ES2948806T3 - Forma de dosificación farmacéutica sólida adecuada para su uso como medicación en agua potable - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas sólidas adecuadas para su uso como medicamento para el agua potable. Más en particular, la presente invención proporciona formas de dosificación farmacéuticas sólidas que comprenden un agente farmacéuticamente activo, un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB) de al menos 8 y una maltodextrina. La presente invención también proporciona el uso de tales formas de dosificación farmacéutica en medicina veterinaria, más en particular como medicamento para el agua potable; así como métodos para preparar tales formas de dosificación farmacéutica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Forma de dosificación farmacéutica sólida adecuada para su uso como medicación en agua potable
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas sólidas adecuadas para su uso como medicación de agua potable. Más particularmente, la presente invención proporciona formas farmacéuticas sólidas que comprenden un agente farmacéuticamente activo, un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB) de al menos 8, y una maltodextrina. La presente invención también proporciona el uso de tales formas farmacéuticas en medicina veterinaria, más en particular como medicamento en agua potable, así como procedimientos para preparar dichas formas farmacéuticas.
Antecedentes de la invención
Los fármacos veterinarios pueden administrarse a cerdos, aves y terneros individualmente o como medicación de masa, tales como agua potable y medicación en alimentación. Para el tratamiento de grandes grupos de animales con antimicrobianos y fármacos antiparasitarios, la medicación de masa se prefiere por encima de la administración parenteral ya que se pueden medicar grandes cantidades de animales al mismo tiempo. Además, otros factores tales como bienestar animal y la evitación de daños en el tejido y estrés son importantes ventajas.
La atención terapéutica inmediata para todos los animales enfermos o en peligro en el rebaño y un cambio rápido de fármaco y/o dosis son posibles en el caso de la medicación de agua potable en comparación con la medicación de alimentación. Además, los animales enfermos tienden a detener la alimentación, mientras que, en su mayoría, continuarán bebiendo.
Uno de los problemas observados frecuentemente en la medicación de alimentación es “transportar” el fármaco, lo que resulta en la contaminación de la alimentación no medicada en el silo. Esto a menudo conduce a la desautorización de alimentación e incluso animales, cuando las concentraciones de fármacos por encima de los niveles máximos de residuos se encuentran en los mataderos. Otro hecho es que la medicación de alimentación se usa con frecuencia profilácticamente con el resultado de que se sobreusan fármacos veterinarios y se produce el desarrollo de resistencia.
Las principales desventajas de la medicación del agua potable son el uso no profesional de la medicación y la preparación de la solución o suspensión por el agricultor, el hecho de que la captación de fármacos puede variar drásticamente en función de los animales y los problemas de solubilidad y estabilidad a menudo ocurren en relación con la formulación. El medicamento de agua potable debe ser física y químicamente estable durante un período de tiempo suficiente para permitir una administración de dosis homogénea y, por consiguiente, una terapia eficiente.
Una limitación importante para una aplicación a través del agua potable es la baja solubilidad en agua de muchos antimicrobianos y antiparasitarios. Se describen diferentes mecanismos para mejorar la solubilidad en agua del fármaco, tal como la formación de complejos con ciclodextrinas, la producción de sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes, el uso de microemulsiones de fosfolípidos y la formulación de soluciones sólidas. Sin embargo, estas tecnologías no se pueden aplicar para formulaciones de fármacos veterinarias ya que son demasiado caras. Por lo tanto, existe la necesidad de procedimientos de preparación alternativos.
Los compuestos con una baja solubilidad en agua se formulan principalmente como líquidos, tales como disueltos en un solvente valioso, o se proporcionan como suspensiones o emulsiones. Como consecuencia, los medicamentos a menudo son poco dosificados en la formulación. Por lo tanto, y para obtener cantidades de dosificación adecuadas, se debe transportar una cantidad importante de líquido que contiene grandes cantidades de ingredientes no activos (disolventes, agua), lo que es muy ineficiente y costoso. Otra desventaja de las formulaciones líquidas es que a menudo se caracterizan por una estabilidad limitada. Por lo tanto, se recomienda redispersar el desarrollo de una formulación sólida, tal como polvos o gránulos, en agua.
Aunque las formulaciones sólidas son conocidas de la técnica anterior, estas a menudo tienen la desventaja de la sedimentación después de un cierto período de tiempo después de la aplicación en el agua potable. Por lo tanto, se pierde una gran cantidad de ingrediente activo en el fondo de la bebida.
Por ejemplo, el documento WO2008000453 describe que se prepararon suspensiones acuosas incluyendo una sustancia farmacológica, maltodextrina y un tensioactivo, después de lo cual las mezclas se formularon mediante secado por pulverización de estas suspensiones. WO03074031 describe que la maltodextrina con PEG400 y un fármaco se forman en gránulos sólidos (es decir, no una forma multiparticulada).
Sin embargo, cabe señalar que las maltodextrinas usadas en estas publicaciones tienen un DE (Equivalente de Dextrosa) bajo o medio, es decir, que es inferior a 10 (por ejemplo, Novelose 330 tiene un DE de 5-7), mientras que se descubre que las maltodextrinas que tienen un DE de al menos 10 son esenciales en el contexto de la presente invención. Como se detalla en los ejemplos, hemos encontrado que disminuir el valor de DE, da como resultado un mayor tamaño de partícula de las formulaciones multiparticuladas de la presente invención y, por lo tanto, un mayor riesgo de sedimentación después de la suspensión de las partículas obtenidas.
Por lo tanto, ahora hemos desarrollado un nuevo procedimiento de producción para obtener formas de dosificación de multipartículas sólidas secadas por pulverización que permanecen estables en el agua potable o sistemas de suministro durante un largo período de tiempo. La presente invención se refiere específicamente a formas de dosificación farmacéuticas secadas por pulverización, a diferencia de formas de dosificación farmacéuticas liofilizadas tales como, por ejemplo, descritas en US-20040228919 o WO2004078122. Evidentemente, la liofilización y el secado por pulverización son procedimientos y composiciones muy diferentes adecuadas para el secado por congelación no son adecuadas para el secado por pulverización. Los componentes específicos de las formulaciones de la presente invención se seleccionan de manera que hagan que las formulaciones sean particularmente adecuadas para el secado por pulverización.
Clave para el procedimiento de la presente invención, y en última instancia la nueva forma de dosificación, es la combinación de un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB) de al menos 8 y una maltodextrina que tiene un valor de (Equivalente de Dextrosa) de al menos 10. Dicho procedimiento de producción consiste en dos partes. En una primera parte, el tamaño de partícula del compuesto disminuye al intervalo de micrómetros bajo (por debajo de 10 μm) mediante molienda en húmedo con adición de dicho tensioactivo no iónico, para mejorar la humectabilidad del compuesto. Por lo tanto, también es clave para el procedimiento que se usa un ingrediente activo no solubilizado, ya que los ingredientes activos solubilizados, tales como, por ejemplo, utilizados en el documento WO2010081815, no pueden molerse. En la segunda parte, la suspensión obtenida se seca por pulverización en presencia de maltodextrina para obtener un polvo fácilmente dispersable que permanece físicamente estable durante el tiempo de administración a través del agua potable. Como tal, la formulación obtenida también puede usarse para administración a través de proporcionadores. En proporcionadores, se preparan suspensiones más concentradas y debido a la baja solubilidad en agua de muchos compuestos, la preparación de dichas suspensiones concentradas es difícil. Un proporcionador tiene una pequeña cantidad de una formulación de fármaco concentrada redispersada en agua y la introduce en la línea de agua potable. Un proporcionador al 1 % significa que el 1 % de la dispersión concentrada (por ejemplo, 1 ml) se diluye con el 99 % de agua potable (por ejemplo, 99 ml)
Resumen de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación multiparticulada farmacéutica sólida secada por pulverización según esta invención; comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
- preparar una suspensión que comprende un ingrediente activo farmacéutico, un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB) de al menos 8 y agua;
- moler dicha suspensión;
- añadir dicha maltodextrina a dicha suspensión molida; y
- secar por pulverización dicha suspensión molida.
La presente invención también proporciona una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende:
- un ingrediente farmacéuticamente activo,
- un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB) de al menos 8, y
- una maltodextrina.
En particular, la presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica sólida secada por pulverización que comprende:
- un ingrediente no solubilizado farmacéuticamente activo,
- un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB) de al menos 8, y
- una maltodextrina, que tiene un valor DE (Equivalente de Dextrosa) de al menos 10.
En una realización particular de dicha forma de dosificación farmacéutica, dicho ingrediente farmacéuticamente activo es un agente activo poco soluble en agua, más en particular un ingrediente farmacéuticamente activo seleccionado de la lista que comprende: antibióticos tales como quimioterapia antibacteriana de pirimidina y lactonas macrocílicas; anticoccidiales; o fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
En una realización adicional de dicha forma de dosificación farmacéutica, dicho tensioactivo no iónico tiene preferiblemente un HLB de 12 a 17; más preferiblemente un HLB de aproximadamente 15. Más en particular, dicho
tensioactivo no iónico es un polisorbato, preferiblemente un polisorbato seleccionado de la lista que comprende polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80; más preferiblemente polisorbato 80.
En otra realización particular de dicha forma de dosificación farmacéutica, dicha maltodextrina se selecciona de la lista que comprende maltodextrina con un Equivalente de Dextrosa (DE) de 9, maltodextrina con un DE de 14 o maltodextrina con un DE de 18; más en particular maltodextrina con un DE de 18.
En una realización particular, la forma de dosificación farmacéutica sólida según esta invención comprende preferiblemente una maltodextrina que tiene un DE de 18, y un tensioactivo no iónico que tiene un HLB de aproximadamente 15.
En otra realización particular de dicha forma de dosificación farmacéutica, dicho ingrediente farmacéuticamente activo y dicho tensioactivo no iónico están presentes en una relación de aproximadamente 4:1 - aproximadamente 1:3, en la forma de dosificación farmacéutica sólida según esta invención.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica sólida según esta invención, para su uso en medicina veterinaria, más en particular para su uso como agua potable o medicación para pienso en medicina veterinaria.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de una combinación de al menos un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB) de 8 a 20, al menos una maltodextrina y al menos un ingrediente farmacéuticamente activo en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica sólida.
En una realización particular de dicho procedimiento o uso como se define aquí, dicho ingrediente farmacéuticamente activo es un agente activo poco soluble en agua, más en particular un ingrediente farmacéuticamente activo seleccionado de la lista que comprende: antibióticos tales como quimioterapia antibacteriana de pirimidina y lactonas macrocílicas; anticoccidiales; o fármacos antiinflamatorios no esteroideos. En una realización adicional de dicho procedimiento o uso como se define en la presente memoria, dicho tensioactivo no iónico tiene preferiblemente un HLB de 12 a 17; más preferiblemente un HLB de aproximadamente 15. Más en particular, dicho tensioactivo no iónico es un polisorbato, preferiblemente un polisorbato seleccionado de la lista que comprende polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80; más preferiblemente polisorbato 80. En otra realización particular de dicho procedimiento o uso como se define en el presente documento, dicha maltodextrina se selecciona de la lista que comprende maltodextrina con un Equivalente de Dextrosa (DE) de 9, maltodextrina con un DE de 14, o maltodextrina con un DE de 18; más en particular maltodextrina con un DE de 18. En una realización particular de dicho procedimiento o uso como se define en el presente documento, la forma de dosificación farmacéutica sólida según esta invención comprende preferiblemente una maltodextrina que tiene un DE de 18, y un tensioactivo no iónico que tiene un HLB de aproximadamente 15.
En otra realización particular de dicho procedimiento o uso como se define aquí, dicho ingrediente farmacéuticamente activo y dicho tensioactivo no iónico están presentes en una relación de aproximadamente 4:1 - aproximadamente 1:3, en la forma de dosificación farmacéutica sólida según esta invención.
Descripción detallada de la invención
Como ya se indicó en el presente documento antes, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación multiparticulada farmacéutica sólida secada por pulverización según esta invención; comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
- preparar una suspensión que comprende un ingrediente activo farmacéutico, un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB) de al menos 8 y agua;
- moler dicha suspensión;
- añadir dicha maltodextrina a dicha suspensión molada; y
- secar por pulverización dicha suspensión molida.
La presente invención también proporciona una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende:
- un ingrediente farmacéuticamente activo,
- un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB) de al menos 8, y
- una maltodextrina.
En particular, la presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica sólida secada por pulverización que comprende:
- un ingrediente no solubilizado farmacéuticamente activo,
- un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB) de al menos 8, y
- una maltodextrina, que tiene un valor DE (Equivalente de Dextrosa) de al menos 10.
En una realización particular, el principio activo farmacéutico según la presente invención es un agente activo poco soluble en agua, más en particular un ingrediente farmacéuticamente activo seleccionado de la lista que comprende: antibióticos tales como agentes quimioterapia antibacteriana de pirimidina (por ejemplo, trimetoprim) y lactonas macrocílicas (por ejemplo, ivermectina); anticoccidiales (p. ej., monensina, decoquinato, dicazurilo); o fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
En la práctica, trimetoprim siempre se usa en combinación con uno de los siguientes compuestos de sulfonamida, sulfadiloropiridazina (y sal de sodio), sulfadiazina (y sal de sodio), sulfametoxazol, sulfadimidina, sulfadimetoxina, sulfaclozina. En el contexto de la presente invención, el componente de sulfonamida se añade preferiblemente al final del procedimiento de producción, es decir, después de la molienda y secado por pulverización del componente de trimetoprim. En el contexto de la presente invención, la expresión “ Equilibrio Lipofílico Hidrofílico” de como sustancia está destinada a ser una medida para el grado en que dicha sustancia es hidrófila o lipófila, según se determina mediante el cálculo de los valores para las diferentes regiones de la molécula. Cuanto mayor sea el HLB de una sustancia, más hidrófila es. El valor HLB de una sustancia se calcula generalmente usando el procedimiento de Griffin, en el que se aplica la siguiente fórmula:
HLB = 20 * Mh/M
Donde M h es la masa molecular de la porción hidrófila de la molécula y M es la masa molecular de toda la molécula, dando así un resultado en una escala de 0 a 20.
Las sustancias que tienen un HLB de al menos 10 son hidrófilas, mientras que las sustancias que tienen un HLB menor de 10 son solo dispersables en agua o hidrófobas. Por ejemplo, los polisorbatos mencionados a continuación son muy adecuados en el contexto de la presente invención, ya que tienen un HLB de al menos 8, en particular entre 8 y 20, más en particular entre 10 y 17, más en particular entre 14 y 17, más en particular aproximadamente 15: Polisorbato 20 (HLB = 16,7), Polisorbato 40 (HLB = 15,6), Polisorbato 60 (h Lb = 14,9), Polisorbato 80 (HLB = 15,0).
La maltodextrina como se usa en la presente invención es un polisacárido de fórmula general I:
Las maltodextrinas se clasifican por Equivalente de Dextrosa (DE) y tienen un DE entre 3 y 20. Cuanto mayor sea el valor de DE, más cortas son las cadenas de glucosa. El término “ Equivalente de Dextrosa (DE)” es una medida de la cantidad de azúcares reductores presentes en un producto de azúcar, en relación con la dextrosa (una glucosa), expresada como un porcentaje sobre una base seca. Por ejemplo, una maltodextrina con un DE de 10 tendría un 10 % de la potencia reductora de dextrosa (que tiene un DE de 100). En el contexto de la presente invención, se prefieren maltodextrinas que tienen un DE de al menos 10, más en particular de 14 o 18. Las más preferidas son maltodextrinas que tienen un DE de 18.
Por lo tanto, en una realización particular, la forma de dosificación farmacéutica sólida según esta invención comprende preferiblemente una maltodextrina que tiene un DE de 18, y un tensioactivo no iónico que tiene un HLB de aproximadamente 15.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica sólida según esta invención, para su uso en medicina veterinaria, más en particular para su uso como agua potable o medicación para pienso en medicina veterinaria. Se encontró que la forma de dosificación según esta invención resuelve los problemas asociados con formas de dosificación conocidas de la técnica anterior, y permanece estable en el agua potable o sistemas
de suministro durante un largo período de tiempo. Como tal, y en contraste con muchas formulaciones conocidas de la técnica anterior, las formulaciones obtenidas pueden usarse para administración a través de proporcionadores.
En vista de la administración preferida de la forma de dosificación a través de proporcionadores, y la mejora deseada en la resuspensión, la forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con esta invención está preferiblemente en forma de tamaño de baja micrometrometría (por ejemplo, menos de 10 μm, preferentemente menos de 5 μm), o partículas de tamaño nanométrico, ya que estas partículas pequeñas son más fáciles de dispersar y permanecer en suspensión durante un período de tiempo más largo. Se encontró que dichas partículas de tamaño pequeño podrían obtenerse usando el procedimiento según la presente invención.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica sólida secada por pulverización según esta invención; comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
- preparar una suspensión que comprende dicho ingrediente activo farmacéutico, dicho tensioactivo no iónico y agua;
- moler dicha suspensión;
- añadir dicha maltodextrina a dicha suspensión molada; y
- secar por pulverización dicha suspensión molida
El procedimiento de acuerdo con la presente invención es un procedimiento de 2 partes: en la primera parte del procedimiento, el principio activo farmacéutico y el tensioactivo no iónico se añaden al agua desmineralizada y la suspensión se muele, preferiblemente en presencia de perlas de molienda de óxido de zirconio. En la segunda parte del procedimiento, la suspensión molida se seca por pulverización, utilizando maltodextrina como portador de secado por pulverización. Además, se encontró que la presencia de maltodextrina en las formulaciones según esta invención también asegura la estabilidad de la formulación después de la redispersión.
Aunque se prefiere el uso de perlas de molienda de óxido de zirconio dentro del contexto de la presente invención, se puede usar cualquier otro tipo de perlas/bolas de molienda adecuadas, siempre que sean compatibles con los ingredientes utilizados, y su uso da como resultado una reducción del tamaño de partícula del material de partida. Perlas de molienda alternativas incluyen, por ejemplo, perlas de silicato de zirconio, perlas de acero (por ejemplo, acero al cromo o acero fundido), perlas de vidrio, perlas cerámicas,
Dependiendo del agente farmacéuticamente activo usado realmente, las concentraciones y relaciones de principio activo farmacéutico a tensioactivo no iónico pueden variarse, y están preferiblemente entre aproximadamente 4:1 y aproximadamente 1:3. Por ejemplo, cuando se usan monensina como principio activo, se usa preferiblemente una relación de aproximadamente 3:1 (MON/polisorbato); cuando se usa decoquinato como ingrediente activo, preferiblemente se usa una relación de aproximadamente 3:1 (DEQ/polisorbato); cuando se usa trimetoprim como principio activo, se usa preferiblemente una relación de aproximadamente 1:2 (TRI/polisorbato).
El tiempo de molienda de la suspensión depende del tipo de perlas de molienda y del dispositivo de molienda utilizado. Por ejemplo, cuando se usan dispositivos pequeños de molienda a escala de laboratorio, puede necesitarse un tiempo de molienda de aproximadamente 24 h para obtener un tamaño de partícula adecuado, mientras que los dispositivos de molienda industrial a gran escala pueden necesitar solo de 1 a 2 h para obtener el mismo efecto. Independientemente del dispositivo de molienda utilizado y de tipo de perlas de molienda, el procedimiento de molienda se continúa preferiblemente hasta que el tamaño de partícula de la preparación se reduce a aproximadamente menos de 10 μm, preferiblemente de aproximadamente 5 μm o menos.
Ejemplos
Ejemplo 1: preparación de un polvo dispersable en monensina
Se preparó un polvo dispersable en monensina como sigue: en la primera parte del procedimiento, se añadieron monensina y polisorbato 80 a agua desmineralizada y esta suspensión se molió en presencia de perlas de molienda de óxido de zirconio. En la segunda parte del procedimiento, se añadió maltodextrina como portador de secado por pulverización y la suspensión molida se secó por pulverización.
Se realizó un experimento en escala de laboratorio para estudiar el efecto de la relación monensina-polisorbato 80 en el tamaño de partícula de la suspensión, el tamaño de partícula del polvo secado por pulverización y el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización.
Por lo tanto, 1 g de monensina (sodio) y diferentes cantidades de polisorbato 80 (Tween® 80) que varía entre 0 y 1 g se añadieron a 5 ml de agua desmineralizada junto con 30 g de perlas de molienda de óxido de zirconio
(diámetro 0,4-0,5 mm) y la molienda se realizó durante 24 h en una máquina a escala de laboratorio (molino de rodillos, Peira, Beerse). Después, las perlas de molienda se retiraron de la suspensión y se añadió una cantidad de maltodextrina (C*Pharm Dry 01983) como portador de secado por pulverización para obtener una concentración final de 50 % (p/p) de monensina en el polvo secado por pulverización. La suspensión se secó por pulverización usando una Büchi Mini Spray Dryer B-290 (Büchi, Alemania) (configuración : flujo de alimentación = 3,5 ml/min, flujo de gas de pulverización = 536 L/h de flujo de volumen = 32,5 m3 / h-temperatura de entrada = 120 °C de temperatura de salida = ±50 0C). El tamaño de partícula se determinó mediante difracción láser (Malvern Mastersizer, procedimiento húmedo) y se calculó el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización.
A partir de los resultados mostrados en la Tabla 1, se puede concluir que la adición de Tween® 80 es necesaria para obtener una disminución del tamaño de partícula durante la molienda. La formulación molida sin adición de Tween® 80 muestra un tamaño medio de partícula (expresado como D (v, 0,9) de 74,51 um, mientras que en el caso de la adición de Tween® 80, el tamaño de partícula disminuye por debajo de 1 um. Cuando se considera el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización, puede observarse que una cantidad aumentada de Tween ® 80 da como resultado un rendimiento disminuido. Se puede concluir que una relación de monensina-polisorbato cercana a 80:20 resulta en un polvo secado por pulverización con un tamaño de partícula de aproximadamente 1 um después de la redispersión y un buen rendimiento (±75 % ) del procedimiento de secado por pulverización. Cuando se seca por pulverización una formulación que consiste en cantidades iguales de monensina y Tween® 80 (relación 50:50) sin polvo, pero solo se obtuvo un material pegajoso, lo que indica la necesidad de utilizar un portador para el procedimiento de secado por pulverización en casu maltodextrins.
Tabla 1: Efecto de la monensina-polisorbato 80 (Tween® 80, tW80) en relación con el tamaño de partícula (expresado como D (v, 0,9) de la suspensión y el polvo secado por pulverización y sobre el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización
D (v, 0,9) (um) se define como 90 % del volumen total de la distribución que se encuentra por debajo de este diámetro de tamaño de partícula del polvo secado por pulverización después de la redispersión del polvo en agua
Se estudió también el efecto de la concentración final de monensina en el polvo secado por pulverización sobre el tamaño de partícula del polvo secado por pulverización y el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización. Por lo tanto, una suspensión que consiste en 1 g de monensina y 0,3g polisorbato 80 (Tween® 80) en 5 ml de agua desmineralizada se molió como se ha descrito anteriormente. Después de retirar las perlas de molienda, se añadieron diferentes cantidades de maltodextrina (C*Pharm Dry 01983) como portador de secado por pulverización para obtener una concentración final de 20, 30, 40 o 50 % (p/p) de monensina en el polvo secado por pulverización. Estas suspensiones se secaron por pulverización como se describió anteriormente. Se calculó el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización y se midió el tamaño de partícula del polvo secado por pulverización. Los resultados se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2: Tamaño de partícula (expresado como D (v, 0,9) del polvo secado por pulverización y rendimiento del procedimiento de secado por pulverización para formulaciones con diferentes concentraciones de monensina
D (v, 0,9) (um) se define como 90 % del volumen total de la distribución que se encuentra por debajo de este diámetro de tamaño de partícula del polvo secado por pulverización después de la redispersión del polvo en agua
Se puede concluir que las formulaciones con una concentración de monensina hasta el 40 % (p/p) tienen un tamaño de partícula por debajo de 1 um después de la redispersión cuando se seca por pulverización en escala de laboratorio, mientras una formulación con 50 % (p/p) da como resultado un tamaño de partícula superior a 5 um. Se puede concluir que una concentración final de monensina de 30-40 % (p/p) da como resultado un polvo secado por pulverización con un tamaño de partícula inferior a 1 um después de la redispersión y un buen rendimiento (±75 % ) del procedimiento de secado por pulverización.
En un experimento final, la suspensión se preparó en un molino industrial (LMZ 10, Netzsch, Alemania). Por lo tanto, 40 kg de monensina y 12 kg de Tween® 80 se añadieron a 148 kg de agua desmineralizada. Esta mezcla se molió durante 270 min en presencia de perlas de óxido de circonio (diámetro 0,4-0,5 mm). La suspensión obtenida se secó por pulverización a escala industrial (Niro P 6.3, Niro, Dinamarca) (temperatura de entrada = 1800C-temperatura de salida = 85 °C). Se añadió maltodextrina (C*PharmDry 01983) como portador de secado por pulverización en una cantidad para obtener un polvo que contenía 40 % (p/p) de monensina. El tamaño de partícula de la suspensión y el polvo secado por pulverización se determinó como se ha descrito anteriormente y se calculó el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización. Se alcanzó un tamaño de partícula de ±2,50 μm después de 270 min de molienda. El secado por pulverización de la suspensión molida dio como resultado una formulación con un tamaño de partícula de 5 ±2 μm después de la redispersión y el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización estaba por encima del 90 % (es decir, 94 % ).
Además, se realizó una prueba de redispersión en agua dura (preparada según la directriz EMEA/CVMP/430/03 -Revisada). Por lo tanto, se redispersaron una cantidad de la formulación correspondiente a una cantidad correspondiente al uso de una aplicación farmacéutica al 1 % en agua dura y se observó la aparición de sedimentación o flotación durante un período de 24 h.
Se pudo concluir que ni sedimentación ni flotación se observó en 24 h. Esto significa que el aumento del tamaño de partícula del polvo secado por pulverización en comparación con los experimentos en escala de laboratorio no tiene influencia sobre la redispersión del polvo y su estabilidad física después de la dilución. La formulación industrial se puede utilizar por al menos 24 h después de la redispersión en agua potable.
Comparación de la formulación desarrollada con productos comercialmente disponibles:
La formulación de agua potable desarrollada se comparó con dos productos disponibles comercialmente (en Nueva Zelanda). El Rumenox® consiste en gránulos que contienen 30 % de monensina y Rumensin® Max es un líquido que contiene 15 % de monensina. Para cada formulación (formulación desarrollada, Rumenox® y Rumensin® Max), se dispersó en agua dura una cantidad correspondiente a un proporcionador del 1 %. Para ambos productos disponibles comercialmente, se observó sedimentación después de 12 h, mientras que no se observó sedimentación en 24 h para la formulación recién desarrollada.
RUMENSIN® MAX (Elanco - WO2002049609)
Fluido gelatinoso marrón, que puede usarse en proporcionadores, y da como resultado una suspensión acuosa
- Concentración: 15 % monensina (sodio)
- Tamaño de partícula: D(v, 0,9) = 100 ± 50 pm
- Aditivos:
- Alquilpoliglucósido (agente humectante / tensioactivo) 5 - 10 %
- Antiespumante Gensil 2030 (mezcla) (agente antiespumante) 0,1 - 1 %
- Didecildimetilamonio bromuro 70 % 0,1 - 1 %
- Sustancias no peligrosas 64 - 64,8 %
RUMENOX ® (Glenmark Veterinary Limited - Nueva Zelanda)
Gránulos obtenidos por granulación en seco
- Concentración : 30 % de monensina (sodio)
- Tamaño de partícula : D (v, 0,9) = 220 pm
Evaluación del efecto de diferentes maltodextrinas
En esta parte, hemos probado el efecto de diferentes maltodextrinas (es decir, maltodextrinas con diferentes valores DE) sobre el tamaño de partícula y la capacidad de redispersión. A este respecto, 1.4 g de monensina (sodio) y 0,42 g de polisorbato 80 (Tween® 80) se añadieron a 5 ml de agua desmineralizada junto con 30 g de perlas de molienda de óxido de zirconio (diámetro 0,4-0,5 mm) y la molienda se realizó durante 24 h en una máquina a escala de laboratorio (molino de rodillos, Peira, Beerse). Después, las perlas de molienda se retiraron de la suspensión y se añadió una cantidad de maltodextrina (C*Pharm Dry 01983) que tenía un valor DE de 18, 14 o 9 como portador de secado por pulverización para obtener una concentración final de 40 % (p/p) de monensina en el polvo secado por pulverización. La suspensión se secó por pulverización usando una Büchi Mini Spray Dryer B-290 (Büchi, Alemania) (configuración : flujo de alimentación =
3,5 ml/min, flujo de gas de pulverización = 536 L/h de flujo de volumen = 32,5 m3 / h-temperatura de entrada = 120 °C de temperatura de salida = ±50 ‘C). Además, se secó por pulverización una suspensión molida sin adición de maltodextrina.
El tamaño de partícula se determinó mediante difracción láser (Malvern Mastersizer, procedimiento húmedo) y se calculó el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización. Se puede concluir que se pueden usar maltodextrinas con diferentes valores de DE, sin embargo, el tamaño de partícula del polvo obtenido después del secado por pulverización aumenta si disminuye el valor de DE. También se puede ver que el rendimiento del procedimiento de deshidratación por pulverización disminuye en relación con un valor de DE disminuido. El secado por pulverización sin adición de maltodextrina como portador no se designa debido al rendimiento muy bajo que se obtiene.
Además, se realizó una prueba de redispersión en agua dura (preparada según la directriz EMEA/CVMP/430/03 -Revisada). Por lo tanto, se redispersaron una cantidad de cada formulación correspondiente al uso de una aplicación farmacéutica al 1 % en agua dura y se observó la aparición de sedimentación o flotación durante un período de 24 h. a pesar de un aumento en el tamaño de partícula cuando se usan otras maltodextrinas, no se observó sedimentación ni flotación en las 24 h después de la redispersión.
Evaluación del efecto de diferentes tensioactivos
En esta parte, hemos probado el efecto de diferentes tensioactivos (es decir, tensioactivos con diferentes valores de HLB) sobre el tamaño de partícula y la capacidad de redispersión. Para ello, 1.4 g de monensina (sodio) y 0.42 g de tensioactivos diferentes (Sodiolaurilbilsulfato (SLS), Lurol® F68 = Poloxamer® 188, Cremophor® A25, Tween® 20, Tween® 60, Tween® 85, Span ® 60. Span® 80, Arlacel® 83 y ningún tensioactivo) se añadieron a 5 ml de agua desmineralizada junto con 30 g de perlas de molienda de óxido de zirconio (diámetro 0,4-0,5 mm) y la molienda se realizó durante 24 h en una máquina a escala de laboratorio (molino de rodillos, Peira, Beerse). Después, las perlas de molienda se retiraron de la suspensión y se añadió una cantidad de maltodextrina (C*Pharm Dry 01983) que tenía un valor DE de 18 como portador de secado por pulverización para obtener una concentración final de 40 % (p/p) de monensina en el polvo secado por pulverización.
La suspensión se secó por pulverización usando una Büchi Mini Spray Dryer B-290 (Büchi, Alemania) (configuración : flujo de alimentación = 3,5 ml/min, flujo de gas de pulverización = 536 L/h de flujo de volumen = 32,5 m3 / htemperatura de entrada = 120 0C de temperatura de salida = ±50 0C). El tamaño de partícula se determinó mediante difracción láser (Malvern Mastersizer, procedimiento húmedo) y se calculó el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización. Cuando se consideran los tensioactivos con un valor de HLB por encima de 10, se puede ver que se obtiene un tamaño de partícula aumentado que varía entre 4 y 13 μm. Se obtiene un buen rendimiento (60-74 % ) para el tensioactivo diferente con excepción del Lutrol® F68/Poloxámero 188 (11 % ). No se obtiene una reducción del tamaño de partícula después de la molienda en presencia de tensioactivos con un valor de HLB por debajo de 10 y las suspensiones obtenidas no pueden secarse por pulverización debido a una mayor viscosidad. Molienda de una formulación con Tween® 85 (HLB = 11,0) dio como resultado una reducción parcial del tamaño de partícula (63 μm) y se obtuvo un rendimiento de 26 % después de deshidratar por pulverización esta suspensión.
Además, se realizó una prueba de redispersión en agua dura (preparada según la directriz EMEA/CVMP/430/03 -Revisada). Por lo tanto, se redispersaron una cantidad de la formulación correspondiente al uso de una aplicación de proporcionador al 1 % en agua dura y se observó la aparición de sedimentación o flotación durante un período de 24 h. Se obtienen polvos secos deshidratados por pulverización muy dispersables cuando se usan tensioactivos con un valor de HLB entre 14 y 18. Si los tensioactivos con un valor de HLB más alto (SLS, Lutrol® F68) se usan, se produce sedimentación o flotación. Redispersar la formulación secada por pulverización con Tween® 85 dio como resultado sedimentación en 12 h. Una visión general de los resultados se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3: Tamaño de partícula (expresado como D (v, 0,9), rendimiento y capacidad de redispersión de los polvos secados por pulverización para formulaciones de monensina usando diferentes tensioactivos
Ejemplo 2: preparación de un polvo dispersable en trimetoprim
Se preparó un polvo dispersable en trimetoprim de la siguiente manera: en la primera parte del procedimiento, se añadieron trimetoprim y polisorbato 80 a agua desmineralizada y esta suspensión se molió en presencia de perlas de molienda de óxido de zirconio. En la segunda parte del procedimiento, se añadió maltodextrina como portador de secado por pulverización y la suspensión molida se secó por pulverización.
La suspensión se preparó mediante molienda en húmedo usando un molino de escala semiindustrial (LME 4, Netzsch, Alemania). Por lo tanto, 0,25 kg de trimetoprim y 0,3 kg Tween® 80 se añadieron a 5 L de agua desmineralizada y esta mezcla se molió durante 120 min en presencia de perlas de óxido de zirconio (diámetro 1,2-1,5 mm). Se requirieron perlas de molienda más grandes ya que no se obtuvo reducción de tamaño de partícula cuando se usaron perlas con un diámetro de 0,4-0,5 mm. La suspensión obtenida se secó por pulverización en un secador por pulverización semiindustrial (Niro móvil menor, Niro, Dinamarca) (configuración : bomba = 40,1 ml/min, presión = 1,5 bar, temperatura de entrada = temperatura de salida de 150 0C = ±65 °C). Se añadió maltodextrina (C*Pharm Dry 01983) como portador de secado por pulverización en una cantidad para obtener un polvo que contenía 20 % (p/p) de trimetoprim.
El tamaño de partícula de la suspensión y el polvo secado por pulverización se determinó como se ha descrito anteriormente y se calculó el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización. Se midió un tamaño de partícula de 217 μm antes de la molienda, mientras que se obtuvo un valor de 4 μm después de 120 min de molienda. El tamaño de partícula del polvo secado por pulverización medido después de la redispersión fue ±6,5 μm y el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización fue del 73 %.
Se estudió la redispersión de la formulación en agua dura (preparada según la directriz mencionada anteriormente). En la práctica, el trimetoprim siempre se usa en combinación con un compuesto de sulfonamida (s.a. sulfadiazina, sulfacloropiridazina, sulfametoxazol,) en una relación de 1/5. Por lo tanto, una cantidad de la formulación secada por pulverización que contiene un 20 % de trimetoprim se mezcló con una cantidad igual de sulfadiazina de sodio para obtener una concentración final de un 10 % de trimetoprim y un 50 % de sodiosulfadiazina. Se redispersaron diferentes cantidades de esta mezcla correspondientes al uso de un 10 %, 5 %, 2,5 % y 1 % del proporcionador en agua dura y se observó la aparición de sedimentación y flotación durante un período de 24 h.
A partir de los resultados obtenidos se puede concluir que ni sedimentación ni flotación se observaron en 24 h después de la redispersión con excepción del ensayo donde se añadió una cantidad correspondiente al uso de un proporcionador al 1 %. En ese caso específico, se observó sedimentación 12 h después de la redispersión de la mezcla en agua dura.
Comparación con productos disponibles comercialmente:
La formulación desarrollada para el agua potable se comparó con tres productos disponibles en el mercado Cosumix® Plus (Sulfacloropiridazina de sodio al 10 % y 2 % de trimetoprim) en polvo para la administración de agua potable que debe reemplazarse cada 24 h. T rimazin® 30 % (25 % de sulfadiazina de sodio y 5 % de trimetoprim) también es un polvo para la medicación de agua potable, pero es difícil redispersar. Como se indica en las características específicas del producto (SPC), el polvo debe disolverse en un pequeño volumen de agua tibia (50-55 °C) y luego mezclarse durante 5 min usando un dispositivo de mezcla. Después de esto, esta mezcla debe añadirse al resto del agua potable y el agua potable medicada debe ser consumida en 4 horas . Esta operación se realiza dos veces al día. El Emdotrim® 60 % (50 % de sulfadiazina de sodio y 10 % de trimetoprim) es un polvo que debe humedecerse con una pequeña cantidad de agua potable y esta mezcla viscosa debe añadirse al resto del agua potable. El agua potable medicada tiene que ser consumida en 4 horas . Se menciona en el SPC que la solubilidad no puede garantizarse en caso de usar un proporcionador.
COSUMIX® PLUS (VMD)
- Concentración: 2 % trimetoprim 10 % de sodiosulfacloropiridazina
- Tamaño de partícula: D(v,0,9) = 50 ± 20 pm
- Aditivos: sodiolaurilsulfato, PEG 6000, sacarosa
TRIMAZIN® 30 % (Kela)
- Concentración: 5 % trimetoprim 25 % sodiosulfadiazina
- Tamaño de partícula: D (v, 0,9) = 240 pm
- Aditivos: monohidrato de lactosa
EMDOTRIM® 60 (EmdokalEcuphar)
- Concentración: 10 % trimetoprim + 50 % de sodiosulfadiazina
- Tamaño de partícula: D (v, 0,9) = 230 pm
- Aditivos: sílice coloidal anhidra, lactosa
Se usó una cantidad de formulación correspondiente al uso de un 10 %, 5 % y 2,5 % del proporcionador para cada uno de los productos comerciales y para la formulación desarrollada. No fue posible redispersar a estas concentraciones para Trimazin® 30 % y Emdotrim® 60 %. La sedimentación se formó inmediatamente en el fondo del recipiente, y después de 4 h, estas formulaciones estaban parcialmente flotando en la parte superior del agua debido a una humectación insuficiente del compuesto activo. Cosumix® Plus podría redispersarse bastante fácilmente en el agua potable, pero después de 12 h, se observó sedimentación para todas las concentraciones proporcionadas. La formulación desarrollada permitió la redispersión durante 24 h sin sedimentación o flotación.
A partir de estas pruebas se puede concluir que el Trimazin® 30 % y el Emdotrim® 60 % no pueden usarse en proporcionadores. Se puede usar Cosumix® Plus en un proporcionador, pero el agua potable debe consumirse dentro de 12 h, mientras que para nuestra formulación no hay limitaciones. Otra ventaja importante para nuestra formulación es el hecho de que la formulación recién desarrollada contiene 60 % de compuesto activo (después de mezclar con la sulfonamida) que es cinco veces más concentrada que Cosumix® Plus.
Ejemplo 3: preparación de un polvo dispersable en decoquinato
Se preparó un polvo dispersable de decoquinato de la siguiente manera: en la primera parte del procedimiento, decoquinato y polisorbato 80 se añadieron a agua desmineralizada y esta suspensión se molió en presencia de perlas de molienda de óxido de zirconio. En la segunda parte del procedimiento, se añadió maltodextrina como portador de secado por pulverización y la suspensión molida se secó por pulverización.
Para la preparación de la formulación, 1 g de decoquinato y 0,3 g de polisorbato 80 (Tween® 80) junto con 30 g de perlas de molienda de óxido de zirconio (diámetro 0,4-0,5 mm) a 5 ml de agua desmineralizada y la molienda se realizó durante 24 h en una máquina a escala de laboratorio (molino de rodillos, Peira, Beerse). Las perlas de molienda se retiraron de la suspensión y se añadió una cantidad de maltodextrina (C*Pharm Dry 01983) como portador de secado por pulverización para obtener una concentración final de un 20 % (p/p) de decoquinato en el polvo secado por pulverización. La suspensión se secó por pulverización en el Niro Mobile Minor (Niro, Dinamarca) (configuración : bomba = 40,1 ml/min, presión = 1,5 bar, temperatura de entrada = temperatura de salida de 180 0C = ±70 0C). El tamaño de partícula de la suspensión y el polvo secado por pulverización se determinó como se ha descrito anteriormente y se calculó el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización.
Después de 24 h de molienda, se obtuvo un tamaño de partícula de ±600 nm y después de redispersar el polvo secado por pulverización se midió un tamaño de partícula entre 500 y 600 nm. El rendimiento del procedimiento de secado por pulverización fue ±60 %.
Se estudió la dispersión de la formulación en agua dura (preparada según la directriz mencionada anteriormente). Se dispersaron diferentes cantidades de formulación correspondientes al uso de un 10 %, 5 %, 2,5 % y 1 % de proporcionador en agua dura y se observó la aparición de sedimentación o flotación durante un período de 24 h. A partir de los resultados obtenidos se puede concluir que ni sedimentación ni flotación se observaron en 24 h después de la dispersión.
Evaluación del efecto de diferentes maltodextrinas:
En esta parte, hemos probado el efecto de diferentes maltodextrinas (es decir, maltodextrinas con diferentes valores DE) sobre el tamaño de partícula y la capacidad de redispersión. A este respecto, 1,0 g de decoquinato y 0,3 g de polisorbato 80 (Tween® 80) se añadieron a 5 ml de agua desmineralizada junto con 30 g de perlas de molienda de óxido de zirconio (diámetro 0,4-0,5 mm) y la molienda se realizó durante 24 h en una máquina a escala de laboratorio (molino de rodillos, Peira, Beerse). Después, las perlas de molienda se retiraron de la suspensión y se añadió una cantidad de maltodextrina (C*Pharm Dry 01983) que tenía un valor DE de 18, 14 o 9 como portador de secado por pulverización para obtener una concentración final de un 20 % (p/p) de decoquinato en el polvo secado por pulverización.
La suspensión se secó por pulverización usando una Büchi Mini Spray Dryer B-290 (Büchi, Alemania) (configuración : flujo de alimentación = 3,5 ml/min, flujo de gas de pulverización = 536 L/h de flujo de volumen = 32,5 m3 / h-temperatura de entrada = 120 °C de temperatura de salida = ±50 0C). El tamaño de partícula se determinó mediante difracción láser (Malvern Mastersizer, procedimiento húmedo) y se calculó el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización.
Se puede concluir que se pueden usar maltodextrinas con diferentes valores de DE, para obtener un polvo con un tamaño de partícula similar y un rendimiento similar del procedimiento de secado por pulverización. Además, se realizó una prueba de redispersión en agua dura (preparada según la directriz EMEA/CVMP/430/03 - Revisada). Por lo tanto, se redispersaron una cantidad de cada formulación correspondiente al uso de una aplicación de proporcionador al 1 % en agua dura y se observó la aparición de sedimentación o flotación durante un período de 24 h. No se observaron sedimentación ni flotación en 24 h después de la redispersión para las diferentes formulaciones.
Evaluación del efecto de diferentes tensioactivos:
En esta parte, hemos probado el efecto de diferentes tensioactivos (es decir, tensioactivos con diferentes valores de HLB) sobre el tamaño de partícula y la capacidad de redispersión. Para ello, se añadieron 1,0 g de decoquinato y 0,3 g de tensioactivos diferentes (Sodiolaurilbilsulfato (SLS), Lutro® F68 = Poloxamer® 188, Cremophor® A25, Tween® 20, Tween® 60, Tween® 85, Span® 60, Arlacel® 83 y sin tensioactivo) a 5 ml de agua desmineralizada junto con 30 g de perlas de molienda de óxido de zirconio (diámetro 0,4-0,5 mm) y la molienda se realizó durante 24 h en una máquina a escala de laboratorio (molino de rodillos, Peira, Beerse). Después, las perlas de molienda se retiraron de la suspensión y se añadió una cantidad de maltodextrina (C*Pharm Dry 01983) que tenía un valor DE de 18 como portador de secado por pulverización para obtener una concentración final de un 20 % (p/p) de decoquinato en el polvo secado por pulverización.
La suspensión se secó por pulverización usando una Büchi Mini Spray Dryer B-290 (Büchi, Alemania) (configuración : flujo de alimentación = 3,5 ml/min, flujo de gas de pulverización = 536 L/h de flujo de volumen = 32,5 m3 / htemperatura de entrada = 120 0C de temperatura de salida = ±50 0C). El tamaño de partícula se determinó mediante difracción láser (Malvern Mastersizer, procedimiento húmedo) y se calculó el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización. Cuando se consideran los tensioactivos con un valor de HLB por encima de 10, se puede ver que se obtiene un tamaño de partícula aumentado que varía entre 0,5 y 4 μm. Se obtiene un buen rendimiento (60-74 % ) después del secado por pulverización para formulaciones con los diferentes tensioactivos. Una reducción parcial del tamaño de partícula se obtiene después de la molienda en presencia de tensioactivos con un valor de HLB por debajo de 10. Las suspensiones obtenidas no se secan por pulverización debido a una mayor viscosidad.
Además, se realizó una prueba de redispersión en agua dura (preparada según la directriz EMEA/CVMP/430/03 - Revisada). Por lo tanto, se redispersa una cantidad de la formulación correspondiente al uso de una aplicación provista de un 1 o 2,5 % en agua dura y se observó la aparición de sedimentación o flotación durante un período de 24 h. Para un 2,5 % de proporcionadores, se obtienen buenos polvos secados por pulverización redispersables cuando se usan tensioactivos con un valor de HLB entre 14 y 18. Se observó sedimentación para un proporcionador al 1 % en 12 h después de la redispersión para los mismos tensioactivos con excepción de Tween® 80 donde no se observó sedimentación ni flotación en 24 h. Cuando se usan tensioactivos con un valor de HLB más alto, se produjo sedimentación y/o flotación para ambas concentraciones de proporcionadores dentro de 4 h (para SLS y Lutrol® F68). Cuando se usa un tensioactivo con un HLB inferior (Tween® 85, HLB = 11,0), no se observó sedimentación/flotación para un rendimiento del 2,5 %, mientras que se observó sedimentación en 4 h para un proporcionador al 1 %. En la Tabla 4 se muestra una visión general de los resultados.
Tabla 4: Tamaño de partícula (expresado como D (v, 0,9), rendimiento y capacidad de redispersión de los polvos secados por pulverización para formulaciones de monensina usando diferentes tensioactivos
Ejemplo 4: preparación de un polvo dispersable en diclazurilo
Se preparó un polvo dispersable en diclazurilo como sigue: en la primera parte del procedimiento, se añadieron diclazurilo y polisorbato 80 a agua desmineralizada y esta suspensión se molió en presencia de perlas de molienda de óxido de zirconio. En la segunda parte del procedimiento, se añadió maltodextrina como portador de secado por pulverización y la suspensión molida se secó por pulverización.
Para la preparación de la formulación, 0,2 g de dicazurilo y 0,3 g polisorbato 80 (Tween® 80) junto con 30 g de perlas de molienda de óxido de zirconio (diámetro 1,0 mm) a 5 ml de agua desmineralizada y la molienda se realizó durante 24 h en una máquina a escala de laboratorio (molino de rodillos, Peira, Beerse). Las perlas de molienda se retiraron de la suspensión y se añadió una cantidad de maltodextrina (C*Pharm Dry 01983) como portador de secado por pulverización para obtener una concentración final de 2 % (p/p) de dicazurilo en el polvo secado por pulverización. La suspensión se secó por pulverización usando un Büchi Mini Spray Dryer B 290 (Büchi, Alemania) (configuración : flujo de alimentación = 3,5 ml/min de flujo de gas de pulverización = 536 L/h de flujo de volumen = 32,5 m3 / h-temperatura de entrada = 170 °C-temperatura de salida = ±65 °C). El tamaño de partícula se determinó mediante difracción láser (Malvern Mastersizer, procedimiento húmedo) y se calculó el rendimiento del procedimiento de secado por pulverización.
Después de 24 h de molienda, se obtuvo un tamaño de partícula de 600 nm y después de redispersar el polvo secado por pulverización se midió un tamaño de partícula entre 2 y 3 μm. El rendimiento del procedimiento de secado por pulverización fue ±50 %.
Se estudió la dispersión de la formulación en agua dura (preparada según la directriz mencionada anteriormente). Se dispersó una cantidad de formulación secada por pulverización correspondiente al uso de un proporcionador al 1 % en agua dura y se observó la aparición de sedimentación o flotación durante un periodo de 24 h. A partir de los resultados obtenidos se puede concluir que no se observó sedimentación ni flotación en las 24 h después de la dispersión.
Claims (13)
1. Un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación multiparticulada farmacéutica sólida secada por pulverización; comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
- preparar una suspensión que comprende un ingrediente activo farmacéutico no solubilizado, un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB) de al menos 8 y agua;
- moler dicha suspensión;
- añadir una maltodextrina a dicha suspensión molida; y
- secado por pulverización de dicha suspensión molida
2. Una forma de dosificación multiparticulada farmacéutica sólida secada por pulverización obtenible por el procedimiento de la reivindicación 1 que comprende:
- un ingrediente no solubilizado farmacéuticamente activo,
- un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB) de al menos 8, y
- una maltodextrina.
3. La forma de dosificación farmacéutica sólida según la reivindicación 2; en donde dicho tensioactivo no iónico tiene un HLB de 12 a 17; en particular aproximadamente 15.
4. La forma de dosificación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3; en donde dicho tensioactivo no iónico es un polisorbato, más en particular un polisorbato seleccionado de la lista que comprende polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80; más en particular polisorbato 80.
5. La forma de dosificación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4; en donde dicha maltodextrina se selecciona de la lista que comprende maltodextrina con un equivalente de dextrosa (DE) de 9, maltodextrina con un equivalente de dextrosa (DE) de 14, o maltodextrina con un DE de 18.
6. La forma de dosificación farmacéutica sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5; en donde dicha maltodextrina tiene un DE de 18, y en donde dicho tensioactivo no iónico tiene un HLB de aproximadamente 15.
7. La forma de dosificación farmacéutica sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6; en donde dicho ingrediente farmacéuticamente activo y dicho tensioactivo no iónico están presentes en una relación de aproximadamente 4:1 - aproximadamente 1:3
8. La forma de dosificación farmacéutica sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7 para su uso en medicina veterinaria.
9. Uso de una combinación de al menos un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio lipófilo hidrófilo (HLB) de 8 a 20, al menos una maltodextrina y al menos un ingrediente farmacéuticamente activo seleccionado de la lista que comprende antibióticos tales como agentes quimioterapéuticos antibacterianos de pirimidina y lactonas; anticoccidiales; o fármacos antiinflamatorios no esteroideos, en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 2-7.
10. El procedimiento según la reivindicación 1; en donde dicho ingrediente farmacéuticamente activo es un agente activo poco soluble en agua.
11. El procedimiento según la reivindicación 1; o la forma de dosificación farmacéutica sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 2-8; en donde dicho ingrediente farmacéuticamente activo se selecciona de la lista que comprende:
agentes antibióticos tales como agentes quimioterapéuticos antibacterianos de pirimidina y lactonas macrocílicas; anticoccidiales; o fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
12. El procedimiento según la reivindicación 1; o el uso según la reivindicación 9; en donde dicho tensioactivo no iónico es un polisorbato, más en particular un polisorbato seleccionado de la lista que comprende polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80; más en particular polisorbato 80.
13. El procedimiento según la reivindicación 1; o el uso según la reivindicación 9; en donde dicha maltodextrina se selecciona de la lista que comprende maltodextrina con un equivalente de dextrosa (DE) de 9, maltodextrina con un equivalente de dextrosa (DE) de 14, o maltodextrina con un DE de 18.
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