ES2948307T3 - Nuevos compuestos de biarilo sustituidos como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) - Google Patents

Nuevos compuestos de biarilo sustituidos como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) Download PDF

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Yongqi Deng
Xavier Fradera
Craig Gibeau
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Derun Li
Kun Liu
Meredeth Mcgowan
Nunzio Sciammetta
David Sloman
Catherine White
Hongjun Zhang
Hua Zhou
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Abstract

En el presente documento se describe un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se describen en el presente documento usos de un compuesto descrito en el presente documento en el tratamiento o prevención potencial de una enfermedad o trastorno asociado a IDO. También se describen en el presente documento composiciones que comprenden un compuesto descrito en el presente documento. En el presente documento se describen además usos de una composición en el posible tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno asociado a IDO. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos de biarilo sustituidos como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO)
Antecedentes de la invención
El triptófano (Trp) es un aminoácido esencial necesario para la biosíntesis de proteínas, niacina y el neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (serotonina). La enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) cataliza la primera etapa y la que limita la velocidad de degradación del L-triptófano a N-formil-quinurenina. En las células humanas, un empobrecimiento de Trp resultante de la actividad de la IDO es un importante mecanismo efector antimicrobiano inducible por interferón gamma (IFN-y). La estimulación con IFN-y induce la activación de la IDO, lo que conduce a un empobrecimiento de Trp, deteniendo así el crecimiento de patógenos intracelulares dependientes de Trp tales como Toxoplasma gondii y Chlamydia trnchomatis. La actividad de la IDO también tiene un efecto antiproliferativo en muchas células tumorales y se ha observado la inducción de la IDO in vivo durante el rechazo de tumores alogénicos, indicando un posible papel de esta enzima en el proceso de rechazo tumoral (Daubener, et al, 1999, Adv. Exp. Med. Biol, 467: 517-24; Taylor, et al, 1991, FASEB J., 5: 2516-22).
El documento WO 2017/192844 se refiere a inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO). El documento WO 2017/076742 se refiere a oxadiazoles sustituidos para combatir hongos fitopatógenos. El documento WO 2012/082817 se refiere a inhibidores de biarilamida de la producción de leucotrienos. El documento WO 2006/133559 se refiere a inhibidores reversibles de monoamina oxidasa A y B. El documento WO 2006/012227 se refiere a compuestos amido como inhibidores de 11-p hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
Se ha observado que las células HeLa cocultivadas con linfocitos de sangre periférica (LSP) adquieren un fenotipo inmunoinhibidor a través de la regulación positiva de la actividad de IDO. Se creía que una reducción en la proliferación de LSP después del tratamiento con interleucina-2 (IL2), era el resultado de la liberación de IDO por las células tumorales en respuesta a la secreción de IFN-y por los LSP. Este efecto se invirtió mediante el tratamiento con 1-metiltriptófano (IMT), un inhibidor de IDO específico. Se propuso que la actividad de IDO en las células tumorales puede servir para alterar las respuestas antitumorales (Logan, et al, 2002, Immunology, 105: 478-87).
Diversas líneas de prueba sugieren que la IDO está implicada en la inducción de la inmunotolerancia. Estudios de gestación en mamíferos, resistencia a tumores, infecciones crónicas y enfermedades autoinmunitarias, han demostrado que las células que expresan IDO pueden suprimir las respuestas de los linfocitos T y promover la tolerancia. El catabolismo acelerado del Trp se ha observado en enfermedades y trastornos asociados a la activación inmunitaria celular, tales como infección, neoplasia maligna, enfermedades autoinmunitarias y SIDA, así como durante la gestación. Por ejemplo, en enfermedades autoinmunitarias se han observado niveles elevados de los IFN así como de metabolitos de Trp urinarios; se ha postulado que el agotamiento sistémico o local de Trp, que se produce en enfermedades autoinmunitarias, puede relacionarse con la degeneración y los síntomas de emaciación de estas enfermedades. Confirmando esta hipótesis, se observaron altos niveles de iDo en células aisladas de líquido sinovial de las articulaciones artríticas. Los IFN también están elevados en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el aumento de los niveles de IFN se asocia a un peor pronóstico. Por tanto, se propuso que la infección por VIH inducía crónicamente la IDO y aumentaba aún más con las infecciones oportunistas, y que la pérdida crónica de Trp iniciaba los mecanismos responsables de la caquexia, demencia y diarrea y posiblemente la inmunosupresión de pacientes con SIDA (Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol, 294: 425-35). Para ello, recientemente se ha demostrado que la inhibición de IDO puede potenciar los niveles de linfocitos T específicos de virus y, al mismo tiempo, reducir el número de macrófagos infectados por virus en un modelo de ratón de VIH (Portula et al., 2005, Blood, 106: 2382-90).
Se cree que la IDO desempeña un papel en los procesos inmunosupresores que impiden el rechazo fetal en el útero. Hace más de 40 años, se observó que, durante la gestación, el embrión de los mamíferos genéticamente dispar sobrevive a pesar de lo que predeciría la inmunología del trasplante de tejidos (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol.
7: 320-38).
La separación anatómica de la madre y el feto y la inmadurez antigénica del feto no pueden explicar por completo la supervivencia del aloinjerto fetal. La atención se ha centrado recientemente en la tolerancia inmunológica de la madre. Dado que la IDO se expresa en las células sincitiotrofoblásticas humanas y la concentración sistémica de triptófano disminuye durante la gestación normal, se planteó la hipótesis de que la expresión de IDO en la interfaz materno-fetal es necesaria para impedir el rechazo inmunológico de los aloinjertos fetales. Para probar esta hipótesis, ratonas preñadas (portadoras de fetos singénicos o alogénicos) se expusieron a IMT, y se observó un rechazo rápido, inducido por linfocitos T, de toda la concepción alogénica. Por tanto, al catabolizar el triptófano, el embrión de los mamíferos parece suprimir la actividad de los linfocitos T y se defiende contra el rechazo, y el bloqueo del catabolismo del triptófano durante la gestación en murinos permite que los linfocitos T maternos provoquen el rechazo del aloinjerto fetal (Moan, et al., 1998, Science, 281: 1191-3).
Otras pruebas de la existencia de un mecanismo de resistencia inmunitaria tumoral basado en la degradación del triptófano por IDO proceden de la observación de que la mayoría de los tumores humanos expresan IDO de manera constitutiva y que la expresión de IDO por células tumorales inmunógenas de ratón impide su rechazo por ratones preinmunizados. Este efecto va acompañado de una falta de acumulación de linfocitos T específicos en el lugar del tumor y puede invertirse en parte mediante el tratamiento sistémico de los ratones con un inhibidor de la IDO, en ausencia de toxicidad apreciable. Por tanto, se sugirió que la eficacia de la vacunación terapéutica de pacientes con cáncer podría mejorarse mediante la administración concomitante de un inhibidor de la IDO (Uyttenhove et al., 2003, Nature Med., 9: 1269-74). También se ha demostrado que el inhibidor de la IDO, 1-MT, puede sinergizar con agentes quimioterapéuticos para reducir el crecimiento tumoral en ratones, lo que sugiere que la inhibición de la IDO también puede potenciar la actividad antitumoral de las terapias citotóxicas convencionales (Muller et al, 2005, Nature Med., 11: 312-9).
Un mecanismo que contribuye a la falta de respuesta inmunológica frente a los tumores puede ser la presentación de antígenos tumorales por células presentadoras de antígeno, (APC en inglés) tolerogénicas del hospedador. También se ha descrito un subconjunto de células presentadoras de antígeno (APC) humanas que expresan IDO que coexpresan CD123 (IL3RA) y CCR6 e inhiben la proliferación de linfocitos T. Las células dendríticas positivas a CD123 tanto maduras como inmaduras suprimieron la actividad de los linfocitos T, y esta actividad supresora de IDO fue bloqueada por 1MT (Munn, et al, 2002, Science, 297: 1867-70). También se ha demostrado que los ganglios linfáticos drenantes del tumor (GLDT) de ratón, contienen un subconjunto de células dendríticas plasmocitoides (CDp) que expresan de manera constitutiva niveles inmunosupresores de IDO. A pesar de que comprenden solo el 0,5 % de las células de los ganglios linfáticos, in vitro, estas CDp suprimieron fuertemente las respuestas de los linfocitos T contra antígenos presentados por las propias CDp y también, de manera dominante, respuestas de linfocitos T suprimidas contra antígenos de terceros presentados por APC no supresoras. Dentro de la población de las CDp, la mayor parte de la actividad supresora funcional mediada por IDO se segregó con un nuevo subconjunto de CDp que coexpresaban el marcador CD19 de linaje B. Por tanto, se planteó la hipótesis de que la supresión mediada por IDO mediante las CDp en los GLDT, crea un microambiente local que es fuertemente supresor de las respuestas de linfocitos T antitumorales del hospedador (Munn, et al., 2004, J. Clin. Invest, 114(2): 280-90).
IDO degrada la fracción indol del triptófano, la serotonina y la melatonina, e inicia la producción de metabolitos neuroactivos e inmunorreguladores, conocidos en conjunto como quinureninas. Al agotar localmente el triptófano y aumentar las quinureninas proapoptóticas, la IDO expresada por las células dendríticas (CD) puede afectar en gran medida a la proliferación y supervivencia de los linfocitos T. La inducción de IDO en las CD podría ser un mecanismo común de tolerancia a la deleción dirigido por linfocitos T reguladores. Dado que cabe esperar que dichas respuestas tolerogénicas actúen en diversas condiciones fisiopatológicas, el metabolismo del triptófano y la producción de quinurenina podrían representar una interfaz crucial entre los sistemas inmunitario y nervioso (Grohmann, et al, 2003, Trends Immunol, 24: 242-8). En estados de activación inmunitaria persistente, la disponibilidad de Trp sérico libre disminuye y, como consecuencia de la reducción de la producción de serotonina, las funciones serotoninérgicas también pueden verse afectadas (Wirleitner, et al., 2003, Curr. Med. Chem., 10: 1581-91).
A la luz del posible papel de la IDO en la inmunosupresión, la resistencia y/o el rechazo tumoral, las infecciones crónicas, la infección por VIH, el SIDA (incluidas sus manifestaciones tales como caquexia, demencia y diarrea), las enfermedades o los trastornos autoinmunitarios (tal como la artritis reumatoide) y la tolerancia inmunológica y la prevención del rechazo fetal en el útero, son convenientes agentes terapéuticos dirigidos a la supresión de la degradación del triptófano mediante la inhibición de la actividad de la IDO. Los inhibidores de la IDO pueden utilizarse para activar linfocitos T y, por lo tanto, potenciar la activación de linfocitos T cuando éstos están suprimidos por una gestación, una neoplasia maligna o un virus tal como el VIH. La inhibición de la IDO también puede ser una estrategia de tratamiento importante para pacientes con enfermedades o trastornos neurológicos o neuropsiquiátricos tales como la depresión. Los compuestos desvelados en el presente documento son útiles en el posible tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con la IDO.
Sumario de la invención
La materia objeto para la que se solicita protección es como se define mediante las reivindicaciones. Cualquier referencia a una "divulgación" (que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones) en los párrafos siguientes sirve a fines explicativos y no forma parte de la invención.
En el presente documento se divulgan compuestos de fórmula (I), que son inhibidores de las enzimas IDO. También se divulgan en el presente documento estos compuestos para su uso en el tratamiento o prevención potencial de una enfermedad o trastorno asociado con IDO. También se divulgan en el presente documento composiciones que comprenden uno o más de los compuestos. Además se divulgan en el presente documento estas composiciones para su uso en la prevención o tratamiento potencial de una enfermedad o trastorno asociado con IDO.
Descripción detallada de la invención
En el presente documento se divulga un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0001
en donde:
n es 1;
P es 1;
cada grupo A es -CH=;
o como alternativa, un grupo A es -N= y cada uno de los otros tres grupos A es -CH=;
o como alternativa, dos grupos A son -N= y cada uno de los otros dos grupos A es -CH=;
M se selecciona entre -O-, -CH2-, -CHF, -CF2- y
Figure imgf000004_0002
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo;
(2) un heterociclilo monocíclico seleccionado entre imidazolilo, oxazolilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tetrazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo; y
(3) un heterociclilo bicíclico condensado seleccionado entre 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazolilo, imidazol[4,5-b]piridinilo, imidazol[4,5-c]piridinilo, indolilo, isoindolinilo;
en donde el fenilo de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(c) ciclobutilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(d) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(e) -O-ciclopropilo,
(f) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH, y
(g) -C(O)-alquilo C1-4; y
en donde cada uno de los heterociclilo monocíclicos de (2) y el heterociclilo bicíclico condensado de (3) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(c) ciclobutilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(d) -CN,
(e) oxo,
(f) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(g) -O-ciclopropilo,
(h) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH, y
(i) fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos;
R2 se selecciona entre:
(1) alquilo C1-4,
(2 ) cicloalquilo C3-6,
(3 ) fenilo y
(4) heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros seleccionado entre oxazolilo, piridinilo y tiazolilo;
en donde cada uno del cicloalquilo C3-6 de (2), el fenilo de (3) y el heterociclilo de (4) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos y
(e) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos; y
R3 se selecciona entre H, halógeno y -CH2-OH.
En una realización del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
cada grupo A es -CH=;
M es -O-;
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo; y
(2) un heterociclilo monocíclico seleccionado entre imidazolilo, oxazolilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tetrazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo;
en donde el fenilo de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(c) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(d) -O-ciclopropilo y
(e) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH, y
en donde el heterociclilo monocíclico de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(d) -O-ciclopropilo,
(e) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH;
R2 se selecciona entre:
(1) fenilo y
(2) piridinilo;
en donde cada uno del fenilo de (1) y el piridinilo de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos; y
R3 es H.
En una realización del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto es de fórmula (Ia):
Figure imgf000005_0001
en donde:
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo; y
(2) un heterociclilo monocíclico seleccionado entre imidazolilo, oxazolilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tetrazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo;
en donde el fenilo de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(c) ciclobutilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(d) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(e) -O-ciclopropilo y
(f) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH, y
(g) -C(O)-alquilo C1-4; y
en donde el heterociclilo monocíclico de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(c) -O-ciclopropilo y
(d) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH; y
R2 se selecciona entre:
(1) fenilo y
(2) piridinilo;
en donde cada uno del fenilo de (1) y el piridinilo de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos.
En una realización del compuesto de fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
R1 es piridinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CH3,
(c) -CHF2,
(d) -CF3 y
(e) -C(CH3)2OH; y
R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos.
En una realización del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto es de una fórmula seleccionada entre (li), (Ij) y (Ik):
Figure imgf000006_0001
en donde:
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo; y
(2) un heterociclilo monocíclico seleccionado entre imidazolilo, oxazolilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tetrazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo;
en donde el fenilo de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(c) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(d) -O-ciclopropilo y
(e) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH, y
en donde el heterociclilo monocíclico de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(d) -O-ciclopropilo,
(e) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH; y
Rd se selecciona entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos y
(d) alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos.
En una realización del compuesto de fórmula (li), (Ij) o (Ik) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: R1 es piridinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: (a) halógeno,
(b) -CH3,
(c) -CHF2,
(d) -CF3 y
(e) -C(CH3)2OH; y
Rd se selecciona entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -CH3 y
(d) -CF3.
En una realización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
n se selecciona entre 1, 2 y 3;
p se selecciona entre 0, 1 y 2;
M se selecciona entre -O-, -S- y -CRaRb-, cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre H, halógeno, -OH y -alquilo C1-6; o como alternativa, Ra y Rb, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C1-4;
R1 se selecciona entre:
(1) arilo y
(2) heterociclilo;
en donde el arilo de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con -OH,
(c) -CN,
(d) oxo,
(e) -O-alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos,
(f) -O-cicloalquilo C3-8,
(g) -alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -NH2, NHC(O)Rcy -S(O)2-alquilo C1-8, en donde Rc se selecciona entre -alquilo C1-8 y -cicloalquilo C3-8,
(h) -NH-S(O)2-Rc, en donde Rc se selecciona entre -alquilo C1-8 y -cicloalquilo C3-8,
(i) -C(O)-OH,
(j) arilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos y
(k) heterociclilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -alquilo C1-8;
en donde el heterociclilo de (2) está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con -OH,
(c) -CN,
(d) oxo,
(e) -O-alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 5 halógenos,
(f) -O-cicloalquilo C3-8,
(g) -alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, NHC(O)Rc y -S(O)2-alquilo C1-8, en donde Rc se selecciona entre -alquilo C1-8 y -cicloalquilo C3-8, (h) -NH-S(O)2-Rc, en donde Rc se selecciona entre -alquilo C1-8 y -cicloalquilo C3-8,
(i) -C(O)-OH,
(j) arilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos y
(k) heterociclilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -alquilo C1-8;
R2 se selecciona entre:
(1) alquilo C1-8,
(2) carbociclilo C3-8,
(3) arilo y
(4) heterociclilo;
en donde el alquilo C1-8 de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -cicloalquilo C3-8,
(c) -O-alquilo C1-8 y
(d) heterociclilo; y
en donde cada uno del carbociclilo C3-8 de (2), el arilo de (3) y el heterociclilo de (4) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -cicloalquilo C3-8,
(c) -CN,
(d) -O-alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos y
(e) -alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OH y -NH2; y
R3 se selecciona entre H, halógeno y -alquilo C1-8.
En una realización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo,
(2) heterociclilo monocíclico seleccionado entre isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo y 1,2,3-tiadiazolilo y
(3) heterociclilo bicíclico seleccionado entre 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazolilo, indolilo, 1,2,3-tiadizolilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo-[1,2-a]piridinilo e imidazol-[1,2-b]piridazinilo;
en donde el fenilo de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido con -OH,
(c) CN,
(d) oxo,
(e) -O-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos,
(f) -O-ciclopropilo,
(g) -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -NH2, NHC(O)alquilo C1-3 y -S(O)2-alquilo C1.4,
(h) -NH-S(O)2-Rc, en donde Rc se selecciona entre metilo, etilo, propilo y ciclopropilo,
(i) -C(O)-OH,
(j) fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos y
(k) oxadiazolilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo; y
en donde el heterociclilo monocíclico de (2) y el heterociclilo bicíclico de (3) está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido con -OH,
(c) -CN,
(d) oxo,
(e) -O-alquilo C1-4 sustituido con de 1 a 5 halógenos,
(f) -O-ciclopropilo,
(g) -alquilo C1-4 sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, NHC(O)alquilo C1-3 y -S(O)2-alquilo C1-4,
(h) -NH-S(O)2-Rc, en donde Rc se selecciona entre metilo, etilo, propilo y ciclopropilo,
(i) -C(O)-OH,
(j) fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos y
(k) oxadiazolilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo.
En una realización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo; y
(2) heterociclilo monocíclico seleccionado entre isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo y 1,2,3-tiadiazolilo;
en donde el fenilo de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo opcionalmente sustituido con -OH,
(c) ciclobutilo opcionalmente sustituido con -OH,
(d) -O-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 halógenos,
(e) -O-ciclopropilo y
(f) -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OH y -NH2; y
en donde el heterociclilo monocíclico de (2) está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo opcionalmente sustituido con -OH,
(c) ciclobutilo opcionalmente sustituido con -OH,
(d) -O-alquilo C1-3 sustituido con de 1 a 5 halógenos,
(e) -O-ciclopropilo y
(f) -alquilo C1-4 sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -NH2.
En una realización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
R2 se selecciona entre:
(1 ) fenilo,
(2 ) piridinilo y
(3) pirimidinilo;
en donde cada uno del fenilo de (1), el piridinilo de (2) y el pirimidinilo de (3) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos y
(d) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos.
En una realización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
R2 se selecciona entre:
(1) fenilo,
(2) piridinilo y
en donde cada uno del fenilo de (1) y el piridinilo de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-CHF2,
(d) -O-CF3,
(e) -CH3,
(f) -CH2F,
(g) -CHF2 y
(h) -CF3.
En una realización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
n es 1;
p es 1;
cada grupo A es -CH=; o como alternativa, un grupo A es -N= y cada uno de los otros tres grupos A es -CH=; M se selecciona entre -O-, -CH2-, -CF2- y
Figure imgf000010_0001
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo,
(2) piridinilo y
(3) pirimidinilo;
en donde el fenilo de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo opcionalmente sustituido con -OH,
(c) ciclobutilo opcionalmente sustituido con -OH,
(d) -O-CH3,
(e) -O-CH2CH3,
(f) -O-CF3,
(g) -O-CHF2,
(h) -O-CF2CF3,
(i) -CH3,
(j) -CH2F,
(k) -CHF2,
(l) -CF3,
(m) -CH2CF3,
(n) -CH2OH,
(o) -CH2CH3,
(p) -CH(CH3)OH,
(q) -CH2CH2OH,
(r) -CH(CHF2)OH,
(s) -C(CH3)2OH,
(t) -C(CF3)2OH,
(u) -O-ciclopropilo y
(v) -O-ciclobutilo;
en donde cada uno del piridinilo de (2) y el pirimidinilo de (3) está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo opcionalmente sustituido con -OH,
(c) ciclobutilo opcionalmente sustituido con -OH,
(d) -O-CF3,
(e) -O-CHF2,
(f) -O-CF2CF3,
(g) -CH2F,
(h) -CHF2,
(i) -CF3,
(j) -CH2CF3,
(k) -CH(CHF2)OH,
(l) -C(CF3)2OH,
(m) -O-ciclopropilo y
(n) -O-ciclobutilo;
R2 se selecciona entre:
(1) fenilo y
(2) piridinilo;
en donde cada uno del fenilo de (1) y el piridinilo de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-CHF2,
(d) -O-CF3,
(e) -CH3,
(f) -CH2F,
(g) -CHF2 y
(h) -CF3; y
R3 es H.
En una realización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
n es 1;
p es 1;
cada grupo A es -CH=; o como alternativa, un grupo A es -N= y cada uno de los otros tres grupos A es -CH=; M se selecciona entre -O-, -CH2-, -CF2- y
Figure imgf000011_0001
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo y
(2) piridinilo;
en donde el fenilo de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo opcionalmente sustituido con -OH,
(c) -O-CH3,
(d) -O-CF3,
(e) -O-CHF2,
(f) -CHF2,
(g) -CF3,
(h) -CH2CF3,
(i) -CH2OH,
(j) -CH2CH3,
(k) -CH(CH3)OH,
(l) -CH2CH2OH,
(m) -CH(CHF2)OH,
(n) -C(CH3)2OH,
(o) -C(CF3)2OH y
(p) -O-ciclopropilo;
en donde el piridinilo de (2) está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo opcionalmente sustituido con -OH,
(c) -O-CF3,
(d) -O-CHF2,
(e) -CHF2,
(f) -CF3,
(g) -CH2CF3,
(h) -CH(CHF2)OH,
(i) -C(CF3)2OH y
(j) -O-ciclopropilo;
R2 se selecciona entre:
(1 ) fenilo y
(2 ) piridinilo;
en donde cada uno del fenilo de (1) y el piridinilo de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-CHF2,
(d) -O-CF3,
(e) -CHF2 y
(f) -CF3; y
R3 es H.
En una realización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
n es 1;
p es 1;
cada grupo A es -CH=; o como alternativa, un grupo A es -N= y cada uno de los otros tres grupos A es -CH=; M se selecciona entre -O-, -CH2-, -CF2- y
Figure imgf000012_0001
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo y
(2) piridinilo;
en donde cada uno del fenilo de (1) y el piridinilo de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo opcionalmente sustituido con -OH,
(c) -O-CH3,
(d) -O-CF3,
(e) -O-CHF2,
(f) -CHF2,
(g) -CF3,
(h) -CH2CF3,
(i) -CH2OH,
(j) -CH2CH3,
(k) -CH(CH3)OH,
(l) -CH2CH2OH,
(m) -CH(CHF2)OH,
(n) -C(CH3)2OH,
(o) -C(CF3)2OH y
(p) -O-ciclopropilo; y
R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-CHF2,
(d) -O-CF3,
(e) -CH3,
(f) -CH2F,
(g) -CHF2 y
(h) -CF3; y
R3 es H.
En una realización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
n es 1;
p es 1;
cada grupo A es -CH=; o como alternativa, un grupo A es -N= y cada uno de los otros tres grupos A es -CH=; M se selecciona entre -O-, -CH2-, -CF2- y
Figure imgf000013_0001
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo y
(2) piridinilo;
en donde cada uno del fenilo de (1) y el piridinilo de (2) está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo opcionalmente sustituido con -OH,
(c) -O-CH3,
(d) -O-CF3,
(e) -O-CHF2,
(f) -CHF2,
(g) -CF3,
(h) -CH2CF3,
(i) -CH2OH,
(j) -CH(CH3)OH,
(k) -CH2CH2OH,
(l) -CH(CHF2)OH,
(m) -C(CH3)2OH y
(n) -C(CF3)2OH; y
R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-CHF2,
(d) -O-CF3,
(e) -CHF2 y
(f) -CF3 y
R3 es H.
En una realización de un compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 1; p es 1; y M es -O-.
En una realización de un compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
cada grupo A es -CH=;
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo y
(2) piridinilo;
en donde cada uno del fenilo de (1) y el piridinilo de (2) está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo opcionalmente sustituido con -OH,
(c) -O-CH3,
(d) -O-CF3,
(e) -O-CHF2,
(f) -CHF2,
(g) -CF3,
(h) -CH2CF3,
(i) -CH2OH,
(j) -CH(CH3)OH,
(k) -CH2CH2OH,
(l) -CH(CHF2)OH,
(m) -C(CH3)2OH y
(n) -C(CF3)2OH; y
R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-CHF2,
(d) -O-CF3,
(e) -CHF2 y
(f) -CF3; y
R3 es H.
En una realización de un compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
un grupo A es -N= y cada uno de los otros tres grupos A es -CH=;
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo y
(2) piridinilo;
en donde cada uno del fenilo de (1) y el piridinilo de (2) está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo opcionalmente sustituido con -OH,
(c) -O-CH3,
(d) -O-CF3,
(e) -O-CHF2,
(f) -CHF2,
(g) -CF3,
(h) -CH2CF3,
(i) -CH2OH,
(j) -CH(CH3)OH,
(k) -CH2CH2OH,
(l) -CH(CHF2)OH,
(m) -C(CH3)2OH y
(n) -C(CF3)2OH; y
R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-CHF2,
(d) -O-CF3,
(e) -CHF2 y
(f) -CF3; y
R3 es H.
En una realización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto es de fórmula (Ia) o (Ib):
Figure imgf000015_0001
En una realización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto es de fórmula (Ic) o (Id):
Figure imgf000015_0002
En una realización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto es de fórmula (Ie) o (If):
Figure imgf000015_0003
En una realización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto es de fórmula (Ig) o (Ih):
Figure imgf000015_0004
en donde q es 1 o 2; cada A es independientemente -CH= o -N=; y Rc es H, halógeno o alquilo C1-3.
En una realización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto es de fórmula (Ii), (Ij) o (Ik):
Figure imgf000015_0005
en donde:
R1 se selecciona entre:
(1 ) fenilo; y
(2 ) heterociclilo monocíclico seleccionado entre isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo y 1,2,3-tiadiazolilo; (3) un heterociclilo bicíclico condensado de 6 a 12 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S en cualquiera de los anillos;
en donde cada uno del fenilo de (1 ), el heterociclilo monocíclico de (2 ) y el heterociclilo bicíclico condensado de (3) está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo opcionalmente sustituido con -OH,
(c) ciclobutilo opcionalmente sustituido con -OH,
(d) -O-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 halógenos,
(e) -O-ciclopropilo y
(f) -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OH y -NH2; y
Rd se selecciona entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos y
(d) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos.
En una realización de un compuesto de fórmula (li), (Ij) o (Ik) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
R1 se selecciona entre:
(1 ) fenilo y
(2 ) piridinilo;
en donde cada uno del fenilo de (1) y el piridinilo de (2) está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo opcionalmente sustituido con -OH,
(c) -O-CH3,
(d) -O-CF3,
(e) -O-CHF2,
(f) -CHF2,
(g) -CF3,
(h) -CH2CF3,
(i) -CH2OH,
(j) -CH2CH3,
(k) -CH(CH3)OH,
(l) -CH2CH2OH,
(m) -CH(CHF2)OH,
(n) -C(CH3)2OH,
(o) -C(CF3)2OH y
(p) -O-ciclopropilo; y
Rd se selecciona entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-CHF2,
(d) -O-CF3,
(e) -CH3,
(f) -CH2F,
(g) -CHF2 y
(h) -CF3.
En una realización de un compuesto de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij) o (Ik) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo;
(2) heterociclilo monocíclico seleccionado entre un anillo de 4 a 7 miembros saturado, uno parcialmente insaturado y uno aromático, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; y
(3) un heterociclilo bicíclico condensado de 6 a 12 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S en cualquiera de los anillos;
en donde el fenilo de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -cicloalquilo C3-6,
(c) -CN,
(d) oxo,
(e) -O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,
(f) -O-cicloalquilo C3-6,
(g) -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -NH2 y -S(O)2-alquilo C1-6,
(h) -NH-S(O)2-Rc, en donde Rc se selecciona entre -alquilo C1-6 y -cicloalquilo C3-6,
(i) -C(O)-OH,
(j) fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos y
(k) un anillo monocíclico, aromático, de 4 a 7 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, opcionalmente sustituido con -alquilo C1-6;
en donde el heterociclilo monocíclico de (2) y el heterociclilo bicíclico condensado de (3) está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -cicloalquilo C3-6,
(c) -CN,
(d) oxo,
(e) -O-alquilo C1-6 sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(f) -O-cicloalquilo C3-6,
(g) -alquilo C1-6 sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2 y -S(O)2-alquilo C1-6,
(h) -NH-S(O)2-Rc, en donde Rc se selecciona entre -alquilo C1-6 y -cicloalquilo C3-6,
(i) -C(O)-OH,
(j) fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos y
(k) un anillo monocíclico, aromático, de 4 a 7 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, opcionalmente sustituido con -alquilo C1-6; y
R2, cuando está presente, se selecciona entre:
(1) alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(2) cicloalquilo C3-6,
(3) carbociclilo C4-6 bicíclico puenteado saturado,
(4) fenilo y
(5) heterociclilo monocíclico seleccionado entre un anillo de 4 a 7 miembros saturado, uno parcialmente insaturado y uno aromático, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;
en donde cada uno del cicloalquilo C3-6 de (2), el carbociclilo C4-6 bicíclico puenteado saturado de (3), el fenilo de (4) y el heterociclilo de (5) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos y
(d) -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos.
En una realización de un compuesto de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij) o (Ik) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo; y
(2) heterociclilo monocíclico seleccionado entre isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo y 1,2,3-tiadiazolilo;
en donde el fenilo de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo opcionalmente sustituido con -OH,
(c) ciclobutilo opcionalmente sustituido con -OH,
(d) -O-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 halógenos,
(e) -O-ciclopropilo y
(f) -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OH y -NH2;
en donde el heterociclilo monocíclico de (2) está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo opcionalmente sustituido con -OH,
(c) ciclobutilo opcionalmente sustituido con -OH,
(d) -O-alquilo C1-3 sustituido con de 1 a 5 halógenos,
(e) -O-ciclopropilo y
(f) -alquilo C1-4 sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -NH2; y
R2, cuando está presente, se selecciona entre:
(1 ) fenilo y
(2 ) piridinilo;
en donde cada uno del fenilo de (1) y el piridinilo de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos y
(d) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos.
En una realización de un compuesto de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij) o (Ik) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
R1 se selecciona entre:
(1 ) fenilo y
(2 ) piridinilo;
en donde cada uno del fenilo de (1) y el piridinilo de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo opcionalmente sustituido con -OH,
(c) -O-CH3,
(d) -O-CF3,
(e) -O-CHF2,
(f) -O-CF2CF3,
(g) -CH3,
(h) -CH2F,
(i) -CHF2,
(j) -CF3,
(k) -CH2CF3,
(l) -CH2OH,
(m) -CH(CH3)OH,
(n) -CH2CH2OH,
(o) -CH(CHF2)OH,
(p) -C(CH3)2OH,
(q) -C(CF3)2OH y
R2, cuando está presente, es fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-CHF2,
(d) -O-CF3,
(e) -CH3,
(f) -CH2F,
(g) -CHF2 y
(h) -CF3.
En una realización, un compuesto divulgado en el presente documento se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos mostrados a modo de ejemplo en los ejemplos 1 a 131; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos.
También se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en el presente documento y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
También se divulga en el presente documento un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, para su uso para inhibir la actividad de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO).
También se divulga en el presente documento un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo para su uso para inhibir la inmunosupresión en un paciente.
También se divulga en el presente documento un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo para su uso para tratar cáncer, infección vírica, depresión, un trastorno neurodegenerativo, traumatismo, cataratas relacionadas con la edad, rechazo de trasplante de órganos o una enfermedad autoinmunitaria.
También se divulga en el presente documento un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo para su uso para tratar un melanoma.
También se divulga en el presente documento un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. En una realización, en el presente documento se divulga el uso de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, para la preparación de un medicamento para su uso en terapia.
"Alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos tanto de cadena lineal como ramificada, de 1 a 18 átomos de carbono o, más específicamente, de 1 a 12 átomos de carbono. Algunos ejemplos de dichos grupos incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (Pr), n-butilo (Bu), n-pentilo, n-hexilo y sus isómeros, tales como isopropilo (i-Pr), isobutilo (i-Bu), sec-butilo (s-Bu), tere-butilo (t-Bu), isopentilo e isohexilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define en el presente documento. "Alquilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo como se define en el presente documento, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
"Arilo" se refiere a un resto anular aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de 6 a 14 átomos de carbono o, más específicamente, de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los anillos arilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, fenilo. Lo anillos multicíclicos incluyen, pero no se limitan a, anillos naftilo y bicíclicos en donde el fenilo está condensado con un anillo cicloalquilo C4-7 o cicloalquenilo C4-7. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se define en el presente documento. La unión puede realizarse a través de cualquiera de los átomos de carbono de cualquier anillo. En una realización, el arilo es fenilo.
"Carbociclilo" se refiere a un radical carbocíclico no aromático monocíclico, (es decir, saturado o parcialmente insaturado) o un radical carbocíclico bicíclico condensado, bicíclico puenteado o espirocíclico, que tiene los átomos de carbono especificados en el anillo. Por ejemplo, "carbociclilo C3-8" se refiere a un radical carbocíclico no aromático, de 3 a 8 miembros monocíclico o un radical carbocíclico no aromático, de 6 a 8 miembros bicíclico condensado, bicíclico puenteado o espirocíclico. El carbociclo puede estar unido por cualquier átomo del ciclo que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos no limitantes de carbociclos de 3 a 8 miembros monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo y cicloheptenilo. Los ejemplos no limitantes de radicales carbocíclicos de 6 a 8 miembros bicíclicos condensados incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.3.0]octano. Los ejemplos no limitantes de radicales carbocíclicos de 5 a 8 miembros bicíclicos puenteados incluyen, pero no se limitan a, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.2.2]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo[3.2.1]octanilo. Los ejemplos no limitantes de radicales carbocíclicos de 6 a 8 miembros espirocíclicos incluyen, pero no se limitan a, espiro[3,3]heptanilo y espiro[3,4]octanilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico saturado que tiene el número especificado de átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, cicloalquilo C3-8 se refiere a un grupo cicloalquilo como se define en el presente documento que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptanilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define en el presente documento.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, a menos que se indique de otro modo.
"Heterocido" o "heterocidilo" se refiere a un resto anular saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene al menos un heteroátomo en el anillo y al menos un átomo de carbono en el anillo. En una realización, el heteroátomo es oxígeno, azufre o nitrógeno. Un heterociclo que contiene más de un heteroátomo puede contener diferentes heteroátomos. Los restos heterociclilo incluyen restos anulares tanto monocíclicos como multicíclicos (por ejemplo, bicíclico). Los restos anulares bicíclicos incluyen anillos bicíclicos condensados espirociclo y puenteados y pueden comprender uno o más heteroátomos en cualquiera de los anillos. El anillo unido al resto de la molécula puede contener, o no, un heteroátomo. Cualquier anillo de un heterociclo bicíclico puede estar saturado, estar parcialmente insaturado o ser aromático. El heterociclo puede estar unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo, un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo. Los ejemplos no limitantes de heterociclos se describen a continuación.
En una realización, el heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros, seleccionado entre un anillo saturado, uno parcialmente insaturado y uno aromático, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S.
En una realización, el heterociclilo es un heterociclilo bicíclico condensado de 6-12 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S en cualquiera de los anillos
En una realización, el heterociclilo es un heterociclilo monocíclico seleccionado entre imidazolilo, oxazolilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tetrazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo.
En una realización, el heterociclilo es un heterociclilo monocíclico seleccionado entre oxazolilo, piridinilo y tiazolilo.
En una realización, el heterociclilo es piridinilo.
En una realización, el heterociclilo es un heterociclilo bicíclico condensado seleccionado entre 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazolilo, imidazol[4,5-b]piridinilo, imidazol[4,5-c]piridinilo, indolilo, isoindolinilo.
Los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define en el presente documento.
"Opcionalmente sustituido" se refiere a "sin sustituir o sustituido", y por lo tanto, las fórmulas estructurales genéricas descritas en el presente documento incluyen compuestos que contienen el sustituyente o sustituyentes opcionales especificados, así como compuestos que no contienen el sustituyente o sustituyentes opcionales. Cada sustituyente se define de manera independiente cada vez que aparece en las definiciones genéricas de la fórmula estructural.
Polimorfismo
Un compuesto divulgado en el presente documento, incluyendo una sal, solvato o hidrato del mismo, puede existir en forma cristalina, forma no cristalina o una mezcla de las mismas. Un compuesto o una sal o solvato del mismo también puede exhibir polimorfismo, es decir, la capacidad de aparecer en diferentes formas cristalinas. Estas formas cristalinas diferentes se conocen normalmente como "polimorfos". Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto, pueden tener propiedades físicas diferentes tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Habitualmente, los polimorfos exhiben diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos X de polvo, todos los cuales se pueden usar para identificación. Un experto habitual en la materia apreciará que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones usadas en la cristalización/recristalización de un compuesto divulgado en el presente documento.
Isómeros ópticos - Diastereómeros - Isómeros geométricos - Tautómeros
En el presente documento se incluyen diferentes isómeros de los compuestos divulgados en el presente documento. El término "isómeros" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en las propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada (estereoisómeros).
Con respecto a los estereoisómeros, un compuesto divulgado en el presente documento puede tener uno o más átomos de carbono asimétricos y puede producirse en forma de mezclas (tales como una mezcla racémica) o en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas dichas formas isoméricas están incluidas en el presente documento, incluyendo las mezclas de los mismos. Si un compuesto divulgado en el presente documento contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si un compuesto divulgado en el presente documento contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans.
También se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono) de un compuesto divulgado en el presente documento, puede estar presente en una mezcla racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la configuración (R), (S) o (R,S). En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50 % de exceso enantiomérico, al menos un 60 % de exceso enantiomérico, al menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos un 80 % de exceso enantiomérico, al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico o al menos un 99 % de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes y átomos con dobles enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en la forma cis-(Z) o trans-(E).
Un compuesto divulgado en el presente documento, puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, en forma de isómeros geométricos sustancialmente puros (cis o trans), diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos.
Cualquier mezcla de isómeros resultante puede separarse basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualquier racemato resultante de los compuestos finales de los ejemplos o productos intermedios se puede resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, por separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activo, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear un resto básico de ese modo para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, por cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido alcanfor-10-sulfónico. Los compuestos racémicos también se pueden resolver por cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) usando un adsorbente quiral.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir con diferentes puntos de unión del hidrógeno, denominados tautómeros. Por ejemplo, los compuestos que incluyen grupos carbonilo -CH2C(O)-(formas ceto) se pueden someter a tautomerismo para formar grupos hidroxilo -CH=C(OH)-(formas enol). Ambas formas ceto y enol, individualmente, así como las mezclas de las mismas, se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Variaciones isotópicas
Los compuestos divulgados en el presente documento, incluyen las formas no marcadas, así como las formas isotópicamente marcadas. Los compuestos marcados con isótopos tienen las estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento excepto porque uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionados. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos divulgados en el presente documento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H (es decir, deuterio o "D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I y 36Cl. La invención incluye diferentes compuestos marcados isotópicamente como se define en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que están presentes isótopos no radioactivos, tales como 2H y 13C. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en los estudios metabólicos (con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía de emisión monofotónica (SPECT), incluyendo ensayos de distribución en tejidos de sustrato o de fármaco, o en el tratamiento radioactivo de pacientes. En particular, la sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser particularmente deseables para los estudios PET o SPECT.
Los compuestos marcados isotópicamente divulgados en el presente documento, generalmente se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia. Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o unos requisitos de dosis reducidos o una mejora en el índice terapéutico.
Sales farmacéuticamente aceptables
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de una base o un ácido no tóxico, farmacéuticamente aceptable, que incluye una base inorgánica u orgánica y un ácido inorgánico u orgánico. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Las realizaciones particulares incluyen sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales en forma sólida pueden existir en más de una estructura cristalina y también pueden estar en forma de hidratos. Las sales procedentes de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilen-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando un compuesto divulgado en el presente documento es básico, se puede preparar una sal a partir de un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable, que incluye un ácido orgánico e inorgánico. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético (TFA) y similares. Realizaciones particulares incluyen los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico, tartárico y trifluoroacético.
Métodos de uso
Los compuestos divulgados en el presente documento pueden inhibir la actividad de la enzima indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO). Por ejemplo, los compuestos divulgados en el presente documento se pueden usar potencialmente para inhibir la actividad de iDo en una célula o en un individuo que necesita la modulación de la enzima mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto. También se divulgan en el presente documento métodos para inhibir la degradación del triptófano en un sistema que contiene células que expresan IDO tal como un tejido, organismo vivo o cultivo celular. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para alterar (por ejemplo, aumentar) los niveles de triptófano extracelular en un mamífero mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o composición proporcionados en el presente documento. Los métodos para medir los niveles de triptófano y la degradación del triptófano son rutinarios en la técnica.
También se divulga en el presente documento un compuesto o composición descritos en el presente documento para su uso para inhibir la inmunosupresión, tal como inmunosupresión mediada por IDO. La inmunosupresión mediada por IDO se ha asociado con, por ejemplo, cánceres, crecimiento tumoral, metástasis, infección vírica, replicación vírica, etc.
También se divulgan en el presente documento compuestos divulgados en el presente documento o una composición farmacéutica de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad o expresión, incluyendo la actividad anómala y/o la sobreexpresión, de IDO en un individuo (por ejemplo, paciente). Las enfermedades a modo de ejemplo pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que pueda estar directa o indirectamente vinculada con la expresión o actividad de la enzima IDO, tal como sobreexpresión o actividad anormal. Una enfermedad asociada a IDO también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que se puede prevenir, mejorar o curar modulando la actividad enzimática. Los ejemplos de enfermedades asociadas a IDO incluyen cáncer, infecciones víricas tales como VIH y VHC, depresión, trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington, traumatismo, cataratas relacionadas con la edad, trasplante de órganos (por ejemplo, rechazo de trasplante de órganos) y enfermedades autoinmunitarias que incluyen asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, inflamación alérgica, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis y lupus eritematoso sistémico. Los ejemplos de cánceres potencialmente tratables con los compuestos del presente documento incluyen cáncer de colon, páncreas, mama, próstata, pulmón, cerebro, ovario, cuello uterino, testículos, renal, cabeza y cuello, linfoma, leucemia, melanoma y similares. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de obesidad e isquemia. Como se usa en el presente documento, el término "célula" pretende referirse a una célula que está in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas realizaciones, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra tisular extirpada de un organismo tal como un mamífero. En algunas realizaciones, una célula in vitro puede ser una célula en un cultivo celular. En algunas realizaciones, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo tal como un mamífero.
Como se usa en el presente documento, la expresión "poner en contacto" se refiere a poner juntos los restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" la enzima IDO con un compuesto divulgado en el presente documento incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un ser humano, así como, por ejemplo, introduciendo un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la enzima IDO.
Un sujeto administrado con un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, generalmente es un mamífero, tal como un ser humano, de sexo masculino o femenino. Un sujeto también se refiere a vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces y pájaros. En una realización, el sujeto es un ser humano.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratamiento" y "tratar" se refieren a todos los procesos en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención, control o parada de la progresión de una enfermedad o trastorno que se puede asociar con la actividad de la enzima IDO. Los términos no indican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad o trastorno. Los términos también incluyen la posible terapia profiláctica de las afecciones mencionadas, en particular en un sujeto que está predispuesto a dicha enfermedad o trastorno.
Debe entenderse que las expresiones "administración de" y/o "administrar un" compuesto incluyen proporcionar un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, y las combinaciones de los anteriores a un sujeto.
La cantidad de un compuesto administrado a un sujeto es una cantidad suficiente para inhibir la actividad de la enzima IDO en el sujeto. En una realización, la cantidad de un compuesto puede ser una "cantidad eficaz", en donde el compuesto objetivo se administra en una cantidad que provocará una respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca un investigador, veterinario, médico u otro facultativo. Una cantidad eficaz no incluye necesariamente consideraciones de toxicidad y seguridad relacionadas con la administración de un compuesto. Se reconoce que un experto en la materia puede influir en los trastornos fisiológicos asociados con la actividad de la enzima IDO tratando un sujeto actualmente afectado con los trastornos o tratando profilácticamente un sujeto probablemente afectado con los trastornos, con una cantidad eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos.
Una cantidad eficaz de un compuesto variará con el compuesto particular seleccionado (por ejemplo, considerando la potencia, eficacia o semivida del compuesto); la vía de administración elegida; la afección que se está tratando; la gravedad de la afección que se está tratando; la edad, el tamaño, el peso y el estado físico del sujeto que se está tratando; el historial médico del sujeto que se está tratando; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia simultánea; el efecto terapéutico deseado; y factores similares y el facultativo experto la puede determinar de manera rutinaria.
Los compuestos divulgados en el presente documento se pueden administrar por cualquier vía adecuada, que incluye la administración oral y parenteral. La administración parenteral habitualmente es mediante inyección o infusión e incluye la inyección o infusión intramuscular y subcutánea.
Los compuestos divulgados en el presente documento se pueden administrar una vez o según un régimen de dosificación en donde se administran varias dosis a intervalos variables en el tiempo durante un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar una, dos, tres o cuatro veces al día. Las dosis se pueden administrar hasta conseguir el efecto terapéutico deseado o de forma indefinida para mantener el efecto terapéutico deseado. Las pautas posológicas adecuadas para un compuesto divulgado en el presente documento dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como la absorción, la distribución y la semivida, que puede determinar un experto en la materia. Además, las pautas posológicas adecuadas, que incluyen la duración de la administración de dichas pautas, para un compuesto divulgado en el presente documento dependen de la enfermedad o afección que se está tratando, la gravedad de la enfermedad o afección, la edad y el estado físico del sujeto que se esté tratando, el historial médico del sujeto que se está tratando, la naturaleza de la terapia simultánea, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto en la materia. Dichos expertos en la materia también entenderán que las pautas posológicas adecuadas pueden requerir ajustes dada la respuesta individual de un sujeto a la pauta posológica o a lo largo del tiempo según cambian las necesidades del sujeto individual. Las dosis diarias habituales pueden variar dependiendo de la vía de administración elegida. Las dosis diarias habituales para la administración oral, a un ser humano que pesa aproximadamente 70 kg de peso variará de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 gramos, o más específicamente, de 0,1 mg a 500 mg o aún más específicamente, de 0,2 mg a 100 mg, de un compuesto divulgado en el presente documento.
Una realización de la presente invención proporciona un compuesto divulgado en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la enzima IDO. En una realización, la enfermedad o trastorno asociado con una enzima IDO es un trastorno de proliferación celular.
En una realización, en el presente documento se divulga el uso de un compuesto divulgado en el presente documento en terapia. El compuesto puede ser útil para inhibir la actividad de enzima IDO en un sujeto, tal como un mamífero que necesita dicha inhibición, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto al sujeto.
En una realización, en el presente documento se divulga una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, para su uso en un posible tratamiento de un trastorno o enfermedad relacionado con la actividad de la enzima IDO.
Composiciones
El término "composición", como se usa en el presente documento, pretende incluir una forma farmacéutica que comprende un compuesto específico en una cantidad específica, así como cualquier forma farmacéutica que resulte, directa o indirectamente, de una combinación de un compuesto específico en una cantidad específica. Dicho término pretende incluir una forma farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Por consiguiente, las composiciones de la presente invención incluyen cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Por "farmacéuticamente aceptable" quiere decir que los portadores o excipientes son compatibles con el compuesto divulgado en el presente documento y con otros ingredientes de la composición.
En una realización, en el presente documento se divulga una composición que comprende un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición se puede preparar y acondicionar a granel en donde se puede extraer una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y administrar después a un sujeto, tal como con polvos o jarabes. Como alternativa, la composición se puede preparar y acondicionar en una forma farmacéutica unitaria en donde cada unidad físicamente individual contiene una cantidad eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento. Cuando se preparan en una forma farmacéutica unitaria, la composición de la invención habitualmente contiene de aproximadamente 0,1 mg a 2 gramos o, más específicamente, de 0,1 mg a 500 mg o aún más específicamente, de 0,2 mg a 100 mg, de un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos.
Un compuesto divulgado en el presente documento y uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables se formularán habitualmente en una forma farmacéutica adaptada para su administración a un sujeto mediante una vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas farmacéuticas incluyen aquellas adaptadas para (1) administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y sellos; y (2) administración parenteral, tales como soluciones estériles, suspensiones y polvos para reconstitución. Los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma farmacéutica particular elegida. Además, se pueden elegir portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables para una función particular que pueden servir en la composición. Por ejemplo, ciertos portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas uniformes. Ciertos portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas estables. Ciertos portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para facilitar el transporte de un compuesto divulgado en el presente documento, una vez administrado al sujeto, de un órgano o parte del cuerpo a otro órgano u otra parte del cuerpo. Determinados portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para potenciar el cumplimiento del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, cargas, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, hemectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes.
Un experto en la materia posee el conocimiento y la habilidad en la materia para seleccionar los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en las cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, existen diferentes recursos disponibles para el experto en la materia, que describen los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para seleccionar portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la materia. Algunos métodos usados habitualmente en la materia se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En una realización, la invención se refiere a una forma farmacéutica oral sólida tal como un comprimido o cápsula que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o carga. Los diluyentes y cargas adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados, (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma farmacéutica sólida oral puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón gelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma farmacéutica sólida oral puede comprender además un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, almidón glicolato sódico, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetilcelulosa de sodio. La forma farmacéutica sólida oral puede incluir además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
Cuando se apropiado, las formulaciones en dosis unitarias para administración oral pueden estar microencapsuladas. También se puede preparar la composición para prolongar o mantener la liberación como, por ejemplo, revistiendo o incluyendo el material en forma de partículas en polímeros, cera o similares.
Los compuestos divulgados en el presente documento también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos farmacológicos direccionables. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidopolilisina sustituidos con restos de palmitαlo. Además, los compuestos de la invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
En una realización, la invención se dirige a una forma farmacéutica oral líquida. Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires se pueden preparar en formas farmacéuticas unitarias de modo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada de un compuesto divulgado en el presente documento. Se pueden preparar jarabes disolviendo el compuesto de la invención en una solución acuosa saborizada convenientemente; mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando un compuesto divulgado en el presente documento en un vehículo no tóxico. Solubilizadores y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de sorbitol polioxietilenado, conservantes, aditivos saporíferos tales como aceite de menta piperita u otros edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares también se pueden añadir.
En una realización, la invención se refiere a composiciones para administración parenteral. Las composiciones adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones estériles acuosas y no acuosas para inyección que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hagan que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en envases monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales cerrados herméticamente, y se pueden almacenar en un estado criodesecado (liofilizado) que únicamente requiere la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Combinaciones
Un compuesto divulgado en el presente documento se puede usar en combinación con uno o más de otros agentes activos, que incluyen pero no se limitan a, otros agentes antineoplásicos, que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de una enfermedad o afección particular (por ejemplo, trastornos de proliferación celular). En una realización, un compuesto divulgado en el presente documento se combina con uno o más agentes antineoplásicos diferentes para su uso en la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de una enfermedad o afección particular para la que los compuestos divulgados en el presente documento son útiles. Dichos otros agentes activos se pueden administrar, por una vía y en una cantidad usada habitualmente para ello, de manera simultánea o secuencial con un compuesto de la presente invención.
Cuando un compuesto divulgado en el presente documento se usa de manera simultánea con uno o más de otros agentes activos, una composición que contiene dichos otros agentes activos además del compuesto divulgado en el presente documento está contemplada. Por consiguiente, las composiciones de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros principios activos, además de un compuesto divulgado en el presente documento. Un compuesto divulgado en el presente documento se puede administrar tanto de manera simultánea con, como antes o después de, uno o más de otros agentes terapéuticos. Un compuesto divulgado en el presente documento se puede administrar por separado, mediante la misma vía de administración u otra diferente, o juntos en la misma composición farmacéutica que la del otro u otros agentes.
Los productos proporcionados en forma de una preparación combinada incluyen una composición que comprende un compuesto divulgado en el presente documento y uno o más de otros agentes activos juntos en la misma composición farmacéutica, o un compuesto divulgado en el presente documento y uno o más de otros agentes terapéuticos en formas separadas, por ejemplo, en forma de un kit.
La proporción en peso de un compuesto divulgado en el presente documento con un segundo agente activo puede variar y variará dependiendo de la dosis eficaz de cada agente. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno de ellos. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto divulgado en el presente documento se combina con otro agente, la relación en peso del compuesto divulgado en el presente documento con el otro agente variará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, tal como de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto divulgado en el presente documento y otros principios activos generalmente estarán también dentro de la proporción mencionada anteriormente, pero en cada caso, se debe usar una dosis eficaz de cada agente activo. En dichas combinaciones, el compuesto divulgado en el presente documento y otros principios activos se pueden administrar por separado o juntos. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, de manera concurrente o posterior a la administración de otro u otros agentes.
En una realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto divulgado en el presente documento y al menos otro agente terapéutico en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad enzimática de IDO.
En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto divulgado en el presente documento. En una realización, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o paquete de papel de aluminio dividido. Un ejemplo de dicho kit es un envase de tipo blíster, que se usa habitualmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
Un kit divulgado en el presente documento se puede usar para administrar distintas formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, un kit de la invención habitualmente comprende instrucciones para su administración.
En el presente documento se divulga un uso de un compuesto divulgado en el presente documento, para tratar una enfermedad o afección asociada con la actividad de la enzima IDO, en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente activo. La invención también proporciona el uso de otro agente activo para tratar una enfermedad o trastorno asociado con una enzima IDO, en donde el medicamento se administra con un compuesto divulgado en el presente documento.
También se divulga el uso de un compuesto divulgado en el presente documento para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la enzima IDO, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, en las 24 horas anteriores) con otro agente activo. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la enzima IDO, en el que el paciente se ha tratado previamente (por ejemplo en las 24 horas anteriores) con un compuesto desvelado en el presente documento. El segundo agente se puede aplicar una semana, varias semanas, un mes o varios meses después de la administración de un compuesto divulgado en el presente documento.
En una realización, el otro agente activo se selecciona del grupo que consiste en inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de Smoothen, agentes alquilantes, antibióticos antitumorales, antimetabolitos, retinoides, agentes inmunomoduladores que incluyen, pero sin limitación, vacunas contra el cáncer, CTLA-4, LAG-3 y antagonistas de PD-1.
Los ejemplos de inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) incluyen, pero sin limitación, bevacizumab (comercializado con el nombre comercial AVASTIN por Genentech/Roche), axitinib, (N-metil-2-[[3-[([N])-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, también conocido como AG013736 y descrito en la Publicación PCT N.°WO 01/002369), alaninato de brivanib ((S)-((R)-1-(4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi)propan-2-il)2-aminopropanoato, también conocido como BMS-582664), motesanib (N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridincarboxamida y descrito en la Publicación PCT N.° WO 02/068470), pasireotida (también conocido como So 230, y descrito en la Publicación PCT N.° WO 02/010192), y sorafenib (comercializado con el nombre comercial NEXAVAR).
Los ejemplos de inhibidores de topoisomerasa II incluyen, pero sin limitación, etopósido (también conocido como VP-16 y fosfato de etopósido, comercializado con los nombres comerciales TOPOSAR, VEPESID y ETOPOPHOS) y tenipósido (también conocido como VM-26, comercializado con el nombre comercial VUMON).
Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero sin limitación, 5-azacitidina (comercializada con el nombre comercial VIDAZA), decitabina (comercializada con el nombre comercial de DECOGEN), temozolomida (comercializada con los nombres comerciales TEMODAR y TEMODAL por Schering-Plough/Merck), dactinomicina (también conocida como actinomicina-D y comercializada con el nombre comercial COSMEGEN), melfalán (también conocido como L-PAM, L-sarcolisina y mostaza de fenilalanina, comercializada con el nombre comercial ALKERAN), altretamina (también conocida como hexametilmelamina (HMM), comercializada con el nombre comercial HEXALEN), carmustina (comercializada con el nombre comercial BCNU), bendamustina (comercializada con el nombre comercial TREANDA), busulfán (comercializado con los nombres comerciales BUSULFEX y MYLERAN), carboplatino (comercializado con el nombre comercial PARAPLATIN), lomustina (también conocida como CCNU, comercializada con el nombre comercial CeeNU), cisplatino (también conocido como CDDP, comercializado con los nombres comerciales PLATINOL y PLATINOL-Aq ), clorambucilo (comercializado con el nombre comercial LEUKERAN), ciclofosfamida (comercializada con los nombres comerciales CYTOXAN y NEOSAR), dacarbazina (también conocida como DTIC, DIC e imidazol carboxamida, comercializada con el nombre comercial DTIC-DOME), altretamina (también conocida como hexametilmelamina (HMM) comercializada con el nombre comercial HEXALEN), ifosfamida (comercializada con el nombre comercial IFEX), procarbazina (comercializada con el nombre comercial MATULANE), mecloretamina (también conocida como mostaza nitrogenada, mustina y clorhidrato de mecloroetamina, comercializada con el nombre comercial MUSTARGEN), estreptozocina (comercializada con el nombre comercial ZANOSAR), tiotepa (también conocido como tiofosfoamida, TESPa y TSPA, y comercializado con el nombre comercial THIOPLEX).
Los ejemplos de antibióticos antitumorales incluyen, pero sin limitación, doxorrubicina (comercializada con los nombres comerciales ADRIAMYCIN y RUBEX), bleomicina (comercializada con el nombre comercial LENOXANE), daunorrubicina (también conocida como clorhidrato de daunorrubicina, daunomicina y clorhidrato de rubidomicina, comercializado con el nombre comercial CERUBIDINE), daunorrubicina liposomal (liposoma de citrato de daunorrubicina, comercializado con el nombre comercial DAUNOXOME), mitoxantrona (también conocida como DHAD, comercializada con el nombre comercial NOVANTRONE), epirrubicina (comercializada con el nombre comercial ELLENCE), idarrubicina (comercializada con los nombres comerciales IDAMYCIN, IDAMYCIN PFS), y mitomicina C (comercializada con el nombre comercial MUTAMYCIN).
Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero sin limitación, claribina (2-clorodesoxiadenosina, comercializada con el nombre comercial LEUSTATIN), 5-fluorouracilo (comercializado con el nombre comercial ADRUCIL), 6-tioguanina (comercializada con el nombre comercial PURINETHOL), pemetrexed (comercializado con el nombre comercial ALIMTA), citarabina (también conocida como arabinosilcitosina (Ara-C), comercializada con el nombre comercial CYTOSAR-U), citarabina liposomal (también conocida como Ara-C Liposomal, comercializada con el nombre comercial DEPOCYT), decitabina (comercializada con el nombre comercial DACOGEN), hidroxiurea (comercializada con los nombres comerciales HYDREA, DROXIA y MYLOCEL), fludarabina (comercializada con el nombre comercial FLUDARA), floxuridina (comercializada con el nombre comercial FUDR), cladribina (también conocida como 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA) comercializada con el nombre comercial LEUSTATIN), metotrexato (también conocido como ametopterina, metotrexato sódico (MTX), comercializado con los nombres comerciales RHEUMATREX y TREXALL), y pentostatina (comercializada con el nombre comercial NIPENT).
Los ejemplos de retinoides incluyen, pero sin limitación, alitretinoína (comercializada con el nombre comercial PANRETIN), tretinoína (ácido holo-trans-retinoico, también conocido como ATRA, comercializado con el nombre comercial VESANOID), isotretinαna (ácido 13-c/s-retinoico, comercializado con el nombre comercial ACCUTANE, AMNESTEEM, CLARAVIS, CLARUS, DECUTAN, ISOTANE, IZOTECH, ORATANE, ISOTRET y SOTRET) y bexaroteno (comercializado con el nombre comercial TARGRETIN).
"Antagonista de PD-1" significa cualquier compuesto químico o molécula biológica que bloquea la unión del PD-L1 expresado en una célula cancerosa con la PD-1 expresada en una célula inmunitaria (linfocito T, linfocito B o linfocito NKT) y, preferentemente, también bloquea la unión del PD-L2 expresado en una célula cancerosa con la PD-1 expresada en células inmunitarias. Los nombres o sinónimos alternativos para PD-1 (programmed death 1, muerte programada 1) y sus ligandos incluyen: PDCD1, PD1, CD279 y SLEB2 para PD-1; PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 y B7-H para PD-L1 (programmed death-ligand 1; ligando 1 de muerte programada); y PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc y CD273 para PD-L2 (programmed death-ligand 2; ligando 2 de muerte programada). En cualquiera de los usos de la presente invención en los que se está tratando a un individuo humano, el antagonista de PD-1 bloquea la unión del PD-L1 humano con la PD-1 humana y, preferentemente, bloquea la unión del PD-L1 y PD-L2 humanos con la PD-1 humana. Las secuencias de aminoácidos de la PD-1 humana pueden encontrarse en el NCBI con el n.° de posición: NP_005009. Las secuencias de aminoácidos del PD-L1 y PD-L2 humanos pueden encontrarse en el NCBI con el n.° de posición: NP_054862 y NP_079515, respectivamente.
Los antagonistas de PD-1 útiles en cualquiera de los tratamientos, medicamentos y usos de la presente invención incluyen un anticuerpo monoclonal (mAb, monoclonal antibody), o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente a la PD-1 o al PD-L1 y, preferentemente se une específicamente a la PD-1 humana o al PD-L1 humano. El mAb puede ser un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo quimérico y puede incluir una región constante humana. En algunas realizaciones, la región constante humana se selecciona del grupo que consiste en las regiones constantes de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, y en realizaciones preferidas, la región constante humana es una región constante de IgG1 o IgG4. En algunas realizaciones, el fragmento de unión a antígeno se selecciona del grupo que consiste en los fragmentos Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv y Fv. Los ejemplos de antagonistas de PD-1 incluyen, pero sin limitación, pembrolizumab (comercializado con el nombre comercial KEYTRUDA) y nivolumab (comercializado con el nombre comercial OPDIVO).
Los ejemplos de mAb que se unen a la PD-1 humana, y útiles en los tratamientos, medicamentos y usos de la presente invención, se describen en los documentos US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875 y US2011/0271358.
Los ejemplos de mAb que se unen al PD-L1 humano, y útiles en los tratamientos, medicamentos y usos de la presente invención, se describen en los documentos WO2013/019906, WO2010/077634 A1 y US8383796. Los mAb específicos anti-PD-L1 humano útiles como el antagonista de PD-1 en los tratamientos, medicamentos y usos de la presente invención incluyen MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C y un anticuerpo que comprende las regiones variables de cadena pesada y cadena ligera de SEQ ID NO: 24 y SEQ ID NO: 21, respectivamente, del documento WO2013/019906.
Otros antagonistas de PD-1 útiles en cualquiera de los tratamientos, medicamentos y usos de la presente invención, incluyen una inmunoadhesina que se une específicamente a PD-1 o a PD-L1, y preferentemente se une específicamente a PD-1 humana o a PD-L1 humano, p. ej., una proteína de fusión que contiene la parte extracelular o de unión a PD-1 de PD-L1 o PD-L2 fusionada a una región constante, tal como una región Fc de una molécula de inmunoglobulina. En los documentos WO2010/027827 y WO2011/066342 se describen ejemplos de moléculas de inmunoadhesión que se unen específicamente a PD-1. Las proteínas de fusión específicas útiles como antagonista de PD-1 en los tratamientos, medicamentos y usos de la presente invención, incluyen AMP-224 (también conocida como B7-DCIg), que es una proteína de fusión PD-L2-FC y que se une a la PD-1 humana.
Los ejemplos de otros agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitación, trióxido arsénico (comercializado con el nombre comercial TRISENOX), asparaginasa (también conocida como L-asparaginasa y L-asparaginasa Erwinia (que se obtiene de la bacteria Erwinia chrysanthemi), comercializada con los nombres comerciales ELSPAR y KIDROLASE).
PARTE EXPERIMENTAL
Los esquemas de síntesis y los ejemplos siguientes únicamente pretenden ser ilustrativos y en ningún modo limitantes. Las abreviaturas usadas son las convencionales en la materia o las siguientes.
ACN acetonitrilo
ac. acuoso
Boc terc-butiloxicarbonilo
Boc2O dicarbonato de di-terc-butilo
Calc. calculado
Celite tierra de diatomeas usada como medio de filtración
Cu(I)I yoduro de cobre (I)
VC volumen de columna
°C grados Celsius
DAST trifluoruro de (dimetilamino)azufre
DCM diclorometano
DIEA N,N-diisopropiletilamina
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMA dimetilamina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
dppf o DPPF 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
dtbpf 1,1'-bis(di-t-butil fosfino)ferroceno
EDC clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
IE ionización de electrones
EMEM medio esencial mínimo de Eagle
Et etilo
Et2O éter dietílico
EtaN trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
g gramo
h hora u horas
HATU 3-óxido-hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-£)]piridinio HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía líquida de alta presión
K3PO4 fosfato de potasio tribásico
kg kilogramo
KHMDS bis(trimetilsilil)amida potásica
KO‘Bu terc-butóxido potásico
l litro
LC cromatografía líquida
LCMS cromatografía líquida y espectrometría de masas
LDA diisopropilamida de litio
LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
LiOH hidróxido de litio
M molar
Me metilo
MeOH metanol
MeMgBr bromuro de metilo y magnesio
mg miligramo
MgSO4 sulfato de magnesio
mmol milimol
MS espectrometría de masas
MTBE metil ferc-butil éter
min minutos
ml mililitro o mililitros
m/z proporción masa a carga
nm nanómetro
nM nanomolar
N normal
N2 nitrógeno
Na2SO4 sulfato de sodio
NaH hidruro sódico
NaHCO3 bicarbonato de sodio
NaHMDS bis(trimetilsilil)amida sódica
NaN3 azida de sodio
NaOH hidróxido de sodio
NH4Cl cloruro de amonio
OTBDPS ferc-butildifenilsililo
OTf trifluorometanosulfonato
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
PdCl2(dppf) dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)
Pd(dppf)2Cl2 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
PdCl2(dtbpf) 1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
EP éter de petróleo
PG grupo protector
PMP P-metoxifenilo
POCl3 oxicloruro de fósforo
SP poliestireno
RPMI Roswell Park Memorial Institute
TA o ta temperatura ambiente
sat. saturado
T3P solución de anhídrido propilfosfónico
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TBAT difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamonio
TBS ferc-butildimetilsilil éter
TBSCl cloruro de ferc-butildimetilsililo
f-BuOH ferc-butanol
f-BuONO nitrito de ferc-butilo
TEA trietilamina
TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
CCF cromatografía de capa fina
TMPMgCl cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio
TMSCF3 trifluorometiltrimetilsilano
TBSCl cloruro de ferc-butildimetilsililo
TMSCHN2 o trimetilsilildiazometano
TMSCH2N2
TMSCN cianuro de trimetilsililo
TosCl cloruro de toluenosulfonilo
ul microlitros
XPhos Pd G2 cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) XPhos Pd G3 metanosulfonato de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II)
ESQUEMAS DE SINTESIS GENERALES
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se establece en parte mediante los siguientes esquemas de síntesis y procedimientos de síntesis y condiciones para los productos intermedios y ejemplos ilustrativos.
En los esquemas descritos a continuación, se entiende con facilidad que los grupos protectores para los grupos sensibles o reactivos se emplean cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan según los métodos convencionales de la síntesis orgánica (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de síntesis del compuesto utilizando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la materia.
Esquema 1
Figure imgf000030_0001
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante el esquema 1. Un ácido carboxílico apropiado de estructura general Gen-1 se acopla con una amina R2-NH2 apropiada en condiciones de acoplamiento de amida convencionales para dar la amida intermedia Gen-2. Gen-2 reacciona con un ácido borónico apropiado, pinacol éster del ácido borónico, un agente que contiene silicio, cincato, estanano o agentes metálicos apropiados, en condiciones de Suzuki, Negishi, Stille u otras condiciones de acoplamiento, para dar compuestos de fórmula I. Como alternativa, Gen-2 se convierte en el pinacol éster del ácido borónico correspondiente Gen-3 haciéndolo reaccionar con bis(pinacolato)diboro (B2pin2) en condiciones de acoplamiento reticulado catalizado por Pd. La reacción de Gen-3 con un haluro apropiado, triflato, etc. en condiciones de acoplamiento de Suzuki proporciona los compuestos de fórmula I.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden producir a partir de materiales de partida disponibles en el mercado o sintetizarse usando procesos orgánicos, inorgánicos y/o enzimáticos conocidos.
Los espectros de RMN 1H se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Ultra Shield a 600 MHz o un espectrómetro Varian 500 a 499 MHz usando tetrametilsilano como referencia interna. Los espectros de la LC/MS se obtuvieron en espectrómetros Agilent 6120 Quadrupole LC/MS usando ionización por electronebulización.
Ejemplos
Ejemplo 1: 3-(4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida
Figure imgf000030_0002
Etapa 1: 3-(4-bromofenil)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una solución en agitación de ácido 3-(4-bromofenil)oxetan-3-carboxílico disponible en el mercado (4000,0 mg, 15,56 mmol) en DCM (20,0 ml) se le añadió HATU (7099 mg, 18,67 mmol) y la suspensión se agitó durante 15 min a TA. Después se añadieron 4-fluoroanilina (1729 mg, 15,56 mmol) y DIEA (8,15 ml, 46,7 mmol) secuencialmente y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl ac. 1 N (3x), agua (2x), salmuera y NaHCO3 ac. saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ISCO®; columna ultrarrápida de sílice de 120 g SepaFlash®, del 10 al 100 % de acetato de etilo/DCM) para proporcionar el compuesto del título (I-2). MS (ESI) m/z 350 [M+H]+.
En lo sucesivo en el presente documento, las condiciones de reacción en la etapa 1 se denominan condiciones convencionales de acoplamiento de amida.
Etapa 2: 3-(4-(6-c¡cloprop¡lp¡r¡din-3-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una suspensión en agitación de 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (47,6 mg, 0,194 mmol), 3-(4-bromofenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida (68,0 mg, 0,194 mmol) y dicloro[1,1'-bis(di-tbutilfosfino)ferroceno]paladio (II) de paladio (II) (15,92 mg, 0,017 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se le añadió carbonato sódico (0,194 ml, 0,388 mmol). La mezcla de reacción se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces y se calentó a 80 °C durante 4 h cuando la LCMS mostró conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recogió en CH2Ch y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa dirigida por masa (gradiente de ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 389. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 810,00 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70-7,58 (m, 4H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,29-2,16 (m, 1H), 1,14-1,09 (m, 2H), 1,05 (s, 2H).
En lo sucesivo en el presente documento, las condiciones de reacción de la etapa 2 se denominan condiciones convencionales de acoplamiento cruzado de Suzuki.
Ejemplo 2: 3-(4-(6-ciclopropil-4-fluoropiridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida
Figure imgf000031_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la síntesis del ejemplo 1, excepto porque se usó 2-ciclopropil-4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. MS (ESI) [M+H]+: m/z 407. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) 8 10,03 (s, 1H), 8,58 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,72-7,51 (m, 4H), 7,39 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,22 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,26-2,12 (m, 1H), 1,05 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,01 (s, 2H).
Ejemplo 3 : 3-(4-(6-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida
Figure imgf000031_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la síntesis del ejemplo 1 excepto porque se usó 2-ciclopropil-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. MS (ESI) [M+H]+: m/z 403. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) 8 10,11 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,70-7,60 (m, 4H), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,25 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1,32-1,22 (m, 2H), 1,20-1,07 (m, 2H).
Ejemplo 4 : N-(4-fluorofenil)-3-(4-(7-metilimidazo[1,2-alpiridin-6-il)fenil)oxetan-3-carboxamida
Figure imgf000031_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la síntesis del ejemplo 1 excepto porque se usó ácido (7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)borónico. MS (ESI) [M+H]+: m/z 402. RMN 1H (499 MHz, DMSO-da) 810,09 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,26 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,93 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 5: 3-(4-(4.6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxamida
Figure imgf000032_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la síntes¡s del ejemplo 1 excepto porque se usó ác¡do (4,6-d¡met¡l-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)borón¡co. MS (ESI) [M+H]+: m/z 378. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) 810,10 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,77-7,56 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H).
Ejemplo 6: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000032_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la síntes¡s del ejemplo 1 excepto porque se usó 4-met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na como react¡vo de acoplam¡ento. MS (ESI) [M+H]+: m/z 431; encontrado, 431. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) 810,07 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,72-7,61 (m, 4H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,93 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 7: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(6-metox¡-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000032_0003
Un matraz de fondo redondo se cargó con 3-(4-bromofen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (I2) (200,0 mg, 0,571 mmol), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (377 mg, 1,485 mmol), acetato potás¡co (166 mg, 1,691 mmol) y Pdch(dppf)-CH2Cl2 (46,6 mg, 0,057 mmol) en d¡oxano (5,0 ml). La mezcla resultante se evacuó después y se volv¡ó a llenar con n¡trógeno (3 veces). La mezcla se calentó a 80 °C durante 4 h, después se enfr¡ó a TA y se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te. El f¡ltrado se concentró al vacío para dar un res¡duo que se d¡solv¡ó en d¡clorometano. Después de lavar con agua (3x) y salmuera, la capa de d¡clorometano se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se pur¡f¡có por cromatografía en columna (gel de síl¡ce, EtOAc/Hexano, del 12 al 100 %) para proporc¡onar el compuesto del título (I-9). MS (ESI) [M+H]+: m/z 398.
Etapa 2: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(6-metox¡-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Una soluc¡ón de 3-bromo-6-metox¡-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡na (16,32 mg, 0,076 mmol), N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da, (30,0 mg, 0,076 mmol), d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡-fercbut¡lfosf¡no)ferroceno palad¡o (4,92 mg, 7,55 μmol) y carbonato sód¡co (0,076 ml, 0,151 mmol) en 1,4-d¡oxano (2,0 ml) se evacuó y se volv¡ó a llenar con n¡trógeno tres veces y la mezcla se calentó en atmósfera de n¡trógeno a 80 °C durante 4 h. Después los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo resultante se suspendió en EtOAc/DCM, se filtró a través de un lecho de Celite que se lavó con EtOAc/DCM. Los filtrados combinados se concentraron y el material en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa dirigida por masa (gradiente de ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 407. RMN 1H (499 MHz, DMSO-da) 810,09 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,23 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,90 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,97 (s, 3H).
Los ejemplos 8-33 de la tabla siguiente se prepararon de una manera similar a la del ejemplo 7. Los procedimientos para la síntesis de los materiales de partida seleccionados se describen en el presente documento.
Las condiciones generales de acoplamiento de Suzuki usando X-Phos (X-phosG2 o G3) a temperaturas que varían de 45 a 70 °C se ejemplifican en las preparaciones del ejemplo 11 y el compuesto I-14 siguientes.
N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-carboxamida (I-9) (70 mg, 0,141 mmol), (5-bromo-2-metoxipiridin-4-il)metanol (30,7 mg, 0,141 mmol) y X-PhosPdG2 (11,09 mg, 0,014 mmol) se añadieron a un tubo de reacción de 4 ml que se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno 3 veces. Se añadieron THF (564 μl) y fosfato potásico tribásico (solución ac. 1 M) (282 μl, 0,282 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 h y se enfrió a TA. La reacción se diluyó con 4 ml de DCM, se vertió a través de un separador de fases y la fase orgánica se recogió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 1 ml de DMSO y se sometió a purificaciones de fase inversa (gradiente de ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %). Las fracciones puras se congelaron y se liofilizaron para proporcionar N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-metoxipiridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida (Ejemplo 11) en forma de la sal TFA en forma de un sólido.
Preparación de 2-(3-cloro-5-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)etan-1-ol (I-11): reactivo de acoplamiento para el ejemplo 15
Figure imgf000033_0002
Se disolvió 2-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)acetato de metilo (480 mg, 1,893 mmol) en THF (9464 μl) y la mezcla se enfrió a -78 °C. Después se añadió DIBAL-H (4732 μl, 4,73 mmol) y la mezcla se dejó calentar a TA durante 1 h. La reacción se inactivó con tartrato sódico de potasio ac. sat. y se dejó en agitación hasta el día siguiente a TA. La capa orgánica se separó y la capa ac. se extrajo 1 x 50 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 2-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)etanol en forma de un aceite de color naranja que se usó para la preparación del ejemplo 15 sin más purificación. m S (ESI) [M+H]+: m/z 226.
Preparación de 2-(5-bromo-2-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-4-¡l)propan-2-ol (I-12): reactivo de acoplamiento para el ejemplo 12
Figure imgf000033_0001
A una solución de 5-bromo-2-(trifluorometil)isonicotinato de metilo (1,5 g, 5,28 mmol) en THF (21,12 ml) a -78 °C se le añadió bromuro de metil magnesio (3 M en Et2O) (3,52 ml, 10,56 mmol) y la mezcla se dejó calentar a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio ac. sat. y se dejó en agitación hasta el día siguiente a TA. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y los disolventes se eliminaron al vacío para proporcionar 2-(5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)propan-2-ol (I-12) en forma de un sólido que se usó para la preparación de los ejemplos 12 y 20 sin más purificación. MS (ESI) [M+H]+: m/z 284/286.
Como alternativa, I-12 se puede preparar según el procedimiento siguiente: un matraz de fondo redondo en atmósfera de nitrógeno se cargó con LDA (2 M, 33,2 ml). Una solución de 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (15 g, 66,4 mmol) en THF (15 ml) se añadió gota a gota a la mezcla a <-65 °C durante 3 h y la mezcla se agitó a < -65 °C durante 1 h más. Se añadió acetona (3,8 g, 66,4 mmol) gota a gota durante 0,5 h a < -65 °C y la mezcla se agitó a < -65 °C durante 1 h. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (270 ml) y se inactivó con agua (170 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (70 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar I-12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,87 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 1,62 (s, 6H).
Preparación de 1-(5-bromo-2-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)etan-1-ol (I-13): reactivo de acoplamiento para los ejemplos 16­ 17
Figure imgf000034_0001
Se disolvió 5-bromo-2-(trifluorometil)isonicotinaldehído (333 mg, 1,311 mmol) en THF (6555 |jl) en un vial de 40 ml y la solución se desgasificó en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78 °C. Se añadió bromuro de metil magnesio (3 M en Et2O) (524 jl, 1,573 mmol) y la mezcla resultante se calentó lentamente a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio ac. sat. y se dejó en agitación durante 1 h. La capa orgánica se separó y el extracto ac. se extrajo con 50 ml de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 1-(5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)etanol que se usó para la preparación de los ejemplos 16-17 sin más purificación. MS (ESI) [M+H]+: m/z 270/272.
La mezcla racémica de la reacción de acoplamiento de Suzuki se separó por SFC usando una columna Lux-2 de 21 x 250 mm y MeOH al 20 %/DMEA al 0,25 % como modificador a un caudal de 70 ml/min. El primer pico en eluir se recogió y se concentró para dar el compuesto 16. El segundo pico en eluir se recogió y se concentró para dar el compuesto 17.
Preparación de 2-(5-bromo-2-(d¡fluorometoxi)p¡r¡d¡n-4-¡l)propan-2-ol (I-14): reactivo de acoplamiento para el ejemplo 18
Figure imgf000034_0002
Etapa 1: 5-bromo-2-(d¡fluorometoxi)¡son¡cot¡nato de metilo
Se cargó 5-bromo-2-hidroxiisonicotinato de metilo (1,13 g, 4,87 mmol) con clorodifluoroacetato de sodio (0,891 g, 5,84 mmol) y ACN (30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo hasta el día siguiente. Se añadió una porción más de clorodifluoroacetato de sodio (0,891 g, 5,84 mmol) y la reacción se calentó a reflujo hasta el día siguiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio sat., se extrajo 2x con 50 ml de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice Et2O al 0­ 10 %/hexanos para proporcionar 5-bromo-2-(difluorometoxi)isonicotinato de metilo en forma de un sólido. MS (ESI) [M+H]+: m/z 282/284.
Etapa 2: 2-(5-bromo-2-(d¡fluorometoxi)p¡r¡d¡n-4-¡l)propan-2-ol (I-14)
Este se preparó de una manera similar a la ilustrada anteriormente para el ejemplo 16. MS (ESI) [M+H]+: m/z 282/284.
Preparación de 2-(5-bromo-2-(d¡fluorometoxi)p¡r¡d¡n-4-¡l)propan-2-ol (I-15): reactivo de acoplamiento para el ejemplo 32
Figure imgf000034_0003
Este se preparó a partir de 3-bromo-6-(trifluorometil)nicotinato de metilo de una manera similar a la ilustrada anteriormente para el ejemplo 16. MS (ESI) [M+H]+: m/z 284/286.
Preparación de (5-bromo-2-(d¡fluorometoxi)p¡r¡d¡n-4-¡l)metanol (I-16): reactivo de acoplamiento para el ejemplo 13
Figure imgf000034_0004
I-16 se preparó a partir de 5-bromo-2-(trifluorometil)isonicotinato de metilo y DIBAL-H de una manera similar a la de la preparación del compuesto I-11. MS (ESI) [M+H]+: m/z 254/256.
La síntesis de (3-bromo-6-cidopropilpiridin-2-il)metanol (I-17) se describe en el esquema siguiente:
Figure imgf000035_0001
Etapa 1: Síntesis de 5-bromo-2-cicloprop¡lp¡r¡d¡na
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 5 l, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se cargó con una solución de Mg (200 g, 8,33 mol, 10,00 equiv.) en tetrahidrofurano (1500 ml), I2 (1 g) y bromociclopropano (400 g, 3,33 mol, 4,00 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 65 °C y después se añadió a una solución de ZnCl2 (560 g, 4,12 mol, 5,00 equiv.) en tetrahidrofurano (2000 ml) a 10 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después Pd(dppf)Ch (20 g), 2,5-dibromopiridina (200 g, 843,88 mmol, 1,00 equiv.) se añadió. La mezcla de reacción se dejó en agitación hasta el día siguiente a TA y se inactivó mediante la adición de 500 ml de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío y después se extrajo con 3 x 5 l de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/2) para dar 5-bromo-2-ciclopropilpiridina en forma de un sólido.
Etapa 2: Síntesis de 1-óxido de 5-bromo-2-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡na
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 3 l, se cargó con una solución de 5-bromo-2-ciclopropilpiridina (184 g, 924,62 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (1500 ml). A la solución se le añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (209 g, 1,22 mol, 1,00 equiv.) en porciones a 0 °C en 5 min. La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a TA. El pH de la solución se ajustó a 11 con hidróxido sódico (20 %). La solución resultante se extrajo con 4 x 400 ml de acetato de etilo y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo para proporcionar 1-óxido de 5-bromo-2-ciclopropilpiridina en forma de un sólido.
Etapa 3: Síntesis de 3-bromo-6-c¡cloprop¡lp¡col¡non¡tr¡lo
A un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 3 l, se cargó con una solución de 1-óxido de 5-bromo-2 ciclopropilpiridina (100 g, 467,29 mmol, 1,00 equiv.) en ACN (1200 ml), TMSCN (190 g, 1,92 mol, 4,00 equiv.) y TEA (192 ml, 3.00 equiv.). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a reflujo y después se diluyó con agua y se extrajo con 4 x 500 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/50) para dar 3-bromo-6-ciclopropilpicolinonitrilo en forma de un sólido.
Etapa 4: Síntesis de ácido 3-bromo-6-c¡cloprop¡lp¡colín¡co
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 3 l, se cargó con 3-bromo-6-ciclopropilpicolinonitrilo (74 g, 331,84 mmol, 1.00 equiv.) e hidróxido sódico (20 %, 1500 ml). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a reflujo, se enfrió a TA y después se extrajo con 3 x 200 ml de éter. El pH de la capa acuosa combinada se ajustó a 4 con cloruro de hidrógeno (3 N) y la solución resultante se extrajo con 4 x 300 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) para dar ácido 3-bromo-6-ciclopropilpicolínico en forma de un sólido.
Etapa 5: Síntesis de (3-bromo-6-ciclopropilpiridin-2-il)metanol (I-17)
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 3 l, se cargó con una solución de ácido 3-bromo-6-ciclopropilpicolínico (80 g, 330,58 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (20 ml). A la reacción se le añadió trietilamina (72 ml, 1,50 equiv.) gota a gota con agitación a -5-0 °C en 5 min y después se añadió carbonoclorhidrato de etilo (41 g, 379,63 mmol, 1,30 equiv.) gota a gota con agitación a -20 °C. La solución resultante se agitó durante 60 min a -20 °C. El sólido se eliminó por filtración y al filtrado se le añadió una solución de NaBH4 (28 g, 2,00 equiv.) en agua (84 g) gota a gota con agitación a -10 °C. La solución resultante se dejó en agitación durante 20 min más a -10 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de NH4O (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 x 1000 ml de acetato de etilo y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (50/1). Esto dio como resultado el compuesto I-17 en forma de un sólido. MS (ESI) [M+H]+: m/z 229. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 87,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (1H, t), 4,98 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,7 Hz). Este material se usó para la preparación del ejemplo 26.
Figure imgf000036_0001
(continuación)
Figure imgf000037_0001
(continuación)
Figure imgf000038_0001
(continuación)
Figure imgf000039_0001
(continuación)
Figure imgf000040_0002
El ejemplo 10 también se puede preparar según el procedimiento siguiente:
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: Síntesis de 5-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(trifluorometil)piridina (I-44)
Se disolvió (5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol (600,0 mg, 2,344 mmol) en una mezcla de DCM/DMF (v/v 4:1, 12 ml) con agitación y la solución así obtenida se enfrió a 0 °C. Se añadieron DIEA (0,573 ml, 3,28 mmol) y cloruro de ferc-butildimetilsililo (495 mg, 3,28 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 20 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se repartió entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (Sistema Isco CombiFlash, usando una columna RediSep silica gel gold de 40 g, 2-20 % de MeOH/DCM como eluyente) para proporcionar el compuesto I-44. MS (ESI) [M+H]+: m/z 370.
Etapa 2: Síntesis de 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2 (trifluoromet¡l)p¡rid¡na (I-45)
Una mezcla del compuesto I-44 (720,0 mg, 1,944 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-d¡oxaborolano) (593 mg, 2,333 mmol), dicloruro de IJ'-bis^i-ferc-butilfosfinoferroceno paladio (127 mg, 0,194 mmol) y acetato potásico (573 mg, 5,83 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno 3 veces. La mezcla se calentó a 80 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 2 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró al vacío para dar un residuo que se disolvió en diclorometano. Después de lavar con agua (3x) y salmuera, la capa de diclorometano se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para dar el producto en bruto que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación. MS (ESI) [M+H]+: m/z 418.
Etapa 3: Síntesis de 3-(4-(4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxamida (I-46)
Una solución de ácido ^-(((terc-butildimetilsili^oxOmetil^-^rifluorometil)piridin^-il)borónico, (96 mg, 0,286 mmol), 3-(4-bromofenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida (I-2), (100 mg, 0,286 mmol), dicloruro de 1,1'-bis(di-ferc-butilfosfinoferrocenopaladio (18,61 mg, 0,029 mmol) y carbonato sódico (0,286 ml, 0,571 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) se sometió a las condiciones convencionales de acoplamiento cruzado de Suzuki y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/DCM, 10-70 %) para proporcionar el compuesto I-46. MS (ESI) [M+H]+: m/z 561.
Etapa 4: N-^-fluorofeniD^-^-^-d'iidroximetiD^-ftrifluorometiDpiridin^-iDfeninoxetan^-carboxamida
A una solución del compuesto I-46, (143,0 mg, 0,255 mmol) en THF (5,0 ml) se le añadió cloruro de tetra-N-butilamonio en THF 1 M (0,255 ml, 0,255 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano. Después de lavar sucesivamente con agua, bicarbonato sódico ac. sat. y salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa dirigida por masa (gradiente de ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 12: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas en atmósfera de nitrógeno se cargó con N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (I-9) (5 g, 12,5 mmol), 2-(5-bromo-2-(trifluorometi^piridin^-i^propan^-ol (I-12) (4 g, 14 mmol) y PdCh(dtbpf) (0,53 g, 8,15 mmol) y el matraz se sometió un ciclo de vacío/nitrógeno tres veces. Después se añadió etanol (100 ml) seguido de fosfato potásico ac. (40 ml, 1 M). La mezcla se sometió un ciclo de vacío/nitrógeno tres veces otra vez y después se calentó a 60 °C en atmósfera de nitrógeno durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar a TA, se transfirió a un embudo de decantación y se diluyó con agua (50 ml) y diclorometano (100 ml). La fase orgánica se recogió y la fase ac. se extrajo una vez más con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se agitaron con SiliaMetS Thiol (6,5 ). La suspensión resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo en hexano para proporcionar un material en bruto. Este material en bruto se suspendió de nuevo en éter dietílico (25 ml) y se agitó durante 15 min. Los sólidos se filtraron y se lavaron con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI+) m/z [M+H]+: 475. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 810,07 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67­ 7,62 (m, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,24 (d, 2H), 4,91 (d, 2H), 1,25 (s, 6H).
Ejemplo 34: 3-(4-(4-(fluoromet¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000041_0001
A una solución de N -^-fluorofenil^-^-^hidroxim etil^-^rifluorom etil) piridin^-ilfenil) oxetan^-carboxam ida (I-20) (70,0 mg, 0,157 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C se le añadió 1,1,1-tr¡fluoro-W,N-b¡s(2-metox¡et¡l)-1,4-sulfanam¡na. Después de agitar a 0 °C durante 1 h. La reacción se inactivó cuidadosamente con NaHCO3 ac. y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el material en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa dirigida por masa (gradiente de ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 449. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) 810,07 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,65 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,60 (d, J = 46,4 Hz, 2H), 5,25 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,93 (d, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejemplo 35: 3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000042_0001
Etapa 1: 3-(4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenil)oxetan-3-carbox¡lato de metilo (I-48)
A una soluc¡ón de 3-(4-bromofen¡l)oxetan-3-carbox¡lato de met¡lo (2.1 g. 7.75 mmol) y 4.4.4'.4'.5.5.5'.5'-octametil-2.2'-b¡(1.3.2-d¡oxaborolano) (2.065 g. 8.13 mmol) en d¡oxano (30 ml) se le añad¡ó AcOK (2.281 g. 23.24 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.567 g. 0.775 mmol) con ag¡tac¡ón a TA en atmósfera de n¡trógeno. Después de que se completara la ad¡c¡ón. la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 14 h. se enfr¡ó a TA y se diluyó con EtOAc (30 ml). La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de síl¡ce (ISCO®; columna ultrarrápida S¡l¡ca-CS de Agela® (12 g). eluyente del 0~7 % de acetato de et¡lo/éter de petróleo de grad¡ente a 30 ml/m¡n) para proporc¡onar el compuesto I-48 en forma de un sól¡do. MS (ESI) m/z: 360 [M+ACN+H+].
Etapa 2: Preparac¡ón de ác¡do 3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxíl¡co (I-49)
A una soluc¡ón del compuesto I-48 (500 mg. 1.571 mmol) y (5-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)metanol (402 mg.
1.571 mmol) en THF (6 ml) y agua (1 ml) se le añad¡ó K3PO4 (1.001 g. 4.71 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (102 mg.
0.157 mmol). La mezcla de reacc¡ón se cerró hermét¡camente y se ag¡tó a 100 °C en atmósfera de n¡trógeno. promov¡do con m¡croondas. Después de ag¡tar a 100 °C durante 0.5 h. la reacc¡ón se enfr¡ó a TA y se diluyó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ISCO®; columna ultrarrápida Silica-CS de Agela® (12 g). eluyente de 0~27 % de acetato de etilo/éter de petróleo gradiente a 30 ml/min) para proporcionar 3-(4-(4-(hidroximet¡l)-6-(trifluorometil)piridin-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 368.0 [M+H+].
A una solución del 3-(4-(4-(h¡drox¡metil)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carbox¡lato de metilo anterior (520 mg. 1.416 mmol) en t Hf (4 ml). MeOH (4 ml) y agua (2 ml) se le añadió LiOH (102 mg. 4.25 mmol) a TA con agitación y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 h. Se añadió HCl 3 N a la mezcla con agitación hasta pH ~4. Después. la reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 5). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto I49 en forma de un sólido. que se usó para la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 354 [M+H+].
Etapa 3: 3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(4-(trifluorometox¡)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una solución del compuesto I-49 (30 mg. 0.085 mmol) y 4-(trifluorometoxi)an¡l¡na (30 mg. 0.169 mmol) en piridina (1.0 ml) se le añadió e Dc I (50 mg. 0.261 mmol) con agitación a TA. Después de que se completara la adición. la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna YMC-Actus Pro C18150*30 de 5 u usando agua (TFA al 0.1 %) y ACN como eluyentes. Las fracciones deseadas se concentraron y después se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 513.2 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 8 8.54 (s. 1H). 8.07 (s. 1H). 7.61-7.74 (m. 4H). 7.50 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 7.24 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 5.37 (d. J = 6.6 Hz.
2H). 5.04 (d. J = 6.6 Hz. 2H). 4.65 (s. 2H).
Los ejemplos 36-42 en la tabla siguiente se prepararon de manera similar a la del ejemplo 35.
Figure imgf000043_0001
Ejemplo 43: 3-í4-í1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)-N-í4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000044_0001
Etapa 1: Síntesis de N-(4-fluorofenil)-3-(4-isocianofenil)oxetan-3-carboxamida
Un matraz seco se cargó con 3-(4-bromofen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (I-2) (1000,0 mg, 2,86 mmol) en DMF anhidra (10,0 ml). A esto se le añadió cianuro de cinc (671 mg, 5,71 mmol), Pd2(dba)3 (105 mg, 0,114 mmol) y dppf (79 mg, 0,143 mmol) seguido de cinc en polvo (18,67 mg, 0,286 mmol). La mezcla de reacción se purgó después con nitrógeno durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 4 h y se enfrió a TA, se filtró a través de un lecho de Celite que se volvió a lavar con DCM. El filtrado se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó en una columna de sílice Biotage (EtOAc/Hex de 5 a 40) para proporcionar A-^-fluorofenil^-^-isocianofeni^oxetan-3-carboxamida. MS (ESI) [M+H]+: m/z 297.
Etapa 2: 3-(4-(1 A-tetrazol^-iDfeniD-N-^-fluorofeniDoxetan^-carboxamida (Compuesto 43)
N-^-fluorofenil^-^-isocianofeni^oxetan^-carboxamida, (41,0 mg, 0,138 mmol), azida sódica (17,99 mg, 0,277 mmol) y bromuro de cinc (31,2 mg, 0,138 mmol) se añadieron a una mezcla de agua (923 μl) y 2-propanol (461 μl). La suspensión resultante se calentó después a reflujo y se dejó en agitación hasta el día siguiente. La mezcla se enfrió a TA, se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa dirigida por masa (gradiente de ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 340. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 810,03 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,6, 5,0 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejemplo 44: A-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000044_0002
Etapa 1: Síntesis de (Z)-N-(4-fluorofenil)-3-(4-(N'-hidroxicarbamimodoil)fenil)oxetan-3-carboxamida (I-59)
Nitrilo N (4-fluorofenil)-3-(isocianofenil)oxetan-3-carboxamida (60,0 mg, 0,203 mmol) se disolvió en MeOH (1,0 ml) y después se añadió hidroxilamina (50% en peso en agua) (0,137 ml, 2,228 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto I-59. MS (ESI) [M+H]+: m/z 330. El producto en bruto se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 2: A-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Se añadió TFAA (0,064 ml, 0,455 mmol) a una mezcla del compuesto I-59 (50,0 mg, 0,152 mmol) y piridina (0,037 ml, 0,455 mmol) en tolueno (2,0 ml) a 10 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y las capas orgánicas recogidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa dirigida por masa (gradiente de ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 408. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 810,07 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,5, 5,0 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 6,6 Hz, 2H).
Ejemplos 45: 3-(4-(1H-benzo[dl¡m¡dazol-2-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000045_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-(3-((4-fluorofenil)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)benzoato de etilo (I-61)
Se añadió complejo de dicloruro de 1,1'-bis(d¡fen¡lfosfino)ferroceno-palad¡o (II) y diclorometano (152 mg, 0,186 mmol) a una solución en agitación que contenía el compuesto I-2 (325,0 mg, 0,928 mmol), TEA (517 μl, 3,71 mmol) en EtOH (1084 μl, 18,56 mmol) y DMF (4640 μl). La mezcla se agitó en monóxido de carbono a 90 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió a TA y después se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó en una columna de Biotage (sílice) usando EtOAc/Hex (del 5 al 40 %) como eluyentes para proporcionar el compuesto I-61. MS (ESI) [M+H]+: m/z 344.
Etapa 2: Síntesis de ácido 4-(3-((4-fluorofenil)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)benzo¡co (I-62)
Se añadió LiOH 1 M (3,0 ml, 3,00 mmol) a una solución del compuesto I-61 (300,0 mg, 0,874 mmol) en MeOH (5,0 ml). Esta mezcla se agitó a TA durante 4 h y se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 N). Esta mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto I-62. MS (ESI) [M+H]+: m/z 316.
Etapa 3: 3-(4-(1H-benzo[dl¡m¡dazol-2-il)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Un vial de 20 ml se cargó con una barra de agitación magnética, el compuesto I-62 (50,0 mg, 0,159 mmol) y DMF (1,91 ml). Se añadió HATU (60,3 mg, 0,159 mmol) con agitación y la mezcla se agitó durante unos pocos minutos. A la mezcla se le añadió después bencen-1,2-diamina (17,15 mg, 0,159 mmol), DIEA (83 μl, 0,476 mmol) y la reacción se agitó durante 4 h a TA. La reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo que se lavó con HCl acuoso 1 N, agua, salmuera y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna ultrarrápida de 12 g, EtOAc en hexano al 0-50 %, 15 VC) para proporcionar el compuesto I-63. MS (ESI) [M+H]+: m/z 406.
El compuesto I-63 se disolvió en MeOH (1910 μl) y ácido acético (200,0 μl, 3,49 mmol) y después se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa dirigida por masa (ACN/agua, TFA) para proporcionar el compuesto del título. m S (ESI) [M+H]+: m/z 388. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 8 10,06 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,4, 4,6 Hz, 3H), 7,62 (dd, J = 8,6, 5,0 Hz, 2H), 7,51-7,38 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,25 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 6,6 Hz, 2H).
Los ejemplos 46-50 se prepararon de una manera similar a la del ejemplo 45 usando el ácido I-62 y 4-clorofenilendiamina, pirid¡n-3,4-d¡am¡na, 4-fluorobencen-1,2-diamina, 4,5-difluorobencen-1,2-diamina, piridin-2,3-diamina y 5-bromopiridin-2,3-diamina, respectivamente.
Figure imgf000046_0002
Ejemplo 51: 3-(4-(6-c¡ano-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxamida
Figure imgf000046_0001
3-(4-(6-bromo-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (preparada según los proced¡m¡entos descr¡tos para el ejemplo 45) (70.0 mg. 0.150 mmol), c¡anuro de c¡nc (42,2 mg. 0.360 mmol), polvo de c¡nc (7.05 mg. 0.108 mmol). Pd2(dba)3 (21.95 mg. 0,024 mmol) y DPPF (26,6 mg. 0,048 mmol) en N,N-d¡met¡lacetam¡da (2.0 ml) se añad¡eron a un rec¡p¡ente de reacc¡ón para m¡croondas. La mezcla se ¡rrad¡ó después a 130 °C durante 60 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, después se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te y se concentró. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa d¡r¡g¡da por masa (grad¡ente de ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0.1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m /z414. RMN 1H (499 MHz, DMSO-da) 810,05 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,94 (d, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejemplo 52: 3-(4-(6-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000047_0002
Etapa 1: 3-(4-bromofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)oxetan-3-carboxamida
Un v¡al de 100 ml se cargó con una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca, ác¡do 3-(4-bromofen¡l)oxetan-3-carboxíl¡co (1000,0 mg, 3,89 mmol) y DMF (10,0 ml). A esto se le añad¡ó HATU (1775 mg, 4,67 mmol) a Ta con ag¡tac¡ón y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante unos pocos m¡nutos. Se añad¡eron 5-fluorop¡r¡d¡n-2-am¡na (436 mg, 3,89 mmol) y DIEA (2,038 ml, 11,67 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 4 h a TA. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con HCl acuoso 1 N (3x), agua, salmuera y NaHCO3 ac. sat. La soluc¡ón orgán¡ca se secó después sobre Na2SO4, se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró. El producto en bruto se pur¡f¡có en una columna B¡otage DeM/EtOAc (del 10 al 100 %) para proporc¡onar el compuesto I-72. MS (ESI) [M+H]+: m/z 351.
Etapa 2: 3-(4-(6-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una suspens¡ón en ag¡tac¡ón del compuesto I-72, (50,0 mg, 0,142 mmol) y d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡-fercbut¡lfosf¡no)ferroceno palad¡o (11,68 mg, 0,013 mmol) en 1,4-d¡oxano (1,5 ml) se le añad¡ó carbonato sód¡co (0,142 ml, 0,285 mmol). La mezcla de reacc¡ón se evacuó y se volv¡ó a llenar con n¡trógeno tres veces y después se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a TA, se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te y se concentró. El producto se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa d¡r¡g¡da por masa (grad¡ente de ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0,1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 390. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) 8 12,86 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,45 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 15,3, 6,3 Hz, 2H), 5,57 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 5,22 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 2,24-2,11 (m, 1H), 1,10-1,02 (m, 2H), 0,99 (s, 2H).
Ejemplo 53: 3-(4-(3-c¡cloprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000047_0001
Se añad¡ó W,N-carbon¡ld¡¡m¡dazol (94 mg, 0,579 mmol)) a una mezcla en ag¡tac¡ón de ác¡do 4-(3-(4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)benzo¡co (I-62) (112,0 mg, 0,355 mmol) en DCM (2,0 ml) y la mezcla se ag¡tó a TA durante 2 h. Después se añad¡ó N'-h¡drox¡c¡clopropanocarbox¡m¡dam¡da (89 mg, 0,888 mmol) y la mezcla se ag¡tó a TA durante otras 2 h, se concentró, se coevaporó con tolueno, se volv¡ó a d¡solver en tolueno (2 ml) y se calentó a 110 °C durante 2 h. La mezcla se enfr¡ó y se ¡nact¡vó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo (3x). Las fracc¡ones orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y los d¡solventes se evaporaron a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa d¡r¡g¡da por masa (grad¡ente de ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0,1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 380. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 8 10,06 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,6, 5,0 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,90 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,19 (tt, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 1,20-1,06 (m, 2H), 1,06-0,91 (m, 2H).
Ejemplo 54: 3-(4-(4-c¡cloprop¡l-6-oxop¡r¡m¡d¡n-1(6H)-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000048_0001
Un recipiente de reacción se cargó con 6-cicloprop¡lp¡r¡m¡din-4(1H)-ona (43,0 mg, 0,316 mmol), yoduro de cobre (6,01 mg, 0,032 mmol), 3-(4-bromofenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida (I-2) (111 mg, 0,316 mmol) y trans-W,W’-dimet¡lc¡clohexan-1,2-d¡am¡na (8,98 mg, 0,063 mmol). Esta mezcla se evacuó después y se volvió a llenar con nitrógeno (3 veces). Después de seco, se añadió 1,4-dioxano (1263 μl) desgasificado y la mezcla se calentó después a 110 °C durante 24 h. El material en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa dirigida por masa (gradiente de ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 406. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) d 10,05 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,63 (t, J = 8,4 Hz, 4H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,23 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 1,95 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,05-0,71 (m, 2H).
Ejemplo 55: 3-(4-(4-c¡cloprop¡l-6-met¡l-2-oxop¡r¡m¡d¡n-1(2H)-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxamida
Figure imgf000048_0002
El ejemplo 55 se preparó de manera análoga a la del ejemplo 54. MS (ESI) [M+H]+: m/z 420. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) d 9,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,8, 5,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,82 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,37 (s, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,08 (s, 1H).
Ejemplo 56: N-(4-fluorofen¡l)-1-(6-(2-fen¡loxazol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)c¡clobutan-1-carboxamida
Figure imgf000048_0003
Etapa 1: Síntesis de 1-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(4-fluorofenil)c¡clobutan-1-carboxam¡da (I-77)
Un vial de 100 ml se cargó con una barra de agitación magnética, ácido 1-(6-cloropir¡d¡n-3-¡l)c¡clobutanocarboxílico (715,0 mg, 3,38 mmol) en DCM (20,0 ml). Se añadió HATU (1541 mg, 4,05 mmol) con agitación y la mezcla de reacción se agitó durante unos pocos minutos. Se añadieron 4-fluoroanilina (375 mg, 3,38 mmol) y DlEA (1,770 ml, 10,13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N (2x), agua, salmuera y NaHCO3 ac. sat. Después, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por columna de sílice Biotage usando DCM/EtOAc (del 10 al 100 %) como eluyentes para proporcionar el compuesto I-77. MS (ESI) [M+H]+: m/z 305.
Etapa 2: N-(4-fluorofen¡l)-1-(6-(2-fen¡loxazol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)c¡clobutan-1-carboxamida
El compuesto I-77 (50 mg, 0,164 mmol), una mezcla de acetato de paladio (Ii)/1,1'-bis(di-fercbutilfosfino)ferroceno/fosfato de potasio (13,46 mg, 0,015 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (1,5 ml) en un matraz de fondo redondo de 20 ml. Se añadió carbonato de sodio (0,164 ml, 0,328 mmol) y la mezcla de reacción se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno 3 veces y se calentó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió, después se filtró a través de un lecho de Celite. El material en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa dirigida por masa (gradiente de ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 414.
Los ejemplos 57-63 en la tabla siguiente se prepararon de una manera similar a la del ejemplo 56 usando los boronatos respectivos.
Figure imgf000049_0001
Ejemplo 64: 1-(4-(4-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-N-prop¡lc¡clobutan-1-carboxam¡da
Figure imgf000050_0004
Etapa 1: Síntesis de 1-(4-bromofenil)-N-propilciclobutan-1-carboxamida (I-135)
Un v¡al de 20 ml se cargó con una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca, se añad¡ó ác¡do 1-(4-bromofen¡l)c¡clobutanocarboxíl¡co (800,0 mg, 3,14 mmol) en DMF (4,0 ml) con HATU en ag¡tac¡ón (1431 mg, 3,76 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante unos pocos m¡nutos. Después se añad¡eron propan-1-am¡na (185 mg, 3,14 mmol) y DIEA (1,643 ml, 9,41 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 4 h a TA. La reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con HCl ac. 1 N (3x), agua y salmuera y NaHCO3 acuoso saturado. La soluc¡ón se secó después sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía (S¡stema Isco Comb¡Flash, usando una columna Red¡Sep s¡l¡ca gel gold de 48 g, 10-100 % de EtOAc/Hex como eluyente) para proporc¡onar el compuesto I-135. MS (ESI) [M+H]+: m/z 296.
Etapa 2: Síntes¡s de 1-(4-(4-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-N-prop¡lc¡clobutan-1-carboxam¡da
A un v¡al de 20 ml, se le añad¡ó el compuesto I-135 (25,0 mg, 0,084 mmol) y yoduro de cobre (1,607 mg, 8,44 pmol) segu¡do de 4-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol (9,13 mg, 0,084 mmol) y trans-N,N'-d¡met¡lc¡clohexan-1,2-d¡am¡na (2,401 mg, 0,017 mmol). Esta mezcla se evacuó después y se volv¡ó a llenar con n¡trógeno (3 veces). Después de seco, se añad¡ó 1,2-d¡oxano (338 μl) desgas¡f¡cado. La mezcla se calentó a 110 °C durante 24 h y se enfr¡ó a TA. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa d¡r¡g¡da por masa (grad¡ente de ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0,1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 324. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 88,22 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (c, J = 6,1, 5,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,96 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77-2,62 (m, 2H), 2,33 (dc, J = 19,2; 10,1; 9,3 Hz, 2H), 1,86-1,68 (m, 3H), 1,32 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 0,70 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,58 (d, J = 4,0 Hz, 2H).
Ejemplo 65: 1-(4-(2-(4-fluorofen¡l)oxazol-4-¡l)fen¡l)-N-prop¡lc¡clobutan-1-carboxam¡da
Figure imgf000050_0001
El compuesto del título se preparó a part¡r del ¡ntermed¡o de bromo I-98 y ác¡do (2-(4-fluorofen¡l)oxazol-4-¡l)borón¡co en cond¡c¡ones convenc¡onales de acoplam¡ento de Suzuk¡. MS (ESI) [M+H]+: m/z 279.
Ejemplo 66: 1-(4-(6-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-prop¡lc¡clobutan-1-carboxam¡da
Figure imgf000050_0002
Este compuesto se preparó de manera análoga a la síntes¡s del ejemplo 64 excepto porque se usó ác¡do (6-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co. MS (ESI) [M+H]+: m/z 335.
Ejemplo 67: 1-(4-(6-(4-fluorofen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-prop¡lc¡clobutan-1-carboxam¡da
Figure imgf000050_0003
Este compuesto se preparó de manera análoga a la síntes¡s del ejemplo 64 excepto porque se usó ác¡do (6-(4 fluorofenil)piridin-3-il)borónico. MS (ESI) [M+H]+: m/z 389.
Ejemplo 68: 1-(4-(6-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(5-fluoropir¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Figure imgf000051_0003
Etapa 1: 1-(4-bromofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclobutan-1-carboxamida (I-140)
Un v¡al de 100 ml se cargó con una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca, se añad¡ó ác¡do 1-(4-bromofen¡l)c¡clobutanocarboxíl¡co (1000,0 mg, 3,92 mmol) en DMF (10,0 ml) con HATU en ag¡tac¡ón (1789 mg, 4,70 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante unos pocos m¡nutos. Se añad¡eron 5-fluorop¡r¡d¡n-2-am¡na (439 mg, 3,92 mmol) y DIEA (2,054 ml, 11,76 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 4 h a t A. La reacc¡ón se trató de manera hab¡tual y el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía (S¡stema Comb¡Flash de Isco, usando una columna Red¡Sep s¡l¡ca gel gold de 48 g, 10-100 % de EtOAc/Hex como eluyente) para proporc¡onar el compuesto I-140. MS (ESI) [M+H]+: m/z 349.
Etapa 2: 1-(4-(6-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Una mezcla de 2-c¡cloprop¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na (42,1 mg, 0,172 mmol), el compuesto I-140 (60,0 mg, 0,172 mmol) y d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡-terc-but¡lfosf¡no)ferroceno palad¡o (14,09 mg, 0,015 mmol) y carbonato sód¡co (0,172 ml, 0,344 mmol) en 1,4-d¡oxano (1,5 ml) se somet¡ó a las cond¡c¡ones convenc¡onales de acoplam¡ento de Suzuk¡. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa d¡r¡g¡da por masa (grad¡ente de AcN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0,1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 388. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) 810,19 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,89 (c, J = 8,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 2H), 1,83 (dt, J = 22,2, 8,5 Hz, 3H), 1,24-1,10 (m, 2H), 1,07 (s, 2H).
Ejemplo 69: 1-(4-(6-c¡cloprop¡l-4-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Figure imgf000051_0001
Este compuesto se preparó de manera análoga a la síntes¡s del ejemplo 68 excepto porque se usó 2-c¡cloprop¡l-4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na. MS (ESI) [M+H]+: m/z 406. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) 8 10,20 (s, 1H), 8,59 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,88 (c, J = 8,6 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,84 (dt, J = 16,3, 8,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,02 (s, 2H).
Ejemplo 70: 1-(4-(6-c¡cloprop¡l-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Figure imgf000051_0002
Este compuesto se preparó de manera análoga a la síntes¡s del ejemplo 68 excepto porque se usó 2-c¡cloprop¡l-4-met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na. MS (ESI) [M+H]+: m/z 402. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) 8 10,25 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,99-2,72 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 1H), 1,84 (dt, J = 18,4, 8,5 Hz, 3H), 1,31-1,18 (m, 2H), 1,11 (s, 2H).
Ejemplo 71: 1-(4-(6.7-d¡fluoro-1H-benzofd1¡m¡dazol-2-¡l)fen¡l)-N-(5-fluoropir¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Figure imgf000052_0001
Etapa 1: 4-(1-((5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)c¡clobut¡l)benzoato de metilo (I-144)
Ác¡do 1-(4-(metox¡carbon¡l)fen¡l)c¡clobutanocarboxíl¡co (2000,0 mg, 8,54 mmol) y cloruro de oxal¡lo (0,747 ml, 8,54 mmol) se ag¡taron en DCM (10,0 ml), a esto se le añad¡ó DMF (0,2 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 4 h y se concentró al vacío y se dejó hasta el día s¡gu¡ente en el l¡of¡l¡zador. Después se añad¡ó una mezcla de 2-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡na (957 mg, 8,54 mmol) en p¡r¡d¡na (10,0 ml) al producto en bruto y la mezcla se enfr¡ó a 0 °C. La mezcla se calentó lentamente hasta TA y se ag¡tó hasta el día s¡gu¡ente, se concentró al vac¡ó y el producto en bruto se pur¡f¡có en b¡otage (SO 2, CH2Ch/MeOH; 0-10%) para proporc¡onar el compuesto I-144. MS (ESI) [M+H]+: m/z 329.
Etapa 2: ác¡do 4-(1-((5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)c¡clobut¡l)benzo¡co (I-145)
A un v¡al que contenía el compuesto I-144 (1000,0 mg, 3,05 mmol) en tetrah¡drofurano (4,0 ml) y MeOH (1,333 ml) se le añad¡ó L¡OH en agua (6,09 ml, 12,18 mmol) y la mezcla se ag¡tó a TA durante 24 h. Los d¡solventes orgán¡cos se evaporaron y la capa acuosa se ac¡d¡f¡có a pH~3 añad¡endo HCl (1 N), después se extrajo con DCM 3 veces. Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto I-145. MS (ESI) [M+H]+: m/z 315.
Etapa 3: Síntes¡s de N-(6-am¡no-2.3-d¡fluorofen¡l)-4-(1-((5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)c¡clobut¡l)-benzam¡da (I-146)
Un v¡al de 20 ml se cargó con el compuesto I-145 (30,0 mg, 0,095 mmol) en DMF (1,0 ml) después se añad¡ó HATU (43,6 mg, 0,115 mmol) con ag¡tac¡ón. Después de unos pocos m¡nutos se añad¡eron 1,2-d¡am¡no-3,4-d¡fluorobenceno (13,76 mg, 0,095 mmol) y DIEA (0,100 ml, 0,573 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 4 h a TA. La reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con 1 N (3x). La capa orgán¡ca se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía (S¡stema Isco Comb¡Flash, usando una columna Red¡Sep s¡l¡ca gel gold de 12 g, y 0-20% de MeOH/DCM como eluyente) para proporc¡onar el compuesto I-146. MS (ESI) [M+H]+: m/z 441.
Etapa 4: 1-(4-(6.7-d¡fluoro-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Una soluc¡ón del compuesto I-146 (17,0 mg, 0,039 mmol) en AcOH (1,5 ml) se calentó a 150 °C en un horno m¡croondas durante 30 m¡n. La mezcla se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa d¡r¡g¡da por masa (grad¡ente de ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0,1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 423. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) 810,24 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 8,09 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,37 (dd, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 7,31-7,17 (m, 1H), 2,90 (dt, J = 14,6, 8,6 Hz, 2H), 2,59-2,53 (m, 2H), 1,86 (dt, J = 14,8, 7,4 Hz, 2H).
Figure imgf000053_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la síntes¡s del ejemplo 71 excepto porque se usó 3-fluorobencen-1,2-d¡am¡na. MS (ESI) [M+H]+: m/z 405. RMN 1H (499 MHz, DMSO-da) 8 10,26 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,09 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 7,78-7,66 (m, 4H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,92 (dt, J = 14,6, 8,6 Hz, 2H), 2,60-2,53 (m, 2H), 1,98-1,78 (m, 2H).
Ejemplo 73: 1-(4-(5-c¡ano-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Figure imgf000053_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la síntes¡s del ejemplo 71 excepto porque se usó 3,4-d¡am¡nobenzon¡tr¡lo. MS (ESI) [M+H]+: m/z 412. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) 8 10,25 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,91 (dt, J = 14,6, 8,6 Hz, 2H), 2,59-2,52 (m, 2H), 1,86 (dt, J = 17,4, 8,6 Hz, 2H).
Ejemplo 74: 1-(4-(4.7-d¡fluoro-1H-benzord1¡m¡dazol-2-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Figure imgf000053_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la síntes¡s del ejemplo 71 excepto porque se usó 3,6-d¡fluorobencen-1,2-d¡am¡na. MS (ESI) [M+H]+: m/z 423. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) 8 10,25 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,09 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08-7,00 (m, 2H), 2,91 (dt, J = 14,7, 8,6 Hz, 2H), 2,59-2,52 (m, 2H), 1,86 (dt, J = 17,2, 8,6 Hz, 2H).
Ejemplo 75: 1-(4-(4,4-d¡fluoro-3a,4,5,6,7,7a-hexah¡dro-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Figure imgf000053_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la síntes¡s del ejemplo 71 excepto porque se usó (1R,2R)-3,3-d¡fluoroc¡clohexan-1,2-d¡am¡na. MS (ESI) [M+H]+: m/z 429. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) 8 11,12 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,11-7,97 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,19-2,72 (m, 2H), 2,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,24-2,07 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 3H), 1,85-1,58 (m, 4H).
.
Figure imgf000054_0001
Etapa 1: 3-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carbon¡tr¡lo (I-152)
A un v¡al equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó 5-bromo-2-fluorop¡r¡d¡na (58.5 μl, 0.568 mmol). oxetan-3-carbon¡tr¡lo (47.2 μl. 0,625 mmol) y tolueno (2840 μl). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C con ag¡tac¡ón en atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡ó KHMDS 1.0 M en THF (682 μl. 0.682 mmol) lentamente a la mezcla de reacc¡ón en ag¡tac¡ón. Después de 5 m¡n la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con MeOH (~5 ml). La mezcla de reacc¡ón en bruto se f¡ltró sobre un lecho de Cel¡te que se aclaró con acetato de et¡lo. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (0-100 % de EtOAc/hexanos). El producto deseado se eluyó y las fracc¡ones se recog¡eron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto I-152. MS (ESI) [M+H]+: m/z 239.
Etapa 2: Preparac¡ón de ác¡do 3-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carboxíl¡co (I-153)
A un v¡al equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó el compuesto I-152 (190 mg. 0.795 mmol). NaOH (127 mg.
3.18 mmol). etanol (2660 μl) y agua (1310 μl). El vial se cerró hermét¡camente y se calentó a 80 °C durante 20 h. Después de 20 h la mezcla de reacc¡ón en bruto se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc y el pH se ajustó a ~2 añad¡endo HCl 1 N gota a gota. La mezcla se lavó con agua. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto I-153. MS (ESI) [M+H]+: m/z 258.
Etapa 3: Preparac¡ón de 3-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (I-154)
A un v¡al equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó el compuesto I-153 (127 mg. 0.493 mmol). HATU (281 mg.
0.739 mmol) y DMF (4930 μl). Se añad¡ó 4-fluoroan¡l¡na (56.0 μl. 0.591 mmol). segu¡do de DIEA (258 μl. 1.48 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 21 h. Después de 21 h la mezcla de reacc¡ón en bruto se diluyó con acetato de et¡lo y se lavó con NaHCO3 sat. y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporc¡onar el compuesto I-154. MS (ESI) [M+H]+: m/z 351.
Etapa 4: Preparac¡ón de N-(4-fluorofen¡l)-3-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carboxam¡da (I-155)
A un v¡al equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó el compuesto I-154 (113 mg. 0.320 mmol). b¡s(p¡nacolato)d¡boro (203 mg. 0.801 mmol). acetato potás¡co (94 mg. 0.961 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (26.2 mg. 0.032 mmol) en d¡oxano (1600 μl). El v¡al se purgó con n¡trógeno durante 5 m¡n y después se cerró hermét¡camente y se calentó a 80 °C durante 23 h. La mezcla de reacc¡ón en bruto se f¡ltró sobre un lecho de Cel¡te que se aclaró con acetato de et¡lo. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con acetato de et¡lo y agua. y se extrajo con acetato de et¡lo. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en ACN/agua y se secó en el l¡of¡l¡zador hasta el día s¡gu¡ente para proporc¡onar el compuesto I-155. MS (ESI) [M+H]+: m/z calc.: 399; encontrada 317 (masa del ác¡do borón¡co).
Etapa 5: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4'-(h¡drox¡met¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[3.3'-b¡p¡r¡d¡nl-6-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A un vial equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó el compuesto I-155 (17 mg. 0.043 mmol). (5-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)metanol (10.9 mg. 0.043 mmol). cloro(2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2'.4'.6'-tr¡-I-prop¡l-1.1'-b¡fen¡l)(2'-am¡no-1.1'-b¡fen¡l-2-¡l) palad¡o (II) (3.36 mg. 4.27 pmol). fosfato potás¡co tr¡bás¡co (soluc¡ón ac. 1 M) (85 μl. 0.085 mmol) y THF (427 |jl). El vial se purgó con nitrógeno, se cerró al vacío y se calentó a 40 °C durante 1 h. Después de 1 h la mezcla de reacción en bruto se filtró sobre un lecho de Celite que se aclaró con acetato de etilo. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl sat. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 448. RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 810,15 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,12-8,03 (m, 2H), 7,75-7,69 (m, 3H), 7,21 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,76 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,08 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5,2 Hz, 2H).
Ejemplo 77: 3-(6'-(d¡fluorometox¡)-4'-(h¡drox¡met¡l)-[3.3'-b¡p¡rid¡n1-6-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000055_0001
El compuesto del título se preparó a partir del producto intermedio I-155 y (5-bromo-2-(difluorometoxi)piridin-4-il)metanol de manera análoga a la síntesis del ejemplo 76. MS (ESI)) [M+H]+: m/z 446. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 8 10,14 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,14 (dd, J = 80,5, 6,2 Hz, 4H), 4,52 (s, 2H).
Ejemplo 78: 3-(6'-(d¡fluorometox¡)-4'-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-[3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-6-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000055_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 76. MS (ESI) [M+H]+: m/z 474. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 810,18 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 72 Hz, 1H), 7,74­ 7,70 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,13 (dd, J = 83,1, 6,2 Hz, 4H), 1,32 (s, 6H).
Ejemplo 79: N-(4-fluorofenil)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin1-6-il)oxetan-3-carboxamida
Figure imgf000055_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 76. MS (ESI) [M+H]+: m/z 476.
Ejemplo 80: 3.3-d¡fluoro-N-(4-fluorofen¡l)-1-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l)fen¡l)c¡clobutan-1-carboxamida
Figure imgf000056_0001
Etapa 1. 2-(4-bromofen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)-5.8-d¡oxaesp¡ro[3.4]octan-2-carboxam¡da (I-163)
A una soluc¡ón de ác¡do 2-(4-bromofen¡l)-5,8-d¡oxaesp¡ro[3.41octan-2-carboxíl¡co (1.0 g. 3.2 mmol) en DMF (6.4 ml) se le añad¡ó 4-fluoroan¡l¡na (0.30 ml. 3.2 mmol) y base de Hun¡g (1.12 ml. 6.4 mmol). segu¡do de la ad¡c¡ón de HATU (1.58 g. 4.2 mmol) en porc¡ones. La mezcla se agitó a TA durante 14 h. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con NaHCO3 ac. y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se separó. se lavó con agua y salmuera. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida (0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto I163. MS (ESI) [M+H]+: m/z 406.
Etapa 2: 1-(4-bromofen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)-3-oxoc¡clobutan-1-carboxam¡da (I-164)
A un matraz que contenía el compuesto 1-163 (380 mg. 0.94 mmol) se le añad¡ó HCl (4 N en d¡oxano. 2 ml) y H2O (2 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se enfr¡ó. se neutral¡zó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto I-164 en forma de un sól¡do. Este mater¡al se usó d¡rectamente para la etapa s¡gu¡ente. MS (ESI) [M+H]+: m/z 362.
Etapa 3: 1-(4-bromofen¡l)-3.3-d¡fluoro-N-(4-fluorofen¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da (I-165)
A una soluc¡ón del compuesto 1-164 (127 mg. 0.35 mmol) en CH2Ch (2.3 ml) a -30 °C se le añad¡ó DAST (185 μl. 1.4 mmol). Después de la ad¡c¡ón. la mezcla de reacc¡ón se calentó lentamente a TA y se mantuvo en ag¡tac¡ón durante 3 h. La mezcla se ¡nact¡vó en ese momento añad¡endo NaHCO3 ac. y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se separó. se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida (0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto I-165. MS (ESI) [M+H]+: m/z 384.
Etapa 4: 3.3-d¡fluoro-N-(4-fluorofen¡l)-1-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Una mezcla de 4-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡na (98 mg. 0.23 mmol). el compuesto I-165 (60 mg. 0.15 mmol). d¡cloruro de 1.1'-bis(d¡-ferc-but¡lfosf¡no)ferroceno palad¡o (15 mg. 0.023 mmol) y carbonato sód¡co (195 μl. 0.39 mmol) en 1.4-d¡oxano (1.0 ml) se evacuó y se volv¡ó a llenar con n¡trógeno durante 3 veces y la mezcla se calentó en atmósfera de n¡trógeno a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó. se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se separó. se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida (0-100 % de EtOAc/hexanos) para dar 1­ (4-(4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fenil)-3.3-d¡fluoro-N-(4-fluorofen¡l)c¡clobutan-1-carboxamida en forma de un aceite. MS (ESI) [M+H]+: m/z 595.
A un matraz que contenía 1-(4-(4-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-3.3-d¡-fluoro-N-(4-fluorofenil)ciclobutanocarboxamida (83 mg. 0.14 mmol) a TA se le añadió TBAF (1.0 M en THF. 42 μl. 0.42 mmol) y THF (0.3 ml). La mezcla se mantuvo con agitación a TA durante 1 h. La mezcla se diluyó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 480. RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6): 89.92 (s. 1H). 8.61 (s. 1H). 8.02 (s. 1H). 7.75-7.59 (m. 4H). 7.53 (d. J = 8.0 Hz. 2H). 7.14 (t. J = 8.8 Hz. 2H). 5.66 (t. J = 5.3 Hz. 1H). 4.55 (d. J = 5.2 Hz. 2H). 3.55 (c. J = 13.2 Hz. 2H). 3.21 (c. J = 13.2 Hz. 2H).
Ejemplo 81: N-(4-fluorofen¡l)-1-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Figure imgf000057_0001
Etapa 1. 1-(4-(4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Una mezcla de 4-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (180 mg, 0,43 mmol), 1-(4-bromofen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)c¡clobutanocarboxam¡da (100 mg, 0,29 mmol), d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡-ferc-but¡lfosf¡no)ferroceno palad¡o (28 mg, 0,043 mmol) y carbonato sód¡co (287 μl, 0,57 mmol) en 1,4-d¡oxano (1,9 ml) se evacuó y se volv¡ó a llenar con n¡trógeno 3 veces y la mezcla se calentó en atmósfera de n¡trógeno a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (0­ 100 % de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do. MS (ESI) [M+H]+: m/z 559.
Etapa 2. N-(4-fluorofen¡l)-1-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
A un matraz que contenía 1-(4-(4-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)c¡clobutanocarboxam¡da (107 mg, 0,19 mmol) a TA se le añad¡ó TBAF (1,0 M en THF, 575 μl, 0,575 mmol) y THF (0,3 ml). La mezcla se mantuvo con ag¡tac¡ón a TA durante 1 h. La mezcla se d¡luyó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (0-100% de EtOAc/hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 445. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6: 89,62 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75-7,55 (m, 4H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 5,68 (s, 1H), 4,57 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 2,95-2,75 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 2H), 1,98-1,77 (m, 2H).
Ejemplo 82: N-(4-fluorofen¡l)-5-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)esp¡ro[2.31hexan-5-carboxam¡da
Figure imgf000057_0002
Etapa 1: 5-(4-clorofen¡l)esp¡ro[2.31hexan-5-carbon¡tr¡lo (I-168)
Se añad¡eron 1-cloro-4-fluorobenceno (193 μl, 1,8 mmol) y esp¡ro[2.3]hexan-5-carbon¡tr¡lo (179 μl, 1,5 mmol) a un matraz en atmósfera de n¡trógeno y después se añad¡ó 1,5 ml de THF. A esto se le añad¡ó el KHMDS (1 M en THF, 1,58 ml, 1,58 mmol) gota a gota. Se dejó en ag¡tac¡ón durante 15 h a TA, se evaporó al vacío y después se comprobó su convers¡ón med¡ante RMN. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía (S¡stema Isco Comb¡Flash, usando hexanos y acetato de et¡lo como eluyente) para dar el compuesto I-168. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 87,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 0,77-0,69 (m, 2H), 0,60-0,53 (m, 2H).
Etapa 2: ácido 5-í4-clorofenil)esp¡ror2.31hexan-5-carboxíl¡co (I-169)
Se añadió hidróxido de litio (99 mg, 4,1 mmol) a un matraz que contenía el compuesto I-168 (150 mg, 0,69 mmol). A esto se le añadió 1 ml de agua y 1 ml de etanol. Después se calentó en un matraz cerrado herméticamente en atmósfera de argón a 65 °C durante 72 h. Cuando se hizo, se acidificó con HCl 1 M (ac.) hasta pH~3. Después, se extrajo con acetato de etilo, se secó con MgSO4, se filtró a través de un lecho de Celite y después se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto 1-169 que se usó directamente en la etapa siguiente. Ms (ESI) [M+H]+: m/z 237.
Etapa 3: 5-(4-clorofen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)esp¡ro[2.31hexan-5-carboxam¡da (I-170)
Se añadieron ácido 5-(4-clorofen¡l)esp¡ro[2.3]hexan-5-carboxíl¡co (125 mg, 0,53 mmol) y HATU (221 mg, 0,58 mmol) a un vial con 1,5 ml de DMF. A esto se le añadió la 4-fluoroanilina (55 μl, 0,58 mmol), seguido de la DIPEA (231 μl, 1,3 mmol). Esta mezcla se dejó en agitación durante 2 h, momento en el que se evaporó al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (Sistema Isco CombiFlash, usando hexanos y acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto I-170. MS (ESI) [M+H]+: m/z 330.
Etapa 4: N-(4-fluorofen¡l)-5-(4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)esp¡ro[2.31-hexan-5-carboxam¡da (I-171)
Un matraz de fondo redondo seco se cargó con el compuesto I-170 (118 mg, 0,36 mmol), bis(pinacolato)diboro (236 mg, 0,93 mmol), acetato potásico (105 mg, 1,1 mmol) y XPhos G3 (5 %, 15 mg). Después se añadió dioxano (2,4 ml) y se purgó con argón y se calentó a 80 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Sistema Isco CombiFlash, usando hexanos y acetato de etilo como eluyente) para proporcionar el compuesto I-171. MS (ESI) [M+H]+: m/z 422.
Etapa 5: N-^-fluorofeniD^-^-^-d'iidroximetiD^-ttrifluorometinpiridin^-iDfeninespiro^^lhexan^-carboxamida
Un vial seco equipado con una barra de agitación se cargó con Xphos G3 (8,46 mg, 10,00 pmol), (5-bromo-2-(trifluorometi^piridin^-i^metanol (28,2 mg, 0,11 mmol) y el compuesto I-171 (42,1 mg, 0,1 mmol) y se puso en atmósfera de nitrógeno. A esto se le añadió THF 0,50 ml y fosfato potásico tribásico (1 M en H2O, 0,200 ml, 0,200 mmol). La mezcla de reacción se purgó después con argón y se calentó a 70 °C hasta el día siguiente. Se dejó enfriar a TA y después se filtró a través de un lecho de Celite. Este material en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa dirigida por masa (gradiente de ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 471. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 89,71 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,04 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,63 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 0,49 (s, 4H).
Ejemplo 83: 1-(4-(4.7-d¡fluoro-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Figure imgf000058_0001
Etapa 1: 1-(4-(4.7-difluoro-1.3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)ciclobutan-1-carboxilato de etilo (I-173)
Un vial se cargó con 4,7-difluoroisobenzofuran-1,3-diona (184 mg, 1 mmol) y 1-(4-am¡nofen¡l)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo (329 mg, 1,500 mmol). A este vial se le añadió 4 ml de acético glacial y después el vial se purgó con argón y se calentó a 80 °C durante 15 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este material en bruto se disolvió en DCM (10 ml) y se añadió a un embudo de decantación. Se lavó con bicarbonato sódico sat. y los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (Sistema Isco CombiFlash, usando hexanos y acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto I-173. MS (ESI) [M+H]+: m/z 386.
Etapa 2: ácido 1-(4-(4.7-d¡fluoro-1.3-dioxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)fen¡l)c¡clobutan-1-carboxíl¡co (I-174)
Un v¡al se cargó con el compuesto I-173 (200 mg, 0.519 mmol) y a este se le añad¡ó 2 ml de d¡oxano. Después se añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o (37,3 mg. 1,557 mmol) segu¡do de la ad¡c¡ón de 2 ml de agua. Esto se dejó en ag¡tac¡ón a TA durante 2 h. Después se evaporaron los extractos orgán¡cos al vacío y la capa acuosa se ac¡f¡d¡có con HCl 1 M a pH ~2. Después se extrajo 3x con DCM (5 ml). se secó con sulfato de magnes¡o, se f¡ltró y se evaporó al vacío. El an¡llo de lactama se abr¡ó en estas cond¡c¡ones, por lo que este mater¡al en bruto se d¡solv¡ó después en 2 ml de ác¡do acét¡co en un v¡al, el v¡al se purgó con argón y se calentó a 100 °C durante 15 h. Después. la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. Este mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en DCM (10 ml) y se añad¡ó a un embudo de decantac¡ón. Se lavó con carbonato sód¡co sat. y los extractos orgán¡cos se separaron. se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto I-174 que se usó d¡rectamente. MS (ESI) [M+H]+: m/z 358.
Etapa 3: ác¡do 1-(4-(4.7-d¡fluoro-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)fen¡l)c¡clobutan-1-carboxíl¡co (I-175)
Se añad¡eron el compuesto 1-174 (90 mg. 0,252 mmol) y NaBH4 (10,48 mg. 0,277 mmol) a un v¡al en atmósfera de n¡trógeno y se colocaron en atmósfera de n¡trógeno. A esto se le añad¡ó 1 ml de THF y 1 ml de MeOH. Se dejó en ag¡tac¡ón durante 5 m¡n a 0 °C y después se ag¡tó a TA durante 2 h. Cuando se h¡zo, se añad¡eron 2 gotas de ác¡do acét¡co y se evaporó al vacío. Después se añad¡eron 5 ml de DCM y 5 ml de b¡carbonato sód¡co sat. y los extractos orgán¡cos se separaron. Se extrajo dos veces más con 5 ml de DCM y los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se secaron con sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se evaporaron al vacío. Este mater¡al en bruto se d¡solv¡ó después en TFA (1 ml) y se añad¡ó tr¡et¡ls¡lano (0,161 ml. 1,008 mmol). Se ag¡tó a TA durante 30 m¡n y se evaporó al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía (S¡stema Isco Comb¡Flash, usando hexanos y acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto I-175. MS (ESI) [M+H]+: m/z 344.
Etapa 4: 1-(4-(4.7-d¡fluoro-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Se añad¡eron el compuesto I-175 (17 mg. 0,050 mmol) y HATU (19.77 mg. 0,052 mmol) a un vial con 1.5 ml de DMF. A esto se le añad¡ó 4-fluoroan¡l¡na (5,17 μl, 0,054 mmol). segu¡do de DIPEA (12,97 μl. 0,074 mmol). Se dejó en ag¡tac¡ón durante 24 h. Cuando se h¡zo, se evaporó al vacío. El mater¡al en bruto se purificó por cromatografía de fase ¡nversa d¡r¡g¡da por masa (grad¡ente de ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0.1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 437. RMN 1H (600 MHz. DMSO-cfe) 89,49 (s. 1H). 7.85 (d. J = 8.1 Hz. 2H). 7,65-7,59 (m. 2H). 7,59-7,55 (m. 1H). 7,53 (d. J = 8.1 Hz. 2H). 7,45-7,39 (m. 1H). 7,10 (t. J = 8.3 Hz. 2H). 5,10 (s. 2H). 2,88-2,80 (m. 2H). 2,50-2,44 (m. 2H). 1,89-1,77 (m. 2H).
Ejemplo 84: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4'-(h¡drox¡met¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[2.3'-b¡p¡r¡d¡n1-5-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000059_0001
Etapa 1: 2-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)acetato de met¡lo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de ác¡do 2-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)acét¡co (10 g. 58,3 mmol) en DCM (100 ml) y MeOH (50 ml) se le añad¡ó ((tr¡met¡ls¡l¡l)met¡l)d¡azeno (8.3 ml. 175 mmol) a 0 °C. La reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 16 h y después el d¡solvente se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se diluyó con agua (100 ml). se extrajo con EtOAc (100 ml x 3) y las capas orgánicas se recogieron. se lavaron con salmuera (50 ml). se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 185,8 [M+H+].
Etapa 2: 2-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-h¡droxi-2-(h¡drox¡met¡l)propanoato de 4-metilo
A una solución en agitación de 2-(6-cloropiridin-3-il)acetato de metilo (7,5 g, 40,4 mmol) en THF (50 ml) se le añadió hidróxido potásico (0,227 g, 4,04 mmol), paraformaldehído (4,85 g, 162 mmol) a TA, y la reacción se agitó a 60 °C durante l 6 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 245,9 [M+H+].
Etapa 3: 2-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)propan-1,3-d¡ol
A una solución en agitación de 2-(6-cloropiridin-3-il)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propanoato de metilo (4,6 g, 18,73 mmol) en THF (50 ml) se le añadió tetrahidroborato de litio (1,224 g, 56,2 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a 0 °C durante 5 h. La mezcla se inactivó con MeOH (50 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 217,8 [M+H+].
Etapa 4: (3-(6-cloropir¡d¡n-3-¡l)oxetan-3-¡l)metanol
A una solución en agitación de 2-(6-cloropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol (1,7 g, 7,81 mmol) en THF (70 ml) se le añadió n-BuLi (4 ml, 10,0 mmol) (2,5 M) gota a gota a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Después se añadió una solución de TsCl (1,340 g, 7,03 mmol) en 5 ml de THF a 0 °C y la agitación continuó a 0 °C durante 1 h. Se añadió n-BuLi (3,12 ml, 7,80 mmol) (2,5 M) a la mezcla anterior a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h más y después se calentó a 60 °C durante 0,5 h. Después de enfriar a TA, la reacción se interrumpió con NH4Cl ac. (30 ml), se extrajo con EtOAc (30 ml x 3) y las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z: 199,9 [M+H+].
Etapa 5: ácido 3-(6-cloropir¡d¡n-3-¡l)oxetan-3-carboxíl¡co
A una solución en agitación de (3-(6-cloropiridin-3-il)oxetan-3-il)metanol (270 mg, 1,352 mmol) en ACN (10 ml) se le añadió sucesivamente TEMPO (42 mg, 0,269 mmol), clorito sódico (489 mg, 5,41 mmol) en 1 ml de agua e hipoclorito sódico (1007 mg, 1,352 mmol) (10 % en agua) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La reacción se trató con NaOH 2 M a pH 10, seguido de la adición de tiosulfato sódico al 10 % (30 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (15 ml) y la fase acuosa se acidificó con HCl (2 M en agua) a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 214,0 [M+H+].
Etapa 6 : 3-(6-clorop¡rid¡n-3-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una solución en agitación de ácido 3-(6-cloropiridin-3-il)oxetan-3-carboxílico (250 mg, 1,170 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió HATU (667 mg, 1,755 mmol), Et3N (0,5 ml, 3,59 mmol) y 4-fluoroanilina (195 mg, 1,755 mmol) a Ta y la agitación continuó durante 16 h.
La mezcla de reacción se trató y el producto en bruto se purificó por TLC prep. (éter de petróleo/EtOAc =1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 307,1 [M+H+].
Etapa_____7 _____3-(4'-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-5-il)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida
A una solución en agitación de 3-(6-cloropiridin-3-il)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida (30 mg, 0,098 mmol) y 4-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (49 mg, 0,117 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,4 ml) se le añadió K3PO4 (62 mg, 0,292 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (7 mg, 10,74 |jmol) a TA. La mezcla se calentó a 100 °C con agitación durante 15 h y se enfrió a TA. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (2 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo/EtOAc = 1:1 como eluyente) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 562,3 [M+H+].
Etapa 8 : N-(4-fluorofenil)-3-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin1-5-il)oxetan-3-carboxamida
A una solución en agitación de 3-(4'-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-5-il)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida (21 mg, 0,037 mmol) en THF (2 ml) se le añadió TBAF (0,05 ml, 0,050 mmol) a TA y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna Phenomenex Synergi (C18 150 * 30 mm * 4 um) usando agua (FA al 0,225 %) y ACN como eluyente seguido de liofilización para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,85 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,12 (t, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,60­ 7,56 (m, 2H), 7,07 (t, 2H), 5,38 (d, 2H), 5,06 ( d, 2H), 4,82 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 448,0 [M+H+].
Ejemplo 85: N-(4-fluorofen¡l)-3-(6-(2-(h¡drox¡met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000061_0001
Etapa 1: 3-(6-(2-(((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 3-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (42 mg, 0,137 mmol) y terc-but¡ld¡fen¡l((2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)ox¡)s¡lano (89 mg, 0,164 mmol) en d¡oxano (1,0 ml) y agua (0,2 ml) se le añad¡ó K3PO4 (87 mg, 0,411 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (9 mg, 0,014 mmol) a TA. La mezcla se calentó a 100 °C con ag¡tac¡ón durante 15 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a TA, se diluyó con EtOAc (5 ml) y se f¡ltró. El f¡ltrado se lavó con agua (2 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC prep. (éter de petróleo/EtOAc = 1:1 como eluyente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te. MS (ESI) m/z: 685,4 [M+H+].
Etapa 2: N-(4-fluorofen¡l)-3-(6-(2-(h¡drox¡met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 3-(6-(2-(((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (40 mg, 0,058 mmol) en THF (2 ml) se le añad¡ó TBAF (0,1 ml, 0,100 mmol) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,80 (d, 1H), 8,12 (dd, 8,3 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,59 (dd, 9,2 Hz, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 5,38 (d, 2H), 5,06 (d, 2H), 4,66 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 447,0 [M+H+].
Ejemplo 86: N-(4-fluorofen¡l)-3-(6-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000061_0002
Etapa 1: 2-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzoato de met¡lo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 2-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benzoato de met¡lo (510 mg, 1,802 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamet¡l-2,2'-b¡(1,3,2-d¡oxaborolano) (686 mg, 2,70 mmol) en d¡oxano (2 ml) se le añad¡ó acetato potás¡co (531 mg, 5,41 mmol) y Pd(dppf)Ch (132 mg, 0,180 mmol) a TA. La mezcla se calentó a 100 °C con ag¡tac¡ón durante 16 h y el d¡solvente se concentró a pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo se añad¡ó NaHCO3 sat. para ajustar a pH > 8 y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgán¡cas se recog¡eron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC prep. (éter de petróleo/ EtOAc = 5:1) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te. MS (ESI) m/z: 331,1 [M+H+].
Etapa 2: 2-(5-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzoato de metilo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 3-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (30 mg, 0,098 mmol) y (2-(2-(metox¡carbon¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4,5,5-tr¡met¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-4-¡l)met¡l¡o (62 mg, 0,188 mmol) en d¡oxano (2 ml) y agua (0,4 ml) se le añad¡ó K3PO4 (62 mg, 0,292 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (7 mg, 10,74 μmol) a TA. La mezcla se calentó a 100 °C durante 15 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (5 ml) y se f¡ltró. El f¡ltrado se lavó con agua (2 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC prep. (SO 2, éter de petróleo/EtOAc = 1:1 como eluyente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te. MS (ESI) m/z: 475,2 [M+H+].
Etapa 3: N-(4-fluorofen¡l)-3-(6-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 2-(5-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzoato de met¡lo (30 mg, 0,063 mmol) en THF (2 ml) se le añad¡ó MeMgBr 3 M (0,1 ml, 0,300 mmol) a 0 °C. La reacc¡ón se ag¡tó a TA en atmósfera de n¡trógeno durante 15 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con NH4Cl sat. (10 ml, ac.) lentamente y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y concentró al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa en un ¡nstrumento GILSON 281 equ¡pado con una columna Phenomenex Synerg¡ C 18 150 x 30 mm x 4 um para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,74 (d, 1H), 8,16 (dd, 8,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,66 (d a, 1H), 7,57 (tdd, 6,9 Hz, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,07 (t, 2H), 5,38 (d, 2H), 5,05 (d, 2H), 1,43 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 475,2 [M+H+].
Ejemplo 87: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4'-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[2.3'-b¡p¡r¡d¡n1-5-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000062_0001
Etapa 1: 5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡son¡cot¡nato de met¡lo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 5-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)¡son¡cot¡nato de met¡lo (520 mg, 1,831 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamet¡l-2,2'-b¡(1,3,2-d¡oxaborolano) (697 mg, 2,75 mmol) en d¡oxano (2 ml) se le añad¡ó acetato potás¡co (539 mg, 5,49 mmol) y Pd(dppf)Ch (134 mg, 0,183 mmol) a TA. La mezcla se calentó a 100 °C con ag¡tac¡ón durante 16 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da y se añad¡ó soluc¡ón sat. de NaHCO3 para ajustar el pH a > 8. Después, se extrajo con EtOAc (20 ml x 3) y las capas orgán¡cas se recog¡eron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC prep. (éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,86 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,37-1,32 (m, 8H), 1,30 (s, 1H).
Etapa 2: 5-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[2.3'-b¡p¡r¡d¡n11-4'-carbox¡lato de met¡lo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 3-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (30 mg, 0,098 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡son¡cot¡nato de met¡lo (48 mg, 0,145 mmol) en d¡oxano (2 ml) y agua (0,4 ml) se le añad¡ó K3PO4 (62 mg, 0,292 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (15 mg, 0,023 mmol) a TA. La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a las m¡smas cond¡c¡ones de la etapa 1 y el producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa en un ¡nstrumento GILSON 281 equ¡pado con una columna Phenomenex Synerg¡ C 18150 x 30 mm x 4 um para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te. MS (ESI) m/z: 475,9 [M+H+].
Etapa 3: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4'-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[2.3'-b¡p¡r¡d¡n1-5-¡l1oxetan-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 5-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[2,3'-b¡p¡r¡d¡n]-4'-carbox¡lato de met¡lo (10 mg, 0,021 mmol) en THF (2 ml) se le añad¡ó bromuro de met¡lmagnes¡o (0,1 ml, 0,300 mmol) (3 M en éter) gota a gota a TA. La reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (5 ml) y después se f¡ltró a pres¡ón reduc¡da para dar un res¡duo, que se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa en un ¡nstrumento GILSON 281 equ¡pado con una columna Phenomenex Synerg¡ C 18 150 x 30 mm x 4 um para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 88,83 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,19-8,16 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,60-7,59 ( m, 1H), 7,10 (t, 2H), 5,42 ( d, 2H), 5,09 ( d, 2H), 2,71 (s a, 1H), 2,55 (s a, 1H), 2,07-2,03 ( m, 1H), 1,47 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 476,2 [M+H+]
Ejemplo 88: 3-(6'-c¡clopropox¡-4'-(h¡drox¡met¡l)-[2.3'-b¡p¡rid¡n1-5-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000063_0001
Etapa 1: 5-bromo-4-(((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-2-c¡clopropox¡p¡r¡d¡na
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de (5-bromo-2-c¡clopropox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)metanol (500 mg, 2,048 mmol) en DCM (10 ml) se le añad¡ó terc-but¡lclorod¡fen¡ls¡lano (619 mg, 2,253 mmol) y 1H-¡m¡dazol (307 mg, 4,51 mmol) a TA. La reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 3) y las capas orgán¡cas se recog¡eron, se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4. Después de la f¡ltrac¡ón, el f¡ltrado se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporc¡onar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,12 (s, 1H), 7,70-7,63 (m, 4H), 7,48-7,36 (m, 6H), 7,29 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,09 (tt, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,82-0,72 (m, 4H)
Etapa 2: 4-(((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-2-c¡clopropox¡-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 5-bromo-4-(((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-2-c¡clopropox¡p¡r¡d¡na (940 mg, 1,948 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamet¡l-2,2'-b¡(1,3,2-d¡oxaborolano) (742 mg, 2,92 mmol) en d¡oxano (20 ml) se le añad¡ó acetato potás¡co (574 mg, 5,84 mmol) y Pd(dppf)Ch (143 mg, 0,195 mmol) a TA. La reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C durante 16 h. Después de enfr¡ar a TA, la mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3), las capas orgán¡cas se recog¡eron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do. MS (ESI) m/z: 530,2 [M+H+].
Etapa 3: 3-(4'-(((ferc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡(met¡l)-6'-c¡clopropox¡-[2,3'-b¡p¡r¡d¡n1-5-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 3-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (30 mg, 0,098 mmol) y 4-(((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-2-c¡clopropox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na (62 mg, 0,117 mmol en d¡oxano (2 ml) y agua (0,4 ml) se le añad¡ó K3PO4 (62 mg, 0,292 mmol) y Pd(dtbpf)Ch(7 mg, 10,74 μmol) a TA. La mezcla se somet¡ó las cond¡c¡ones hab¡tuales de acoplam¡ento de Suzuk¡ como se ha ¡nd¡cado anter¡ormente. El producto en bruto se pur¡f¡có por TLC prep. (S¡O2, éter de petróleo/EtOAc = 1:1 como eluyente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te. Ms (ESI) m/z: 674,2 [M+H+].
Etapa 4: 3-(6'-c¡clopropox¡-4'-(h¡drox¡met¡l)-[2.3'-b¡p¡r¡d¡n1-5-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 3-(4'-(((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6'-c¡clopropox¡-[2,3'-b¡p¡r¡d¡n]-5-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (25 mg, 0,037 mmol) en THF (2 ml) se le añad¡ó fluoruro de tetrabut¡lamon¡o (0,1 ml, 0,100 mmol) a TA. La mezcla se ag¡tó a TA durante 16 h. El d¡solvente se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa en un ¡nstrumento GILSON 281 equ¡pado con una columna Phenomenex Synerg¡ C18 (150 x 30 mm x 4 um) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do. RMN 1H (400 MHz, CD3OD ) 88,77 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,58 (dd, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (t, 2H), 5,37 (d, 2H), 5,04 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,23-4,17 (m, 1H), 0,88-0,83 (m, 2H), 0,77 (s a, 2H). MS (ESI) m/z: 436,1 [M+H+].
Ejemplo 89: N-(5-fluorot¡azol-2-¡l)-3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000064_0001
Etapa 1: 3-(4-(4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carbox¡lato de metilo
A una soluc¡ón de 3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carbox¡lato de met¡lo (220 mg, 0,599 mmol) e ¡m¡dazol (82 mg, 1,198 mmol) en DMF (2,0 ml) se le añad¡ó TBS-Cl (108 mg, 0,719 mmol) con ag¡tac¡ón a TA. La mezcla de reacc¡ón se agitó a TA durante 14 h. La reacc¡ón se d¡luyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do. MS (ESI) m/z: 482,3 [M+H+].
Etapa 2: 3-(4-(4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carbox¡lato de potas¡o
A una soluc¡ón de 3-(4-(4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carbox¡lato de met¡lo (168 mg, 0,349 mmol) en THF (5,0 ml) se le añad¡ó TMSOK (50 mg, 0,390 mmol) con ag¡tac¡ón a TA en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 14 h. El d¡solvente se concentró para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do, que se usó en la etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS (ESI) m/z: 468,3 [M+H+].
Etapa 3: 3-(4-(4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorot¡azol-2-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón de 3-(4-(4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carbox¡lato de potas¡o (15 mg, 0,030 mmol) y 5-fluorot¡azol-2-am¡na (8 mg, 0,068 mmol) en p¡r¡d¡na (0,5 ml) se le añad¡ó POCl3 (0,03 ml, 0,326 mmol) con ag¡tac¡ón a 0 °C y la mezcla resultante se ag¡tó a 0 °C durante 1 h. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de Na2CO3 sat. (1,0 ml) y después se d¡luyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar un producto en bruto, que se usó en la etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS (ESI) m/z: 568,1 [M+H+].
Etapa 4: N-(5-fluorot¡azol-2-¡l)-3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón de 3-(4-(4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorot¡azol-2-¡l)oxetan-3-carboxam¡da (16 mg, 0,028 mmol) en THF (2,0 ml), agua (1,0 ml) y MeOH (2,0 ml) se le añad¡ó L¡OH (5 mg, 0,209 mmol) con ag¡tac¡ón a TA. La mezcla se ag¡tó a TA durante 1 h. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de HCl 1 N hasta pH~7 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa en un ¡nstrumento GILSON 281 equ¡pado con una columna Xt¡mate C18 (150 x 25 mm x 5 um) usando agua y ACN como eluyentes, segu¡do de l¡of¡l¡zac¡ón para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,53 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56-7,65 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 5,34 (d, 2H), 5,06 (d, 2H), 4,64 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 453,9 [M+H+].
Los ejemplos 90-93 de la tabla s¡gu¡ente se prepararon de manera s¡m¡lar a la del ejemplo 89.
Figure imgf000065_0002
Ejemplo 94: N-(4-fluorofen¡l)-1-(4'-(h¡drox¡met¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[3.3'-b¡p¡rid¡n1-6-¡l)c¡clobutanocarboxam¡da
Figure imgf000065_0001
Etapa 1: ácido 1-(5-bromop¡rid¡n-2-¡l)c¡clobutanocarboxíl¡co
A una solución de 1-(5-bromopiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrilo (2.0 g. 8.44 mmol) en agua (2 ml) y EtOH (15 ml) se le añadió NaOH (1.687 g. 42.2 mmol) con agitación a TA en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 18 h. La reacción se enfrió a TA y se concentró. El residuo se diluyó con DCM (20 ml) y se filtró. La torta de filtro se suspendió en EtOAc (20 ml) y agua (20 ml) con agitación. después se añadió HCl 3 N hasta pH ~3 y se disolvió todo el sólido. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 2), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre Na2¿O4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite, que se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 257,9 [M+H+].
Etapa 2: 1-(5-bromop¡r¡d¡n-2-il)-N-(4-fluorofen¡l)c¡clobutanocarboxam¡da
A una solución en agitación de ácido 1-(5-bromopiridin-2-il)ciclobutanocarboxílico (2,16 g, 8,43 mmol) y DIEA (4,72 ml, 27,0 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió HAt U (4,11 g, 10,80 mmol) y 4-fluoroanilina (1,0 g, 9,o0 mmol) a TA. La reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml) y concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 350,8 [M+H+].
Etapa 3: N-(4-fluorofen¡l)-1-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)pir¡d¡n-2-¡l)c¡clobutanocarboxam¡da
A una solución de 1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-fluorofenil)ciclobutanocarboxamida (500 mg, 1,432 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (545 mg, 2,148 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió KOAc (281 mg, 2,86 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (47 mg, 0,072 mmol) con agitación a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 14 h. Después se enfrió a TA y se diluyó con agua (30 ml), la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 315,0 (la masa del ácido borónico correspondiente).
Etapa 4: N-(4-fluorofen¡l)-1-(4'-(h¡drox¡met¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[3.3'-b¡p¡rid¡n1-6-¡l)c¡clobutanocarboxam¡da
A una solución de N-(4-fluorofenil)-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)ciclobutan-carboxamida (50 mg, 0,126 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,2 ml) se le añadió Pd(dtbpf)Ch (8 mg, 0,012 mmol), (5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol (33 mg, 0,129 mmol) y fosfato potásico (80 mg, 0,379 mmol) a TA. La reacción se agitó a 100 °C en un microondas durante 0,5 h. El disolvente se eliminó y el residuo se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna Waters XSELECT C18 (150 x 30 mm x 5 um) usando agua ( TFA al 0,1 %)-ACN como eluyentes, seguido de liofilización para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,71 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (d a, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,03 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,91-3,09 (m, 2H), 2,71-2,88 (m, 2H), 1,93-2,16 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 446,0 [M+H+].
Ejemplo 95: N-(4-fluorofen¡l)-1-(4'-(1-h¡drox¡c¡clobut¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[3.3'-b¡p¡rid¡n1-6-¡l)c¡clobutanocarboxam¡da
Figure imgf000066_0001
Etapa 1: 1-(5-bromo-2-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-4-¡l)c¡clobutanol
A una solución de 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (1 g, 4,42 mmol) en THF (20 ml) se le añadió LDA (2,4 ml, 4,87 mmol) gota a gota a -60 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de 3 h, se añadió ciclobutanona (0,372 g, 5,31 mmol) gota a gota a -60 °C, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h y se dejó calentar hasta TA. La reacción se interrumpió con NH4Cl ac. sat. (10 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 295,9, 297,9 [M+H+].
Etapa 2: N-(4-fluorofen¡l)-1-(4'-(1-h¡drox¡c¡clobut¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[3.3'-b¡p¡rid¡n1-6-¡l)c¡clobutanocarboxam¡da
A una solución de N-(4-fluorofenil)-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)ciclobutan-carboxamida (50 mg, 0,126 mmol) y 1-(5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)ciclobutanol (45 mg, 0,152 mmol) en THF (2,0 ml) y agua (0,2 ml) se le añadió K3PO4 (80 mg, 0,379 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (8 mg, 0,012 mmol) con agitación a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 14 h. La reacción se enfrió a TA, se diluyó con agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna YMC-Actus Pro C18 (150 x 30 x 5 um) usando agua (TFA al 0,1 %) y ACN como eluyentes, seguido de liofilización para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz,CD3OD) 88,79 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,53 (dd, 2H), 7,03 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,93-3,04 (m, 2H), 2,74-2,84 (m, 2H), 2,27-2,39 (m, 2H), 1,91-2,13 (m, 5H), 1,62 (d a, 1H). MS (ESI) m/z: 486,3 [M+H+].
Los ejemplos 96-97 de la tabla siguiente se prepararon de manera similar a la del ejemplo 95.
Figure imgf000067_0002
Ejemplo 98: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(3-(h¡drox¡met¡l)-5-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000067_0001
Etapa 1: 2-cloro-5-(trifluoromet¡l)n¡cot¡naldehído
A una solución en agitación de 3-bromo-2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (3 g, 11,52 mmol) en tolueno (60 ml) se le añadió n-BuLi (6 ml, 15,00 mmol) (2,5 M hexano) a -78 °C y la reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 h. Después se añadió DMF (1,2 ml, 15,5 mmol) a -78 °C y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 h. La reacción se interrumpió con HCl (1 M) (60 ml), después se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 810,44-10,51 (m, 1H) 8,87 (d, 1H) 8,47 (d, 1H)
Etapa 2: (2-cloro-5-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol
A una solución en agitación de 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotinaldehído (780 mg, 3,72 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió NaBH4 (141 mg, 3,72 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl sat. (5 ml), después se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 212,0 [M+H+].
Etapa 3: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(3-(h¡drox¡met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)fenil)oxetan-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de (2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol (40 mg, 0,189 mmol) y N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l-)oxetan-3-carboxam¡da (75 mg, 0,189 mmol) en THF (2 ml) y agua (0,4 ml) se le añad¡ó K3PO4 (120 mg, 0,567 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (13 mg, 0,020 mmol) a TA. La reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 16 h. Después de enfr¡ar a TA, la mezcla de reacc¡ón se diluyó con agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (2 ml x 2). Las capas orgán¡cas se recog¡eron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se purificó por HPLC de fase ¡nversa en un ¡nstrumento GILSON 281 equ¡pado con una columna Boston Green ODS (150 x 30 x 5 um) usando agua (TFA al 0,1 %)-CH3CN como eluyentes, segu¡do de concentrac¡ón (a menos de 50 °C) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 88,85 (s a, 1H) 8,38 (s, 1H) 7,63-7,70 (m, 4H) 7,52-7,61 (m, 2H) 7,00-7,10 (m, 2H) 5,36 (d, 2H) 5,04 (d, 2H) 4,67 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 447,0 [M+H+].
Ejemplo 99: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4-(1-h¡drox¡c¡clobut¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000068_0001
A una soluc¡ón de N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (35 mg, 0,088 mmol) y 1-(5-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)c¡clobutanol (30 mg, 0,101 mmol) en THF (2,0 ml) y agua (0,2 ml) se le añad¡ó K3PO4 (56 mg, 0,264 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (6 mg, 9,21 pmol). La mezcla de reacc¡ón se cerró hermét¡camente y se ag¡tó a 100 °C en un m¡croondas durante 0,5 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a TA y se diluyó con agua (5 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (5 ml x 3), la capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa en un ¡nstrumento GILSON 281 equ¡pado con una columna YMC-Actus Pro C18 (150 x 30 x 5 um) usando agua (TFA al 0,1 %) y ACN como eluyentes, segu¡do de l¡of¡l¡zac¡ón para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,52 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52-7,64 (m, 6H), 6,98-7,13 (m, 2H), 5,36 (d, 2H), 5,03 (d, 2H), 2,22-2,32 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 1H), 1,93-2,01 (m, 2H), 1,52-1,62 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 487,0 [M+H+].
Ejemplo 100: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4-(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000068_0002
Etapa 1: 1-etox¡c¡clopropanol
A una soluc¡ón de (1-etox¡c¡clopropox¡)tr¡met¡ls¡lano (5,0 g, 28,7 mmol) en MeOH (35 ml) se le añad¡ó HCl 4,0 M (0,07 ml, 0,274 mmol, en MeOH) con ag¡tac¡ón a TA. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 14 h. El d¡solvente se el¡m¡nó y el res¡duo se pur¡f¡có por dest¡lac¡ón a pres¡ón reduc¡da (65 °C, 1-1,2 kPa (10-12 mbar)) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 83,76 (c, 2H), 3,14 (s a, 1H), 1,22 (t, 3H), 0,91-0,99 (m, 4H).
Etapa 2: 1-(5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)c¡clopropan-1-ol
A una soluc¡ón de 5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (2,0 g, 11,02 mmol) en THF (8 ml) se le añad¡ó TMPMgCl L¡Cl (12,12 ml, 12,12 mmol) gota a gota a 0 °C en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se ag¡tó a TA durante 0,5 h. Al m¡smo t¡empo, a un matraz separado que contenía una soluc¡ón de 1-etox¡c¡clopropanol (1,238 g, 12,12 mmol) en THF (12,0 ml) se le añad¡ó bromuro de met¡lmagnes¡o (4,04 ml, 12,12 mmol) gota a gota a 0 °C y la suspens¡ón de color blanco resultante se agitó a 0 °C durante 10 m¡n. La soluc¡ón de organol¡t¡o anter¡or se añad¡ó después a esta suspens¡ón y la mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n, segu¡do de ag¡tac¡ón a 40 °C durante 14 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición lenta de NH4CI sat. (25 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando éter de petróleo/EtOAc (20:1-10:1) como eluyente para dar el producto en bruto que se purificó de nuevo mediante TLC prep. (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1 como eluyente) para proporcionar 1 -(5-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)ciclopropanol en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 238 [M+H+],
Etapa 3: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4-(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)-6-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una solución de 1-(5-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)ciclopropanol (10 mg, 0,042 mmol) y N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-carboxamida (17 mg, 0,043 mmol) en dioxano (1,0 ml) y agua (0,1 ml) se le añadió carbonato sódico (18 mg, 0,170 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (3 mg, 4,60 μmol) con agitación a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C con microondas durante 40 min y después se enfrió a TA. La mezcla enfriada se diluyó con agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La capa orgánica combinada se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna Xtimate C18 (150*25 mm*5 um) usando agua (NH4HCO310 mM) y ACN como eluyentes, seguido de liofilización para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 8,62-8,74 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,97-7,07 (m, 3H), 5,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,12 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,48 (s, 1H), 1,05-1,16 (m, 2H), 0,79-0,89 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 473,1 [M+H+].
Los ejemplos 101-102 de la tabla siguiente se prepararon de manera similar a la del ejemplo 100.
Figure imgf000069_0002
Ejemplo 103: 5-(4-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)fen¡l)-N-met¡l-2-(tr¡fluorometil)¡son¡cot¡nam¡da
Figure imgf000069_0001
Etapa 1: 5-(4-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)fen¡l)-2-(tr¡fluorometil)¡son¡cot¡nato de metilo
A una solución de N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-carboxamida (200 mg, 0,503 mmol) en dioxano (2,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió Pd(dtbpf)Ch (32,8 mg, 0,050 mmol), 5-bromo-2-(trifluorometil)isonicotinato de metilo (143 mg, 0,503 mmol) y fosfato potásico (321 mg, 1,510 mmol) a TA. La mezcla se sometió a las condiciones de acoplamiento de Suzuki y a los procedimientos de elaboración habituales para proporcionar un producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 475,2 [M+H+].
Etapa 2: ácido 5-(4-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)fen¡l)-2-(tr¡fluorometil)¡son¡cotín¡co
A una solución de 5-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoil)oxetan-3-il)fenil)-2-(trifluorometil)isonicotinato de metilo (150 mg, 0,316 mmol) en THF (5 ml) y agua (2,5 ml) se le añadió LiOH (15 mg, 0,626 mmol) a TA. La reacción se agitó a TA durante 3 h. El disolvente se eliminó y el residuo se acidificó a pH = 3 con HCl 6 M. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 3) con la adición de salmuera a la capa acuosa durante la extracción. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 461,2 [M+H+].
Etapa 3: 5-(4-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)fen¡l)-N-met¡l-2-(tr¡fluorometil)¡son¡cot¡nam¡da
A una solución de ácido 5-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoil)oxetan-3-il)fenil)-2-(trifluorometil)isonicotínico (120 mg, 0,261 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió TEA (0,2 ml, 1,435 mmol), Ha TU (99 mg, 0,261 mmol) y clorhidrato de metilamina (18 mg, 0,267 mmol) a TA. La reacción se agitó durante 16 h a TA. La reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando una columna Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 um y eluyendo con agua (TFA al 0,1 %)-ACN para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,80 (s, 1H) 7,86 (s, 1H) 7,60-7,64 (m, 2H) 7,52-7,58 (m, 4H) 7,04 (t, 2H) 5,34 (d, 2H) 5,01 (d, 2H) 2,70-2,74 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 474,2 [M+ H+].
El ejemplo 104 de la tabla siguiente se preparó de manera similar a la del ejemplo 103.
Figure imgf000070_0002
Ejemplo 105: (R)-3-(4-(4-(1-am¡no-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxamida
Figure imgf000070_0001
Etapa 1: -5-bromo-2-(tr¡fluorometil)¡son¡cot¡naldehído
A una solución de diisopropilamina (1,343 g, 13,27 mmol) en THF (20 ml) se le añadió butillitio (4,60 ml, 11,50 mmol) gota a gota a -60 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 h, se añadió 5-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (2,0 g, 8,85 mmol) en THF (5 ml) gota a gota a -60 °C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h. Se añadió DMF (3,43 ml, 44,2 mmol) a la mezcla anterior y la solución se agitó a -60 °C durante 1 h más. La reacción se interrumpió con NH4Cl ac. sat. (100 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 810,4 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
Etapa 2: (R.EVN-^-bromo^-ttrifluorometinpiridin^-iDmetilen^-metilpropan^-sulfinamida
A una solución en agitación de 5-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)¡son¡cot¡naldehído (721 mg, 2,84 mmol) en CH2Ch (20 ml) se le añadió (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (344 mg, 2,84 mmol) y Cs2CO3 (1110 mg, 3,41 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 h. La reacción se concentró para eliminar el CH2Ch y después se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y, después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,9-9,0 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 1,3 (s, 9H).
Etapa 3: (RVN-d-^-bromo^-ttrifluorometiDpiridin^-iD^^^-trifluoroetiD^-metilpropan^-sulfinamida
A una solución en agitación de (R^-N-^-brom o^trifluorom etil) pirid in^-i^m etilen^-m etilpropan^-sulfinam ida (659 mg, 1,845 mmol) en THF (10 ml) se le añadió TbAt (1195 mg, 2,214 mmol) a t A. La reacción se agitó a TA durante 0,5 h. Después, la mezcla se enfrió a -60 °C y a esto se le añadió trimeti^trifluorometi^silano (1312 mg, 9,22 mmol) y la agitación continuó a -60 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con NH4Cl ac. (15 ml), se extrajo con EtOAc (30 ml x 2 ) y las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 467,8 [M+ACN+H+].
Etapa 4: clorhidrato de (R)-1-(5-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetanam¡na
A una solución en agitación de (R ^N -^-^-b rom o^trifluo rom etil) p irid in^-il^^^-tn fluoroetil ^-m etilp ropan^-sulfinamida (90 mg, 0,211 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió HCl 4 M (5 ml, 20,00 mmol, en dioxano) a TA. La reacción se agitó a TA durante 15 h. El disolvente se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 363,8 [M+ACN+H+].
Etapa______5______(R)-3-(4-(4-(1-am¡no-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxamida
A una solución en agitación de clorhidrato de (R)-1-(5-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetanam¡na (76 mg, 0,211 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (101 mg, 0,254 mmol), K3PO4 (135 mg, 0,634 mmol) y Pd(dtbpf)Cl2 (16 mg, 0,025 mmol) a TA. La mezcla se sometió a las condiciones de acoplamiento de Suzuki y elaboración habituales para dar un compuesto del título en bruto que se purificó por HPLC en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna Waters XSELECT C18150 x 30 mm x 5 um usando agua (TFA al 0,1 %)-CH3CN como fases móviles para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 88,7 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 6H), 7,1 (s a, 1H), 7,0 (t, 2H), 5,4 (t, 2H), 5,1 (dd, 2H), 4,6 (c, 1H). MS (ESI) m/z: 514,2 [M+H+].
Ejemplo 106: (S)-3-(4-(4-(1-am¡no-2.2.2-tr¡fluoroet¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxamida
Figure imgf000071_0001
Etapa 1: (S.E)-N-((5-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)met¡len)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Este compuesto se preparó de manera similar a la del ejemplo 105 excepto porque se usó (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida. MS (ESI) m/z: 400,1 [M+ACN+H+].
Etapa 2: N-((S)-1-(5-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Este compuesto se preparó de una manera s¡m¡lar a la del ejemplo 105. MS (ESI) m/z: 470.1 [M+ACN+H+].
Etapa 3: clorh¡drato de (S)-1-(5-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetanam¡na
La h¡dról¡s¡s se llevó a cabo de manera s¡m¡lar a la de la etapa 3 del ejemplo 105. MS (ESI) m/z: 364,0 [M+ACN+H+].
Etapa______5______(S)-3-(4-(4-(1-am¡no-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la del ejemplo 105. RMN 1H (400 MHz. CDCh) 88.7 (s.
1H). 8.0 (s. 1H). 7.4-7.5 (m. 6H). 7.1 (s a. 1H). 7.0 (t a. 2H). 5.4 (t. 2H). 5.1-5.2 (m. 2H). 4.6 (c. 1H). MS (ESI) m/z: 514.1 [M+H+].
Ejemplo 107: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(3-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000072_0001
Etapa 1: 2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)n¡cot¡nato de met¡lo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de ác¡do 2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (2 g. 8.87 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (5 ml) se le añad¡ó (tr¡met¡ls¡l¡l)d¡azometano (8.87 ml. 17.73 mmol) (2 M en hexano) gota a gota a -20 °C y la reacc¡ón se ag¡tó a -20 °C durante 2 h. El d¡solvente se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te. MS (ESI) m/z: 242.2 [M+H+]
Etapa 2: 2-(4-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)n¡cot¡nato de met¡lo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)n¡cot¡nato de met¡lo (100 mg. 0.417 mmol) y N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (166 mg. 0.417 mmol) en THF (2 ml) se le añad¡ó Pd(dtbpf)Ch (28 mg. 0.043 mmol) y fosfato potás¡co (266 mg. 1.252 mmol) a TA. La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 2 h. Después de se enfr¡ó a TA. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (2 ml). se extrajo con EtOAc (1 ml x 2) y las capas orgán¡cas se recog¡eron. se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4. Después de la f¡ltrac¡ón. el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te. MS (ESI) m/z: 474.9 [M+H+].
Etapa 3: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(3-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de bromuro de met¡lmagnes¡o (0.1 ml. 0.300 mmol) (3 M en hexano) en THF (0.5 ml) se le añad¡ó 2-(4-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)n¡cot¡nato de met¡lo (50 mg. 0.105 mmol) en THF (0.5 ml) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 2 h. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con NH4Cl (3 ml). se d¡luyó con agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). Las capas orgán¡cas se recog¡eron. se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4 y después de la f¡ltrac¡ón. el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa en un ¡nstrumento GILSON 281 equ¡pado con una columna YMC-Actus Pro C18 150 x 30 x 5 u usando agua (TFA al 0.1 %)-CH3CN como eluyentes para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do después de l¡of¡l¡zac¡ón. RMN 1H (500 MHz. CD3OD) 88.75-8.80 (m. 1H) 8.68 (d. 1H) 7.60-7.65 (m. 2H) 7.52-7.58 (m. 2H) 7.45­ 7.51 (m. 2H) 7.01-7.12 (m. 2H) 5.37 (d. 2H) 5.05 (d. 2H) 1.33-1.43 (m. 6H). MS (ESI) m/z: 475.2 [M+H+]
Ejemplo 108: 3-(4-(5-c¡clopropox¡-3-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000073_0001
Etapa 1: 2-bromo-5-ciclopropoxi-3-metilpiridina
A una solución de 6-bromo-5-metilpiridin-3-ol (500 mg, 2,66 mmol), bromociclopropano (1287 mg, 10,64 mmol) y yoduro potásico (50 mg, 0,301 mmol) en DMF (4,0 ml) se le añadió carbonato de cesio (1300 mg, 3,99 mmol) a TA. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó en un microondas a 150 °C en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se vertió en agua (20,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10,0 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 229,9 [M+H+].
Etapa 2: ácido 2-bromo-5-ciclopropox¡n¡cotín¡co
A una mezcla en agitación de 2-bromo-5-ciclopropoxi-3-metilpiridina (160 mg, 0,701 mmol) en agua (10,0 ml) se le añadió KMnÜ4 (443 mg, 2,81 mmol) en porciones a TA. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla resultante se filtró después caliente a través de un lecho de Celite, el filtrado se enfrió y se lavó con EtOAc (5 ml x 3). La capa acuosa se acidificó con HCl 6 N a pH = 4, se concentró hasta un pequeño volumen (5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 259,9 [M+H+].
Etapa 3: (2-bromo-5-ciclopropoxipiridin-3-il)metanol
A una solución en agitación de ácido 2-bromo-5-ciclopropoxinicotínico (30 mg, 0,116 mmol) en THF (2,0 ml) se le añadió BH3-THF (0,50 ml, 0,500 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 h. La mezcla se inactivó cuidadosamente con MeOH (5 ml), después se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 243,9 [M+H+].
Etapa 4: 3-(4-(5-c¡clopropox¡-3-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una solución en agitación de N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-carboxamida (41 mg, 0,103 mmol) en dioxano (2,0 ml) y agua (0,4 ml) se le añadió K3PO4 (65 mg, 0,306 mmol) y Pd(dtbpf)Cl2 (7 mg, 10,74 μmol) a TA. La reacción se sometió al acoplamiento de Suzuki y los procedimientos de elaboración habituales para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC de fase inversa en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna Phenomenex Synergi C18 (250 x 21,2 mm x 4 μm) usando agua (ácido fórmico al 0,2 %) y ACN como eluyentes seguido de liofilizado para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,34 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,52-7,68 (m, 6H), 7,06 (t, 2H), 5,36 (d, 2H), 5,04 (d, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,02 (dt, 1H), 0,79-0,96 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 435,1 [M+H+].
Ejemplo 109: 3-(4-(5-c¡clopropox¡-3-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000074_0001
Etapa 1: 2-bromo-5-c¡clopropox¡nicot¡nato de metilo
A una solución en agitación de ácido 2-bromo-5-ciclopropoxin¡cotín¡co (0,11 g, 0,426 mmol) en DCM (5 ml) y MeOH (2,5 ml) se le añadió ((trimet¡ls¡lil)met¡l)d¡azeno (0,64 ml, 1,280 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 15 h. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESl) m/z: 271,8 y 273,8 [M+H+].
Etapa 2: 5-c¡clopropox¡-2-(4-(3-((4-fluorofen¡l)carbamoil)oxetan-3-¡l)fen¡l)n¡cot¡nato de metilo
A una solución en agitación de N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxamida (52 mg, 0,131 mmol) y 2-bromo-5-ciclopropoxin¡cot¡nato de metilo (30 mg, 0,110 mmol en dioxano (2 ml) y agua (0,4 ml) se le añadió K3PO4 (70 mg, 0,330 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (7 mg, 10,74 pmol) a TA. La mezcla se calentó a 100 °C con agitación durante 16 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 2), las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo/EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. Ms (ESl) m/z: 463,0 [M+H+].
Etapa 3: 3-(4-(5-c¡clopropox¡-3-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡din-2-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una solución en agitación de 5-ciclopropox¡-2-(4-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)fen¡l)n¡cotinato de metilo (13 mg, 0,028 mmol) en THF (1 ml) se le añadió MeMgBr 3 M (0,08 ml, 0,240 mmol) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 15 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (20 ml x 3), las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y, después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna Phenomenex Synergi C18 (150 x 30 mm x 4 um) eluyendo con agua (FA al 0,225 %)-ACN para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido después de la liofilización de las fracciones deseadas. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,41 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,57-7,52 (m, 4H), 7,06 (t, 2H), 5,37 ( d, 2H), 5,04 (d, 2H), 4,08 (s a, 1H), 1,38 (s, 6H), 0,94 (d a, 2H), 0,85 (s a, 2H). MS (ESl) m/z: 463,2 [M+H+].
Ejemplo 110: 3-(4'-c¡clopropox¡-2'-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-il)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000074_0002
Etapa 1: 5-ciclopropox¡-2-n¡trobenzoato de metilo
A una solución en agitación de 5-fluoro-2-nitrobenzoato de metilo (1 g, 5,02 mmol) y ciclopropanol (0,3 g, 5,17 mmol) en NMP (20 ml) se le añadió gota a gota 2-metilpropan-2-olato de potasio (7,5 ml, 7,50 mmol) (1 M en THF) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla se calentó a TA y se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc/éter de petróleo (100 ml, 1/1 v/v) y agua (80 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,07 (d, 1H) 7,32 (dd, 2,8 Hz, 1H) 7,26-7,30 (m, 1H) 3,96 (tt, 3,0 Hz, 1H) 3,89 (s, 3H) 0,85-0,91 (m, 2H) 0,76-0,80 (m, 2H).
Etapa 2: 2-amino-5-c¡clopropox¡benzoato de metilo
A una solución de 5-ciclopropoxi-2-nitrobenzoato de metilo (300 mg, 1,265 mmol) en EtOH (10 ml) y agua (2 ml) se le añadió hierro (353 mg, 6,32 mmol) y cloruro de amonio (338 mg, 6,32 mmol) a TA. La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h. La reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 ml), se extrajo con EtOAc (15 ml x 2) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESl) m/z: 208,1 [M+H+].
Etapa 3: 2-bromo-5-c¡clopropox¡benzoato de metilo
A una solución de 2-amino-5-ciclopropoxibenzoato de metilo (50 mg, 0,241 mmol) en CH3CN (5 ml) se le añadió bromuro de cobre (I) (70 mg, 0,483 mmol) y nitrito de ferc-butilo (50 mg, 0,483 mmol) a 0 °C. Después de agitar a TA durante 16 h, la reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,52 (d, 1H) 7,46 (d, 1H) 7,00 (dd, 1H) 3,92 (s, 3H) 3,71-3,76 (m, 1,H) 0,75-0,81 (m, 4H).
Etapa 4: 2-(2-bromo-5-c¡clopropox¡fen¡l)propan-2-ol
A una solución de 2-bromo-5-ciclopropoxibenzoato de metilo (70 mg, 0,258 mmol) en THF (5 ml) se le añadió bromuro de metilmagnesio (0,3 ml, 0,900 mmol) (3 M en etoxietano) a 0 °C. Después de finalizar la adición, la reacción se agitó a TA durante 16 h, se inactivó con NH4Cl saturado (20 ml, ac.) lentamente y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,51 (d, J1 H), 7,44 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 3,75 (td, 1H), 1,68 (s, 6H), 0,78 (d a, 2H), 0,67 (s a, 2H).
Etapa 5: 3-(4'-c¡clopropox¡-2'-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una solución de 2-(2-bromo-5-ciclopropoxifenil)propan-2-ol (80 mg, 0,295 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se le añadió N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-carboxamida (117 mg, 0,295 mmol), Pd(dtbpf)Ch (19,23 mg, 0,030 mmol) y K3PO4 (188 mg, 0,885 mmol) a TA. La mezcla se sometió a las condiciones de acoplamiento de Suzuki y elaboración habituales para proporcionar el producto en bruto que se purificó por HPLC de fase inversa en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 um y las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,56 (t, 2H) 7,43-7,48 (m, 3H) 7,32 (d, 2H) 7,06 (t, 2H) 6,89-6,94 (m, 2H) 5,34 (d, 2H) 5,02 (d, 2H) 3,80 (tt, 1H) 1,32 (s, 6H) 0,76-0,83 (m, 2H) 0,67-0,73 (m, 2H). MS (ESl) m/z: 484,3 [M+Na+].
Ejemplo 111: 3-(4'-c¡clopropox¡-2'-(h¡drox¡met¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000075_0001
Etapa 1: (2-bromo-5-ciclopropoxifenil)metanol
A una solución en agitación de 2-bromo-5-ciclopropoxibenzoato de metilo (70 mg, 0,258 mmol) en THF (5 ml) se le añadió tetrahidroborato de litio (16,87 mg, 0,775 mmol) a 0 °C y la mezcla se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 ml), se extrajo con EtOAc (15 ml x 2) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa 2: 3-(4'-ciclopropoxi-2'-(hidroximetil)-[1.1'-bifenil1-4-il)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida
A una solución de (2-bromo-5-ciclopropoxifenil)metanol (50 mg, 0.206 mmol) en agua (1 ml) y 1.4-dioxano (5 ml) se le añadió N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-carboxamida (82 mg.
0,206 mmol). Pd(dppf)CÍ2 (15.05 mg. 0.021 mmol) y fosfato potásico (131 mg. 0.617 mmol) a TA. La mezcla se sometió las condiciones de acoplamiento de Suzuki y elaboración habituales para dar un producto en bruto que se purificó por HPLC de fase inversa en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna Phenomenex Synergi C18 (150 x 30 mm x 4 um) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 87,46­ 7.61 (m. 4H) 7.40 (d. 2H) 7.26 (d. 1H) 7.16 (d. 1H) 6,96-7,11 (m. 3H) 5,33 (d. 2H) 5,01 (d. 2H) 4.48 (s. 2H) 3.81 (dt.
1H) 0,75-0,84 (m. 2H) 0,66-0,75 (m. 2H). MS (ESI) m/z: 456,1 [M+Na+].
Ejemplo 112: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-¡sopropoxip¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000076_0001
Etapa 1: 5-bromo-2-isopropox¡p¡r¡d¡na
A una solución en agitación de propan-2-ol (2,77 g. 46,0 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió hidruro sódico (0,920 g.
23,01 mmol. 60 % en aceite) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 h. Después se añadió 5-bromo-2-fluoropiridina (2.7 g. 15,34 mmol) en DMF (5 ml) y la reacción se calentó a 130 °C durante 4 h. Después de enfriar a TA. el disolvente se concentró y el residuo se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 x 2 ml). Las capas orgánicas se combinaron. se lavaron con salmuera (20 ml). se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 215,9 [M+H+].
Etapa 2: 5-bromo-2-¡sopropoxi¡son¡cot¡naldehído
A una solución de 5-bromo-2-isopropoxipiridina (1.8 g. 8,33 mmol) en THF (20 ml) se le añadió LDA (5,00 ml.
10.00 mmol) a -60 °C y la mezcla se agitó a la temperatura durante 1 h. Después se añadió N,N-dimetilformamida (0,913 g. 12,50 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. El disolvente se concentró y el residuo se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas se recogieron. se lavaron con salmuera (20 ml). se secaron sobre Na2SO4 y. después de la filtración. el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 243,9 [M+H+].
Etapa 3: (5-bromo-2-¡sopropoxip¡r¡d¡n-4-¡l)metanol
A una solución en agitación de 5-bromo-2-isopropoxiisonicotinaldehído (1,286 g. 5,27 mmol) en THF (20 ml) y MeOH (20 ml) se le añadió NaBH4 (0,299 g. 7,90 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a TA durante 1 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas se recogieron. se lavaron con salmuera (20 ml). se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz. CDCla) 88,14 (s. 1H). 6,89 (s. 1H). 5,23 (spt, 1H). 4,67 (d. 2H). 4,12 (c. 1H). 1,34 (d. 6H).
Etapa 4: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-¡sopropoxip¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una solución en agitación de N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-carboxamida (300 mg. 0,755 mmol) en 1.4-dioxano (2.5 ml) y agua (0.5 ml) se le añadió PdCh(dppf) (45 mg.
0,062 mmol) y K3PO4 (388 mg. 1.829 mmol) a TA. La mezcla se sometió a las condiciones de acoplamiento de Suzuki y elaboración habituales para dar un compuesto del título en bruto que se purificó por HPLC en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna Waters Xbridge Prep OBD C18 (100 x 19 mm x 5 um) eluyendo con agua (ácido fórmico al 0.225 %)/CH3CN para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido después de la concentración de las fracciones deseadas. RMN 1H (400 Mh z , CDCla) 87,36-7,48 (m. 6H). 6,94-7,06 (m. 4h ), 5,41 (d.
1H), 5,29-5,38 (m, 1H), 5,09 (d, 2H), 4,63 (s, 2H), 1,40 (d, 6H). MS (ESI) m/z: 437,2 [M+H+].
Ejemplo 113: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000077_0001
Etapa 1: 2-(3-cloro-6-(tr¡fluorometil)p¡r¡daz¡n-4-¡l)propan-2-ol
A una soluc¡ón de BuL¡ 2,5 M en hexanos (1,3 ml, 3,3 mmol) se le añad¡ó THF (5 ml) gota a gota con ag¡tac¡ón -78 °C en atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡ó 2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡na (503 mg, 3,56 mmol) a 0 °C. Después de ag¡tac¡ón a 0 °C durante 0,5 h, la mezcla se enfr¡ó a -70 °C. Se añad¡ó 3-cloro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡daz¡na (500 mg, 2,74 mmol) a la mezcla gota a gota. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -70 °C durante 1,5 h. Se añad¡ó acetona (3 ml, 40,9 mmol) a la mezcla gota a gota. La mezcla de reacc¡ón se agitó a -70 °C durante 1 h, se ¡nact¡vó con cloruro de amonio ac. sat. (5 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se concentraron al vacío, y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de síl¡ce y después por TLC prep. (SO 2, éter de petróleo/EtOAc = 3/1) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do. MS (ESI) m/z: 240,9 [M+H+].
Etapa 2: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón de 2-(3-cloro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l)propan-2-ol (30 mg, 0,125 mmol) en d¡oxano (1 ml) y agua (0,2 ml) se le añad¡ó N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (I-9) (59 mg, 0,149 mmol), fosfato potás¡co tr¡bás¡co (79 mg, 0,374 mmol) y 1,1'-b¡s(d¡-terc-but¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II) (8 mg, 0,012 mmol). La reacc¡ón se agitó a 100 °C durante 16 h en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar un res¡duo que se pur¡f¡có por HPLC prep. (Columna Phenomenex Synerg¡ C18 (150 x 30 mm x 4 um) usando agua (TFA al 0,1 %)-ACn como fases móv¡les para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do. RMN 1H (400 MHz, MeoD) 88,47 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 4H), 5,38-5,37 (m, 2H), 5,06-5,05 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 1,38 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 476 [M+H+].
Ejemplo 114: N-(4-clorofen¡l)-1-(5-(2-(h¡drox¡met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Figure imgf000077_0002
Etapa 1: 1-(5-bromopirazin-2-il)ciclobutan-1-carbonitrilo
A una soluc¡ón de 2,5-d¡bromop¡raz¡na (200 mg, 0,841 mmol) en THF (10,0 ml) se le añad¡ó N¡xantphos (46 mg, 0,083 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0,044 mmol) y c¡clobutano carbon¡tr¡lo (75 mg, 0,925 mmol), segu¡do de la ad¡c¡ón de L¡HMDS (1,6 ml, 1,600 mmol) (1 M en THF) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 15 h y se enfr¡ó a TA, se ¡nact¡vó con NH4Cl (10,0 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna Phenomenex Synergi C18 (250 x 21,2 mm x 4 |jm) usando agua (ácido fórmico al 0,2 %) y a Cn como eluyentes. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron mediante liofilización para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 237,9 [M+H+].
Etapa 2: 1-(5-(2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)ciclobutan-1-carbonitrilo
A una solución en agitación de 1-(5-bromopirazin-2-il)ciclobutanocarbonitrilo (50 mg, 0,210 mmol) y íerc-butildifenil((2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)-bencil)oxi)silano (125 mg, 0,231 mmol) en dioxano (1,0 ml) y agua (0,2 ml) se le añadió K3PO4 (134 mg, 0,630 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (10 mg, 0,015 mmol) a TA. La reacción se sometió al acoplamiento de Suzuki y los procedimientos de elaboración habituales para proporcionar un compuesto del título en bruto que se purificó por TLC prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 como eluyente) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 572,2 [M+H+].
Etapa 3: ácido 1-(5-(2-(h¡drox¡met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fenil)p¡raz¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxíl¡co
A una solución en agitación de 1-(5-(3-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-(trifluorometil) fenil)pirazin-2-il)ciclobutanocarbonitrilo (45 mg, 0,079 mmol) en etanol (6,0 ml) y agua (2,0 ml) se le añadió KOH (45 mg, 0,802 mmol) a TA y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. El disolvente se eliminó por concentración al vacío y el residuo se diluyó con agua (2,0 ml) y se extrajo con EtOAc (3,0 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 3 N a pH = 5 y se extrajo con EtOAc (3 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite, que se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 353,0 [M+H+].
Etapa 4: N-(4-clorofen¡l)-1-(5-(2-(h¡drox¡met¡l)-4-(tr¡fluorometil)fen¡l)p¡raz¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
A una solución en agitación de 4-cloroanilina (20 mg, 0,16 mmol), TEA (40 mg, 0,395 mmol) y ácido 1-(5-(3-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)ciclobutano carboxílico (27 mg, 0,077 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió HATU (50 mg, 0,131 mmol) a TA y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna Phenomenex Synergi C18 (250 x 21,2 mm x 4 jm ) usando agua (ácido fórmico al 0,2 %) y a Cn como eluyentes. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido después de liofilizar las fracciones deseadas. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,95 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71-7,78 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,29 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,08 (ddd, 2H), 2,73-2,83 (m, 2H), 2,13-2,29 (m, 1H), 1,94-2,11 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 461,9 [M+H+].
Ejemplo 115: N-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(4-(4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxamida
Figure imgf000078_0001
Etapa 1: 3-(4-bromofen¡l)-N-(6-fluoropir¡d¡n-3-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una solución en agitación de ácido 3-(4-bromofenil)oxetan-3-carboxílico (1 g, 3,89 mmol) en piridina (20 ml) se le añadió 6-fluoropiridin-3-amina (0,654 g, 5,83 mmol) y EDC (2,237 g, 11,67 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 h. El disolvente se concentró y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y, después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 351,0 [M+H+].
Etapa 2: N-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una solución en agitación de 3-(4-bromofenil)-N-(6-fluoropiridin-3-il)oxetan-3-carboxamida (1,3 g, 3,70 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,128 g, 4,44 mmol), acetato potásico (1,090 g, 11,11 mmol) y Pd(dppf)Ch (0,271 g, 0,370 mmol) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C con agitación durante 15 h. Después de enfriar a TA, la reacción se interrumpió con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 399,1 [M+H+].
Etapa 3: N-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(4-(4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una solución en agitación de N-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-carboxamida (220 mg, 0,552 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió 2-(5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)propan-2-ol (189 mg, 0,665 mmol), K3PO4 (352 mg, 1,657 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (36 mg, 0,055 mmol) a TA. La mezcla se sometió a las condiciones de acoplamiento de Suzuki y elaboración habituales para dar a compuesto del título en bruto que se purificó por HPLC de fase inversa en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna Waters Xbridge Prep OBD C18 (100 x 19 mm x 5 um) usando los eluyentes agua (ácido fórmico al 0,225 %) y CH3CN para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. Rm N 1H (500 MHz, CD3OD) 88,4 (s a, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H), 7,6 (d a, 2H), 7,4 (d a, 2H), 7,1 (dd, 1H), 5,4 (d a, 2H), 5,1 (d a, 2H), 1,4 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 476,1 [M+H+].
Los ejemplos 116 y 117 de la tabla siguiente se prepararon de una manera similar a la del ejemplo 115.
Figure imgf000079_0001
Ejemplo 118: 3-fluoro-N-(4-fluorofen¡l)-1-(4'-(h¡drox¡met¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-6-¡l)c¡clobutan-carboxamida
Figure imgf000080_0001
Etapa 1: 1-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lenc¡clobutanocarbonitr¡lo
A una soluc¡ón de 5-bromo-2-fluorop¡r¡d¡na (10 g. 56.8 mmol) y 3-met¡lenc¡clobutancarbon¡tr¡lo (5.29 g. 56.8 mmol) en tolueno (50 ml) se le añad¡ó L¡HMDS (31.3 ml. 62.5 mmol) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 3 h. La reacc¡ón se diluyó con NH4Cl ac. (200 ml). se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). el extracto orgán¡co se recog¡ó y se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te.
Etapa 2: 1-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-oxoc¡clobutanocarbon¡tr¡lo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lenoc¡clobutanocarbon¡tr¡lo (500 mg. 2.007 mmol) en ACN (4 ml). DCM (4 ml) y agua (6 ml) se le añad¡ó cloruro de ruten¡o (III) h¡drato (46 mg. 0.204 mmol) y NaIO4 (2147 mg.
10.04 mmol) en porc¡ones a TA. La reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 16 h. Después. la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de soluc¡ón sat. de Na2S2O3 (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las capas orgán¡cas se recog¡eron. se lavaron con salmuera (30 ml). se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do. MS (ESI) m/z: 292.0; 294.0 [M+ACN+H+].
Etapa 3: 1-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-h¡drox¡c¡clobutanocarbon¡tr¡lo
A una soluc¡ón de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-oxoc¡clobutanocarbon¡tr¡lo (430 mg. 1.713 mmol) en MeOH (10 ml) se le añad¡ó NaBH4 (130 mg. 3.43 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacc¡ón se d¡luyó cu¡dadosamente con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). El extracto orgán¡co se recog¡ó y se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de síl¡ce para proporc¡onar el alcohol correspondente en forma de un sól¡do. Etapa 4: 1-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡clobutanocarbonitr¡lo
A una solución de 1-(5-bromopir¡d¡n-2-¡l)-3-h¡drox¡c¡clobutanocarbon¡tr¡lo (300 mg. 1.185 mmol) en THF (10 ml) se le añadió ¡midazol (161 mg. 2.371 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (214 mg. 1.422 mmol) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 2 h. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). El extracto orgánico se recogió y se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC prep. para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite.
Etapa 5: ácido 1-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-hidrox¡c¡clobutanocarboxíl¡co
A una solución en agitación de 1-(5-bromopiridin-2-il)-3-((tertbutildimetilsilil)oxi)ciclobutanocarbonitrilo (200 mg, 0,544 mmol) en EtOH (5 ml) y agua (2,5 ml) se le añadió NaOH (87 mg, 2,178 mmol) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C con agitación durante 16 h. El disolvente se eliminó por concentración al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. Se añadió HCl ac. 3 N gota a gota para ajustar el pH ~2 y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y después de la filtración, el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 272,0, 274,0 [M+H+].
Etapa 6: 1-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(4-fluorofenil)-3-h¡drox¡c¡clobutanocarboxam¡da
A una solución en agitación de ácido 1-(5-bromopiridin-2-il)-3-hidroxiciclobutanocarboxílico (70 mg, 0,257 mmol) y HATU (293 mg, 0,772 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TEA (0,2 ml, 1,435 mmol) y 4-fluoroanilina (35 mg, 0,315 mmol) a TA. La reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (20 ml x3) y las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 365,1, 367,1 [M+H+].
Etapa 7: 1-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-fluoro-N-(4-fluorofenil)c¡clobutanocarboxam¡da
A una solución en agitación de 1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-fluorofenil)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida (800 mg, 2,191 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió dAsT (0,29 ml, 2,195 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a TA durante 1,5 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de solución sat. de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con DCM (10 ml x2). Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 366,9 [M+H+].
Etapa 8: 1-(4'-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)-3-fluoro-N-(4-fluorofenil)c¡clobutanocarboxam¡da
A una solución en agitación de 4-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (273 mg, 0,654 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se le añadió K3PO4 (347 mg, 1,634 mmol), Pd(dtbpf)Ch (36 mg, 0,055 mmol) y 1-(5-bromopiridin-2-il)-3-fluoro-N-(4-fluorofenil)ciclobutanocarboxamida (200 mg, 0,545 mmol) a TA. La mezcla se sometió a las condiciones de acoplamiento de Suzuki y elaboración habituales para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 578,2 [M+H+].
Etapa 9: 3-fluoro-N-(4-fluorofen¡l)-1-(4'-(h¡drox¡met¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[3.3'-b¡pir¡d¡n1-6-¡l)c¡clobutanocarboxam¡da
A una solución de 1-(4'-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)-3-fluoro-N-(4-fluorofenil)ciclobutanocarboxamida (50 mg, 0,087 mmol) en THF (2 ml) se le añadió TBAF (0,17 ml, 0,170 mmol) (1 M en THF) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna Phenomenex Synergi C18 (150 x 30 mm x 4 um) usando agua (TFA al 0,1 %)/ACN como eluyentes. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido después de la liofilización de las fracciones deseadas. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 88,71 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 2H), 5,09-5,30 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,36-3,43 (m, 2H), 2,89-3,01 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 464,1 [M+H+]
empo : - uoro- - - - ¡ rox¡- - -met¡p¡r¡m¡ ¡n- -¡ - . . . -tetra ¡ ro- . -nat¡r ¡n- -il)c¡cloprop¡l)benzamida
Figure imgf000082_0001
Etapa 1: 3-et¡l 4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1,3(2H)-d¡carbox¡lato de 1-terc-butilo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 4-oxop¡per¡d¡n-1,3-d¡carbox¡lato de 1 -íerc-butíi 3-et¡lo (4.0 g. 14,74 mmol) y DIPEA (4,76 g. 36.9 mmol) en DCM (60 ml) se le añad¡ó Tf2O (3.2 ml, 18,94 mmol) gota a gota a -70 °C y la reacc¡ón se agitó a -70 °C en atmósfera de n¡trógeno durante 3 h. La mezcla se d¡luyó con agua (40 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x3). Las capas orgán¡cas se recog¡eron, se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4, se futraron y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te.
Etapa 2: 4-(4-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)fen¡l)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1,3(2H)-d¡carbox¡lato de 1-terc-but¡l 3-et¡lo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1.3(2H)-d¡carbox¡lato de 1-terc-butil 3­ etilo (1,218 g. 3,02 mmol) y N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (1.0 g. 2,52 mmol) en THF (18 ml) se le añad¡ó fosfato potás¡co (1,603 g. 7,55 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (9 mg. 0,014 mmol) a TA. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C en atmósfera de n¡trógeno durante 16 h. Después de enfr¡ar a TA. la mezcla de reacc¡ón se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las capas orgán¡cas se recog¡eron, se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4 y después de la f¡ltrac¡ón, el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sólido.
Etapa 3: 4-(4-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-1,3-d¡carbox¡lato de 1-terc-butil 3-etilo
A una solución en agitación de 4-(4-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)fenil)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1.3(2H)-dicarboxilato de 1-terc-butil 3-etilo (1.1 g. 2,097 mmol) en MeoH (20 ml) se le añadió magnesio (0,153 g. 6.29 mmol) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta se lavó con MeOH (10 ml x2). Los filtrados se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (30 ml). se lavó con HCl (20 ml.
2 M) y salmuera. se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 549,0 [M+Na+].
Etapa 4: 4-(4-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)fen¡l)-3-(2-h¡droxipropan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
A una solución en agitación de bromuro de metilmagnesio (2,215 ml. 6,65 mmol. 3 M en Et2O) en THF (5 ml) se le añadió 4-(4-(3-((4-fluorofen¡l)carbamoil)oxetan-3-¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-1.3-d¡carbox¡lato de 1-terc-butil 3-etilo (1.0 g.
1,899 mmol) en THF (20 ml) gota a gota a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x2). Las capas orgánicas se recogieron. se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESI) m/z: 513,1 [M+H+].
Etapa 5: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(3-(2-h¡drox¡propan-2-il)p¡per¡d¡n-4-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A una solución en agitación de 4-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoil)oxetan-3-il)fenil)-3-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (310 mg, 0,605 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (3 ml, 38,9 mmol) a TA. La reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 sat. (40 ml) y se extrajo con DCM (15 ml x2). Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 413,1 [M+H+].
Etapa 6: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(3-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-(2.2.2-tr¡fluoroetil)p¡per¡d¡n-4-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da A una solución en agitación de N-(4-fluorofenil)-3-(4-(3-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-4-il)fenil)oxetan-3-carboxamida (210 mg, 0,509 mmol) en CH3CN (10 ml) se le añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (236 mg, 1,018 mmol) y Cs2CO3 (332 mg, 1,018 mmol) a TA. La reacción se agitó a TA durante 2 h. Después de la filtración, la reacción se purificó por HPLC de fase inversa en un instrumento GILSON 281 equipado con una columna Column Phenomenex Synergi C18 (150 x 30 mm x 4 um) eluyendo con agua (TFA al 0,1 %) y CH3CN para dar el pico 1, isómero 1 en forma de un sólido. Otra elución dio el pico 2, isómero 2 en forma de un sólido. MS (ESI) m/z: 495,0 [M+H+].
El isómero 1 se volvió a resolver mediante separación con SFC usando una columna Phenomenex-Amylose-1 (250 mm x 30 mm x 5 um) para dar el ejemplo 119a (enantiómero 1, pico 1) y el ejemplo 119b (enantiómero 2, pico 2).
Ejemplo 119a: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,50 (dd, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 5,29 (d, 2H), 4,94 (d, 2H), 3,75 (s a, 3H), 3,61-3,62 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 1H), 2,62-2,96 (m, 3H), 2,23-2,34 (m, 1H), 1,81-2,04 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 495,1 [M+H+].
Ejemplo 119b: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,50 (dd, Hz, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 5,29 (d, 2H), 4,94 (d, 2H), 3,75 (s a, 3H), 3,61-3,62 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 1H), 2,62-2,96 (m, 3H), 2,23-2,34 (m, 1H), 1,81-2,04 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 495,1 [M+H+].
El isómero 2 se resolvió de manera similar mediante separación con SFC usando una columna Phenomenex-Amylose-1 (250 mm x 30 mm x 5 um) para dar el enantiómero 2-1 y el enantiómero 2-2. Ejemplo 119c: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,42-7,56 (m, 6H), 7,04 (t, 2H), 5,30 (dd, 2H), 4,94 (t a, 2H), 3,71-4,04 (m, 3H), 3,41-3,61 (m, 2H), 3,35 (s a, 1H), 3,17-3,25 (m, 1H), 2,16-2,58 (m, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 495,1 [M+H+].
Ejemplo 119d: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,42-7,58 (m, 6H), 7,04 (t, 2H), 5,30 (dd, 2H), 4,94 (t, 2H), 3,75-4,10 (m, 3H), 3,53 (s a, 2H), 3,34 (s a, 1H), 3,20-3,28 (m, 1H), 2,17-2,58 (m, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 495,1 [M+H+].
Ejemplo 120: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)oxetan-3-carboxamida
Figure imgf000083_0001
Etapa 1: 5-bromo-4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-2-fluorop¡r¡d¡na (B)
A un v¡al equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó (5-bromo-2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)metanol (A) (500 mg, 2,43 mmol), DMF (4,9 ml), ¡m¡dazol (363 mg, 5,34 mmol) y cloruro de tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡lo (402 mg, 2,67 mmol). La mezcla se ag¡tó a TA durante 63 h. Después, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se separó después, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI) m/z: 320, 322 [M+H]+.
Etapa 2: 3-(5-bromo-4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carbon¡tr¡lo (C)
A un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra de ag¡tac¡ón en atmósfera de n¡trógeno se le añad¡ó 5-bromo-4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-2-fluorop¡r¡d¡na (B) (712 mg, 2,22 mmol), oxetan-3-carbon¡tr¡lo (185 μl, 2,45 mmol) y tolueno (18 ml). El matraz se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó KHMDS (2668 μl, 2,67 mmol, 1,0 M en Th F) gota a gota con ag¡tac¡ón. La soluc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n a 0 °C, tras lo cual se ¡nterrump¡ó la reacc¡ón con la ad¡c¡ón lenta de MeOH con ag¡tac¡ón. La mezcla resultante se d¡luyó con EtOAc y agua, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có después por cromatografía ultrarráp¡da para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI): 383, 385 [M+H]+.
Etapa 3: 3-(5-bromo-4-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (D)
A un v¡al equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó 3-(5-bromo-4-(((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carbon¡tr¡lo (D) (410 mg, 1,07 mmol), NaOH (1,07 ml, 1,07 mmol, 1 N en agua) y etanol (2,7 ml). El v¡al se cerró hermét¡camente y se calentó a 75 °C durante 16 h. Después, la reacc¡ón se enfr¡ó y se añad¡ó EtOAc (4 ml), segu¡do de la ad¡c¡ón de HCl (1 N en agua) gota a gota para ajustar el pH a ~2. La mezcla de reacc¡ón se volv¡ó a d¡lu¡r con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar ác¡do 3-(5-bromo-4-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carboxíl¡co (se observó la pérd¡da del grupo TBS en las cond¡c¡ones de reacc¡ón).
A un v¡al equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó ác¡do 3-(5-bromo-4-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carboxíl¡co (308 mg, 1,069 mmol, mater¡al en bruto de la etapa anter¡or), Ha TU (610 mg, 1,604 mmol) y DMF (5345 μl). Después se añad¡ó 4-fluoroan¡l¡na (304 μl, 3,21 mmol), segu¡do de DIEA (560 μl, 3,21 mmol). La reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a TA durante 48 h. Después se añad¡eron agua y EtOAc y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có después por cromatografía ultrarráp¡da (gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de 0-100% de EtOAc en hexanos) para proporc¡onar 3-(5-bromo-4-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da. MS (ESI): 381, 383 [M+H]+.
Etapa 4: N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(h¡drox¡met¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-6-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Un v¡al equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se cargó con 3-(5-bromo-4-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (65 mg, 0,17 mmol), ác¡do (6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co (48,8 mg, 0,256 mmol) y Xphos Pd G3 (14,4 mg, 0,017 mmol). El v¡al se cerró después hermét¡camente y se evacuó y volv¡ó a llenar con argón (x3). Después se añad¡eron THF (3,4 ml) y fosfato potás¡co tr¡bás¡co (512 μl, 0,512 mmol, soluc¡ón acuosa 1 M) y la reacc¡ón se calentó a 50 °C durante 1 h, segu¡do de 80 °C durante 1 h. Después, la reacc¡ón se enfr¡ó a TA y se d¡luyó con EtOAc y agua. La mezcla de reacc¡ón se extrajo con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en DMSO y se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa preparat¡va (5:95 a 95:5 de aceton¡tr¡lo:agua:mod¡f¡cador de TFA al 0,1 % v/v) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal TFA. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 810,11 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,67-7,71 (m, 2H), 7,24-7,08 (m, 2H), 5,20 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,05 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H). MS (ESI): 448 [M+H1+.
Ejemplo 121: 3-(4-(6-(2.2-d¡fluoroetox¡)-4-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000084_0001
A un v¡al se le añad¡ó N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (50 mg, 0,12 mmol), (5-bromo-2-(2,2-difluoroetoxi)piridin-4-il)metanol (38,5 mg, 0,143 mmol), XPhos Pd G3 (10 mg, 0,012 mmol), THF (600 |jl) y K3PO4 (1 M) (250 jl, 0,250 mmol). La mezcla se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno 4 veces y se calentó a 45 °C durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó con agua y EtOAc, se transfirió a un embudo de decantación. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 5 10,05 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72-7,61 (m, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,41 (t, 1H), 5,23 (d, 2H), 4,91 (d, 2H), 4,70-4,50 (m, 2H), 4,44 (s, 2H). MS (EI) m/z 459 [M+H]+.
Los ejemplos 122-124 de la tabla siguiente se prepararon de manera similar a la del ejemplo 121.
Figure imgf000085_0003
Ejemplo 125: N-(4-fluorofen¡l)-3-(2'-(h¡drox¡met¡l)-4'-(tr¡fluorometox¡)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000085_0001
Etapa 1: (2-bromo-5-(trifluorometox¡)fen¡l)metanol
Figure imgf000085_0002
A una solución en agitación de 2-bromo-5-(trifluorometoxi)benzoato de metilo (2,0 g, 6,7 mmol) en THF (21 ml) y MeOH (7 ml) se le añadió NaBH4 (1,26 g, 33,4 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 1 h, después se inactivó con NH4Cl (sat.), se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se separó de la fase acuosa y la fase acuosa se extrajo otra vez con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó directamente en la etapa siguiente. RMN 1H (600 MHz, DMSO-dej 57,72 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30-7,16 (m, 1H), 5,68 (t, 1H), 4,52 (d, 2H).
Etapa 2: N-(4-fluorofen¡l)-3-(2'-(h¡drox¡met¡l)-4'-(tr¡fluorometox¡)-[1'-b¡fen¡l1-4-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 121. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 6 10,04 (s, 1H), 7,66 (ddt, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 5,23 (d, 2H), 4,91 (d, 2H), 4,43 (s, 2H). MS (EI) m/z 462 [M+H]+.
Ejemplo 126: 3-(3-fluoro-4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000086_0001
Etapa 1: 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propanoato de etilo
Se cargó un matraz con 2-(4-bromo-3-fluorofen¡l)acetato de etilo (4,01 g, 15,4 mmol), DMSO (40 ml) y formaldehído (1,84 g, 61,4 mmol). A esta suspens¡ón se le añad¡ó KOtBu (0,34 g, 3,07 mmol) en una porc¡ón. La mezcla se ag¡tó a TA durante 30 m¡n, se ¡nact¡vó con HCl 1 M (ac.) y se diluyó con agua. La mezcla se transf¡r¡ó a un embudo de decantac¡ón y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró al vacío para proporc¡onar un producto en bruto, que se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título. MS (EI) m/z 321 [M+H]+.
Etapa 2: 2-(4-bromo-3-fluorofen¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)propan-1,3-d¡ol
Se añad¡ó a un matraz 2-(4-bromo-3-fluorofen¡l)-3-h¡drox¡-2-(h¡drox¡met¡l)-propanoato de etilo (456,6 mg, 1,422 mmol), MeOH (2000 μl) y THF (6000 μl). A esta mezcla se le añad¡ó NaBH4 (300 mg, 7,93 mmol) en una porc¡ón a 0 °C. La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h y se añad¡ó otra porc¡ón de NaBH4 (172 mg, 4,55 mmol) y se calentó de manera cont¡nuada a 60 °C durante 1 h más. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con 5 ml de NH4O (sat.) y 5 ml de HCl (1 M) para ajustar a pH~ 2, después se extrajo con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron, se concentraron al vacío para proporc¡onar un producto en bruto que se d¡solv¡ó en 2 ml de DMSO y 1 ml de agua. La mezcla se ag¡tó a TA hasta el día s¡gu¡ente, después se concentró al vacío y el res¡duo se d¡solv¡ó en DCM y se lavó con NaHCO3, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 6 7,58 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,51 (t, 3H), 3,67 (d, 6 H).
Etapa 3: 4-met¡lbencenosulfonato de 2-(4-bromo-3-fluorofen¡l)-3-h¡drox¡-2-(h¡drox¡met¡l)prop¡lo
A un vial que contenía 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol (118 mg, 0,423 mmol) se le añadió DCM (3500 |jl) y TEA (200 jl, 1,43 mmol). A esta solución se le añadió una solución de tosil-Cl (81 mg, 0,42 mmol) en DCM (1000 j l) a 0 °C. Después, la mezcla se agitó a TA durante 24 h. La LCMS mostró conversión lenta. A esta mezcla se le añadió piridina (150 jl, 1,86 mmol) y otro lote de tosil-Cl (20 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a TA durante otras 4 h y se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 (sat.), salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó directamente en la etapa siguiente. MS (EI) m/z 455 [M+Na]+.
Etapa 4: (3-(4-bromo-3-fluorofenil)oxetan-3-¡l)metanol
A un vial se le añadió 4-metilbencenosulfonato de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propilo (47,8 mg, 0,110 mmol), THF (1000 j l) y Cs2CO3 (108 mg, 0,331 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 18 h, después a 70 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó directamente en la etapa siguiente. MS (EI) m/z 261 [M+H]+.
Etapa 5: ácido 3-(4-bromo-3-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxíl¡co
A un vial que contenía (3-(4-bromo-3-fluorofenil)oxetan-3-il)metanol (26,2 mg, 0,100 mmol) se le añadió acetona (500 j l) y reactivo de Jones (110 jl, 0,72 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 5 h, después se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó directamente en la etapa siguiente. MS (EI) m/z 275 [M+H]+.
Etapa 6: 3-(4-bromo-3-fluorofen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A un vial se le añadió ácido 3-(4-bromo-3-fluorofenil)oxetan-3-carboxílico (19,6 mg, 0,0710 mmol), HATU (54,2 mg, 0,143 mmol), DMF (800 jl), 4-fluoroanilina (30 mg, 0,27 mmol) y DIEA (100 jl, 0,573 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 18 h, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 M, NaHCO3 (sat.), salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó directamente en la etapa siguiente. MS (EI) m/z 368 [M+H]+.
Etapa 7: 3-(3-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-13.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A un vial se le añadió 3-(4-bromo-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida (26,2 mg, 0,0710 mmol), bis(pinacolato)diboro (45,2 mg, 0,178 mmol), acetato potásico (20,9 mg, 0,213 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Ci2 (5,81 mg, 7,12 jm ol) y dioxano (700 jl). Después la mezcla se evacuó y se volvió a llenar con N23 veces. La mezcla se calentó a 80 °C durante 20 h, se enfrió a ta y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío para dar un residuo, que se disolvió en DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó directamente en la etapa siguiente. MS (EI) m/z 416 [M+H]+.
Etapa 8: 3-(3-fluoro-4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A un vial se le añadió 3-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida (29,5 mg, 0,0710 mmol), (5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol (35 mg, 0,14 mmol), DTBPF-Pd G3 (8,8 mg, 10 jmol), THF (700 j l ) y K3PO4 (1 M, 200 jl, 0,200 mmol). La mezcla se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno 4 veces y se calentó a 50 °C durante 1,5 h. La mezcla se filtró a través de Celite, se diluyó con agua y EtOAc y se transfirió a un embudo de decantación. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 810,08 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,26-7,04 (m, 2H), 5,68 (t, 1H), 5,24 (d, 2H), 4,95 (d, 2H), 4,46 (d, 2H). MS (EI) m/z 465 [M+H]+.
Ejemplo 127: N-(6-cloropiridin-3-il)-3-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)oxetan-3-carboxamida
Figure imgf000087_0001
Etapa 1: 3-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000088_0001
A un v¡al equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó ác¡do 3-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carboxíl¡co (1023 mg, 3,96 mmol), HATU (2261 mg, 5,95 mmol) y DMF (9910 μl). A esto se le añad¡ó 6-clorop¡r¡d¡n-3-am¡na (612 mg, 4,76 mmol), segu¡do de DIEA (2077 μl, 11,89 mmol). La mezcla se ag¡tó a 45 °C durante 2 h y se d¡luyó con EtOAc, y se lavó con NaHCO3 sat. La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI) [M+H]+m/z: 368.
Etapa 2: Preparac¡ón de N-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000088_0002
A un v¡al equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó 3-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)oxetan-3-carboxam¡da (952 mg, 2,58 mmol), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (1640 mg, 6,46 mmol), acetato potás¡co (761 mg, 7,75 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (211 mg, 0,26 mmol) en d¡oxano (8612 μl). El v¡al se purgó con n¡trógeno durante 5 m¡n y se cerró hermét¡camente y se calentó a 80 °C durante 23 h. Después de enfr¡ar a TA, la mezcla se d¡luyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se cargaron en seco sobre gel de síl¡ce, que se cargó sobre una columna de gel de síl¡ce de 80 g. La columna se eluyó con DCM al 100 % a EtOAc al 100 %. El producto deseado se eluyó y las fracc¡ones se recog¡eron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI) calc. para C20H23BClN3O4 [M+H]+, 334; encontrado, 334 (se observa la masa del ác¡do borón¡co).
Etapa 3: Preparac¡ón de N-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(4'-(h¡drox¡met¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[3,3'-b¡p¡r¡d¡n1-6-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A un v¡al equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó N-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carboxam¡da (212 mg, 0,51 mmol), (5-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)metanol (131 mg, 0,51 mmol), fosfato potás¡co tr¡bás¡co (Soluc¡ón ac. 1 M) (1020 μl, 1,02 mmol), metanosulfonato de (2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1,1'-b¡fen¡l)[2-(2'-am¡no-1,1'-b¡fen¡l)]palad¡o (II) (43,2 mg, 0,05 mmol) y t Hf (2550 μl). El v¡al se purgó con n¡trógeno, se cerró hermét¡camente y se calentó a 40 °C durante 1 h. Después de 1 h el producto en bruto se f¡ltró sobre Cel¡te y se aclaró con metanol. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al se d¡solv¡ó en EtOAc y se cargó seco sobre gel de síl¡ce. El mater¡al se cargó sobre una columna gold de 40 g; se procesó del 100 % de DCM al 100 % de EtOAc. El producto deseado se eluyó; las fracc¡ones se recog¡eron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La resoluc¡ón preparat¡va del mater¡al resultante se real¡zó usando cromatografía de flu¡dos supercrít¡cos sobre un Sep¡atec Prep 100. Una columna GreenSep Ethyl P¡r¡d¡ne de ES Industr¡es(5 μm, 20 mm x 250 mm, ES Industr¡es, West Berl¡n, N j) se usó como fase estac¡onar¡a. La mezcla del compuesto se d¡solv¡ó en una mezcla 1:1:1 de N,N-d¡met¡lformam¡da, metanol y ACN. La ¡nyecc¡ón y la recolecc¡ón se real¡zaron usando las cond¡c¡ones de SFC ¡socrát¡ca s¡gu¡entes: d¡óx¡do de carbono al 80 % y metanol al 20 % con d¡met¡let¡lam¡na al 0,25 % como fase móv¡l, long¡tud de onda UV 245 nm, pres¡ón de sal¡da de 100000 kPa (100 bar), temperatura en el compart¡mento de la columna de 40 °C, caudal total de 70 ml/m¡n. El t¡empo de retenc¡ón para la recog¡da del p¡co fue de 2,7 m¡n. MS (ESI) calc. para C21H16C F 3N4O3 [M+H]+, 465; encontrado, 465. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 810,45 (s, 1H), 8,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,75 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 91,1, 6,4 Hz, 4H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H).
Ejemplo 128: N-(4-fluorofen¡l)-3-(5-(2-(h¡drox¡met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000089_0001
A un v¡al equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó N-(4-fluorofen¡l)-3-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carboxam¡da (I-155; véase el ejemplo 76 para la preparac¡ón) (500 mg, 1,26 mmol), (2-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)metanol (320 mg, 1,26 mmol), fosfato potás¡co tr¡bás¡co (soluc¡ón ac. 1 M) (2511 μl, 2,51 mmol), metanosulfonato de (2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1,1'-b¡fen¡l)[2-(2'-am¡no-1,1'-b¡fen¡l)]palad¡o (II) y THF (1,26E+04 μl). El v¡al se purgó con n¡trógeno, se cerró hermét¡camente y se calentó a 40 °C durante 1,5 h. Después de 1,5 h, el producto en bruto se lavó con EtOAc y NaHCO3 sat. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al se cargó seco sobre una columna de 120 g y la columna se procesó del 100% de DCM al 100% de EtOAc. El producto deseado se eluyó y las fracc¡ones se recog¡eron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al se añad¡ó a un v¡al y se añad¡ó Ac N lentamente gota a gota. Cas¡ ¡nmed¡atamente, prec¡p¡tó un sól¡do y se produjo un líqu¡do. Se añad¡ó más ACN gota a gota, se remov¡ó y el sól¡do no se ¡ncorporó a la soluc¡ón. La mezcla se calentó con una p¡stola de calor para obtener una soluc¡ón un¡forme. La mezcla se dejó reposar durante 3,5 h. Después de 3,5 h, se met¡ó la muestra en la nevera durante 12 h. Después de 12 h, la mezcla se aclaró con ACN frío (enfr¡ado con un baño con h¡elo) y el compuesto del título se obtuvo en forma de un sól¡do. MS (ESI) calc. para C23H18F4N2O3 [M+H]+, 447; encontrado, 447. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 10,14 (s, 1H), 8,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,75­ 7,70 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 60,7, 8,0 Hz, 2H), 7,25-7,17 (m, 2H), 5,51 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 76,2, 6,4 Hz, 4H), 4,52 (d, J = 5,4 Hz, 2H).
Ejemplo 129: N-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(4'-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[3,3'-b¡p¡r¡d¡n1-6-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000089_0002
Etapa 1: 3-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000089_0003
A un matraz equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó 3-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carbon¡tr¡lo (2 g, 8,37 mmol), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (4,25 g, 16,73 mmol), acetato potás¡co (2,46 g, 25,10 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,68 g, 0,84 mmol). La mezcla se purgó con n¡trógeno durante 5 m¡n. Se añad¡ó d¡oxano (41,8 ml) y la mezcla se ag¡tó. La mezcla resultante se calentó a 80 °C con ag¡tac¡ón en atmósfera de n¡trógeno durante 24 h. Después de 24 h, la mezcla de reacc¡ón en bruto se f¡ltró sobre Cel¡te y se aclaró con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se lavó con EtOAc y agua. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM y se cargaron sobre una columna gold de 120 g. La columna se procesó del 100 % de DCM al 100 % de EtOAc. El producto deseado se eluyó y las fracc¡ones se recog¡eron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título. m S (ESI) calc. C15H19BN2O3 [M+H]+, 205; encontrado, 205 (detectada la masa del ác¡do borón¡co).
Etapa 2: Preparac¡ón de 3-(4'-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-6-¡l)oxetan-3-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000089_0004
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación (en atmósfera de nitrógeno) se le añadió 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)oxetan-3-carbonitrilo (1,72 g, 6,01 mmol), 2-(5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)propan-2-ol (1,88 g, 6,61 mmol), fosfato potásico tribásico (Solución ac. 1 M) (12,02 ml, 12,02 mmol), dicloruro de 1,1’-bis(di-fe/-c-butilfosfmo)ferroceno-paladio (0,39 g, 0,60 mmol), y dioxano (10,02 ml). El vial se cerró herméticamente con un septo y se purgó con nitrógeno mientras se calentaba a 65 °C durante 4 h. Después de 4 h, la reacción se enfrió a TA. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se aclaró con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida y se lavaron con EtOAc y agua; los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla resultante se cargó seca sobre una columna gold de 80 g; la columna se procesó del 100 % de DCM al 100 % de EtOAc. El producto deseado se eluyó y las fracciones se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) calc. para C i8H i6F3N3O2 [M+H]+, 364; encontrado, 364.
Etapa 3: Preparación de ácido 3-(4’-(2-hidroxipropan-2-il)-6’-(trifluorometil)-[3,3’-bipiridin1-6-il)oxetan-3-carboxílico
Figure imgf000090_0001
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación se le añadió 3-(4’-(2-hidroxipropan-2-il)-6’-(trifluorometil)-[3,3’-bipiridin1-6-il)oxetan-3-carbonitrilo (932 mg, 2,57 mmol), NaOH (410 mg, 10,26 mmol), etanol (8550 ^l) y agua (4275 ^l). El matraz se cerró herméticamente y se calentó a 65 °C durante 2 h. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se añadió HCl 1 N gota a gota para ajustar el pH ~2. La mezcla se lavó con agua y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) calc. para C-i3H17F3N2O4 [M+H]+, 383; encontrado, 383.
Etapa 4: Preparación de N-(6-cloropiridin-3-il)-3-(4’-(2-hidroxipropan-2-il)-6’-(trifluorometil)-[3,3’-bipiridin1-6-il)oxetan-3-carboxamida
A un vial equipado con una barra de agitación se le añadió ácido 3-(4’-(2-hidroxipropan-2-il)-6’-(trifluorometil)-[3,3’-bipiridin]-6-il)oxetan-3-carboxílico (34,5 mg, 0,09 mmol), HATU (51,5 mg, 0,14 mmol) y DMF (902 ^l). La mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió 6-cloropiridin-3-amina (58,0 mg, 0,45 mmol), seguido de DIEA (47,3 ^l, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a 45 °C durante 48 h. Después de 48 h, se cargó seco sobre una columna gold de 24 g; la columna se procesó del 100 % de DCM al 100 % de EtOAc. El producto deseado se eluyó y las fracciones se recogieron y se concentraron a presión reducida. La mezcla se disolvió en ACN/agua, después se congeló y se secó hasta el día siguiente. La mezcla resultante se disolvió en 1,5 ml de DMSO y se sometió directamente a purificación mediante HPLC (purificado mediante HPLC, gradiente de elución ACN/agua con modificador de TFA, gradiente lineal) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) calc. para C23H2üCIF3N4O3 [M+H]+, 493; encontrado, 493. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 510,51 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 8,1,2,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 94,6, 6,4 Hz, 4H) 1,35 (s, 6H).
Los ejemplos 130-131 de la tabla siguiente se prepararon de una manera similar a la del ejemplo 129.
Figure imgf000090_0002
Ejemplo 132: N-(4-clorofen¡l)-3-(4'-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-6-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000091_0001
Etapa 1: 3-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(4-clorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000091_0002
A un v¡al equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó ác¡do 3-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carboxíl¡co (500 mg, 1.94 mmol). HATU (1105 mg. 2.91 mmol) y DMF (4844 μl). Se añad¡ó 4-cloroan¡l¡na (297 mg. 2,33 mmol) segu¡do de DIEA (1015 μl. 5.81 mmol). La mezcla se ag¡tó a 45 °C durante 4 h. Después de 4 h. el producto en bruto se lavó con EtOAc y NaHcO3 sat. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al se cargó seco sobre una columna gold de 120 g y la columna se procesó del 100 % de hexanos al 100 % de EtOAc. El producto deseado se eluyó y las fracc¡ones se recog¡eron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI) calc. para C-i5H-i2BrClN2O2 [M+H]+. 367; encontrado. 367.
Etapa 2: N-(4-clorofen¡l)-3-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
Figure imgf000091_0003
A un matraz equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó 3-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(4-clorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da (200 mg. 0.54 mmol). b¡s(p¡nacolato)d¡boro (207 mg. 0.82 mmol). acetato potás¡co (160 mg. 1.63 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (44.4 mg. 0.054 mmol). La mezcla se purgó con n¡trógeno durante 5 m¡n. Se añad¡ó d¡oxano (2720 μl) y la mezcla se ag¡tó. El v¡al se calentó a 80 °C durante 12 h. Después de 12 h. el producto en bruto se lavó con EtOAc y NaHCO3 sat. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al se cargó seco sobre una columna gold de 40 g y la columna se procesó del 100 % de d Cm al 100 % de EtOAc. El producto deseado se eluyó y las fracc¡ones se recog¡eron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título. Ms (ESI) calc. para C2-iH24BClN2O4 [M+H]+. 333; encontrado. 333 (se observa la masa del ác¡do borón¡co).
Etapa 3: N-(4-clorofen¡l)-3-(4'-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6'-(tr¡fluoromet¡l)-[3.3'-b¡p¡r¡d¡n1-6-¡l)oxetan-3-carboxam¡da
A un v¡al equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó N-(4-clorofen¡l)-3-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-carboxam¡da (93.7 mg. 0.23 mmol). 2-(5-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)propan-2-ol (70.6 mg. 0.25 mmol). fosfato potás¡co tr¡bás¡co (soluc¡ón ac. 1 M) (452 μl. 0.45 mmol). PdCh(dtbpf) (29.5 mg.
0.045 mmol) y d¡oxano (1130 μl). El v¡al se purgó con n¡trógeno. se cerró hermét¡camente y se calentó a 65 °C durante 22 h. Después de 22 h. se añad¡ó 1 cucharad¡ta pequeña de MgSO4. segu¡do de EtOAc y el sól¡do se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón. Los extractos orgán¡cos se concentraron a pres¡ón reduc¡da y se d¡solv¡eron en 1.5 ml de DMSO y se somet¡eron d¡rectamente a pur¡f¡cac¡ón med¡ante HPLC (pur¡f¡cado med¡ante HPLC. grad¡ente de eluc¡ón de ACN/agua mod¡f¡cador de TFA. grad¡ente l¡neal). Se recuperaron las fracc¡ones y se congelaron y secaron hasta el día s¡gu¡ente para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI) calc. para C24H21C F 3N3O3 [M+H]+. 492; encontrado. 492. RMN 1H (600 MHz. DMSO-d6) 810.27 (s. 1H). 8.67 (d. J = 1.7 Hz. 1H). 8.46 (s. 1H). 8.20 (s. 1H). 7.93 (dd. J = 8.1. 2.3 Hz. 1H).
7.79-7.70 (m. 2H). 7.66 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.47-7.36 (m. 2H). 5.15 (dd. J = 86.8. 6.4 Hz. 4H). 1.35 (s. 6H).
Los ejemplos 133-139 de la tabla s¡gu¡ente se prepararon de manera s¡m¡lar a la del ejemplo 112 usando el producto ¡ntermed¡o I-9 (véase el ejemplo 7 para su preparac¡ón) y los alcoholes correspondentes.
Figure imgf000092_0001
continuación
Figure imgf000093_0001
Los ejemplos 140-148 de la tabla siguiente se prepararon de manera similar a la del ejemplo 76 usando el producto intermedio I-155 (véase el ejemplo 76 para su preparación) y los compañeros alcohólicos de acoplamiento correspondientes.
Figure imgf000093_0002
continuación
Figure imgf000094_0001
Los ejemplos 149-151 de la tabla siguiente se prepararon de manera similar a la del ejemplo 81.
Figure imgf000095_0002
Ejemplo 152: 3-fluoro-N-(4-fluorofen¡l)-1-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)c¡clobutan-1-carboxamida
Figure imgf000095_0001
Etapa 1: 1-(4-(4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-3-h¡drox¡c¡clobutan-1-carbox¡lato de metilo
A un vial se le añadió 1-(4-bromofenil)-3-hidroxiciclobutanocarboxilato de metilo (113 mg, 0,396 mmol), 4-(((tercbutildimetilsilil)oxi)-metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (248 mg, 0,594 mmol), XPhos Pd G3 (33 mg, 0,04 mmol), THF (2000 j l) y K3PO4 (1000 jl, 1 mmol). La mezcla se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno 4 veces y se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. MS (EI) m/z: 496 [M+H+].
Etapa 2: 1-(4-(4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-il)fen¡l)-3-fluoroc¡clobutan-1-carbox¡lato de metilo
Una solución de 1-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-3-hidroxiciclobutanocarboxilato de metilo (147 mg, 0,297 mmol) en DCM (2500 j l) se trató con DAST (96 mg, 0,59 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 3 h, después se inactivó con NaHCO3 (sat.) y se diluyó con DCM. La fase orgánica se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. MS (EI) m/z: 498 [M+H+].
Etapa 3: ácido 3-fluoro-1-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l)fen¡l)c¡clobutan-1-carboxíl¡co
A vial que contenía 1-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-3-fluorociclobutanocarboxilato de metilo (21 mg, 0,043 mmol) se le añadió MeOH (100 jl, THF (300 j l) y NaOH (1 M) (50 jl, 0,050 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 18 h. El disolvente se concentró al vacío para proporcionar un residuo, que se disolvió en 0,1 ml de agua. La solución se ajustó a pH~3 con HCl (1 M), después se concentró al vacío. El residuo se secó por evaporación azeotrópica con ACN dos veces y tolueno una vez para proporcionar el compuesto del título, que se usó directamente en la etapa siguiente. MS (EI) m/z: 370 [M+H+].
Etapa 4: 3-fluoro-N-(4-fluorofen¡l)-1-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-3-¡l)fen¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da
Al vial que contenía ácido 3-fluoro-1-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)ciclobutanocarboxílico (16 mg, 0,043 mmol), sele añadió DMF (400 jl), 4-fluoroanilina (21 mg, 0,19 mmol), HATU (33 mg, 0,087 mmol) y DIEA (30 jl, 0,17 mmol). La mezcla se agitó a Ta durante 15 min. La mezcla se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con agua (TFA al 0,1 %)-ACN para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 8 9,71 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,19-7,08 (m, 2H), 5,65
Ensayos biológicos
Ensayo celular con IDO1 en células HeLa estimuladas con IFNy
Se cultivaron células HeLa en medio de cultivo HeLa completo (EMEM al 90 %, suero bovino fetal termoinactivado al 10 %) y se expandieron a aproximadamente 1 x 109 células. A continuación, las células se recogieron y se congelaron a 1 x 107 células/vial en 1 ml de medio congelado (medio de cultivo HeLa completo al 90 %, DMSO al 10 %).
Los compuestos a ensayar se diluyeron en serie en diez etapas triples en DMSO a partir de soluciones madre de DMSO 10 mM en una o más placas de bajo volumen Echo. Después, utilizando un manipulador de líquidos acústico Echo 550 (Labcyte), se distribuyeron diluciones de compuesto o DMSO solo desde la(s) placa(s) de dilución a una o más placas de ensayo Greiner negras de 384 pocillos (n.° de catálogo 781086, 50 nl/pocillo).
Las células HeLa congeladas se descongelaron y se transfirieron al medio de ensayo HeLa (medio de cultivo HeLa completo al 99 %, Pen/Estrep al 1 %) con 20 ml de medio/vial de células. Las células se centrifugaron a 250 g en una centrífuga de mesa durante 5 min y se suspendieron en el mismo volumen de medio de ensayo HeLa. Después, se contaron las células y se ajustaron a una densidad de 2 x 105 células/ml en medio de ensayo HeLa. Se añadió L-triptófano estéril a las células con una concentración final de L-triptófano de 300 uM. Se apartó una pequeña alícuota (2 ml/placa) de células HeLa y no se trató con IFNy, para servir como el control de Máx-E. Al resto de células HeLa se añadió IFNy estéril (n.° de catálogo 285-IF, R & D systems) con una concentración final de 100 ng/ml.
En los pocillos respectivos de las placas de ensayo de 384 pocillos que contenían los compuestos, se distribuyeron células HeLa con y sin IFNy. Las placas se incubaron durante aproximadamente 48 horas a 37 °C, en una incubadora con CO2 al 5 %. Después, a cada pocillo se añadieron 12 j l de isonicotinato de metilo 0,5 M en dimetilsulfóxido y las placas se sellaron e incubaron a 37 °C sin CO2 durante la noche. Las placas se centrifugaron durante 1 min a 200xg. La fluorescencia resultante se midió en un lector de placas Spectramax (Molecular Devices) con un filtro de excitación de 400 nm y un filtro de emisión de 510 nm.
La intensidad de fluorescencia de cada pocillo se corrigió con respecto al fondo observado en los pocillos con células no tratadas con IFNy y se expresó como una fracción de la intensidad observada en los pocillos de células tratadas con IFNy y DMSO solamente. Las concentraciones se calcularon mediante ajuste lineal de mínimos cuadrados a la ecuación CI50 logística de cuatro parámetros.
En la siguiente tabla se resumen los datos de actividad biológica utilizando el ensayo celular IDO1 descrito anteriormente. Los compuestos desvelados en el presente documento generalmente tienen una CI50 de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 20.000 nM, o más específicamente, de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 10.000 nM, o más específicamente, de aproximadamente 5 nM a aproximadamente 5.000 nM, o más específicamente, de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 1.000 nM, o aún más específicamente, de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 500 nM. En la siguiente tabla se proporcionan datos de actividad de CI50 específica de los compuestos ilustrados desvelados en el presente documento.
Ensayo IDO1 con sangre entera humana
Los compuestos a ensayar se diluyeron en serie en diez etapas triples en DMSO a partir de 10 mM. Después, utilizando un manipulador de líquidos acústico Echo 555 (Labcyte), se distribuyeron 3 μl de diluciones de compuesto o DMSO solo desde la placa de dilución a una placa de ensayo de 96 pocillos de polipropileno que contenía 97 μl de RPMI. El LPS y el IFNy se prepararon en RPMI a una conc. final de 10X (1000 ng/ml), la concentración final es de 100 ng/ml.
En tubos recubiertos con heparina sódica se extrajo sangre entera humana de donantes internos sanos. A cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos con fondo en V se transfirieron 240 μl de sangre. Se transfirieron 30 μl del compuesto de la placa de dilución intermedia y se incubaron durante 15 min. A continuación, se transfirieron 30 μl de estimulantes a la sangre y se mezclaron cuidadosamente. La placa se cubrió con una membrana transpirable y se incubó a 37 °C durante la noche (18 h).
El día 2, se preparó un estándar marcado con isótopo de quinurenina y triptófano en agua a una concentración de 10x y se añadieron 30 μl a la sangre a una concentración final de 3 μM. Las placas de ensayo se centrifugaron a 300xG durante 10 min sin freno para separar el plasma de los glóbulos rojos. Se extrajeron 60 μl de muestras de plasma sin alterar los glóbulos rojos. El plasma se diluyó con RPMI en una proporción de 1:1 y las proteínas se precipitaron con dos volúmenes de acetonitrilo. Las placas se centrifugaron a 4.000xG durante 60 min. Se transfirieron con cuidado 20 μl de sobrenadante a una placa de 384 pocillos que contenía 40 μl de ácido fórmico al 0,1 % en agua y se analizaron mediante LC/MS/MS.
Los análisis de LC/MS/MS se realizaron utilizando un sistema LX4-TSQ Quantum Ultra de Thermo Fisher. Este sistema consiste en cuatro bombas binarias de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) Agilent y en un instrumento de MS/MS TSQ Quantum Ultra de triple cuadrupolo. Para cada muestra, se inyectaron 5 μl en una columna Atlantis T3 (2,1 mm x 150 mm, tamaño de partícula de 3 μm) de Waters. El gradiente de fase móvil bombeado a 0,8 ml/min se utilizó para eluir los analitos de la columna a 25 °C. La elución comenzó con un 0 % de B aumentando linealmente hasta un 25 % de B a los 6,5 min., manteniendo al 25 % durante 1 min., reequilibrando a 10 min. La fase móvil A consistía en ácido fórmico al 0,1 % en agua. La fase móvil B consistía en ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo. Los datos se adquirieron en modo positivo utilizando una interfaz HESI. Los parámetros operativos para el instrumento TSQ Quantum Ultra fueron una tensión de pulverización de 4.000 V, una temperatura capilar de 380 °C, una temperatura de vaporizador de 400 °C, 60 unidades arbitrarias de gas envolvente, 20 unidades arbitrarias de gas auxiliar, una lente de tubo 85 y gas de colisión a 1,2 mTorr. Durante 90 segundos se recogieron cromatogramas SRM de quinurenina (Q1: 209,2>Q3:94,0) y estándar interno (Q1: 215,3>Q3:98,2). El área máxima se integró con el programa informático Xcalibur Quan. Las proporciones entre la quinurenina generada en la reacción y el estándar interno añadido con 2D6-quinurenina se utilizaron para generar valores de porcentaje de inhibición y de CI50. Se valoraron los compuestos y los valores de CI50 se calcularon mediante la fórmula de ajuste de la curva sigmoidal de 4 parámetros.
En la siguiente tabla, se resumen los datos de actividad biológica de los compuestos selectivos utilizando el ensayo con IDO1 de sangre entera humana descrito o anteriormente.
Figure imgf000097_0001
continuación
Figure imgf000098_0001
continuación
Figure imgf000099_0001
continuación
Figure imgf000100_0001

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000101_0001
en la que:
n es 1;
p es 1;
cada grupo A es -CH=;
o como alternativa, un grupo A es -N= y cada uno de los otros tres grupos A es -CH=;
o como alternativa, dos grupos A son -N= y cada uno de los otros dos grupos A es -CH=;
M se selecciona entre -O-, -CH2-, -CHF, -CF2- y
Figure imgf000101_0002
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo;
(2) un heterociclilo monocíclico seleccionado entre imidazolilo, oxazolilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tetrazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo; y
(3) un heterociclilo bicíclico condensado seleccionado entre 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazolilo, imidazol[4,5-b]piridinilo, imidazol[4,5-c]piridinilo, indolilo, isoindolinilo;
en donde el fenilo de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(c) ciclobutilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(d) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(e) -O-ciclopropilo,
(f) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH, y
(g) -C(O)-alquilo C1-4; y
en donde cada uno de los heterociclilo monocíclicos de (2) y el heterociclilo bicíclico condensado de (3) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(c) ciclobutilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(d) -CN,
(e) oxo,
(f) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(g) -O-ciclopropilo,
(h) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH, y
(i) fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos;
R2 se selecciona entre:
(1) alquilo C1-4,
(2 ) cicloalquilo C3-6,
(3 ) fenilo y
(4) heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros seleccionado entre oxazolilo, piridinilo y tiazolilo;
en donde cada uno del cicloalquilo C3-6 de (2), el fenilo de (3) y el heterociclilo de (4) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos y
(e) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos; y
R3 se selecciona entre H, halógeno y -CH2-OH.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
cada grupo A es -CH=;
M es -O-;
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo; y
(2) un heterociclilo monocíclico seleccionado entre imidazolilo, oxazolilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tetrazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo;
en donde el fenilo de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(c) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(d) -O-ciclopropilo y
(e) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH, y
en donde el heterociclilo monocíclico de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(d) -O-ciclopropilo,
(e) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH;
R2 se selecciona entre:
(1) fenilo y
(2) piridinilo;
en donde cada uno del fenilo de (1) y el piridinilo de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos; y
R3 es H.
3. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000102_0001
en la que:
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo; y
(2) un heterociclilo monocíclico seleccionado entre imidazolilo, oxazolilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tetrazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo;
en donde el fenilo de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(c) ciclobutilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(d) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(e) -O-ciclopropilo y
(f) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH, y
(g) -C(O)-alquilo C1-4; y
en donde el heterociclilo monocíclico de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(c) -O-ciclopropilo y
(d) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH; y
R2 se selecciona entre:
(1) fenilo y
(2) piridinilo;
en donde cada uno del fenilo de (1) y el piridinilo de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos.
4. El compuesto de la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es piridinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: (a) halógeno,
(b) -CH3,
(c) -CHF2,
(d) -CF3 y
(e) -C(CH3)2OH; y
R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 de una fórmula seleccionada entre (li), (lj) y (lk) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo:
Figure imgf000103_0001
en las que:
R1 se selecciona entre:
(1) fenilo; y
(2) un heterociclilo monocíclico seleccionado entre imidazolilo, oxazolilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tetrazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo;
en donde el fenilo de (1) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) ciclopropilo, opcionalmente sustituido con -OH,
(c) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(d) -O-ciclopropilo y
(e) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH, y
en donde el heterociclilo monocíclico de (2) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos,
(d) -O-ciclopropilo,
(e) -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OH; y
Rd se selecciona entre:
(a) halógeno,
(b) -CN,
(c) -O-alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos y
(d) alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos.
6. El compuesto de la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es piridinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
(a) halógeno,
(b) -CH3,
(c) -CHF2,
(d) -CF3,
(e) CH2OH,
(f) -C(CH3)2OH,
(g) ciclopropilo, y
Rd se selecciona entre:
(a) un halógeno seleccionado entre F, Cl y Br,
(b) -CN,
(c) -CH3 y
(d) -CF3.
7. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en:
3-(4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
3-(4-(6-ciclopropil-4-fluoropiridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
3-(4-(6-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida,
3-(4-(6-(difluorometoxi)-2,4-dimetilpiridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
3-(4-(6-(difluorometoxi)-4-metilpiridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida,
3-[4-[6-(difluorometoxi)-4-(hidroximetil)-3-piridil]fenil]-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-[4-[3-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-2-piridil]fenil]oxetan-3-carboxamida,
(R o S)-N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(1-hidroxietil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida,
3-[4-[6-(difluorometoxi)-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)piridin-1-io-3-il]fenil]-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida;
N-(4-clorofenil)-3-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida,
N-(4-clorofenil)-3-[4-[4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-3-piridil]fenil]oxetan-3-carboxamida,
N-(4-clorofenil)-3-[4-[6-(difluorometoxi)-4-(hidroximetil)-3-piridil]fenil]oxetan-3-carboxamida,
3-[4-[6-ciclopropil-2-(hidroxmetil)piridin-1-io-3-il]fenil]-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
3-[4-[2-ciclopropil-4-(hidroximetil)tiazol-3-io-5-il]fenil]-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-[4-[6-(trifluorometil)piridin-1-io-3-il]fenil]oxetan-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-[4-[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-3-piridil]fenil]oxetan-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida,
3-(4-(4-(fluorometil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida, 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)oxetan-3-carboxamida, N-(4-bromofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida,
N-(6-doropiridin-3-il)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida,
3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)oxetan-3-carboxamida, N-(3,4-d¡fluorofeml)-3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l)feml)oxetan-3-carboxam¡da,
N-(4-cianofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida,
N-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida, N-(4-(d¡fluorometox¡)feml)-3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l)feml)oxetan-3-carboxam¡da, 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxetan-3-carboxamida, N-(4-fluorofeml)-3-(4-(5-(trifluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)feml)oxetan-3-carboxam¡da,
3-(4-(5-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
3-(4-(6-fluoro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)feml)-N-(4-fluorofeml)oxetan-3-carboxam¡da,
3-(4-(5,6-d¡fluoro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)feml)-N-(4-fluorofeml)oxetan-3-carboxam¡da,
3-(4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
3-(4-(6-dano-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-2-¡l)feml)-N-(4-fluorofeml)oxetan-3-carboxam¡da,
3-(4-(6-ddoprop¡lp¡nd¡n-3-¡l)feml)-N-(5-fluorop¡nd¡n-2-¡l)oxetan-3-carboxam¡da,
3-(4-(3-ddoprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)feml)-N-(4-fluorofeml)oxetan-3-carboxam¡da,
3-(4-(4-ddoprop¡l-6-oxop¡rim¡d¡n-1(6H)-¡l)feml)-N-(4-fluorofeml)oxetan-3-carboxam¡da,
3-(4-(4-ddoprop¡l-6-met¡l-2-oxop¡rim¡d¡n-1(2H)-¡l)feml)-N-(4-fluorofeml)oxetan-3-carboxam¡da,
N-(4-fluorofeml)-1-(6-(2-femloxazol-4-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)ddobutan-1-carboxam¡da,
1-(6’-ddoprop¡l-[2,3’-b¡p¡nd¡n]-5-¡l)-N-(4-fluorofeml)ddobutan-1-carboxam¡da,
1-(6-(5-c¡ano-1H-¡ndol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da,
1-(6-(3-c¡doprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da,
N-(4-fluorofen¡l)-1-(6-(3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da,
N-(4-fluorofen¡l)-1-(4’-(h¡drox¡met¡l)-6’-(tr¡fluoromet¡l)-[2,3’-b¡p¡r¡d¡n]-5-¡l) c¡clobutan-1-carboxam¡da, 1-(4-(4-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l)-N-prop¡lc¡dobutan-1-carboxam¡da,
1-(4-(2-(4-fluorofen¡l)oxazol-4-¡l)fen¡l)-N-prop¡lc¡clobutan-1-carboxam¡da,
1-(4-(6-c¡doprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-prop¡lc¡clobutan-1-carboxam¡da,
1-(4-(6-(4-fluorofen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-prop¡lc¡clobutan-1-carboxam¡da,
1-(4-(6-ddoprop¡lp¡nd¡n-3-¡l)feml)-N-(5-fluorop¡nd¡n-2-¡l)ddobutan-1-carboxam¡da,
1-(4-(6-c¡doprop¡l-4-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da,
1-(4-(6-c¡doprop¡l-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da,
1-(4-(6,7-d¡fluoro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da,
1-(4-(7-fluoro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da,
1-(4-(5-dano-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)feml)-N-(5-fluorop¡nd¡n-2-¡l)ddobutan-1-carboxam¡da,
1-(4-(4,7-d¡fluoro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da,
1-(4-(4,4-d¡fluoro-3a,4,5,6,7,7a-hexah¡dro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)fen¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da,
N-(4-fluorofeml)-3-(4’-(h¡drox¡met¡l)-6’-(trifluoromet¡l)-[3,3’-b¡p¡nd¡n]-6-¡l)oxetan-3-carboxam¡da,
3-(6’-(d¡fluorometox¡)-4’-(h¡drox¡met¡l)-[3,3’-b¡p¡r¡d¡n]-6-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da,
3-(6’-(d¡fluorometox¡)-4’-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-[3,3’-b¡p¡r¡d¡n]-6-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da, N-(4-fluorofen¡l)-3-(4’-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6’-(tr¡fluoromet¡l)-[3,3’-b¡p¡r¡d¡n]-6-¡l)oxetan-3-carboxam¡da, 3,3-d¡fluoro-N-(4-fluorofen¡l)-1-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoro met¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da, N-(4-fluorofen¡l)-1-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)c¡clobutan-1-carboxam¡da,
N-(4-fluorofen¡l)-5-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)esp¡ro[2.3]hexan-5-carboxam¡da, 1-(4-(4,7-d¡fluoro-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)feml)-N-(4-fluorofeml)ddobutan-1-carboxam¡da,
N-(4-fluorofen¡l)-3-(4’-(h¡drox¡met¡l)-6’-(tr¡fluoromet¡l)-[2,3’-b¡p¡r¡d¡n]-5-¡l)oxetan-3-carboxam¡da,
N-(4-fluorofen¡l)-3-(6-(2-(h¡drox¡met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)oxetan-3-carboxam¡da,
N-(4-fluorofen¡l)-3-(6-(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)oxetan-3-carboxam¡da, N-(4-fluorofen¡l)-3-(4’-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6’-(tr¡fluoromet¡l)-[2,3’-b¡p¡r¡d¡n]-5-¡l)oxetan-3-carboxam¡da, 3-(6’-c¡dopropox¡-4’-(h¡drox¡met¡l)-[2,3’-b¡p¡r¡d¡n]-5-¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da,
N-(5-fluorot¡azol-2-¡l)-3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da,
3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(5-(tr¡fluoromet¡l)oxazol-2-¡l)oxetan-3-carboxam¡da, N-c¡dohex¡l-3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da,
3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l)feml)-N-(5-(trifluoromet¡l)t¡azol-2-¡l)oxetan-3-carboxam¡da, 3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)oxazol-2-¡l)oxetan-3-carboxam¡da, N-(4-fluorofen¡l)-1-(4’-(h¡drox¡met¡l)-6’-(tr¡fluoromet¡l)-[3,3’-b¡p¡r¡d¡n]-6-¡l)c¡clobutanocarboxam¡da,
N-(4-fluorofen¡l)-1-(4’-(1-h¡drox¡c¡dobut¡l)-6’-(tr¡fluoromet¡l)-[3,3’-b¡p¡r¡d¡n]-6-¡l)c¡clobutanocarboxam¡da, N-(4-fluorofen¡l)-1-(5-(2-(h¡drox¡met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clobutanocarboxam¡da,
N-(4-fluorofeml)-1-(4’-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6’-(trifluoromet¡l)-[3,3’-b¡p¡nd¡n]-6-¡l)ddobutanocarboxam¡da, N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(3-(h¡drox¡met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da,
N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4-(1-h¡drox¡c¡dobut¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da, N-(4-fluorofen¡l)-3-(4-(4-(1-h¡drox¡c¡doprop¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)oxetan-3-carboxam¡da, 3-(4-(6-c¡dopropox¡-4-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-N-(4-fluorofen¡l)oxetan-3-carboxam¡da,
3-(4-(6-ddopropox¡-4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)feml)-N-(4-fluorofeml)oxetan-3-carboxam¡da, 5-(4-(3-((4-fluorofen¡l)carbamo¡l)oxetan-3-¡l)fen¡l)-N-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)¡son¡cot¡nam¡da,
5-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoil)oxetan-3-il)fenil)-2-(trifluorometil)isonicotinamida,
(R)-3-(4-(4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida, (s)-3-(4-(4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(4-(3-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)oxetan-3-carboxamida,
3-(4-(5-cidopropoxi-3-(hidroximetil)piridin-2-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
3-(4-(5-ciclopropoxi-3-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
3-(4'-cidopropoxi-2'-(2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
3-(4'-cidopropoxi-2'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-isopropoxipiridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-1-(5-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)cidobutan-1-carboxamida,
N-(4-clorofenil)-1-(5-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)ciclobutan-1-carboxamida,
N-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida, 3-(4-(6-cidopropoxi-4-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-N-(6-fluoropiridin-3-il)oxetan-3-carboxamida,
3-(4-(6-cidopropoxi-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)fenil)-N-(6-fluoropiridin-3-il)oxetan-3-carboxamida, 3- fluoro-N-(4-fluorofenil)-1-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)cidobutanocarboxamida, 4- fluoro-N-(1-(7-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5-naftiridin-2-il)ciclopropil)benzamida, N-(4-fluorofenil)-3-(4-(hidroximetil)-6'-(trifluorometilH3,3'-bipiridin]-6-il)oxetan-3-carboxamida,
3-(4-(6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-(2'-(1-hidroxicidopropil)-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)oxetan-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-1-(2'-propionil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)cidobutan-1-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-(2'-(hidroximetil)-4'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)oxetan-3-carboxamida,
3-(3-fluoro-4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetan-3-carboxamida,
N-(6-doropiridin-3-il)-3-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)oxetan-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-(5-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)oxetan-3-carboxamida,
N-(6-doropiridin-3-il)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)oxetan-3-carboxamida, N-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)oxetan-3-carboxamida y N-(4-dorofenil)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)oxetan-3-carboxamida.
8. El compuesto de la reivindicación 1 que es N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 1 que es N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida.
10. El compuesto de la reivindicación 1 que es una sal farmacéuticamente aceptable de N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetan-3-carboxamida.
11. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un trastorno asociados con IDO.
13. El compuesto para su uso de la reivindicación 12, en donde la enfermedad o el trastorno asociados con IDO es un cáncer, infección vírica, infección por HCV, depresión, trastornos neurodegenerativos, traumatismo, cataratas relacionadas con la edad, trasplante de órganos o enfermedades autoinmunes.
14. El compuesto para su uso de la reivindicación 13, en donde el cáncer es un cáncer de colon, páncreas, mama, próstata, pulmón, cerebro, ovario, cuello uterino, testículos, renal, cabeza y cuello, linfoma, leucemia o melanoma.
15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en medicina.
16. Una combinación que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más de otros principios activos.
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