ES2948609T3 - Prevención y tratamiento de migraña - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a un compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma. El compuesto se selecciona entre ácido beta-hidroxibutírico (βHB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, acetoacetato (AcAc) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un precursor metabólico de βHB o AcAc 1,3-butanodio y un compuesto que comprende un resto acetoacetilo o 3-hidroxibutirato. La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende βHB, AcAc o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Prevención y tratamiento de migraña
La presente invención se refiere a ácido beta-hidroxibutírico (pHB), acetoacetato (AcAc), un precursor metabólico de pHB o AcAc, un compuesto que comprende una fracción acetoacetilo o 3-hidroxibutirato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o el tratamiento de migraña o síntomas de migraña, como se caracteriza en las reivindicaciones.
Antecedentes
Migraña
La migraña es un trastorno neurológico complejo, genéticamente heterogéneo, común y debilitante que afecta aproximadamente al 15% de la población mundial. Con una incidencia pico durante los años más productivos de la vida, la migraña no solo produce mucho sufrimiento, sino también causa costes sustanciales a la sociedad: aproximadamente € 18,5 billones al año en Europa solo. Se caracteriza por ataques de cefaleas recurrentes de moderadas a graves, típicamente palpitantes y unilaterales que duran entre 4-72 horas, que están agravados por cualquier tipo de actividad física y acompañados por foto-, fono- u osmofobia, náusea o una combinación de estas. Es un trastorno muy heterogéneo, dividido en dos subgrupos principales, basados en la presencia (migraña con aura (MA)) o ausencia (migraña sin aura (MO)) de un aura, una fase de alteraciones visuales, sensoriales o motoras transitorias y reversibles que típicamente se produce hasta una hora antes del ataque mismo en un tercio de los pacientes migrañosos. Las migrañas son mucho más que la fase de cefalea (ictal), ya que están típicamente acompañadas por síntomas neurológicos durante una fase premonitoria que precede a la cefalea en hasta 12 horas y una fase postdrómica, que sigue a la migraña y puede durar horas o días. Hasta la fecha, los mecanismos patogénicos de la migraña primaria son todavía en gran medida desconocidos.
Terapia de migraña
Las opciones de tratamiento de migraña actuales son limitadas y sus mecanismos de acción tampoco se entienden por completo. Mientras los fines principales del tratamiento preventivo de migraña incluyen reducir la frecuencia de las cefaleas y restablecer la función, un fin importante adicional puede ser la prevención de la evolución a migraña crónica. Ninguno de los agentes profilácticos licenciados hasta la fecha (tal como beta bloqueantes, anticonvulsivos o antidepresivos) son específicos de migraña y la mayoría están asociados con efectos secundarios significativos - con frecuencia intolerables. Además, sus propiedades preventivas de migraña son moderadas como mucho (<25% de reducción media en la frecuencia de migraña). Por tanto, hay una enorme necesidad médica para desarrollar terapias antimigraña alternativas. El objetico de la presente invención es proporcionar agentes terapéuticos novedosos para el tratamiento de la migraña, que muestren eficacia mejorada y efectos secundarios disminuidos.
Dieta cetógena/Aumento endógeno de CC y reducción en glucosa
La dieta cetógena (DC) se desarrolló hace aproximadamente 100 años después de la observación de que el ayuno prolongado tiene propiedades anticonvulsivas. Con su contenido alto en grasas, bajo en hidratos de carbono y proteínas estimula los efectos metabólicos del hambre. Se ha mostrado que la DC es una alternativa eficaz cuando se trata epilepsia resistente y aunque sus mecanismos todavía se entienden mal y su uso potencial en múltiples estados de enfermedad neurológica, por ejemplo, defectos metabólicos, tal como trastornos mitocondriales, trastornos neurodegenerativos, tal como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer (EA), traumatismo e isquemia, narcolepsia y puede que incluso depresión o autismo. No obstante, la evidencia clínica sobre el beneficio de la cetosis está todavía principalmente confinado a epilepsia resistente. Aquí se ha mostrado que niveles elevados de CC alcanzados a través de una DC se toleran bien durante periodos de tiempo extendidos (hasta varios años). Sin embargo, una DC estricta es improbable que proporcione una solución a largo plazo factible para muchas poblaciones de pacientes, porque puede ser difícil de implementar en un marco ambulatorio y la adhesión de los pacientes puede estar limitada.
CC exógenos
Como un medio alternativo para inducir un estado de cetosis nutricional de leve a media, independientemente de la ingesta de hidratos de carbono y proteínas de la dieta, es el suplemento alimentario con sustancias cetógenas exógenas, tal como triglicéridos de cadena media (MCT), aminoácidos cetógenos, suplementos de pHB o AcAc y más recientemente ceto ésteres (pHB y/o AcAc esterificados entre sí). El suplemento alimentario de CC mismos no requiere la limitación de hidratos de carbono y proteínas, aumentando de esta manera la posibilidad de cumplimiento, en particular puesto que las dietas de hidratos de carbono son comunes en la mayoría de las culturas.
En comparación con la DC misma, la eficacia terapéutica de suplementos de CC está menos establecida hasta la fecha. Estudios en seres humanos usando MCT sugieren que esos son seguros, pero en dosis terapéuticas mayores no se toleran bien debido a fuerte malestar gastrointestinal. Los ésteres de cetonas tienen el problema de un sabor muy desagradable y mientras se pueden alcanzar altas concentraciones de cetona en sangre, la mayoría de la investigación se ha realizado en animales con alimentación forzada. Una administración directa de ácidos cetógenos es potencialmente peligrosa, debido a la posibilidad de acidosis después de la rápida absorción en el aparato digestivo.
Basado en el estado de la técnica mencionado anteriormente, el objetivo de la presente invención es proporcionar una nueva opción de tratamiento para migraña al subir exógenamente los niveles de CC en sangre de una manera segura con palatabilidad mejorada y malestar gastrointestinal reducido, aumentando de esta manera el cumplimiento del paciente. Este objetivo se alcanza mediante las reivindicaciones de la presente especificación.
Descripción de la invención
Según esto, la presente invención se refiere a un compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en
a. ácido beta-hidroxibutírico (pHB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
b. acetoacetato (AcAc) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
c. un precursor metabólico de pHB o AcAc seleccionado de
- 1,3-butanodiol (No. CAS 107880) y
- triacetina (No. CAS 102-76-1),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
d. un compuesto que comprende una fracción acetoacetilo o 3-hidroxibutirato descrito por cualquiera de
- (3R)-hidroxibutil-(3R)-hidroxibutirato,
- acetoacetil-1,3-butanodiol,
- acetoacetil-R-3-hidroxibutirato, y
- acetoacetilglicerol,
o descrito por cualquiera de las fórmulas:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000004_0001
Además, la presente invención se refiere a D-beta-hidroxibutirato-D-1,3-butanodiol, o
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratamiento o
prevención de migraña y/o síntomas de la misma, en donde dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de una sal de potasio, una sal de sodio, una sal de calcio, una sal de magnesio, una sal de arginina, una sal de lisina, una sal de histidina, una sal de ornitina, una sal de creatina, una sal de agmatina, una sal de citrulina, una sal de metilglucamina y una sal de carnitina, o una combinación de dichas sales, en particular una combinación de una sal de calcio y una de sodio, preferiblemente en donde dicha combinación de sales comprende una combinación de una sal de lisina y una sal de calcio, potasio, magnesio y/o sodio, en particular una combinación de una sal de lisina, una de calcio y una de sodio.
En el contexto de la presente especificación, “CC” se refiere a cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos son metabolitos endógenos, que son producidos por el hígado a partir de ácidos grasos liberados del tejido adiposo en tiempos de hambre, ayuno, privación de glucosa o restricción calórica. Se pueden usar como un sustrato de energía alternativo a la glucosa por la mayoría de los tejidos del cuerpo, lo más notablemente el cerebro, que no pueden metabolizar ningún otro sustrato de energía aparte de la glucosa y los CC. Los CC endógenos incluyen betahidroxibutirato (pHB; también conocido como 3 betahidroxibutirato) y acetoacetato (AcAc). Hay algunas sustancias exógenas naturales que también son cetógenas, tal como triglicéridos de cadena media (MCT). Más recientemente, otras sustancias cetógenas exógenas se han vuelto disponibles, tal como sales minerales de pHB o ceto ésteres. En el contexto de la presente especificación, el término “aminoácido cetógeno” se refiere a un aminoácido que se puede degradar a acetil-CoA, el precursor de cuerpos cetónicos. Leucina y lisina son aminoácidos cetógenos que son exclusivamente cetógenos. Isoleucina, fenilalanina, triptófano y tirosina son aminoácidos cetógenos que también son glucogénicos.
En el contexto de la presente especificación, “pHB” se refiere al ácido beta-hidroxibutírico o beta-hidroxibutirato, No. CAS 300-85-6.
En el contexto de la presente especificación, “D-pHB” se refiere al enantiómero D de pHB.
En el contexto de la presente especificación, “AcAc” se refiere a acetoacetato, No. CAS 541-50-4.
En el contexto de la presente especificación, “LL” se refiere a L-leucina.
En el contexto de la presente especificación, “LY” se refiere a L-lisina.
En el contexto de la presente especificación, el término “dieta cetógena (DC)” se refiere a una dieta con alto contenido en grasa, contenido bajo en hidratos de carbono y medio en proteínas.
En el contexto de la presente especificación, el término “cetosis nutricional de leve a media” se refiere a una concentración de cuerpos cetónicos en sangre de 0,4-4 mmol/l, que se alcanza mediante una nutrición adecuada. En el contexto de la presente especificación, el término “triglicérido” se refiere a un éster derivado de glicerol (No. CAS 56-81-5) y tres ácidos grasos.
En el contexto de la presente especificación, el término “ácido graso” se refiere a un ácido monocarboxílico alifático que comprende una cadena de 4 a 28 átomos de carbono. La cadena puede estar saturada o insaturada. El término “ácido graso libre” se refiere a un ácido graso que no está unido a otra molécula, por ejemplo, glicerol.
En el contexto de la presente especificación, el término “ácido graso de cadena media (MCFA)” se refiere a un ácido monocarboxílico alifático que comprende una cadena de 6 a 12 átomos de carbono. La cadena está saturada.
En el contexto de la presente especificación, el término “triglicérido de cadena media (MCT)” se refiere a un éster derivado de glicerol (No. CAS 56-81-5) y tres MCFA.
En el contexto de la presente especificación, “triacetina” se refiere a 1,2,3-triacetoxipropano, No. CAS 102-76-1. En el presente documento se describe además un compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma. El compuesto se selecciona de
a. ácido beta-hidroxibutírico (pHB),
b. acetoacetato (AcAc),
c. un precursor metabólico de pHB o AcAc,
d. un compuesto que comprende una fracción acetoacetilo o 3-hidroxibutirato.
El precursor metabólico se selecciona de 1,3-butanodiol (No. CAS 107880) y triacetina (No. CAS 102-76-1).
El compuesto que comprende una fracción acetoacetilo o 3-hidroxibutirato se puede describir mediante cualquiera de las fórmulas (Ia) a (Ve)
Figure imgf000005_0001
La fórmula (la) especifica 3-hidroxibutanoato de 3-hidroxibutilo.
La fórmula (lb) especifica 3-hidroxibutanoato de (3-hidroxi-1-metil-propilo).
La fórmula (lc) especifica 3-hidroxibutanoato de 3-(3-hidroxibutanoiloxi)butilo.
La fórmula (II) especifica ácido 3-(3-hidroxibutanoiloxi)butanoico.
La fórmula (llla) especifica 3-oxobutanoato de 3-hidroxibutilo.
La fórmula (lllb) especifica 3-oxobutanoato de (3-hidroxi-1-metil-propilo).
La fórmula (lllc) especifica 3-oxobutanoato de 3-(3-oxobutanoiloxi)butilo.
La fórmula (IV) especifica ácido 3-(3-oxobutanoiloxi)butanoico.
La fórmula (Va) especifica 3-oxobutanoato de 2,3-dihidroxipropilo.
La fórmula (Vb) especifica 3-oxobutanoato de [2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo]
La fórmula (Vc) especifica 3-oxobutanoato de [2-hidroxi-3-(3-oxobutanoiloxi)propilo].
La fórmula (Vd) especifica 3-oxobutanoato de [3-hidroxi-2-(3-oxobutanoiloxi)propilo].
La fórmula (Ve) especifica 3-oxobutanoato de 2,3-bis(3-oxobutanoiloxi)propilo.
pHB, AcAc, el precursor metabólico de pHB o AcAc y el compuesto que comprende una fracción acetoacetilo o 3-hidroxibutirato pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
El compuesto puede ser un éster farmacéuticamente aceptable de pHB.
Además, el compuesto puede ser un éster farmacéuticamente aceptable de AcAc.
Además, el precursor metabólico de D-pHB puede ser una molécula esterificada sintetizada usando D-pHB.
Además, el compuesto puede ser un éster de pHB o AcAc con un alcohol monohídrico, dihídrico o trihídrico.
Además, el compuesto puede ser una amida farmacéuticamente aceptable de pHB.
Además, el compuesto puede ser una amida farmacéuticamente aceptable de AcAc.
En ciertas formas de realización, el compuesto se selecciona de pHB, AcAc o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Además, el compuesto se puede seleccionar de pHB, un precursor metabólico de pHB y un compuesto que comprende una fracción 3-hidroxibutirato y una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos.
En ciertas formas de realización, el compuesto es pHB o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas formas de realización, el compuesto es D-pHB o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El D-pHB se puede administrar en una forma que también suministra AcAc. Además, el D-pHB se puede administrar como un precursor metabólico, que cuando se administra a un cuerpo humano o animal se metaboliza, por ejemplo, por el hígado, para producir D-pHB y AcAc, preferiblemente en una proporción fisiológica.
Una sal fisiológicamente aceptable del compuesto según la invención, en particular en combinación con aminoácidos cetógenos y una mezcla mineral, ofrece una manera de mejorar la palatabilidad del compuesto.
En ciertas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de una sal de potasio, una sal de sodio, una sal de calcio, una sal de magnesio, una sal de arginina, una sal de lisina, una sal de histidina, una sal de ornitina, una sal de creatina, una sal de agmatina, una sal de citrulina, una sal de metilglucamina y una sal de carnitina, posiblemente junto con otras sustancias cetógenas. La sal también puede ser una sal farmacéuticamente aceptable más compleja.
En ciertas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable es una combinación de varias de las sales anteriormente mencionadas. Con el fin de evitar consecuencias indeseables de algunos productos (por ejemplo, sales de sodio puras), se prefiere usar una combinación de varias sales minerales o una combinación de una sal de lisina y varias sales minerales. Al aumentar el número de diferentes sales minerales, la dosis tolerada total se puede aumentar.
En ciertas formas de realización, la combinación de sales comprende una mezcla de una sal de lisina y una sal de calcio, potasio, magnesio y sodio. En ciertas formas de realización, la combinación de sales comprende una mezcla de una sal de lisina y una sal de calcio, potasio, magnesio o sodio. En ciertas formas de realización, la combinación de sales comprende una sal de lisina, una sal de calcio, una sal de potasio y/o una sal de magnesio y/o una sal de sodio.
En ciertas formas de realización, la combinación de sales es una combinación de una sal de lisina y una sal mineral. En ciertas formas de realización, la combinación de sales es una combinación de una sal de lisina, una de calcio y una de sodio.
En ciertas formas de realización, la combinación de sales es una combinación de una sal de calcio y una de sodio.
Las sales pueden contener el isómero D-pHB o DL-pHB racémico.
El compuesto se puede proporcionar solo o en combinación con otras sustancias cetógenas.
En ciertas formas de realización, el compuesto se proporciona para
(i) disminuir la frecuencia de los ataques de migraña;
(ii) disminuir la gravedad de los ataques de migraña;
(iii) reducir cualquiera de los síntomas neurológicos asociados con migraña, tal como fono-, foto-, y/u osmofobia, alteraciones visuales, sensoriales o motoras, alodinia;
(iv) reducir cualquiera de las otras características que se sabe acompañan, preceden o siguen a un ataque de migraña, tal como fatiga, náusea, dificultades cognitivas, cansancio, hambre o sed voraz, dolor muscular, libido reducida, depresión, manía, cambios de humor;
(v) revertir, retrasar o prevenir daño de células nerviosas estructural o funcional, tal como lesiones de la sustancia blanca o alteraciones en conectividad funcional, asociadas con migraña;
(vi) prevenir, retrasar o revertir la transición de migraña agua a migraña crónica.
En ciertas formas de realización, el tratamiento o la prevención tiene el efecto de disminuir la frecuencia de los ataques de migrañas; disminuir la gravedad de los ataques de migraña; disminuir la gravedad de los síntomas de migraña; prevenir la evolución de la enfermedad y/o prevenir la cronificación de la enfermedad.
En ciertas formas de realización, los síntomas de migraña incluyen al menos dos de los siguientes síntomas: cefalea de media a fuerte predominantemente unilateral, sensibilidad a la luz, ruido y/u olor, náusea o mareo, dolor facial, ojos doloridos, alteración del equilibrio, dificultades para encontrar palabras, otros síntomas neurológicos, tal como alteraciones sensoriales o motoras, alodinia o cualquier otra de las características que se sabe acompañan, preceden o siguen a un ataque de migraña, tal como fatiga, náusea, dificultades cognitivas, cansancio, hambre o sed voraz, libido reducida, depresión, manía, cambios de humor, así como cambios en la estructura y función del cerebro, tal como lesiones en la sustancia blanca o alteraciones en conectividad funcional.
En ciertas formas de realización, el compuesto se va a administrar antes de que se produzcan los síntomas de un ataque de migraña, en particular los enumerados en el párrafo anterior.
En ciertas formas de realización, la dosis diaria que se va a administrar es de 0,05 g/kg a 1 g/kg de peso corporal (= 3,5-70 g/70 kg de peso). En ciertas formas de realización, la dosis diaria que se va a administrar es de 0,1 g/kg a 0,7 g/kg de peso corporal (= 7-49 g/70 kg de peso). En ciertas formas de realización, la dosis diaria que se va a administrar es de 0,2 g/kg a 0,4 g/kg de peso corporal (= 14-28 g/70 kg de peso).
La dosis diaria que se va a administrar puede ser de 3,5 g a 70 g, de 5 g a 50 g, o de 10 g a 40 g. Por ejemplo, la dosis diaria que se va a administrar puede ser de 10 g a 40 g.
Además, la dosis diaria que se va a administrar puede ser de 10 g o 20 g.
Los inventores han examinado el efecto de varias sustancias cetógenas, tal como LL, LY, pHB racémico y D-pHB sobre los niveles de CC en sangre (farmacocinética), tolerabilidad y frecuencia de los ataques de migraña. Los MCT no se usaron debido a problemas conocidos con la tolerabilidad y palatabilidad.
Se mostró que LL, pero no LY, produce un aumento muy pequeño (hasta 0,35 mmol/l) en pHB en sangre durante aproximadamente 4 horas. Los aminoácidos cetógenos no fueron bien tolerados, fue imposible para los pacientes consumir 26 g de aminoácidos al día. El sabor amargo además contribuyó al problema.
En comparación, el pHB fue bien tolerado y tuvo un fuerte efecto sobre los niveles de CC en sangre.
Sorprendentemente, el isómero D-pHB produjo una subida de más de tres veces en los niveles de pHB en sangre (hasta 1,94 mmol/l) en comparación con la versión racémica. Los niveles permanecieron elevados durante más de 4 horas. Además, no hubo caída concomitante en la glucosa en sangre, como se observó con la mezcla racémica. Los participantes notificaron que el sabor se mejoró (menos desagradable) y se observaron menos efectos secundarios gastrointestinales, incluso con consumo de 2 meses. Los datos de eficacia sugieren que sorprendentemente tan poco como 10 g de D-pHB al día podrían igualar la eficacia de 40 g de la mezcla racémica, con una media de reducción del 68,5% en los días de migraña con 10 g de D-pHB comparado con reducción del 72% con 40 g de pHB racémico.
Se encontró que los CC exógenos en cantidades mucho menores que las producidas por el hígado durante una DC o ayuno (20 g en lugar de aproximadamente 150 g) tenían un efecto preventivo de migraña. Las sales de pHB racémico llevaron a un aumento en los niveles de pHB en sangre aproximadamente doble de LL (hasta 0,62 mmol/l), pero la semivida era muy corta, con los niveles cayendo de vuelta al nivel basal después de 2 horas. Además, se observó una caída sustancial en los niveles de glucosa en sangre. La tolerabilidad y palatabilidad del pHB racémico era problemática, en particular, malestar gastrointestinal y náusea. Se encontró que 20 g diarios reducen la frecuencia media de días de migraña en el 51%. Esta reducción variaba desde el 25-80%. A pesar de la eficacia bastante buena solo 2 de 5 pacientes siguieron tomando las sales de pHB racémico. Una dosis aumentada de 40 g de pHB racémico produjo una reducción adicional del 72% en los días de migraña. No obstante, esta dosis aumentada exacerbó los efectos secundarios.
En ciertas formas de realización, la dosis diaria se divide en de una a seis dosis. En ciertas formas de realización, la dosis diaria se divide en dos dosis. En ciertas formas de realización, la dosis diaria se divide en tres dosis.
En ciertas formas de realización, la dosis diaria se va a administrar durante un periodo de tiempo de al menos un mes. En ciertas formas de realización, la dosis diaria se va a administrar durante un periodo de tiempo de al menos 6 meses. En ciertas formas de realización, la dosis diaria se va a administrar durante un periodo de tiempo de al menos un año. En ciertas formas de realización, la dosis diaria se va a administrar durante un periodo de tiempo de 2 años.
En ciertas formas de realización, la administración de dicho compuesto a un sujeto produce subida de los niveles de cuerpos cetónicos (CC) en sangre de 0,3 mM a 6 mM. En ciertas formas de realización, la administración de dicho compuesto a un sujeto produce subida de los niveles de cuerpos cetónicos (CC) en sangre de 0,4 mM a 4 mM. En ciertas formas de realización, la administración de dicho compuesto a un sujeto produce subida de los niveles de cuerpos cetónicos (CC) en sangre de 1 mM a 4 mM.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de migraña y/o síntomas de la misma que comprende el compuesto según la invención. La composición farmacéutica puede ser un medicamento o una ayuda nutricional.
La composición farmacéutica puede ser una formulación o una forma posológica. Además, la forma posológica puede ser un polvo, comprimido, gas o una solución.
Con el fin de enmascarar el sabor potencialmente amargo de la lisina, la composición farmacéutica puede comprender estevia y/u otros edulcorantes artificiales (sacarina, acesulfamo, sucralosa), mentol, sabor cítrico, a bayas u otros sabores.
En ciertas formas de realización de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica es un medicamento de combinación que además comprende un aminoácido seleccionado del grupo que comprende leucina, lisina, isoleucina, triptófano, tirosina y fenilalanina. Los componentes del medicamento de combinación se pueden administrar simultáneamente o uno después de otro.
En ciertas formas de realización de este aspecto de la invención, el contenido del compuesto según la invención en la composición farmacéutica es al menos el 25% (p/p). En ciertas formas de realización de este aspecto de la invención, el contenido del compuesto según la invención en la composición farmacéutica es al menos el 35% (p/p). En ciertas formas de realización de este aspecto de la invención, el contenido del compuesto según la invención en la composición farmacéutica es al menos del 50% al 100% (p/p).
Opcionalmente, la composición farmacéutica se va a administrar a un sujeto diagnosticado con migraña que padece de 1 a 31 días de migraña al mes.
Opcionalmente, la composición farmacéutica se va a administrar antes de que se produzcan los síntomas de un ataque de migraña.
En ciertas formas de realización de este aspecto de la invención, la dosis diaria que se va a administrar de dicho compuesto comprendido en la composición farmacéutica es de 0,05 g/kg a 1 g/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1 g/kg a 0,7 g/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,2 g/kg a 0,4 g/kg de peso corporal (dependiendo de la gravedad de la enfermedad).
En ciertas formas de realización de este aspecto de la invención, la dosis diaria se divide en de una a seis dosis, en particular en dos o tres dosis.
En ciertas formas de realización de este aspecto de la invención, la dosis diaria se va a administrar durante un periodo de tiempo de al menos un mes, preferiblemente al menos 6 meses, lo más preferiblemente más de 2 años.
En ciertas formas de realización de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica se formula para administración oral. Además, la composición farmacéutica se puede formular para administración parenteral. La composición farmacéutica se puede formular además para cualquier otra forma de administración convencional.
En ciertas formas de realización de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica se formula como un polvo para administración oral. El polvo se disuelve en agua antes del consumo.
En ciertas formas de realización de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica es una bebida.
En ciertas formas de realización de este aspecto de la invención, la administración de dicha composición farmacéutica a un sujeto produce el aumento de los niveles de cuerpos cetónicos (CC) en sangre de 0,3 mM a 6 mM, en particular de 0,4 mM a 4 mM, más en particular de 1 mM a 4 mM.
Los resultados de los inventores sugieren que, se requieren entre 5 g a 70 g de CC, en particular, de 5 g a 40 g de pHB, más en particular de 10 g a 20 g de pHB por paciente al día para alcanzar esto. La subida necesaria para libertad de migrañas dependerá de la gravedad de la enfermedad (es decir, el número de días de migraña al mes).
Se divulga además para referencia un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma se proporciona, que comprende la administración del compuesto o la composición farmacéutica descrita en el presente documento a un sujeto en necesidad de ello.
El sujeto en necesidad puede padecer de 1 a 31 días de migraña al mes.
El sujeto en necesidad puede mostrar manifestación de al menos dos de los siguientes síntomas de migraña: cefalea de media a fuerte predominantemente unilateral, sensibilidad a la luz, ruido y/u olor, náusea o mareo, dolor facial, ojos doloridos, alteración del equilibrio, dificultades para encontrar palabras, otros síntomas neurológicos, tal como alteraciones sensoriales o motoras, alodinia o cualquier otra de las características que se sabe acompañan, preceden o siguen a un ataque de migraña, tal como fatiga, náusea, dificultades cognitivas, cansancio, hambre o sed voraz, libido reducida, depresión, manía, cambios de humor, así como cambios en la estructura y función del cerebro, tal como lesiones en la sustancia blanca o alteraciones en conectividad funcional.
Siempre que se expongan alternativas para características individuales separables en el presente documento como “formas de realización”, se debe entender que tales alternativas se pueden combinar libremente para formar formas de realización discretas de la invención divulgada en el presente documento.
La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos y figuras, de los que se pueden extraer formas de realización y ventajas adicionales. Se pretende que estos ejemplos ilustren la invención, pero no limiten su ámbito.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra la farmacocinética de 13 g de L-leucina (LL) ante cibum en 2 pacientes de migraña (gris) comparado con 10 g de pHB (negro). Se representan los niveles en sangre de pHB en mmol/l (eje y) antes (basal = 0 h) y después (0,5, 1,2, 3, 4 h) del consumo de 13 g de LL (gris) y 10 g de pHB (negro) respectivamente en 2 pacientes de migraña. Las sustancias se dieron en forma en polvo, disueltas en agua en un estómago vacío. Las concentraciones en sangre de pHB se midieron usando un medidor de cetona en sangre portátil en el lugar de asistencia (Precision Xtra®) y tiras reactivas acordes. Las barras de error representan el error estándar de la media (EEM).
La figura 2 muestra la farmacocinética de 10 g de beta-hidroxibutirato racémico (PHB) ante cibum en 5 pacientes de migraña y su efecto sobre los niveles de glucosa. (A) Se representan los niveles en sangre de pHB en mmol/l (eje y) antes (basal = 0 h) y después (0,5, 1, 2, 3, 4 h) del consumo de 10 g de pHB en 5 pacientes de migraña. El pHB se dio en forma de sal de sodio-calcio en polvo disuelta en agua en un estómago vacío. Las concentraciones en sangre de pHB se midieron usando un medidor de cetona en sangre portátil en el lugar de asistencia (Precision Xtra®) y tiras reactivas acordes. Las barras de error representan el error estándar de la media (EEM). (B) Niveles de glucosa en sangre en mmol/l (eje y) antes (basal = 0 h) y después del consumo de 10 g de pHB ante cibum en 5 pacientes de migraña. La subida de glucosa en sangre de 1 h en adelante se corresponde a la ingesta de un desayuno de alimentos mezclados (ingesta de alimentos indicada por la flecha) una hora después del consumo de pHB, que se dio para prevenir la potencial hipoglucemia. Las concentraciones de glucosa en sangre se midieron usando un medidor de cetona en sangre portátil en el lugar de asistencia (Precision Xtra®) y tiras reactivas acordes. Las barras de error representan el error estándar de la media (EEM).
La figura 3 muestra el efecto de 20 g de pHB sobre días con migraña. Número medio de días de migraña (eje y) a nivel basal (negro) en un grupo de 4 pacientes migrañosos con frecuencia media-alta (6-22 días de migraña/mes) y la reducción en los días de migraña después de 4 semanas de intervención con 20 g de pHB a diario (gris). Similar a la media, la mediana a nivel basal es 18 días de migraña y a 7 días de migraña después de la intervención. Las concentraciones en sangre de pHB se midieron usando un medidor de cetona en sangre portátil en el lugar de asistencia (Precision Xtra®) y tiras reactivas acordes. Las barras de error representan el error estándar de la media (EEM).
La figura 4 A muestra el efecto dependiente de la dosis de 20 g de pHB o 40 g de pHB sobre días con migraña. Número medio de días de migraña (eje y) a nivel basal (negro) en 2 pacientes migrañosos crónicos (20 o 22 días de migraña/mes) y la reducción en días de migraña después de 4 semanas de intervención con 20 g de pHB (gris) o 40 g de pHB (blanco discontinuo). Las concentraciones en sangre de pHB se midieron usando un medidor de cetona en sangre portátil en el lugar de asistencia (Precision Xtra®) y tiras reactivas acordes. Las barras de error representan el error estándar de la media (EEM).
La figura 4 B muestra la curva de dosis y respuesta a 0, 20 y 40 g de pHB a diario (reducción en porcentaje en días de migraña desde el nivel basal). Porcentaje en reducción en días de migraña desde el nivel basal (eje y) después de 4 semanas de 0 g de pHB a diario (0 g), después de 4 semanas de 20 g de pHB a diario (20 g) y después de 4 semanas de 40 g de pHB a diario (40 g) en 2 pacientes migrañosos crónicos (20 o 22 días de migraña/mes). Las concentraciones en sangre de pHB se midieron usando un medidor de cetona en sangre portátil en el lugar de asistencia (Precision Xtra®) y tiras reactivas acordes. Las barras de error representan el error estándar de la media (EEM).
La figura 5 muestra la farmacocinética de 10 g de D-beta-hidroxibutirato (pHB) ante cibum en 5 participantes y su efecto sobre los niveles de glucosa. (A) Se representan los niveles en sangre de pHB en mmol/l (eje y) antes (basal = 0 h) y después (0,5, 1, 2, 3, 4 h) del consumo de 10 g de pHB. El D-pHB se dio en forma polvo de sal mineral mezclada y lisina en polvo disuelta en agua en un estómago vacío. Las concentraciones en sangre de pHB se midieron usando un medidor de cetona en sangre portátil en el lugar de asistencia (Precision Xtra®) y tiras reactivas acordes. Las barras de error representan el error estándar de la media (EEM). (B) Niveles de glucosa en sangre en mmol/l (eje y) antes (valor basal = 0 h) y después del consumo de 10 g de pHB ante cibum. Las concentraciones de glucosa en sangre se midieron usando un medidor de cetona en sangre portátil en el lugar de asistencia (Precision Xtra®) y tiras reactivas acordes. Las barras de error representan el error estándar de la media (EEM).
La figura 6 muestra la comparación del efecto de una dosis de una vez de o bien 10 g de beta-hidroxibutirato racémico (pHB) o 10 g de D-pHB sobre los niveles de glucosa (en mmol/l; eje y) antes (valor basal = 0 h) y después del consumo de 10 g de pHB racémico (negro) o D-pHB (gris). La subida de glucosa en sangre de 1 h en adelante se corresponde a la ingesta de un desayuno de alimentos mezclados (ingesta de alimentos indicada por la flecha) una hora después del consumo de pHB, que se dio para prevenir la potencial hipoglucemia. Las concentraciones de glucosa en sangre se midieron usando un medidor de cetona en sangre portátil en el lugar de asistencia (Precision Xtra®) y tiras reactivas acordes. Las barras de error representan el error estándar de la media (EEM).
La figura 7 muestra la comparación de la farmacocinética de 10 g de DL-beta-hidroxibutirato racémico (pHB) (negro) y 10 g de D-pHB (gris) ante cibum en 5 participantes a nivel basal. Se representan los niveles en sangre de pHB en mmol/l (eje y) antes (basal = 0 h) y después (0,5, 1, 2, 3, 4 h) del consumo de pHB. El pHB racémico se dio en forma de sal de sodio-calcio en polvo, el D-pHB se dio en forma de sal mineral mezclada y lisina en polvo, ambos disueltos en agua en un estómago vacío. Las concentraciones en sangre de pHB se midieron usando un medidor de cetona en sangre portátil en el lugar de asistencia (Precision Xtra®) y tiras reactivas acordes. Las barras de error representan el error estándar de la media (EEM).
La figura 8 muestra el efecto de 10 g de pHB racémico frente a 10 g de D-pHB a diario sobre la frecuencia de migraña. Número medio de días de migraña (eje y) a nivel basal (blanco) en 2 pacientes migrañosos de alta frecuencia (17 y 10 días de migraña/día) y la reducción en días de migraña mensuales medios después de 8 semanas de intervención con 10 g de pHB racémico (gris) frente a 10 g de D-pHB (negro). Las concentraciones en sangre de pHB se midieron usando un medidor de cetona en sangre portátil en el lugar de asistencia (Precision Xtra®) y tiras reactivas acordes.
Ejemplos
1. Experimentos piloto
Se incluyeron pacientes diagnosticados con migraña de frecuencia media-alta o crónica según la Clasificación de la Sociedad Internacional de Cefaleas versión 3 por un neurólogo experimentado. Se excluyeron si tenían cualquier otro trastorno neurológico, psiquiátrico o médico significativo. Se requería una media mínima de 6 días de migraña/mes durante los últimos 3 meses. Diez pacientes de migraña (intervalo de edad; 25-61 años, 1 hombre, intervalo de frecuencia de ataques; 6-24 días de migraña/mes) se incluyeron en el estudio piloto y se asignaron aleatoriamente a cuatro condiciones: 1) L-leucina (LL), 2) L-lisina (LY), 3) pHB racémico, 4) D-pHB.
1.1. Farmacocinética preliminar en 4 pacientes de migraña con 13 g de L-leucina y 13 g de L-lisina
L-leucina (LL) y L-lisina (LY) son los dos aminoácidos completamente cetógenos. A través de varias etapas, los aminoácidos cetógenos no usados (es decir, leucina o lisina) se metabolizan a CC. Mientras esto se conoce comúnmente, que sepamos no existen datos sobre el nivel e intervalo de tiempo al que tales aminoácidos cetógenos suben los niveles en sangre de pHB. Para la farmacocinética, se instruyó a cuatro pacientes de migraña que ingirieran o bien 13 g de LL o 13 g de LY con el estómago vacío. Se midieron las concentraciones en sangre de pHB y glucosa usando un medidor de cetona en sangre portátil en el lugar de asistencia (Precision Xtra®) y tiras reactivas acordes en 5 puntos en el tiempo: 1) nivel basal (directamente antes del consumo), 2) 0,5 h después del consumo, 3) 1 h después del consumo, 4) 2 h después del consumo, 5) 3 h después del consumo y 6) 4 horas después del consumo.
13 g corresponden aproximadamente al mismo número de partículas (mmol) que 10 g de pHB. Las concentraciones medias más altas de pHB se encontraron después de 2 y 3 h (media = 0,35 mmol/l; EEM = 0,05) y los niveles restantes permanecieron elevados durante más de 4 horas (véase la figura 1). Con LY no se pudieron medir elevaciones de pHB en sangre en absoluto.
Resultados preliminares de la intervención de L-leucina (3 pacientes) y L-lisina (2 pacientes):
La frecuencia de los ataques de migraña mensuales se resumió durante los últimos 3 meses y la media se usó para la comparación basal. Se instruyó a los pacientes que tomaran 26 g de LL o 26 g de LY en dos dosis diarias (una hora antes del desayuno y una hora antes de la cena, respectivamente) por la duración de 4 semanas. Se les instruyó que se abstuvieran de cualquier otro cambio en mediación o hábitos alimentarios por la duración de ese periodo. La medida de desenlace principal fue cambios en días con migraña desde el nivel basal. Los días con migraña se registraron usando una app del móvil (myheadache.ch) o un diario con papel y lápiz y se hizo la media entre los participantes.
Se produjeron efectos adversos en todos los pacientes desde el principio del ensayo, tal como diarrea o náusea cuando se consumieron 26 g de LL o LY a diario (13 g dos veces al día) y el sabor amargo del polvo era intolerable. Un paciente en grupo de LL ya abandonó durante la parte farmacocinética del ensayo. La dosis se tuvo que reducir drásticamente y el uso a largo plazo de una dosis alta de esos aminoácidos cetógenos es improbable que sea factible debido a la palatabilidad y cuestiones de viabilidad. Además, la reducción de la dosis hizo los datos incomparables y los aumentos muy leves o no determinables en los niveles en sangre de pHB hubieran hecho los resultados difíciles de interpretar con respecto a mecanismos de acción.
1.2. Farmacocinética preliminar en 10 g de pHB racémico en 5 pacientes de migraña
Para determinar la farmacocinética, se dio a los pacientes 10 g de beta-hidroxibutirato racémico (pHB) por vía oral disuelto en agua en 3 condiciones diferentes: (1) post cibum (después de la comida) (2) ante cibum (antes de la comida) (3) 1 hora antes de la comida. Las concentraciones en sangre de pHB y glucosa se midieron usando un medidor de cetona en sangre portátil en el lugar de asistencia (Precision Xtra®) y tiras reactivas acordes en 5 puntos en el tiempo: 1) nivel basal (directamente antes del consumo), 2) 0,5 h después del consumo, 3) 1 h después del consumo, 4) 2 h después del consumo, 5) 3 h después del consumo y 6) 4 horas después del consumo. Se demostraron las mayores elevaciones de los niveles en sangre de pHB cuando pHB se consumió en ayunas (resultados representados en la figura 2 A). Las concentraciones medias más altas de pHB se encontraron después de aproximadamente 1 h (media = 0,62 mmol/l; EEM = 0,08), que es aproximadamente el doble de la cantidad de LL. Los niveles cayeron a casi el nivel basal después de 2 horas.
Los niveles de glucosa se midieron al mismo tiempo que pHB, con el fin de examinar el efecto de pHB en los niveles de glucosa. La figura 2 B muestra que el aumento en los niveles en sangre de pHB después de 0,5 y 1 h va acompañado por una caída concomitante sustancial en los niveles de glucosa en sangre. Con el fin de prevenir la hipoglucemia, se proporcionó una comida mezclada y las medidas siguieron.
1.3. Eficacia preliminar de 20 g de pHB racémico en 5 pacientes (intervención abierta en 5 pacientes)
La frecuencia de los ataques de migraña mensuales se resumió durante los últimos 3 meses y la media se usó para la comparación basal. Se instruyó a los pacientes que tomaran 20 g de pHB, 26 g de LL o 26 g de LY en dos dosis diarias (una hora antes del desayuno y una hora antes de la cena, respectivamente) por la duración de 4 semanas. Se les instruyó que se abstuvieran de cualquier otro cambio en mediación o hábitos alimentarios por la duración de ese periodo. La medida de desenlace principal fue cambios en días con migraña desde el basal. Los días con migraña se registraron usando una app del móvil (myheadache.ch) o un diario con papel y lápiz y se hizo la media entre los participantes.
Se produjeron efectos adversos intolerables en un paciente, que describió náusea y vértigo después del consumo y abandonó 8 días después del inicio de la intervención. Los otros 4 pacientes también experimentaron malestar gastrointestinal, que fue un poco mejor si el polvo se tomaba con o después de la cena. La palatabilidad siguió siendo un problema, notificándose un sabor desagradable. En suma, la tolerabilidad y palatabilidad del pHB racémico era problemática, en particular el malestar gastrointestinal y náusea, que podría ser más exacerbado por la caída acompañante en los niveles de glucosa en sangre después del consumo.
Hubo una reducción media del 51% en días de migraña comparado con el nivel basal (nivel basal medio = 16,25 días, EEM = 3,71; media después de pHB = 8 días, EEM = 2,92; véase la figura 3). Esta reducción variaba del 25-80%. A pesar de eficacia bastante buena solo 2 de los 5 pacientes siguió tomando las sales de pHB racémico, después de que se completaran las 4 semanas.
Datos de dosis y respuesta (20 g frente a 40 g de i5HB):
Se instruyó a esos dos pacientes migrañosos crónicos (20 o 22 días de migraña/mes) que tomaran 20 g de pHB racémico a diario durante 4 semanas y después de 1 semana de periodo de lavado duplicar la dosis a 40 g de pHB racémico a diario durante 4 semanas. Los días de migraña se registraron durante la duración de la intervención y se instruyó a los pacientes que se abstuvieran de cualquier otro cambio en estilo de vida o mediación. La frecuencia de ataques basal media fue 21 días de migraña (EEM = 1) y cayó a 11,5 días después de 4 semanas de 20 g de pHB a diario y 6 días después de 4 semanas de 40 g de pHB a diario (véase la figura 4 A). Este efecto preventivo es aproximadamente proporcional al aumento en dosis, con 20 g de pHB que producen una reducción del 46% en los días de migraña desde el nivel basal (EEM = 18,86) y 40 g de pHB una reducción del 72% (EEM = 12,95; véase la figura 4 B). Esta observación preliminar sugiere que el efecto preventivo de migraña de pHB es probable que sea dependiente de la dosis. No obstante, la dosis aumentada también aumento los efectos secundarios adicionalmente en ambos pacientes y 40 g de polvo de sabor desagradable al día también parecía difícil de consumir a más largo plazo.
1.4. Farmacocinética preliminar en 10 g de D-pHB en 5 pacientes
Se dio a los participantes 10 g de D-beta hidroxibutirato (pHB) por vía oral disuelto en agua en un estado de ayuno. Las concentraciones en sangre de pHB y glucosa se midieron usando un medidor de cetona en sangre portátil en el lugar de asistencia (Precision Xtra®) y tiras reactivas acordes en 5 puntos en el tiempo: 1) nivel basal (directamente antes del consumo), 2) 0,5 h después del consumo, 3) 1 h después del consumo, 4) 2 h después del consumo, 5) 3 h después del consumo y 6) 4 horas después del consumo (véase la figura 5A). Como con el pHB racémico, las concentraciones medias más altas de pHB en encontraron después de aproximadamente 1 h (media = 1,94 mmol/l; EEM = 0,48). Sin embargo, para sorpresa de los inventores los niveles pico fueron más del triple de la cantidad alcanzada con el pHB racémico (véase la figura 7). Además, los niveles de pHB permanecieron elevados incluso después de 4 horas (figura 5A).
Los niveles de glucosa se midieron al mismo tiempo que pHB, con el fin de examinar el efecto de D-pHB sobre los niveles de glucosa. Para sorpresa de los inventores, la alta elevación media de los niveles en sangre de pHB a casi 2 mmol/l no está acompañada por un cambio concomitante en los niveles de glucosa en sangre, que parecen estar completamente estables a lo largo de las 4 horas (véase la figura 5B). Esto está en contraste con la caída de glucosa en sangre que experimentaron los pacientes con pHB racémico (véase la figura 6); no parece suceder cuando se consume la misma cantidad de D-pHB.
1.5. Eficacia preliminar de 10 g de pHB racémico frente a 10 g de D-pHB en 2 pacientes (intervención abierta)
La frecuencia de los ataques de migraña mensuales se resumió durante los últimos 3 meses y la media se usó para la comparación basal. Se instruyó a los pacientes que tomaran 10 g de pHB racémico por la duración de 8 semanas, seguido por un periodo de lavado de una semana y después 8 semanas de 10 g de D-pHB a diario. Se les instruyó que se abstuvieran de cualquier otro cambio en mediación o hábitos alimentarios por la duración de ese periodo. La medida de desenlace principal fue cambios en días con migraña desde el basal. Los días con migraña se registraron usando una app del móvil (myheadache.ch) o diario con papel y lápiz y se hizo la media entre los participantes.
Durante las 8 semanas de 10 g de pHB racémico, se observó una reducción media del 18,5% en los días de migraña comparado con el nivel basal (nivel basal medio = 13,5 días, EEM = 2,86; medias después de pHB = 11 días, EEM = 1,15; véase la figura 8). Durante las 8 semanas de 10 g de D-pHB, se observó una reducción media del 68,5% en los días de migraña comparado con el nivel basal (nivel basal medio = 13,5 días, EEM = 2,86; medias después de pHB = 4,25 días, EEM = 0,43; véase la figura 8). Esta reducción en días de migraña es comparable al efecto observado con 40 g de pHB racémico (ambos reducción de aproximadamente el 70% en días con migraña).
El perfil de palatabilidad y efectos secundarios mejoraron mucho con el D-pHB y la dosis reducida. No se notificaron efectos secundarios a la dosis dada. Y ambos pacientes siguen tomando D-pHB en una base diaria.
Estos hallazgos muy preliminares sugieren que sorprendentemente el D-pHB no solo parece ser capaz de subir los niveles en sangre de pHB mucho más que otras sustancias cetógenas en el ser humano, sino también produce una reducción pronunciada en la frecuencia de migraña (hasta el 70%) con solo una fracción de la dosis que produce el cuerpo humano durante una DC (10 g frente a aprox. 150 g). Además, parece ser mucho mejor tolerado y más palatable que otras sustancias cetógenas y no parece producir una caída potencialmente indeseada en los niveles de glucosa en sangre. Este hallazgo sugiere que D-pHB podría no solo actuar como un metabolito en el paciente de migraña, sino también una molécula de señalización, que tiene impacto positivo en los mecanismos patofisiológicos relevantes de migraña.
2. Ensayo clínico
Descripción del ensayo clínico: Seguridad, tolerabilidad y eficacia de cuerpos cetónicos exógenos para el tratamiento preventivo de migraña: un estudio aleatorizado transversal, controlado con placebo, con doble enmascaramiento.
2.1. Sinopsis del ensayo clínico
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2.2. Medicamento del estudio
Con el fin de subir los niveles de cetona en sangre exógenamente, los inventores proponen el uso de D-pHB, o un precursor metabólico del mismo, solo o en combinación con otras sustancias cetógénas, en la fabricación de un medicamento o ayuda nutricional para el tratamiento o prevención de migraña o síntomas de la misma.
Por razones de viabilidad y carga mineral, a los pacientes en el estudio de fase 2 descritos anteriormente se les administran 18 g de pHB en forma de sal mineral. En lo que sigue el medicamento del estudio se denominará principio activo (verum).
2.3. Diseño del estudio
El estudio es un ensayo de seguridad, tolerabilidad y eficacia, controlado con placebo, aleatorizado, con doble enmascaramiento con un grupo de intervención activa (pHB) y uno de placebo. Se incluyeron 45 pacientes migrañosos de media a alta frecuencia (5-14 días de migraña/mes) con edades entre 18 y 65 años. Se requiere que los participantes mantengan un diario de cefaleas detallado (www.myheadache.ch), durante la duración entera del estudio.
El periodo del estudio empieza con un periodo de rodaje de 4 semanas durante el cual no hay tratamiento de investigación (véase la figura 1). El fin del periodo de rodaje será la observación para la comparación basal. El periodo de rodaje irá seguido por un periodo de intervención de 12 semanas, cuando los sujetos recibirán el medicamento del estudio o placebo acorde (tres veces al día). El primer periodo de intervención irá seguido por un periodo de lavado de 4 semanas y un segundo periodo de rodaje de 4 semanas durante el que no habrá intervención adicional. Esto irá seguido por el segundo periodo de intervención, cuando los participantes se “cruzarán”, es decir, recibirán el tratamiento alternativo de la primera intervención (si recibieron principio activo las primeras 12 semanas, recibirán placebo las segundas 12 semanas o al contrario).
Tabla 1. Programa detallado del estudio
Figure imgf000013_0002
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1Presión sanguínea, frecuencia cardiaca, peso, altura
2Diario de cefaleas con papel y lápiz
3Cuestionario de Incapacidad de Migrañas y Prueba de Impacto de Cefaleas, versiones alemanas, cuestionarios estándar para evaluar el nivel de incapacidad relacionado con migraña
4Niveles de beta-hidroxibutirato y glucosa en sangre, medidos con un medidor de cetona portátil (precisión xtra de Abbot)
5Analítica de rutina (ensayos de la función renal y hepática, electrolitos, recuento sanguíneo total, proteína C reactiva, colesterol en suero, triglicéridos, proteínas de suero, albúmina, glucosa, Hba1c, insulina, cortisol lactato, TSH, FT4 y FT3)
6Extracción de sangre (1 x EDTA, 1 x PAXgene) en cada punto temporal para perfil genético y análisis de la expresión génica usando micromatrices.
7Extracción de sangre en cada punto temporal para marcadores de estrés oxidativo y nitrosativo (malondialdehído (MDA), proteínas carboniladas, nitrito, nitrotirosina) y medidas de citoquinas en suero (incluyendo, pero no limitadas a: IFNy, IL-ip, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, MCP-1, TNFα&p, TGF-P1).
2.4. Desenlaces dirigidos
2.4.1. Medida del desenlace de eficacia principal
El objetivo principal es mostrar en pacientes migrañosos episódicos de frecuencia moderada a alta la superioridad del principio activo respecto al placebo con respecto a la reducción en los días de migraña por 4 semanas desde el nivel basal a las últimas 4 semanas de intervención.
Se usa diario de cefaleas con papel y lápiz detallado (similar a www.myheadache.ch) para evaluar la reducción en frecuencia de migraña mensual (es decir, el desenlace principal). La reducción de los días con migraña (evaluado con los diarios de cefaleas) es la medida de desenlace de eficacia principal estándar en los RTC en prevención de migraña. El diario de cefaleas está disponible como app de IOS y Android y es fácil de usar. Se registran las características relacionadas con migraña tal como inicio del ataque, duración del ataque (en horas), gravedad del ataque (0- 10), medicación tomada (cantidad y dosis), síntomas asociados y potenciales factores desencadenantes.
2.4.2. Medidas de desenlace de eficacia secundarias
Los objetivos secundarios son evaluar la eficacia terapéutica de la cetosis leve inducida externamente por el principio activo respecto a los siguientes criterios de valoración secundarios:
Tasa de respondedores al tratamiento, definida como >50% de reducción en días de migraña.
Cambio en el número de días con cefalea de cualquier gravedad desde el nivel basal (cumpliendo los criterios ICHD-3) durante las últimas 4 semanas de intervención.
Cambio en el número de días con cefalea de cualquier gravedad desde el nivel basal (cumpliendo los criterios ICHD-3) durante las últimas 4 semanas de seguimiento.
Cambio en el consumo de medicación de migraña aguda desde el nivel basal (analgésicos o triptanos) -medido en días de uso de medicación de cefalea aguda- durante las últimas 4 semanas de intervención.
Cambio en la intensidad de migraña media desde el nivel basal -evaluado con un VAS de 0-10 para cada episodio de migraña- durante las últimas 4 semanas del periodo de intervención.
Cambio en la incapacidad desde el nivel basal -evaluado con la Evaluación de Incapacidad de Migraña (MIDAS), que indica el número de días con incapacidad relacionada con migraña (0-270)- y la Prueba de Impacto de Cefalea 6 (HIT-6) hasta las últimas 4 semanas del periodo de intervención.
Los desenlaces secundarios se medirán usando el diario de cefaleas (www.myheadache.ch) y los cuestionarios, que se proporcionarán como copia en papel durante la visita basal, la visita después de las 12 semanas de intervención y después del periodo de lavado, respectivamente.
2.4.3. Análisis exploratorios
Los objetivos exploratorios son evaluar los potenciales mecanismos de acción de la cetosis leve inducida externamente por suplemento con D-pHB respecto a marcadores de estrés oxidativo y análisis genético:
• Cambios de concentración en suero desde el nivel basal de marcadores de estrés oxidativo y nitrosativo (maldialdehído (MDA), proteínas carboniladas, nitrato, nitrito, nitrotirosina) durante las últimas 4 semanas de intervención, examinados con ELISA y espectrometría de masas.
• Perfil genético (SNP) de todos los pacientes involucrados en el estudio y correlación de los marcadores genéticos con los desenlaces principal y secundarios.
• Cambios de expresión génica antes y después de la intervención usando micromatrices de expresión con un foco especial en genes mitocondriales citrato sintasa, citocromo C oxidasa subunidad 1, succinato deshidrogenasa subunidad A).
• Correlación de cambios en la expresión génica con el perfil genético de los pacientes (análisis eQTL) en combinación con desenlaces principal y secundarios como posibles covariables.
• Un objetivo exploratorio adicional es examinar el cambio de niveles BK pico y niveles de glucosa desde el nivel basal hasta las últimas 4 semanas del periodo de intervención. Los niveles de CC y glucosa en sangre se medirán usando un medidor de cetona en sangre portátil en el punto de atención (Precision Xtra® y tiras reactivas acordes) una vez a la semana por la mañana, 30 min y 60 min después del consumo del medicamento de estudio.
2.4.4. Medidas de desenlace de tolerabilidad y seguridad:
La seguridad y tolerabilidad se determinarán por:
• Comparación de efectos adversos emergentes del tratamiento (cualquier efecto independientemente de la causalidad potencial con el fármaco) entre el placebo y el tratamiento activo.
• Comparación de efectos adversos relacionados con el tratamiento (tal como malestar gastrointestinal) imputados por el investigador principal entre placebo y el tratamiento activo.
• Cualquier cambio significativo en la analítica de rutina y constantes vitales (véase posteriormente) comparado con el nivel basal y/o grupo de placebo.
• La analítica rutinaria (ensayos de la función renal y hepática, electrolitos, recuento sanguíneo total, proteína C reactiva, colesterol en suero, triglicéridos, proteínas de suero, albúmina, glucosa, Hba1c) se examinará en la visita 2, 3 y 4 para determinar la seguridad del tratamiento. Los parámetros vitales (presión sanguínea, frecuencia cardiaca, peso, altura) se medirán en cada visita.
2.5. Selección de los sujetos del ensayo
2.5.1 Incorporación
Estrategias de incorporación
A los pacientes se les informó sobre el estudio durante la consulta del médico en el Departamento de Neurología, Hospital Universitario de Basilea por su neurólogo (por ejemplo, el Dr. Bernhard Decard). Se mostraron más folletos en farmacias locales, neurólogos locales, el departamento neurológico del Bruderholzspital (Kantonsspital Baselland) y la Clínica de Cefaleas de Bad Zurzach (por el Prof. Sandor). Además, se estableció contacto otra vez con los pacientes con los que se había contactado previamente para un estudio de intervención migraña-deporte en el USB (Número EKNZ 194/13), si estuvieron conformes previamente y cumplían los criterios de inclusión para el estudio actual. Aproximadamente 300 pacientes interesados en la investigación con los que se había contactado previamente para este estudio estuvieron de acuerdo en ser contactados para estudios futuros sobre la prevención de migraña. Además, hay folletos públicamente mostrados en las salas de espera del departamento de neurología y medicina general, así como en Biblioteca de la Universidad. Un anuncio similar al folleto se coloca en las páginas web de la Universidad de Basilea “Marktplatz” dedicadas a estudios de investigación (https://markt.unibas.ch/nc/inserate/kategorie/job-angebot-studien/) así como la página web del USB, respectivamente (https://www.unispital-basel.ch/lehre-forschung/studieninserate/).
Viabilidad de la incorporación
La disponibilidad del ensayo es alta en pacientes de migraña de media a alta frecuencia ya que las opciones terapéuticas actuales están muy limitadas y asociadas con efectos secundarias con frecuencia intolerables. La migraña es un trastorno prevalente y los inventores ya tienen un contingente de 300 pacientes que quieren tomar parte en la investigación en nuevas formas de invenciones de migraña. Además, el cosolicitante tiene acceso a un gran conjunto de pacientes a través de su Clínica de Cefalea y junto con el departamento de neurología del USB aproximadamente 100 pacientes cumplen los criterios de inclusión. Los inventores no anticipan ningún problema con la incorporación de 50 pacientes elegibles.
2.5.2. Criterios de inclusión y exclusión
Criterios de inclusión: el sujeto
1. Está entre las edades de 18 y 65 años
2. Ha sido diagnosticado previamente con migraña (con o sin aura) según los criterios de clasificación de ICHD-3 beta.
3. Experimenta entre 5 y 14 días de migraña al mes (durante los últimos 3 meses) con al menos 2 de las migrañas que duran más de 4 horas.
4. Tiene edad de inicio de migraña de menos de 50 años.
5. Esta de acuerdo en abstenerse de iniciar o cambiar el tipo, dosis o frecuencia de cualquier medicación profiláctica (exclusivo de medicaciones tomadas para alivio agudo de síntomas de migraña) así como suplementos alimentarios (tal como Q10, riboflavina, etc.) contra la migraña y para indicaciones diferentes de migraña que en opinión del médico pueden interferir con los objetivos del estudio (por ejemplo, antidepresivos, anticonvulsivos, beta bloqueantes, etc.) por la duración del estudio.
6. No ha cambiado el tipo, dosis o frecuencia de cualquier medicación profiláctica (exclusivo de medicaciones tomadas para alivio aguda de síntomas de migraña) así como suplementos alimentarios (tal como Q10, riboflavina, etc.) contra la migraña y para indicaciones diferentes de migraña que en opinión del médico pueden interferir con los objetivos del estudio (por ejemplo, antidepresivos, anticonvulsivos, beta bloqueantes, etc.) durante al menos 3 meses antes del inicio del estudio.
7. Está de acuerdo con el uso de polvo cetógeno o placebo según se pretende, seguir todos los requisitos del estudio incluyendo requisitos de visitas de seguimiento, registro de datos del estudio requeridos en el diario del sujeto y otros cuestionarios de autoevaluación y está de acuerdo con extraerse muestras de sangre.
8. Es capaz de proporcionar consentimiento informado escrito.
Criterios de exclusión: el sujeto
1. Tiene una afección médica concomitante que requerirá esteroides orales o inyectables durante el estudio. 2. Tiene antecedentes de cualquier afección neurológica, psiquiátrica u otra médica significativa que en opinión del investigador puede confundir las evaluaciones del estudio.
3. Actualmente se trata para una enfermedad del tiroides o tiene antecedentes de la misma.
4. Tiene una enfermedad cardiovascular (hipertensión en particular) o antecedentes de la misma.
5. Tiene antecedentes conocidos de cefalea secundaria sospechada.
6. Actualmente toma analgésicos sencillos o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o triptanes más de 10 días al mes para cefaleas u otro dolor corporal.
7. Actualmente toma opiodes recetados.
8. Tiene diagnóstico previo de cefalea por uso excesivo de mediación (MoH), que ha revertido a migraña episódica en los últimos 6 meses.
9. Cumple los criterios de la Clasificación ICHD-3 beta para migraña crónica (> 15 días de cefalea al mes) 10. Ha fracasado un ensayo adecuado (dos meses o más) de al menso 3 clases de una terapia de fármaco para la profilaxis de migraña.
11. Ha tenido cirugía para la prevención de migraña.
12. Ha recibido inyecciones de Botox en los últimos 6 meses.
13. Está embarazada o planea quedarse embarazada durante el periodo del estudio, o de años fértiles y no desea usar una forma aceptada de control de la natalidad.
14. Participa en alguna otra investigación clínica terapéutica o ha participado en un ensayo clínico en los 30 días anteriores.
15. Pertenece a una población vulnerable o tiene cualquier afección de modo que su capacidad para proporcionar consentimiento informado, cumplir con los requisitos de seguimiento, o proporcionar autoevaluaciones está comprometida (por ejemplo, sin hogar, con anomalías del desarrollo y prisionero).
16. Está pensando empezar, cambiar o parar una anticoncepción basada en hormonas.
2.6. Estadística
El objetivo principal es mostrar en pacientes migrañosos episódicos de frecuencia moderada a alta la superioridad del suplemento cetógeno respecto al placebo con en relación a la reducción en días de migraña por 4 semana desde el nivel basal hasta las últimas 4 semanas de intervención. El criterio de valoración principal, número de días de migraña en las últimas cuatro semanas de tratamiento, se medirá dos veces para cada paciente, una vez después del periodo de tratamiento con placebo y una vez después del tratamiento con principio activo. El número de días de migraña en las cuatro semanas antes del inicio del tratamiento se evaluará para ambos periodos de tratamiento, por tanto, habrá dos valores basales que se usarán como covariables. Esto tiene el fin de corregir cualquier potencial variación estacional en la frecuencia de migraña a nivel basal o los efectos de arrastre.
El análisis primario se realizará usando un modelo de regresión lineal, de efectos mixtos. El modelo principal incluirá el criterio de valoración principal -número de días de migraña en las últimas cuatro semanas de tratamientocomo variable de respuesta, el respectivo valor basal como covariable, tratamiento (principio activo frente a placebo) y periodo (primero frente a segundo) como efectos principales, los dos términos de interacción “tratamiento x periodo” y “tratamiento x valor basal”, y paciente como efecto aleatorio. Un término de interacción significativo entre tratamiento y periodo indicaría un efecto de arrastre. Puesto que no se sabe cómo de fuerte se correlaciona el criterio de valoración principal con el valor basal, no se sabe si incluir los niveles basales como covariables en el modelo es sensato. Por tanto, el modelo principal anteriormente descrito se comparará con modelos sin término de interacción “tratamiento x valor basal” y sin ambos términos de interacción “tratamiento x valor basal” y valor basal como covariables por medio de Criterios de Información de Akaike (AIC).
El análisis principal se hará en el conjunto ITT. Los valores que faltan se imputarán como se describe en la sección 11.5.
Análisis de subgrupos. Se investigarán los siguientes subgrupos definidos a priori: sexo (hombre/mujer), migraña con aura (si/no), frecuencia basal de días de migraña (media = 5-9 días/4 semanas; alta = 10-14 días/4 semanas. Para cada subgrupo, el efecto principal del subgrupo y el término de interacción “subgrupo x tratamiento” se añadirá al modelo estadístico anteriormente descrito. En el caso de una tendencia (p < 0,10) para un efecto de interacción -que indica diferencia en el efecto de tratamiento entre los subgrupos-, se ajustarán modelos separados para cada subgrupo.
Análisis de sensibilidad: El análisis principal, sin análisis de subgrupos, se repetirá en el conjunto PP. Se describirán en detalle potenciales desviaciones de los resultados del análisis del ITT.
Los criterios de valoración secundarios se analizarán como se describe para el criterio de valoración principal con la correspondiente medida basal como covariable, si está disponible. Un objetivo exploratorio adicional es examinar la correlación de los niveles de CC con el número de días con migraña por 4 semanas desde el nivel basal a las últimas 4 semanas del periodo de seguimiento. Las evoluciones temporales de ambas variables se mostrarán e inspeccionarán gráficamente. Además, se calculará la correlación cruzada. Las consideraciones estadísticas para los otros objetivos exploratorios (cambios en la expresión génica, cambios en marcadores de estrés oxidativo y potencial base genética subyacente a la respuesta del tratamiento) se esbozan a continuación.
El análisis estadístico se realizará usando R (http://www.r-project.org/).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en
    a. ácido beta-hidroxibutírico (pHB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    b. acetoacetato (AcAc) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    c. un precursor metabólico de pHB o AcAc seleccionado de
    - 1,3-butanodiol (No. CAS 107880) y
    - triacetina (No. CAS 102-76-1)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
    d. un compuesto que comprende una fracción acetoacetilo o 3-hidroxibutirato descrito por cualquiera de - (3R)-hidroxibutil-(3R)-hidroxibutirato,
    - acetoacetil-1,3-butanodiol,
    - acetoacetil-R-3-hidroxibutirato y
    - acetoacetilglicerol,
    o descrito por cualquiera de las fórmulas:
    Figure imgf000018_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    El compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de pHB, un precursor metabólico de pHB, un compuesto que comprende una fracción 3-hidroxibutirato, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    El compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho compuesto es D-pHB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    El compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma según OH O OH
    cualquiera de las reivindicaciones anteriores o D-beta-hidroxibutirato-D, 1,3-butanodiol, 0 (la), o AX
    (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma, en donde dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de una sal de potasio, una sal de sodio, una sal de calcio, una sal de magnesio, una sal de arginina, una sal de lisina, una sal de histidina, una sal de ornitina, una sal de creatina, una sal de agmatina, un sal de citrulina, un sal de metilglucamina y una sal de carnitina, o una combinación de dichas sales, en particular una combinación de una sal de calcio y una de sodio, preferiblemente en donde dicha combinación de sales comprende una combinación de una sal de lisina y una sal de calcio, potasio, magnesio y/o sodio, en particular una combinación de una sal de lisina, una calcio y una de sodio.
    5. El compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho tratamiento o prevención incluye disminuir la frecuencia de los ataques de migraña; disminuir la gravedad del ataque de migraña; disminuir la gravedad de los síntomas de migraña; prevenir la evolución de la enfermedad; prevenir la cronificación de la enfermedad.
    6. El compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dichos síntomas de migraña incluyen al menos dos de los siguientes síntomas: cefalea de media a fuerte predominantemente unilateral, sensibilidad a la luz, ruido y/u olor, náusea o mareo, dolor facial, ojos doloridos, alteración del equilibrio, dificultades para encontrar palabras, otros síntomas neurológicos, tal como alteraciones sensoriales o motoras, alodinia o cualquier otra de las características que se sabe acompañan, preceden o siguen a un ataque de migraña, tal como fatiga, náusea, dificultades cognitivas, cansancio, hambre o sed voraz, libido reducida, depresión, manía, cambios de humor, así como cambios en la estructura y función del cerebro, tal como lesiones en la sustancia blanca o alteraciones en conectividad funcional.
    7. El compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho compuesto se va a administrar antes de la aparición de uno o varios de los síntomas de un ataque de migraña enumerados en la reivindicación 6.
    8. El compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis diaria que se va a administrar es de 0,05 g/kg a 1 g/kg de peso corporal, en particular de 0,1 g/kg a 0,7 g/kg de peso corporal, más en particular de 0,2 g/kg a 0,4 g/kg de peso corporal.
    9. El compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma según la reivindicación 8, en donde dicha dosis diaria se divide en de una a seis dosis, en particular en dos o tres dosis.
    10. El compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma según la reivindicación 8 o 9, en donde dicha dosis diaria se va a administrar durante un periodo de tiempo de al menos un mes, en particular al menos 6 meses, más en particular al menos un año, incluso más en particular 2 años.
    11. Una composición farmacéutica para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, preferiblemente en donde dicha composición farmacéutica es un medicamento de combinación que además comprende un aminoácido seleccionado del grupo que comprende leucina, lisina, isoleucina, triptófano, tirosina y fenilalanina.
    12. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 11, en donde el contenido del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 es al menos el 25% (p/p), en particular al menos el 35% (p/p), más en particular del 50% al 100% (p/p).
    13. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 formulada para la administración oral, preferiblemente como un polvo para la administración oral.
    14. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicha composición farmacéutica es una bebida.
    15. El compuesto para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o la composición farmacéutica para uso en un método de tratamiento o prevención de migraña y/o síntomas de la misma según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde la administración de dicho compuesto o composición farmacéutica a un sujeto produce elevación de los niveles de cuerpos cetónicos (CC) en sangre de 0,3 mM a 6 mM, en particular de 0,4 mM a 4 mM, incluso más en particular de 1 mM a 4 mM.
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