ES2947518T3 - Proceso para producir chitosan bajo en endotoxinas - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un proceso para producir un quitosano alcalino bajo en endotoxinas, quitina, derivado de quitosano o derivado de quitina, y también a un proceso para producir quitosano neutro bajo en endotoxinas, sal de quitosano y derivados de quitosano, y a los productos de tales procesos. El proceso comprende poner en contacto quitosano, quitina, derivado de quitosano o derivado de quitina con una solución alcalina para formar una mezcla; dejando la mezcla por un período de menos de 1 hora y opcionalmente secando la mezcla. El quitosano alcalino de bajo contenido de endotoxinas puede usarse en la fabricación de otros productos útiles a base de quitosano. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para producir chitosan bajo en endotoxinas
Descripción
La presente invención se refiere a un proceso para producir un quitosano alcalino bajo en endotoxinas, y también a un proceso para producir quitosano neutro bajo en endotoxinas, sal de quitosano y derivados de quitosano, y a los productos de tales procesos.
El quitosano es particularmente útil en la preparación de materiales hemostáticos para su uso en el control de hemorragias.
El quitosano es un derivado de los desechos sólidos del procesamiento de mariscos y también se puede extraer del cultivo de hongos. El quitosano es un material polimérico catiónico insoluble en agua. Antes de usar el quitosano en los materiales hemostáticos, a menudo antes se trasforma en una sal soluble en agua. De esta manera, la sal de quitosano se disuelve en la sangre para formar un gel que detiene el flujo sanguíneo.
Las sales de quitosano son ideales para las aplicaciones descritas en este documento y a que el quitosano se descompone fácilmente en el cuerpo. El quitosano se convierte en glucosamina por la enzima lisozima y, por lo tanto, se excreta del cuerpo de forma natural. No es necesario eliminar el quitosano del cuerpo. Además, las sales de quitosano exhiben propiedades antibacterianas leves y, como tal, su uso reduce el riesgo de infección.
Para utilizar el quitosano en la preparación de materiales hemostáticos que sean adecuados para su uso en el control de hemorragias, es necesario asegurarse de que el quitosano tenga una concentración de endotoxina suficientemente baja.
La endotoxina es un lipopolisacárido que existe en la superficie de la membrana externa de las bacterias gramnegativas. Las endotoxinas son altamente tóxicas para los mamíferos, particularmente para los humanos, y son notoriamente difíciles de eliminar de los materiales. Las endotoxinas pueden volverse pirogénicas cuando se liberan en el torrente sanguíneo o en otros tejidos donde normalmente no se encuentran. Por lo tanto, la endotoxina debe eliminarse de los productos farmacéuticamente aceptables.
Los tratamientos para eliminar o destruir los pirógenos, en particular las endotoxinas, se denominan métodos de "despirogenización". Las técnicas para la despirogenización de materiales que contienen endotoxina incluyen la cromatografía de intercambio iónico, la ultrafiltración, la destilación y varios procesos químicos destinados a destruir la endotoxina.
El documento WO2008063503 hace referencia a un método para eliminar la endotoxina del quitosano que incluye las siguientes etapas:
a) utilizar equipos y materiales estériles libres de pirógenos en un ambiente estéril;
b) hinchar las endotoxinas que contienen quitosano hasta por 24 horas;
c) disolver de 1 kg / 25 L a 1,5 kg / 25 L del quitosano en de 0,01 M a 4,0 M de una base de hidróxido; d) agitar continuamente la solución base de quitosano resultante;
e) calentar la solución entre 60 a 100°C entre 45 minutos a 4 horas con agitación;
f) enjuagar la solución con hasta 10 veces el volumen de agua ultrapura libre de endotoxinas;
g) neutralizar la solución a un pH entre 6,8 y 7,5;
h) formar una suspensión de quitosano bajo en endotoxinas ultrapura y transferir a un sistema cerrado libre de endotoxinas;
i) eliminar el exceso de agua de la suspensión.
Este es un proceso complicado y costoso, especialmente que requiere de equipos estériles y de la necesidad de enjuagar la solución con 10 veces el volumen de agua libre de endotoxinas.
El documento US2006293509 se refiere a un método para hacer un quitosano soluble en agua que tiene un bajo contenido de endotoxinas mediante las siguientes etapas:
(a) poner en contacto el quitosano insoluble en agua con una solución básica durante un primer período de tiempo superior a 1 hora;
(b) enjuagar el quitosano insoluble en agua para eliminar la solución básica residual, deseablemente con agua libre de endotoxinas;
(c) acetilar parcialmente el quitosano insoluble en agua en una solución de reacción que contiene un agente de transferencia de fase;
(d) disolver el quitosano soluble en agua parcialmente acetilado en una solución acuosa que contiene un tensioactivo y que tiene un pH de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 7,4;
(e) agregar un disolvente miscible en agua a la solución acuosa y ajustar adicionalmente el pH de la solución acuosa a un pH de al menos 8,0 para provocar la precipitación del quitosano soluble en agua que tiene un bajo contenido de endotoxinas de la solución acuosa/disolvente miscible en agua mezcla; y
(f) opcionalmente lavar en un no disolvente tal como isopropanol.
Sin embargo, este proceso es complicado y costoso, y además deseablemente implica el uso de grandes cantidades de agua libre de endotoxinas u otros líquidos. El proceso también requiere el uso de agentes de transferencia de fase y se lleva a cabo durante unas pocas horas.
El documento TW593342 se relaciona con un método para reducir la endotoxina en el quitosano mediante las siguientes etapas:
(a) disolver quitosano que contiene endotoxina en una solución acuosa;
(b) poner en contacto la solución acuosa con un tensioactivo para formar un sólido insoluble y una solución acuosa reducida en el contenido de la endotoxina;
(c) usar un medio de separación sólido / líquido para separar el sólido de la solución acuosa.
Sin embargo, este proceso requiere que un tensioactivo reaccione con el quitosano disuelto para formar un sólido insoluble. El sólido resultante será una mezcla de quitosano y tensioactivo o un producto de reacción entre el quitosano y el tensioactivo.
La presente invención pretende paliar las dificultades antes mencionadas.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para producir un quitosano alcalino bajo en endotoxinas, quitina o un derivado del mismo que tiene una concentración de endotoxinas de menos de 50 UE/g, el proceso comprende las etapas de:
(a) poner en contacto quitosano, quitina, un derivado de quitosano o un derivado de quitina con una solución alcalina que tiene una concentración de 0,01 M a 0,2 M para formar una mezcla; y (b) dejar la mezcla durante un período de menos de 1 hora, y luego,
(c) secar la mezcla.
El proceso de la presente invención proporciona una manera eficaz de obtener un quitosano alcalino, quitina, derivado de quitosano o derivado de quitina que tiene una baja concentración de endotoxina. Ventajosamente, el proceso no requiere de una etapa de lavado, una etapa de aclarado, el uso de un tensioactivo o agentes de transferencia de fase, equipo estéril y/o el uso de agua libre de endotoxinas. Además, tampoco se requiere filtración de aire especializada ni condiciones estériles. El proceso de la presente invención preferiblemente no comprende una etapa de acetilación del quitosano. Además, el proceso de la presente invención no utiliza equipos libres de endotoxinas. Esto es particularmente beneficioso ya que reduce el costo del proceso en comparación con los procesos que requieren dicho equipo.
Por el término "derivado de quitosano" se entiende en el presente documento una quitina parcialmente desacetilada, que puede tener diferentes porcentajes de desacetilación, según se desee. Generalmente, la quitina parcialmente desacetilada adecuada para usar en la presente invención tiene un grado de desacetilación por encima del 50%, más comúnmente por encima del 75% y más comúnmente por encima del 85%.
También en la presente descripción se incluyen como parte del término "derivados" los productos de reacción de quitosano o quitina con otros compuestos. Dichos productos de reacción incluyen, entre otros,
carboximetilquitosano, hidroxilbutilquitosano, N-acilquitosano, O-acilquitosano, N-alquilquitosano, O-alquilquitosano, N-alquilidenoquitosano, O-sulfonilquitosano, quitosano sulfatado, quitosano fosforilado, quitosano nitrado, alcalicitina, alcaliquitosano, o quelatos metálicos con quitosano, etc.
Si bien el primer aspecto de la presente invención proporciona un proceso para producir quitosano, quitina o un derivado de la misma con bajo contenido de endotoxinas, se describe a continuación en relación con el quitosano solo por conveniencia y con fines ilustrativos.
El quitosano puede ser un quitosano comercialmente disponible, tal como quitosano de grado alimenticio, de grado médico o de grado farmacéutico. Por lo tanto, el proceso de la presente invención puede funcionar para proporcionar quitosano alcalino con bajo contenido de endotoxinas a partir de quitosano comercialmente disponible. Esto es diferente para ciertos procesos en los que las endotoxinas pueden eliminarse o reducirse como parte de un proceso de producción de quitosano. De forma beneficiosa, el proceso de la presente invención se puede usar para proporcionar quitosano alcalino con bajo contenido de endotoxinas a partir de quitosano preparado que, de otro modo, no habría sido adecuado para el campo médico debido a su concentración de endotoxinas.
El término quitosano alcalino se usa en el presente documento para referirse a una composición de quitosano que tiene un valor de pH superior a pH 7,5.
El término solución alcalina se en el presente documento para referirse a una solución que tiene un valor de pH superior a pH 7,5.
Dado que el peso molecular de las endotoxinas puede variar significativamente, la concentración de endotoxinas se mide en unidades de endotoxinas (UE) por gramo de material. La medición de la concentración de endotoxina es una cuantificación de los niveles de endotoxina en relación con una cantidad específica de endotoxina de referencia. Por ejemplo, en la presente invención, la concentración de endotoxina se mide en unidades de endotoxina (UE) por gramo de quitosano. El término “baja endotoxina” se usa en el presente documento para referirse a una concentración de endotoxina de menos de 50 unidades de endotoxina (UE) por gramo de quitosano.
Por lo tanto, el proceso de la presente invención es adecuado para producir un quitosano alcalino que tiene una concentración de endotoxina de menos de 50 UE/g.
Preferentemente, el quitosano alcalino resultante tiene una concentración de endotoxina inferior a 30 UE/g, más preferentemente inferior a 20 UE/g, más preferentemente inferior a 15 UE/g, incluso más preferentemente inferior a 10 UE/g, y lo más preferentemente inferior a 5 UE/g.
Se ha encontrado que en el presente proceso son preferibles bajas concentraciones de solución alcalina. La concentración de solución alcalina utilizada en el proceso puede ser de 0,01 M a 0,2 M.
Preferiblemente, la concentración de solución alcalina es inferior a 1 M. Más preferiblemente, la concentración de solución alcalina es de alrededor de 0,02 M e incluso más preferiblemente la concentración de solución alcalina es de alrededor de 0,04 M a 0,06 M, comúnmente 0,05 M. Las concentraciones de solución alcalina pueden ser de alrededor de 0,01 M; 0,05 M; 0,10 M; 0,15 M; 0,20 M. Se han observado buenos resultados con una concentración de solución alcalina 0,1 M.
En algunas realizaciones, la cantidad de solución alcalina a quitosano puede estar en el rango de aproximadamente 1 parte de quitosano a aproximadamente 10 partes de solución alcalina hasta aproximadamente 10 partes de quitosano a aproximadamente 1 parte de solución alcalina.Preferiblemente, la cantidad de solución alcalina a quitosano es de aproximadamente 1 parte de solución alcalina por aproximadamente 2 partes de quitosano, más preferiblemente de aproximadamente 1 parte de solución alcalina por aproximadamente 1 parte de quitosano.
La solución alcalina puede comprender un componente alcalino o alcalinotérreo, que se selecciona de entre uno solo o en combinación de los siguientes: hidróxidos metálicos, carbonatos metálicos, bisulfitos metálicos, persilicatos metálicos, bases conjugadas e hidróxido de amonio.
Los metales adecuados incluyen sodio, potasio, calcio o magnesio.
Preferiblemente, el componente alcalino es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de sodio. Por lo general, se usa hidróxido de sodio.
La solución alcalina puede ponerse en contacto con el quitosano por cualquier medio adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la solución alcalina se puede rociar sobre el quitosano o el quitosano se puede mezclar con la solución alcalina. Preferiblemente, hay una distribución uniforme del quitosano en contacto con álcali.
Preferiblemente, el quitosano se mezcla con la solución alcalina. A pesos moleculares bajos, el quitosano puede
disolverse total o parcialmente en la solución alcalina. El quitosano se puede mezclar con la solución alcalina en la etapa (a) hasta alrededor de 30 minutos, más preferiblemente durante alrededor de 10 minutos. En algunas realizaciones, el quitosano se puede mezclar con la solución alcalina durante más de 30 minutos.
En algunas realizaciones, el quitosano no se disuelve en la solución alcalina.
En algunas realizaciones, el quitosano no se hincha en la solución alcalina.
En algunas realizaciones, la solución alcalina humedece el quitosano sin disolverlo ni hincharlo.
En algunas realizaciones, la mezcla de quitosano y solución alcalina se puede agitar intermitentemente durante la etapa (b).
La mezcla de quitosano y solución alcalina se deja durante un período de tiempo en el que se destruye suficiente endotoxina. La mezcla de quitosano y solución alcalina se deja por un período de menos de una hora. Se ha descubierto que dejar el quitosano y el álcali durante un corto período de tiempo de menos de una hora antes del procesamiento posterior da como resultado una concentración de endotoxina deseablemente baja en el quitosano alcalino resultante.
Se han observado concentraciones adecuadamente bajas de endotoxina cuando la mezcla se ha dejado durante menos de una hora. Desde una perspectiva de procesamiento, cuanto menos tiempo se deje la mezcla de quitosano y álcali, mejor. Es una ventaja del proceso de la presente invención que la mezcla se puede dejar sin necesidad de continuar mezclando el quitosano con la solución alcalina.
En algunas realizaciones, la mezcla se puede dejar durante un período de menos de 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10 ó 5 minutos.
Preferiblemente, la mezcla se deja durante un período de menos de tres minutos, más preferiblemente menos de dos minutos y lo más preferiblemente menos de un minuto.
Preferiblemente, la mezcla se deja en la etapa (b) solo durante el período de tiempo necesario para preparar la mezcla para una etapa posterior de procesamiento, por ejemplo, la etapa de secado (c). Se ha observado que si se seca la mezcla en una hora, la concentración de endotoxinas disminuye con el tiempo (alrededor de 1 a 3 semanas). Se han observado buenos resultados cuando la mezcla se ha secado inmediatamente después de poner en contacto el quitosano con una solución alcalina en la etapa (a). En este contexto, inmediatamente significa que la mezcla solo se deja en la etapa (b) durante el período de tiempo necesario para preparar la mezcla para la etapa de secado (c). Generalmente, esto es menos de aproximadamente 30 segundos, preferiblemente menos de 20 segundos y lo más preferiblemente menos de 10 segundos.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para producir un quitosano alcalino bajo en endotoxinas, quitina o un derivado del mismo, el proceso que comprende las etapas de (a) poner en contacto quitosano, quitina, un derivado de quitosano o un derivado de quitina con una solución alcalina para formar una mezcla; y
(b) secar inmediatamente la mezcla.
En este proceso, la mezcla se deja en la etapa (b) durante el tiempo que lleva prepararla para la siguiente etapa de procesamiento. Por ejemplo, la mezcla se puede dejar en la etapa (b) durante el tiempo necesario para prepararla para el secado. A continuación, la mezcla se puede secar en una etapa de secado (c).
La mezcla se puede dejar reposar en la etapa (b) a temperatura y presión ambiente. Por temperatura y presión ambiente se entiende una temperatura de alrededor de 20 a 25°C y una presión de alrededor de 1 atmósfera (atm). Beneficiosamente, la mezcla no necesita dejarse en un ambiente estéril.
La mezcla se almacena preferiblemente en un recipiente limpio. La mezcla se puede almacenar en atmósfera inerte. La mezcla puede comprender además un conservante. De forma beneficiosa, el conservante puede eliminar el riesgo de crecimiento microbiano que puede desarrollarse, por ejemplo, cuando la mezcla se deja durante un período prolongado. El conservante puede ser cualquier conservante que sea biocompatible y adecuado para su uso en un entorno alcalino. Los conservantes adecuados incluyen iones de plata, iones de zinc, clorohexadina o combinaciones de los mismos.
La etapa de secado se puede realizar mediante cualquier medio de secado convencional conocido en la técnica. Preferiblemente, la etapa de secado se realiza en un horno o por filtración a través de un secador de aire.
Nuevamente, no se requiere equipo estéril especializado para la etapa de secado.
Se ha descubierto que, una vez que la mezcla se ha secado en la etapa de secado, el nivel de endotoxinas de la mezcla seca no aumenta notablemente con el tiempo. De hecho, como se señaló anteriormente, se ha observado que el nivel de endotoxinas puede disminuir con el tiempo. Esto es beneficioso porque la mezcla se puede almacenar durante un período de tiempo antes del procesamiento posterior.
Por lo tanto, se proporciona un quitosano alcalino bajo en endotoxinas que tiene una concentración de endotoxinas de menos de 50 UE/g. El quitosano alcalino de baja endotoxina puede ser insoluble en agua. En pesos moleculares bajos, el quitosano alcalino de baja endotoxina puede mostrar cierta solubilidad en agua.
Se proporciona un quitosano alcalino bajo en endotoxinas, quitina o un derivado del mismo que puede obtenerse mediante el proceso como se describe en el presente documento.
Se proporciona un quitosano alcalino, quitina o un derivado del mismo que comprende una concentración de endotoxina de menos de 50 UE/g.
El quitosano alcalino, la quitina o un derivado del mismo tiene preferiblemente una concentración de endotoxina de menos de 30 UE/g, preferiblemente menos de 20 UE/g, más preferiblemente menos de 15 UE/g, incluso más preferiblemente menos de 10 UE/g y lo más preferiblemente menos de 5 UE /gramo.
El quitosano alcalino bajo en endotoxinas, quitina o un derivado del mismo puede comprender álcali que tiene una concentración de alrededor de 0,2 M o menos y más preferiblemente de alrededor de 0,1 M o menos.
El quitosano alcalino de bajo contenido de endotoxinas se puede utilizar como producto intermedio en la fabricación de otros productos de quitosano, como por ejemplo, derivados o copolímeros o en la fabricación de quitosano de bajo peso molecular u oligosacáridos de quitosano. El quitosano alcalino bajo en endotoxinas también puede ser útil como materia prima para la fabricación de otras formas de quitosano o derivados o copolímeros, tales como fibras, tejidos, revestimientos, películas, geles, soluciones, láminas o espumas a base de quitosano.
En particular, el quitosano alcalino bajo en endotoxinas se puede usar en la preparación de otros productos de quitosano útiles que tienen bajas concentraciones de endotoxina, incluidos el quitosano neutro y las sales de quitosano y otros derivados del quitosano, por ejemplo, carboximetilquitosano, hidroxietilquitosano, acilquitosano, alquilquitosano, sulfonilquitosano, quitosano fosforilado, alquilidenoquitosano, quelatos metálicos, cloruro de quitosano, lactato de quitosano, acetato de quitosano, malato de quitosano, gluconato de quitosano.
De esta manera, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para producir un quitosano neutro bajo en endotoxinas, una sal de quitosano o un derivado de quitosano que comprende la etapa de poner en contacto un quitosano alcalino preparado mediante el proceso descrito anteriormente con un ácido.
El proceso puede proporcionar quitosano neutro médicamente útil, sal de quitosano u otro derivado de quitosano que tenga bajas concentraciones de endotoxina.
La etapa de poner en contacto el quitosano alcalino con el ácido se puede realizar antes de la etapa de secado (c) descrito anteriormente en el proceso para producir un quitosano alcalino bajo en endotoxinas.
Alternativamente, la etapa de poner en contacto el quitosano alcalino con un ácido se puede realizar después de la etapa de secado (c) descrito anteriormente en el proceso para producir un quitosano alcalino bajo en endotoxinas. En tales realizaciones, el proceso para producir un quitosano, sal de quitosano o derivado de quitosano neutro bajo en endotoxinas puede comprender una etapa de secado adicional después de la etapa de poner en contacto el quitosano alcalino con un ácido. La etapa de secado se puede realizar mediante cualquier medio de secado convencional conocido en la técnica. Preferiblemente, la etapa de secado se realiza en un horno o por filtración del producto a través de un secador de aire.
El ácido se puede poner en contacto con el quitosano alcalino por cualquier medio adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, el ácido se puede rociar sobre el quitosano alcalino o el quitosano alcalino se puede mezclar con el ácido.
Preferiblemente, el quitosano alcalino se mezcla con el ácido.
Un quitosano neutro se refiere en el presente documento a una composición de quitosano que tiene un valor de pH entre aproximadamente pH 6,5 y aproximadamente pH 7,5, y preferiblemente aproximadamente pH 7.
De esta manera, para preparar un quitosano neutro, el quitosano alcalino se puede mezclar con un volumen y/o concentración apropiados de ácido para formar una solución neutra que tenga un pH de entre 6,5 y 7,5. El volumen y/o la concentración de ácido requerido para neutralizar el quitosano alcalino dependerán del pH del quitosano
alcalino.
Alternativamente, para preparar una sal de quitosano o un derivado de quitosano, el quitosano alcalino se puede mezclar con un volumen y/o concentración de ácido superior al requerido para proporcionar un quitosano neutro. Un ácido adecuado para usar en la presente invención se puede seleccionar de entre uno solo o en combinación de los siguientes: ácidos orgánicos, ácidos carboxílicos, ácidos grasos, aminoácidos, ácidos de Lewis, ácidos monopróticos, ácidos dipróticos, ácidos polipróticos, ácidos nucleicos y minerales. ácidos.
Los ácidos orgánicos adecuados se pueden seleccionar de entre uno solo o en combinación de los siguientes: ácido acético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido acetilsalicílico, ácido glucónico y ácido láctico.
Los ácidos grasos adecuados se pueden seleccionar de entre uno solo o en combinación de los siguientes: ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapienico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido vaccénico, ácido linoleico, ácido linoelaídico, ácido a-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido erúcico, ácido docosahexaenoico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido cerótico.
Los aminoácidos adecuados se pueden seleccionar de entre uno solo o en combinación de los siguientes: histidina, lisina, ácido aspártico, ácido glutámico, glutamina, glicina, prolina, taurina.
Los ácidos minerales adecuados se pueden seleccionar de entre uno solo o en combinación de los siguientes: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico. Preferiblemente, el ácido seleccionado para la neutralización es el ácido clorhídrico.
El ácido puede tener una concentración de aproximadamente 0,001 M de ácido hasta la máxima concentración posible de ácido. Por ejemplo, la concentración máxima habitual de ácido sulfúrico es de alrededor del 98 % de ácido sulfúrico. El ácido puede tener una concentración de aproximadamente 0,01 M a 5 M; 0,01 M a 3 M o 0,1 M a 2 M. Preferiblemente, el ácido tiene una concentración de aproximadamente 1M. La concentración de ácido puede ser de aproximadamente 0,01 M; 0,05 M; 0,10 M; 0,15 M; 0,20 M; 0,25 M; 0,30 M; 0,35 M; 0,40 M; 0,45 M; 0,50 M; 0,55 M; 0,60 M; 0,65 M; 0,70 M; 0,75 M; 0,80 M; 0,85 M; 0,90 M; 0,95 M ó 1,0 M.
El ácido puede estar presente como un licor ácido que comprende el ácido y un no disolvente. El no disolvente puede ser cualquier disolvente en el que el quitosano sea insoluble. Los no disolventes comunes incluyen lactato de etilo, acetato de etilo, acetato de metilo, etanol, acetona o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el no disolvente comprende acetato de etilo o etanol. Más preferiblemente, el no disolvente comprende 80:20 de etanol en agua. De manera beneficiosa, se ha observado que la reacción procede a una velocidad más rápida utilizando un no disolvente que comprende una mezcla 80:20 de etanol y agua.
La proporción de quitosano a licor ácido puede ser de 5 a 1 a cerca de 1 a 5. Preferiblemente, la proporción de quitosano a licor ácido es de 2 a 1.
En algunas realizaciones, el quitosano alcalino bajo en endotoxinas se puede mezclar con el ácido durante hasta alrededor de 30 minutos o menos, más preferiblemente durante alrededor de 10 minutos o menos y lo más preferiblemente durante alrededor de cinco minutos o menos. A continuación, se puede dejar que se produzca la reacción a medida que se seca la mezcla.
El producto resultante de la mezcla de quitosano alcalino con ácido puede contener una sal ácida. Preferiblemente, la solución alcalina y el ácido se seleccionan para asegurar que la sal ácida formada sea biocompatible. Por ejemplo, la solución alcalina puede comprender hidróxido de sodio y el ácido puede comprender ácido clorhídrico. En tal ejemplo, la sal ácida sería la sal biocompatible cloruro de sodio.
La sal ácida se forma como subproducto de la reacción entre el quitosano alcalino y el ácido.
Se ha descubierto que la presencia de una sal ácida en el producto puede afectar a la utilidad del producto de quitosano resultante. Por ejemplo, se ha observado que el quitosano gelifica en menor medida en solución salina que en agua, e incluso en menor medida en solución salina a doble concentración. Se contempla que la solución salina doblemente concentrada a la que se hace referencia en el presente documento tenga una cantidad de cloruro de sodio del 1,8%. En consecuencia, es deseable tener una cantidad de sal ácida tan baja como sea posible en el producto de quitosano resultante e, idealmente, un nivel de sal ácida que produzca poca o prácticamente ninguna diferencia en la eficacia del producto de quitosano.
Sorprendentemente, se ha descubierto que el uso de una solución alcalina que tiene una concentración baja, como de 0,01 M a 0,2 M y más preferiblemente de alrededor de 0,01 M a alrededor de 0,1 M, produce la concentración de endotoxina baja deseada y al mismo tiempo resulta en menos sal ácida por- producto que se produce en el proceso posterior para producir un quitosano neutro, una sal de quitosano o un derivado de quitosano. De manera
beneficiosa, se ha encontrado que menos subproducto de sal ácida da como resultado un producto de quitosano que tiene una gelificación mejorada en uso sobre productos que contienen una mayor cantidad de sal ácida. El proceso de la presente invención puede proporcionar un producto de quitosano con una cantidad adecuadamente baja de sal ácida sin necesidad de lavar o enjuagar el producto de quitosano. Esto también tiene la ventaja adicional de no requerir el uso de agua libre de endotoxinas en una etapa de lavado o enjuague.
También se ha descubierto que el uso de bajas concentraciones de solución alcalina como se describe en el presente documento provoca una menor reducción de la viscosidad del quitosano cuando se produce un quitosano neutro, una sal de quitosano o un derivado de quitosano.
Por bajas concentraciones de álcali, se entiende desde alrededor de 0,01 M hasta alrededor de 0,2 M, preferiblemente desde alrededor de 0,02 M hasta alrededor de 0,25 M. En algunas realizaciones, la concentración de álcali puede ser de 0,02 M a 0,1 M, preferiblemente de 0,05 M a 0,1 M. Se han observado buenos resultados utilizando una concentración de álcali de alrededor de 0,1 M. De manera beneficiosa, por lo tanto, el uso de bajas concentraciones de solución alcalina en el proceso es menos perjudicial para el quitosano. Por lo tanto, es posible eliminar la endotoxina del quitosano provocando solo un cambio mínimo en la viscosidad. Es deseable que la viscosidad del quitosano se reduzca en menos de un 25% en el proceso, preferiblemente en menos de un 15% y más preferiblemente en menos de un 10%.
Cuando el proceso proporciona un quitosano neutro bajo en endotoxinas, el producto es adecuado para su uso como intermediario en la producción de otros productos a base de quitosano. Un uso particular es en la producción de sales de quitosano, cuyas propiedades absorbentes las hacen deseables para su uso en preparaciones hemostáticas para controlar hemorragias. Es preferible que las sales de quitosano sean solubles en agua.
Por lo tanto, en otra realización de la presente invención, se puede preparar una sal de quitosano con bajo contenido de endotoxinas poniendo en contacto un quitosano neutro con bajo contenido de endotoxinas producido mediante el proceso descrito en el presente documento con un ácido.
El ácido puede ser cualquier ácido apropiado para proporcionar la sal de quitosano deseada. Por ejemplo, si se desea acetato de quitosano, se puede usar ácido acético; si se desea succinato de quitosano, se puede usar ácido succínico, etc. Cualquiera de los ácidos descritos en el presente documento se puede usar en el presente proceso para producir una sal de quitosano con bajo contenido de endotoxinas.
El proceso para producir una sal de quitosano baja en endotoxinas o un derivado de quitosano puede comprender además la etapa de secar la mezcla de quitosano neutra baja en endotoxinas y ácido. La etapa de secado se puede realizar mediante cualquier medio de secado convencional conocido en la técnica. Preferiblemente, la etapa de secado se realiza en un horno o por filtración del producto a través de un secador de aire.
Por lo tanto, se proporciona un quitosano neutro bajo en endotoxinas, una sal de quitosano o un derivado de quitosano que tiene una concentración de endotoxina de menos de 50 UE/g.
El quitosano neutro bajo en endotoxinas puede ser insoluble en agua.
La sal de quitosano de baja endotoxina puede ser soluble en agua.
Según la presente invención, se proporciona un quitosano neutro, una sal de quitosano o un derivado de quitosano que comprende una concentración de endotoxina inferior a 50 UE/g.
El quitosano neutro, la sal de quitosano o el derivado de quitosano pueden tener una concentración de endotoxina inferior a 30 UE/g, preferentemente inferior a 20 UE/g, más preferentemente inferior a 15 UE/g, incluso más preferentemente inferior a 10 UE/g, y lo más preferentemente inferior a 5 UE/g.
La sal de quitosano con bajo contenido de endotoxinas de la presente invención es adecuada para su uso como hemostático para detener el flujo sanguíneo.
Por lo tanto, se proporciona una sal de quitosano con bajo contenido de endotoxinas como se describe en el presente documento para su uso como hemostático para detener el flujo sanguíneo. La sal de quitosano con bajo contenido de endotoxinas se puede utilizar como hemostático para hemorragias internas o externas. Para las sales de quitosano utilizadas en cirugía para hemorragias internas, se desea una concentración de endotoxina inferior a 5EU/g.
La sal de quitosano con bajo contenido de endotoxinas de la presente invención se puede incorporar en un apósito para heridas para [controlar] hemorragias superficiales que no ponen en peligro la vida o en hemorragias que sí ponen en peligro la vida.
Por lo tanto, se proporciona una sal de quitosano con bajo contenido de endotoxinas como se describe en el
presente documento para su uso en un apósito para heridas para hemorragias superficiales que no ponen en peligro la vida o hemorragias que sí ponen en peligro la vida.
La sal de quitosano baja en endotoxinas de la presente invención es adecuada para su uso en la preparación de un apósito hemostático para heridas para detener el flujo sanguíneo. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un vendaje apósito para heridas que comprende una sal de quitosano con bajo contenido de endotoxinas como se describe en el presente documento.
Se proporciona un material hemostático que comprende una sal de quitosano con bajo contenido de endotoxinas como se describe en el presente documento.
El material hemostático y/o la sal de quitosano pueden estar en cualquier forma adecuada, tales como partículas, polvo, gránulos, escamas, fibras, gel, espuma, láminas, películas o de forma líquida.
Se proporciona un método para detener el flujo de sangre que comprende las etapas de limpiar opcionalmente el área de una herida cuando sea posible; aplicar a dicha zona de la herida un apósito hemostático para heridas que comprende una sal de quitosano con bajo contenido de endotoxinas como se describe en el presente documento; y aplicar presión constante al área de la herida hasta que se forme un coágulo de gel.
Preferiblemente, se aplica una presión constante al área de la herida durante aproximadamente tres minutos o más. De forma beneficiosa, cuanto menor sea la concentración de solución alcalina utilizada en la preparación del material hemostático de la presente invención, mejor se comportará el material en cuanto a penetrabilidad, coagulación sanguínea y hemostasia.
Las realizaciones de la presente invención se describirán ahora con más detalle en los siguientes ejemplos no limitativos con referencia al dibujo adjunto en el que:
La figura 1 es un gráfico que muestra el efecto de diferentes concentraciones de subproducto de sal ácida sobre la viscosidad de un producto de quitosano en diferentes medios.
Ensayos de endotoxinas
1. Se prepara la solución de extracción USP (por sus siglas del inglés de "United States Pharmacopia" o en español "Farmacopia de los Estados Unidos de América") tal y como se detalla en la USP para los ensayos de endotoxinas de quitosano (4,6 ml de HCl 1M y 45,4 ml de agua libre de endotoxinas). 2. Se extrae agregando 0,1 g del producto de ensayo de quitosano a 9,9 ml de la solución de extracción USP y déjelo durante 48 horas a 37 °C.
3. Después de 48 horas, se diluyen 100 μl del extracto en 0,9 ml de agua libre de endotoxinas.
4. Se mezclan 100 μl de lo anterior en 100 μl de tampón específico para endotoxinas (ES) proporcionado por Charles River.
El extracto resultante se prueba [ensayo] utilizando un espectrofotómetro de mano Endosafe®-PTS™ que utiliza cartuchos desechables con licencia de la FDA. El proceso de extracción utiliza una dilución de 2000 veces y un límite mínimo de detección de ensayos de 10EU/g.
Ejemplos
Ejemplo 1:
Se mezclaron 50 g de quitosano con 50 g de NaOH 1 M durante 10 min. El trozo [migas] de quitosano alcalino húmedo resultante se secó inmediatamente en un secador de lecho fluido a 40°C.
Endotoxina inicial de quitosano crudo: 64,8 UE/g
Quitosano alcalino tratado en seco: <5 UE/g
Ejemplo 2:
Se mezclaron 50 g de quitosano con 50 g de NaOH 0,1 M durante 10 min. El trozo de quitosano alcalino húmedo resultante se secó inmediatamente en un secador de lecho fluido a 40°C.
Endotoxina inicial de quitosano crudo: 64,8 UE/g
Quitosano alcalino tratado en seco: 16,3 UE/g
Ejemplo 3:
Se mezclaron 50 g de quitosano con 50 g de NaOH 0,05 M durante 10 min. El trozo de quitosano alcalino húmedo resultante se secó inmediatamente en un secador de lecho fluido a 40°C.
Endotoxina inicial de quitosano crudo: 64,8 UE/g
Quitosano alcalino tratado en seco: 20,0 UE/g
Ejemplo 4:
Se mezclaron 50 g de quitosano con 50 g de NaOH 0,01 M durante 10 min. El trozo de quitosano alcalino húmedo resultante se secó inmediatamente en un secador de lecho fluido a 40°C.
Endotoxina inicial de quitosano crudo: 64,8 UE/g
Quitosano alcalino tratado en seco: <30 UE/g
El proceso se puede ampliar y utilizar para hacer lotes más grandes.
El proceso se puede utilizar en quitosano en diferentes formas físicas, como una fibra de quitosano o un tejido de quitosano.
El proceso, por ejemplo, también puede utilizar una base diferente al hidróxido de sodio, como el hidróxido de potasio.
Los ejemplos 1 a 4 se refieren a la producción de quitosano alcalino bajo en endotoxinas. Este quitosano alcalino bajo en endotoxinas se puede utilizar posteriormente como materia prima para fabricar otros productos a base de quitosano. Por ejemplo, el quitosano alcalino se puede neutralizar a pH 7 para formar un quitosano neutro añadiendo un nivel bajo de un ácido apropiado que reaccionaría con la base para formar una sal biocompatible. Por ejemplo, si se usa hidróxido de sodio en la solución básica, se puede neutralizar mediante la adición de ácido clorhídrico. El producto contendría una cantidad baja de cloruro de sodio residual.
El quitosano alcalino de bajo contenido de endotoxinas formado en los ejemplos 1 a 4 también se puede usar para preparar una sal de quitosano soluble en agua de bajo contenido de endotoxinas u otros derivados de quitosano. Beneficiosamente, esto se puede lograr sin la necesidad de un ambiente estéril, sin el uso de grandes cantidades de la carísima agua libre de endotoxinas y sin necesidad de enjuagar o lavar. Por ejemplo, un quitosano alcalino de baja endotoxina se puede hacer reaccionar con un mayor nivel de un ácido apropiado. Una pequeña parte del ácido reaccionará con la base para formar una sal biocompatible.
En otro ejemplo, el quitosano alcalino de bajo contenido de endotoxinas también se puede usar como materia prima para la fabricación de derivados de quitosano de bajo contenido de endotoxinas, tales como carboximetilquitosano. Efecto de la sal ácida sobre la viscosidad.
La reacción del quitosano alcalino bajo en endotoxinas con ácido, para producir un quitosano de pH neutro o una sal de quitosano, produce un subproducto de sal ácida. La presencia de este subproducto puede afectar el rendimiento del producto de quitosano. Por ejemplo, el nivel de subproducto puede afectar la viscosidad de un producto de quitosano en solución salina.
Con referencia a la figura 1, se muestran los resultados de agregar lactato de sodio a la solución salina en diferentes concentraciones, y el efecto resultante de esto en la viscosidad de una muestra de 2 g del producto de quitosano actualmente disponible en el mercado con la marca comercial CELOX®, en una solución de 20 g de los diferentes medios después de tres minutos.
El medio base fue solución salina de fluidos corporales, a la que se añadieron diferentes niveles de lactato de sodio. El lactato de sodio representó el subproducto de la reacción entre el hidróxido de sodio y el ácido láctico.
Los resultados se muestran en la tabla 1 y la figura 1.
Tabla 1
Está claro en la figura 1 que a medida que aumenta el nivel de sal añadida, la viscosidad del CELOX® en los medios disminuye. Por lo tanto, es beneficioso que haya solo un nivel bajo de subproducto de sal residual que dé como resultado los productos de quitosano de la presente invención.
Efecto de una solución alcalina de baja concentración sobre la viscosidad
El quitosano alcalino de baja endotoxina de la presente invención se puede ensayar para demostrar el efecto del tratamiento con ácido sobre la viscosidad del polímero de quitosano, considerado como una medida del peso molecular. El ensayo comprende las siguientes etapas del método:
a) pesar 5 g de gránulos de quitosano alcalino bajo en endotoxinas;
b) pesar 4,95 g de ácido acético en un vaso de precipitados de 600 ml;
c) añadir 490,05 g de agua desionizada al vaso de precipitados para completar 495 g de una solución de ácido acético al 1 %;
d) colocar el vaso de precipitados en la placa agitadora e iniciar la agitación (aumentar a medida que aumenta la viscosidad de la solución;
e) agregar los gránulos de quitosano a la solución de ácido acético;
f) controlar la solución regularmente hasta que todos los gránulos se hayan disuelto y aumentar el nivel de agitación a medida que aumenta la viscosidad de la solución, si es necesario;
g) dejar la solución durante un total de 24 horas, contadas desde el momento en que se introdujeron los gránulos de quitosano en la solución de ácido acético;
h) conectar un husillo 64 a un viscosímetro Brookfield;
i) poner el husillo a 10 rpm;
j) insertar el husillo en la solución hasta la marca en el husillo y encender el viscosímetro y dejar que se estabilice; y
k) registrar la viscosidad (cPs) en intervalos de tiempo seleccionado.
Efecto de disminuir la concentración de solución alcalina
El efecto de usar una concentración más baja de solución alcalina en el proceso de la presente invención se puede ensayar en tres experimentos, centrándose en (1) el porcentaje de penetrabilidad de la solución salina en una muestra de ensayo; (2) el período de tiempo hasta la coagulación de la sangre; y (3) el porcentaje de hemostasia en modelos epigástricos severos in vivo.
El método de ensayo general para (1) el porcentaje de penetrabilidad en solución salina es el siguiente: se agregan 5 ml de agua destilada a un tubo de ensayo. Se agrega una gota de colorante alimentario rojo al agua. Se vierten suavemente 3 g de muestra de polvo hemostático sobre el agua de manera que se forme una capa. Después de 1 minuto, se mide la distancia recorrida por el agua en el polvo hemostático y se registra como porcentaje de penetración.
El método de ensayo general para (2) el período de tiempo hasta la coagulación de la sangre es el siguiente: se agregan 0,75 g de polvo hemostático de muestra a un tubo de ensayo, al que se agregan 5 ml de sangre de conejo heparinizada. Luego se invierte el tubo de ensayo y se registra el tiempo que se tarda en coagular completamente la sangre en una masa de gel.
El método de ensayo general para (3) el porcentaje de hemostasia en modelos in vivo de corte epigástrico es el
siguiente: se hace un corte de 3 a 5 cm en la arteria epigástrica de un modelo porcino (no heparinizado). Se aplica el material hemostático en forma granular y se aplica una compresión de 1 minuto. Si se produce un nuevo sangrado, se realiza una compresión adicional de 1 minuto.
Por supuesto, debe entenderse que la presente invención no pretende limitarse a los ejemplos anteriores que se describen únicamente a modo de ejemplo.
Claims (9)
1. Proceso para producir un quitosano alcalino bajo en endotoxinas, una quitina o un derivado de los mismos que tiene una concentración de endotoxinas de menos de 50 UE/g, en el que el proceso comprende las etapas de:
(a) poner en contacto quitosano, quitina, un derivado de quitosano o un derivado de quitina con una solución alcalina que tiene una concentración de 0,01 M a 0,2 M para formar una mezcla; y (b) dejar la mezcla por un período de menos de 1 hora; y luego
(c) secar la mezcla.
2. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la solución alcalina comprende un componente alcalino o alcalinotérreo que se selecciona de entre uno o la combinación de los siguientes: hidróxidos metálicos, carbonatos metálicos, bisulfitos metálicos, persilicatos metálicos, bases conjugadas e hidróxido de amonio, en el que el metal se selecciona opcionalmente entre sodio, potasio, calcio o magnesio y en el que el componente alcalino se selecciona opcionalmente de entre hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de sodio.
3. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la solución alcalina se rocía sobre el quitosano, quitina, un derivado de quitosano o un derivado de quitina o del quitosano, quitina, un derivado de quitosano o un derivado de quitina se mezcla con la solución alcalina; y/o en el que la mezcla comprende además un conservante seleccionado opcionalmente de iones de plata, iones de zinc, clorohexadina o combinaciones de los mismos.
4. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla se deja durante un período de menos de tres minutos; y opcionalmente en donde las etapas (b) y (c) comprenden secar inmediatamente la mezcla después de la etapa (a).
5. Proceso para producir un quitosano neutro bajo en endotoxinas, una sal de quitosano o un derivado de quitosano que tiene una concentración de endotoxinas de menos de 50 UE/g que comprende las etapas de:
a) poner en contacto quitosano, quitina, un derivado de quitosano o un derivado de quitina con una solución alcalina que tiene una concentración de 0,01 M a 0,2 M para formar una mezcla; y b) dejar la mezcla por un período de menos de 1 hora; y
c) secar la mezcla; y luego,
d) poner en contacto el producto de la etapa (c) con un ácido; y opcionalmente que comprende además la etapa de secar el producto de reacción de la etapa (d).
6. Proceso según la reivindicación 5, en el que el ácido rocía sobre el producto de la etapa (c) o el producto de la etapa (c) se mezcla con el ácido.
7. Proceso según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el que el ácido se selecciona de entre uno solo o en combinación de los siguientes: ácidos orgánicos opcionalmente seleccionados de entre uno solo o la combinación de los siguientes: ácido acético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido acetilsalicílico, ácido glucónico y ácido láctico; ácidos carboxílicos; ácidos grasos seleccionados opcionalmente de entre uno solo o en combinación de los siguientes ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapienico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido vaccénico, ácido linoleico, ácido linoelaídico, ácido a-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido erúcico, ácido docosahexaenoico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido cerótico; aminoácidos seleccionados opcionalmente de entre uno solo o la combinación de los siguientes: histidina, lisina, ácido aspártico, ácido glutámico, glutamina, glicina, prolina, taurina; ácidos de Lewis; ácidos monopróticos; ácidos dipróticos; ácidos polipróticos; ácidos nucleicos; y ácidos minerales opcionalmente seleccionados de entre uno solo o la combinación de los siguientes: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico.
8. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el ácido tiene una concentración de aproximadamente 1 M; y/o en el que el ácido está presente como un licor ácido que comprende el ácido y un no disolvente seleccionado opcionalmente entre lactato de etilo, acetato de etilo, acetato de metilo, etanol, acetona, mezcla 80:20 de etanol:agua o mezclas de los mismos; y/o en el que el producto de la etapa (c) se mezcla con el ácido durante alrededor de 5 minutos.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la proporción de quitosano a licor ácido es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5.
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