ES2948507T3 - Procedimiento para preparar en un solo recipiente compuestos organoyodados - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un método para la producción de compuestos organoyodados, así como a sus intermedios de producción. Más específicamente, la presente invención se refiere a un método para la producción de compuestos organoyodados que pueden usarse como intermedios de producción en la síntesis de productos de contraste yodados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar en un solo recipiente compuestos organoyodados
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos organoyodados. Más particularmente, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos organoyodados que son útiles como intermedios de preparación en la síntesis de productos de contraste yodados.
Actualmente, la mayoría de los procedimientos de síntesis de los productos de contraste yodados utilizan dicloruro de ácido 5-amino-2,4,6-triyodisoftálico (también denominado DiCOCI), que tiene la siguiente fórmula:
Este compuesto se usa en particular como producto intermedio en la síntesis de numerosos productos de contraste tales como iopamidol (Iopamiron®), iohexol (Omnipaque®), ioversol (Optiray®), iomeprol (Iomeron®) o iobitridol (Xenetix®).
Durante la síntesis de productos de contraste yodados, es necesario llevar a cabo largas etapas de separación y de purificación para obtener intermedios de síntesis con un buen grado de pureza. Estas etapas aumentan considerablemente el tiempo para realizar la síntesis y por lo tanto aumentan el coste de implementación de los procedimientos para preparar los productos de contraste.
Una de las etapas de fabricación de DiCOCI es una etapa de cloración (también denominada cloruración) del ácido 5-amino-2,4,6-triyodisoftálico (AATI) con un agente clorante tal como el cloruro de tionilo, también denominado dicloruro de tionilo (SOCl2). Esta cloración es una etapa lento (más de 7 horas 30 de tiempo de reacción) y consumidora de energía, ya que se lleva a cabo a una temperatura elevada de más de 48°C. Un gran exceso del agente clorante con respecto al AATI permite obtener una cinética más elevada, pero el uso de este exceso no es aceptable desde el punto de vista industrial y medioambiental. En efecto, el cloruro de tionilo, en contacto con el agua, libera cloruro de hidrógeno (HCl) y dióxido de azufre (SO2), que son gases corrosivos e irritantes. El uso de catalizadores para esta reacción de cloración se ha recomendado de manera a poder reducir la cantidad de SOCl2 utilizada y obtener al mismo tiempo un buen rendimiento industrial.
Los procedimientos de preparación de DiCOCI utilizados también tienen como inconveniente generar una gran cantidad de efluentes, debido al uso de grandes cantidades de agua en el momento de la hidrólisis "precipitante" del DiCOCI obtenido por la etapa de cloración. Por ejemplo, en la solicitud EP 0794937 se describe la adición de 22,2 a 33 equivalentes de agua por equivalente de AATI (Ejemplos 1 a 3) o en la solicitud EP 0773925 se describe la adición de 120 equivalentes de agua (véase el ejemplo 1-E) para hidrolizar el cloruro de tionilo. Finalmente, estos procedimientos requieren la realización de etapas de purificación por precipitación, filtración y secado, con el fin de asegurar una reactividad óptima y un rendimiento competitivo en las etapas siguientes. También cabe señalar que la etapa de secado puede resultar peligrosa ya que presenta un riesgo industrial de degradación exotérmica y, por lo tanto, debe llevarse a cabo en condiciones muy controladas y restrictivas.
Después de esta etapa de cloración, se acila el DiCOCI. Esta etapa es muy larga ya que puede durar varias decenas de horas (hasta 70 horas en ocasiones). También implica etapas de purificación y aislamiento por escurrido y secado para obtener un intermediario de síntesis de productos de contraste yodados. La etapa de secado presenta el riesgo descrito anteriormente. Además, esta etapa implica el uso de grandes excesos de ciertos reactivos que, para algunos, pueden resultar costosos, ya sea para su compra o incluso para su síntesis. La manipulación de algunos de estos reactivos (por ejemplo el DiCOCI) también puede plantear problemas debido a su granulometría. Para esta única etapa de acilación, se obtienen rendimientos limitados a aproximadamente 87,5%. El rendimiento de la etapa de cloración es de aproximadamente 90,5%. El rendimiento de la combinación de las etapas de cloración y de acilación es entonces de aproximadamente 79,2%.
También se conocen procedimientos de preparación que implican una acilación seguida de una cloración que tienen los mismos inconvenientes mencionados anteriormente.
En particular, la solicitud WO 2012/175903 describe la obtención de un AATI acilado, obtenido a partir de un gran exceso de agente acilante. Este compuesto intermedio acilado se aísla entonces, se filtra y se seca antes de ser clorado.
La solicitud GB 2496 971 describe un procedimiento para preparar loforminol a partir de AATI, comprendiendo este procedimiento en particular una etapa de formilación del AATI que usa una mezcla de anhídridos para formar un intermedio, seguida de una etapa de cloración de este intermedio. Durante este procedimiento, el intermedio se aísla mediante precipitación, filtración, aclarado con agua y secado.
Por lo tanto, existe la necesidad de un procedimiento mejorado para preparar productos de contraste yodados. Más particularmente, existe la necesidad de un procedimiento para preparar agentes de contraste yodados aplicable a escala industrial, que sea más económico, rápido y seguro.
La presente invención tiene como objetivo proporcionar un procedimiento para preparar productos organoyodados, y más particularmente de intermedios para la síntesis de productos de contraste yodados, que permite paliar los inconvenientes mencionados anteriormente.
La presente invención tiene también como objetivo proporcionar un procedimiento para preparar compuestos organoyodados aplicable a escala industrial, en particular un procedimiento que sea seguro, rápido, económico y aceptable desde el punto de vista medioambiental.
La presente invención tiene como objetivo proporcionar un procedimiento para preparar compuestos organoyodados que tienen un buen rendimiento, y en particular un mejor rendimiento con respecto a los procedimientos conocidos. La presente invención se refiere por lo tanto a un procedimiento para preparar un compuesto organoyodado que comprende las siguientes etapas:
a) acilación del ácido 2,4,6-triyodo-5-aminoisoftálico de fórmula (A) siguiente:
por un compuesto de fórmula general (II) siguiente:
R2-C(O)Cl (II)
para obtener un compuesto intermedio Y;
después
b) cloración del compuesto intermedio Y obtenido en la etapa a) por un agente clorante para obtener un compuesto organoyodado de fórmula general (I) siguiente:
siendo R1 H, y
siendo R2 siendo escogidos del grupo formado por:
- alquilo (C1-C20) lineal o ramificado;
- alquenilo (C1-C20) lineal o ramificado;
- alquinilo (C1-C20) lineal o ramificado;
- cicloalquilo (C3-C10);
- arilo (C6-C10);
- un heterociclilo que comprende de 3 a 10 átomos; y
- un heteroarilo que comprende de 6 a 10 átomos;
estando dichos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo eventualmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos del grupo que consiste en átomos de halógeno, oxígeno y nitrógeno;
estando dichos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo eventualmente interrumpidos por uno o más grupos escogidos del grupo que consiste en -O-, -C(O)-O- y -O-C(O)-; y estando dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y/o heteroarilo eventualmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos del grupo que consiste en alquilo (C1-C20) lineal o ramificado, átomos de halógenos, de oxígeno y de nitrógeno, estando la cantidad de agente clorante comprendida entre 2 y 6 equivalentes molares con respecto a la cantidad de ácido 2,4,6-triyodo-5-aminoisoftálico;
llevándose a cabo las etapas a) y b) sin aislamiento del compuesto intermedio Y.
Sorprendentemente, los inventores han llevado a cabo un procedimiento en un solo recipiente que permite realizar las etapas a) de acilación y b) de cloración en un mismo medio de reacción y sin necesidad de aislar los intermedios de reacción acilados obtenidos en la etapa a) (compuestos intermedios Y). Así, la acilación de AATI se lleva a cabo y después es seguida directamente por la cloración de dicho AATI acilado, dando así como resultado el compuesto organoyodado de interés con un nivel de pureza satisfactorio, y esto sin aislamiento del AATI acilado.
La sucesión de las etapas a) de acilación y b) de cloración según la invención corresponde por lo tanto a una secuencia en un solo recipiente.
El procedimiento de preparación según la invención permite ventajosamente evitar las etapas de separación y de purificación de los compuestos intermedios de síntesis Y: se evitan los disolventes de precipitación o de lavado, así como el tratamiento de las correspondientes aguas madres. El procedimiento de preparación según la invención es por tanto más económico, más rápido y más respetuoso con el medioambiente.
El procedimiento según la invención es aplicable a escala industrial y permite en particular obtener rendimientos acumulativos de al menos 80% para la secuencia en un solo recipiente de las etapas a) y b).
El procedimiento de preparación según la invención también tiene la ventaja de generar intermedios solubles (por “solubles” se entiende que el procedimiento no genera cristales).
Definiciones
El procedimiento según la invención comprende una secuencia en un solo recipiente de etapas a) y b) (también denominada "one pot" en inglés), en la que el compuesto intermedio Y resultante de la acilación (etapa a)) no se aísla antes de proceder a la cloración (etapa b)).
Un procedimiento de preparación o una secuencia de reacciones en un solo recipiente es un procedimiento/secuencia en el que un intermedio de síntesis, por ejemplo AATI, sufre varias reacciones sucesivas y/o simultáneas en su medio de reacción, evitando las etapas de separación y purificación de los compuestos intermedios (por ejemplo, los compuestos intermedios Y).
Por compuesto "organoyodado" se entiende un compuesto orgánico que comprende al menos un átomo de carbono y al menos un átomo de yodo, por ejemplo 1,2, 3, 4 o 5 átomos de yodo, preferiblemente 3. Dicho compuesto orgánico comprende eventualmente uno o más átomos de hidrógeno, de oxígeno, de nitrógeno, de azufre, de fósforo, de halógeno, o una combinación de estos átomos. Preferiblemente, el compuesto organoyodado comprende uno o más átomos de hidrógeno (compuesto hidrocarbonado), de oxígeno, de nitrógeno y, eventualmente, de cloro.
Por "acilación", se entiende una reacción química durante la cual se añade un grupo acilo a un compuesto orgánico tal como AATI, por la acción de un agente acilante.
Por “cloración”, también denominada cloruración, se entiende la sustitución de un átomo y/o de un grupo de átomos de un compuesto orgánico por un átomo de cloro, preferentemente la sustitución de un grupo hidroxilo (-OH) por un átomo de cloro (-Cl), por la acción de un agente clorante o clorurante, más preferentemente la doble sustitución de los grupos hidroxilo (-OH) presentes en dos funciones ácidos carboxílicos por un átomo de cloro (-Cl).
Según la presente invención, la expresión “medio de reacción” designa el medio en el que tienen lugar las etapas a) de acilación y b) de cloración según la invención. Según una realización, dicho medio de reacción comprende al menos un disolvente y al menos un reactivo tal como AATI y/o un agente acilante y/o un agente clorante.
Por "aislamiento", se designa la separación de un compuesto organoyodado, preferiblemente del compuesto intermedio Y del medio de reacción según la invención, eventualmente seguida de su purificación. Los métodos para separar y/o purificar un compuesto orgánico de yodo son conocidos por el experto en la técnica. Se pueden citar por ejemplo la filtración, la cromatografía (por ejemplo sobre sílice injertada o no), la centrifugación, la extracción por disolvente, la cristalización, la adsorción (por ejemplo sobre carbón) y la destilación.
Por “alquilo (C1-C20)", se entiende un grupo hidrocarbonado saturado que comprende de 1 a 20 átomos de carbono, lineal o ramificado. Por "ramificado", se entiende que uno o más grupos alquilo están unidos a un alquilo lineal. Preferiblemente, los alquilos se escogen de metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Por “alquenilo (C1-C20)", se entiende alquilos como se definen anteriormente y que comprenden uno o más dobles enlaces carbono-carbono (insaturación etilénica). Cuando comprenden un solo doble enlace, se pueden representar normalmente mediante la fórmula CnH2n, en la que n es el número de átomos de carbono. Entre los radicales alquenilo, se pueden citar en particular los radicales alilo o vinilo.
Por “alquinilo (C1-C20)", se entiende alquilos como se definen anteriormente y que comprenden uno o más triples enlaces carbono-carbono (insaturación acetilénica). Cuando comprenden un solo tripe enlace, se pueden representar normalmente mediante la fórmula CnH2n-2, en la que n es el número de átomos de carbono. Entre los radicales alquinilo, se pueden citar en particular el acetileno, los grupos etinilo o propinilo.
Por “cicloalquilo (C3-C10)” se entiende un grupo hidrocarbonado saturado y cíclico, por ejemplo monocíclico o bicíclico, que comprende de 3 a 10 átomos de carbono. Entre los cicloalquilos, se pueden citar el ciclopropilo, el ciclopentilo o el ciclohexilo.
Por “arilo (C6-C10)”, se entiende un grupo aromático cíclico (monocíclico, bicíclico o tricíclico) que comprende de 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo fenilo y naftilo. Preferiblemente, el grupo arilo es un fenilo.
Por "heterociclilo que comprende de 3 a 10 átomos", se entiende un cicloalquilo tal como se define anteriormente y en el que 1 o más átomos de carbono están reemplazados por uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre o nitrógeno. Por ejemplo, los heterociclilos comprenden 1 o 2 átomos de nitrógeno, 1 o 2 átomos de oxígeno, 1 o 2 átomos de azufre, o una combinación de los mismos. Entre los heterociclilos, se pueden citar en particular epoxietilo, oxiranilo, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, ditiolanilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, ditianilo, tiomorfolinilo, dihidrofuranilo, 2-imidazolinilo, 2,-3-pirrolinilo, pirazolinilo, dihidrotiofenilo, dihidropiranilo, piranilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirinidinilo, dihidrotiopiranilo, y los grupos correspondientes resultantes de la fusión con un núcleo fenílico, y más particularmente los anillos morfolinilo, dioxalanilo, benzotiazolidinilo, pirrolidinilo, benzopirrolidinilo. Preferiblemente, el heterociclilo es dioxanilo.
Por "heteroarilo que comprende de 6 a 10 átomos", se entiende un arilo tal como se define anteriormente y en el que 1 o más átomos de carbono están reemplazados por uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre o nitrógeno. Por ejemplo, los heteroarilos comprenden 1 o 2 átomos de nitrógeno, 1 o 2 átomos de oxígeno, 1 o 2 átomos de azufre, o una combinación de los mismos. Entre los radicales heteroarilo se pueden citar pirazinilo, tienilo, oxazolilo, furazanilo, pirrolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, naftiridinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[2,1-b]tiazolilo, cinnolinilo, triazinilo, benzofurazanilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, tienopiridilo, tienopirimidinilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, benzoazaindol, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, carbazolilo, así como los correspondientes grupos resultantes de su fusión o de la fusión con el anillo de fenilo.
El término "halógeno" se refiere a los átomos del grupo 17 de la tabla periódica de los elementos e incluye en particular los átomos de flúor, cloro, bromo, y yodo. Preferiblemente, el halógeno es un átomo de cloro.
Según la presente invención, la expresión "compuestos organoyodados" también comprende estereoisómeros, hidratos, solvatos, sales orgánicas o minerales de compuestos organoyodados, preferiblemente de fórmula general (I), y compuestos intermedios Y.También se incluyen sus formas tautoméricas, enantioméricas, atropisoméricas, diastereoisoméricas y epiméricas.
Procedimiento para preparar un compuesto organoyodado.
Según un modo de realización, las etapas a) de acilación y b) de cloración del procedimiento según la invención se lleva a cabo sin aislamiento del compuesto intermedio Y en un único reactor o en varios reactores, preferentemente en un único reactor.
La acilación del ácido 2,4,6-triyodo-5-aminoisoftálico de fórmula (A) siguiente:
se lleva a cabo mediante cloruro de acilo de fórmula general (II).
El procedimiento según la invención comprende las siguientes etapas:
a) acilación del ácido 2,4,6-triyodo-5-aminoisoftálico de fórmula (A) siguiente:
por un compuesto de fórmula general (II) siguiente:
R2-C(O)Cl (II)
para obtener un compuesto intermedio Y;
después
b) cloración del compuesto intermedio Y por un agente clorante para obtener un compuesto organoyodado de fórmula general (I) siguiente:
siendo R1 H, y
siendo R2 siendo escogidos del grupo formado por:
- alquilo (C1-C20) lineal o ramificado;
- alquenilo (C1-C20) lineal o ramificado;
- alquinilo (C1-C20) lineal o ramificado;
- cicloalquilo (C3-C10);
- arilo (C6-C10);
- un heterociclilo que comprende de 3 a 10 átomos; y
- un heteroarilo que comprende de 6 a 10 átomos;
estando dichos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo eventualmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos del grupo que consiste en átomos de halógeno, oxígeno y nitrógeno;
estando dichos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo eventualmente interrumpidos por uno o más grupos escogidos del grupo que consiste en -O-, -C(O)-O- y -O-C(O)-; y
estando dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y/o heteroarilo eventualmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos del grupo que consiste en alquilo (C1-C20) lineal o ramificado, átomos de halógeno, de oxígeno y de nitrógeno, estando la cantidad de agente clorante comprendida entre 2 y 6 equivalentes molares con respecto a la cantidad de ácido 2,4,6-triyodo-5-aminoisoftálico, siendo las etapas a) y b) llevadas a cabo sin aislamiento del compuesto intermedio Y.
Como se muestra anteriormente, cuando R2 es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, este puede estar sustituido con al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo pueden estar sustituidos con al menos una función amina (primaria, secundaria o terciaria), o estar interrumpidos por un -NH- o -N(alquilo (C1-C6)), o también, cuando R2 es un grupo alquinilo, estar interrumpido por al menos un átomo de nitrógeno.
Según una realización, R2 se escoge del grupo que consiste en:
- alquilo (C1-C10) lineal o ramificado;
- alquenilo (C1-C10) lineal o ramificado;
- alquinilo (C1-C10) lineal o ramificado;
- cicloalquilo (C3-C10);
- un heterociclilo que comprende de 3 a 10 átomos; y
estando dichos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo eventualmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos del grupo que consiste en átomos de halógeno;
estando dichos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo eventualmente interrumpidos por uno o más grupos escogidos del grupo que consiste en -O-, -C(O)-O- y -O-C(O)-; y
estando dichos grupos cicloalquilo y/o heterociclilo eventualmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos del grupo que consiste en alquilo (C1-C10) lineal o ramificado y átomos de halógeno.
Preferiblemente, R2 se escoge del grupo que consiste en:
- alquilo (C1-C20) lineal o ramificado; y
- un heterociclilo que comprende de 3 a 10 átomos;
estando dicho grupo alquilo eventualmente sustituido con uno o más sustituyentes escogidos del grupo que consiste en átomos de halógeno;
estando dicho grupo alquilo eventualmente interrumpido por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -O-, -C(O)-O o -O-C(O)-; y estando dicho grupo heterociclilo eventualmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C20) lineal o ramificado y átomos de halógeno.
Más específicamente, R2 se escoge del grupo que consiste en:
CH3 , CH2Cl,
Cuando se menciona el grupo
también se menciona tanto su isómero (R) como su isómero (S) o bien una mezcla racémica de las formas isoméricas (R) y (S) de este grupo.
Según una realización particular, R2 se escoge del grupo que consiste en:
y CH2Cl; preferiblemente R2 es:
En particular, los compuestos organoyodados obtenidos, preferentemente los compuestos organoyodados de fórmula general (I), son los siguientes y son útiles para la preparación de los correspondientes productos de contraste, indicados en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1: Compuestos organoyodados de fórmula general (I) y productos de contraste correspondientes
También se puede mencionar el siguiente compuesto y el producto de contraste correspondiente:
Las fórmulas químicas de estos productos de contraste yodados son las siguientes:
Según una realización, los compuestos organoyodados obtenidos, preferentemente de fórmula general (I), son útiles como intermedios de síntesis de los siguientes productos de contraste: lobitridol, lopamidol, lohexol, lodixanol, lomeprol y loversol.
Según una realización, las etapas a) y b) se llevan a cabo en presencia de un disolvente aprótico y polar.
Según una realización, las etapas a) y b) se llevan a cabo en presencia de al menos un disolvente escogido del grupo que consiste en dimetilacetamida, carbonato de propileno, acetonitrilo y tetrahidrofurano, o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, el disolvente comprende una mezcla de dimetilacetamida y carbonato de propileno.
Las etapas a) y b) se llevan a cabo de en un solo recipiente, la etapa b) se lleva a cabo en el medio de reacción que resulta de la etapa a): el o los disolventes utilizados así como su o sus cantidades son por lo tanto preferiblemente idénticos. Según una realización, durante la etapa b), se pueden agregar uno o más solventes a aquel o aquellos usados para la etapa a).
Según otra realización, la relación, en litros por kilogramo, entre la cantidad de disolvente (en litros) y la cantidad de ácido 2,4,6-triyodo-5-aminoisoftálico (en kg) está comprendida entre 5 por 1, y 1 por 1, preferiblemente 3 por 1, o 2,5 por 1.
Etapa a) de acilación
Según una realización, la acilación de la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un agente acilante escogido entre DHP-COCI, cloruro de acetilo, cloruro de 2-acetoxipropionilo, cloruro de cloroacetilo, y cloruro de acetoxiacetilo.
Estos agentes acilantes tienen las siguientes fórmulas químicas:
Según una realización, la acilación de la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un agente acilante, preferentemente un cloruro de acilo, presente en una cantidad comprendida entre 1 y 1,5 equivalentes molares con respecto a la cantidad de ácido 2,4,6-triyodo-5-aminoisoftálico; preferentemente entre 1,1 y 1,3, por ejemplo 1,1 o 1,3 equivalentes molares con respecto a la cantidad de ácido 2,4,6-triyodo-5-aminoisoftálico.
Etapa b) de cloración
Según una realización, la cloración de la etapa b) se lleva a cabo en presencia de un agente clorante escogido del grupo que consiste en cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo, y dicloruro de metanoilo. Según una realización, la cloración de la etapa b) se lleva a cabo en presencia de un reactivo escogido del grupo que consiste en cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, y pentacloruro de fósforo. Preferiblemente, el agente clorante es cloruro de tionilo.
Según la invención, la cantidad de agente clorante está comprendida entre 2 y 6 equivalentes molares con respecto a la cantidad de ácido 2,4,6-triyodo-5-aminoisoftálico, preferentemente comprendida entre 2,5 y 5 equivalentes, más preferentemente entre 3 y 5 equivalentes, por ejemplo 3,5 o 5 equivalentes, incluso más preferentemente entre 3,2 y 4 equivalentes, con respecto a la cantidad de ácido 2,4,6-triyodo-5-aminoisoftálico.
Preparación del agente acilante
Según una realización, se lleva a cabo una etapa de preparación del agente acilante antes de la etapa a), preferentemente sin aislamiento del agente acilante obtenido. Según una realización, el procedimiento comprende una secuencia en un solo recipiente de las siguientes etapas:
• preparar el agente acilante;
• etapa a) de acilación tal como se define anteriormente; y
• etapa b) de cloración tal como se define anteriormente.
En particular, la síntesis del agente acilante se lleva a cabo en el mismo reactor en el que se llevaran a cabo las etapas a) y b) según la invención. Preferiblemente, el agente acilante se prepara por cloración del ácido carboxílico que corresponde a este. Preferentemente, el ácido carboxílico que corresponde al agente acilante utilizado en el procedimiento de preparación según la invención se escoge entre ácido 2-(1 -metiletil)-1,3-dioxano-5-carboxílico, ácido acético, ácido acetoxipropiónico, ácido cloroacético, y ácido acetoxiacético.
Según una realización, la etapa a) se lleva a cabo durante un tiempo de 2 a 70 horas, preferiblemente de 2 a 24 horas; y/o la etapa b) se lleva a cabo durante un tiempo de 2 a 22 horas, preferiblemente de 4 a 12 horas.
Según otra realización, la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de 10 a 70°C, preferentemente de 15 a 60°C, aún más preferentemente de 15 a 30°C, por ejemplo entre 15 y 20°C. Según otra realización, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura de -15 a 30°C, preferiblemente de -10 a 10°C, aún más preferiblemente de 0 a 10°C.
Compuestos intermedios de preparación Y
La presente solicitud también describe un compuesto de fórmula general (Y1) a continuación:
siendo R1 H, y
siendo R2 siendo escogidos del grupo formado por:
- alquilo (C1-C20) lineal o ramificado;
- alquenilo (C1-C20) lineal o ramificado;
- alquinilo (C1-C20) lineal o ramificado;
- cicloalquilo (C3-C10);
- arilo (C6-C10);
- un heterociclilo que comprende de 3 a 10 átomos; y
- un heteroarilo que comprende de 6 a 10 átomos;
estando dichos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo eventualmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos del grupo que consiste en átomos de halógeno, oxígeno y nitrógeno;
estando dichos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo eventualmente interrumpidos por uno o más grupos escogidos del grupo que consiste en -O-, -C(O)-O- y -O-C(O)-; y
estando dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y/o heteroarilo eventualmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos del grupo que consiste en alquilo (C1-C20) lineal o ramificado, átomos de halógeno, de oxígeno, y de nitrógeno;
con la condición de que R2 sea diferente del grupo
R2 puede ser tal como se define anteriormente para los compuestos organoyodados de fórmula general (I), con la condición de que R2 sea diferente del grupo
Preferiblemente, el compuesto anterior tiene una de las siguientes fórmulas (ay), (by), (cy) o (dy), no estando cubierta la fórmula (ey) por la fórmula general (I):
Preferiblemente, los compuestos son compuestos (ay), (by) y (cy). Los compuestos de fórmula general (Y1) corresponden en particular a los compuestos intermedios Y tal como se definen anteriormente.
La presente solicitud también describe el uso de compuestos de fórmula general (Y1) tal como se define anteriormente para preparar compuestos organoyodados, preferiblemente de fórmula general (I) tal como se define anteriormente. La presente solicitud también describe el uso de compuestos de fórmula general (Y1) tal como se define anteriormente para preparar productos de contraste, preferiblemente para preparar productos de contraste yodados, y aún más preferiblemente para preparar iopamidol (lopamiron®), iohexol (Omnipaque®), ioversol (Optiray®), iomeprol (lomeron®) o iobitridol (Xenetix®).
La presente invención describe el uso del compuesto de fórmula general:
para la preparación de iobitridol
y/o el uso del compuesto de fórmula general
para la preparación de ioversol y/o el uso del compuesto de fórmula general (ey) para la preparación de iomeprol.
Los ejemplos dados a continuación se presentan a título de ilustración y no limitan la invención.
EJEMPLOS
Métodos analíticos utilizados
Los compuestos sintéticos se analizan mediante dos técnicas de Resonancia Magnética Nuclear: RMN del protón a 400 MHz, y RMN del carbono 13 a 100 MHz. Los compuestos se solubilizan en DMSO-d6. Los compuestos también se analizan por Espectrometría de Masas, en modo negativo y en modo positivo. La identificación por RMN se lleva a cabo con un espectrómetro de RMN de marca Bruker, 400Mz. La identificación de MS se lleva a cabo con un espectrómetro de masas de tipo Orbitrap de la marca Thermo Fischer Q-Exactive,
Por "V" se entiende indicar una relación de volumen, es decir, el volumen de un reactivo o de un disolvente con respecto a 1 kg de AATI.
Por“eq.
” se entiende indicar un número de equivalente molar, es decir, la relación entre el número de moles de un reactivo y el número de moles de AATI.
Ejemplo 1: Síntesis de dicloruro de 5-[[[2-(1-metiletil)-1,3-dioxan-5il]carbonil]amino-2,4,6,triyodo-1,3-bencenodicarbonilo (DICOA)
MODO DE REALIZACIÓN 1:
Etapa de acilación:
Se mezclan dimetilacetamida (33,7 ml; 1,35 V) y ácido 2-(1-metiletil)-1,3-dioxano-5-carboxílico (8,7 g, 1,125 eq.) a 25°C hasta la disolución del ácido de partida. El medio de reacción se enfría hasta 0°C y después se añade cloruro de tionilo (6,31 g, 1,06 eq./ácido de partida) en 1 h-1 h30 entre 0°C y 15°C. El medio se agita durante 3 horas a 15°C para completar la reacción. Se añade carbonato de propileno (3,7 ml, 0,15 V) a 15°C a un reactor de 250 ml.
Después, se introduce ácido 5-amino-2,4,6-triyodisoftálico (25 g; 1 eq.) durante 30 minutos. Al final de la introducción, el medio se recalienta a la temperatura de 18°C, después se lleva a cabo la reacción de acilación durante 24 horas a una temperatura comprendida entre 18°C y 30°C.
Se forma entonces el intermedio ácido 5-[[[2-(1-metiletil)-1,3-dioxan-5-il]carbonil]amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxílico (compuesto (ay)).
El medio se fluidiza entonces con carbonato de propileno (25 ml: relación en volumen de 1) y después se enfría hasta la temperatura de 5°C.
Etapa de cloración:
Tan pronto como el medio ha alcanzado una temperatura de 5°C, se añade cloruro de tionilo (18 g; relación molar equivalente de 3,5). La adición de cloruro de tionilo dura 2 horas a la temperatura de 5°C. Al final de la introducción del reactivo, se lleva a cabo la reacción de cloración durante 5 horas a una temperatura de 5°C.
El porcentaje de conversión entonces obtenido es del 85% (s/s) en dicloruro de 5-[[[2-(1-metiletil)-1,3-dioxan-5-il]carbonil]amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarbonilo.
El medio de reacción se añade lentamente a una mezcla de agua/etanol/acetato de sodio. El sólido obtenido se filtra, se lava, se seca y después se analiza.
El rendimiento obtenido es del 82%.
RESULTADOS ANALÍTICOS :
Resonancia Magnética Nuclear :
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 10,4 (s, 1H), 4,3 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,9 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,0 (ddt, J = 11,1, 6,9, 4,6 Hz, 1H), 1,7 (dhept, J = 6,9, 4,8 Hz, 1H), 0,9 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5: 169,4-169,8, 168,3, 149,7-150,3, 143,1-143,9, 105,0, 87,1-102,0, 69,0, 41,9, 32,5, 17.3.
Espectrometría de masas:
[M - H]- = 749,7321 uma (masa exacta = 749,7310 uma)
[M + H]+ = 751,7453 uma (masa exacta = 751,7456 uma)
MODO DE REALIZACIÓN 2:
Etapa de acilación:
Se introducen dimetilacetamida (40 ml; 1,6 V) y ácido 2-(1-metiletil)-1,3-dioxano-5-carboxílico (10,2 g, 1,3 eq.) en un reactor de 250 ml de volumen. El medio de reacción se enfría hasta 0°C y después se añade cloruro de tionilo (5,4 g 1,06 eq./ácido de partida) en 1 h-1 h30 entre 0°C y 15°C. El medio se agita durante 3 horas a 15°C para completar la reacción. Después, se introduce ácido 5-amino-2,4,6-triyodisoftálico (25 g, 1 eq.) durante 30 minutos.
Al final de la introducción, el medio se recalienta a la temperatura de 18°C, después se lleva a cabo la reacción de acilación durante 70 horas a una temperatura de 18°C.
Se forma entonces el intermedio ácido 5-[[[2-(1-metiletil)-1,3-dioxan-5-il]carbonil]amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxílico (compuesto (ay)).
Etapa de cloración:
El medio de reacción se enfría entonces hasta una temperatura de -10°C. Tan pronto como el medio ha alcanzado la temperatura de -10°C, se añade cloruro de tionilo (26,6 g, 5 eq.). La adición de cloruro de tionilo dura 2 horas a la temperatura de -10°C. Al final de la introducción del reactivo, se lleva a cabo la reacción de cloración durante 12 horas a la temperatura de -10°C.
El porcentaje de conversión entonces obtenido es del 86% (s/s) en dicloruro de 5-[[[2-(1-metiletil)-1,3-dioxan-5-il]carbonil]amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarbonilo.
El medio de reacción se añade entonces lentamente a una mezcla de agua/etanol/acetato de sodio. El sólido obtenido se filtra, se lava, se seca y después se analiza.
El rendimiento obtenido es del 84,5%.
RESULTADOS ANALÍTICOS :
Resonancia Magnética Nuclear :
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 10,4 (s, 1H), 4,3 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,9 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,0 (ddt, J = 11,1, 6,9, 4,6 Hz, 1H), 1,7 (dhept, J = 6,9, 4,8 Hz, 1H), 0,9 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ : 169,4-169,8, 168,3, 149,7-150,3, 143,1-143,9, 105,0, 87,1-102,0, 69,0, 41,9, 32,5, 17.3.
Espectrometría de masas:
[ M - H ]- = 749,7321 uma (masa exacta = 749,7310 uma)
[ M H ]+ = 751,7453 uma (masa exacta = 751,7456 uma)
Ejemplo 2 : Síntesis de dicloruro de 5-(acetilamino)-2,4,6-triodobenceno-1,3-dicarbonilo (intermedio de síntesis de lohexol/lodixanol)
Esquema de síntesis
Etapa de acilación:
Se mezclan dimetilacetamida (67,5 ml; 1,35 V) y carbonato de propileno (7,5 ml; 0,15 V) en un reactor de 250 ml de volumen.
Se añade entonces a la mezcla cloruro de acetilo (7,7 g; 1,1 eq.). Después de enfriar hasta una temperatura de 15°C, se introduce ácido 5-amino-2,4,6-triyodisoftálico (50 g; 1 eq.) durante 30 minutos. Al final introducción, el medio se recalienta a la temperatura de 18°C, después se lleva a cabo la reacción de acilación durante 36 horas a una temperatura de 18°C.
Se forma entonces el intermedio ácido 5-(acetilamino)-2,4,6-triyodobenceno-1,3-dicarboxílico (compuesto (dy)). El medio se fluidifica entonces con dimetilacetamida (50 ml; 1 V) y carbonato de propileno (50 ml; 1 V). Después el medio se enfría a una temperatura de 5°C.
Etapa de cloración:
Tan pronto como el medio ha alcanzado una temperatura de 5°C, se añade cloruro de tionilo (52,8 g; 5 eq.). La adición de cloruro de tionilo dura 2 horas a la temperatura de 5°C. Al final de la introducción del reactivo, se lleva a cabo la reacción de cloración durante 5 horas a una temperatura de 5°C.
El porcentaje de conversión obtenido entonces es del 85% (s/s) en dicloruro de 5-(acetilamino)-2,4,6-triyodobenceno-1,3-dicarbonilo
El medio de reacción se añade lentamente a una mezcla de agua/etanol/acetato de sodio. El sólido obtenido se filtra, se lava, se seca y después se analiza.
El rendimiento obtenido es del 60%.
RESULTADOS ANALÍTICOS :
Resonancia Magnética Nuclear :
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 10,1 (s, 1H), 2,1 (s, 3H).
13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ : 168,3, 144,1-150,2, 86,8-102,2, 169,5-169,8, 144,8, 23,4.
Espectrometría de masas:
[M - H]- = 635,6634 uma (masa exacta = 635,6630 uma)
[M + Na]+ = 659,6593 uma (masa exacta = 659,6594 uma)
, , , bencenodicarbonilo (intermedio de síntesis de lopamidol)
Esquema de la síntesis
Etapa de acilación:
Se mezclan dimetilacetamida (34 ml; 1,35 V) y carbonato de propileno (3,75 ml; 0,15 V) en un reactor de 250 ml de volumen.
Se añade entonces a la mezcla acetato de (2S)-1-cloro-1-oxopropan-2-ilo (7,5 g; 1,1 eq.). Después de enfriar hasta una temperatura de 15°C, se introduce ácido 5-amino-2,4,6-triyodisoftálico (25 gramos; 1 eq.) durante 30 minutos. Al final introducción, el medio se recalienta a la temperatura de 18°C, después se lleva a cabo la reacción de acilación durante 66 horas a una temperatura de 18°C.
Se forma entonces el intermedio ácido 5-{[(2S)-2-(acetiloxi)-1-oxopropil}amino-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxílico (compuesto (ey)).
El medio se diluye entonces con carbonato de propileno (25 ml, 1 V). Después el medio se enfría a una temperatura de 5°C.
Etapa de cloración:
Tan pronto como el medio ha alcanzado una temperatura de 5°C, se añade cloruro de tionilo (18,5 g; 3,5 eq.). La adición de cloruro de tionilo dura 1 hora a la temperatura de 5°C. Al final de la introducción del reactivo, se lleva a cabo la reacción de cloración durante 5 horas a una temperatura de 5°C.
El porcentaje de conversión obtenido entonces es del 87% (s/s) en dicloruro de 5-{[(2S)-2-(acetiloxi)-1-oxopropil}amino-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarbonilo.
El medio de reacción se añade lentamente a una mezcla de agua/etanol/acetato de sodio. El sólido obtenido se filtra, se lava, se seca y después se analiza.
El rendimiento obtenido es del 70%.
RESULTADOS ANALÍTICOS :
Resonancia Magnética Nuclear :
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 10,3 (s, 1H), 5,2 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 2,1 (s, 3H), 1,5 (d, J = 6,9Hz, 3H).
13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ : 142,9-150,4, 87,2-101,9, 168,5-170,0, 169,9, 168,9, 69,9, 21,3, 18,0.
Espectrometría de masas:
[M - H]- = 707,6847 uma (masa exacta = 707,6841 uma)
[M + Na]+ = 731,6806 uma (masa exacta = 731,6806 uma)
empo : ness e coruro e - ace ox ace amno- , , -ryo o enceno- , - car on o (intermedio de síntesis de loversol)
Esquema de la sintesis
Etapa de acilación:
Se mezclan dimetilacetamida (67,5 ml; 1,35 V) y carbonato de propileno (7,5 ml; 0,15 V) en un reactor de 250 ml de volumen.
Se añade entonces a la mezcla acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (13,3 g; 1,1 eq.). Después de enfriar hasta una temperatura de 15°C, se introduce ácido 5-amino-2,4,6-triyodisoftálico (50 g; 1 eq.) durante 45 minutos. Al final de la introducción, el medio se recalienta a la temperatura de 18°C, después se lleva a cabo la reacción de acilación durante 65 horas a una temperatura de 18°C.
Se forma entonces el intermedio ácido 5-{[(acetiloxi)acetil]amino}-2,4,6-triyodobenceno-1,3-dicarboxílico (compuesto (cy)).
El medio se diluye entonces con carbonato de propileno (50 ml; 1 V). Después el medio se enfría a una temperatura de 5°C.
Tan pronto como el medio ha alcanzado una temperatura de 52C, se añade cloruro de tionilo (37 g; 3,5 eq.). La adición de cloruro de tionilo dura 2 horas a la temperatura de 5°C. Al final de la introducción del reactivo, se lleva a cabo la reacción de cloración durante 4 horas a una temperatura de 5°C.
El porcentaje de conversión obtenido entonces es del 90,5% (s/s) en dicloruro de 5-{[(acetiloxi)acetil]amino}-2,4,6-triyodobenceno-1,3-dicarbonilo.
El medio de reacción se añade lentamente a una mezcla de agua/etanol/acetato de sodio. El sólido obtenido se filtra, se lava, se seca y después se analiza. El rendimiento obtenido es del 87%.
RESULTADOS ANALÍTICOS :
Resonancia Magnética Nuclear :
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 10,4 (s, 1H), 4,7 (s, 2H), 2,2 (s, 3H).
13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ : 143,0-150,3, 87,3-102,0, 169,4-169,8, 170,1, 166,1,62,6, 21,0.
Espectrometría de masas:
[M - H]- = 693,6691 uma (masa exacta = 693,6684 uma)
[M Na]+ = 717,6645 uma (masa exacta = 717,6649 uma)
Ejemplo 5 : Síntesis de dicloruro de 5-[(cloroacetil)amino]-2,4,6-triyodobenceno-1,3-dicarbonilo (intermedio de síntesis de loversol)
Esquema de la síntesis
Etapa de acilación:
Se mezclan dimetilacetamida (67,5 ml; 1,35 V) y carbonato de propileno (7,5 ml; 0,15 V) en un reactor de 250 ml de volumen.
Se añade entonces a la mezcla cloruro de cloroacetilo (11 g; 1,1 eq.). Después de enfriar hasta una temperatura de 15°C, se introduce ácido 5-amino-2,4,6-triyodisoftálico (50 g; 1 eq.) en partes, es decir, aproximadamente 3,4 g cada dos minutos, durante 30 minutos. Al final de la introducción, el medio se recalienta a la temperatura de 18°C, después se lleva a cabo la reacción de acilación durante 40 horas a una temperatura de 18°C.
Se forma entonces el intermedio ácido 5-[(cloroacetil)amino]-2,4,6-triyodobenceno-1,3-dicarboxílico (compuesto (by)).
El medio se fluidifica entonces con dimetilacetamida (50 ml; 1 V) y carbonato de propileno (50 ml; 1 V). Después el medio se enfría a una temperatura de 5°C.
Etapa de cloración:
Tan pronto como el medio ha alcanzado una temperatura de 52C, se añade cloruro de tionilo (52,9 g; 5 eq.). La adición de cloruro de tionilo dura 3 horas a la temperatura de 5°C. Al final de la introducción del reactivo, se lleva a cabo la reacción de cloración durante 18 horas a una temperatura de 5°C.
El porcentaje de conversión obtenido entonces es del 88% (s/s) en dicloruro de 5-[(cloroacetil)amino]-2,4,6-triyodobenceno-1,3-dicarbonilo.
El medio de reacción se añade lentamente a una mezcla de agua/etanol/acetato de sodio. El sólido obtenido se filtra, se lava, se seca y después se analiza. El rendimiento obtenido es del 86%.
Resultados analíticos:
Resonancia Magnética Nuclear
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 10,6 (s, 1H), 4,4 (s, 2H).
13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ : 142,9-150,3, 87,5-101,8, 169,4-169,8, 164,8, 98,4, 43,3.
Espectrometría de masas:
[M - H]- = 669,6245 uma (masa exacta = 669,6240 uma)
[M Na]+ = 693,6202 uma (masa exacta = 693,6205 uma)
Claims (5)
1. Procedimiento para preparar un compuesto organoyodado que comprende las siguientes etapas:
a) acilación del ácido 2,4,6-triyodo-5-aminoisoftálico de fórmula (A) siguiente:
por un compuesto de fórmula general (II) siguiente:
R2-C(O)Cl (II)
para obtener un compuesto intermedio Y;
después
b) cloración del compuesto intermedio Y por un agente clorante para obtener un compuesto organoyodado de fórmula general (I) siguiente:
siendo R1 H, y
siendo R2 siendo escogidos del grupo formado por:
- alquilo (C1-C20) lineal o ramificado;
- alquenilo (C1-C20) lineal o ramificado;
- alquinilo (C1-C20) lineal o ramificado;
- cicloalquilo (C3-C10);
- arilo (C6-C10);
- un heterociclilo que comprende de 3 a 10 átomos; y
- un heteroarilo que comprende de 6 a 10 átomos;
estando dichos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo eventualmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos del grupo que consiste en átomos de halógeno, oxígeno y nitrógeno;
estando dichos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo eventualmente interrumpidos por uno o más grupos escogidos del grupo que consiste en -O-, -C(O)-O- y -O-C(O)-; y
estando dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y/o heteroarilo eventualmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos del grupo que consiste en alquilo (C1-C20) lineal o ramificado, átomos de halógenos, de oxígeno y de nitrógeno, estando la cantidad de agente clorante comprendida entre 2 y 6 equivalentes molares con respecto a la cantidad de ácido 2,4,6-triyodo-5-aminoisoftálico,
llevándose a cabo las etapas a) y b) sin aislamiento del compuesto intermedio Y.
2. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1, en el que las etapas a) y b) se llevan a cabo en un solo reactor.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 se escoge del grupo que consiste en:
CH3 , CH2CI,
4. Procedimiento de preparación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las etapas a) y b) se llevan a cabo en presencia de al menos un disolvente escogido del grupo que consiste en dimetilacetamida, carbonato de propileno, acetonitrilo, y tetrahidrofurano, o una mezclas de los mismos.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la cloración de la etapa b) se lleva a cabo en presencia de un agente clorante escogido del grupo que consiste en cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo, y dicloruro de metanoilo.
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