidad en ese país. La Organización Mundial de la Salud (OMS) señaló que en 2012 fallecieron 17.5 millones de personas por enfermedades cardiovasculares, lo que representa el 31% de todas las muertes registradas en el mundo, y de estas 7.4 millones se debieron a Cardiopatía Coronaria. Más de las tres cuartas partes de las muertes por enfermedades cardiovasculares provienen de países de ingresos bajos y medios (Arós, F., Boraita, A., et al. Rev. Esp. Cardiol. 2000; 53: 1063-94).

En general, las enfermedades del corazón se agrupan de la siguiente manera: Enfermedad Coronaria, Angina de Pecho, Infarto Agudo de Miocardio (MAI), Insuficiencia Cardiaca, Insuficiencia Cardiaca Congestiva y Cardiomiopatías. La enfermedad cardiaca coronaria conduce al establecimiento de la enfermedad cardiaca isquémica, que se define como el desequilibrio entre la demanda de oxígeno del miocardio y el suministro de sangre, como se cita en la Organización Mundial de la Salud (2015), Enfermedades cardiovasculares: http://www.who.int/en/news-room/factsheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds).

De todas estas enfermedades antes mencionadas, el Infarto Agudo de Miocardio (AMI) alcanza la tasa más alta de mortalidad aguda. Se produce debido a la interrupción repentina y sostenida del flujo sanguíneo, provocando la muerte de las células si no se restablece pronto la irrigación. Si el paciente sobrevive a un primer ataque, corre el riesgo de sufrir otro dentro de los próximos 6 meses, o morir tras las complicaciones asociadas al mismo. La recuperación total es difícil de conseguir tras este primer evento, y se debe seguir un tratamiento y cuidados específicos, ya que 5 de cada 10 pacientes fallecen durante el primer año tras el infarto. La mayoría de los episodios coronarios constituyen emergencias y urgencias médicas; ocurren repentinamente, con curso agudo o sobreagudo, involución galopante del paciente e inesperado. Esto presupone la imposibilidad de predecir o anticipar un evento de hipoxia miocárdica.

La supervivencia de las células en hipoxia depende de varios factores, especialmente de la duración de la isquemia y de la demanda metabólica de que se trate, según el tipo de célula. Así, la duración de la isquemia a la que han sido sometidos, en el momento en que se produce el restablecimiento del flujo sanguíneo, es el principal determinante del éxito de la terapia de reperfusión. A menor tiempo de isquemia, menor daño al tejido, menor daño en el momento de la reperfusión y, por tanto, menor número de complicaciones posteriores asociadas.

Síndrome coronario agudo es el término operativo que describe un conjunto de síntomas clínicos compatibles con isquemia miocárdica aguda. A pesar de las investigaciones de más de cuatro décadas, los eventos coronarios agudos siguen siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en muchos países. La reperfusión mecánica o farmacológica precoz sigue siendo el paradigma, la regla de oro, y aparentemente la única alternativa actual para rescatar la masa ventricular de la necrosis antes de la isquemia/reperfusión. La literatura más reciente destaca la importancia de practicar la reperfusión durante las primeras 12 horas del inicio de los síntomas (European Society of Cardiology. Clinical practice guide for the management of acute coronary syndrome in patients without persistence ST segment elevation, Rev Esp. Cardiol. 2012; 65 (2): 173.e1-e55). Una de las principales limitaciones de la técnica anterior es la ausencia total de fármacos que puedan aplicarse con carácter terapéutico para restaurar de forma aguda la función de bomba miocárdica, reducir su daño y restablecer el equilibrio hemodinámico sistémico. Esto se debe a que, la mayoría de los candidatos desarrollados hasta el momento requieren un uso profiláctico o de preacondicionamiento, la intervención debe aplicarse antes del evento hipóxico, que no es predecible. Los medicamentos anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, antihipertensivos y betabloqueantes tienen como objetivo mantener un flujo sanguíneo adecuado, para prevenir obstrucciones y los ataques cardíacos resultantes, pero no para restaurar la mecánica contráctil y el gasto cardíaco adecuado a las demandas del cuerpo.

Así, otra de las grandes limitaciones de la técnica anterior es que la hipoxia miocárdica no es hasta ahora manejable farmacológicamente, mientras que la única opción posible hasta el momento se limita a reducir su duración (Antman et al. Circulation 2004; 110: 588-636). Esto ha supuesto una revolución en las medidas de traslado, diagnóstico e intervención precoz de los pacientes con cualquier tipo de síndrome coronario agudo, al tiempo que el episodio de AMI es a nivel mundial el más conocido, frecuente e investigado.

Durante la hipoxia miocárdica ocurren cambios funcionales que incluyen: i) la reducción de la fosforilación oxidativa y de las bombas de membrana dependientes de trifosfato de adenosina (ATP), con la subsiguiente entrada de calcio, sodio y agua a la célula; ii) el catabolismo de ATP que conduce a la acumulación de hipoxantina con la generación de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS) con el reingreso de O² ; iii) la promoción de la expresión de productos génicos proinflamatorios (moléculas de adhesión leucocitaria, citoquinas) y agentes bioactivos (endotelina, tromboxano A2) a nivel endotelial; y iv) la represión de los productos de algunos genes protectores [óxido nítrico sintasa constitutiva, trombomodulina] y agentes bioactivos [prostaciclina, óxido nítrico] (Edward J. Lesnefsky, et al. Annual Review of Pharmacology and Toxicology; 2017, 57: 535 -565).

Como la mayoría de los episodios coronarios agudos provocan daño en el miocardio en un lapso de tiempo muy corto, hasta ahora se requería restablecer la circulación coronaria en un lapso no mayor a 90 minutos (Gibsom M. Circulation.

2001; 104: 2632 -2634). El ejemplo más común es el relacionado con el AMI, que requiere una angioplastia primaria en un tiempo no superior a los 90 minutos, para la mayor tasa de supervivencia del paciente. En dichas condiciones, no sólo falla el aporte energético necesario para la contracción del miocardio, sino que también se ve afectada la viabilidad del músculo cardíaco. La obstrucción coronaria por solo 20-30 minutos provoca zonas de muerte que afectan principalmente al subendocardio. Cuando se mantiene la falta de irrigación, se necrosa todo el espesor del músculo cardíaco, provocando lo que se conoce como infarto transmural. Se sabe que con un período de 6 a 12 horas la situación es irreversible, y conduce al deterioro de la función del ventrículo izquierdo. Se recomienda realizar toda intervención de reperfusión con la mayor urgencia posible, estableciendo como punto crítico para el miocardio la sexta hora tras el inicio de la isquemia (2017 ESC Guidelines. European Heart Journal 2018; 39: 119-177).

Es por ello que otra de las limitaciones de la técnica anterior actual es que no se ha identificado ningún medicamento que permita ampliar la actualmente estrecha ventana de oportunidad temporal para restaurar las funciones de los cardiomiocitos sometidos a cualquier tipo de estrés agudo que lleve a una anomalía contráctil. La tasa de mortalidad relativa, en pacientes que han sufrido un infarto, aumenta un 7.5% por cada 30 minutos de retraso en el tratamiento, y más de 90 minutos es demasiado tiempo para mantener la vida celular.

Las limitaciones de la técnica anterior se resumen en: (1) el tiempo limitado que requieren los candidatos farmacológicos para poder equilibrar las bases iónicas durante la hipoxia, (2) la ausencia de fármacos capaces de restaurar una función contráctil adecuada de las células del corazón cuando la implantación del estrés isquémico es superior a 120 minutos (2017 ESC Guidelines. European Heart Journal 2018; 39: 119-177), y finalmente, (3) la cascada de fracasos que existen desde hace 45 años en la búsqueda de cardioprotectores tardíos o citoprotectores, en general.

Muchos candidatos han mostrado eficacia en modelos animales, pero ningún beneficio durante su uso en humanos. En el caso del corazón, dichas limitaciones confrontadas justifican los conocidos conceptos de "tiempo de puerta a globo", "tiempo es miocardio" y "tiempo es resultado" (David C. Crossman. Heart 2004; 90 (5): 576-580).

En resumen, actualmente no existe una intervención farmacológica que pueda restaurar la función celular, superando el punto crítico letal de no retorno. Así lo corrobora la larga lista de candidatos que han fracasado tras años de experimentación e inversión de recursos (Heusch G. Circulation Research 2015; 116: 674-699).

El testimonio clínico más claro de los fracasos de la técnica anterior en la restauración temprana o tardía de la función ventricular y hemodinámica es la identificación de las entidades clínicas de miocardio aturdido y miocardio en hibernación. Estas dos entidades aún carecen de un medicamento específico y efectivo. Además, ambas pueden ocurrir en circunstancias en las que el episodio coronario y la hipoxia ya han sido controlados (de Lima Portella Rafael, Lynn Bickta Janelle, and Shiva Sruti. Antioxidants & Redox Signaling 2015; 23 (4): 307-32; Zhu J, et al. Transplantation 2015; 99 (1): 48-55; Chandrika BB, Yang C, et al. PLoS ONE 2015; 10 (10): e0140025).

Después de una isquemia transitoria que no causó daño irreversible, el miocardio puede quedar "aturdido", mostrando una disfunción contráctil, que puede recuperarse por completo o puede pasar a una catástrofe funcional. El mecanismo no se conoce por completo, pero los cambios histológicos de hipoxia sostenida pueden detectarse varios días después de que se haya superado la hipoxia. Significa que no se comprende su mecanismo y que, a pesar de la restauración de la reperfusión, los eventos de falla de la bomba pueden persistir. En la técnica anterior no se conocen fármacos que puedan abortar esta situación que puede resultar letal.

Por otro lado, el miocardio en hibernación es un miocardio viable pero disfuncional, ya que está sometido a una isquemia crónica. Los mecanismos aún no se conocen, pero se cree que la reserva de flujo coronario se altera y se generan episodios repetidos de isquemia y aturdimiento del miocardio. Numerosos estudios sugieren que, si la hibernación es extensa, existe la posibilidad de una remodelación miocárdica irreversible. Metabólicamente, hay un aumento en la captación de glucosa y una reducción en el uso de ácidos grasos.

El cese o disminución brusca del flujo sanguíneo al miocardio genera inmediatamente una secuencia de alteraciones funcionales: a los 8 segundos se cambia el metabolismo aeróbico normal a metabolismo glucolítico anaeróbico; luego, la contractilidad disminuye y luego cesa; el potencial de acción de la membrana celular disminuye y aparecen modificaciones electrocardiográficas.

Posteriormente, en la fase reversible de la isquemia, sólo queda un 20-25% del ATP existente en el momento de su aparición. Luego se regenera la fosfocreatina y los niveles de ATP se estabilizan, a pesar de la reducción del flujo.

Lactato, junto con iones H+, se acumula disminuyendo el pH a aproximadamente 5.8, favoreciendo la sobrecarga intracelular de partículas osmóticamente activas, que provocan un leve grado de edema intracelular. El aumento de H+ intracelular provoca la afluencia de Na+ en la célula, a través del intercambio Na+/H+. El exceso de Na+ induce la entrada de Ca++ a través del intercambiador Na+/Ca++. Cuando se restablece la perfusión, y si la isquemia ha sido transitoria, todo vuelve a la normalidad. Hay circunstancias en las que, aunque se ha restablecido la perfusión, no se ha producido una recuperación funcional contráctil completa. En estos casos en los que el corazón ha quedado "aturdido", por el impacto producido por el episodio isquémico, su completa recuperación funcional tardará de horas a días, o semanas. Es decir, hay una perfusión sanguínea adecuada restaurada, pero una función contráctil inadecuada, lo que implica una inconsistencia entre la perfusión y la contractilidad. El aturdimiento del miocardio es la disfunción mecánica que persiste después de la reperfusión, a pesar de la ausencia de daño irreversible y restauración del flujo sanguíneo normal o casi normal. Los puntos esenciales de la definición son: 1) la disfunción tras la isquemia es una anomalía completamente reversible, independientemente de su gravedad o duración; y 2) la disfunción no está causada por una falla primaria de perfusión. En el aturdimiento miocárdico, a pesar de la perfusión normal, se produce disfunción contráctil (Kloner RA, Jennings RB. Circulation 2001; 104: 2981-89).

Berlanga et al. 2007 (Clinical Science, vol. 112, no. 4, páginas 241-250) muestran que GHRP-6 previene la citotoxicidad oxidante y reduce la necrosis miocárdica en un modelo de infarto agudo de miocardio.

El documento de patente WO2002053167A2, revela la combinación de Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) y GHRP-6, que es útil en la prevención del daño tisular causado por la isquemia. No obstante, la combinación de dicha invención y todos los candidatos anteriormente referidos debe administrarse bajo esquemas de profilaxis de preacondicionamiento, o justo inmediatamente después de la ocurrencia de la isquemia, quedando su uso y efectividad condicionada al estrecho tiempo de ventana que hasta ahora es válido. Las intervenciones mecánicas (acondicionamiento), también se mencionan en la técnica anterior, que activan mecanismos endógenos que conducen a una mejor protección del miocardio frente al daño causado por un evento isquémico prolongado y posterior reperfusión. El acondicionamiento se basa en ciclos repetidos de inflado y desinflado del vaso arterial. El precondicionamiento consiste en la aplicación de ciclos cortos de isquemia-reperfusión previos al evento de isquemia prolongada. La estrategia de poscondicionamiento isquémico se basa en el uso de ciclos de isquemia-reperfusión al iniciar la reperfusión. Por lo tanto, aún existe interés en encontrar fármacos cardioprotectores tardíos, que permitan ampliar la estrecha ventana de oportunidad del tratamiento, para restaurar y restablecer la homeostasis funcional cardiaca.

Descripción de la invención

Esta invención contribuye a resolver el problema antes mencionado, divulgando el GHRP-6 para su uso como medicamento cardioprotector y de restauración cardíaca tardía en el tratamiento de un paciente afectado por una patología seleccionada del grupo que consiste en infarto agudo de miocardio (AMI) con elevación o depresión del segmento ST, síndrome coronario agudo, enfermedad miocárdica isquémica aguda o crónica, insuficiencia cardíaca y episodios de isquemia/reperfusión del músculo cardíaco, o para rescatar masa ventricular de estados de atontamiento o hibernación, síndrome de bajo gasto cardíaco y choque cardiogénico, en el que el GHRP- 6 se administra entre 12 y 96 horas después de instaurado un episodio de isquemia. Por primera vez, un agente farmacológico capaz de restaurar la homeostasis celular y la función del tejido cardíaco, durante largas horas o incluso días, de un proceso isquémico establecido, independientemente de la estrecha ventana de tiempo actual que impone la biología del propio sistema, y capaz para restaurar el metabolismo celular ha sido identificado. De esta forma, se amplía la ventana de oportunidad del tratamiento y, por tanto, la posibilidad de éxito terapéutico.

La invención se define en las reivindicaciones y se basa en GHRP-6 para su uso como ingrediente farmacéutico activo capaz de restaurar la función de los cardiomiocitos, en escenarios tardíos de insuficiencia ventricular aguda o crónica, leve o severa, aguda o terminal. El uso médico propuesto asegura que se activa un conjunto de procesos moleculares que involucran la ruta de salvación conocida como RISK (Quinasa de Rescate de Lesión por Reperfusión). Además, restaura la función de las bombas iónicas y reduce la inflamación, el estrés de la pared y la formación de especies reactivas de oxígeno.

A los efectos de la invención, el término "medicamento cardioprotector" se refiere a un fármaco capaz de rescatar a los cardiomiocitos de la muerte celular, en escenarios que de otro modo serían letales, siendo capaz de mantener la homeostasis energética, la estabilidad de las bombas iónicas, para garantizar la conducción y el ritmo, así como para mantener la función contráctil de este tipo de células.

El término "medicamento de restauración cardíaca", tal como se utiliza en esta invención, se refiere a un medicamento capaz de revertir el deterioro de la función mecánica del miocardio, sin aumentar la frecuencia cardíaca, el consumo de oxígeno, el gasto cardíaco o a costa de reducir el tiempo de diástole.

El GHRP-6, como ingrediente activo farmacéutico, se aplica con fines terapéuticos, incluso de forma tardía, en todos aquellos sujetos con daño o disfunción miocárdica por hibernación o remodelado ventricular. También puede aplicarse a sujetos sometidos a intervenciones de revascularización coronaria, en los que necesariamente se compromete la oxigenación de uno o varios órganos, por isquemia total o parcial, y luego se realiza reperfusión. También es aplicable en el control y prevención de las consecuencias de los fenómenos tromboembólicos. Aún más relevante, el tratamiento es aplicable a aquellos que están revascularizados y que no pueden recuperar la función contráctil del ventrículo y progresan a disfunciones sistólicas y diastólicas. Por tanto, en la invención, el medicamento cardioprotector y de restauración cardíaca que comprende GHRP-6 se administra a pacientes afectados por una patología seleccionada del grupo que comprende: AMI con elevación o depresión del segmento ST, síndrome coronario agudo, enfermedad isquémica miocárdica aguda o crónica, insuficiencia cardíaca y episodios de isquemia/reperfusión del músculo cardíaco, para rescatar masa ventricular de aturdimiento o hibernación, síndrome de bajo gasto cardíaco y choque cardiogénico.

El uso de GHRP-6 puede ser la única opción farmacológica para controlar el aturdimiento y la hibernación, que en última instancia pueden provocar el síndrome de insuficiencia cardíaca y la muerte. El uso compasivo de GHRP-6 ha demostrado ser útil en pacientes en estado crítico con insuficiencia cardíaca de grado IV y en otros que ya están esperando un donante adecuado para un trasplante de corazón. Presupone la ruptura de dos paradigmas: (1) Ruptura de la regla de oro de que "el tiempo es miocardio", en la medida en que el tiempo transcurrido en la implantación del daño ya es irrelevante frente a la eficacia del medicamento; (2) El aturdimiento, la hibernación, el gasto bajo y la insuficiencia cardíaca grave ya son controlables farmacológicamente. Estas son claras ventajas de esta invención. Por tanto, en otra realización, el medicamento cardioprotector tardío y de restauración cardíaca de la invención se administra a pacientes que esperan un trasplante de corazón, para corregir y optimizar su homeostasis sistémica y estado de salud, en general.

En una realización, el medicamento de restauración cardíaca y cardioprotector tardío que comprende GHRP-6 se administra por vía intravenosa periférica, central o dentro del árbol coronario. En una realización particular, dicho medicamento se administra como parte del procedimiento de dilatación endoluminal. El GHRP-6 puede administrarse mediante inyecciones repetidas o mediante sistemas de infusión continua. Incluye administraciones intravenosas y arteriales, incluida la instilación dentro del árbol coronario antes o durante la reperfusión por balón o "stent".

La versatilidad de los mecanismos de acción de este agente justifica su administración a un amplio rango de pacientes que han sufrido episodios coronarios, cualquier tipo de cardiomiopatías, e independientemente del momento de inicio del tratamiento y su extensión. El mérito del tratamiento es restaurar la función del corazón dañado, en estado agudo o aturdido, e incluso más allá del llamado tiempo crítico o punto de no retorno.

En otro escenario, el tratamiento puede aplicarse terapéuticamente a los receptores de injertos, para permitir un adecuado acondicionamiento del organismo huésped y del órgano trasplantado. Se han tratado pacientes con clase funcional grado IV y con criterios de trasplante, con elevación de la función mecánica del ventrículo izquierdo y que han llegado al trasplante en condiciones de mejor oxigenación tisular sistémica. Puede administrarse repetidamente, después de realizado el trasplante, y el tratamiento puede iniciarse en el quirófano, una vez establecida la circulación entre el receptor y el órgano injertado.

En una realización de la invención, el GHRP-6 se administra de tal forma que el paciente recibe entre 25 y 200 |jg de péptido/kg de peso corporal, en forma de bolo. El efecto reparador de este tratamiento sobre el corazón isquémico hace opcional la administración concomitante de cualquier agente antioxidante, de compuestos quelantes del hierro, así como de enzimas involucradas en la defensa antioxidante.

En el presente documento se describe un medicamento de restauración cardíaca y cardioprotector tardío que comprende el GHRP-6 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Debido a su efecto, GHRP-6 para uso como medicamento cardioprotector tardío se administra 12 o más horas después de la implantación de un episodio de isquemia. En una realización particular, dicho medicamento se administra entre 13 y 96 horas después de la implantación de un episodio de isquemia.

El medicamento de restauración cardíaca y cardioprotector tardío de la presente invención se puede administrar de forma concomitante con agentes trombolíticos o fibrinolíticos, denominados activadores del plasminógeno, y en el caso de reperfusión inducida por métodos mecánicos, incluida la angioplastia. Dicho medicamento podría aplicarse junto, previa o posteriormente a las maniobras de pre y post acondicionamiento.

Se recomienda utilizar concentraciones que oscilan entre 25 y 400 jg/ml, en vehículos tales como solución salina fisiológica (cloruro de sodio al 0.9 %); solución de Lactato de Ringer; plasma; albúmina; y dextrosa; isotónicos o sus mezclas. Las vías de administración pueden ser intravenosa profunda o periférica, intraarterial o intraperitoneal. La administración del fármaco de la invención puede repetirse de dos a tres veces al día.

En la invención, el GHRP-6 se administra, como medicamento tardío de cardioprotección y restauración cardíaca, a pacientes con episodios de isquemia/reperfusión del músculo cardíaco, para corregir la hemodinámica central y periférica, estabilizar la presión venosa central y la presión arterial media, así como para eliminar la vasoplejía y la resistencia vascular. Además, se administra a pacientes con acidosis láctica derivada de estados de bajo gasto cardíaco, hipovolemia, insuficiencia ventilatoria, aumento de la precarga.

También se describe en esta divulgación un método para el tratamiento de una enfermedad que implica un gasto cardíaco bajo en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento de restauración cardíaca y cardioprotector tardío que comprende GHRP-6 a un sujeto que lo necesita. Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico)".

En una realización de la invención, el método se aplica a pacientes que padecen una patología seleccionada del grupo que consiste en AMI con elevación o depresión del segmento ST, síndrome coronario agudo, enfermedad miocárdica isquémica aguda o crónica, insuficiencia cardiaca, episodios de isquemia/reperfusión del músculo cardíaco, para rescatar la masa ventricular de estados de aturdimiento o hibernación, síndrome de bajo gasto cardíaco y choque cardiogénico. En otra realización, el método se aplica a pacientes que esperan un trasplante de corazón, para corregir y optimizar su homeostasis sistémica y su estado de salud, en general.

Ejemplos

Ejemplo 1. Demostración del efecto de GHRP-6 en la extensión de la ventana de oportunidad terapéutica para el rescate de la masa miocárdica bajo oclusión coronaria. Modelo experimental con y sin reperfusión.

La manipulación farmacológica, para reducir el tamaño del infarto, no ha dado los resultados esperados, a pesar de 45 años de incesante investigación. A ello contribuye el carácter repentino del episodio isquémico y, especialmente, el poco tiempo disponible para rescatar de la muerte la masa ventricular cuando se ha implantado la isquemia.

El objetivo del estudio fue evaluar y comparar el impacto terapéutico de la administración tardía de GHRP-6 sobre los parámetros funcionales del ventrículo izquierdo, con respecto al efecto del péptido administrado de forma aguda. Otro objetivo fue evaluar el efecto del tratamiento tardío en un grupo de animales en los que no se realizó la reperfusión.

La implementación del AMI se realizó en cerdos hembras de la raza Yorkshire, con peso corporal de 22-27 kg. La anestesia fue inducida con propofol, midazolam y pancuronio, por vía intravenosa. Bajo anestesia general, obtenida con una mezcla de isofluorano/oxígeno y óxido nitroso, se provocó la isquemia. Se indujo mediante toracotomía entre los espacios intercostales quinto y sexto, hasta llegar a la arteria circunfleja izquierda, la cual se ocluyó mediante pinzamiento arterial de 30 mm durante una hora. Inmediatamente se tomó el registro del electrocardiograma y la frecuencia cardíaca, cada 20 segundos. Al final de los 60 minutos de oclusión, se liberó el pinzamiento y así comenzó la fase de reperfusión, para completar los 10 días posteriores a la isquemia. Para el grupo experimental sin reperfusión, que simula el estado denominado de no reflujo, se realizó ligadura permanente de la arteria circunfleja, con hilo quirúrgico. Ambos procedimientos, pinzamiento y ligadura permanente, inducen un AMI con elevación del segmento St . Se continuó con el registro de frecuencia cardiaca y electrocardiograma hasta la sutura superficial del tórax. Los animales fueron sacrificados, por desangrado, al décimo día después de inducido el episodio de isquemia. Bajo sobredosis de anestésico, se realizó la determinación del área del a M i, mediante el cálculo del área de riesgo con azul de Evans.

Para la evaluación ecocardiográfica, los cerdos fueron previamente sedados con una mezcla de propofol/midazolam. Se utilizó un ecógrafo Kontron, modelo Sigma 1 AC Cardio, equipado con transductores de sector mecánico-cardíaco de 3.5-7.5 MHz.

Los parámetros evaluados fueron los siguientes:

Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF), estimada por el método de Teich.

Presiones telesistólica y telediastólica del ventrículo izquierdo.

Área de infarto, estimada sobre el área de riesgo (%).

El diseño del estudio, en términos de los grupos experimentales utilizados, se resume en la Tabla 1. Se utilizaron siete animales por grupo. En todos los grupos, los animales recibieron tratamiento cada 12 horas, durante 10 días después de la isquemia. Las administraciones de GHRP-6 o placebo se realizaron a través de un catéter central. En el caso de los grupos que recibieron el péptido, éste se diluyó en 10 ml de solución salina fisiológica. La esencia del estudio fue evaluar la influencia del tiempo de inicio del tratamiento sobre los parámetros funcionales y el tamaño del territorio ventricular no viable.

Tabla 1. Diseño experimental.

La respuesta al tratamiento con GHRP-6, administrado en diferentes momentos tras la reperfusión, se refleja en la Tabla 2. Se incluye la evaluación del efecto del tratamiento sobre el control del tamaño del infarto así como variables que describen la función y estado del ventrículo izquierdo. Los resultados indican que, incluso si el tratamiento se inicia 72 horas después de la restauración del flujo sanguíneo (reperfusión), GHRP-6 es capaz de reducir significativamente el tamaño del infarto de miocardio en un 13%, aproximadamente, en comparación con el placebo. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre el efecto de la intervención con GHRP-6 en paralelo a la reperfusión y el conseguido cuando se inició el tratamiento 72 horas después. Aunque de forma más discreta, el último tratamiento, iniciado al quinto día tras la isquemia, todavía rescata de la muerte un 8% del territorio ventricular correspondiente al área de riesgo. El resultado de abrir una ventana de oportunidad terapéutica en el grupo sin reperfusión o sin reflujo fue aún más sorprendente.

Tabla 2. Variables de respuesta al tratamiento.

Aún sin efecto de rescate asociado al fenómeno de reperfusión, el tratamiento con GHRP-6 redujo en un 12% el área de muerte ventricular. En correspondencia con el efecto del rescate antinecrogénico aún tardío, es notorio el impacto del tratamiento en la preservación de la LVEF.

El AMI provocó una disminución de la LVEF del 43% en el grupo placebo, 10 días después del episodio. Sin embargo, en el contexto más astringente, asociado al inicio del tratamiento con GHRP-6 al quinto día, el deterioro de la función ventricular solo desciende un 21 %, en comparación con el estudio en condiciones fisiológicas basales. Es decir, se rescata el 22% de la LVEF en el grupo que empezó a medicarse a los 5 días del evento isquémico. Del mismo modo, el efecto del tratamiento con GHRP-6 en el grupo sin reflujo también es sorprendente. Incluso sin reperfusión, el tratamiento previene la muerte celular y garantiza la función de bomba del ventrículo izquierdo con solo un 9% de diferencia con los datos derivados de las condiciones basales.

Por otro lado, el GHRP-6 soporta los parámetros de presiones telesistólicas y telediastólicas de forma similar a las determinadas en condiciones fisiológicas basales. Hay una reducción significativa en la presión diastólica en todos los grupos que recibieron el GHRP-6, independientemente de cuándo comenzó el tratamiento, en comparación con el grupo placebo. En concordancia, el tratamiento consigue mantener la presión intracavitaria al final de la sístole muy por encima de la determinada para el grupo placebo. En otras palabras, el tratamiento previene el fallo agudo de bomba ventricular o el síndrome de bajo gasto cardíaco.

Se puede concluir que el tratamiento con GHRP-6 mostró una capacidad sorprendente e inusual para ampliar la ventana de oportunidad terapéutica en episodios de isquemia y reperfusión cardiaca, como los asociados al AMI. Además, el tratamiento con GHRP-6 mostró una capacidad sorprendente e inusual para restaurar la homeostasis de las células cardíacas, así como sus funciones vitales, en el más patogénico de los escenarios que es el estado de no reperfusión. Establece una nueva propiedad, la capacidad de ampliar la ventana de oportunidad funcional. Además, se evidenció que el tratamiento aborta el fenómeno de aturdimiento ventricular asociado a la isquemia. Adicionalmente, un AMI con cinco días de evolución aparece, por primera vez, como un escenario manejable farmacológicamente con GHRP-6, restableciendo la homeostasis funcional de forma adecuada.

A medida que el infarto progresa como "un frente de onda" desde el subendocardio hasta el epicardio, es posible abortar este progreso de onda hacia la muerte ampliando la ventana de oportunidad terapéutica para la reperfusión u otras intervenciones farmacológicas requeridas. Se demuestra, por primera vez, que es posible establecer la homeostasis del músculo cardíaco incluso cuando han transcurrido días desde el inicio del episodio isquémico. Este hallazgo constituye un hito sin precedentes en la medicina.

Ejemplo 2. Ampliación de la ventana de oportunidad terapéutica para la restauración funcional del miocardio en pacientes con infarto agudo tratados con GHRP-6.

A continuación se muestran los elementos de la respuesta clínica en pacientes que sufrieron un infarto de miocardio con elevación del segmento ST, tratados con GHRP-6 de forma aguda o tardía.

Primera Cohorte. Compuesta por 19 pacientes mayores de 30 años, de ambos sexos, con diagnóstico de AMI con elevación del segmento ST, todos con oclusión de la arteria descendente anterior, primer episodio, que llegaron a un servicio de cardiología antes de las 12 horas de implantado el dolor precordial. El tiempo promedio de puerta-bola fue de 6 horas. Todos los pacientes recibieron angioplastia transluminal percutánea primaria, e inmediatamente después de que se restauró el flujo de la arteria culpable recibieron tratamiento con GHRP-6. En algunos pacientes, el tratamiento se realizó mediante lavado intracoronario, una vez restablecido el flujo. Las lesiones residuales ocupaban menos del 25% del área de oclusión inicial, por lo que se consideró como un un TIMI 3, de acuerdo con el Puntaje de riesgo coronario conocido como TIMI. En otros casos, la primera administración se realizó por vía venosa central, justo en el momento de la reperfusión, en la sala de hemodinámica. Se administró GHRP-6 a una dosis de 100 μg/kg de peso corporal, dos veces al día, durante 7 días, tiempo de permanencia en la sala de cuidados intensivos coronarios del hospital. A los 30 días del episodio de isquemia se realizó evaluación clínica, ecocardiográfica y centellografía de perfusión.

Segunda cohorte. Formada por 13 pacientes mayores de 30 años, de ambos sexos, con diagnóstico de AMI con segmento ST elevado, a quienes se les realizó angioplastia transluminal percutánea antes de las 12 horas de implantación del dolor precordial. Todos estos pacientes evolucionaron de manera desfavorable, y con pronóstico incierto entre 24 y 96 horas después de una reperfusión endoluminal exitosa, de acuerdo con los criterios de imagen todos fueron considerados como grado TIMI 3. Hipotéticamente, este aparente éxito de la reperfusión asociado a una disfunción ventricular, que recuerda al atontamiento miocárdico, puede deberse a dos fenómenos, la no restauración de la circulación a nivel del sistema microcapilar, sugiriendo la persistencia de isquemia/hipoxia tisular; o la existencia de verdadero aturdimiento considerando un TIMI 3, con mala contractilidad ventricular.

Estos pacientes tuvieron una evolución galopante, desde el síndrome de bajo gasto cardíaco hasta el choque cardiogénico. Esto motivó la decisión de instaurar un tratamiento alternativo con GHRP-6, para intentar reducir la discinesia de la musculatura ventricular, atenuar el proceso de presunto aturdimiento, amortiguar la hipoxia y rescatar de la muerte un territorio de masa ventricular isquémica. Los pacientes a los que se les implantó un reinfarto recibieron angioplastia de rescate. Uno de estos pacientes falleció durante el procedimiento. Ninguno de los pacientes cumplía criterios para la práctica de revascularización coronaria. Un resumen de las características de los pacientes de esa segunda cohorte se muestra en la tabla 3. En estos casos, la primera administración del péptido se realizó al menos a las 48 horas de evolución tórpida tras un TIMI 3. Durante el tiempo de tratamiento se administró el GHRP-6 por vía intravenosa, cada 12 horas.

Tabla 3. Caracterización demográfica y evolución de los pacientes de la segunda cohorte.

Resultados del estudio

Los pacientes de la primera cohorte, que recibieron el GHRP-6 después de una angioplastia transluminal percutánea exitosa con reperfusión considerada como TIMI 3, presentaron una evolución favorable, sin mayores complicaciones importantes. Los parámetros ecocardiográficos iniciales y evolutivos se muestran en la tabla 4 (datos útiles derivados de 15 pacientes). Cabe destacar la respuesta al tratamiento con GHRP-6, en comparación con la evolución natural de la enfermedad, si se consideran los valores estándar tomados como referencia en la literatura internacional (Pedro R. Moreno and Juan H. del Portillo. Rev Colomb. Cardiol. 2016; 23 (6): 500-507; 2017 ESC Guidelines. European Heart Journal 2018; 39: 119-177).

Tabla 4. Parámetros medidos por ecocardiografía realizada a pacientes con AMI con elevación del segmento ST que reciben GHRP-6 de manera temprana.

Se encontró que los pacientes tratados con GHRP-6 mostraron una mejora progresiva con el tiempo. En todos estos casos se logró una restitución funcional fisiológica, la cual se describe a continuación: No hubo variaciones en las constantes morfológicas tales como SPWT y SST. Hubo reducción progresiva del volumen telesistólico, lo que implicó una mejoría en la función de bomba del ventrículo izquierdo, mejorando la función cardíaca y conservación de las cavidades funcionantes y la respuesta de la pared, expresada en niveles normales de poscarga. Se observó un aumento progresivo y estable del volumen telediastólico, sugiriendo una mejoría en la disfunción diastólica, aumentando la extensión de las paredes del ventrículo izquierdo. Es decir, mejor relajación ventricular, con el consiguiente aumento de la poscarga. Finalmente, dos parámetros cercanos, LVEF y ^a F, mostraron un aumento constante, alcanzando niveles normales a los 90 días. Esto significa una corrección total de la cinética segmentaria y global de la función del ventrículo izquierdo. En cuanto a los pacientes de la segunda cohorte, que recibieron tratamiento con GHRP-6 administrado de forma tardía, en la tabla 5 se muestra el resultado, así como la caracterización ecocardiográfica, realizada a los 90 días de evolución.

Tabla 5. Evolución y resultados evolutivos de la segunda cohorte. Tratamiento tardío con GHRP-6.

El paciente CSC falleció durante el procedimiento de rescate de angioplastia. Una vez iniciado el tratamiento con péptido se logró la suspensión de aminas vasopresoras en 8 de cada 10 pacientes evaluados, en un intervalo cercano a las 96 horas. De los 12 pacientes supervivientes, 10 fueron evaluados mediante ecocardiografía al tercer mes tras el AMI. Fue sorprendente la respuesta al tratamiento tardío con GHRP-6 en todos estos pacientes. Los principales hallazgos médicos en estos 10 pacientes demuestran que el tratamiento con dicho péptido favoreció la supervivencia, al ampliar la ventana de manejo e intervención farmacológica de manera integral. La inexistencia en este campo técnico de un tratamiento similar aporta una indudable novedad a este método de tratamiento. De los 13 pacientes críticos, 12 de ellos sobrevivieron. Todos estos pacientes presentaban al inicio del estudio una evolución muy desfavorable, con riesgo vital, a pesar de una maniobra de reperfusión exitosa, según criterios de monitorización por imagen. La evolución hacia el síndrome de bajo gasto cardíaco y choque cardiogénico indica que no se recuperó la función de bomba del ventrículo izquierdo o que se implantó un patrón de aturdimiento ventricular severo y sostenido. Esto implica la persistencia de isquemia distal, parcial o incluso normoxia pero con disfunción sarcomérica. El tratamiento con GHRP-6 ayudó a estabilizar la hemodinámica central y periférica, así como la función eyectora y el gasto cardíaco, reduciendo la taquicardia supraventricular y aumentando la fracción de eyección. Además, el tratamiento con GHRP-6 restauró el filtrado glomerular y la función diastólica, reduciendo la precarga y las presiones venosas.

Inesperadamente, el estudio ecocardiográfico realizado 90 días después del AMI con elevación del segmento ST muestra valores dramáticamente favorables de fracción de eyección, de contractilidad global del ventrículo izquierdo y del tabique. Como se muestra en la Tabla 6, 90 días después del tratamiento con GHRP-6, el grupo tratado de forma tardía presentó una LVEF cercana al 51%, lo cual es inesperadamente favorable. En consecuencia, el tratamiento con GHRP-6 favoreció la restauración celular, incluso cuando el tratamiento se inició tardíamente. Todos los pacientes fueron tratados con GHRP-6 al menos 48 horas después de que se establecieran condiciones clínicas complicadas de inestabilidad hemodinámica y disfunciones extracardíacas. Por lo tanto, se demuestra que el tratamiento con GHRP-6 amplía significativa e inesperadamente la ventana de oportunidad terapéutica para la restauración de las funciones cardiovasculares en pacientes con infarto y complicaciones potencialmente mortales.

Tabla 6. Valores de LVEF determinados 90 días después del tratamiento con GHRP-6.

Ejemplo 3. Demostración clínica de la ampliación de la ventana de oportunidad terapéutica en pacientes con insuficiencia cardiaca grado IV incluidos en el grupo de trasplantes y tratados con GHRP-6.

Se trata de una cohorte de 7 pacientes, que recibieron el tratamiento compasivo con GHRP-6, bajo consentimiento informado. Todos los pacientes se encontraban en insuficiencia cardíaca avanzada, evaluada como clase funcional grado IV, según la escala de la New York Heart Association. Estos pacientes fueron hospitalizados en servicios especializados de cardiología de dos hospitales, y se consideró como condición de base para la insuficiencia cardíaca la cardiopatía isquémica, la cardiomiopatía dilatada idiopática, la valvulopatía y la cardiomiopatía dilatada posparto. Todos los pacientes evaluados tenían una limitación significativa en la capacidad funcional, estaban permanentemente encamados en posición de Fowler a 45°, con disfunción cardíaca avanzada y valores de LVEF por debajo del 25%.

Presentaban disnea de mínimos esfuerzos, incapacidad para realizar adecuadamente la prueba de la marcha de 6 minutos e inestabilidad en el equilibrio hídrico y función renal, a pesar del control de la dieta y el tratamiento con diuréticos, la restricción de sal y la monitorización del peso corporal.

Todos los pacientes recibieron entre 50 y 200 |jg de GHRP-6/kg de peso corporal, dos o tres veces al día, de acuerdo con criterio médico, por vía intravenosa. Todos los tratamientos se realizaron mientras los pacientes esperaban el trasplante de corazón. El período de tratamiento con GHRP-6 fue de entre 25 y 30 días por ciclo.

Se realizó un ciclo de tratamiento con GHRP-6 cada tres meses. El máximo fue de tres ciclos. Todos los pacientes se mantuvieron con tratamientos médicos previos, a base de digitálicos, diuréticos, inhibidores del eje reninaangiotensina-aldosterona (neurohormonas) y aminas presoras cuando se requería. La Tabla 7 resume los valores iniciales y finales (después del tratamiento) para cada parámetro.

Tabla 7. Comparación de parámetros evaluados antes y después del tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca grado IV.

Se aplicaron tratamientos compasivos, realizados en pacientes incorporados al grupo de trasplantes, a individuos en catástrofe cardiovascular con insuficiencia cardiaca Grado IV. Esto supone el escenario más duro para una respuesta farmacológica, dado el pronóstico desfavorable que conlleva el proceso. El tratamiento se aplicó a pacientes con disfunción multiorgánica leve, debido a su alto grado de desajuste hemodinámico e hipoxia sistémica.

A pesar de esta marcada morbilidad y comorbilidad, se observó una respuesta inusual. Como se muestra en la Tabla 7, el tratamiento logró restablecer las constantes cardíacas, hemodinámicas, ventilatorias y clínicas. El tratamiento demostró que, independientemente de la etapa de deterioro cardiovascular y sistémico, es posible corregir la homeostasis y, por lo tanto, los parámetros y funciones vitales. Esta evidencia no tiene precedentes en la práctica médica.

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Péptido liberador de hormona de crecimiento-6 (GHRP-6) para uso como medicamento cardioprotector tardío y medicamento de restauración cardíaca en el tratamiento de un paciente afectado por una patología seleccionada del grupo que consiste en infarto agudo de miocardio (AMI) con elevación o depresión del segmento ST, síndrome coronario agudo, enfermedad miocárdica isquémica aguda o crónica, insuficiencia cardíaca y episodios de isquemia/reperfusión del músculo cardíaco, o para rescatar masa ventricular de estados de atontamiento o hibernación, síndrome de bajo gasto cardíaco y choque cardiogénico, en el que el GHRP- 6 se administra entre 12 y 96 horas después de establecido un episodio de isquemia.

2. GHRP-6 para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el GHRP-6 se administra a pacientes que esperan un trasplante de corazón para corregir y optimizar la homeostasis sistémica y la salud en general.

3. GHRP-6 para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el GHRP-6 se administra por vía intravenosa central, vía intravenosa periférica o dentro del árbol coronario.

4. GHRP-6 para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el GHRP-6 se administra como parte del procedimiento de dilatación endoluminal.

5. GHRP-6 para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el GHRP-6 se administra a 25-200 μg/kg del peso corporal del paciente en forma de bolo.

6. GHRP-6 para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el GHRP-6 se administra entre 13 y 96 horas después de que se establezca un episodio de isquemia.