ES2946165T3 - Administración y dosificación de diaminofenotiazinas - Google Patents

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Damon Jude Wischik
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Abstract

La invención proporciona nuevos regímenes para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos utilizando compuestos que contienen metiltioninio (MT). Los regímenes se basan en hallazgos novedosos en relación con la dosificación de compuestos MT y su interacción con tratamientos sintomáticos basados en la modulación de los niveles de acetilcolinesterasa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Administración y dosificación de diaminofenotiazinas
Campo técnico
La presente invención se refiere en general a productos para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades de agregación de proteínas, por ejemplo trastornos cognitivos, utilizando diaminofenotiazinas.
Antecedentes de la técnica
Se cree que la agregación aberrante de proteínas es una causa próxima de numerosos estados patológicos, que pueden manifestarse como neurodegeneración, demencia clínica y otros síntomas patológicos.
En general, la agregación aberrante de proteínas es la que surge de una interacción de polimerización conformacional inducida, es decir, uno en el que un cambio conformacional de la proteína, o en un fragmento de la misma, da lugar a la unión moldeada y la agregación de otras moléculas de proteína (precursoras) de manera autopropagante.
Una vez iniciada la nucleación, puede producirse una cascada de agregación que implica la polimerización conformacional inducida de otras moléculas de proteína, lo que conduce a la formación de fragmentos de productos tóxicos en agregados que son sustancialmente resistentes a una proteólisis adicional.
Por ejemplo, ciertas condiciones de demencia pueden caracterizarse por una acumulación progresiva de depósitos intracelulares y/o extracelulares de estructuras proteicas tales como placas de p-amiloide y ovillos neurofibrilares (NFT) en los cerebros de los pacientes afectados. La aparición de estas lesiones se correlaciona en gran medida con la degeneración neurofibrilar patológica y la atrofia cerebral, así como con deterioro cognitivo (véase, por ejemplo, Mukaetova-Ladinska, E.B. et al., 2000, Am. J. Pathol., Vol. 157, n.°2, pp. 623-636).
Los tratamientos aprobados actuales para la enfermedad de Alzheimer incluyen los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChEl) y el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato memantina. Estos son sintomáticos y no abordan la patología de la enfermedad subyacente. Las terapias dirigidas a la patología amiloide hasta ahora han resultado infructuosas en ensayos clínicos de última etapa (Geerts et al., 2013; Mullane y Williams, 2013). Según una reciente Comisión de Neurología de Lancet, "un tratamiento eficaz para la EA es quizás la mayor necesidad médica no cubierta a la que se enfrenta la medicina moderna", (Winblad et al., 2016), sobre todo porque el coste económico global de la demencia se estima en 818 mil millones de $ o el 0,65 % del producto interno bruto global (Alzheimer's Disease International, 2015).
Los NFT (la patología descubierta por Alois Alzheimer, (Alzheimer, 1907)) están formados por filamentos helicoidales emparejados (PHF), compuestos predominantemente por un fragmento de dominio repetido de 12 kDa de la proteína tau asociada a microtúbulos (Wischik et al., 1985; Wischik et al., 1988a,b). Numerosos estudios han confirmado una relación cuantitativa entre la propagación de la patología del ovillo neurofibrilar y la cantidad de tau agregada con la extensión de la demencia clínica y los déficits de imágenes moleculares funcionales en la enfermedad de Alzheimer.
(Arriagada et al., 1992; Brier et al., 2016; Giannakopoulos et al., 2003; Josephs et al., 2003; Maruyama et al., 2013). Dado que la agregación patológica de la proteína tau comienza al menos 20 años antes de cualquiera de las manifestaciones clínicas, (Braak y del Tredici, 2013) dirigida a esta patología ofrece un enfoque racional tanto para el tratamiento como para la prevención de la EA y los trastornos de agregación de tau relacionados (Huang y Mucke, 2012; Wischik et al., 2014; Wischik et al., 2010).
El fragmento tau originalmente identificado como un componente estructural intrínseco del núcleo de PHF tiene propiedades similares a las de los priones in vitro en que captura la proteína tau normal con una afinidad muy alta (Lai et al., 2016) y lo convierte en una réplica proteolíticamente estable de sí mismo (Wischik et al., 1996; Harrington et al., 2015) en un proceso que es autopropagante y autocatalítico. La fosforilación inhibe la agregación (Lai et al., 2016) y es poco probable que impulse la cascada (Mukaetova-Ladinska et al., 2000; Schneider et al., 1999; Wischik et al., 1995). La inhibición directa de la agregación de tau representa un punto plausible para la intervención terapéutica.
El metiltioninio (MT) actúa como inhibidor de la agregación de tau (TAI) in vitro, (Wischik et al., 1996; Harrington et al., 2015) disuelve los PHF del tejido cerebral de la enfermedad de Alzheimer, (Wischik et al., 1996) y reduce la patología de tau y los déficits conductuales asociados en modelos de tau de ratón transgénico en concentraciones cerebrales consistentes con la dosificación oral humana. (Melis et al., 2015; Baddeley et al., 2015) También se ha demostrado que el MT inhibe la agregación de otras proteínas asociadas a enfermedades (véase, por ejemplo, el documento WO2007/110629).
El MT es una molécula redox y, dependiendo de las condiciones ambientales (por ejemplo, pH, oxígeno, agentes reductores), existe en equilibrio entre una forma reducida [leucometiltioninio (LMT)] y una oxidada (MT+).
El documento WO96/30766 describe dichos compuestos que contienen MT para su uso en el tratamiento y profilaxis de diversas enfermedades, incluyendo EA y enfermedad de cuerpos de Lewy. Un compuesto ilustrativo fue el cloruro de metiltioninio ("MTC", por sus siglas en inglés) comúnmente conocido como azul de metileno, que es la sal de cloruro
Figure imgf000003_0001
El documento WO96/30766 describe, en el caso de administración oral, una dosificación diaria de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg, preferentemente de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg, dividida preferentemente en 1-3 dosis unitarias.
El documento WO2007/110630 divulga ciertos compuestos de diaminofenotiazina específicos relacionados con MTC, incluyendo (llamado) ETC, DEMTC, DMETC, DEETC, MTZ, ETZ, MTI, MTILHI, ETI, ETLHI, MTN y ETN, que son útiles como fármacos, por ejemplo, en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El documento WO2007/110630 describe unidades de dosificación que comprenden de 20 a 300 mg de compuestos de 3,7-diaminofenotiazina (DAPTZ) descritos en el mismo, por ejemplo, de 30 a 200 mg, por ejemplo 30 mg, 60 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg. Se sugiere una dosis adecuada del compuesto DAPTZ en el intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 25 mg (más normalmente de aproximadamente 1 |jg a aproximadamente 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto al día, por ejemplo 100 mg, 3 veces al día, 150 mg, 2 veces al día, 200 mg, 2 veces al día. También se trata una dosis de 50 mg 3 o 4 veces al día.
Un modelo farmacocinético preliminar para el azul de metileno, basado en estudios de conjuntos de datos de excreción urinaria en humanos, perros y ratas, fue propuesto por DiSanto y Wagner, J Pharm Sci 1972, 61:1086-1090 y 1972, 61:1090-1094 y Moody et al., Biol Psych 1989, 26: 847-858.
Pedro et al. (2000) Eur J Clin Pharmacol 56: 247-250 proporcionaron un modelo que integraba datos de nivel en sangre, lo que contradecía los datos anteriores de DiSanto y Wagner con respecto a la semivida de eliminación terminal.
May et al. (Am J Physiol Cell Physiol, 2004, Vol. 286, pp. C1390-C1398) mostraron que los eritrocitos humanos reducen y captan MTC secuencialmente, es decir, que las células no captan el MTC en sí mismo, sino que es la forma reducida de Mt que cruza la membrana celular. También demostraron que la tasa de absorción depende de la enzima; y que tanto la forma oxidada de MT como la reducida se concentran en las células (la forma reducida de MT se reequilibra una vez dentro de la célula para formar MT oxidado).
Según estas y otras divulgaciones, se cree que el MTC administrado por vía oral y fármacos similares se absorben en el intestino y entran en el torrente sanguíneo, mientras el fármaco no absorbido se filtra por el tubo digestivo, al intestino distal. Un efecto secundario no deseado importante es el efecto del fármaco no absorbido en el intestino distal, por ejemplo, sensibilización del intestino distal y/o efectos antimicrobianos del fármaco no absorbido en la flora del intestino distal, ambos producen diarrea.
El MTC se probó clínicamente en un estudio de fase 2 (Wischik et al., 2015). Aunque la dosis mínima segura y eficaz se identificó como 138 mg/día, una dosis más alta de 218 mg/día tuvo una eficacia limitada debido a las limitaciones de absorción, muy probablemente debido a la necesidad de reducir el MT+ a la forma leuco-MT (LMT) para permitir una absorción eficiente por difusión pasiva.
El documento WO2009/044127 desveló los resultados de un ensayo clínico de fase 2, lo que indicó que MTC tenía dos acciones farmacológicas sistémicas: efectos cognitivos y efectos hematológicos, pero que estas acciones eran separables. Específicamente, los efectos cognitivos no mostraron una relación dosis-respuesta monotónica, mientras que los efectos hematológicos sí. Se propuso que dos especies distintas eran responsables de los dos tipos de actividad farmacológica: el MTC se absorbe como la forma Leuco-MT no cargada que es responsable de la actividad cognitiva beneficiosa y el MTC se absorbe como una especie dimérica oxidada que es responsable de la oxidación de la hemoglobina. El documento WO2009/044127 describió cómo se podrían usar las formas de dosificación para maximizar la biodisponibilidad de las especies terapéuticamente activas (cognitivamente efectivas), ya sea que se dosifiquen con compuestos oxidados o leuco-DAPTZ.
Dado que es la forma reducida del MT la que es absorbida por las células, se ha propuesto administrar una forma reducida a los pacientes. Esto también puede reducir la dependencia de la etapa limitante de la velocidad de la reducción enzimática.
El MTC, una sal de fenotiazin-5-io, puede considerarse una "forma oxidada" en relación con el correspondiente compuesto de 10H-fenotiazina, N,N,N',N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3,7-diamina, que puede considerarse una "forma reducida":
Figure imgf000004_0001
Se sabe que la "forma reducida" (o "forma leuco") es inestable y puede oxidarse fácil y rápidamente para dar la forma "oxidada" correspondiente.
El documento WO 02/055720 desvela el uso de formas reducidas de ciertas diaminofenotiazinas para el tratamiento de enfermedades de agregación de proteínas, principalmente taupatías. Según la actividad in vitro para las formas reducidas de diaminofenotiazinas en las mismas, también se describió una dosis diaria sugerida fue de 3,2-3,5 mg/kg y dosis de 20 mg t.s.d., 50 mg t.s.d. o 100 mg t.s.d., combinada con una proporción de 2x mg de ácido ascórbico de tal manera que se logra una reducción de más del 90 % antes de la ingestión.
El documento WO2007/110627 divulgó determinadas sales de 3,7-diamino-10H-fenotiazinio, eficaces como fármacos o profármacos para el tratamiento de enfermedades, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Estos compuestos también están en forma "reducida" o "leuco" cuando se consideran con respecto al MTC. Estos compuestos de leucometiltioninio se denominaron sales "LMTX" e incluían las siguientes sales:
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
El documento WO2012/107706 describió otras sales LMTX que tienen propiedades superiores a las sales LMTX enumeradas anteriormente, incluyendo bis(hidrometanosulfonato) de leucometiltioninio (LMTM):
Figure imgf000005_0002
Específicamente, LMTM retiene la actividad de TAI in vitro e in vivo (Wischik et al, 1996; Harrington et al., 2015; Melis et al., 2015) tiene propiedades farmacéuticas superiores en términos de solubilidad y pKa y no está sujeto a las limitaciones de absorción de la forma MT24 (Baddeley et al., 2015)
Los documentos WO2007/110627 y WO2012/107706 describen unidades de dosificación que comprenden de 20 a 300 mg de los compuestos DAPTZ descritos en los mismos, por ejemplo de 30 a 200 mg, por ejemplo 30 mg, 60 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg. Se sugiere una dosis adecuada del compuesto DAPTZ en el intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 25 mg (más normalmente de aproximadamente 1 |jg a aproximadamente 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto por día, por ejemplo 100 mg, 3 veces al día, 150 mg, 2 veces al día, 200 mg, 2 veces al día.
Divulgación de la invención
Los presentes inventores han llevado a cabo un ensayo de fase 3 controlado, aleatorizado, doble ciego, de 15 meses de duración en pacientes con EA de leve a moderada para probar la seguridad y la eficacia de LMTM.
Las dosis de LMTM de 75 mg y 125 mg administradas dos veces al día (b.i.d.) se compararon con una dosis de control de 4 mg dos veces al día. La dosis de control se determinó a partir de estudios previos de fase 1 de dosis repetidas como el mínimo necesario para mantener el cegamiento con respecto a la decoloración de las excrementos.
Inesperadamente, la dosis de 4 mg dos veces al día mostró beneficios terapéuticos. Los perfiles de eficacia fueron similares en sujetos leves y moderados para la mayoría de los resultados medidos.
La razón de la eficacia de esta dosis baja del compuesto MT, no esta clara. Anteriormente se ha demostrado que la absorción y distribución de MT en el cerebro es compleja y es probable que esté mediada por los glóbulos rojos en lugar del plasma (Baddeley et al., 2015) proporcionando una ruta que protege al MT del metabolismo de primer paso. En el mismo estudio, la captación de MT en los glóbulos rojos fue aproximadamente 20 veces mayor in vivo cuando se administra por vía intravenosa como LMTM en comparación con MTC, muy probablemente debido a la captación directa de glóbulos rojos de LMT por difusión pasiva sin necesidad de una reducción previa de MT+ como es el caso de MTC (Baddeley et al., 2015; May et al., 2004). Sin desear quedar ligado a la teoría, los resultados del presente estudio sugieren que la captación y distribución de MT están limitadas por la capacidad de la cantidad que los glóbulos rojos pueden absorber mientras están dentro de la circulación portal.
A diferencia de un estudio anterior de fase 2, que se llevó a cabo en sujetos que no tomaban medicamentos concomitantes etiquetados con EA, a los pacientes en el ensayo de fase 3 se les permitió entrar independientemente de que estuvieran o no tomando estos medicamentos, ya que se consideró inviable que se restringieran dado su amplio uso.
Inesperadamente, el beneficio del tratamiento en la EA (según los criterios del ensayo) se restringió a los pacientes que tomaban LMTM como monoterapia. Por el contrario, la disminución observada a las dosis correspondientes en pacientes que tomaban LMTM en combinación con tratamientos marcados con EA (inhibidores de la acetilcolinesterasa [AChEl] y/o memantina) que eran la mayoría, era indistinguible en todos los parámetros de la observada en el brazo de control.
No está claro el motivo de la pérdida de beneficio en los resultados clínicos y volumétricos en la EA cuando LMTM se combina con tratamientos sintomáticos de la EA, aunque un posible factor contribuyente puede ser la inducción de la proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1), un transportador que está regulado por aumento por los AChEl y memantina. Este transportador puede conducir directa o indirectamente a la reducción de los niveles de MT del sitio de acción.
Independientemente del mecanismo, la divulgación en el presente documento indica que dosis mucho más bajas de MT que las previstas anteriormente pueden producir beneficios clínicos sustanciales al mismo tiempo que se toleran bien y tienen menos efectos secundarios que las dosis más altas.
Con respecto a los tratamientos de la EA, tales tratamientos serían preferentemente una monoterapia, o al menos introducidos antes o después del cese de los tratamientos de EA actualmente disponibles, AChEl y memantina.
Aunque el término "dosis baja" o "dosis baja" se ha utilizado en relación con compuestos que contienen MT en publicaciones de la técnica anterior, no hay ninguna enseñanza o sugerencia en esas publicaciones de la utilidad de la presente invención.
Por ejemplo:
Telch, Michael J., et al. "Effects of post-session administration of methylene blue on fear extinction and contextual memory in adults with claustrophobia". American Journal of Psychiatry 171.10 (2014): 1091-1098: esta publicación se refiere al uso de "azul de metileno en dosis bajas" en la retención de la extinción del miedo y la memoria contextual después del entrenamiento de extinción del miedo. El artículo informa que "el azul de metileno es un fármaco de diamino fenotiazina que en dosis bajas (0,5-4 mg/kg) tiene propiedades de mejora neurometabólica. Las dosis utilizadas en la publicación fueron 260 mg/día para participantes adultos, correspondiente a una dosis de 4 mg/kg.
Gonzalez-Lima F and Auchter A (2015) "Protection against neurodegeneration with low-dose methylene blue and nearinfrared light". Front. Cell. Neurosci. 9:179. doi: 10.3389/fncel.2015.00179: esta publicación analiza los mecanismos celulares que intervienen en los efectos neuroprotectores de dosis bajas de azul de metileno y luz infrarroja cercana. Hace referencia a un trabajo anterior que cita 0,5-4 mg/kg de azul de metileno como seguro y eficaz.
Alda, Martin, et al. "Methylene blue treatment for residual symptoms of bipolar disorder: randomised crossover study". The British Journal of Psychiatry (2016): doi: 10.1192/b]p.bp.115.173930: esta publicación describió el uso de una "dosis baja" de 15 mg de azul de metileno como placebo en un ensayo de 6 meses. La "dosis activa" fue de 195 mg. En cada caso, la dosis se dividió tres veces al día.
Rodriguez, Pavel, et al. "Multimodal Randomized Functional MR Imaging of the Effects of Methylene Blue in the Human Brain". Radiology (2016): 152893: esta publicación también se refiere a la farmacocinética y los efectos secundarios "conocidos" de la "dosis baja" (0,5-4,0 mg/kg) de azul de metileno, que se contrastan con los efectos de dosis superiores a 10 mg/kg. Las dosis utilizadas en la publicación fueron 280mg/día para participantes adultos, aproximadamente a una dosis de 4 mg/kg.
Naylor et al. (1986) "A two-year double-blind crossover trial of the prophylactic effect of methylene blue in manicdepressive psychosis". Biol. Psychiatry 21:915-920 and Naylor et al. (1987) A controlled trial of methylene blue in severe depressive psychosis. Biol. Psychiatry 22:657-659: estos estudios utilizaron 15 mg/día de metileno, nominalmente como un placebo frente a un tratamiento de 300 mg/día de azul de metileno. Sin embargo, en el último artículo, los autores propusieron que la dosis de placebo podría actuar como antidepresivo.
Por lo tanto, en un aspecto, se desvela un compuesto que contiene metiltioninio ("MT") para su uso en un método de tratamiento terapéutico o profiláctico de trastornos neurodegenerativos de agregación de proteínas en un sujeto,
cuyo método comprende administrar oralmente una vez al día a dicho sujeto dicho compuesto que contiene MT, en donde dicha administración proporciona un total de entre 0,5 y 20 mg de MT al sujeto al día, opcionalmente dividido en 2 o más dosis, en donde el compuesto es un compuesto de la siguiente fórmula ("LMTX"):
Figure imgf000007_0001
en donde cada uno de HnA y HnB (cuando están presentes) son ácidos próticos que pueden ser iguales o diferentes, y en donde p = 1 o 2; q = 0 o 1; n = 1 o 2; (p q) x n = 2, y en donde dicho trastorno neurodegenerativo se selecciona de la lista que consiste en:
enfermedad de Alzheimer;
enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal, FTP con parkinsonismo ligado al cromosoma 17, síndromes de degeneración lobular frontotemporal; complejo desinhibición-demenciaparkinsonismo-amiotrofia, degeneración palido-ponto-nigral, síndrome de Guam-ELA, degeneración palidonigro-luisiana, degeneración corticobasal, demencia con granos argirofílicos, demencia pugilística o encefalopatía traumática crónica, síndrome de Down, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Niemann-Pick de tipo C, síndrome de Sanfilippo de tipo B o una distrofia miotónica DM1 o DM2; enfermedad de Huntington, atrofia muscular bulbar espinal, atrofia dento-rubro-pálido-luisiana o ataxias espinocerebelosas;
Una proteinopatía TDP-43 que es DLFT-TDP;
enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y atrofia de múltiples sistemas;
angiopatía cerebral hereditaria;
esclerosis lateral amiotrófica; y
encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión neuronal.
La dosis total puede ser de alrededor de cualquiera de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 mg a alrededor de cualquiera de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 mg.
Una dosis ilustrativa es de 1 a 20mg.
Una dosis ilustrativa adicional es de 2 a 15 mg.
Una dosis ilustrativa adicional es de 3 a 10 mg.
Una dosis preferente adicional es de 3,5 a 7 mg.
Una dosis preferente adicional es de 4 a 6 mg.
Tal como se explica a continuación, cuando se administra la dosis de MT dividida en un mayor número de dosis/día, se puede desear utilizar una cantidad total menor dentro del intervalo mencionado, en comparación con una sola dosis diaria, o una menor cantidad de dosis por día.
En algunas realizaciones, el trastorno neurodegenerativo puede ser EA.
Como se explica en el presente documento, en algunas realizaciones, el tratamiento será una monoterapia o al menos excluirá la comedicación con AChEl y memantina.
En otras realizaciones, el trastorno neurodegenerativo puede ser un trastorno neurodegenerativo distinto de la EA. También se proporcionan en el presente documento formas de dosificación novedosas que contienen dosis unitarias bajas de compuestos MT, por ejemplo compuestos LMTX.
Estos aspectos y realizaciones se describirán a continuación con más detalle:
Fracción de metiltioninio
Figure imgf000008_0001
Los compuestos que contienen MT+ usados en la presente invención contienen MT en forma reducida. El "MT" es el principio activo, lo que quiere decir que está presente para proporcionar el efecto terapéutico mencionado. Específicamente, los compuestos comprenden la fracción de LMT descrita anteriormente. La fracción de LMT per se descrita anteriormente no es estable. Por lo tanto, se administrarán como sales de LMTX.
Los expertos en la materia pueden calcular fácilmente el contenido de MT de dichas sales basándose en el peso molecular del compuesto y el peso molecular de la fracción de MT. En el presente documento se dan ejemplos de dichos cálculos.
Compuestos de LMTX
Como se ha indicado anteriormente, el compuesto de MT es un compuesto de "LMTX" del tipo descrito en el documento WO2007/110627 o el documento WO2012/107706.
Por tanto, el compuesto puede seleccionarse entre compuestos de la siguiente fórmula, o hidratos o solvatos de los mismos:
Figure imgf000008_0002
Cada uno de HnA y HnB (cuando están presentes) son ácidos próticos que pueden ser iguales o diferentes.
Por "ácido prótico" se entiende un donante de protones (H+) en solución acuosa. Dentro del ácido prótico A- o B- es, por tanto, una base conjugada. Por tanto, los ácidos próticos tienen un pH inferior a 7 en el agua (es decir, la concentración de iones de oxonio es superior que 10-7 moles por litro).
En una realización, la sal es una sal mixta que tiene la siguiente fórmula, donde HA y HB son ácidos monopróticos diferentes:
Figure imgf000008_0003
Sin embargo, preferentemente la sal no es una sal mixta y tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000009_0001
en donde cada uno de HnX es un ácido prótico, tal como un ácido diprótico o ácido monoprótico
En una realización, la sal tiene la siguiente fórmula, donde H A es un ácido diprótico:
Figure imgf000009_0003
Preferentemente, la sal tiene la siguiente fórmula que es un ácido bis monoprótico:
Figure imgf000009_0004
Ejemplos de ácidos próticos que pueden estar presentes en los compuestos de LMTX usados en el presente documento incluyen:
Ácidos inorgánicos: ácidos hidrohaluros (por ejemplo, HCl, HBr), ácido nítrico (HNO3), ácido sulfúrico (H2SO4) Ácidos orgánicos: ácido carbónico (H2CO3), ácido acético (CH3COOH), ácido metanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
Ácidos preferentes son el ácido monoprótico y la sal es una sal bis(ácido monoprótico).
Un compuesto de MT preferente es LMTM:
Figure imgf000009_0002
La sal anhidra tiene un peso molecular de alrededor de 477,6. Basado en un peso molecular de 285,1 para el núcleo de LMT, el factor de peso para usar este compuesto de MT en la invención es 1,67. Por "factor de peso" se entiende el peso relativo del compuesto que contiene MT puro frente al peso de MT que contiene.
Se pueden calcular otros factores de peso, por ejemplo, para los compuestos de MT ilustrativos en el presente documento y a partir de ellos se pueden calcular los intervalos de dosificación correspondientes.
Por tanto, la invención abarca una dosis diaria total de alrededor de 0,8 a 33 mg/día de LMTM.
Más preferentemente, se utiliza alrededor de 6 a 12 mg/día de dosis total de LMTM, lo que corresponde a alrededor de 3,5 a 7 mg de MT.
Otros ejemplos de compuestos de LMTX son los siguientes. También se muestra su peso molecular (anhidro) y factor de peso:
Figure imgf000010_0001
continuación
Figure imgf000011_0001
Las dosis descritas en el presente documento con respecto a MT se aplican por tanto, con los cambios que correspondan, para estos compuestos que contienen MT, ajustados por su peso molecular.
Factores de adsorción
Como se explica en el presente documento, los presentes inventores han determinado que, inesperadamente, dosis bajas de sales de m T mostraron beneficios terapéuticos en un trastorno neurodegenerativo de agregación de proteínas. Esto se demostró utilizando una sal LMTX de ejemplo.
Los presentes inventores han determinado que la dosificación con sales de LMTX permite una adsorción más eficaz, comparado con sales de MT+. Normalmente, la adsorción de MT puede ser alrededor de 1,5 veces mayor cuando se administra como una sal de LMTX en lugar de una sal de MT+. Este factor de 1,5 puede denominarse en el presente documento "factor de adsorción".
Factores de acumulación
Como apreciarán los expertos en la materia, para una dosis diaria dada, una dosificación más frecuente conducirá a una mayor acumulación de un fármaco.
Los presentes inventores han deducido factores de acumulación estimados para MT como sigue:
Figure imgf000011_0002
Por ejemplo, considerando una dosis diaria total de 3,5 a 7 mg de MT:
Cuando se administra como una dosificación diaria única, esto puede equivaler a una acumulación de MT en plasma de 4,5 a 8
Cuando se divide dos veces al día, esto puede equivaler a una acumulación de MT en plasma de 5,1 a 10,3 Cuando se divide tres veces al día, esto puede equivaler a una acumulación de MT en plasma de 5,8 a 11,6 Por lo tanto, en determinadas realizaciones de la invención, la cantidad diaria total dosificada del compuesto MT puede ser menor, cuando se administra con más frecuencia (por ejemplo, dos veces al día [bid] o tres veces al día [tid]).
En una realización, LMTM se administra alrededor de 9 mg/una vez al día; 4 mg dos veces al día; 2,3 mg tres veces al día (basado en el peso de LMTM)
En una realización, MTC:5H20 se administra alrededor de 10,6 mg/una vez al día; 6 mg dos veces al día; 2,8 mg tres veces al día (basado en el peso de MTC:5H20).
Tratamiento y profilaxis
El término "tratamiento", como se usa en el presente documento en el contexto del tratamiento de una afección, se refiere en general al tratamiento y la terapia, ya sea de un ser humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el que se consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la afección, e incluye una reducción de la velocidad de progreso, una detención de la velocidad de progreso, la regresión de la afección, la mejora de la afección y la curación de la afección.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se usa en el presente documento, se refiere a esa cantidad de un compuesto de la invención, o un material, composición o dosificación que comprende dicho compuesto, que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado. Los presentes inventores han demostrado que una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto MT con respecto a las enfermedades de la invención puede ser mucho menor de lo que se entendía hasta ahora en la técnica.
La expresión "cantidad profilácticamente eficaz", tal como se usa en el presente documento, se refiere a esa cantidad de un compuesto de la invención, o un material, composición o dosificación que comprende dicho compuesto, que es eficaz para producir algún efecto profiláctico deseado, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
"Profilaxis" en el contexto de la presente memoria descriptiva no se entenderá que circunscribe un éxito completo, es decir, protección completa o prevención completa. Más bien, profilaxis en el presente contexto se refiere a una medida que se administra antes de la detección de una afección sintomática con el fin de conservar la salud ayudando a retrasar, mitigar o evitar esa afección particular.
Tratamientos combinados y monoterapia
El término "tratamiento" incluye tratamientos y terapias combinados, en el que se combinan dos o más tratamientos o terapias para el mismo trastorno neurodegenerativo de agregación de proteínas, por ejemplo, de forma secuencial o simultánea. Estos pueden ser tratamientos sintomáticos o modificadores de la enfermedad.
La combinación particular quedaría a criterio del médico.
En tratamientos combinados, los agentes (es decir, un compuesto MT como se describe en el presente documento, más uno o más agentes adicionales) pueden administrarse simultánea o secuencialmente, y pueden administrarse en pautas de dosis que varían de forma individual, y a través de vías distintas. Por ejemplo, cuando se administran secuencialmente, los agentes se pueden administrar a intervalos estrechamente espaciados (por ejemplo, durante un periodo de 5 a 10 minutos) o a intervalos más largos (por ejemplo, a 1, 2, 3, 4 o más horas de separación, o periodos incluso más largos cuando sea necesario), siendo la pauta posológica precisa proporcional a las propiedades del agente terapéutico (o agentes terapéuticos).
Un ejemplo de un tratamiento combinado de la invención sería un agente que es un compuesto que contiene MT en la dosis especificada en combinación con un agente que es un inhibidor de la proteína precursora de amiloide a betaamiloide (por ejemplo, un inhibidor del procesamiento de la proteína precursora de amiloide). que conduce a una mayor generación de beta-amiloide).
En otras realizaciones el tratamiento es una "monoterapia", lo que quiere decir que el compuesto que contiene MT no se usa en combinación (dentro del significado discutido anteriormente) con otro agente activo para tratar el mismo trastorno neurodegenerativo de agregación de proteínas en el sujeto.
Tal como se explica a continuación, en la presente invención, cuando se trata al menos la EA, se prefiere que el tratamiento no incluya la administración de uno o ambos de: un inhibidor de la acetilcolinesterasa o un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato. El tratamiento de la EA basado en compuestos MT puede ser opcionalmente una monoterapia.
Duración del tratamiento
Para el tratamiento del trastorno neurodegenerativo de agregación de proteínas descrito en el presente documento, un régimen de tratamiento basado en los compuestos de MT en dosis bajas se extenderá preferentemente durante un período sostenido de tiempo. La duración particular quedaría a criterio del médico.
Por ejemplo, la duración del tratamiento puede ser:
Al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 meses o más.
Al menos 2, 3, 4, 5 años o más.
Entre 6 y 12 meses.
Entre 1 y 5 años.
Cuando el trastorno es EA, la duración puede ser tal que se logre uno o más de:
Una mejora de 3, 4 o 5 puntos en la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer de 11 puntos, subescala cognitiva (ADAS-cog) durante un período de 52 semanas;
4, 5 o 6 puntos de mejora en las Actividades de la Vida Diaria del Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer de 23 puntos (ADCS-ADL) durante un período de 52 semanas;
Una reducción en el aumento del Volumen Ventricular Lateral (VVL), según lo medido por la integral de cambio de límite ventricular (VBSI) de 1 o 2 cm3 durante un período de 52 semanas.
Para la profilaxis, el tratamiento puede continuar.
En todos los casos, la duración del tratamiento generalmente estará sujeta al consejo y revisión del médico.
Formas de dosificación oral
El compuesto MT de la invención, o la composición farmacéutica que lo comprende, se administra a un sujeto/paciente por vía oral.
Formas de dosificación farmacéutica
La presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La composición puede ser una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación, preparación, medicamento) que comprende un compuesto como se describe en el presente documento, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La expresión "farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos, ingrediente, materiales, composiciones, formas farmacéuticas, etc., que son, comprendidos dentro del alcance del criterio médico reconocido, adecuados para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, un ser humano) sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación de beneficio/riesgo razonable. Cada portador, diluyente, excipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación.
La composición puede ser una composición farmacéutica que comprenda al menos un compuesto, como se describe en el presente documento, junto con uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica, lo que incluye, pero sin limitación, vehículos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes de enmascaramiento, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes edulcorantes.
La composición puede comprender además otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Los vehículos, diluyentes, excipientes, etc. adecuados se pueden encontrar en textos farmacéuticos convencionales. Véase, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2.a edición (eds. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nueva York, Estados Unidos), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20.a edición, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2.a edición, 1994. En el presente documento se desvela una unidad de dosificación (por ejemplo, un comprimido o cápsula farmacéutica) que comprende un compuesto MT como se describe en el presente documento (por ejemplo, obtenido por, u obtenible por, un método como se describe en el presente documento; que tiene una pureza como la descrita en el presente documento; etc.), y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El "compuesto MT", aunque presente en cantidades relativamente bajas, es el principio activo de la unidad de dosificación, es decir, se pretende que tenga un efecto terapéutico o profiláctico con respecto a un trastorno neurodegenerativo de la agregación de proteínas. Más bien, los demás ingredientes de la unidad de dosificación serán terapéuticamente inactivos, por ejemplo vehículos, diluyentes o excipientes. Por lo tanto, preferentemente, no habrá ningún otro principio activo en la unidad de dosificación, ningún otro agente destinado a tener un efecto terapéutico o profiláctico con respecto a un trastorno para el que se pretende utilizar la unidad de dosificación.
En algunas realizaciones, la unidad de dosificación es un comprimido.
En algunas realizaciones, la unidad de dosificación es una cápsula.
En algunas realizaciones, dichas cápsulas son cápsulas de gelatina.
En algunas realizaciones, dichas cápsulas son cápsulas de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa).
La cantidad de MT en la unidad puede ser de 0,5 a 10 mg.
Una unidad de dosificación ilustrativa puede contener de 1 a 10mg de MT.
Una unidad de dosificación ilustrativa adicional puede contener de 2 a 9 mg de MT.
Una unidad de dosificación ilustrativa adicional puede contener de 3 a 8 mg de MT.
Una unidad de dosificación preferente adicional puede contener de 3,5 a 7 mg de MT.
Una unidad de dosificación preferente adicional puede contener de 4 a 6 mg de MT.
La cantidad puede ser de aproximadamente 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 mg de MT.
Usando los factores de peso descritos o explicados en el presente documento, un experto en la materia puede seleccionar cantidades apropiadas de un compuesto que contiene MT para usar en formulaciones orales.
Como se ha explicado anteriormente, el factor de peso de MT para LMTM es 1,67. Dado que es conveniente utilizar cantidades unitarias o fraccionarias simples de principios activos, las unidades de dosificación de LMTM ilustrativas no limitantes pueden incluir 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 18 mg, etc.
Como se ha explicado anteriormente, el factor de peso de MT para MTC.5H2O es 1,44. Dado que es conveniente utilizar cantidades unitarias o fraccionarias simples de principios activos, las unidades de dosificación de MTC.5H2O ilustrativas no limitantes pueden incluir 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 18, 20 mg, etc.
Composiciones nutracéuticas
Las "composiciones nutracéuticas" descritas en el presente documento comprenden una dosis baja de compuesto MT, como se describe en el presente documento, en combinación con uno o más nutrientes en forma comestible (por ejemplo, una forma de dosificación oral).
Las nuevas composiciones nutracéuticas descritas en el presente documento pueden encontrar uso como complementos de alimentos y bebidas, y como composiciones farmacéuticas.
"Nutrientes", como se usa en el presente documento, se refiere a los componentes de las composiciones nutracéuticas que cumplen una función bioquímica y/o fisiológica en el cuerpo humano o animal. "Nutrientes" incluye sustancias tales como vitaminas, minerales, oligoelementos, micronutrientes, antioxidantes y similares, así como otros materiales bioactivos, tales como enzimas o compuestos producidos biosintéticamente por enzimas humanas o animales; así como hierbas y extractos de hierbas; ácidos grasos, aminoácidos y derivados de los mismos.
"Forma comestible" denota una composición que puede ingerirse directamente o convertirse en una forma ingerible, tal como, al disolverse en agua.
Como alternativa, la composición nutracéutica puede estar en forma de alimento o bebida, tal como una porción definida de un producto alimenticio (término que incluye tanto comida como bebida) complementada con la dosis definida de compuesto MT. Estos productos alimenticios comprenderán normalmente uno o más de una grasa, una proteína o un carbohidrato.
El término "nutracéutico", como se usa en el presente documento, denota una utilidad tanto en el campo de aplicación nutricional como farmacéutico y la divulgación del presente documento relacionada con las formas de dosificación farmacéutica se aplica mutatis mutandis a las composiciones nutracéuticas.
Las formas de dosificación oral particularmente adecuadas para las composiciones nutracéuticas son bien conocidas en la técnica y se describen con más detalle en otra parte del presente documento. Incluyen polvos, cápsulas, píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas de gel y porciones definidas de alimentos comestibles. Las formas líquidas incluyen soluciones o suspensiones. Se dan ejemplos generales de formas de dosificación y formas nutracéuticas, por ejemplo, en el documento WO2010/078659.
Algunos ejemplos de nutrientes útiles en las composiciones de la presente invención son los siguientes. La presente invención contempla cualquier combinación de estos nutrientes:
Vitaminas
Se informa que la suplementación con vitamina B (ácido fólico [folato, vitamina Bg], vitamina B12, vitamina B6) puede retrasar la atrofia de regiones específicas del cerebro que son un componente clave del proceso de la EA y que están asociadas con el deterioro cognitivo. Este es particularmente el caso de los sujetos de edad avanzada con altos niveles de homocisteína (Douaud, Gwenaelle, et al. "Preventing Alzheimer's disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment". Proceedings of the National Academy of Sciences 110.23 (2013): 9523-9528; véase también Quadri, Pierluigi, et al. "Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia". The American journal of clinical nutrition 80.1 (2004): 114-122; Rosenberg IH, Miller JW. Nutritional factors in physical and cognitive functions of elderly people. The American journal of clinical nutrition. 1992 Jun 1;55(6):1237S-1243S.).
Se ha sugerido que, junto con otros antioxidantes (véase más abajo), la vitamina C puede tener utilidad en la protección del tejido neural, así como potencialmente disminuir la generación de p-amiloide y la actividad de la acetilcolinesterasa y previene la disfunción endotelial mediante la regulación del óxido nítrico (véase, por ejemplo, Heo JH, Hyon-Lee, Lee KM. The possible role of antioxidant vitamin C in Alzheimer's disease treatment and prevention. American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias. 2013 Mar;28(2):120-5).
También se ha sugerido que la suplementación con vitamina E puede desempeñar un papel en el tratamiento de la EA (véase, por ejemplo, Mangialasche, Francesca, et al. "Serum levels of vitamin E forms and risk of cognitive impairment in a Finnish cohort of older adults". Experimental gerontology 48.12 (2013): 1428-1435).
Micronutrientes, antioxidantes
Se ha indicado que los micronutrientes o los antioxidantes, como los polifenoles, tienen beneficios en relación con la protección o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad, incluidas las neurodegenerativas, particularmente el deterioro cognitivo y la EA.
Los micronutrientes y/o antioxidantes que se pueden utilizar en las composiciones nutracéuticas descritas en el presente documento incluyen los flavonoides que se muestran en la siguiente tabla (reproducido de Mecocci, Patrizia, et al. "Nutraceuticals in cognitive impairment and Alzheimer's disease". Frontiers in pharmacology 5:147 (2014)): Subgrupos químicos de flavonoides y fuentes alimentarias relativas:
Figure imgf000015_0001
Otros micronutrientes con utilidad potencial en relación con la protección o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad, y descritos por Mecocci et al incluyen:
• Polifenoles no flavonoides: resveratrol y curcumina,
• Carotenoides: licopeno, luteína, zeaxantina, p-criptoxantina, a-caroteno y el carotenoide más prominente, pcaroteno,
• Crocina (el principal compuesto químico identificado en el azafrán),
• Diterpenos: por ejemplo, los ácidos carnósico y rosmarínico son dos de los compuestos antioxidantes más importantes del romero.
Hierbas y extractos de plantas
Además de las plantas descritas o referenciadas anteriormente en relación con los micronutrientes y antioxidantes, se informa que otros extractos de plantas y hierbas tienen beneficios en los trastornos del SNC, véase Kumar, Vikas. "Potential medicinal plants for CNS disorders: an overview". Phytotherapy Research 20.12 (2006): 1023-1035. Éstas incluyen Ginkgo biloba, Hypericum perforatum (hierba de San Juan), Piper methysticum Forst. (Familia Piperaceae) también llamada kava kava, Valeriana officinalis L. (Valeriana), Bacopa monniera (que en la India se conoce localmente como Brahmi o Jalanimba), Convolvulus pluricaulis (también conocido como Shankhpushpi o shankapushpi)
Aceites y grasas
Se ha indicado que el ácido graso poliinsaturado (PUFA) u>-3, por ejemplo, puede ser una herramienta prometedora para prevenir el deterioro cerebral relacionado con la edad. Las fuentes de PUFA tales como (ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6) y ácido eicosapentenoico (EPA, 20:5) incluyen aceites de pescado (Denis, I., et al. "Omega-3 fatty acids and brain resistance to ageing and stress: body of evidence and possible mechanisms". Ageing research reviews 12.2 (2013): 579-594.)
Unidades de dosificación de liberación inmediata
Las formulaciones y composiciones (especialmente las composiciones farmacéuticas) se pueden preparar para proporcionar una liberación rápida o lenta; inmediata, retardada, programada o sostenida; o una combinación de los mismos.
Un producto de liberación inmediata permite que el ingrediente o la fracción activa se disuelva en el tracto gastrointestinal, sin provocar ningún retraso o prolongación de la disolución o absorción del fármaco. Los requisitos para la prueba de disolución de productos de liberación inmediata se establecen en la Guidance for Industry (CDER 1997) "Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms", (CDER 1997) "Immediate release solid oral dosage forms - Scale up and Post approval Changes", ICH Guidance Q6A, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Products. Los métodos de prueba de disolución más comúnmente empleados como se describen en la USP y la Farmacopea Europea (6a edición) son el método de cesta (USP 1) y el método de paleta (USP 2). Los métodos descritos son simples, sólidos, bien estandarizados y utilizados en todo el mundo. Son lo suficientemente flexibles como para permitir pruebas de disolución para varios productos farmacéuticos. Los siguientes parámetros que influyen en el comportamiento de disolución pueden, por ejemplo, ser relevantes para seleccionar las condiciones de prueba de disolución in vitro apropiadas para un producto oral sólido de liberación inmediata: aparato, velocidad de agitación, medio de disolución y temperatura.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden someterse a pruebas de disolución en un aparato USP-2 en 900 ml de HCl 0,1 N, con paletas girando a 50-75 rpm. Las composiciones descritas en el presente documento exhiben al menos los criterios de aceptación citados para las pruebas de la Etapa 1 (S1) en la USP 32 (Farmacopea de los Estados Unidos, editada por la Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852; publicado por Rand McNally, Inc., 32a edición, 2008):
La presente divulgación también se refiere a métodos para preparar una composición farmacéutica de compuesto MT de dosis baja que comprende mezclar al menos un compuesto MT, como se define en el presente documento, junto con uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, portadores, diluyentes, excipientes, etc. Si se formula como unidades individuales (por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosificación) del compuesto.
Las formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en el campo de la farmacia. Dichos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el compuesto con un vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima el compuesto con vehículos (por ejemplo, vehículos líquidos, vehículo sólido finamente dividido, etc.), y luego dando forma al producto, si es necesario.
En algunas realizaciones, el vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable es o comprende uno o un glicérido (por ejemplo, Gelucire 44/14®; glicéridos lauroil macrogol-32 PhEur, USP) y dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, Aerosil 200® al 2 %; dióxido de silicio coloidal PhEur, USP).
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto para su uso en la invención están en forma de dosificación sólida. La composición comprende además preferentemente al menos un diluyente adecuado para la compresión en seco. La composición farmacéutica se caracteriza por que el compuesto existe en una forma sustancialmente estable.
La composición farmacéutica generalmente también incluirá un lubricante. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, glicerilbehaptato, polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno (por ejemplo, los disponibles bajo la marca registrada Carbowax de Union Carbide, Inc., Danbury, CT), laurilsulfato de sodio, estearato de laurilo de magnesio, mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio y aceite vegetal hidrogenado. Los lubricantes preferentes incluyen estearato de calcio, estearato de magnesio y estearil fumarato de sodio. El más preferente como lubricante es el estearato de magnesio. Los lubricantes comprenden generalmente de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 5,0 % del peso total del comprimido (sin recubrir). La cantidad de lubricante empleada es generalmente de aproximadamente un 1,0 a aproximadamente un 2,0 %, preferentemente del 0,5 al 2,0 % p/p.
Además del diluyente(s) y lubricante(s), también pueden estar presentes otros excipientes convencionales en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Dichos excipientes adicionales incluyen disgregantes, aglutinantes, agentes saborizantes, colores y fluidificantes. Algunos excipientes pueden tener múltiples funciones, por ejemplo, como aglutinante y disgregrante de comprimidos.
Puede estar presente un disgregante de comprimidos en una cantidad necesaria para lograr una disolución rápida. Los disgregantes son excipientes que se oponen a las fuerzas físicas de la unión de partículas en un comprimido o cápsula cuando la forma de dosificación se coloca en un entorno acuoso. Ejemplos de disgregantes incluyen polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), glicolato sódico de almidón, carboximetilcelulosa de sodio reticulada (croscarmelosa de sodio) y almidón pregelatinizado. Generalmente, la cantidad de disgregante puede ser de un 0 a aproximadamente un 25 % p/p, más habitualmente desde aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 15 % p/p y normalmente menos de un 10 % o menos de un 5 % p/p, de la composición.
Los aglutinantes son excipientes que contribuyen a la adhesión de partículas en una formulación sólida. Ejemplos de aglutinantes incluyen derivados de celulosa (carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina) y azúcares tales como lactosa, sacarosa, dextrosa, glucosa, maltodextrinas y manitol, xilitol, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, sorbitol, almidón pregelatinizado, ácidos algínicos y sales de los mismos tales como alginato de sodio, silicato de aluminio y magnesio, polietilenglicol, carragenina y similares. En general, la cantidad de aglutinante puede variar ampliamente, por ejemplo, de un 0 % a un 95 % p/p de la composición. Como se ha indicado anteriormente, los excipientes pueden tener múltiples funciones. Por ejemplo, el diluyente para comprimidos también puede servir como aglutinante.
Los fluidificantes son sustancias que se añaden a un polvo para mejorar su fluidez. Ejemplos de fluidificantes incluyen estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal (tal como las clases vendidas como Aerosil), almidón y talco. Los fluidificantes pueden estar presentes en la composición farmacéutica a un nivel de un 0 a aproximadamente un 5 % p/p. De nuevo, sin embargo, cabe señalar que los excipientes pueden tener múltiples funciones. El lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, también puede funcionar como deslizante.
Los ejemplos de colores que pueden incorporarse a las composiciones farmacéuticas descritas de la invención incluyen dióxido de titanio y/o tintes adecuados para alimentos tales como los conocidos como tintes FD&C y agentes colorantes naturales. Es poco probable que se use un agente colorante en la mezcla de polvo que se comprime de acuerdo con la divulgación anterior, pero puede formar parte de un recubrimiento aplicado a la composición, tal como se describe a continuación, en cuyo caso, el agente colorante puede estar presente en el recubrimiento con película en una cantidad de hasta aproximadamente un 2,0 % p/p.
El comprimido está convenientemente recubierto con un recubrimiento con película convencional que imparte resistencia, facilidad de deglución y un aspecto elegante del producto final. Se conocen en la materia muchos materiales de recubrimiento con película poliméricos. Un material de recubrimiento con película preferente es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (PVA). HPMC y PVA pueden obtenerse comercialmente, por ejemplo, de Colorcon, en formulaciones de recubrimiento que contienen excipientes que sirven como coadyuvantes de recubrimiento, bajo la marca registrada Opadry. Las formulaciones de Opadry también pueden contener talco, polidextrosa, triacetina, polietilenglicol, polisorbato 80, dióxido de titanio y uno o más tintes o lacas. También se pueden usar otros polímeros formadores de película adecuados, incluyendo hidroxipropilcelulosa, copolímeros de vinilo tales como polivinilpirrolidona y acetato de polivinilo, y copolímeros de acrilato-metacrilato. El uso de un recubrimiento con película es beneficioso para facilitar la manipulación y porque un núcleo sin recubrimiento de color azul puede manchar el interior de la boca durante la deglución. El recubrimiento también mejora la estabilidad a la luz de la forma de dosificación.
El recubrimiento de los comprimidos se puede realizar convenientemente usando una paila de recubrimiento convencional. En realizaciones preferentes del proceso, la paila de recubrimiento se calienta previamente con aire de entrada calentado hasta que la temperatura de escape alcanza los 35°-55 °C, más preferentemente 40-50 °C. Por lo general, esto puede requerir la aplicación de aire de entrada calentado a una temperatura de entrada de 45-75 °C, preferentemente 50-65 °C, durante 10-15 minutos. A continuación, se añaden los núcleos de los comprimidos que contienen el principio activo (por ejemplo, LMTM) a la paila de recubrimiento y se aplica el recubrimiento de película acuosa. La tasa de pulverización se controla de modo que la temperatura del lecho se mantenga a 38-48 °C, más preferentemente a 42-44 °C, hasta que se haya logrado la ganancia de peso deseada (peso del recubrimiento).
Los sujetos, pacientes y grupos de pacientes
El sujeto/paciente puede ser un animal, un mamífero, un mamífero placentario, un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), un ave (por ejemplo, un pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, un simio (por ejemplo, un mono o un homínido), un mono (por ejemplo, tití, babuino), un monotrema (por ejemplo, ornitorrinco), un homínido (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón) o un ser humano.
En realizaciones preferentes, el sujeto/paciente es un ser humano al que se le ha diagnosticado uno de los trastornos cognitivos o del SNC descritos en el presente documento, o (para el tratamiento profiláctico) evaluado como susceptible a uno de los trastornos neurodegenerativos de la agregación de proteínas (por ejemplo, trastorno cognitivo o del SNC) descritos en el presente documento, por ejemplo, sobre la base de datos familiares, genéticos o de otro tipo.
El paciente puede ser un ser humano adulto y las dosis descritas en el presente documento se basan en esa premisa (peso típico de 50 a 70 kg). Si se desea, las dosis correspondientes se pueden utilizar para sujetos fuera de este intervalo utilizando un factor de peso del sujeto mediante el cual el peso del sujeto se divide por 60 kg para proporcionar el factor multiplicativo para ese sujeto individual. Los tratamientos de baja dosificación de la presente invención aumentan la viabilidad de los tratamientos puramente profilácticos, ya que la concentración reducida de ingredientes activos reduce inevitablemente el riesgo de cualquier efecto secundario adverso (y aumenta el perfil de seguridad) y por lo tanto aumenta la relación riesgo/beneficio para tales tratamientos profilácticos.
Por lo tanto, por ejemplo, para el diagnóstico de la EA y la evaluación de la gravedad, la selección inicial de un paciente puede implicar uno o más de: evaluación rigurosa por un médico experimentado; exclusión del diagnóstico de no EA en la medida de lo posible mediante estudios complementarios de laboratorio y de otro tipo; evaluación objetiva del nivel de función cognitiva utilizando una batería validada neuropatológicamente.
El diagnóstico de EA y otros trastornos descritos en el presente documento puede ser realizado por médicos mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Como se explica en el presente documento, en la presente invención se prefiere que el sujeto o grupo de pacientes, si están siendo tratados con respecto a EA, es aquel que no está recibiendo tratamiento con ninguno de: un inhibidor de la acetilcolinesterasa o un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato. Los ejemplos de inhibidores de la acetilcolinesterasa incluyen Donepezil (Aricept™), Rivastigmina (Exelon™) o Galantamina (Reminyl™). Un ejemplo de un antagonista del receptor NMDA es Memantina (Ebixa™, Namenda™).
Basándose en los hallazgos descritos en el presente documento, es probable que estos criterios de selección sean aplicables al tratar la DA con la MT+ compuestos incluso a dosis más altas que las descritas en el presente documento, por ejemplo, entre 0,5 mg y 300 mg de dosis diaria total al día.
Por ejemplo, el sujeto o el grupo de pacientes con EA pueden ser completamente ingenuos a estos otros tratamientos y no haber recibido históricamente uno o ambos.
Por ejemplo, el sujeto de EA o el grupo de pacientes pueden haber recibido históricamente uno o ambos, pero cesó ese medicamento al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 días, o 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 o 16 semanas, o más preferentemente al menos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 meses, etc. antes del tratamiento con un compuesto MT según la presente invención.
Cualquier aspecto de la presente invención puede incluir la etapa activa de seleccionar el sujeto o grupo de pacientes con EA de acuerdo con estos criterios o seleccionar un sujeto o grupo de pacientes con EA que está o está recibiendo tratamiento con un inhibidor de acetilcolinesterasa o un inhibidor de N-metilo o ambos. -antagonista del receptor de D-aspartato, e interrumpir ese tratamiento (instruir al sujeto o grupo de pacientes a interrumpir ese tratamiento) antes del tratamiento con un compuesto de MT según la presente invención.
Marcadores, instrucciones y kits de piezas
Las composiciones de dosificación unitaria descritas en el presente documento (por ejemplo ej., una dosis baja de compuesto que contiene MT más opcionalmente otros ingredientes, o una composición de MT más generalmente para el tratamiento de la EA) pueden proporcionarse en un paquete etiquetado junto con instrucciones para su uso.
El envase puede ser una botella, como se conoce bien en la técnica farmacéutica. Una botella típica puede estar hecha de HDPE (polietileno de alta densidad) de grado farmacopeico con un cierre a presión de h Dp E a prueba de niños y contiene desecante de gel de sílice, que está presente en sobres o botes. El frasco en sí puede comprender una etiqueta y estar empaquetado en un recipiente de cartón con instrucciones para usar y, opcionalmente, una copia adicional de la etiqueta.
El envase o envoltura puede ser un blíster (preferentemente uno que tenga una cavidad de aluminio y una hoja de aluminio) que, por tanto, es sustancialmente impermeable a la humedad. En este caso, el envase puede ser empaquetado en un recipiente de cartón con instrucciones para usar y etiqueta en el recipiente.
Dicha etiqueta o instrucciones pueden proporcionar información sobre los trastornos neurodegenerativos de la agregación de proteínas (por ejemplo, trastornos cognitivos o del SNC) para los que está destinado el medicamento. Cuando el medicamento esté indicado para la EA, dicha etiqueta o instrucciones pueden proporcionar información instruyendo al usuario que las composiciones no deben usarse junto con ninguno de: un inhibidor de la acetilcolinesterasa o un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato.
Dicha etiqueta o instrucciones pueden proporcionar información con respecto a la dosis diaria máxima permitida de las composiciones como se describe en el presente documento, por ejemplo, basado en una vez al día, dos veces al día o tres veces al día.
Dicha etiqueta o instrucciones pueden proporcionar información sobre la duración sugerida del tratamiento, como se describe en el presente documento.
Reversión y/o inhibición la agregación de una proteína
El uso de un compuesto o composición de MT como se describe en el presente documento puede usarse para regular (por ejemplo, para revertir y/o inhibir) la agregación de una proteína, por ejemplo, agregación de una proteína asociada con una enfermedad neurodegenerativa y/o demencia clínica. La agregación se asociará con un estado de enfermedad como se analiza a continuación.
Por lo tanto, la divulgación se refiere a un método para regular (por ejemplo, revertir y/o inhibir) la agregación de una proteína en el cerebro de un mamífero, cuya agregación está asociada con un estado de enfermedad como se describe en el presente documento, comprendiendo el tratamiento la etapa de administrar a dicho mamífero que necesita dicho tratamiento, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición MT como se describe en el presente documento, que es un inhibidor de dicha agregación.
Las enfermedades que se pueden tratar mediante la presente invención se analizan con más detalle a continuación. Enfermedades de la agregación de proteínas
Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades de agregación de proteínas.
Por lo tanto, en algunas realizaciones, la condición de enfermedad es una enfermedad de agregación de proteínas, y, por ejemplo, el tratamiento es con una cantidad de un compuesto o composición como se describe en el presente documento, suficiente para inhibir la agregación de la proteína asociada con dicha enfermedad.
La siguiente tabla enumera varias proteínas de agregación asociadas a enfermedades y la correspondiente enfermedad neurodegenerativa de agregación de proteínas. La presente invención abarca el uso de los compuestos y composiciones de la invención con respecto a estas proteínas o enfermedades.
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continuación
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Como se describe en el documento WO 02/055720, WO2007/110630 y WO2007/110627, las diaminofenotiazinas tienen utilidad en la inhibición de tales enfermedades de agregación de proteínas.
Así se apreciará que, excepto cuando el contexto requiera lo contrario, la descripción de realizaciones con respecto a la proteína tau o proteínas similares a tau (por ejemplo, MAP2; véase más adelante), debe tomarse como aplicable igualmente a las otras proteínas tratadas en el presente documento (por ejemplo, p-amiloide, sinucleína, priones, etc.) u otras proteínas que pueden iniciar o sufrir una agregación patológica similar en virtud de un cambio conformacional en un dominio crítico para la propagación de la agregación, o que imparte estabilidad proteolítica al agregado así formado (véase, por ejemplo, el artículo de Wischik et al. in "Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2a Edición, 2000, Eds. Dawbarn, D. y Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford). Todas estas proteínas pueden denominarse en el presente documento "proteínas de enfermedades de agregación".
De forma similar, donde se hace mención en el presente documento de "agregación tau-tau", o similar, esto también puede considerarse aplicable a otra "agregación de proteínas agregantes", tales como agregación de p-amiloide, agregación de priones, agregación de sinucleína, etc. Lo mismo se aplica a la "degradación proteolítica de tau", etc.
Proteínas diana de enfermedad agregada preferentespreferentes
Las realizaciones preferentes de la invención se basan en la proteína tau. La expresión "proteína tau", tal como se usa en el presente documento, se refiere generalmente a cualquier proteína de la familia de proteínas tau. Las proteínas tau se caracterizan por ser una entre un gran número de familias de proteínas que se copurifican con microtúbulos durante ciclos repetidos de ensamblaje y desensamblaje (véase, por ejemplo, Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 70, pp. 765-768), y se conocen como proteínas asociadas a microtúbulos (MAP). Los miembros de la familia tau comparten las características comunes de tener un segmento N-terminal característico, secuencias de aproximadamente 50 aminoácidos insertadas en el segmento N-terminal, que están regulados por el desarrollo en el cerebro, una región de repetición en tándem característica que consta de 3 o 4 repeticiones en tándem de 31-32 aminoácidos y una cola C-terminal.
MAP2 es la proteína asociada a microtúbulos predominante en el compartimiento somatodendrítico (véase, por ejemplo, Matus, A., en "Microtubules" [Hyams y Lloyd, Eds.] pp. 155-166, John Wiley and Sons, Nueva York, USA). Las isoformas de MAP2 son casi idénticas a la proteína tau en la región de repetición en tándem, pero difieren sustancialmente tanto en la secuencia como en la extensión del dominio N-terminal (véase, por ejemplo, Kindler y Garner, 1994, Mol. Brain Res., Vol. 26, pp. 218-224). No obstante, la agregación en la región de repetición en tándem no es selectiva para el dominio de repetición tau. Por lo tanto, se apreciará que cualquier discusión en el presente documento en relación con la proteína tau o la agregación tau-tau debe tomarse como relacionada también con la agregación tau-MAP2, agregación MAP2-MAP2 y así sucesivamente.
En algunas realizaciones, la proteína es proteína tau.
En algunas realizaciones, la proteína es una sinucleína, por ejemplo, a- o p-sinucleína.
En algunas realizaciones, la proteína es TDP-43.
La proteína 43 de unión a ADN TAR (TDP-43) es una proteína de 414 aminoácidos codificada por TARDBP en el cromosoma 1p36.2. La proteína está altamente conservada, ampliamente expresada y predominantemente localizada en el núcleo, pero puede desplazarse entre el núcleo y el citoplasma (Mackenzie et al 2010). Está implicado en la transcripción y la regulación del corte y empalme y puede tener funciones en otros procesos, tales como: procesamiento de microARN, apoptosis, división celular, estabilización del ARN mensajero, regulación de la plasticidad neuronal y mantenimiento de la integridad dendrítica. Además, desde 2006 se ha acumulado un cuerpo sustancial de evidencia en apoyo de la hipótesis de ganancia de función tóxica de TDP-43 en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). TDP-43 es una proteína inherentemente propensa a la agregación y se forman agregados in vitro son ultraestructuralmente similares a los depósitos de TDP-43 que se observan en las neuronas en degeneración de los pacientes con ELA (Johnson et al 2009). Johnson et al (2008) demostraron que cuando TDP-43 se sobreexpresa en un modelo de levadura, solo la forma agregada es tóxica. Varios estudios in vitro también han demostrado que los fragmentos C-terminales de TDP-43 son más propensos que el TDP-43 completo a formar agregados citoplasmáticos insolubles que se vuelven ubiquitinados y tóxicos para las células (Arai et al 2010; Igaz et al 2009; Nonaka et al 2009; Zhang et al 2009). Aunque Nonaka et al (2009) sugirieron que estos agregados citoplasmáticos se unen a la proteína endógena de longitud completa y la agotan del núcleo, Zhang et al (2009) encontraron retención de la expresión nuclear normal, lo que sugiere un efecto puramente tóxico para los agregados. Yang et al (2010) han descrito la captura de TDP-43 de longitud completa dentro de agregados de fragmentos C y N-terminales de TDP-43 en neuronas motoras NSC34 en cultivo. El sobrecrecimiento de neuritas, deteriorado como resultado de la presencia de tales fragmentos truncados, podría ser rescatado por la sobreexpresión de la proteína de longitud completa. Aunque el papel del sobrecrecimiento de neuritas in vivo no se ha establecido, este modelo apoyaría la sugerencia hecha por Nonaka y sus colegas sobre el papel de la agregación de TDP-43 en la patogenia de la ELA.
Se ha informado repetidamente que la expresión de TDP-43 mutante en cultivos celulares da como resultado una mayor generación de fragmentos C-terminales, con una agregación citoplasmática y efectos tóxicos aún mayores que la proteína de tipo salvaje (Kabashi et al 2008; Sreedharan et al 2008; Johnson et al 2009; Nonaka et al 2009; Arai et al 2010; Barmarda et al 2010; Kabashi et al 2010).
Cuando la proteína es proteína tau, en algunas realizaciones de la presente invención, se proporciona un método para inhibir la producción de agregados de proteínas (por ejemplo, en forma de filamentos helicoidales emparejados (PHF), opcionalmente en ovillos neurofibrilares (NFT) en el cerebro de un mamífero, siendo el tratamiento como se ha descrito anteriormente.
Indicaciones preferentes - Enfermedades de la agregación de proteínas
En una realización, la presente invención se usa para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), por ejemplo, EA leve, moderada o severa.
En particular, no es solo la enfermedad de Alzheimer (EA) en la que la proteína tau (y la función aberrante o el procesamiento de la misma) puede desempeñar un papel. La patogenia de trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Pick y la parálisis supranuclear progresiva (PSP) parece correlacionarse con una acumulación de agregados de tau truncados patológicos en el giro dentado y las células piramidales estrelladas de la neocorteza, respectivamente. Otras demencias incluyen demencia fronto-temporal (DFT); DFT con parkinsonismo ligada al cromosoma 17 (DFTP-17); complejo desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia (CDDPA); degeneración palido-ponto-nigral (DPPN); síndrome de Guam-ELA; degeneración palido-nigro-luisiana (DPNL); degeneración corticobasal (DCB) y otros (véase, por ejemplo, el artículo de Wischik et al. in "Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2a Edición, 2000, Eds. Dawbarn, D. y Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford; especialmente la Tabla 5.1). Todas estas enfermedades, que se caracterizan principal o parcialmente por una agregación de tau anormal, se denominan en el presente documento "tauopatías".
Por lo tanto, en algunas realizaciones, la enfermedad es una tauopatía.
En algunas realizaciones, la enfermedad es una tauopatía neurodegenerativa.
En algunas realizaciones, la enfermedad se selecciona entre enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia frontotemporal (DFT), DFT con parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (DFTP 17), síndromes de degeneración lobular frontotemporal (DLFT); complejo desinhibición-demenciaparkinsonismo-amiotrofia (CDDPA), degeneración palido-ponto-nigral (DPPN), síndrome de Guam-ELA, degeneración palido-nigro-luisiana (DPNL), degeneración cortico-basal (DCB), demencia con granos argirofílicos (DAg), demencia pugilística (DP) o encefalopatía traumática crónica (ETC), síndrome de Down (SD), demencia con cuerpos de Lewy (DCL), panencefalitis esclerosante subaguda (PEES), enfermedad de Niemann-Pick, tipo C (NPC), Síndrome de Sanfilippo tipo B (mucopolisacaridosis III B), o distrofias miotónicas (DM), DM1 o DM2, o encefalopatía traumática crónica (ETC).
En algunas realizaciones, la enfermedad es un trastorno de almacenamiento lisosomal con patología tau. La NPC es causada por mutaciones en el gen NPC1, que afecta Al metabolismo del colesterol (Love et al 1995) y el síndrome de Sanfilippo tipo B es causado por una mutación en el gen NAGLU, en el que hay acumulación lisosomal de sulfato de heparina (Omi et al.2009). En estos trastornos de almacenamiento lisosomal, se observa patología tau y su tratamiento puede disminuir la progresión de la enfermedad. Otros trastornos de almacenamiento lisosomal también pueden caracterizarse por la acumulación de tau.
El uso de sales de diaminio de fenotiazina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y MCI se describe con más detalle en los documentos PCT/GB2007/001105 y PCT/GB2008/002066.
En algunas realizaciones, la enfermedad es la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.
En algunas realizaciones, la enfermedad es la enfermedad de Huntington u otro trastorno de la poliglutamina, como la atrofia muscular bulbar espinal (o enfermedad de Kennedy) y la atrofia dento-rubro-pálido-luisiana y varias ataxias espinocerebelosas.
En algunas realizaciones, la enfermedad es un síndrome DLFT (que puede ser, por ejemplo, una tauopatía o una proteinopatía TDP-43, véase más adelante).
En algunas realizaciones, la enfermedad es PSP o ELA.
Las proteinopatías TDP-43 incluyen esclerosis lateral amiotrófica (ELA); ELA-TDP) y degeneración lobular frontotemporal (DLFT-TDP).
El papel de TDP-43 en la neurodegeneración en la ELA y otros trastornos neurodegenerativos ha sido revisado en varias publicaciones recientes (Chen-Plotkin et al 2010; Gendron et al 2010; Geser et al 2010; Mackenzie et al 2010).
La ELA es una enfermedad neurodegenerativa, caracterizada por parálisis progresiva y atrofia muscular, como consecuencia de la degeneración de las neuronas motoras superiores e inferiores en la corteza motora primaria, el tronco encefálico y la médula espinal. A veces se denomina enfermedad de la neurona motora (ENM), pero existen otras enfermedades además de la ELA que afectan a las neuronas motoras superiores o inferiores. Un diagnóstico definitivo requiere signos de neurona motora superior e inferior en el bulbar, musculatura de brazos y piernas con clara evidencia de progresión clínica que no puede explicarse por ningún otro proceso patológico (Wijesekera y Leigh 2009).
Aunque la mayoría de los casos son ELA-TDP, hay otros casos en los que la proteína patológica difiere de TDP-43. La SOD1 mal plegada es la proteína patológica en las inclusiones positivas para ubiquitina en la ELA con mutaciones SOD1 (Seetharaman et al 2009) y en un subconjunto muy pequeño (aproximadamente 3-4 %) de ELA familiar, debido a mutaciones en FUS (fusionado en la proteína del sarcoma), la proteína patológica ubiquitinada es FUS (Vance et al 2009; Blair et al 2010). FUS, al igual que TDP-43, parece ser importante en el transporte nuclear-citoplasmático, aunque las formas en que la importación nuclear alterada de FUS sigue sin estar clara. Una nueva clasificación molecular de la ELA, adaptado de Mackenzie et al (2010), refleja los distintos mecanismos patológicos subyacentes en los diferentes subtipos (véase la Tabla a continuación).
Nueva clasificación molecular de ELA (modificado de Mackenzie et al 2010). En la mayoría de los casos, TDP-43 es la proteína ubiquitinada patológica que se encuentra en la ELA.
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La esclerosis lateral amiotrófica se reconoce como una entidad nosológica desde hace casi un siglo y medio y se reconoce en ICD-10 y se clasifica como un subtipo de ENM en ICD-10 (G12.2). Se dispone de diagnósticos clínicos fiables para la ELA, que difieren poco de la descripción original de Charcot y también se han acordado criterios neuropatológicos, reflejando la patología molecular subyacente.
Si bien la ELA se clasifica patológicamente en tres subgrupos, ELA-TDP, ELA-SOD1 y ELA-FUS, las dos últimas afecciones son raras. El estudio más grande hasta la fecha mostró que todos los casos de ELA esporádica tenían patología TDP-43 (Mackenzie et al 2007). Solo alrededor del 5% de la ELA es familiar (Byrne et al 2010) y las mutaciones en SOD1, las mutaciones más comunes encontradas en FALS, representan entre el 12-23 % de los casos (Andersen et al 2006). SOD1 también puede estar implicado en el 2-7 % de SALS. Las mutaciones en FUS parecen ser mucho menos comunes, representando solo alrededor del 3-4 % de FALS (Blair et al 2010). Por lo tanto, se puede predecir de forma fiable que un caso clínico de SALS tendrá una patología basada en TDP-43. De manera similar, esto se puede predecir de manera fiable en FALS debido a mutaciones en TDP-43, que representan alrededor del 4 % de los casos (Mackenzie et al 2010). También se ha notificado ELA con mutaciones en: VCP, representando el 1-2 % de FALS (Johnson et al 2010), ANG (Seilhean et al. 2009), y CHMP28 (Cox et al 2010) que están asociados con la patología positiva de TDP-43. Aunque no se ha encontrado que las mutaciones SOD1, FUS y ATXN2 estén asociadas con agregados positivos de TDP-43, sin embargo, se ha informado que TDP-43 está implicado en los procesos patológicos que supuestamente surgen de estas mutaciones (Higashi et al 2010; Ling et al 2010; Elden et al 2010).
Por lo tanto, se establece que TDP-43 tiene un papel importante y potencialmente central, en la patogenia de la gran mayoría de los casos de SALS y puede estar implicado en la patogenia de una proporción significativa de FALS. La ELA ahora se considera ampliamente como una proteinopatía TDP-43 (Neumann et al 2009) y numerosos estudios in vitro e in vivo brindan apoyo a la hipótesis de que la ganancia tóxica de función, debido a la agregación de TDP-43 es responsable de al menos parte de la neurotoxicidad en la enfermedad.
Los síndromes de DLFT son afecciones neurodegenerativas de inicio insidioso, inexorablemente progresivas, con inicio máximo a finales de la mediana edad. A menudo hay antecedentes familiares positivos de trastornos similares en un familiar de primer grado.
La variante conductual de la DFT se caracteriza por un cambio temprano prominente en la función social e interpersonal, a menudo acompañado de comportamientos repetitivos y cambios en el patrón de alimentación. En la demencia semántica hay problemas importantes para encontrar palabras, a pesar de que el habla es fluida, con conocimiento de objetos degradado y comprensión deficiente de una sola palabra en la evaluación cognitiva. La afasia progresiva no fluida se presenta con una combinación de problemas motores del habla y deficiencias gramaticales. Las características diagnósticas clínicas centrales para estos tres síndromes DLFT se muestran en la siguiente tabla y los criterios completos en Neary et al. (1998).
Perfil clínico y principales características de diagnóstico de síndromes de DLFT
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El descubrimiento de que las inclusiones positivas para TDP-43 caracterizan ELA y DLFT-TDP (Neumann et al 2006) fue seguido rápidamente por la identificación de mutaciones sin sentido en el TARDBP gen en casos familiares y esporádicos de ELA (Gitcho et al 2008; Sreedharan et al., 2008). Hasta ahora, se han notificado 38 mutaciones TARDBP diferentes en 79 familias genealógicamente no relacionadas en todo el mundo (Mackenzie et al 2010). Las mutaciones TARDBP representan aproximadamente el 4 % de todos los casos familiares y alrededor del 1,5 % de los casos esporádicos de ELA.
Desde diciembre de 2010, se han identificado mutaciones en trece genes que están asociados con la ELA familiar y esporádica. Se ha demostrado la vinculación de ELA con otros cinco loci cromosómicos, pero hasta el momento no se han identificado mutaciones específicas.
Proteinopatías TDP-43
El MT tiene un modo de acción que se dirige y puede reducir la agregación de la proteína TDP-43 en las células, que es una característica patológica de la gran mayoría de las ELA familiares y esporádicas y también es característica de DLFT-P.
Además, los datos de laboratorio muestran que el metiltioninio inhibe la formación de agregados de TDP-43 en las células SH-SY5Y. Después del tratamiento con MT 0,05 j M, el número de agregados de TDP-43 se redujo en un 50 %. Estos hallazgos fueron confirmados mediante análisis de inmunotransferencia (Yamashita et al 2009).
Por lo tanto, los compuestos y las composiciones de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la degeneración del lóbulo frontotemporal (DLFT).
Enfermedad de Huntington y trastornos de poliglutamina
MT puede reducir la agregación de proteínas poliglutamina en las células, que es una característica patológica de la enfermedad de Huntington. La enfermedad de Huntington es causada por la expansión de una repetición CAG traducida ubicada en el extremo N-terminal de la huntingtina. Los cromosomas de tipo salvaje contienen de 6-34 repeticiones mientras que, en la corea de Huntington, los cromosomas contienen 36-121 repeticiones. La edad de inicio de la enfermedad se correlaciona inversamente con la longitud de los tractos CAG que codifican repeticiones de poliglutamina dentro de la proteína.
Los datos de laboratorio muestran que el metiltioninio inhibe la formación de agregados de un derivado de la huntingtina que contiene un tramo de poliglutamina de 102 restos en el pez cebra (van Bebber et al. 2010). MT, cuando se prueba a 0, 10 y 100 j M, impidió la formación de tales agregados en el pez cebra de una manera dependiente de la dosis.
Por lo tanto, los compuestos y las composiciones de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Huntington y otros trastornos de poliglutamina tales como atrofia muscular bulbar espinal (o enfermedad de Kennedy) y atrofia dento-rubro-pálido-luisiana y varias ataxias espinocerebelosas (Orr y Zoghbi, 2007).
Enfermedades mitocondriales y enfermedad de Lafora
El órgano más frecuentemente afectado en los trastornos mitocondriales, particularmente enfermedades de la cadena respiratoria (ECR), además del músculo esquelético, es el sistema nervioso central (SNC). Las manifestaciones del SNC de los ECR comprenden episodios similares a accidentes cerebrovasculares, epilepsia, migraña, ataxia, espasticidad, discinesias, trastornos psiquiátricos, deterioro cognitivo o incluso demencia (demencia mitocondrial). Hasta ahora se ha notificado demencia mitocondrial en MELAS, MERRF, LHON, CPe O, KSS, MNGIE, NARP, síndrome de Leigh y enfermedad de Alpers-Huttenlocher (Finsterer, 2009). Hay cuatro complejos en la cadena de respiración mitocondrial, que implica una serie de transferencias de electrones. La función anormal de cualquiera de estos complejos puede resultar en enfermedades mitocondriales secundarias a una cadena de transporte de electrones anormal y la subsiguiente respiración mitocondrial anormal. El complejo III de la cadena de respiración mitocondrial actúa para transferir electrones al citocromo c.
Los compuestos y composiciones de la invención también se pueden usar para tratar enfermedades mitocondriales que están asociadas con una función del complejo III deficiente y/o deteriorada de la cadena respiratoria. Los compuestos tienen la capacidad de actuar como transportadores y/o transportadores de electrones efectivos, ya que el resto de tioninio tiene un potencial redox bajo al convertirse entre la forma oxidada y la reducida. En caso de alteración y/o función deficiente del Complejo III que provoque enfermedades mitocondriales, los compuestos de la invención también son capaces de realizar el papel de transporte y transferencia de electrones del complejo III debido a la capacidad del resto de tioninio para desplazarse entre la forma oxidada y la reducida, actuando así como un transportador de electrones en lugar del complejo III que funciona de manera subóptima, que transfiere electrones al citocromo c.
Los compuestos y las composiciones de la invención también tienen la capacidad de generar un resto de tioninio activo que tiene la capacidad de desviar los monómeros/oligómeros de proteínas/aminoácidos mal plegados lejos de las vías de acumulación y/o replegamiento de proteínas asociadas a Hsp70 ADP, y en su lugar recanalizar estas rutas anormales. monómeros/oligómeros de proteínas plegadas a la vía que conduce directamente al sistema de ubiquitinaproteasoma (UPS) dependiente de a Tp Hsp70, una vía que elimina estas proteínas mal plegadas/monómeros de aminoácidos/oligómeros a través de la ruta directa (Jinwal et al. 2009).
La enfermedad de Lafora (EL) es una epilepsia fatal autosómica recesiva de inicio en la adolescencia asociada con una acumulación gradual de glucógeno poco ramificado e insoluble, llamado poliglucosano, en muchos tejidos. En el cerebro, en las neuronas se forman cuerpos de poliglucosano, o cuerpos de Lafora. La inhibición de Hsp70 ATPasa por MT (Jinwal et al. 2009) puede aumentar la eliminación de proteínas mal plegadas. La enfermedad de Lafora se debe principalmente a un defecto del sistema lisosomal ubiquitina-proteasómico (UPS) debido a una mutación en los genes Laforina o Malina, ambos ubicados en el cromosoma 6, que dan como resultado inclusiones que pueden acelerar la agregación de la proteína tau mal plegada. El daño mitocondrial secundario por el UPS deteriorado puede dar como resultado una actividad mitocondrial suprimida y una cadena de transporte de electrones deteriorada que conduce a más lipofuscina e inicia las convulsiones que son características de la enfermedad de Lafora.
El resto MT puede desagregar los agregados de tau existentes, reducir la acumulación de tau y mejorar la eficiencia lisosomal al inhibir la Hsp70 ATPasa. El MT puede conducir a una reducción de los ovillos de tau al mejorar la eliminación de los monómeros/oligómeros de tau del sistema proteasómico de ubiquitina, a través de su acción inhibitoria sobre la Hsp70 ATPasa.
Por tanto, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden tener utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Lafora.
Mezclas de compuestos de MT oxidados y reducidos
Los compuestos de MT para usar en la presente invención pueden incluir mezclas de la forma oxidada y reducida.
En particular, los compuestos que contienen LMT pueden incluir compuestos oxidados (MT+) como 'impurezas' durante la síntesis, y también pueden oxidarse (por ejemplo, autooxidarse) después de la síntesis para dar las formas oxidadas correspondientes. Por lo tanto, es probable, si no es inevitable, que las composiciones que comprenden los compuestos de la presente invención contendrán, como impureza, al menos algo del correspondiente compuesto oxidado. Por ejemplo, una sal de "LMT" puede incluir de un 10 a un 15 % de sal de MT+.
Cuando se utilizan compuestos de MT mixtos, la dosis de MT se puede calcular fácilmente utilizando los factores de peso molecular de los compuestos presentes.
Sales y solvatos
Aunque los compuestos que contienen MT descritos en el presente documento son en sí mismos sales, también se pueden proporcionar en forma de una sal mixta (es decir, el compuesto de la invención en combinación con otra sal). Se pretende que dichas sales mixtas estén abarcadas por la expresión "y sales farmacéuticamente aceptables del mismo". A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye las sales del mismo.
Los compuestos de la invención también se pueden proporcionar en forma de solvato o hidrato. El término "solvato" se usa en el presente documento en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto, sal del compuesto) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede denominarse convenientemente como un hidrato, por ejemplo, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, un pentahidrato, etc. A menos que se especifique otra cosa, cualquier referencia a un compuesto también incluye solvato y cualquier forma hidrato del mismo.
Naturalmente, los solvatos o hidratos de sales de los compuestos también están abarcados por la presente invención.
A lo largo de toda esta memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones a continuación, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprenden", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un elemento integrante o etapa, o grupo de elementos integrantes o etapas, pero no la exclusión de ningún otro elemento integrante o etapa, o grupo de elementos integrantes o etapas.
Cabe señalar que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno/una", y "el/la" incluyen los referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de dichos vehículos y similares.
En el presente documento los intervalos se expresan con frecuencia como desde "aproximadamente" un valor particular y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa un intervalo de este tipo, otra realización incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De modo similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular constituye otra realización.
Todos los subtítulos en el presente documento se incluyen solo por comodidad, y no deben interpretarse como que limitan la divulgación de ninguna manera.
La invención se describirá ahora adicionalmente con referencia a las siguientes figuras y ejemplos no limitantes. Otras realizaciones de la invención se les ocurrirán a los expertos en la materia a la luz de estas.
Figuras
Figura 1. (A) Poblaciones de cribado, seguridad y eficacia. (B) Clasificación de pacientes por tratamiento aleatorizado, estado de medicación concomitante aprobado para EA y tasas de retirada a las 65 semanas.
Figura 2. Estimaciones de mínimos cuadrados del cambio desde el inicio en (A) ADAS-cog y (B) ADCS-ADL utilizando la repetición preespecificada del análisis primario con el factor de estratificación AChEI/Mem como un término de interacción en el modelo.
Figura 3. Estimaciones de mínimos cuadrados del cambio desde el inicio para (A) ADAS-cog y (B) ADCS-ADL en pacientes restringidos a aquellos aleatorizados al brazo de control y que recibieron 4 mg dos veces al fía de LMTM, ya sea solo o en combinación con medicamentos marcados con AD.
Figura 4. Estimaciones de mínimos cuadrados del cambio de LVV a lo largo del tiempo utilizando la repetición preespecificada del análisis primario con la covariable de estratificación AChEI/Mem como un término de interacción en el modelo.
Figura 5. Estimaciones de mínimos cuadrados del cambio de TPV con respecto al valor basal utilizando la repetición preespecificada del análisis primario con el factor de estratificación AChEI/Mem como un término de interacción en el modelo.
Figura 6. Estimaciones de mínimos cuadrados del cambio de HV con respecto al valor basal utilizando la repetición preespecificada del análisis primario con el factor de estratificación AChEI/Mem como un término de interacción en el modelo.
Figura 7. Estimaciones de mínimos cuadrados de las respuestas para el cambio con respecto al valor basal en (A) LVV, (B) TPV y (C) HV en sujetos restringidos a aquellos aleatorizados al brazo de control y que recibieron 4 mg dos veces al fía de LMTM ya sea solo o en combinación con medicamentos marcados con Ea .
Ejemplos
Ejemplo 1 - suministro de compuestos que contienen MT
Los métodos para la síntesis química de los compuestos que contienen MT descritos en el presente documento son conocidos en la materia. Por ejemplo:
La síntesis de los compuestos 1 a 7 se puede realizar de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO2012/107706, o métodos análogos a aquellos.
La síntesis del compuesto 8 se puede realizar de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO2007/110627, o un método análogo a aquéllos.
La síntesis del compuesto 9 (MTC) es bien conocida en la materia. En los documentos WO2006/032879 y WO2008/007074 se proporcionan ejemplos de síntesis de MTC de alta pureza.
La síntesis de los compuestos 10 a 13 se puede realizar de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO2007/110630, o métodos análogos a aquellos.
Ejemplo 2 - formulación de compuestos que contienen MT
Los métodos para la síntesis química de los compuestos que contienen MT descritos en el presente documento son conocidos en la materia. En el documento WO2012/072977 se proporcionan métodos de ejemplo usando compresión seca, por ejemplo.
Ejemplo 3: ensayo clínico de fase 3 en EA de leve a moderada
Métodos
Resultados y medidas
Los resultados de eficacia coprimarios fueron el cambio desde el inicio en la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer de 11 elementos - subescala cognitiva (ADAS-cog) y las Actividades de la Vida Diaria del Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer de 23 elementos (ADCS-ADL). Se eligió volumetría de imágenes por resonancia magnética (MRI) como el resultado secundario principal para respaldar un efecto potencial sobre la tasa de atrofia cerebral (Fox et al., 1997; Ridha et al., 2008). Se eligió el cambio en el Volumen Ventricular Lateral (LVV), según lo medido por la integral de cambio de límite ventricular (VBSI), (Salloway et al., 2014) como la medida principal, ya que proporciona límites de alto contraste para la medición y se ve menos afectado por los artefactos de movimiento que el cerebro completo o estructuras más pequeñas. También se informan medidas topográficas de apoyo clave (temporo-parietal (TPV) y volumen del hipocampo (HV)).
Pacientes
Los pacientes fueron reclutados en 115 sitios en 16 países entre enero de 2013 y agosto de 2014. Se apuntó al reclutamiento de aproximadamente 833 pacientes, con 891 pacientes realmente reclutados, para obtener datos sobre aproximadamente 500 pacientes que completaron el estudio, suponiendo una tasa de abandono del 30-40 %. Los pacientes menores de 90 años que tenían un diagnóstico de demencia por todas las causas y EA probable según los criterios del Instituto Nacional del Envejecimiento (NIA) y la Asociación de Alzheimer (AA) se incluyeron si tenían una puntuación total de 1 o 2 en la clasificación clínica de demencia (CDR) y Mini -Puntuación del Examen del Estado Mental (MMSE) de 14-26 inclusive. Se requirió la participación de cuidadores adultos. Se permitió el uso concomitante de AChEl y/o memantina, siempre que el paciente hubiera estado tomando los medicamentos durante >3 meses, sin cambios en la dosis durante >6 semanas antes de la selección. Se permitió el uso concomitante de medicamentos antidepresivos serotoninérgicos, pero los pacientes fueron monitorizados de cerca utilizando una escala de calificación específica derivada de 4 criterios de diagnóstico publicados (Alusik et al., 2014) debido a un potencial teórico para el síndrome serotoninérgico (Ramsay et al., 2007). Los pacientes fueron excluidos del estudio si tenían un trastorno significativo del sistema nervioso central distinto de la EA o una patología intracraneal focal o vascular significativa en la resonancia magnética (IRM) cerebral realizada dentro de las 6 semanas anteriores al inicio. Dado que MT+ a dosis altas puede inducir metahemoglobinemia, se excluyó a los sujetos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o que tenían algún otro riesgo hematológico. Otros criterios de inclusión/exclusión se proporcionan en los Materiales complementarios.
Aleatorización y enmascaramiento
Los pacientes fueron aleatorizados al inicio del estudio para LMTM 75 mg dos veces al día o 125 mg dos veces al día. (expresado como equivalente de base MT) o control en una proporción de 3:3:4. La aleatorización se estratificó según la región geográfica (3 niveles: Norteamérica, Europa, resto del mundo), uso de medicamentos concomitantes etiquetados con EA (2 niveles, con o sin uso) y gravedad (2 niveles, MMSE moderada 14 - 19 inclusive, MMSE leve 20 - 26 inclusive). Los pacientes del brazo de control recibieron una dosis de 4 mg dos veces al día para mantener el enmascaramiento.
Conducta ética del estudio
Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de inscribirse en el estudio; los representantes legalmente aceptables dieron su consentimiento en nombre de los pacientes con capacidad de decisión reducida. Los cuidadores adultos también dieron su consentimiento para su propia participación. El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y la Conferencia Internacional sobre Pautas de Armonización para Buenas Prácticas Clínicas, y se obtuvo la aprobación del protocolo del estudio y todos los documentos relacionados de los Comités de Ética Independientes y las Juntas de Revisión Institucionales correspondientes para todos los sitios del estudio. Se estableció una Junta de Monitorización de Seguridad y Datos independiente para supervisar la información de seguridad acumulada. El ensayo está registrado en www.clinicaltrials.gov (NCT01689246) y el Registro de Ensayos Clínicos de la Unión Europea (2012-002866-11).
Evaluaciones clínicas y de imagen
Las evaluaciones ADAS-cog y ADCS-ADL se realizaron al inicio y cada 13 semanas a partir de entonces, con el cambio a las 65 semanas (la última visita de tratamiento) las medidas de eficacia primarias. Estas se repitieron en la última visita de seguimiento sin tratamiento en la semana 69. Las medidas secundarias de eficacia incluyeron la Impresión Clínica Global de Cambio (ADCS-CGIC, administrada por un evaluador independiente); MMSE, administrada en la selección y en las semanas 26, 52, 65 y 69. Las resonancias magnéticas cerebrales se realizaron al inicio/selección y cada 13 semanas usando un protocolo estandarizado que incluye datos volumétricos 3D ponderados en T1 de acuerdo con las recomendaciones de ADNI, FLAIR, secuencias de gradiente eco T2* y ponderadas en T2. La proyección de imagen ponderada por difusión también estaba disponible en el cribado para excluir a los pacientes con patología coexistente que conduciría a un diagnóstico diferente al de EA probable. Cada sitio se calificó primero asegurando un protocolo de adquisición estandarizado, tratamiento de pacientes y gestión de datos. Los datos de resonancia magnética fueron recopilados centralmente por Imaging Corelab (Bioclinica). Los datos fueron revisados centralmente por RadMD para determinar la elegibilidad y la seguridad (anomalías de imagen relacionadas con amiloide o monitorización ARIA) de forma continua. Los datos volumétricos de 3DT1 también se revisaron de forma centralizada para medir (usando una técnica de integral de cambio de límite (BSI); Salloway et al., 2014) cambio en LVV como principal medida de resultado secundaria y como volumen temporo-parietal de criterios de valoración exploratorios (TPV), volumen total del cerebro (WBV) y el volumen del hipocampo (Hv , estimado como la media de izquierda y derecha) (Wischik et al., 2016). Los criterios de valoración exploratorios adicionales incluyeron cambios en la captación de glucosa en el lóbulo temporal, evaluado usando tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) realizada durante el cribado y en las semanas 39 y 65 en un subconjunto de pacientes en sitios con esta capacidad de diagnóstico por imágenes. Los cambios en los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo tau total, fosfo-tau y amiloide-p-i-42, se exploraron utilizando muestras de líquido cefalorraquídeo que se recolectaron al inicio y en la semana 65 (o visita de finalización anticipada). Las punciones lumbares se realizaron solo en sujetos que podían dar su consentimiento específicamente para este procedimiento.
Los pacientes fueron monitorizados en todo momento para detectar acontecimientos adversos (EA) y se realizaron pruebas de laboratorio clínico, exploraciones físicas y neurológicas y electrocardiogramas de 12 derivaciones en todas las visitas a la clínica (cribado, basal y semanas 2, 6, 13, 26, 39, 52, 65 y 69). Los pacientes también fueron evaluados en todas las visitas para detectar ideas e intentos suicidas, y fueron evaluados sistemáticamente para detectar signos de toxicidad por serotonina.
Métodos estadísticos
Los análisis primarios de eficacia del cambio desde el inicio en las puntuaciones ADAS-cog y ADCS-ADL se realizaron en la población con intención de tratar modificada (mITT) (todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis del tratamiento del estudio y tuvieron al menos una evaluación de la eficacia posbasal con tratamiento). El análisis principal se especificó como un análisis de medidas repetidas de modelo mixto (MMRM) con una matriz de covarianza no estructurada y sin imputación de datos faltantes. El modelo incluyó visita categórica (5 niveles correspondientes a las evaluaciones en las semanas 13, 26, 39, 52 y 65), tratamiento (3 niveles correspondientes al control, 75 mg dos veces al día y 125 mg dos veces al día), interacción tratamiento-por-visita, y las variables de estratificación como términos aditivos, y ADAS-cog o ADCS-ADL basal como covariable. Un análisis exploratorio similar se especificó en el Plan de Análisis Estadístico (SAP) con la covariable AChEI/Mem como término de interacción con el tratamiento y como término de interacción con la visita. El método de Westfall para la corrección de comparación múltiple se usó en cada paso para garantizar un fuerte control del error familiar con alfa 0,05 (Westfall et al., 1997). Se implementaron los mismos análisis para el cambio en LVV, WBV, TPV, HV y TPV.
Resultados
Pacientes
La disposición del paciente y el diseño del ensayo se muestran en la Figura 1. De 891 pacientes aleatorizados, 885 recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio y formaban parte de la población de seguridad, y 855 pacientes estaban en la población mITT Figura 1(A). La disposición de los pacientes por tratamiento aleatorizado y tratamiento con o sin AChEI/Mem se muestra en la Figura 1(B). Las características clínicas y demográficas iniciales de la población de seguridad se muestran en la Tabla 1. Hubo 618 pacientes que completaron el estudio a las 65 semanas (con 579 restantes en tratamiento), una tasa general de retirada del estudio del 31 %. Las resonancias magnéticas de todas las visitas programadas estaban disponibles para 880 pacientes antes del tratamiento y 554 a las 65 semanas. Los datos de FDG-PET estaban disponibles de 101 pacientes a las 65 semanas, de los cuales solo 6 no estaban tomando tratamientos AChEI/Mem.
T l 1. r rí i líni m r fi l l i n l i n ri
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continuación
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Análisis de eficacia de los resultados clínicos prim arios
La Tabla 2 informa el cambio en las puntuaciones ADAS-cog y ADCS-ADL, disminución en el brazo de control y diferencia con respecto al control por brazo de tratamiento. La disminución de ADAS-cog a los 12 meses (3,85 ± 0,47, media ± se) fue indistinguible de un metanálisis de estudios recientes (4,58, IC del 95 %: 3,69 - 5,47) a los 12 meses (Salloway et al., 2014; Doody et al., 2014). De forma similar, la disminución de ADCS-ADL a los 12 meses (-6,51 ± 0,63) fue similar a la del único estudio reciente disponible (Doody et al., 2014) en EA leve/moderada (-5,79, IC del 95 %: -7.10 --4.48).
Como se puede observar en la Tabla 2, ninguno de los análisis primarios produjo efectos significativos para 75 mg dos veces al día o para 125 mg dos veces al día a las 65 semanas. Sin embargo, el factor AChEI/Mem fue significativo tanto para ADAS-cog como para ADCS-ADL, con valores de p 9,4e-05 y 0,0174 respectivamente después de la corrección por comparaciones múltiples. Esto implica un beneficio de tratamiento aditivo medio en pacientes que no toman tratamientos para la DA de -2,30 (IC del 95 %: -3,35 - -1,25) unidades ADAS-cog y 2,00 (IC del 95 %: 0,65 -3,35) unidades ADCS-ADL. De forma similar, los sujetos leves tuvieron tasas más bajas de progresión tanto para ADAS-cog como para ADCS-ADL en general (valores de p: 8,6e-04 y 9,6e-07, respectivamente). No hubo un efecto general de la región en ninguno de los resultados.
Tabla 2. Análisis de eficacia primaria para ADAS-cog (A) y ADCS-ADL (B) a las 65 semanas. En esta y en todas las tablas siguientes, "pval-adj" significa los valores de p corregidos para comparaciones múltiples utilizando el rocedimiento Westfall. Todas las covariables de estratificación son términos aditivos.
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continuación
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Para comprender mejor el papel de la AChEl I factor memoria, se realizó un análisis preespecificado que incluía esto como un término de interacción con la visita y como un término de interacción con el tratamiento LMTM en el modelo en lugar de solo como un término aditivo general como en el modelo primario. Los resultados por dosis-brazo y AChEI I El estado de Mem se muestra en la Tabla 3 y la Figura 2 tanto para ADAS-cog como para ADCS-ADL.
Tabla 3. Repetición preespecificada del análisis primario de ADAS-cog y ADCS-ADL con la covariable de estratificación AChEI/Mem como término de interacción en el modelo.
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Dado el efecto de los tratamientos de la EA sobre la eficacia de LMTM administrado en dosis más altas, el mismo efecto fue explorado más a fondo en análisis post-hoc restringidos a sujetos aleatorizados al brazo de control que recibieron 4 mg dos veces al día de LMTM. Los resultados se muestran en la Tabla 4 y la Figura 3 para ADAS-cog y ADCS-ADL.
Tabla 4. Análisis post-hoc de ADAS-cog y ADCS-ADL restringido a sujetos aleatorizados al brazo de control y que recibieron 4 m dos veces al día con o sin medicamentos eti uetados con EA.
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Análisis volumétrico de resonancia magnética del volumen ventricular lateral (LW), volumen temporo-parietal (TPV) y volumen hipocampal (HV)
Usando el mismo modelo de análisis inicial que para los resultados clínicos primarios, no se observó ningún efecto del tratamiento (datos no mostrados). En el modelo de análisis preespecificado con el factor AChEI/Mem como término de interacción en el modelo, se encontraron resultados similares a los mostrados para los resultados clínicos para LVV, con valores de p 4,0e-05 y 3,8e-04, respectivamente para la dosis de 75 mg dos veces al día o 125 mg dos veces al día dosis. Los resultados fueron similares en el análisis TPV, con valores de p 2,4e-04 y 0,00160 para dosis de 75 mg dos veces al día y 125 mg dos veces al día, respectivamente. En el análisis HV, sólo la dosis de 125 mg dos veces al fía tomada sola se acercó a la significación nominal (p=0,0558) en la población mixta leve/moderada. Los datos se muestran en la Tabla 5 y las Figuras 4, 5 y 6.
Tabla 5. Repetición preespecificada del análisis primario de LVV, TPV y HV (mm3) con la covariable de estratificación AChEI/Mem como término de interacción en el modelo.
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El efecto de los medicamentos concomitantes marcados con EA en la eficacia de LVV, TPV y HV de dosis bajas de LMTM se exploró más en el post-hoc análisis restringido a sujetos aleatorizados al brazo de control que recibieron 4 mg de LMTm dos veces al día, ya sea solo o en combinación con AChEI/Mem. Los resultados se muestran en la Tabla 6 y en la Figura 7.
Tabla 6. Análisis post-hoc de LVV, TPV y HV (mm3) restringido a sujetos asignados al azar al brazo de control y que recibieron 4 m dos veces al día de LMTM a sea solo o en combinación con medicamentos marcados con EA.
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EA leve y moderada
Se repitieron los mismos análisis en sujetos leves y moderados por separado, ya que la gravedad de la enfermedad era una covariable muy significativa en el modelo primario (Tabla 7). Los resultados del tratamiento con LMTM como monoterapia se muestran solo para la dosis de 75 mg dos veces al día y 125 mg dos veces al día en comparación con el brazo de control como aleatorizado. El análisis de la dosis de 4 mg dos veces al día se restringió a sujetos aleatorizados al brazo de control y que recibieron 4 mg dos veces al día con o sin AChEI/Mem.
Tabla 7. Análisis de ADAS-cog, ADCS-ADL, LVV, TPV y HV en EA leve y EA moderada con covariable de estratificación AChEI I Mem como término de interacción en el modelo. El tratamiento con LMTM solo se compara con el brazo de control aleatorizado para la dosis de 75 mg dos veces al día y 125 mg dos veces al día. El análisis de la dosis de 4 mg dos veces al día la dosis se restringió a los sujetos asignados al azar al grupo de control y que tomaban o no medicamentos concomitantes etiquetados con EA.
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Comparación al inicio de los pacientes que toman o no medicamentos etiquetados con AD
Dadas las diferencias en los resultados según se tomara LMTM como monoterapia o no, las diferencias al inicio del estudio entre estos grupos se analizaron según la gravedad clínica (Tabla 8). No se encontraron diferencias en la distribución por edad o sexo. Hubo una diferencia regional significativa en pacientes leves (pero no moderados), en que se encontró que los pacientes a los que no se les recetaron medicamentos concomitantes etiquetados con EA se encontraban en sitios ubicados predominantemente en Rusia, Europa del Este (Polonia y Croacia) y Malasia. No hubo diferencia en la ADAS-cog o MMSE basales. Los pacientes leves que no tomaron estos medicamentos fueron ligeramente peores en la escala ADCS-ADL, pero no hubo diferencia para los pacientes moderados. En términos de los parámetros de resonancia magnética al inicio del estudio, los pacientes leves (pero no moderados) que no tomaban estos medicamentos tenían HV y LVV ligeramente mayores, pero no hubo diferencia en WBV, TPV o en la extensión de la carga de patología vascular según lo indicado por la puntuación de Fazekas al inicio (Murray et al., 2005). Del mismo modo, no se encontraron diferencias para la bilirrubina inicial o el aclaramiento de creatinina que podría sugerir diferencias en el metabolismo o la excreción de LMTM.
Tabla 8. Diferencias al inicio del estudio entre pacientes que tomaban o no medicamentos concomitantes eti uetados con EA.
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Resultados de seguridad
Los tractos gastrointestinal y urinario fueron los sistemas del cuerpo afectados con mayor frecuencia por los acontecimientos adversos. Estas fueron también las razones más comunes para interrumpir la dosis alta de LMTM (9% y 3% de los pacientes, respectivamente); en comparación, solo el 1-2% de los pacientes de control interrumpieron el tratamiento por estos acontecimientos. Cabe destacar que, la incidencia de acontecimientos adversos gastrointestinales fue aproximadamente dos veces mayor en pacientes que también recibieron inhibidores de la acetilcolinesterasa (datos no mostrados). Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento que ocurren en >5 % con dosis altas de LMTM y mayores que en el grupo de control se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9. Los acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento más comunes que ocurren en >5 % con 75 m dos veces al día o 125 m dos veces al día LMTM ma ores ue en el brazo de control.
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Los acontecimientos adversos de interés especial (AAIE) se identificaron con base en la farmacología conocida del resto MT (específicamente, ARIA). Cuando se agrupan los diversos términos de acontecimientos adversos, se informaron términos relacionados con la anemia en el 22 % de los pacientes que recibieron dosis altas de LMTM (en comparación con el 16% que recibió el control). Los cambios medios máximos en la hemoglobina desde el inicio fueron a las 6 semanas y fueron respectivamente (en g/l) -0,01 (IC del 95 %: -0,23 - 0,21, valor de p= 0,914), -0,47 (IC del 95%: -0,73 --0,22, valor p = 6,4e-04) y -0,93 (IC del 95%: -1,18 --0,68, valor p = 1,2e-12) g/l a dosis de 4, 75 y 125 mg dos veces al día respectivamente. No hubo ningún caso de anemia hemolítica. Veintidós por ciento de los pacientes ingresaron al estudio tomando un ISRS (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina). Solo 2 pacientes tuvieron síntomas transitorios compatibles con exceso serotoninérgico, pero el curso temporal y la presentación no fueron compatibles con toxicidad por serotonina; ambos pacientes fueron tratados con 75 mg de LMTm dos veces al día y ninguno recibió un fármaco serotoninérgico concomitante. En total, 8 pacientes desarrollaron ARIA durante el estudio (<1 %), sin relación de dosis.
Basado en la Escala de Calificación de Gravedad del Suicidio de Columbia, 26 pacientes tuvieron respuestas transitorias que indicaban un deseo de estar muertos. Hubo un intento de suicidio. Con respecto a otros hechos significativos, 9 pacientes que participaron en el estudio fallecieron, las razones más comunes son la progresión de la EA o el cáncer; ninguno estaba relacionado con el tratamiento. Un total de 97 pacientes tuvieron uno o más acontecimientos adversos graves (AAG) no fatales, consistente con la naturaleza de la población de pacientes y distribuida uniformemente entre los tres grupos de tratamiento. Estos posiblemente estaban relacionados con el tratamiento en solo el 14% de los casos, siendo el más común la convulsión (que aparecen las 4 en el brazo de control).
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continuación
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Tabla 10. Acontecimientos adversos significativos emergentes durante el tratamiento
Análisis
El propósito del presente estudio fue confirmar la eficacia informada en el estudio de fase 2 anterior usando una dosis diaria total de 150 mg/día y determinar si 250 mg/día podría lograr un beneficio superior usando una forma reducida estabilizada recientemente desarrollada de MT como LMTM. El estudio usó una dosis baja de LMTM (4 mg dos veces al día) en el brazo de control en lugar de un verdadero placebo para asegurar el cegamiento con respecto a la decoloración de los excrementos. Las tasas de disminución en las escalas ADAS-cog y ADCS-ADL observadas en el brazo de control fueron lineales e indistinguibles de las informadas en estudios recientes. Se encontró que lo mismo era cierto para la tasa de progresión de la atrofia cerebral en el grupo de AD leve medida por el cambio de LVV en comparación con los datos disponibles del programa ADNI (Frisoni et al., 2010; Nestor et al., 2008) Estas comparaciones respaldan la validez aparente del presente estudio.
El factor AChE!/Mem se definió como una variable de estratificación, junto con la gravedad de referencia y la región geográfica, asegurando así que los brazos de tratamiento aleatorios estuvieran igualmente representados en los tres estratos. Se asumió que sería suficiente para dar cuenta del efecto de AChE!/Mem al incluirlo como término aditivo en el modelo, junto con los otros factores de estratificación. El análisis de eficacia primaria como se especifica previamente no, sin embargo, demuestra significación estadística en cualquiera de los resultados primarios de eficacia con 75 mg dos veces al día o 125 mg dos veces al día utilizando este modelo. El mismo análisis mostró que el factor AChE!/Mem fue un determinante estadísticamente significativo de la eficacia, de tal manera que aquellos que no tomaron medicamentos etiquetados con EA experimentaron un beneficio general promedio en relación con los controles de -2,30 unidades ADAS-cog y 2,00 unidades ADCS-ADL, efectos que permanecieron estadísticamente significativos en el análisis de toda la población después de la corrección completa para comparaciones múltiples.
Dado que los valores basales eran por definición cero, tal beneficio general solo podría ocurrir si los tratamientos activos previstos produjeran una diferencia en la tasa de progresión en relación con los controles en pacientes que toman LMTM como monoterapia.
Para confirmar esto, se volvió a examinar el efecto del tratamiento con LMTM en toda la población utilizando un modelo de análisis preespecificado en el que el término AChE!/Mem se incluyó como término de interacción con visita y como término de interacción con tratamiento LMTM, y no solo como un término aditivo. Este análisis confirmó que el beneficio del tratamiento se limitaba a los pacientes que tomaban LMTM como monoterapia. LMTM a dosis de 75 mg dos veces al día o 125 mg dos veces al día produjo efectos de tratamiento de -6,25 y -5,79 unidades ADAS-cog respectivamente a las 65 semanas, o 103 % ± 23 % y 83 % ± 23 % (media ± SE) de la disminución durante 65 semanas observada en el grupo de control. Los tamaños del efecto correspondientes en la escala ADCS-ADL fueron 6,48 y 6,92 u 82 % ± 23 % y 88 % ± 23 % de la disminución observada durante 65 semanas en el brazo de control. Se encontró un perfil idéntico para las medidas de RM de progresión de la atrofia neocortical, con reducciones del 38 % ± 9 % y 33 % ± 9 % en LVV y aumentos de 31 % ± 8 % y 26 % ± 8 % en TPV para la dosis de 75 mg dos veces al día y 125 mg dos veces al día dosis. Todos estos efectos fueron estadísticamente sólidos después de la corrección adecuada para comparaciones múltiples. Por el contrario, la disminución observada a las mismas dosis en pacientes que toman LMTM en combinación con tratamientos marcados con EA, que eran la mayoría, era indistinguible en todos los parámetros de la observada en el brazo de control.
Dado que la dosis más alta no resultó en una mayor eficacia, se examinó si la eficacia diferencial para LMTM como monoterapia o no también podría estar presente en la dosis de 4 mg dos veces al día dosis originalmente prevista como decolorante urinario y fecal. Un análisis post hoc mostró que 4 mg dos veces al día como monoterapia mostró efectos de -5,90 unidades ADAS-cog, 7,19 unidades ADCS-ADL, así como beneficios en LVV y TPV similares a los observados en las dosis más altas en relación con los pacientes que toman la misma dosis en combinación con tratamientos estándar de EA, y en quienes la disminución fue nuevamente indistinguible de la disminución observada en los brazos de control de los recientemente informados estudios o datos ADNI.
Los perfiles de eficacia también fueron similares en sujetos leves y moderados. La única diferencia fue que, en el hipocampo, el beneficio se observó en pacientes leves (aumentó en 35,5 mm3) pero no en pacientes moderados. Esto es consistente con la estadificación conocida de la patología de agregación de tau, por lo que el daño en las estructuras del lóbulo temporal medial se produce antes y es más grave que en la neocorteza. La concordancia general de beneficio en las medidas volumétricas de la tasa de progresión de la atrofia cerebral por LVV, TPV y HV, particularmente en la EA leve, argumenta en contra de la posibilidad de que la medida LVV esté simplemente informando cambios de fluidos relacionados con el tratamiento. Por lo tanto, la terapia TAI tiene el potencial de beneficiar a los pacientes tanto en las etapas leves como moderadas de la enfermedad, y no solo en las etapas más avanzadas de la EA, como se suponía. En efecto, el beneficio medio del tratamiento para la monoterapia con LMTM en relación con el control fue del 240 % ± 41 % y del 156 % ± 39 % en ADAS-cog y ADCS-ADL en pacientes leves.
El beneficio observado con la monoterapia con LMTM en dosis de 4, 75 y 125 mg dos veces al día es comparable a la observada en la escala ADAS-cog a los 12 meses en el estudio de fase 2 en el que también se administró MTC como monoterapia a 47 mg de MT tres veces al día. (Wischik et al., 2015). Recientemente informamos que la absorción y distribución de MT en el cerebro es compleja y es probable que esté mediada por los glóbulos rojos en lugar del plasma, (Baddeley et al., 2015) proporcionando una ruta que protege al MT del metabolismo de primer paso. En el mismo estudio, la captación de MT en los glóbulos rojos fue aproximadamente 20 veces mayor in vivo cuando se administra por vía intravenosa como LMTM en comparación con MTC, muy probablemente debido a la captación directa de glóbulos rojos de LMT por difusión pasiva sin necesidad de una reducción previa de MT+ como es el caso de MTC (Baddeley et al., 2015; May et al., 2004). Los resultados del presente estudio sugieren que la captación y distribución de MT están limitadas por la capacidad de la cantidad que los glóbulos rojos pueden absorber mientras están dentro de la circulación portal.
Aún no se ha explicado el motivo de la pérdida de beneficio en los resultados clínicos y volumétricos cuando la LMTM se combina con tratamientos sintomáticos de la EA y se están realizando estudios con el objetivo de comprenderlo mejor. Hasta la fecha, se ha descartado una interferencia en el sitio de acción en el sitio de unión tau-tau de alta afinidad in vitro tanto en ensayos celulares como libres de células (Harrington et al., 2015). Asimismo, se ha descartado un efecto directo sobre la disolución de los comprimidos de LMTM o la formación de complejos de LMTM con los medicamentos AD o sus excipientes (datos no publicados). La interferencia no ocurre en ciertos otros trastornos neurodegenerativos de la agregación de proteínas (datos no publicados), lo que implica que el efecto de interferencia que se muestra en la EA no es aplicable a todos los tratamientos de MT de los trastornos neurodegenerativos y, de hecho, puede ser específico de la enfermedad. Un posible factor contribuyente puede ser la inducción de la proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1), un transportador que está regulado al alza por los AChEl y la memantina (Mohamed et al., 2015, 2016). Se ha demostrado que MT es un sustrato dependiente del pH para esta vía (datos no publicados). El efecto neto podría ser una mayor salida de MT del cerebro, captación hepática mejorada que conduce a la conjugación e inactivación de MT y excreción fecal y también excreción mejorada de MT a través del riñón. Esto puede reducir la concentración de MT en el sitio de acción por debajo de un nivel crítico requerido para la eficacia en la EA. Se están realizando más estudios para confirmar esta u otras hipótesis.
La seguridad general de LMTM como monoterapia es consistente con la experiencia previa con MTC (Wischik et al., 2015). Los acontecimientos adversos que afectaron a los sistemas gastrointestinal y urinario fueron los más comunes, y también fueron la razón más común para interrumpir la dosis alta de LMTM. La notificación de reducciones en los índices de glóbulos rojos fue mayor en pacientes que recibieron dosis más altas de LMTM, consistente con los efectos descritos previamente para m Tc , (Baddeley et al., 2015), aunque no hubo una reducción significativa de la hemoglobina con la dosis de 4 mg dos veces al día. Aunque el 22 % de los pacientes tomaban SSRl, solo 2 pacientes tuvieron síntomas transitorios que cumplían con alguno de los criterios de toxicidad por serotonina, pero ninguno de ellos estaba tomando un ISRS (o cualquier otro fármaco serotoninérgico). De las 9 muertes que ocurrieron durante el estudio, ninguno estaba relacionado con el tratamiento. Ocho desarrollaron ARIA durante el estudio (<1 %) pero no hubo relación con la dosis. Esta frecuencia es consistente con las tasas de placebo informadas en ensayos recientes (Doody et al., 2014).
En conclusión, los resultados del presente documento demuestran los beneficios potenciales de agregar un enfoque basado en tau a los actualmente disponibles o planificados para el tratamiento de enfermedades como EA leve y moderada. Una dosis de LMTM tan baja como 4 mg dos veces al día ya que la monoterapia puede ser la dosis óptima en la EA leve, capaz de producir beneficios clínicos sustanciales al mismo tiempo que es bien tolerado y tiene menos efectos secundarios que las dosis más altas. Dicho tratamiento debería introducirse antes o después del cese de los tratamientos de EA actualmente disponibles, ya que la combinación parece eliminar el beneficio.
Ejemplo 4: ensayo clínico adicional de fase 3 en EA leve
Objetivos
Examinar la eficacia potencial de LMTM como monoterapia en análisis de cohortes observacionales no aleatorios como resultados primarios modificados en un ensayo de fase 3 de 18 meses en EA leve.
Métodos
Los pacientes con EA leve (n=800) fueron asignados aleatoriamente a 100 mg dos veces al día o 4 mg dos veces al día.
El Plan de análisis estadístico se revisó a la luz del Ejemplo 3 (que se completó anteriormente) antes del bloqueo y desenmascaramiento de la base de datos, para comparar el subgrupo de 100 mg dos veces al día como monoterapia (n=79) versus 4 mg dos veces al día como aleatorizado (n=396), y 4mg dos veces al día como monoterapia (n=76) frente a 4 mg dos veces al día como terapia complementaria (n=297), con fuerte control del error tipo I familiar.
Resultados
Los análisis revisados fueron estadísticamente significativos en el umbral requerido de p < 0,025 en ambas comparaciones en los puntos finales coprimarios de eficacia clínica (ADAS-cog y ADCS-ADL), atrofia por resonancia magnética y captación de glucosa. La atrofia de todo el cerebro progresó inicialmente como se esperaba para la EA leve en los grupos de monoterapia y complemento, pero divergieron significativamente después de 9 meses de tratamiento, con la tasa final de atrofia en pacientes de monoterapia típica de los controles normales de edad avanzada. Las diferencias al inicio del estudio entre los pacientes con monoterapia y con tratamiento complementario no explicaron las diferencias significativas a favor de la monoterapia. La respuesta al tratamiento con LMTM como complemento se correlacionó inversamente con la atrofia basal relativa del prosencéfalo.
Conclusiones
Los análisis aleatorios de dos ensayos de fase 3 que utilizan LMTM se describen aquí: el primero en EA leve a moderada (Ejemplo 3) y el segundo en EA leve (este Ejemplo). Ambos estudios se diseñaron originalmente para comparar dosis más altas de LMTM en el rango de 150 a 250 mg/día con una dosis baja de 4 mg dos veces al día como decolorante urinario para mantener el enmascaramiento. Se asumió que esta dosis baja sería ineficaz, ya que se encontró que una dosis de 69 mg de MT/día como MTC tenía una eficacia mínima en el estudio de Fase 2.
Ninguno de los estudios de ensayo de fase 3 mostró ninguna diferencia en los resultados primarios o secundarios entre las dosis altas y 4 mg dos veces al día. En el primer estudio (Ejemplo 3) se encontró que el estado del tratamiento con inhibidores de colinesterasa y/o memantina era una covariable significativa en el modelo de análisis primario. Los análisis exploratorios mostraron que esto se debió a tasas significativamente más bajas de progresión en los puntos finales clínicos y de atrofia cerebral en pacientes que recibieron cualquiera de las dosis de LMTM como monoterapia, incluyendo 4 mg dos veces al día, que no parecía ser explicable por las diferencias de cohorte en la gravedad al inicio del estudio.
Los resultados del estudio del Ejemplo 3 plantearon la posibilidad de que LMTM pudiera ser más efectivo como monoterapia y que la dosis efectiva mínima pudiera ser sustancialmente más baja para LMTM que la esperada previamente para MTC (véase, por ejemplo, el documento WO2009/044127).
Por lo tanto, modificamos los análisis primarios y las comparaciones de tratamientos en el estudio descrito en este Ejemplo (antes del bloqueo de la base de datos y el desenmascaramiento) para investigar si las diferencias de monoterapia podrían confirmarse como comparaciones de cohortes observacionales definidas como resultados primarios con un fuerte control del error de tipo I familiar en el segundo estudio independiente. Las comparaciones de cohortes de monoterapia que fueron de particular interés a la luz del estudio anterior fueron: (A) 100 mg dos veces al día como monoterapia en comparación con los controles originalmente aleatorizados y (B) 4 mg dos veces al día como monoterapia en comparación con la misma dosis como complemento a los tratamientos estándar de DA.
Ambas comparaciones primarias A y B alcanzaron el umbral estadístico requerido de p < 0,025 para ambos resultados clínicos coprimarios (ADAS-cog y ADCS-ADL), así como para resultados de biomarcadores de captación de glucosa y resonancia magnética volumétrica. Específicamente, los pacientes que recibieron LMTM como monoterapia en cualquiera de las dos dosis evaluadas tuvieron resultados consistentemente mejores que los pacientes que recibieron las mismas dosis como complemento a los inhibidores de la colinesterasa y/o memantina.
Esta confirmación del mismo patrón de resultados en este segundo, estudio independiente argumenta en contra de los hallazgos presentes o de los informados como a posteriori los hallazgos del estudio anterior de DA leve/moderada del Ejemplo 3 son el resultado del azar en pequeños subgrupos, aunque los subgrupos de monoterapia siguen siendo pequeños en el presente estudio (155 o 20 % en total en los análisis mITT).
También es poco probable que los hallazgos anteriores del Ejemplo 3 sean explicables por la inclusión de geografías no occidentales, dado que el presente estudio se realizó en América del Norte, Europa occidental y Australia. Un efecto placebo clínico en pacientes que ingresan a un entorno de ensayo después de no haber recibido previamente un tratamiento activo no puede explicar el mismo patrón de resultados observado tanto en la atrofia cerebral por resonancia magnética como en la 18Datos funcionales de F-FDG-PET como se ve en los datos clínicos. También es poco probable que haya una diferencia en las tasas de retirada entre los pacientes que toman o no los tratamientos estándar para la EA, ya que las tasas generales de retención durante 18 meses fueron similares en los grupos de monoterapia (65 %) y tratamiento complementario (69 %).
El patrón de atrofia al inicio del estudio en pacientes que recibieron LMTM como monoterapia fue típico de la EA leve y significativamente diferente de una cohorte de controles de edad avanzada normales bien caracterizados. La tasa anualizada de atrofia cerebral total en estos pacientes durante los primeros 6 meses también fue similar a la informada para la EA leve y significativamente diferente de los controles normales de edad avanzada. Del mismo modo, la captación de glucosa en la circunvolución temporal inferior fue comparable en pacientes con monoterapia a la informada para la EA leve y significativamente diferente de MCI o controles de edad avanzada normales. Además de cumplir con los criterios de diagnóstico clínico para la EA leve, por lo tanto, los datos de imagen basales confirman que los pacientes a los que no se prescriben inhibidores de la colinesterasa o memantina pueden tomarse como típicos de EA leve.
Los pacientes que no recibieron tratamientos estándar para la EA estaban algo menos afectados al entrar en el estudio en las escalas ADAS-cog, ADCS-ADL, MMSE, así como en atrofia ventricular, temporoparietal e hipocampal, y captación de glucosa en el lóbulo temporal. Por lo tanto, es posible que esta diferencia en la gravedad al inicio podría haber explicado las diferencias significativas en la progresión. Sin embargo, la gravedad basal se incluyó como un término aditivo en los modelos de análisis primario y, por lo tanto, se corrigió. Además, se probó si la gravedad inicial u otras características de los pacientes podrían explicar las diferencias en la tasa de progresión mediante la realización de análisis de sensibilidad con términos adicionales de corrección de la tasa en el modelo de análisis. Si las diferencias en las características basales explican las diferencias observadas durante 18 meses, entonces se esperaría que las diferencias significativas a favor de LMTM como monoterapia desaparecieran cuando se corrigieran los efectos de referencia, como lo hicieron en un análisis similar que examinó las diferencias en la tasa de progresión según el estado del tratamiento de la EA en pacientes con MMSe 20 - 26 en el conjunto de datos ADNI actualmente disponible (observación no publicada). Corrección de la tasa de las diferencias en la gravedad clínica al inicio del estudio, frecuencia APO e4, carga de patología vascular, atrofia del hipocampo, atrofia temporoparietal y captación de glucosa en el lóbulo temporal no eliminaron las diferencias significativas a favor de la monoterapia con LMTM para ADAS-cog, ADCS-ADL o volumen ventricular lateral. Además, se examinó si las diferencias a favor de LMTM como monoterapia dependen de la inclusión de pacientes que reciben un inhibidor de la colinesterasa y memantina en combinación, lo que podría tomarse como un reflejo de la percepción potencial del prescriptor del riesgo de una disminución más rápida. Eliminarlos tuvo un efecto mínimo sobre las estimaciones o la importancia de las diferencias de tratamiento. Por lo tanto, parece poco probable que las diferencias relativamente menores en la gravedad u otras características al inicio del estudio expliquen las diferencias significativas en los resultados a favor de la monoterapia con LMTM durante 18 meses.
Un análisis que está libre de efectos de confusión entre cohortes es la comparación dentro de la cohorte de la tasa anualizada de atrofia cerebral total al inicio del estudio y después de 9 meses de tratamiento con LMTM. Se descubrió que en los pacientes que recibieron LMTM como monoterapia hubo una reducción retardada significativa en la tasa anualizada de atrofia cerebral total. Como se ha indicado anteriormente, los pacientes de monoterapia ingresaron al estudio con una tasa inicial de atrofia cerebral total típica de la EA leve y significativamente diferente de la informada para los controles normales de edad avanzada. Después de recibir LMTM como monoterapia durante 9 meses, la tasa se redujo a la informada para los controles de edad avanzada normales y fue significativamente diferente de la EA leve. Estos cambios no se observaron en los pacientes que recibieron LMTM como terapia adicional, que continuó disminuyendo como se esperaba para la EA leve. De modo similar, la disminución en la captación de glucosa en el lóbulo temporal en pacientes que recibieron LMTM como monoterapia fue significativamente menor que la informada para la EA leve.
Se descubrió que la disminución en la escala ADAS-cog en pacientes que recibieron LMTM en combinación con un inhibidor de la colinesterasa varió inversamente con la atrofia en el núcleo basal y el núcleo accumbens en relación con el volumen total del cerebro. También se observó un efecto similar para la captación de glucosa cortical. El efecto correspondiente de la atrofia del prosencéfalo basal fue débil o estuvo ausente para la combinación de LMTM/memantina y también estuvo ausente para la monoterapia con LMTM. Se sabe que ambos núcleos del prosencéfalo basal están afectados por la patología de agregación de tau. El papel del núcleo basal en la determinación de la respuesta al tratamiento puede ayudar a proporcionar una idea de un posible mecanismo subyacente a la interacción negativa con los inhibidores de la colinesterasa. Las proyecciones colinérgicas ascendentes que se originan predominantemente en el núcleo basal proporcionan tanto una activación directa como una modulación inhibitoria indirecta de las células piramidales corticales (Huang M, Felix AR, Flood DG, Bhuvaneswaran C, Hilt D, Koenig G, Meltzer HY (2014) The novel a7 nicotinic acetylcholine receptor agonist EVP-6124 enhances dopamine, acetylcholine, and glutamate efflux in rat cortex and nucleus accumbens. Psychopharmacology 231, 4541-4551.; Picciotto Marina R, Higley Michael J, Mineur Yann S (2012) Acetylcholine as a Neuromodulator: Cholinergic Signaling Shapes Nervous System Function and Behavior. Neuron 76, 116-129). La memantina también aumenta la liberación de acetilcolina en el núcleo accumbens (Shearman E, Rossi S, Szasz B, Juranyi Z, Fallon S, Pomara N, Sershen H, Lajtha A (2006) Changes in cerebral neurotransmitters and metabolites induced by acute donepezil and memantine administrations: A microdialysis study. Brain Res Bull 69, 204-213) que modula la actividad cortical indirectamente. Por lo tanto, la inhibición a largo plazo de la actividad de la colinesterasa combinada con la pérdida de la modulación inhibitoria puede resultar en una hiperactivación crónica de las células piramidales en la corteza (y en CA 1-3 del hipocampo), que son los principales sitios de degeneración neurofibrilar en la EA (Lewis DA, Campbell MJ, Terry RD, Morrison JH (1987) Laminar and regional distributions of neurofibrillary tantles and neuritic plaques in Alzheimer's disease: a quantitative study of visual and auditory cortices. J Neurosci 7, 1799-1808). Por lo tanto, es posible que la gravedad relativa de la patología del prosencéfalo basal junto con la inhibición crónica de la colina esterasa puedan determinar el grado de hiperactivación de las células piramidales corticales y que esto perjudique la acción de la MT incluso a dosis altas. Se mostró que, mientras que la respuesta al tratamiento con LMTM como complemento de los tratamientos aprobados para la EA varía según la gravedad de la atrofia basal relativa del prosencéfalo, el efecto de LMTM como monoterapia no lo hace. Por lo tanto, la diferencia en la respuesta al tratamiento entre la monoterapia con LMTM y la terapia adicional no puede atribuirse simplemente a las diferencias de cohorte entre los pacientes a los que se les prescribió o no dichos tratamientos. Tampoco puede atribuirse a la falta relativa de patología, ya que los pacientes con la mayor atrofia del prosencéfalo basal respondieron significativamente mejor a la monoterapia que al tratamiento combinado.
El potencial de LMTM para ser activo a la dosis baja de 4 mg dos veces al día y la falta de respuesta a la dosis son sorprendentes a primera vista dados los resultados de un estudio anterior de fase 2 controlado con placebo que utilizó la forma oxidada del metiltioninio (MT ) resto como cloruro de metiltioninio (MTC) (Wischik, 2015). La forma reducida estable de MT (como LMTM) se desarrolló para superar las limitaciones de absorción observadas para MTC. LMTM tiene una absorción de glóbulos rojos 20 veces mejor que MTC en vivo y también una mejor captación cerebral. Estudios recientes en roedores que recibieron dosis orales de LMTM para simular la dosis de 4 mg dos veces al día en humanos encontraron niveles cerebrales de MT de 0,1 a 0,2 j M, similar a la concentración en estado estacionario estimada para la dosis efectiva mínima de MTC. Una concentración de aproximadamente 0,05 j M parece ser adecuada para varios efectos potencialmente beneficiosos informados del resto MT, como la mejora de la autofagia y la mejora de la función mitocondrial. La concentración requerida para la disolución de PHF y oligómeros in vitro es aproximadamente 1/10° el de tau agregada, lo que implica que una concentración de 0,05 j M puede ser adecuada in vivo, dadas las concentraciones cerebrales de tau agregado que se han informado. No hay respuesta a la dosis para la desagregación de oligómeros in vitro y dosis más altas de LMTM no resultaron en una mayor reducción de la patología tau en modelos de ratones transgénicos, al menos en el intervalo probado (Melis, 2015) Efectos de formas oxidadas y reducidas de metiltioninio en dos modelos de tauopatía en ratones transgénicos. Behav Pharmacol 26, 353-368). Esto sugiere que puede haber un umbral crítico para la actividad en el objetivo del inhibidor de agregación tau, y el efecto de dosis más altas puede estancarse o incluso volverse negativo en concentraciones cerebrales superiores a 1 j M (Melis, 2015). Varios resultados sugieren que 4 mg dos veces al día pueden servir mejor que 100 mg dos veces al día. Las diferencias clínicas a favor de 4 mg dos veces al día se observaron tanto en CDR 0,5 como en 1,0, pero solo a CDR 0,5 con la dosis más alta, y la diferencia de captación de glucosa en la corteza temporal se produjo antes con la dosis más baja.
La dosis más baja de 4 mg dos veces al día tuvo un mejor perfil clínico general que 100 mg dos veces al día. La tasa de retirada durante 18 meses para la dosis de 4 mg dos veces al día fue menor (25 %, 94/296) que con 100 mg dos veces al día (46 %, 182/399), y el perfil de acontecimientos adversos fue más benigno con respecto a la diarrea, disuria y disminución de la hemoglobina. No hay mayor riesgo de microhemorragias cerebrales o edema con LMTM incluso a la dosis más alta, ya que las tasas de ARIA observadas en ambos estudios de fase 3 informados aquí fueron similares a los informados anteriormente para los controles de placebo (Doody, 2014; Salloway, 2014).
Las diferencias a favor de LMTM como monoterapia se basan en análisis de cohortes observacionales, aunque definido a priori como resultados estadísticamente primarios para el análisis modificado que informamos aquí. Este patrón de resultados se ha visto ahora en ambos estudios de Fase 3 separados, lo que implica que los efectos son consistentes entre los estudios. Las diferencias a favor de la monoterapia también son consistentes internamente en varios resultados clínicos, y los resultados clínicos son consistentes con los resultados de neuroimagen en ambos estudios.
Teniendo en cuenta las diferencias en la absorción entre LMTM y MTC, los resultados también son consistentes con el estudio anterior de Fase 2 controlado con placebo que respalda la eficacia potencial de la fracción MT como monoterapia, y subraya los posibles efectos clínicos y biológicos beneficiosos de LMTM como monoterapia a la dosis segura y bien tolerada de alrededor de 4 mg dos veces un día.
Referencias para la discusión de la técnica anterior
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Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que contiene metiltioninio ("MT") para su uso en un método de tratamiento terapéutico o profiláctico de un trastorno neurodegenerativo de agregación de proteínas en un sujeto,
método que comprende administrar oralmente una vez al día a dicho sujeto dicho compuesto que contiene MT, en donde dicha administración proporciona una dosis diaria total de entre 0,5 y 20 mg de MT al sujeto al día, en donde el compuesto es un compuesto de la siguiente fórmula ("LMTX"):
Figure imgf000046_0001
en la que cada uno de HnA y HnB (cuando están presentes) son ácidos próticos que pueden ser iguales o diferentes, en donde p = 1 o 2; q = 0 o 1; n = 1 o 2; (p q) x n = 2,
y en donde dicho trastorno neurodegenerativo se selecciona entre la lista que consiste en:
enfermedad de Alzheimer;
enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal, DFT con parkinsonismo ligado al cromosoma 17, síndromes de degeneración lobular frontotemporal; complejo desinhibición-demenciaparkinsonismo-amiotrofia, degeneración palido-ponto-nigral, síndrome de Guam-ELA, degeneración palidonigro-luisiana, degeneración corticobasal, demencia con granos argirofílicos, demencia pugilística o encefalopatía traumática crónica, síndrome de Down, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Niemann-Pick de tipo C, síndrome de Sanfilippo de tipo B o una distrofia miotónica DM1 o DM2; enfermedad de Huntington, atrofia muscular bulbar espinal, atrofia dento-rubro-pálido-luisiana o ataxias espinocerebelosas;
Una proteinopatía TDP-43 que es DLFT-TDP;
enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y atrofia de múltiples sistemas;
angiopatía cerebral hereditaria;
esclerosis lateral amiotrófica; y
encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión neuronal.
2. Un compuesto de MT para su uso según la reivindicación 1, en donde la dosis diaria total es de 2 a 15 mg; o de 3 a 10 mg.
3. Un compuesto MT para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde:
(a) el compuesto tiene la fórmula siguiente, donde HA y HB son ácidos monopróticos diferentes:
Figure imgf000046_0002
o
(b) el compuesto tiene la fórmula siguiente:
Figure imgf000047_0001
en la que cada uno de HnX es un ácido prótico, o
(c) el compuesto tiene la siguiente fórmula y H2A es un ácido diprótico:
Figure imgf000047_0002
4. Un compuesto de MT para su uso según la reivindicación 3, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula y es un ácido bis-monoprótico:
Figure imgf000047_0003
5. Un compuesto de MT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el o cada ácido prótico es un ácido inorgánico.
6. Un compuesto de MT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el o cada ácido prótico es un ácido orgánico.
7. Un compuesto de MT para su uso según la reivindicación 6, en donde el o cada ácido prótico se selecciona entre H2CO3; CH3COOH; ácido metanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido p-toluenosulfónico.
8. Un compuesto de MT para su uso según la reivindicación 7, en donde el compuesto es LMTM:
Figure imgf000047_0004
9. Un compuesto de MT para su uso según la reivindicación 8, en donde la dosis diaria total de LMTM es de alrededor de 0,8 a 33 mg/día, más preferentemente de 6 a 12 mg/día de LMTM total.
10. Un compuesto de MT para su uso según la reivindicación 7, en donde el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en:
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
11. Un compuesto de MT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el sujeto no ha recibido históricamente tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa o un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato.
12. Un compuesto de MT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el sujeto históricamente ha recibido tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa y/o un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, pero suspendió esa medicación al menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas antes del tratamiento con el compuesto que contiene MT.
13. Un compuesto de MT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el sujeto se selecciona como alguien que está recibiendo tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa y/o un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, en donde dicho tratamiento con el inhibidor de acetilcolinesterasa y/o un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato se interrumpe antes del tratamiento con el compuesto que contiene MT.
14. Un compuesto de MT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el trastorno es una tauopatía.
15. Un compuesto de MT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el trastorno se selecciona entre la lista que consiste en: enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal, DFT con parkinsonismo ligado al cromosoma 17, síndromes de degeneración lobular frontotemporal; complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-mamiotrofia, degeneración palido-ponto-nigral, síndrome de Guam-ELA, degeneración palido-nigro-luisiana, degeneración corticobasal, demencia con granos argirofílicos, demencia pugilística o encefalopatía traumática crónica, síndrome de Down, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Niemann-Pick, de tipo C, síndrome de Sanfilippo tipo B, o una distrofia miotónica DM1 o DM2.
16. Un compuesto de MT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el trastorno es la enfermedad de Alzheimer.
17. Un compuesto de MT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el trastorno es un trastorno de poliglutamina, que es opcionalmente la enfermedad de Huntington, atrofia muscular bulbar espinal, atrofia dentorrubropalidoluisiana o ataxias espinocerebelosas.
18. Un compuesto de MT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el trastorno es una proteinopatía TDP-43, que es opcionalmente DLFT-TDP.
19. Un compuesto de MT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el trastorno es una sinucleinopatía, que se selecciona opcionalmente entre enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y atrofia de múltiples sistemas.
20. Un compuesto de MT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el trastorno se selecciona de angiopatía cerebral hereditaria, esclerosis lateral amiotrófica o encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión neuronal.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de MT y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables en forma de unidad de dosificación,
en donde la composición comprende cualquiera de: 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 17 o 18 mg de LMTM:
Figure imgf000050_0001
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