ES2946493T3 - Formulaciones de fibrato en nanopartículas - Google Patents

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Evan Gustow
Stephen Ruddy
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Abstract

La presente invención está dirigida a composiciones de fibrato que tienen perfiles farmacocinéticos mejorados y una variabilidad reducida con alimentos/ayuno. Las partículas de fibrato de la composición tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de fibrato en nanopartículas
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición de nanopartículas que comprende fenofibrato o una de sus sales.
Antecedentes de la invención
A. Antecedentes relativos a las composiciones de nanopartículas
Las composiciones de nanopartículas, descritas por primera vez en la patente de EE. UU. No. 5,145,684 ("la patente '684"), son partículas que consisten en un agente terapéutico o de diagnóstico poco soluble que tiene adsorbido en su superficie un estabilizador de superficie no reticulado. La patente '684 no describe composiciones de nanopartículas de un fibrato.
Los métodos para preparar composiciones de nanopartículas se describen, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. No. 5,518,187 y 5,862,999, ambas para "Método de trituración de sustancias farmacéuticas"; Patente de EE. UU. No. 5,718,388, para "Método continuo de trituración de sustancias farmacéuticas"; y Patente de EE. UU. No. 5,510,118 para "Procedimiento de preparación de composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas".
Las composiciones de nanopartículas también se describen, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. No.
5,298,262 para "Uso de modificadores de punto de enturbiamiento iónica para prevenir la agregación de partículas durante la esterilización"; 5,302,401 para "Método para reducir el crecimiento del tamaño de partículas durante la liofilización"; 5,318,767 para "Composiciones de contraste de rayos X útiles en imágenes médicas"; 5,326,552 para "Formulación novedosa para agentes de contraste de mezcla de sangres de rayos X de nanopartículas que utilizan tensioactivos no iónicos de alto peso molecular'; 5,328,404 para "Método de formación de imágenes de rayos X utilizando propanodioatos aromáticos yodados"; 5,336,507 para "Uso de fosfolípidos cargados para reducir la agregación de nanopartículas"; 5,340,564 para "Formulaciones que comprenden Olin 10-G para prevenir la agregación de partículas y aumentar la estabilidad"; 5,346,702 para "Uso de modificadores de punto de enturbiamiento no iónicos para minimizar la agregación de nanopartículas durante la esterilización"; 5,349,957 para "Preparación y propiedades magnéticas de partículas magnéticas de dextrano muy pequeñas"; 5,352,459 para "Uso de modificadores de superficie purificados para evitar la agregación de partículas durante la esterilización"; 5,399,363 y 5,494,683, ambas para "Nanopartículas anticancerosas de superficie modificada"; 5,401,492 para "Partículas de manganeso no magnéticas insolubles en agua como agentes de mejora de la resonancia magnética"; 5,429,824 para "Uso de Tiloxapol como estabilizador de nanopartículas"; 5,447,710 para "Método para fabricar agentes de contraste de mezclas de sangre de rayos X de nanopartículas usando tensioactivos no iónicos de alto peso molecular"; 5,451,393 para "Composiciones de contraste de rayos X útiles en imágenes médicas"; 5,466,440 para "Formulaciones de agentes de contraste de rayos X de diagnóstico gastrointestinal oral en combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables"; 5,470,583 para "Método de preparación de composiciones de nanopartículas que contienen fosfolípidos cargados para reducir la agregación"; 5,472,683 para "Anhídridos carbámicos mixtos de diagnóstico en nanopartículas como agentes de contraste de rayos X para imágenes del sistema linfático y de mezcla de sangres"; 5,500,204 para "Dímeros de diagnóstico de nanopartículas como agentes de contraste de rayos X para imágenes de mezcla de sangres y sistema linfático"; 5,518,738 para "Formulaciones de NSAID en nanopartículas"; 5,521,218 para "Derivados de yododipamida en nanopartículas para uso como agentes de contraste de rayos X"; 5,525,328 para "Agentes de contraste de rayos X de éster de diatrizoxi de diagnóstico en nanopartículas para imágenes de mezcla de sangres y sistema linfático"; 5,543,133 para "Procedimiento de preparación de composiciones de contraste de rayos X que contienen nanopartículas"; 5,552,160 para "Nanopartículas de NSAID de superficie modificada"; 5,560,931 para "Formulaciones de compuestos como dispersiones de nanopartículas en aceites o ácidos grasos digeribles"; 5,565,188 para "Copolímeros de bloques de polialquileno como modificadores de superficie para nanopartículas"; 5,569,448 para "Tensoactivo de copolímero de bloques no iónico sulfatado como recubrimientos estabilizadores para composiciones de nanopartículas"; 5,571,536 para "Formulaciones de compuestos como dispersiones de nanopartículas en aceites o ácidos grasos digeribles"; 5,573,749 para "Anhídridos carboxílicos mixtos de diagnóstico en nanopartículas como agentes de contraste de rayos X para imágenes de mezcla de sangres y sistema linfático"; 5,573,750 para "Agentes de contraste de rayos X para diagnóstico por imágenes"; 5,573,783 para "Matrices de película de nanopartículas redispersables con recubrimientos protectores"; 5,580,579 para "Adherencia específica del sitio dentro del tracto GI usando nanopartículas estabilizadas por polímeros lineales de poli(óxido de etileno) de alto peso molecular"; 5,585,108 para "Formulaciones de agentes terapéuticos gastrointestinales orales en combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables"; 5,587,143 para "Tensioactivos de copolímeros de bloques de óxido de butileno-óxido de etileno como recubrimientos estabilizadores para composiciones de nanopartículas"; 5,591,456 para "Naproxeno molido con hidroxipropilcelulosa como estabilizador de dispersiones"; 5,593,657 para "Nuevas formulaciones de sales de bario estabilizadas por estabilizadores no iónicos y aniónicos"; 5,622,938 para "Tensoactivo basado en azúcar para nanocristales"; 5,628,981 para "Formulaciones mejoradas de agentes de contraste de rayos X de diagnóstico gastrointestinal orales y agentes terapéuticos gastrointestinales orales"; 5,643,552 para "Anhídridos carbónicos mixtos de diagnóstico en nanopartículas como agentes de contraste de rayos X para imágenes de mezcla de sangres y sistema linfático"; 5,718,388 para "Método continuo de trituración de sustancias farmacéuticas"; 5,718,919 para "Nanopartículas que contienen el enantiómero R(-) de ibuprofeno"; 5,747,001 para "Aerosoles que contienen dispersiones de nanopartículas de beclometasona"; 5,834,025 para "Reducción de reacciones fisiológicas adversas inducidas por formulaciones de nanopartículas administradas por vía intravenosa"; 6,045,829 "Formulaciones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que utilizan estabilizadores de superficie celulósica"; 6,068,858 para "Métodos para fabricar formulaciones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) utilizando estabilizadores de superficie celulósica"; 6,153,225 para "Formulaciones inyectables de naproxeno en nanopartículas"; 6,165,506 para "Nueva forma de dosis sólida de naproxeno en nanopartículas"; 6,221,400 para "Métodos de tratamiento de mamíferos utilizando formulaciones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH)"; 6,264,922 para "Aerosoles nebulizados que contienen dispersiones de nanopartículas"; 6,267,989 para "Métodos para prevenir el crecimiento de cristales y la agregación de partículas en composiciones de nanopartículas"; 6,270,806 para "Uso de lípidos derivados de PEG como estabilizadores de superficie para composiciones de nanopartículas"; 6,316,029 para "Forma farmacéutica oral sólida de disgregación rápida", 6,375,986 para "Composiciones de nanopartículas de dosis sólida que comprenden una combinación sinérgica de un estabilizador de superficie polimérico y sulfosuccinato de dioctilo y sodio"; 6,428,814 para "Composiciones de nanopartículas bioadhesivas que tienen estabilizadores de superficie catiónicos"; 6,431,478 para "Molino a pequeña escala"; y 6,432,381 para "Métodos para administración de fármacos dirigidos al tracto gastrointestinal superior y/o inferior". Además, la Solicitud de Patente de EE. UU. No. 20020012675 A1, publicada el 31 de enero de 2002, para "Composiciones de nanopartículas de liberación controlada", describe composiciones de nanopartículas.
Las composiciones amorfas de partículas pequeñas se describen, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. No.
4,783,484 para "Composición en partículas y uso de las mismas como agente antimicrobiano"; 4,826,689 para "Método para fabricar partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos orgánicos insolubles en agua"; 4,997,454 para "Método para fabricar partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos insolubles"; 5,741,522 para "Partículas porosas no agregadas ultrapequeñas de tamaño uniforme para atrapar burbujas de gas dentro y métodos"; y 5,776,496, para "Partículas porosas ultrapequeñas para mejorar la retrodispersión de ultrasonidos". El documento US2002012704 describe un procedimiento para la preparación de partículas pequeñas que contienen un fármaco poco soluble en agua, que puede ser fenofibrato, que comprende las etapas de (a) mezclar con alto cizallamiento una mezcla de un fármaco poco soluble en agua y uno o más de una sustancia tensioactiva en un vehículo acuoso en ausencia de un disolvente orgánico dentro de un primer intervalo de temperatura en o por encima del punto de fusión del fármaco poco soluble en agua para formar una suspensión calentada que contiene el fármaco, después (b) homogeneizar dicha suspensión calentada en un primer intervalo de presión y dentro de dicho primer intervalo de temperatura para formar un homogeneizado calentado que contiene el fármaco, después (c) enfriar dicho homogeneizado calentado a un segundo intervalo de temperatura por debajo de la temperatura de fusión del fármaco poco soluble en agua para formar un homogeneizado enfriado transitoriamente estable que contiene el fármaco, después (d) aplicar un procedimiento energético de estabilización de partículas a dicho homogeneizado enfriado dentro de un segundo intervalo de temperatura por debajo del punto de fusión del fármaco y en un segundo intervalo de presión para formar una dispersión enfriada de partículas pequeñas estabilizadas que contienen el fármaco, y después (e) opcionalmente secar la dispersión enfriada para formar partículas pequeñas secas que contienen el fármaco poco soluble en agua.
B. Antecedentes relativos al fenofibrato
Las composiciones de la invención comprenden fenofibrato. El fenofibrato, también conocido como ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico, éster 1 -metiletílico, es un agente regulador de lípidos. El compuesto es insoluble en agua. Véase The Physicians' Desk Reference, 56.a edición, págs. 513-516 (2002).
El fenofibrato se describe, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. No. 3,907,792 para "Derivados de ácido Fenoxi-Alquil-Carboxílico y la preparación de los mismos"; 4,895,726 para "Nueva forma farmacéutica de fenofibrato"; 6,074,670 y 6,277,405, ambas para "Composición farmacéutica de fenofibrato que tiene alta biodisponibilidad y método para prepararla". La patente de EE. UU. No. 3,907,792 describe una clase de compuestos fenoxialquil-carboxílicos que abarca el fenofibrato. La patente de EE. UU. No. 4,895,726 describe una composición terapéutica en cápsula de gelatina, útil en el tratamiento oral de la hiperlipidemia y la hipercolesterolemia, que contiene fenofibrato micronizado. La patente de EE. UU. No. 6,074,670 se refiere a composiciones de fenofibrato de liberación inmediata que comprenden fenofibrato micronizado y al menos un vehículo hidrosoluble inerte. La patente de EE. UU. No. 4,739,101 describe un procedimiento para fabricar fenofibrato. La patente de EE. UU. N° 6,277,405 se dirige a composiciones de fenofibrato micronizado que tienen un perfil de disolución especificado. Además, la publicación internacional No. WO 02/24193 para "Micropartículas de fibrato estabilizadas", publicada el 28 de marzo de 2002, describe una composición de fenofibrato en micropartículas que comprende un fosfolípido. Finalmente, la publicación internacional No. WO 02/067901 para "Combinaciones de fibrato-estatina con efectos reducidos en alimentado-ayunas", publicada el 6 de septiembre de 2002, describe una composición de fenofibrato en micropartículas que comprende un fosfolípido y un inhibidor de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA) o estatina.
El documento WO 01/80828 para "Procedimiento mejorado de partículas de fármaco insoluble en agua" y la publicación internacional No. WO 02/24193 para "Micropartículas de fibrato estabilizadas" describen un procedimiento para fabricar composiciones de partículas pequeñas de fármacos poco solubles en agua. El procedimiento requiere preparar una mezcla de un fármaco y uno o más agentes tensioactivos, seguido del calentamiento de la mezcla de fármaco hasta o por encima del punto de fusión del fármaco poco soluble en agua. A continuación, la suspensión calentada se homogeneiza. El uso de dicho procedimiento de calentamiento no es deseable, ya que calentar un fármaco hasta su punto de fusión destruye la estructura cristalina del fármaco. Al enfriarse, un fármaco puede ser amorfo o recristalizar en una isoforma diferente, produciendo así una composición que es física y estructuralmente diferente de la deseada. Tal composición "diferente" puede tener diferentes propiedades farmacológicas. Esto es importante ya que la aprobación de un fármaco por la Administración de Fármacos y Alimentos de los EE. UU. (USFDA) requiere que el fármaco sea estable y se produzca en un procedimiento repetible.
El documento WO 03/013474 para "Formulaciones de fenofibrato en nanopartículas", publicado el 20 de febrero de 2003, describe composiciones de fibrato que comprenden vitamina E TGPS (vitamina E derivatizada con polietilenglicol (PEG)). Las composiciones de fibrato de esta referencia comprenden partículas de fibrato y vitamina E TPGS que tienen un diámetro medio de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 900 nm (página 8, líneas 12-15, del documento WO 03/013474), un D50 de 350 - 750 nm, y un D99 de 500 a 900 nm (página 9, líneas 11-13, del documento WO 03/013474) (50% de las partículas de una composición caen por debajo de un "D50", y el 99% de las partículas de una composición caen por debajo de un D99). La referencia no enseña que las composiciones descritas muestren una variabilidad mínima o nula cuando se administran con alimentos en comparación con las condiciones de ayuno.
Una variedad de estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol total (C-total), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y apolipoproteína B (apo B), un complejo de membrana LDL, están asociados con la aterosclerosis humana. De manera similar, los niveles reducidos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y su complejo de transporte, la apolipoproteína A (apo A2 y apo AII), están asociados con el desarrollo de aterosclerosis. Investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de C-total, LDL-C y triglicéridos, e inversamente con el nivel de HDL-C.
El ácido fenofíbrico, el metabolito activo del fenofibrato, produce reducciones en el colesterol total, el colesterol LDL, la apolipoproteína B, los triglicéridos totales y la lipoproteína rica en triglicéridos (VLDL) en pacientes tratados. Además, el tratamiento con fenofibrato produce aumentos en la lipoproteína de alta densidad (HDL) y las apolipoproteínas apoAl y apoAII. Véase The Physicians' Desk Reference, 56.a edición, págs. 513-516 (2002).
Debido a que los fibratos, incluido el fenofibrato, son tan insolubles en agua, una biodisponibilidad significativa puede ser problemática. Además, las formulaciones convencionales de fibrato, incluido el fenofibrato, presentan efectos notablemente diferentes dependiendo del estado alimentado o de ayuno del paciente. Finalmente, las formulaciones convencionales de fibrato, incluido el fenofibrato, requieren dosis relativamente grandes para lograr los efectos terapéuticos deseados. Hay una necesidad en la técnica de formulaciones de fibrato en nanopartículas que superen estos y otros problemas asociados con las formulaciones de fibrato microcristalino convencionales anteriores. La presente invención satisface esta necesidad.
Compendio de la invención
El alcance de la invención se define por las reivindicaciones.
La presente invención se refiere a una composición de fenofibrato para administración oral que comprende:
a) partículas de fenofibrato o una de sus sales,
en donde al menos 99% en peso de las partículas de fibrato tienen un tamaño de partículas menor que 500 nm o al menos 50% en peso de las partículas de fibrato tienen un tamaño de partículas menor que 350 nm; y
(b) asociado con su superficie, una composición de estabilizador de superficie que comprende hipromelosa, docusato de sodio y laurilsulfato de sodio,
en donde la composición no comprende vitamina E derivatizada con PEG, y
en donde la composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra con alimentos en comparación con condiciones de ayuno
en donde la administración de la composición a un sujeto en estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto con alimentos, en donde la "bioequivalencia" se establece mediante:
(a) un intervalo de confianza (IC) del 90% de entre 0,80 y 1,25 tanto para la Cmáx como el AUC según las normas reguladoras de la USFDA o
(b) un intervalo de confianza (IC) del 90% para el AUC de entre 0,80 y 1,25 y un IC del 90% para la Cmáx de entre 0,70 y 1,43 según las normas reguladoras europeas de la EMEA.
Una forma farmacéutica preferida de la invención es una forma farmacéutica sólida, aunque se puede utilizar cualquier forma farmacéutica farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la descripción se dirige a una composición de fenofibrato en nanopartículas que tiene perfiles farmacocinéticos mejorados en comparación con las formulaciones de fibrato microcristalino convencionales, tales como el Tmáx, Cmáx y AUC.
Otra realización de la invención se dirige a la composición de fenofibrato en nanopartículas para usar en el tratamiento de la dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, trastornos cardiovasculares o afecciones relacionadas.
Otras realizaciones de la descripción incluyen, pero no se limitan a, formulaciones de fenofibrato en nanopartículas que, en comparación con las formulaciones convencionales no en nanopartículas de un fibrato, particularmente un fenofibrato tal como TRICOR® (formulaciones de fenofibrato microcristalino en comprimido de 160 mg o cápsula de 200 mg), tienen una o más de las siguientes propiedades: (1) comprimido más pequeño u otro tamaño de forma farmacéutica sólida; (2) dosis más pequeñas de fármaco requeridas para obtener el mismo efecto farmacológico; (3) mayor biodisponibilidad; (4) perfiles farmacocinéticos sustancialmente similares de las composiciones de fenofibrato en nanopartículas cuando se administran con alimentos versus en ayunas; (5) una mayor velocidad de disolución para las composiciones de fenofibrato en nanopartículas; y (6) composiciones de fenofibrato bioadhesivas.
Esta descripción se refiere además a un método (no reivindicado) para preparar una composición de fenofibrato en nanopartículas según la invención. Dicho método comprende poner en contacto el fenofibrato y al menos un estabilizador de superficie durante un tiempo y en condiciones suficientes para proporcionar una composición de fenofibrato en nanopartículas, y preferiblemente una composición de fenofibrato. El uno o más estabilizadores de superficie pueden ponerse en contacto con el fenofibrato antes, durante o después de la reducción de tamaño del fenofibrato.
La presente invención también se dirige a las composiciones de fenofibrato en nanopartículas de la invención para su uso en el tratamiento de afecciones tales como la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, cardiopatía coronaria y enfermedad vascular periférica (incluida la enfermedad de las arterias carótidas sintomática). Aunque no se reivindica, se prevé que las composiciones de la invención se puedan usar como terapia complementaria a la dieta para la reducción del l DL-C, C-total, triglicéridos y Apo B en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb de Fredrickson). También se prevé, pero no se reivindica, que las composiciones también se puedan usar como terapia complementaria a la dieta para el tratamiento de pacientes adultos con hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipos IV y V de Fredrickson). Los niveles marcadamente elevados de triglicéridos séricos (p. ej., > 2000 mg/dl) pueden aumentar el riesgo de desarrollar pancreatitis. Dichos métodos comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de fenofibrato en nanopartículas según la invención.
Tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ilustrativas y explicativas y pretenden proporcionar una explicación adicional de la invención tal como se reivindica. Otros objetos, ventajas y características novedosas serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Muestra la concentración de ácido fenofíbrico (μg/ml) durante un período de 120 minutos para una dosis única de: (a) un comprimido de fenofibrato en nanopartículas de 160 mg administrado a un sujeto en ayunas; (b) un comprimido de fenofibrato en nanopartículas de 160 mg administrado a un sujeto con alimentación alta en grasas; y (c) una cápsula microcristalina de 200 mg (TRICOR®; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) administrada a un sujeto con alimentación baja en grasas; y
Figura 2: Muestra la concentración de ácido fenofíbrico (|jg/ml) durante un período de 24 horas para una dosis única de: (a) un comprimido de fenofibrato en nanopartículas de 160 mg administrado a un sujeto en ayunas; (b) un comprimido de fenofibrato en nanopartículas de 160 mg administrado a un sujeto con alimentación alta en grasas; y (c) una cápsula microcristalina de 200 mg (TRICOR®) administrada a un sujeto con alimentación baja en grasas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se dirige a una composición de fenofibrato para administración oral que comprende:
(a) partículas de fenofibrato o una de sus sales, en donde al menos 99% en peso de las partículas de fibrato tienen un tamaño de partículas menor que 500 nm o al menos 50% en peso de las partículas de fibrato tienen un tamaño de partículas menor que 350 nm; y
(b) asociado con su superficie, una composición de estabilizador de superficie que comprende hipromelosa, docusato de sodio y laurilsulfato de sodio, en donde la composición no comprende vitamina E derivatizada con PEG, y
en donde la composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra con alimentos en comparación con condiciones de ayuno
en donde la administración de la composición a un sujeto en estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto con alimentos, en donde la "bioequivalencia" se establece mediante:
(a) un intervalo de confianza (IC) del 90% de entre 0,80 y 1,25 tanto para la Cmáx como el AUC según las normas reguladoras de la USFDA o
(b) un intervalo de confianza (IC) del 90% para el AUC de entre 0,80 y 1,25 y un IC del 90% para la Cmáx de entre 0,70 y 1,43 según las normas reguladoras europeas de la EMEA.
Como se enseña en la patente '684, y como se ilustra en los ejemplos a continuación, no todas las combinaciones de estabilizador de superficie y agente activo darán como resultado una composición de nanopartículas estable. Sorprendentemente, se descubrió que se pueden hacer formulaciones estables de fenofibrato en nanopartículas.
Las ventajas de las formulaciones de fenofibrato en nanopartículas de la invención en comparación con las formulaciones convencionales no en nanopartículas de un fibrato, particularmente un fenofibrato tal como TRICOR® (formulaciones de fenofibrato microcristalino en comprimidos o cápsulas), incluyen, pero no se limitan a: (1) comprimido más pequeño u otro tamaño de forma farmacéutica sólida; (2) dosis más pequeñas de fármaco requeridas para obtener el mismo efecto farmacológico; (3) mayor biodisponibilidad; (4) perfiles farmacocinéticos sustancialmente similares de las composiciones de fenofibrato en nanopartículas cuando se administran con alimentos versus en ayunas; (5) perfiles farmacocinéticos mejorados; (6) bioequivalencia de las composiciones de fenofibrato en nanopartículas cuando se administran con alimentos versus en ayunas; (7) una mayor velocidad de disolución para las composiciones de fenofibrato en nanopartículas; (8) composiciones de fenofibrato bioadhesivas; y (9) las composiciones de fenofibrato en nanopartículas se pueden usar junto con otros agentes activos útiles en el tratamiento de la dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, trastornos cardiovasculares o afecciones relacionadas.
La presente invención también incluye composiciones de fenofibrato en nanopartículas junto con uno o más excipientes, adyuvantes o vehículos no tóxicos, fisiológicamente aceptables, denominados colectivamente vehículos. Las composiciones se formulan para administración oral.
Una forma farmacéutica preferida de la invención es una forma farmacéutica sólida, aunque se puede utilizar cualquier forma farmacéutica farmacéuticamente aceptable. Las formas farmacéuticas sólidas de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, cápsulas, sobres, pastillas, polvos, píldoras o gránulos, y la forma farmacéutica sólida puede ser, por ejemplo, una forma farmacéutica de fusión rápida, forma farmacéutica de liberación controlada, forma farmacéutica liofilizada, forma farmacéutica de liberación retardada, forma farmacéutica de liberación prolongada, forma farmacéutica de liberación pulsátil, forma farmacéutica mixta de liberación inmediata y de liberación controlada, o una combinación de las mismas. Se prefiere una formulación sólida de dosis en comprimidos.
La presente invención se describe en el presente documento usando varias definiciones, como se establece a continuación y a lo largo de la solicitud.
Como se usa en el presente documento, "aproximadamente" será entendido por los expertos en la técnica y variará en cierta medida según el contexto en el que se use. Si hay usos del término que no están claros para los expertos en la técnica dado el contexto en el que se usa, "aproximadamente" significará hasta más o menos el 10% del término particular.
Como se usa en el presente documento con referencia a partículas de fenofibrato estables, "estable" incluye, pero no se limita a, uno o más de los siguientes parámetros: (1) que las partículas de fibrato no floculan o se aglomeran de forma apreciable debido a las fuerzas de atracción entre partículas, o aumentan de otro modo significativamente el tamaño de partículas con el tiempo; (2) que la estructura física de las partículas de fenofibrato no se altera con el tiempo, tal como por conversión de una fase amorfa a una fase cristalina; (3) que las partículas de fenofibrato son químicamente estables; y/o (4) donde el fibrato no se ha sometido a una etapa de calentamiento a o por encima del punto de fusión del fibrato en la preparación de las nanopartículas de la descripción.
A. Características preferidas de las composiciones de fibrato de la invención
1. Mayor biodisponibilidad
Las formulaciones de fenofibrato de la invención presentan mayor biodisponibilidad, con la misma dosis del mismo fibrato, y requieren dosis más pequeñas en comparación con las formulaciones de fenofibrato convencionales anteriores.
Por ejemplo, como se muestra a continuación en el Ejemplo 6, la administración de un comprimido de fenofibrato en nanopartículas de 160 mg en ayunas no es bioequivalente a la administración de una cápsula de fenofibrato microcristalino convencional de 200 mg (TRICOR®) en presencia de alimentos, de conformidad con las normas reguladoras. Según las normas de la FDA de EE. UU., dos productos o métodos son bioequivalentes si los intervalos de confianza (IC) del 90% para el AUC y la Cmáx están entre 0,80 y 1,25 (las mediciones de Tmáx no son relevantes para la bioequivalencia con fines reguladores). Para mostrar la bioequivalencia entre dos compuestos o condiciones de administración de acuerdo con las normas de la EMEA de Europa, el IC del 90% para el AUC debe estar entre 0,80 y 1,25 y el IC del 90% para la Cmáx debe estar entre 0,70 y 1,43.
La no bioequivalencia es significativa porque significa que la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas presenta una absorción del fármaco significativamente mayor. Para que la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas sea bioequivalente a la forma farmacéutica de fenofibrato microcristalino convencional (p. ej., TRICOR®), la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas tendría que contener significativamente menos fármaco. Por lo tanto, la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas aumenta significativamente la biodisponibilidad del fármaco.
Además, como se muestra a continuación en el Ejemplo 6, la administración de un comprimido de fenofibrato en nanopartículas de 160 mg con alimentos es bioequivalente a la administración de una cápsula de fenofibrato microcristalino convencional de 200 mg (TRICOR®) con alimentos. Por lo tanto, la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas requiere menos fármaco para obtener el mismo efecto farmacológico observado con la forma farmacéutica de fenofibrato microcristalino convencional (p. ej., TRICOR®). Por lo tanto, la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas tiene una mayor biodisponibilidad en comparación con la forma farmacéutica de fenofibrato microcristalino convencional (p. ej., TRICOR®).
Una mayor biodisponibilidad de las composiciones de fibrato de la descripción puede permitir un tamaño de dosificación sólida más pequeño. Esto es particularmente importante para las poblaciones de pacientes, como los ancianos, los jóvenes y los bebés. En una realización de la descripción, se describe una composición de fenofibrato de dosis sólida estable que comprende: (a) una dosificación terapéuticamente eficaz de 145 mg de partículas de fenofibrato o una de sus sales; y (b) asociado con su superficie al menos un estabilizador de superficie.
2. Perfiles farmacocinéticos mejorados
La descripción también proporciona composiciones de fenofibrato que tienen un perfil farmacocinético deseable cuando se administran a sujetos mamíferos. El perfil farmacocinético deseable de las composiciones de fenofibrato comprende los parámetros: (1) que el Tmáx de un fenofibrato cuando se ensaya en el plasma del sujeto mamífero es menor que aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas. Preferiblemente, el parámetro de Tmáx del perfil farmacocinético es menor que aproximadamente 6 horas, menor que aproximadamente 5 horas, menor que aproximadamente 4 horas, menor que aproximadamente 3 horas, menor que aproximadamente 2 horas, menor que aproximadamente 1 hora o menor que aproximadamente 30 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético deseable, como se usa en el presente documento, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial de un fibrato, preferiblemente fenofibrato. Las composiciones se pueden formular de cualquier manera como se describe a continuación y como conocen los expertos en la técnica.
Las formulaciones actuales comercializadas de fenofibrato incluyen comprimidos, es decir, comprimidos TRICOR® comercializadas por Abbott Laboratories. Según la descripción de TRICOR®, el perfil farmacocinético de los comprimidos contiene parámetros tales que la mediana de Tmáx es de 6 a 8 horas (Physicians Desk Reference, 56a Ed., 2002). Debido a que el compuesto es prácticamente insoluble en agua, no se puede determinar la biodisponibilidad absoluta de TRICOR® (Physicians Desk Reference, 56a Ed., 2002). Las composiciones de la descripción mejoran al menos el parámetro Tmáx del perfil farmacocinético de un fibrato, preferiblemente fenofibrato.
Una formulación de fibrato preferida, preferiblemente una formulación de fenofibrato, de la descripción presenta en ensayos farmacocinéticos comparativos con una formulación comercial de referencia del mismo fibrato, p. ej., comprimidos TRICOR® de Abbott Laboratories para fenofibrato, un Tmáx no mayor que aproximadamente 90%, no mayor que aproximadamente 80%, no mayor que aproximadamente 70%, no mayor que aproximadamente 60%, no mayor que aproximadamente 50%, no mayor que aproximadamente 30%, o no mayor que aproximadamente 25% del Tmáx presentado por una formulación de fibrato comercial de referencia, p. ej., comprimidos TRICOR® para fenofibrato.
Cualquier formulación que proporcione el perfil farmacocinético deseado es adecuada para la administración según los presentes usos. Ejemplos de tipos de formulaciones que dan tales perfiles son dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formas farmacéuticas sólidas, etc. de un fibrato en nanopartículas, preferiblemente fenofibrato en nanopartículas.
En una realización preferida de la descripción, una composición de fenofibrato de la descripción comprende fenofibrato o una de sus sales, que cuando se administra a un ser humano en una dosis de aproximadamente 160 mg presenta un AUC de aproximadamente 139 |jg/ml.h.
En otra realización preferida más de la descripción, una composición de fenofibrato de la descripción comprende fenofibrato y tiene una Cmáx en condiciones de ayuno que es mayor que la Cmáx en condiciones de alimentación alta en grasas (HFF, por sus siglas en inglés high fat fed), cuando se administra a un ser humano.
3. Los perfiles farmacocinéticos de las composiciones de fibrato de la invención no se ven afectados por el estado de alimentación o ayuno del sujeto que ingiere las composiciones.
La descripción abarca una composición de fenofibrato en donde el perfil farmacocinético del fibrato no se ve afectado sustancialmente por el estado de alimentación o ayuno de un sujeto que ingiere la composición, cuando se administra a un ser humano. Esto significa que no hay una diferencia sustancial en la cantidad de fármaco absorbido o la velocidad de absorción del fármaco cuando las composiciones de fenofibrato en nanopartículas se administran con alimentos versus en ayunas.
Para las formulaciones de fenofibrato convencionales, es decir, TRICOR®, la absorción de fenofibrato aumenta aproximadamente 35% cuando se administra con alimentos. Esta diferencia significativa en la absorción observada con formulaciones de fenofibrato convencionales no es deseable. Las formulaciones de fenofibrato de la descripción superan este problema, ya que las formulaciones de fibrato reducen o preferiblemente eliminan sustancialmente los niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administran con alimentos en comparación con las condiciones de ayuno cuando se administran a un ser humano.
En una realización preferida de la descripción, una composición de fenofibrato de la descripción comprende aproximadamente 48 mg de fenofibrato y presenta un efecto con alimentos mínimo o nulo cuando se administra a un ser humano. En otra realización preferida de la descripción, una composición de fenofibrato de la descripción comprende aproximadamente 145 mg de fenofibrato y presenta un efecto con alimentos mínimo o nulo cuando se administra a un ser humano.
Como se muestra en el Ejemplo 6, los parámetros farmacocinéticos de las composiciones de fenofibrato de la invención son los mismos cuando la composición se administra con alimentos y en ayunas cuando se administra a un ser humano. Específicamente, no había una diferencia sustancial en la velocidad o cantidad de absorción del fármaco cuando la composición de fenofibrato se administraba con alimentos versus en ayunas. Por lo tanto, las composiciones de fibrato, y preferiblemente las composiciones de fenofibrato, de la invención eliminan sustancialmente el efecto de los alimentos sobre la farmacocinética del fibrato cuando se administra a un ser humano.
Los beneficios de una forma farmacéutica que elimina sustancialmente el efecto de los alimentos incluyen un aumento de la comodidad del sujeto, lo cual aumenta su cumplimiento, dado que el sujeto no necesita asegurarse de que está tomando una dosis ya sea con o sin alimentos. Esto es significativo, ya que con el cumplimiento deficiente del sujeto se puede observar un aumento en la afección médica para la que se prescribe el fármaco, es decir, problemas cardiovasculares por el cumplimiento deficiente del sujeto con un fibrato tal como fenofibrato.
4. Bioequivalencia de las composiciones de fibrato de la invención cuando se administran con alimento versus en ayunas
La invención también abarca una composición de fibrato, preferiblemente un fenofibrato, en la que la administración de la composición a un sujeto en ayunas es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto con alimento. La "bioequivalencia" se establece mediante un intervalo de confianza (IC) del 90% de entre 0,80 y 1,25 tanto para la Cmáx como para el AUC según las normas reguladoras de la USFDA, o un IC del 90% para el AUC de entre 0,80 y 1,25 y un IC del 90% para la Cmáx de entre 0,70 y 1,43 según las normas reguladoras europeas de la EMEA.
La diferencia en la absorción de las composiciones de fenofibrato de la descripción, cuando se administran con alimentos versus en ayunas, preferiblemente es menos de aproximadamente 35%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5% o menos de aproximadamente 3%.
Como se muestra en el Ejemplo 6, la administración de una composición de fenofibrato según la invención en ayunas era bioequivalente a la administración de una composición de fenofibrato según la invención con alimentos, de acuerdo con las normas reguladoras. Según las normas de la USFDA, dos productos o métodos son bioequivalentes si los intervalos de confianza (IC) del 90% para la Cmáx (concentración máxima) y el AUC (área bajo la curva de concentración/tiempo) están entre 0,80 y 1,25. Para Europa, el ensayo de bioequivalencia es si dos productos o métodos tienen un IC del 90% para el AUC de entre 0,80 y 1,25 y un IC del 90% para la Cmáx de entre 0,70 y 1,43. Las composiciones de fenofibrato de la invención cumplen las normas europeas y de EE. UU. sobre bioequivalencia para la administración con alimentos versus en ayunas.
5. Perfiles de disolución de las composiciones de fibrato de la invención
Las composiciones de fenofibrato de la invención tienen perfiles de disolución inesperadamente espectaculares. Es preferible la disolución rápida de un agente activo administrado, ya que una disolución más rápida generalmente conduce a un inicio de acción más rápido y una mayor biodisponibilidad. Para mejorar el perfil de disolución y biodisponibilidad de los fibratos, y en particular del fenofibrato, sería útil aumentar la disolución del fármaco para que pudiera alcanzar un nivel cercano al 100%.
Las composiciones de fenofibrato de la descripción tienen preferiblemente un perfil de disolución en el que en aproximadamente 5 minutos se disuelve al menos aproximadamente el 20% de la composición. En otras realizaciones de la descripción, al menos aproximadamente 30% o aproximadamente 40% de la composición de fenofibrato se disuelve en aproximadamente 5 minutos. En otras realizaciones más de la descripción, preferiblemente al menos aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70% o aproximadamente 80% de la composición de fenofibrato se disuelve en aproximadamente 10 minutos. Finalmente, en otra realización de la descripción, preferiblemente al menos aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90% o aproximadamente 100% de la composición de fenofibrato se disuelve en aproximadamente 20 minutos.
La disolución se mide preferiblemente en un medio que es discriminante. Dicho medio de disolución producirá dos curvas de disolución muy diferentes para dos productos que tengan perfiles de disolución muy diferentes en los jugos gástricos; es decir, el medio de disolución sirve para predecir la disolución in vivo de una composición. Un medio de disolución de ejemplo es un medio acuoso que contiene el tensioactivo laurilsulfato de sodio 0,025 M. La determinación de la cantidad disuelta se puede llevar a cabo por espectrofotometría. El método de paleta giratoria (Farmacopea Europea) se puede utilizar para medir la disolución.
6. Perfiles de redispersabilidad de las composiciones de fibrato de la invención
Una característica adicional de las composiciones de fenofibrato de la descripción es que las composiciones se redispersan de tal manera que al menos 99% en peso de las partículas de fenofibrato tienen un tamaño de partículas menor que 500 nm o al menos 50% en peso de las partículas de fenofibrato tienen un tamaño de partículas menor que 350 nm. Esto es significativo, ya que si tras la administración las composiciones de fibrato en nanopartículas de la invención no se redispersan a un tamaño de partículas sustancialmente de nanopartículas, entonces la forma farmacéutica puede perder los beneficios proporcionados al formular el fibrato en un tamaño de partículas de nanopartículas.
Esto se debe a que las composiciones de agente activo en nanopartículas se benefician del pequeño tamaño de partículas del agente activo; si el agente activo no se redispersa en los tamaños de partículas pequeños tras la administración, entonces se forman "grumos" o partículas de agente activo aglomeradas, debido a la energía libre superficial extremadamente alta del sistema de nanopartículas y la fuerza motriz termodinámica para lograr una reducción general de la energía libre. Con la formación de tales partículas aglomeradas, la biodisponibilidad de la forma farmacéutica puede caer muy por debajo de la observada con la forma de dispersión líquida del agente activo en nanopartículas.
Además, las composiciones de fenofibrato en nanopartículas de la invención presentan una redispersión espectacular de las partículas de fibrato en nanopartículas tras la administración a un mamífero, tal como un ser humano o animal, como se demuestra mediante la reconstitución/redispersión en un medio acuoso biorrelevante tal que al menos 99% en peso de las partículas de fenofibrato tienen un tamaño de partículas menor que 500 nm o al menos 50% de las partículas de fenofibrato en peso tienen un tamaño de partículas menor que 350 nm. Dichos medios acuosos biorrelevantes pueden ser cualquier medio acuoso que presente la fuerza iónica y el pH deseados, que forman la base de la biorrelevancia del medio. El pH y la fuerza iónica deseados son aquellos que son representativos de las condiciones fisiológicas que se encuentran en el cuerpo humano. Dichos medios acuosos biorrelevantes pueden ser, por ejemplo, soluciones acuosas de electrolitos o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido o base, o una combinación de los mismos, que presenten el pH y la fuerza iónica deseados.
El pH biorrelevante es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, en el estómago, el pH varía desde un poco menos de 2 (pero generalmente mayor que 1) hasta 4 o 5. En el intestino delgado, el pH puede variar de 4 a 6, y en el colon puede variar de 6 a 8. La fuerza iónica biorrelevante también es bien conocida en la técnica. El fluido gástrico en ayunas tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0,1 M, mientras que el fluido intestinal en ayunas tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0,14. Véase, p. ej., Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997).
Se cree que el pH y la fuerza iónica de la solución de ensayo son más críticos que el contenido químico específico. Por consiguiente, se pueden obtener valores apropiados de pH y fuerza iónica mediante numerosas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares ácido-base conjugados simples o múltiples (es decir, ácidos débiles y las sales correspondientes de ese ácido), electrolitos monopróticos y polipróticos, etc.
Las soluciones electrolíticas representativas pueden ser, pero no se limitan a, soluciones de HCl, que varían en concentración de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,1 M, y soluciones de NaCl, que varían en concentración de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,1 M, y mezclas de las mismas. Por ejemplo, las soluciones electrolíticas pueden ser, pero no se limitan a, HCl aproximadamente 0,1 M o menos, HCl aproximadamente 0,01 M o menos, HCl aproximadamente 0,001 M o menos, NaCl aproximadamente 0,1 M o menos, NaCl aproximadamente 0,01 M o menos, NaCl aproximadamente 0,001 M o menos, y mezclas de las mismas. De estas soluciones electrolíticas, HCl 0,01 M y/o NaCl 0,1 M son las más representativas de las condiciones fisiológicas humanas en ayunas, debido a las condiciones de pH y fuerza iónica del tracto gastrointestinal proximal.
Las concentraciones de electrolitos de HCl 0,001 M, HCl 0,01 M y HCl 0,1 M corresponden a pH 3, pH 2 y pH 1, respectivamente. Por lo tanto, una solución de HCl 0,01 M simula las condiciones ácidas típicas que se encuentran en el estómago. Una solución de NaCl 0,1 M proporciona una aproximación razonable de las condiciones de fuerza iónica que se encuentran en todo el cuerpo, incluidos los fluidos gastrointestinales, aunque se pueden emplear concentraciones superiores a 0,1 M para simular las condiciones de alimentación dentro del tracto GI humano.
Ejemplos de soluciones de sales, ácidos, bases o combinaciones de los mismos, que presentan el pH y la fuerza iónica deseados, incluyen pero no se limitan a ácido fosfórico/sales de fosfato sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido acético/sales de acetato sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido carbónico/sales de bicarbonato sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico/sales de citrato sales de cloruro de sodio, potasio y calcio.
En otras realizaciones de la invención, al menos el 99% de las partículas de fenofibrato redispersadas de la invención tienen un tamaño de partículas menor que 500 nm o al menos el 50% en peso de las partículas de fibrato tienen un tamaño de partículas menor que 350 nm.
La redispersabilidad se puede ensayar utilizando cualquier medio adecuado conocido en la técnica. Véanse, p. ej., las secciones de ejemplo de la patente de EE. UU. No.6,375,986 para "Composiciones de nanopartículas de dosis sólida que comprenden una combinación sinérgica de un estabilizador de superficie polimérico y dioctilsulfosuccinato de sodio".
7. Composiciones de fibrato utilizadas junto con otros agentes activos
Las composiciones de fenofibrato de la invención pueden comprender adicionalmente uno o más compuestos útiles en el tratamiento de la dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, trastornos cardiovasculares o afecciones relacionadas, o las composiciones de fenofibrato pueden administrarse junto con dicho compuesto. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a, estatinas o inhibidores de la HMG CoA reductasa y antihipertensivos. Los ejemplos de antihipertensivos incluyen, pero no se limitan a diuréticos ("píldoras diuréticas"), bloqueadores beta, bloqueadores alfa, bloqueadores alfa-beta, inhibidores del nervio simpático, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores de los receptores de angiotensina (nombre médico formal antagonistas de los receptores de angiotensina-2, conocidos como "sartanes" para abreviar).
Los ejemplos de estatinas o inhibidores de la HMG CoA reductasa incluyen, pero no se limitan a, lovastatina; pravastatina; simavastatina; velostatina; atorvastatina (Lipitor®) y otras 6-[2-(pirrol sustituido-1-il)alquil]piran-2-onas y derivados, como se describe en la patente de EE. UU. No. 4,647,576); fluvastatina (Lescol®); fluindostatina (Sandoz XU-62-320); análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, como se describe en la solicitud PCT WO 86/03488; rivastatina y otros ácidos piridildihidroxiheptenoicos, como se describe en la Patente Europea 491226A; SC-45355 Searle=s (un derivado de ácido pentanodioico sustituido en 3); dicloroacetato; análogos de imidazol de mevalonolactona, como se describe en la solicitud PCT WO 86/07054; derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico, como se describe en la patente francesa No.
2,596,393; derivados de pirrol, furano y tiofeno disustituidos en 2,3, como se describe en la solicitud de patente europea No. 0221025; análogos de naftilo de mevalonolactona, como se describe en la patente de EE. UU. No. 4,686,237; octahidronaftalenos, tales como los descritos en la patente de EE. U u . No. 4,499,289; cetoanálogos de mevinolina (lovastatina), como se describe en la solicitud de patente europea No. 0,142,146 A2; compuestos de ácido fosfínico; así como otros inhibidores de la HMG CoA reductasa.
B. Composiciones
La invención proporciona composiciones que comprenden fenofibrato, partículas y una composición de estabilizador que consiste en hipromelosa, docusato de sodio y laurilsulfato de sodio. La composición de estabilizador de superficie está asociada con la superficie de las partículas de fenofibrato. Los estabilizadores de superficie especialmente útiles en el presente documento se asocian con la superficie de las partículas de fenofibrato en nanopartículas pero no reaccionan químicamente con las partículas de fenofibrato o consigo mismo. Las moléculas adsorbidas individualmente del estabilizador de superficie están esencialmente exentas de enlaces cruzados intermoleculares.
La presente invención también incluye composiciones de fenofibrato junto con uno o más excipientes, adyuvantes o vehículos no tóxicos, fisiológicamente aceptables, denominados colectivamente vehículos. Las composiciones se pueden formular para inyección parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular o subcutánea), administración oral en forma sólida, líquida o de aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal o tópica, y similares.
1. Partículas de fibrato
Como se usa en el presente documento, el término "fibrato" significa cualquiera de los derivados del ácido fíbrico. El fenofibrato es el compuesto de fibrato utilizado en esta invención, pero otros ejemplos de compuestos de fibrato son bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciplofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, gemfibrozilo, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato, etc. Véase la patente de EE. UU. No.
6,384,062.
En general, los fibratos se usan para afecciones tales como la hipercolesterolemia, lipidemia mixta, hipertrigliceridemia, cardiopatía coronaria y enfermedad vascular periférica (incluida la enfermedad de la arteria carótida sintomática) y la prevención de pancreatitis. El fenofibrato también puede ayudar a prevenir el desarrollo de pancreatitis (inflamación del páncreas) causada por altos niveles de triglicéridos en la sangre. Se sabe que los fibratos son útiles en el tratamiento de la insuficiencia renal (patente de EE. UU. No. 4,250,191). Los fibratos también se pueden usar para otras indicaciones donde normalmente se usan agentes reguladores de lípidos.
Como se usa en el presente documento, el término "fenofibrato" se usa para referirse a fenofibrato (ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico, éster 1 -metiletílico) o una de sus sales.
El fenofibrato es bien conocido en la técnica y es fácilmente reconocido por un experto. Se utiliza para reducir los niveles de triglicéridos (sustancias similares a las grasas) en la sangre. Específicamente, el fenofibrato reduce el LDL-C, C-total, triglicéridos y Apo-B elevados y aumenta el HDL-C. El fármaco también se ha aprobado como terapia complementaria para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, un trastorno caracterizado por niveles elevados de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en el plasma.
El mecanismo de acción del fenofibrato no se ha establecido claramente en el hombre. El ácido fenofíbrico, el metabolito activo del fenofibrato, reduce los triglicéridos plasmáticos al parecer al inhibir la síntesis de triglicéridos, produciendo una reducción de las VLDL liberadas en la circulación y también al estimular el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (es decir, VLDL). El fenofibrato también reduce los niveles séricos de ácido úrico en individuos hiperuricémicos y normales al aumentar la excreción urinaria de ácido úrico.
La biodisponibilidad absoluta del fenofibrato microcristalino convencional no se puede determinar ya que el compuesto es prácticamente insoluble en medios acuosos adecuados para inyección. Sin embargo, el fenofibrato es bien absorbido del tracto gastrointestinal. Después de la administración oral en voluntarios sanos, aproximadamente el 60% de una dosis única de fenofibrato radiomarcado convencional (es decir, TRICOR®) apareció en la orina, principalmente como ácido fenofíbrico y su conjugado de glucuronato, y el 25% se excretó en las heces. Véase http://www.rxlist.com/cgi/generic3/fenofibrate_cp.htm
Después de la administración oral, el fenofibrato es rápidamente hidrolizado por esterasas al metabolito activo, ácido fenofíbrico; no se detecta fenofibrato inalterado en el plasma. El ácido fenofíbrico se conjuga principalmente con ácido glucurónico y luego se excreta en la orina. Una pequeña cantidad de ácido fenofíbrico se reduce en el resto carbonilo a un metabolito de bencidrol que, a su vez, se conjuga con ácido glucurónico y se excreta en la orina. Ib.
2. Estabilizadores de superficie
La elección de un estabilizador de superficie para un fibrato no es trivial y requiere una amplia experimentación para realizar una formulación deseable. En consecuencia, la presente invención se dirige al sorprendente descubrimiento de que se pueden preparar composiciones de fenofibrato en nanopartículas.
La invención comprende una composición de estabilizador de superficie que comprende hipromelosa, docusato de sodio y laurilsulfato de sodio. En la invención se pueden utilizar combinaciones de más de un estabilizador de superficie. Los estabilizadores de superficie útiles que también se pueden emplear en la invención incluyen, pero no se limitan a, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los estabilizadores de superficie incluyen tensioactivos no iónicos, aniónicos, catiónicos, iónicos y de ion híbrido.
Si se desea, las composiciones de fenofibrato en nanopartículas de la invención se pueden formular para que estén exentas de fosfolípidos.
Los estabilizadores de superficie están disponibles comercialmente y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas en la técnica. La mayoría de estos estabilizadores de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la Asociación Farmacéutica Estadounidense y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña (The Pharmaceutical Press, 2000).
3. Otros excipientes farmacéuticos.
Las composiciones farmacéuticas según la descripción también pueden comprender uno o más agentes aglutinantes, agentes de carga, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampones, agentes humectantes, disgregantes, agentes efervescentes y otros excipientes Dichos excipientes son conocidos en la técnica.
Los ejemplos de agentes de carga son lactosa monohidrato, lactosa anhidra y diversos almidones; ejemplos de agentes aglutinantes son diversas celulosas y polivinilpirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada (ProSolv SMCC™).
Los lubricantes adecuados, incluyendo agentes que actúan en la capacidad de flujo del polvo que se va a comprimir, son dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y gel de sílice.
Los ejemplos de edulcorantes son cualquier edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartamo y acesulfamo. Ejemplos de agentes saborizantes son Magnasweet® (marca registrada de MAFCO), saborizante de goma de mascar y saborizantes de frutas, y similares.
Ejemplos de conservantes son el sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres del ácido parahidroxibenzoico tales como el butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol o compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio.
Los diluyentes adecuados incluyen cargas inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacáridos y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa tal como lactosa monohidrato, lactosa anhidra y Pharmatose® DCL21; fosfato de calcio dibásico tal como Emcompress® ; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa.
Los disgregantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona ligeramente reticulada, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de maíz y almidones modificados, croscarmelosa sódica, crospovidona, glicolato de almidón sódico y mezclas de los mismos.
Ejemplos de agentes efervescentes son parejas efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y algínico y anhídridos y sales de ácido. Los carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de glicina de sodio, carbonato de L-lisina y carbonato de arginina. Alternativamente, puede estar presente solo el componente de bicarbonato de sodio de la pareja efervescente.
4. Tamaño de partículas del fibrato en nanopartículas
Las composiciones de la invención contienen partículas de fibrato en nanopartículas, preferiblemente partículas de fenofibrato en nanopartículas, en donde al menos 99% en peso de las partículas de fenofibrato tienen un tamaño de partículas menor que 500 nm o al menos 50% en peso de las partículas de fenofibrato tienen un tamaño de partículas menor que 350 nm, medido por métodos de dispersión de luz, microscopía u otros métodos apropiados.
En una realización de la invención, al menos 99% de las partículas de fibrato ("D99") tienen un tamaño de partículas menor que aproximadamente 500 nm, menor que aproximadamente 450 nm, menor que aproximadamente 400 nm, menor que aproximadamente 350 nm, menor que aproximadamente 300 nm, menor que aproximadamente 250 nm, menor que aproximadamente 200 nm, menor que aproximadamente 150 nm o menor que aproximadamente 100 nm. En otra realización de la invención, al menos 50% de las partículas de fibrato ("D50") tienen un tamaño de partículas menor que aproximadamente 350 nm, menor que aproximadamente 300 nm, menor que aproximadamente 250 nm, menor que aproximadamente 200 nm, menor que aproximadamente 150 nm, menor que aproximadamente 100 nm o menor que aproximadamente 75 nm. En otra realización más de la invención, el tamaño medio de partículas de la composición de fibrato es menor que aproximadamente 100 nm, menor que aproximadamente 75 nm o menor que aproximadamente 50 nm.
En la presente invención, el valor de D50 de una composición de fenofibrato en nanopartículas es el tamaño de partículas por debajo del cual cae el 50% en peso de las partículas de fibrato. De manera similar, D90 es el tamaño de partículas por debajo del cual cae el 90% en peso de las partículas de fenofibrato.
5. Concentración del fibrato y estabilizadores de superficie
Las cantidades relativas de un fenofibrato y uno o más estabilizadores de superficie pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales puede depender, por ejemplo, del fibrato particular seleccionado, el equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB), el punto de fusión y la tensión superficial de las soluciones acuosas del estabilizador, etc.
La concentración del fenofibrato puede variar de aproximadamente 99,5% a aproximadamente 0,001%, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0,1%, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 0,5%, en peso, basado en el peso total combinado del fenofibrato y al menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes.
La concentración del al menos un estabilizador de superficie puede variar de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 99,999%, de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 99,9%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 99,5%, en peso, basado en el peso seco combinado total del fenofibrato y la composición de estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes.
6. Formulaciones de ejemplo de comprimidos de fenofibrato en nanopartículas
A continuación se dan varios ejemplos de formulaciones de comprimidos de fenofibrato de la invención. Estos ejemplos no pretenden limitar las reivindicaciones en ningún aspecto, sino proporcionar ejemplos de formulaciones de comprimidos de fenofibrato de la invención que pueden utilizarse en los usos de la invención. Dichos comprimidos de ejemplo también pueden comprender un agente de recubrimiento.
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7. Realizaciones de ejemplo de la invención
La invención abarca una composición de fenofibrato para administración oral que comprende:
(a) partículas de fenofibrato o una de sus sales,
en donde al menos 99% en peso de las partículas de fibrato tienen un tamaño de partículas menor que 500 nm o al menos 50% en peso de las partículas de fibrato tienen un tamaño de partículas menor que 350 nm; y (b) asociado con su superficie, una composición de estabilizador de superficie que comprende hipromelosa, docusato de sodio y laurilsulfato de sodio,
en donde la composición no comprende vitamina E derivatizada con PEG, y
en donde la composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra con alimentos en comparación con condiciones de ayuno
en donde la administración de la composición a un sujeto en ayunas es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto con alimentos, en donde la "bioequivalencia" se establece mediante:
(a) un intervalo de confianza (IC) del 90% de entre 0,80 y 1,25 tanto para la Cmáx como el AUC según las normas reguladoras de la USFDA o
(b) un intervalo de confianza (IC) del 90% para el AUC de entre 0,80 y 1,25 y un IC del 90% para la Cmáx de entre 0,70 y 1,43 según las normas reguladoras europeas de la EMEA.
Para cualquiera de las composiciones descritas anteriormente, el fibrato es fenofibrato o una de sus sales.
D. Métodos para preparar composiciones de fibrato en nanopartículas
Las composiciones de fenofibrato en nanopartículas se pueden preparar usando, por ejemplo, técnicas de molienda, homogeneización o precipitación. Los métodos de ejemplo (no reivindicados) para preparar composiciones de nanopartículas se describen en la patente '684. Los métodos para preparar composiciones de nanopartículas también se describen en la patente de EE. UU. No. 5,518,187 para "Método de trituración de sustancias farmacéuticas"; patente de EE. UU. No. 5,718,388 para "Método continuo de trituración de sustancias farmacéuticas"; patente de EE. UU. No. 5,862,999 para "Método de trituración de sustancias farmacéuticas"; patente de E e . UU. No. 5,665,331 para "C0-microprecipitación de agentes farmacéuticos en nanopartículas con modificadores del crecimiento de cristales"; patente de EE. UU. No. 5,662,883 para "C0-microprecipitación de agentes farmacéuticos en nanopartículas con modificadores del crecimiento de cristales"; patente de EE. UU. No. 5,560,932 para "Microprecipitación de agentes farmacéuticos en nanopartículas"; patente de EE. UU. No. 5,543,133 para el "Procedimiento de preparación de composiciones de contraste de rayos X que contienen nanopartículas"; patente de EE. UU. No. 5,534,270 para "Método de preparación de nanopartículas de fármacos estables"; patente de EE. UU. No. 5,510,118 para "Procedimiento de preparación de composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas"; y patente de EE. UU. No. 5,470,583 para "Método de preparación de composiciones de nanopartículas que contienen fosfolípidos cargados para reducir la agregación".
Las composiciones o dispersiones de fenofibrato en nanopartículas resultantes se pueden utilizar en formulaciones farmacéuticas sólidas o líquidas, tales como dispersiones líquidas, suspensiones orales, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, comprimidos, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones mixtas de liberación inmediata y de liberación controlada, etc.
En una realización de la descripción, si se utiliza calor durante el procedimiento de preparación de la composición de nanopartículas, la temperatura se mantiene por debajo del punto de fusión del fibrato, preferiblemente fenofibrato.
1. Molienda para obtener dispersiones de fibrato en nanopartículas
Moler un fenofibrato para obtener una dispersión de nanopartículas comprende dispersar las partículas de fibrato en un medio de dispersión líquido en el que el fibrato es poco soluble, seguido de aplicar medios mecánicos en presencia de medios de trituración para reducir el tamaño de partículas del fibrato al tamaño de partículas promedio efectivo deseado. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano o glicol. Un medio de dispersión preferido es el agua.
Las partículas de fenofibrato se pueden reducir en tamaño en presencia de al menos un estabilizador de superficie. Alternativamente, las partículas de fibrato se pueden poner en contacto con uno o más estabilizadores de superficie después del desgaste. Se pueden añadir otros compuestos, tales como un diluyente, a la composición de fibrato/estabilizador de superficie durante el procedimiento de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar de forma continua o en un modo discontinuo.
En una realización de la descripción, una mezcla de un fibrato y uno o más estabilizadores de superficie se calienta durante el procedimiento de molienda. Si se utiliza un estabilizador de superficie polimérico, la temperatura se eleva por encima del punto de enturbiamiento del estabilizador de superficie polimérico pero por debajo del punto de fusión real o reducido del fibrato. La utilización de calor puede ser importante para aumentar de escala el procedimiento de molienda, ya que puede ayudar en la solubilización de uno o más agentes activos.
2. Precipitación para obtener composiciones de fibrato en nanopartículas
Otro método (no reivindicado) para formar la composición de fenofibrato en nanopartículas deseada es por microprecipitación. Este es un método para preparar dispersiones estables de agentes activos poco solubles en presencia de uno o más estabilizadores de superficie y uno o más agentes tensioactivos que mejoran la estabilidad de coloides sin ningún resto de disolventes tóxicos o impurezas de metales pesados solubilizados. Dicho método comprende, por ejemplo: (1) disolver un fibrato en un disolvente adecuado; (2) añadir la formulación de la etapa (1) a una solución que comprende al menos un estabilizador de superficie; y (3) precipitar la formulación de la etapa (2) utilizando un no disolvente apropiado. El método puede ir seguido de la eliminación de cualquier sal formada, si está presente, por diálisis o diafiltración y concentración de la dispersión por medios convencionales.
3. Homogeneización para obtener composiciones de fibrato en nanopartículas
Los métodos de homogeneización de ejemplo (no reivindicados) para preparar composiciones de nanopartículas de agente activo se describen en la patente de EE. UU. No. 5,510,118, para "Procedimiento de preparación de composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas". Dicho método comprende dispersar partículas de un fenofibrato en un medio de dispersión líquido, seguido de someter la dispersión a homogeneización para reducir el tamaño de partículas del fibrato al tamaño de partículas promedio efectivo deseado. Las partículas de fibrato se pueden reducir en tamaño en presencia de al menos un estabilizador de superficie. Alternativamente, las partículas de fibrato se pueden poner en contacto con uno o más estabilizadores de superficie antes o después del desgaste. Se pueden añadir otros compuestos, tales como un diluyente, a la composición de fenofibrato/estabilizador de superficie antes, durante o después del procedimiento de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar de forma continua o en un modo discontinuo.
4. Realizaciones de ejemplo de la invención
La descripción abarca un método (no reivindicado) para preparar una composición de fibrato de la invención que comprende poner en contacto partículas de fibrato con una composición de estabilizador de superficie durante un tiempo y en condiciones suficientes para proporcionar una composición de fenofibrato para administración oral que comprende:
(a) partículas de fenofibrato o una de sus sales,
en donde al menos 99% en peso de las partículas de fibrato tienen un tamaño de partículas menor que 500 nm o al menos 50% en peso de las partículas de fibrato tienen un tamaño de partículas menor que 350 nm; y
(b) asociado con su superficie, una composición de estabilizador de superficie que comprende hipromelosa, docusato de sodio y laurilsulfato de sodio,
en donde la composición no comprende vitamina E derivatizada con PEG.
Para dichos métodos, el contacto puede comprender: (1) trituración, tal como trituración en húmedo, o (2) homogeneización; o (3) un procedimiento que comprende (a) disolver las partículas de fibrato en un disolvente; (b) añadir la solución de fibrato resultante a una solución que comprende al menos un estabilizador de superficie; y (c) precipitar el fibrato solubilizado que tiene al menos un estabilizador de superficie adsorbido en la superficie del mismo mediante la adición al mismo de un no disolvente.
Para cualquiera de los métodos anteriores, el fibrato puede ser fenofibrato.
D. Métodos de uso de las composiciones de fibrato de la invención
La descripción proporciona un método (no reivindicado) para aumentar rápidamente los niveles plasmáticos de un fenofibrato en un sujeto. Dicho método comprende administrar por vía oral a un sujeto una cantidad eficaz de una composición que comprende un fibrato, preferiblemente fenofibrato. La composición de fibrato, cuando se ensaya en sujetos en ayunas de acuerdo con la práctica farmacocinética estándar, produce un perfil de concentración máxima en plasma sanguíneo en menos de aproximadamente 6 horas, menos de aproximadamente 5 horas, menos de aproximadamente 4 horas, menos de aproximadamente 3 horas, menos de aproximadamente 2 horas, menos de aproximadamente 1 hora o menos de aproximadamente 30 minutos después de la dosis inicial de la composición.
Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de afecciones tales como la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, trastornos cardiovasculares, cardiopatía coronaria y enfermedad vascular periférica (incluida la enfermedad de la arteria carótida sintomática). Aunque no se reivindica, se prevé que las composiciones de la invención se puedan usar como terapia complementaria a la dieta para la reducción del LDL-C, C-total, triglicéridos y Apo B en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb de Fredrickson). También se prevé, pero no se reivindica, que las composiciones también se puedan usar como terapia complementaria a la dieta para el tratamiento de pacientes adultos con hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipos IV y V de Fredrickson). Los niveles marcadamente elevados de triglicéridos séricos (p. ej., > 2000 mg/dl) pueden aumentar el riesgo de desarrollar pancreatitis. Además, aunque no se reivindica, se prevé que las composiciones de la invención también se puedan usar para otras indicaciones en las que normalmente se usan agentes reguladores de lípidos.
Las composiciones de fenofibrato de la invención se pueden administrar a un sujeto por vía oral. Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se usa para indicar un animal, preferiblemente un mamífero, incluyendo un ser humano o no humano. Los términos paciente y sujeto se pueden utilizar de manera indistinta.
Las composiciones de fenofibrato en nanopartículas también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispensación. La prevención del crecimiento de microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr con el uso de agentes que retrasen la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el agente activo puede mezclarse con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes (o vehículos) inertes, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico; (b) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (d) humectantes, tales como glicerol; (e) agentes disgregantes, tales como agaragar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio; (f) retardantes de disolución, tales como parafina; (g) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como caolín y bentonita; y (j) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio o mezclas de los mismos. Para las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes de tamponamiento.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además del fibrato, las formas farmacéuticas líquidas pueden comprender diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes. Ejemplos de emulsionantes son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
"Cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se usa en el presente documento con respecto a una dosis de fibrato, preferiblemente un fenofibrato, significará la dosis que proporciona la respuesta farmacológica específica para la que se administra el fibrato en un número significativo de sujetos que necesitan dicho tratamiento. Se destaca que la "cantidad terapéuticamente eficaz" administrada a un sujeto particular en un caso particular puede no ser efectiva para el 100% de los pacientes tratados por una enfermedad específica, y no siempre será efectiva en el tratamiento de las enfermedades descritas en el presente documento, aunque dicha dosis sea considerada una "cantidad terapéuticamente eficaz" por los expertos en la técnica. Debe entenderse además que las dosificaciones de fibrato se miden, en casos particulares, como dosificaciones orales, o con referencia a los niveles de fármaco medidos en sangre.
Un experto en la técnica apreciará que las cantidades eficaces de un fibrato, tal como el fenofibrato, pueden determinarse empíricamente y pueden emplearse en forma pura o, cuando tales formas existen, en forma de sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables. Los niveles de dosificación reales de un fibrato, tal como fenofibrato, en las composiciones de nanopartículas de la invención se pueden variar para obtener una cantidad de fibrato que sea eficaz para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición y método de administración particulares. Por lo tanto, el nivel de dosificación seleccionado depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la potencia del fibrato administrado, la duración deseada del tratamiento y otros factores.
Las composiciones de unidades de dosificación pueden contener dichas cantidades de tales submúltiplos de las mismas que se pueden usar para completar la dosis diaria. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores: el tipo y grado de la respuesta celular o fisiológica a lograr; actividad del agente específico o composición empleada; los agentes específicos o la composición empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración y velocidad de excreción del agente; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el agente específico; y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
1. Realizaciones de ejemplo de la invención
La invención abarca una composición de fenofibrato para administración oral que comprende:
(a) partículas de fenofibrato o una de sus sales,
en donde al menos 99% en peso de las partículas de fibrato tienen un tamaño de partículas menor que 500 nm o al menos 50% en peso de las partículas de fibrato tienen un tamaño de partículas menor que 350 nm; y
(b) asociado con su superficie, una composición de estabilizador de superficie que comprende hipromelosa, docusato de sodio y laurilsulfato de sodio,
en donde la composición no comprende vitamina E derivatizada con PEG, y
en donde la composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra con alimentos en comparación con condiciones de ayuno
en donde la administración de la composición a un sujeto en ayunas es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto con alimentos, en donde la "bioequivalencia" se establece mediante:
(a) un intervalo de confianza (IC) del 90% de entre 0,80 y 1,25 tanto para la Cmáx como el AUC según las normas reguladoras de la USFDA o
(b) un intervalo de confianza (IC) del 90% para el AUC de entre 0,80 y 1,25 y un IC del 90% para la Cmáx de entre 0,70 y 1,43 según las normas reguladoras europeas de la EMEA, para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, cardiopatía coronaria, trastornos cardiovasculares y enfermedad vascular periférica.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención.
Varias de las formulaciones en los ejemplos que siguen se investigaron utilizando un microscopio óptico. Aquí, las dispersiones de nanopartículas "estables" (movimiento browniano uniforme) se distinguían fácilmente de las dispersiones "agregadas" (partículas no uniformes relativamente grandes sin movimiento).
Ejemplo 1
El propósito de este ejemplo era preparar dispersiones de nanopartículas de fenofibrato, y ensayar para las composiciones preparadas la estabilidad en agua y en varios fluidos biológicos simulados.
Se molieron dos formulaciones de fenofibrato, como se describe en la Tabla 1, moliendo los componentes de las composiciones en condiciones de molienda de alta energía en un DYNO®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basilea, Suiza) durante noventa minutos.
La formulación 1 comprendía fenofibrato al 5% (p/p), hipromelosa al 1% (p/p) y dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS) al 0,05% (p/p), y la formulación 2 comprendía fenofibrato al 5% (p/p), Pluronic®S-630 al 1% (p/p) (un copolímero aleatorio de acetato de vinilo y vinilpirrolidona) y DOSS al 0,05% (p/p). El tamaño de partículas de las composiciones resultantes se midió usando un analizador de distribución de tamaño de partículas por dispersión láser Horiba LA-910 ((Horiba Instruments, Irvine, CA).
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A continuación, se ensayó la estabilidad de las dos formulaciones en varios fluidos biológicos simulados (Tabla 2) y en agua (Tabla 3) durante un período de tiempo prolongado. Para los ensayos en varios fluidos biológicos simulados, la composición se consideró estable si las partículas permanecían en un formato de dispersión sin aumento de tamaño visible o aglomeración después de 30 min de incubación a 40°C. El ensayo en fluidos que representan fluidos de electrolitos es útil ya que dichos fluidos son representativos de las condiciones fisiológicas que se encuentran en el cuerpo humano.
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Los resultados de estabilidad indican que se prefiere la formulación 1 frente a la formulación 2, ya que la formulación 2 mostraba una ligera aglomeración en el fluido intestinal simulado y un crecimiento inaceptable del tamaño de partículas con el tiempo.
Ejemplo 2
El propósito de este ejemplo era preparar dispersiones de nanopartículas de fenofibrato, seguido del ensayo de la estabilidad de las composiciones en varios fluidos biológicos simulados.
Se prepararon cuatro formulaciones de fenofibrato, como se describe en la Tabla 4, moliendo los componentes de las composiciones en un DYNO®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basilea, Suiza) durante noventa minutos.
La formulación 3 comprendía fenofibrato al 5% (p/p), hidroxipropilcelulosa SL (HPC-SL) al 1% (p/p) y DOSS al 0,01% (p/p); la formulación 4 comprendía fenofibrato al 5% (p/p), hipromelosa al 1% (p/p) y DOSS al 0,01% (p/p); la formulación 5 comprendía fenofibrato al 5% (p/p), polivinilpirrolidona (PVP K29/32) al 1% (p/p) y DOSS al 0,01% (p/p); y la formulación 6 comprendía fenofibrato al 5% (p/p), Pluronic®S-630 al 1% (p/p) y Do SS al 0,01% (p/p).
El tamaño de partículas de las composiciones resultantes se midió usando un analizador de distribución de tamaño de partículas por dispersión láser Horiba LA-910 ((Horiba Instruments, Irvine, CA).
Figure imgf000019_0003
Los resultados indican que la PVP no es un estabilizador de superficie satisfactorio para el fenofibrato, a las concentraciones particulares de fenofibrato y PVP descritas, en combinación con DOSS, ya que el tamaño medio de partículas de la formulación 5 era superior a dos micrómetros. Sin embargo, la PVP puede ser útil como estabilizador de superficie para fenofibrato cuando se usa sola, en combinación con otro estabilizador de superficie, o cuando se utilizan diferentes concentraciones de PVP y/o fenofibrato.
A continuación, se ensayó la estabilidad de las formulaciones 4 y 6 en varios fluidos biológicos simulados (Tabla 5).
Figure imgf000020_0001
Los resultados indican que se prefiere la formulación 4, que comprende hipromelosa y DOSS como estabilizadores de superficie, ya que el tamaño de partículas inicial está dentro del intervalo utilizable (es decir, 90% < 512 nm) y la composición no muestra agregación en varios fluidos biológicos simulados.
El siguiente conjunto de ejemplos se refiere a la redispersabilidad de los polvos granulados por pulverización de las composiciones de fenofibrato en nanopartículas. El propósito de establecer la redispersabilidad del polvo granulado por pulverización es determinar si la composición sólida de fenofibrato en nanopartículas de la invención se redispersará cuando se introduzca en medios biológicamente relevantes in vitro o in vivo.
Ejemplo 3
El propósito de este ejemplo era evaluar la redispersabilidad de polvos granulados por pulverización de composiciones preferidas de fenofibrato en nanopartículas que comprenden hipromelosa y DOSS con o sin SLS, un tensioactivo aniónico pequeño preferido.
Se determinó la redispersabilidad de dos formas en polvo de un polvo granulado por pulverización de fenofibrato en nanopartículas, cuyos resultados se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
Los resultados muestran que los polvos preparados a partir de una dispersión alimentada por granulación que tiene hipromelosa, DOSS y SLS presentan una excelente redispersabilidad.
Ejemplo 4
El propósito de este ejemplo era ensayar la redispersabilidad de un polvo granulado por pulverización de fenofibrato en nanopartículas que comprende niveles más altos de DOSS y SLS, en comparación con el Ejemplo 3. Los resultados se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7
Figure imgf000021_0002
Se observó una redispersabilidad excelente para todas las composiciones ensayadas en fluidos biológicos simulados.
Ejemplo 5
El propósito de este ejemplo era preparar una formulación de comprimido de fenofibrato en nanopartículas. Se preparó una dispersión de nanopartículas de fenofibrato combinando los materiales enumerados en la Tabla 8, seguido de molienda de la mezcla en un molino de medios Netzsch LMZ2 con cámara de molienda con un caudal de 1,0 ± 0,2 LPM y una velocidad del agitador de 3000 ± 100 RPM, utilizando medio de molienda Dow PolyMill™ de 500 micrómetros. El tamaño medio de partículas resultante de la dispersión de fenofibrato en nanopartículas (NCD), medido con un analizador de distribución de tamaño de partículas por dispersión láser Horiba LA-910 ((Horiba Instruments, Irvine, CA) fue de 169 nm.
Figure imgf000022_0004
A continuación, se preparó una dispersión alimentada por granulado (GFD) combinando la dispersión de fenofibrato en nanopartículas con los componentes adicionales especificados en la Tabla 9.
Figure imgf000022_0003
El fenofibrato GFD se pulverizó sobre lactosa monohidrato (500 g) para formar un producto intermedio granulado por pulverización (SGI) usando un sistema de lecho fluido Vector Multi-1 ajustado para funcionar con los parámetros especificados en la Tabla 10, a continuación.
Figure imgf000022_0005
El producto intermedio granulado por pulverización (SGI) resultante del fenofibrato en nanopartículas se detalla en la Tabla 11, a continuación.
Figure imgf000022_0001
El SGI de fenofibrato en nanopartículas luego se comprimió usando una prensa de comprimidos Kilian con punzones en forma plana arriba y oblonga abajo de 1,778 x 0,762 cm (0,700 x 0,300 in). Cada comprimido tiene 160 mg de fenofibrato. La formulación de comprimido resultante se muestra a continuación en la Tabla 12.
Figure imgf000022_0002
Ejemplo 6
El propósito de este ejemplo era evaluar el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad de una formulación de comprimidos de fenofibrato en nanopartículas, como se preparó en el Ejemplo 5.
Diseño del estudio
Se llevó a cabo un estudio de diseño cruzado de tres vías, de dosis única, con dieciocho sujetos. Los tres tratamientos consistieron en:
Tratamiento A: Comprimido de fenofibrato en nanopartículas de 160 mg administrado en condiciones de ayuno;
Tratamiento B: Comprimido de fenofibrato en nanopartículas de 160 mg administrado en condiciones de alimentación alta en grasas; y
Tratamiento C: Cápsula de fenofibrato micronizado de 200 mg (TRICOR®) administrada en condiciones de alimentación baja en grasas.
Las condiciones de "alimentación baja en grasas" se definen como 30% de grasa - 400 Kcal, y las condiciones de "alimentación alta en grasas" se definen como 50% de grasa - 1000 Kcal. El período de tiempo entre las dosis en el estudio fue de 10 días.
Resultados
La Figura 1 muestra los perfiles de ácido fenofíbrico en plasma (es decir, la concentración de ácido fenofíbrico (|jg/ml)) durante un período de 120 horas para el Tratamiento A, el Tratamiento B y el Tratamiento C. La Figura 2 muestra los mismos perfiles de ácido fenofíbrico, pero durante un período de 24 horas en lugar de un período de 120 horas.
Sorprendentemente, los tres tratamientos producen aproximadamente el mismo perfil, aunque el comprimido de fenofibrato en nanopartículas administrado en condiciones de ayuno presentaba una concentración máxima de fenofibrato marginalmente superior. Estos resultados son significativos por varias razones. En primer lugar, el comprimido de fenofibrato en nanopartículas es eficaz en una dosis más baja que la de la cápsula de fenofibrato microcristalino convencional: 160 mg vs. 200 mg. Una dosificación más baja siempre se considera beneficiosa para el paciente, ya que se administra al paciente menos agente activo.
En segundo lugar, los resultados muestran que la formulación de comprimidos de fenofibrato en nanopartículas no presenta diferencias significativas en la absorción cuando se administra con alimentos versus en ayunas. Esto es significativo ya que elimina la necesidad de que un paciente se asegure de que está tomando una dosis con o sin alimentos. Por lo tanto, la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas dará como resultado un mayor cumplimiento del paciente. Con un cumplimiento deficiente del paciente, puede producirse un aumento de los problemas cardiovasculares u otras afecciones para las cuales se prescribe el fenofibrato.
Los parámetros farmacocinéticos de los tres ensayos se muestran a continuación en la Tabla 13.
Figure imgf000023_0001
Los parámetros farmacocinéticos demuestran primero que no hay diferencia en la cantidad de fármaco absorbido cuando el comprimido de fenofibrato en nanopartículas se administra con alimentos versus en ayunas (véanse los resultados de AUC; 139,41 jg/ml.h para la forma farmacéutica administrada en ayunas y 138,55 jg/ml.h para la forma farmacéutica administrada con alimentos). En segundo lugar, los datos muestran que no había diferencia en la tasa de absorción del fármaco cuando el comprimido de fenofibrato en nanopartículas se administra con alimentos versus en ayunas (véase los resultados de Cmáx; 8,30 jg/m l para la forma farmacéutica administrada en ayunas y 7,88 jg/m l para la forma farmacéutica administrada con alimentos). Por lo tanto, la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas elimina el efecto de los alimentos en la farmacocinética del fenofibrato. Por consiguiente, la invención abarca una composición de fibrato en donde el perfil farmacocinético del fibrato no se ve afectado por el estado de ayuno o alimentación del sujeto que ingiere la composición.
Bioequivalencia de la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas cuando se administra con alimentos vs. en ayunas
Utilizando los datos de la Tabla 13, se determinó si la administración de un comprimido de fenofibrato en nanopartículas en ayunas era bioequivalente a la administración de un comprimido de fenofibrato en nanopartículas con alimentos, de acuerdo con las normas reguladoras. Los datos relevantes de la Tabla 13 se muestran a continuación en la Tabla 14, junto con los intervalos de confianza (IC) del 90%. Según las normas de la FDA de los EE. UU., dos productos o métodos son bioequivalentes si el IC del 90% para el AUC y la Cmáx está entre 0,80 y 1,25. Como se muestra a continuación en la Tabla 14, la relación de IC del 90% para los métodos de alimentación/ayuno con fenofibrato en nanopartículas es 0,952 : 1,043 para el AUC y 0,858 : 1,031 para la Cmáx.
Figure imgf000024_0001
En consecuencia, de conformidad con las normas reguladoras, la administración de un comprimido de fenofibrato en nanopartículas en ayunas es bioequivalente a la administración de un comprimido de fenofibrato en nanopartículas con alimentos. Por tanto, la invención abarca una composición de fibrato en donde la administración de la composición a un sujeto en ayunas es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto con alimentos.
Además, como se muestra con los datos de la Tabla 15 a continuación, la administración de un comprimido de fenofibrato en nanopartículas de 160 mg con alimentos es bioequivalente a la administración de una cápsula de fenofibrato microcristalino convencional de 200 mg (TRICOR® ) con alimentos. Esto se debe a que el IC del 90% para los dos tratamientos está dentro de 0,80 a 1,25 para el AUC y la Cmáx.
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Figure imgf000024_0002
Finalmente, como se muestra con los datos de la Tabla 16 a continuación, la administración de un comprimido de fenofibrato en nanopartículas de 160 mg en ayunas no es bioequivalente a la administración de una cápsula de fenofibrato microcristalino convencional de 200 mg (TRICOR® ) con alimentos. Esto se debe a que el IC del 90% para los dos tratamientos está fuera de 0,80 a 1,25 para el AUC y la Cmáx.
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000025_0001
La no bioequivalencia es significativa porque significa que la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas presenta una absorción del fármaco significativamente mayor. Para que la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas sea bioequivalente a la forma farmacéutica de fenofibrato microcristalino convencional (p. ej., TRICOR®), la forma farmacéutica tendría que contener significativamente menos fármaco. Por lo tanto, la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas aumenta significativamente la biodisponibilidad del fármaco.
Ejemplo 7
El propósito de este ejemplo era proporcionar formulaciones de comprimidos de fenofibrato en nanopartículas preparadas como se describe en el Ejemplo 5 anterior.
A continuación, en la Tabla 17, se muestra la dispersión de fenofibrato en nanopartículas utilizada para preparar las formulaciones de comprimidos de fenofibrato en nanopartículas.
Figure imgf000025_0003
Se prepararon dos comprimidos diferentes usando la dispersión: un comprimido de fenofibrato en nanopartículas de 145 mg y un comprimido de fenofibrato en nanopartículas de 48 mg.
Se preparó una dispersión alimentada de granulado (GFD) combinando la dispersión de fenofibrato en nanopartículas con sacarosa, docusato de sodio y laurilsulfato de sodio.
El fenofibrato GFD se procesó y se secó en una columna de lecho fluido (sistema de lecho fluido Vector Multi-1), junto con lactosa monohidrato. El producto intermedio granulado por pulverización (SGI) resultante se procesó por medio de un molino de cono, seguido de (1) procesamiento en un mezclador de tolva con celulosa microcristalina silicificada y crospovidona, y (2) procesamiento en un mezclador de tolva con estearato de magnesio. El polvo resultante se comprimió en una prensa de comprimidos rotatoria, seguido de un recubrimiento con Opadry® AMB usando un recubridor de bandeja.
La Tabla 18 proporciona la composición del comprimido de fenofibrato de 145 mg, y la Tabla 19 proporciona la composición del comprimido de fenofibrato de 48 mg.
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0001
Ejemplo 8
El propósito de este ejemplo era comparar la disolución de una forma farmacéutica de fenofibrato de 145 mg en nanopartículas según la invención con una forma microcristalina convencional de fenofibrato (TRICOR®) en un medio de disolución que es representativo de las condiciones in vivo.
La disolución del comprimido de fenofibrato en nanopartículas de 145 mg, preparada en el Ejemplo 7, se ensayó en un medio de disolución que es discriminante. Dicho medio de disolución producirá dos curvas de disolución muy diferentes para dos productos que tengan perfiles de disolución muy diferentes en los jugos gástricos; es decir, el medio de disolución sirve para predecir la disolución in vivo de una composición. El medio de disolución empleado era un medio acuoso que contenía el tensioactivo laurilsulfato de sodio 0,025 M. La determinación de la cantidad disuelta se llevó a cabo por espectrofotometría, y los ensayos se repitieron 12 veces. Se utilizó el método de paleta giratoria (Farmacopea Europea) bajo las siguientes condiciones: volumen de medios: 1000 ml;
temperatura del medio: 37°C;
velocidad de rotación de la pala: 75 RPM;
muestras tomadas: cada 2,5 minutos;
Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 20. La tabla muestra la cantidad (%) de la forma farmacéutica sólida disuelta a los 5, 10, 20 y 30 minutos para doce muestras diferentes, así como la media (%) y la desviación estándar (%) de los resultados.
Figure imgf000027_0001
La patente de EE. UU. No. 6,277,405, para "Composición farmacéutica de fenofibrato que tiene alta biodisponibilidad y método para prepararla", describe la disolución de una forma farmacéutica de fenofibrato microcristalino convencional de 160 mg, por ejemplo, TRICOR®, usando el mismo método descrito antes para la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas (Ejemplo 2, cols. 8-9). Los resultados muestran que la forma farmacéutica convencional de fenofibrato tiene un perfil de disolución de 10% en 5 min, 20% en 10 min, 50% en 20 min y 75% en 30 min.
Los resultados muestran que la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas tenía una disolución espectacularmente más rápida en comparación con la forma microcristalina convencional de fenofibrato. Por ejemplo, mientras que en 5 minutos se había disuelto aproximadamente el 41,7% de la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas, solo se había disuelto el 10% de la forma farmacéutica de TRICOR®. Del mismo modo, mientras que a los 10 min aproximadamente el 82,6% de la forma farmacéutica de fenofibrato en nanopartículas estaba disuelto, solo aproximadamente el 20% de la forma farmacéutica de TRICOR® se había disuelto durante el mismo período de tiempo. Finalmente, mientras a los 30 min básicamente el 100% de la forma farmacéutica de nanopartículas se había disuelto, solo aproximadamente el 75% de la forma farmacéutica de fenofibrato convencional se había disuelto durante el mismo período de tiempo.
Por lo tanto, las formas de dosificación de fenofibrato en nanopartículas de la invención presentan velocidades de disolución espectacularmente mejoradas.
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de fenofibrato para administración oral que comprende:
(a) partículas de fenofibrato o una de sus sales,
en donde al menos 99% en peso de las partículas de fibrato tienen un tamaño de partículas menor que 500 nm o al menos 50% en peso de las partículas de fibrato tienen un tamaño de partículas menor que 350 nm; y (b) asociado con su superficie, una composición de estabilizador de superficie que comprende hipromelosa, docusato de sodio y laurilsulfato de sodio,
en donde la composición no comprende vitamina E derivatizada con PEG, y
en donde la composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra con alimentos en comparación con condiciones de ayuno
en donde la administración de la composición a un sujeto en ayunas es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto con alimentos, en donde la "bioequivalencia" se establece por:
(a) un intervalo de confianza (IC) del 90% de entre 0,80 y 1,25 tanto para la Cmáx como el AUC según las normas reguladoras de la USFDA o
(b) un intervalo de confianza (IC) del 90% para el AUC de entre 0,80 y 1,25 y un IC del 90% para la Cmáx de entre 0,70 y 1,43 según las normas reguladoras europeas de la EMEA.
2. La composición de la reivindicación 1, en donde el fenofibrato se selecciona del grupo que consiste en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina, una fase semiamorfa y mezclas de las mismas.
3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en donde al menos el 50%, en peso, de las partículas de fenofibrato tienen un tamaño de partículas seleccionado del grupo que consiste en menor que 300 nm, menor que 250 nm, menor que 200 nm, menor que 100 nm, menor que 75 nm y menor que 50 nm.
4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la composición comprende además uno o más excipientes, vehículos o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptables.
5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el fibrato está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en 99,5% a 0,001%, de 95% a 0,1% y de 90% a 0,5%, en peso, basado en el peso total combinado del fibrato y al menos los tres estabilizadores de superficie, sin incluir otros excipientes.
6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde los al menos tres estabilizadores de superficie están presentes en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en de 0,5% a 99,999% en peso, de 5,0% a 99,9% en peso y de 10% a 99,5% en peso, basado en el peso seco combinado total del fibrato y al menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes.
7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la composición presenta un Tmáx seleccionado del grupo que consiste en menos de 6 horas, menos de 5 horas, menos de 4 horas, menos de 3 horas, menos de 2 horas, menos de 1 hora y menos de 30 minutos después de la administración a sujetos en ayunas.
8. La composición de la reivindicación 2, en donde la diferencia en la absorción de la composición de fibrato de la invención, cuando se administra con alimentos versus en ayunas, se selecciona del grupo que consiste en menos de 35%, menos de 30%, menos de 25%, menos de 20%, menos de 15%, menos de 10%, menos de 5% y menos de 3%.
9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende fenofibrato o una sal del mismo, en donde en el ensayo farmacocinético comparativo con un comprimido de 160 mg o una cápsula de 200 mg de TRICOR® , que son formulaciones comerciales estándar de fenofibrato microcristalino, la composición presenta un Tmáx, seleccionado del grupo que consiste en menos de 90%, menos de 80%, menos de 70%, menos de 50%, menos de 30% y menos de 25% del Tmáx presentado por el comprimido o cápsula TRICOR® .
10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde las partículas de fibrato tienen un tamaño de partículas en el que el D50 es menor que 350 nm.
11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para usar en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, cardiopatía coronaria, trastornos cardiovasculares y enfermedad vascular periférica.
12. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
13. La composición de la reivindicación 12, en donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en lovastatina; pravastatina; simvastatina; velostatina; atorvastatina; fluvastatina; fluindostatina; rivastatina; SC-45355 de Searle; dicloroacetato;; octahidronaftalenos; y compuestos de ácido fosfínico.
14. Una forma farmacéutica sólida que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
15. La forma farmacéutica de la reivindicación 14, que está en forma de un comprimido.
16. La forma farmacéutica de la reivindicación 14 o 15, en donde el fenofibrato o una de sus sales se mezcla con al menos uno de los siguientes:
(a) uno o más excipientes o vehículos inertes,
(b) cargas o diluyentes,
(c) aglutinantes,
(d) hidratantes,
(e) agentes disgregantes,
(f) retardantes de la disolución,
(g) aceleradores de la absorción,
(h) agentes humectantes,
(i) adsorbentes, y
(j) lubricantes.
17. La forma farmacéutica de la reivindicación 14, 15 o 16, que comprende además un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
18. La forma farmacéutica de la reivindicación 17, en donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en lovastatina; pravastatina; simvastatina; velostatina; atorvastatina; fluvastatina; fluindostatina; rivastatina; SC-45355 de Searle; dicloroacetato; octahidronaftalenos; y compuestos de ácido fosfínico.
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