ES2948624T3 - Proceso mejorado para la preparación de trembolona y/o acetato de trembolona - Google Patents

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Abstract

El objeto de la presente invención es un proceso mejorado para la preparación de trembolona (Ib) y/o acetato de trembolona (Ia) que comprende la reacción del compuesto de fórmula (II): en la que R es H o Ac; con un agente oxidante en presencia de un ácido. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso mejorado para la preparación de trembolona y/o acetato de trembolona
Campo técnico
La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de trembolona y/o acetato de trembolona.
Técnica antecedente
El acetato de trembolona es una molécula pequeña, vendida bajo marcas tales como Finajet y Finaplix, entre otras, es un medicamento andrógeno y esteroide anabolizante (AAS) que se usa en medicina veterinaria, específicamente para aumentar la rentabilidad del ganado al promover el crecimiento muscular en el ganado.
El fármaco es un andrógeno sintético y un esteroide anabolizante y, por lo tanto, es un agonista del receptor de andrógenos (AR), la diana biológica de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). Tiene fuertes efectos anabolizantes y efectos altamente andrógenos, así como potentes efectos progestágenos y efectos glucocorticoides débiles. El acetato de trembolona es un éster de andrógenos y un profármaco de trembolona de larga duración en el cuerpo.
El acetato de trembolona se descubrió en 1963 y se introdujo para uso veterinario a principios de la década de 1970. El acetato de trembolona es un esteroide estrano sintético y un derivado de la nandrolona (19-nortestosterona). Es el éster de acetato C17p de trembolona, que a su vez es 89,11-19-nortestosterona (89,11-19-NT) o estra-4,9,11-trien-17p-ol-3-ona. Otros ésteres de trembolona incluyen enantato de trembolona, hexahidrobencilcarbonato de trembolona y undecanoato de trembolona.
El acetato de trembolona tiene la siguiente fórmula química (I-a):
Figure imgf000002_0001
y el nombre químico es 17beta-acetoxi-estra-4,9,11-trien-3-ona.
La ruta sintética descrita del acetato de trembolona es larga y el rendimiento de algunas reacciones es muy bajo. Zhang et al. (en Fudan Xuebao, Yixueban 2002, 29(3), 211-212) divulgan un método de preparación de acetato de trembolona. El método comprende los siguientes pasos: tomar estra-4,9-dien-3,17-diona (VI) como materia prima de partida, llevar a cabo la protección del grupo carbonilo en la posición 3 con metanol y ácido p-toluenosulfónico como catalizador, posteriormente el grupo carbonilo en la posición 17 se reduce a grupo hidroxi con borohidruro de sodio. El producto obtenido (IV) se desprotege en estado ácido para restaurar el grupo carbonilo en la posición 3. La (17p)-17-hidroxiestra-5,9-dien-3-ona (II-b) obtenida se convierte así en la trembolona (I-b) por oxidación con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ). En la última etapa se lleva a cabo la reacción de esterificación del grupo hidroxilo en posición 17 de trembolona por anhídrido acético para obtener acetato de trembolona (I-a), en donde la ruta específica es la siguiente:
Figure imgf000003_0001
La ruta descrita tiene muchas y largas etapas y múltiples subproductos, no se pueden obtener productos sólidos, la calidad es baja, el rendimiento es bajo, se necesita benceno disolvente de alta toxicidad y no se facilita la producción industrial.
De acuerdo con la ruta divulgada por la patente china CN102399253, se usa como materia prima (17p)-17-hidroxuestra-4,9-dien-3-ona (VII). El éster enólico de diacetilo (VIII) se obtuvo por acetilación con cloruro de acetilo y anhídrido acético. Posteriormente se llevan a cabo una hidrólisis del grupo acetilo en posición 3 y una deshidrogenación oxidativa para obtener el acetato de trembolona, y la ruta concreta es la siguiente:
Figure imgf000003_0002
La ruta se somete en primer lugar a la esterificación de hidroxilo en la posición 17, la siguiente esterificación con enol del grupo carbonilo en la posición 3 es difícil y tiene una baja conversión. La hidrólisis selectiva sucesiva del éster enólico en la posición 3 es difícil, es fácil que se produzca una hidrólisis excesiva del grupo acetilo en la posición 17. La purificación del intermedio obtenido (II-a) es difícil y la ampliación del proceso es difícil.
La ruta de la patente china CN102924553 describe un proceso optimizado de Zhang et al., en donde el catalizador ácido en la protección del grupo carbonilo en la posición 3 se cambia de ácido p-toluenosulfónico a cloruro de acetilo/metanol. Esta ruta usa una gran cantidad de reactivo ácido, es decir, cloruro de acetilo, lo que implica una gran corrosión, el requisito del equipo de producción es alto, por lo que se requiere un equipo resistente a la corrosión. En consecuencia, la cantidad de desecho es grande y el rendimiento total no mejora significativamente.
La ruta divulgada por la patente china CN108017682 parte de un compuesto que tiene 4,9 anillos abiertos. Mediante una reducción con borohidruro de potasio, y una posterior condensación catalizada por ácido, se obtiene la (17p)-17-hidroxiestra-5,9-dien-3-ona (II-b). La siguiente deshidrogenación oxidativa con DDQ y la esterificación, se obtiene el acetato de trembolona, y la ruta específica es la siguiente:
Figure imgf000004_0001
La reducción con borohidruro de potasio no es selectiva y es difícil de controlar; además, la condensación de cierre del anillo catalizada por ácido tiene un bajo rendimiento. Finalmente, los intermedios y el producto requieren una purificación debido a su mala calidad.
La ruta divulgada por la patente china CN110437294 es muy similar a la ruta divulgada por Zhang et al. (en Fudan Xuebao, Yixueban 2002, 29(3), 211-212). Las diferencias entre las dos formas radican en el grupo protector usado para proteger el grupo carbonilo en la posición 3, de un metanol acetal a un etilendioxi acetal.
Figure imgf000004_0002
Además, los métodos de la técnica anterior tienen los inconvenientes relacionados con la mala reproducibilidad del proceso.
Estos métodos de la técnica anterior para la preparación de trembolona y/o acetato de trembolona no describen un método de preparación que comprenda el uso de ácido para la reacción de oxidación.
Por tanto, existe la necesidad de un proceso para preparar la trembolona y/o acetato de trembolona con alto rendimiento y calidad.
Resumen de la invención
El problema que aborda la presente invención es, por lo tanto, el de proporcionar un mejor proceso para la preparación de trembolona y/o acetato de trembolona, que permita sortear los inconvenientes mencionados anteriormente con referencia a la técnica anterior conocida.
Este problema se soluciona mediante un proceso para la síntesis de trembolona y/o acetato de trembolona como se indica en las reivindicaciones adjuntas, cuyas definiciones forman parte integrante de la presente descripción.
Otras características y ventajas de los procesos de acuerdo con la invención resultarán de la descripción que sigue de los ejemplos de realización de la invención, proporcionados como una indicación de la invención.
Descripción de realizaciones
Es objeto de la presente invención un proceso para la preparación de trembolona (I-b) y/o acetato de trembolona (I-a) que comprende la reacción del compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000005_0001
en donde R es H o Ac;
en un disolvente orgánico con un agente oxidante, caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de un ácido.
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000005_0002
en donde R es H o Ac;
que comprende la reacción del compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000005_0003
en donde R es H o Ac;
con un agente oxidante en un disolvente orgánico, caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de un ácido seleccionado entre un ácido carboxílico, un ácido inorgánico, un ácido sulfónico.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, el ácido es ácido acético o ácido trifluoroacético.
De acuerdo con una realización preferida, el proceso de la presente invención se lleva a cabo con una cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético que está comprendida entre 0,5 y 1,5 equivalentes moleculares, más preferentemente aproximadamente 1 equivalente molecular.
De hecho, se ha descubierto sorprendentemente que dicha adición de ácido permite la preparación del compuesto (I) con excelente rendimiento y/o con conversiones muy altas.
Volúmenes significa volumen de disolvente por unidad de producto que es el peso del material de partida de la etapa. De este modo, por ejemplo, 1 volumen es 1 litro por 1 kilo, o 1 ml por 1 gramo, o 1 microlitro por 1 miligramo. De este modo, 10 volúmenes significa, por ejemplo, 10 microlitros por 1 miligramo de sustancia.
El disolvente orgánico del proceso de la presente invención puede ser un disolvente hidrocarbonado, un disolvente clorado, un disolvente de acetato, nitrilos, etc.
Un ejemplo de disolvente hidrocarbonado es el tolueno, mientras que ejemplos de disolventes clorados son cloroformo, cloruro de metileno (DCM), clorobenceno, etc., y ejemplos de acetatos son acetato de isopropilo o acetato de etilo, mientras que un ejemplo de disolvente de nitrilo es acetonitrilo.
De acuerdo con una realización preferida, el proceso de la presente invención se lleva a cabo usando cloruro de metileno como disolvente orgánico.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la cantidad de cloruro de metileno está comprendida entre 5 y 15 volúmenes, más preferentemente aproximadamente 10 volúmenes.
De acuerdo con una realización más preferida, el proceso de la presente invención se lleva a cabo con una cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético comprendida entre 0,5 y 1,5 equivalentes moleculares y la cantidad de disolvente orgánico está comprendida entre 5 y 15 volúmenes, de nuevo más preferentemente, una cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético es de aproximadamente 1 equivalente molecular y la cantidad de disolvente orgánico es de aproximadamente 10 volúmenes.
De acuerdo con una realización más preferida, el proceso de la presente invención se lleva a cabo con una cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético de aproximadamente 1 equivalente molecular y la cantidad de disolvente orgánico es de aproximadamente 10 volúmenes.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la reacción se realiza a una temperatura comprendida en el rango de -10 °C a 10 °C, más preferentemente entre -5 °C y 5 °C, o a aproximadamente 0 °C.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la cantidad de agente oxidante está comprendida en el intervalo de 0,5 a 1,5 equivalentes moleculares, preferentemente de 1 a 1,2 equivalentes moleculares, de nuevo más preferentemente, aproximadamente 1,1 equivalentes moleculares.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, el agente oxidante es 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona ya que es el agente oxidante que proporciona el mejor perfil de impurezas.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético está comprendida en el intervalo de 0,8 y 1,2 equivalentes moleculares y la cantidad de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona está comprendida en el intervalo de 1 y 1,2 equivalentes moleculares.
El rendimiento molar del proceso de acuerdo con la presente invención está comprendido entre el 70 % y el 90 % si el proceso partiera del compuesto (II), siendo típicamente del orden del 75-85 %.
El rendimiento molar del proceso de acuerdo con la presente invención está comprendido entre el 60 % y el 75 % si el proceso partió del compuesto 9(10)-deshidronandrolona (DHN), y la ruta específica es la siguiente:
Figure imgf000006_0001
El rendimiento molar del proceso de acuerdo con la presente invención está típicamente comprendido entre el 65 % y el 70 % si el proceso partió de DHN.
En otra realización de la invención, los intermedios y compuestos de la presente invención, en particular los de fórmula (IV), (I) y (II), pueden estar en forma aislada o no aislada, a partir de la mezcla de reacción en la que se preparan.
De acuerdo con la realización preferida, todos los intermedios y compuestos aislados se encuentran típicamente en forma de un sólido o de un aceite aislado.
De acuerdo con la realización preferida, todos los intermedios y compuestos no aislados están típicamente en forma de solución con un disolvente orgánico o agua.
Además, se ha descubierto, de hecho, sorprendentemente que dicha adición de ácido permite la preparación del compuesto (I) con la conversión casi completa del compuesto de fórmula (II) en el compuesto de fórmula (I), y con una reproducibilidad robusta de la resultados.
Por el contrario, la ausencia de ácido inhibe la conversión del compuesto de fórmula (II) al compuesto de fórmula (I), también disminuye el rendimiento y aumenta la formación de impurezas.
Al realizar la reacción en presencia de ácido, se evita la necesidad de utilizar un gran exceso de agente oxidante. De este modo, usando ácido acético o ácido trifluoroacético como ácido para realizar la reacción de oxidación, se consigue la ventaja de reducir la cantidad de agente oxidante empleado.
De acuerdo con la técnica anterior, la cantidad de agente oxidante usada es superior a 1,2 equivalentes molares, preferentemente superior a 1,3 molares; por el contrario, en el proceso de la invención la cantidad de oxidante es preferentemente como máximo de 1,2 equivalentes molares.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la reacción se lleva a cabo en condiciones anhidras.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la reacción se lleva a cabo en condiciones anhidras. De hecho, se ha descubierto que la presencia de humedad o agua es perjudicial para la reacción de oxidación ya que la presencia de agua proporciona los productos que contienen más impurezas y menor conversión.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la cantidad de agua debe ser inferior a 2000 ppm en la mezcla de reacción de oxidación para garantizar que la cantidad de impurezas sea inferior al 0,10 % en el producto final.
De acuerdo con una realización más preferida del proceso de la presente invención, la cantidad de agua debe ser inferior a 1000 ppm en la mezcla de reacción de oxidación.
El proceso de la presente invención puede comprender además la etapa de preparación del compuesto de fórmula (I-a):
Figure imgf000007_0001
por acetilación del compuesto de fórmula (I), en donde R es H, es decir, el compuesto de fórmula (I-b):
Figure imgf000007_0002
La reacción de acetilación del compuesto de fórmula (I-b) típicamente se lleva a cabo en un disolvente orgánico en presencia de anhídrido acético y un catalizador.
Específicamente, el proceso de la invención se puede llevar a cabo en un solo recipiente, es decir, partiendo de la etapa de oxidación y continuando con la etapa de acetilación, produciendo de este modo un acetato de trembolona de fórmula (I-a), manteniendo el compuesto trembolona de fórmula (I-b) obtenido en la etapa de oxidación en una solución, es decir, sin aislarlo en una forma sólida.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la invención, la etapa de acetilación y la etapa de oxidación se llevan a cabo en un solo recipiente.
En particular, al final de la reacción de oxidación, se puede añadir anhídrido acético a la mezcla de reacción, realizando así todo el proceso en un solo recipiente.
El proceso de la presente invención se puede llevar a cabo con cualquiera de las combinaciones de realizaciones preferidas descritas anteriormente.
El ácido se puede usar para llevar a cabo la reacción de oxidación del compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000008_0001
en donde R es H o Ac;
para proporcionar el compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000008_0002
en donde R es H o Ac.
De acuerdo con una realización preferida, el ácido acético o el ácido trifluoroacético se puede usar para llevar a cabo la reacción de oxidación del compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000008_0003
en donde R es H o Ac;
para proporcionar el compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000008_0004
en donde R es H o Ac.
De acuerdo con una realización preferida, el ácido acético o el ácido trifluoroacético se puede usar para la preparación del compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000008_0005
en donde R es H o Ac.
Por lo tanto, el ácido acético o el ácido trifluoroacético se pueden usar convenientemente para llevar a cabo la reacción de oxidación con un agente oxidante del compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000009_0001
en donde R es H o Ac; para proporcionar el compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000009_0002
en donde R es H o Ac.
Además, otro aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (XIV):
Figure imgf000009_0003
que comprende la reacción del compuesto de fórmula (XV):
Figure imgf000009_0004
en un disolvente orgánico con un agente oxidante, caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de un ácido.
De acuerdo con la realización preferida, el proceso de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (XIV), que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un agente oxidante en un disolvente orgánico, caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de un ácido seleccionado entre un ácido carboxílico, un ácido inorgánico, un ácido sulfónico.
De acuerdo con una realización preferida, el ácido acético o el ácido trifluoroacético; puede usarse para llevar a cabo la reacción de oxidación del compuesto de fórmula (XV) para proporcionar el compuesto de fórmula (XIV).
Todas las características y realizaciones preferidas del proceso de la presente invención dadas anteriormente pueden combinarse en cada combinación posible para llevar a cabo el proceso reivindicado.
El experto en la materia de la química orgánica podrá apreciar como el proceso de la invención permite una mejora de la productividad considerando el incremento de rendimiento y/o conversiones.
En una realización de la presente invención, la trembolona de fórmula (I-b) y/o el acetato de trembolona de fórmula (I-a), preparados de acuerdo con el proceso anterior, pueden incluirse en composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables o en combinación con otros principios activos farmacéuticos y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
SECCION EXPERIMENTAL
El material de partida trembolona y acetato de trembolona se puede preparar de acuerdo con métodos de la técnica anterior bien conocidos o, por ejemplo, como se describe en las patentes CN 108017682, CN 102399253, CN 102924553 o en la patente Cn 110437294 o se puede adquirir en el mercado.
Suspensión significa un material sólido suspendido en un disolvente o solución, es decir, mezcla de un sólido con un disolvente, que es líquido. El disolvente también contiene otro compuesto o un sólido.
Temperatura ambiente (TA) significa una temperatura que está comprendida en un intervalo de valores de 20 °C a 25 °C, es un intervalo de temperatura confortable en interiores.
Equivalente molar significa que la cantidad molar de una sustancia reacciona con una cantidad molar de otra sustancia en una reacción química dada.
Ejemplo 1: Preparación del compuesto de fórmula (I) en donde R es H (es decir, compuesto (I-b), trembolona), a partir del compuesto de fórmula (II) en donde R es H (es decir, compuesto (II-b)), con ácido acético.
Figure imgf000010_0001
A una mezcla fría de 47,9 g de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) en 375 ml de cloruro de metileno anhidro (DCM), se le añade gota a gota, con agitación, una solución de 54,9 g del compuesto (II-a) y 11,5 ml de ácido acético en 150 ml de DCM anhidro, mientras se mantiene la temperatura interna a -5 °C. El embudo de adición se enjuaga con 25 ml de DCM y esta alícuota se añade a la mezcla de reacción. Después de 4 horas, la conversión de la reacción alcanza el 99,25 % por HPLC. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de una solución compuesta por 5,7 g de Na2S2O5, 50 ml de agua y 10 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a 15­ 23 °C y se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra. La torta del filtro se lava con 2 x 40 ml de DCM y el sólido se desecha. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava dos veces con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. La solución combinada se concentra con agitación hasta 150 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 150 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 150 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite 3 veces. La suspensión resultante se enfría a 0°C y se mantiene a esta temperatura durante 0,5 h con agitación, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava dos veces con 50 ml de acetona fría. El sólido húmedo se seca a 40 °C al vacío para dar trembolona con un rendimiento del 76 % y una pureza NA del 98,2 % por HPLC.
Ejemplo 2: Preparación del compuesto de fórmula (I) en donde R es H (es decir, compuesto (I-b), trembolona), a partir del compuesto de fórmula (II) en donde R es H (es decir, compuesto (II-b)), con ácido trifluoroacético .
Figure imgf000010_0002
A una mezcla fría de 47,9 g de DDQ en 375 ml de DCM anhidro, se le añade gota a gota, con agitación, una solución de 54,9 g del compuesto (II-a) y 15,42 ml de ácido trifluoroacético en 150 ml de DCM anhidro, mientras se mantiene la temperatura interna a -5° C. El embudo de adición se enjuaga con 25 ml de DCM y esta alícuota se añade a la mezcla de reacción. Después de 4 horas, la conversión de la reacción alcanza el 99,25 % por HPLC. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de una solución compuesta por 5,7 g de Na2S2Oa, 50 ml de agua y 10 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a 15-23°C y se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra. La torta del filtro se lava con 2 x 40 ml de DCM y el sólido se desecha. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava dos veces con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. La solución combinada se concentra con agitación hasta 150 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 150 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 150 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite 3 veces. La suspensión resultante se enfría a 0 °C y se agita a esta temperatura durante 0,5 h, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava dos veces con 50 ml de acetona fría. El sólido húmedo se seca a 40 °C al vacío para dar trembolona con un rendimiento del 80 % y una pureza NA del 99,3 % mediante HPLC.
Ejemplo 3: Preparación del compuesto de fórmula (I) en donde R es H (es decir, compuesto (I-b), trembolona), a partir del compuesto de fórmula (II) en donde R es H (es decir, compuesto (II-b)), con ácido metanosulfónico.
Figure imgf000011_0002
A una mezcla fría de 47,9 g de DDQ en 375 ml de DCM anhidro, se le añade gota a gota, con agitación, una solución de 54,9 g del compuesto (II-a) y 13 ml de ácido metanosulfónico en 150 ml de DCM anhidro, mientras se mantiene la temperatura interna a -5 °C. El embudo de adición se enjuaga con 25 ml de DCM y esta alícuota se añade a la mezcla de reacción. Después de 4 horas, la conversión de la reacción alcanza el 99,25 % por HPLC. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de una solución compuesta por 5,7 g de Na2S2O5, 50 ml de agua y 10 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a 15-23°C y se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra. La torta del filtro se lava con 2 x 40 ml de DCM y el sólido se desecha. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava dos veces con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. La solución combinada se concentra con agitación hasta 150 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 150 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 150 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite hasta que el DCM residual esté por debajo del 2 % p/p mediante análisis por GC. La suspensión resultante se enfría a 0°C y se mantiene a esta temperatura durante 0,5 h con agitación, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava dos veces con 50 ml de acetona fría. El sólido húmedo se seca a 40 °C al vacío para dar trembolona con un rendimiento del 70 % y una pureza NA del 98,0 % mediante HPLC.
Ejemplo 4: Preparación del compuesto de fórmula (I-b), a partir de 9(10)-deshidronandrolona (DHN), con ácido acético.
Figure imgf000011_0001
A una solución de 100 g de DHN en 250 ml de DCM, se le añaden gota a gota 50 ml de MeOH y 1,4 g de PTSA durante al menos 2 h a una solución agitada de 100 ml de DCM, 350 ml de MeOH y 60,7 ml de ortoacetato de trimetilo. Al final de la adición, el embudo de adición se enjuaga con 33,3 ml de DCM y el enjuague se transfiere a la mezcla de reacción. Después de que el análisis por IPC mostrara que la reacción se había completado, se añadieron a la mezcla 500 ml de agua y se dejó en agitación durante 0,5-2 h. La fase acuosa se desecha ya la fase orgánica se le añade una mezcla de 400 ml de agua y 5 g de PTSA. Después de que el análisis por IPC mostrara que la reacción se había completado, la mezcla bifásica se separa y la fase orgánica se neutraliza mediante la adición con agitación a t.a. de una solución de agua (100 ml) y NaHCO3 (0,2 g), que lleva el pH a 7-8. Las fases se separan y a la fase orgánica se le añaden 200 ml de DCM. La solución obtenida se concentra al vacío hasta aproximadamente 200 ml (volumen total) manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite hasta que la solución sea anhidra. Después de alcanzar este límite, la mezcla se evapora una última vez hasta que el volumen total alcanza los 300 ml. La mezcla se trata con 24,1 ml de ácido acético y se añade gota a gota a una suspensión agitada de 95,8 g de DDQ en 700 ml de DCM, manteniendo la temperatura interna entre 0-7 °C. Una vez finalizada la adición, el recipiente de adición se enjuaga con 50 ml de DCM y el enjuague se combina con la mezcla de reacción, que se deja en agitación a 0-7 °C hasta alcanzar la conversión completa por HPLC. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición a 0-7°C de una solución compuesta por 38,2 g de Na2S2O5 acuoso (30 % en peso), 73 ml de agua y 20 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a t.a., se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava con 2 x 100 ml de DCM. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava con una solución de 200 ml de agua, 20 ml de MeOH y 7,7 g de NaHCO3. Después de la separación de fases, la capa orgánica se lava nuevamente con una solución de 200 ml de agua, 60 ml de MeOH y 7,7 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 200 ml de agua, 100 ml de MeOH y 7,7 g de NaHCO3. La solución filtrada combinada se concentra con agitación hasta 300 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 300 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 300 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. La suspensión resultante se enfría a 0°C y se mantiene a esta temperatura durante 0,5 h con agitación, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava dos veces con 100 ml de acetona. El sólido húmedo se seca a 40 °C como máximo al vacío para dar trembolona con un rendimiento del 65 % y una pureza NA >99,0 % mediante HPLC.
Se han llevado a cabo diez experimentos manteniendo constantes la concentración de sustrato, la temperatura, el tipo de ácido y el disolvente de acuerdo con las condiciones del ejemplo 4, así como cualquier otro parámetro/variable.
Tabla 1: Comparación del estado, con el mismo ácido:
Figure imgf000012_0002
Ejemplo 5: Preparación del compuesto de fórmula (I) en donde R es H, a partir de 9(10)-deshidronandrolona (DHN), con ácido trifluoroacético.
Figure imgf000012_0001
A una solución de 100 g de DHN en 250 ml de DCM, se le añaden gota a gota 50 ml de MeOH y 1,4 g de PTSA durante al menos 2 h a una solución agitada de 100 ml de DCM, 350 ml de MeOH y 60,7 ml de ortoacetato de trimetilo. Al final de la adición, el embudo de adición se enjuaga con 33,3 ml de DCM y el enjuague se transfiere a la mezcla de reacción. Después de que el análisis por IPC mostrara que la reacción se había completado, se añadieron a la mezcla 500 ml de agua y se dejó en agitación durante 0,5-2 h. La fase acuosa se desecha ya la fase orgánica se le añade una mezcla de 400 ml de agua y 5 g de PTSA. Después de que el análisis por IPC mostrara que la reacción se había completado, la mezcla bifásica se separa y la fase orgánica se neutraliza mediante la adición con agitación a t.a. de una solución de agua (100 ml) y NaHCO3 (0,2 g), que lleva el pH a 7-8. Las fases se separan y a la fase orgánica se le añaden 200 ml de DCM. La solución obtenida se concentra al vacío hasta aproximadamente 200 ml (volumen total) manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite hasta que la solución sea anhidra. Después de alcanzar este límite, la mezcla se evapora una última vez hasta que el volumen total alcanza los 300 ml. La mezcla se trata con 24,1 ml de ácido trifluoroacético y se añade gota a gota a una suspensión agitada de 95,8 g de DDQ en 700 ml de DCM, manteniendo la temperatura interna entre 0-7 °C. Una vez finalizada la adición, el recipiente de adición se enjuaga con 50 ml de DCM y el enjuague se combina con la mezcla de reacción, que se deja en agitación a 0-7 °C hasta alcanzar la conversión completa por HPLC. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición a 0-7 °C de una solución compuesta por 38,2 g de Na2S2O5 acuoso (30 % en peso), 73 ml de agua y 20 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a t.a., se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava con 2 x 100 ml de DCM. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava con una solución de 200 ml de agua, 20 ml de MeOH y 7,7 g de NaHCO3. Después de la separación de fases, la capa orgánica se lava nuevamente con una solución de 200 ml de agua, 60 ml de MeOH y 7,7 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 200 ml de agua, 100 ml de MeOH y 7,7 g de NaHCO3. La solución filtrada combinada se concentra con agitación hasta 300 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 300 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 300 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. La suspensión resultante se enfría a 0 °C y se mantiene a esta temperatura durante 0,5 h con agitación, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava dos veces con 100 ml de acetona. El sólido húmedo se seca a 40 °C como máximo al vacío para dar trembolona con un rendimiento del 70 % y una pureza NA >99,0 % mediante HPLC.
Ejemplo 6: Preparación de acetato de trembolona (es decir, compuesto (I-a)), mediante acetilación del compuesto de fórmula (I-b).
Figure imgf000013_0002
A una mezcla agitada de 25 g de trembolona y 0,3 g de 4-DMAP en 187,5 ml de DCM se le añaden un total de 30 g de anhídrido acético y la solución obtenida se agita a 20 °C. Después de que la trembolona residual esté por debajo del 0,5% NA por HPLC, la solución se trata con una solución de 31,1 g de NaHCO3 en 250 ml de agua con agitación. La capa acuosa se desecha y la capa orgánica se lava con 125 ml de agua. Después de la separación de fases, los lavados acuosos combinados se vuelven a extraer con 125 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinan y se concentran al vacío manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución obtenida se le añade éter diisopropílico (125 ml) y la mezcla se concentra al vacío hasta 100 ml (volumen total), con la temperatura interna mantenida a 30 °C. A la mezcla se le añade éter diisopropílico (100 ml) de nuevo y el disolvente se destila al vacío hasta 100 ml (volumen total) manteniendo la temperatura interna a 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite hasta que el DCM residual esté por debajo del 1 % p/p mediante análisis por GC. La mezcla se enfría a -15 °C y se añade gota a gota éter diisopropílico frío (100 ml). La solución se siembra con 0,5 g de acetato de trembolona a una temperatura interna de -15 °C. La mezcla se deja a -15 °C durante 8 h, después de lo cual se filtra. La torta del filtro se lava con 25 ml de éter diisopropílico frío y se seca a 40 °C al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 69 % y >99,0 % de NA por HPLC.
Ejemplo 7: Preparación del compuesto de fórmula (I) en donde R es Ac (es decir, compuesto (I-a), acetato de trembolona), a partir del compuesto de fórmula (II) en donde R es Ac (es decir, compuesto (II-a)), con acético ácido.
Figure imgf000013_0001
A una mezcla fría de 36 g de DDQ en 350 ml de DCM anhidro, se le añade gota a gota, con agitación, una solución de 50 g del compuesto (II-a) y 9,5 g de ácido acético en 150 ml de DCM anhidro, mientras se mantiene la temperatura interna a -5 °C. El embudo de adición se enjuaga con 25 ml de DCM y esta alícuota se añade a la mezcla de reacción. Después de 4 horas, la conversión de la reacción alcanza el 99,25 % por HPLC. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de una solución compuesta por 5,7 g de Na2S2O5, 50 ml de agua y 10 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a 15-23 °C y se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra. La torta del filtro se lava con 2 x 40 ml de DCM y el sólido se desecha. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava dos veces con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. La solución combinada se concentra con agitación hasta 150 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 150 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 150 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite 3 veces. La suspensión resultante se enfría a 0 °C y se mantiene a esta temperatura durante 0,5 h con agitación, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava dos veces con 50 ml de acetona fría. El sólido húmedo se seca a 40 °C al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 78 % y una pureza NA superior al 98,0 % mediante HPLC.
Ejemplo 8: Preparación del compuesto de fórmula (I) en donde R es Ac (es decir, el compuesto (I-a), acetato de trembolona), a partir del compuesto de fórmula (II) en donde R es Ac (es decir, el compuesto (II-a)), con ácido trifluoroacético.
Figure imgf000014_0001
A una mezcla fría de 36 g de DDQ en 350 ml de DCM anhidro, se le añade gota a gota, con agitación, una solución de 50 g del compuesto (II) y 12 ml de ácido trifluoroacético en 150 ml de DCM anhidro, mientras se mantiene la temperatura interna a -5 °C. El embudo de adición se enjuaga con 25 ml de DCM y esta alícuota se añade a la mezcla de reacción. Después de 4 horas, la conversión de la reacción alcanza el 99,25 % por HPLC. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de una solución compuesta por 5,7 g de Na2S2O5, 50 ml de agua y 10 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a 15-23 °C y se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra. La torta del filtro se lava con 2 x 40 ml de DCM y el sólido se desecha. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava dos veces con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. La solución combinada se concentra con agitación hasta 150 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 150 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 150 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite 3 veces el análisis. La suspensión resultante se enfría a 0 °C y se agita a esta temperatura durante 0,5 h, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava con 50 ml de acetona. El sólido húmedo se seca a 40 °C al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 82 % y una pureza NA superior al 99,0 % mediante HPLC.
Ejemplo 9: Preparación del compuesto de fórmula (I) en donde R es Ac (es decir, compuesto (I-a), acetato de trembolona), a partir del compuesto de fórmula (II) en donde R es Ac (es decir, compuesto (II-a)), con ácido metanosulfónico.
Figure imgf000014_0002
A una mezcla fría de 36 g de DDQ en 350 ml de DCM anhidro, se le añade gota a gota, con agitación, una solución de 50 g del compuesto (II) y 10,3 ml de ácido metanosulfónico en 150 ml de DCM anhidro, mientras se mantiene la temperatura interna a -5 °C. El embudo de adición se enjuaga con 25 ml de DCM y esta alícuota se añade a la mezcla de reacción. Después de 4 horas, la conversión de la reacción alcanza el 99,25 % por HPLC. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de una solución compuesta por 5,7 g de Na2S2O5, 50 ml de agua y 10 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a 15-23 °C y se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra. La torta del filtro se lava con 2 x 40 ml de DCM y el sólido se desecha. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava dos veces con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. La solución combinada se concentra con agitación hasta 150 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 150 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 150 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite 3 veces. La suspensión resultante se enfría a 0 °C y se mantiene a esta temperatura durante 0,5 h con agitación, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava dos veces con 50 ml de acetona fría. El sólido húmedo se seca a 40 °C al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 72 % y una pureza NA superior al 98,0 % mediante HPLC.
Ejemplo 10: Los análisis de Karl Fischer se registraron con un Metrohm 787 KF Trinito. El producto se disolvió en MeOH. Se analizaron dos muestras usando los siguientes reactivos: Hydranal-Composite 5 (Riedel de Haen Ref.
34805), Hydranal Methanol Rapid (Riedel de Haen Ref. 37817) y Hydranal Water Standard 1.0 (Riedel de Haen Ref.
34828 usado para calcular el factor).
El contenido de agua en la mezcla de reacción de oxidación preparada en los ejemplos 1,2, 3, 4, 5, 6 es el 0,10 %, típicamente el valor de KF de la mezcla de reacción de oxidación está entre el 0,05 % y el 0,20 %.
Ejemplo 11: Método analítico para identificar y cuantificar el compuesto de fórmula (I) y (II), además de determinar la pureza química, mediante HPLC:
- Columna: Poroshell EC120 C18, 150 * 4,6 mm, 2,7 μm, o equivalente;
- Temperatura de la Columna: 45 °C;
- Fase móvil A: Agua Milli Q H3PO4 al 0,02 % v/v;
- Fase móvil B: Acetonitrilo/Metanol 75:25 v:v;
- Gradiente
Figure imgf000015_0001
- Flujo: 1,0 ml/min;
- Detector UV: 229 nm;
- Volumen de inyección: 5 |il;
- Tiempo de análisis: 45 min;
- Diluyente: ACN:Metanol:Agua Milli Q (34:33:33 v:v:v ) H3PO4 al 0,02 % v/v.
Ejemplo 12: Método analítico para la conversión de la reacción de oxidación del compuesto de fórmula (II) al compuesto de fórmula (I), mediante HPLC:
Columna: Kinetex EVO C18100A, 150 * 4,6 mm, 2,6 |im, o equivalente;
Temperatura de la Columna: 25 °C;
Fase móvil A: Agua Milli Q;
Fase móvil B: Acetonitrilo;
Gradiente
Figure imgf000016_0001
Flujo: 1,0 ml/min;
Detector UV: 229 nm;
Volumen de inyección: 5 |il;
Tiempo de análisis: 27 min;
Diluyente: Acetonitrilo Trietilamina al 0,075 % v/v

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000017_0001
en donde R es H o Ac;
que comprende la reacción del compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000017_0002
en donde R es H o Ac;
con un agente oxidante en un disolvente orgánico, caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de un ácido.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido se selecciona entre un ácido carboxílico, un ácido inorgánico, un ácido sulfónico.
3. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el ácido es ácido acético o ácido trifluoroacético.
4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético está comprendida entre 0,5 y 1,5 equivalentes moleculares.
5. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el disolvente orgánico es cloruro de metileno.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cantidad de cloruro de metileno está comprendida en el intervalo de 5 a 15 volúmenes.
7. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético es de aproximadamente 1 equivalente molecular y la cantidad de cloruro de metileno es de aproximadamente 10 volúmenes.
8. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la concentración de agua en la mezcla de reacción de oxidación es inferior a 2000 ppm de agua o inferior a 1000 ppm de agua.
9. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la cantidad de agente oxidante está comprendida en el intervalo de 0,5 a 1,5 equivalentes moleculares.
10. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el agente oxidante es 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona.
11. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético está comprendida en el intervalo de 0,8 y 1,2 equivalentes moleculares y la cantidad de 2,3-dicloro-5,6 -diciano-1,4-benzoquinona está comprendida en el intervalo de 1 y 1,2 equivalentes moleculares.
12. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende además la etapa de preparación del compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000018_0001
por acetilación del compuesto de fórmula (I), en donde R es H.
13. Proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde las etapas de la reivindicación 1 y la reivindicación 12 se llevan a cabo en un solo recipiente.
14. Uso de un ácido para llevar a cabo la reacción de oxidación del compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000018_0002
en donde R es H o Ac;
para proporcionar el compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000018_0003
en donde R es H o Ac.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el ácido es ácido acético o ácido trifluoroacético.
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