ES2950498T3 - Composición oftálmica que comprende PVP-I - Google Patents
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Abstract
El objeto de la presente invención es una composición oftálmica que comprende povidona yodada (PVP-I) en una concentración de entre 0,2% - 1,0% (p/p), en donde dicha composición oftálmica tiene una fase acuosa y una fase oleosa, dicha composición oftálmica tiene una fase acuosa y una fase oleosa, dicha composición oftálmica tiene una fase acuosa y una fase oleosa, dicha fase oleosa que consiste en triglicéridos de cadena media y dicha fase oleosa constituye menos del 3% del peso total de dicha composición. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición oftálmica que comprende PVP-I
El objeto de la presente invención es una composición oftálmica que comprende povidona-yodo (PVP-I) a una concentración de entre el 0,2 % y el 1,0 % (p/p), en la que dicha composición oftálmica tiene una fase acuosa y una fase oleosa, consistiendo dicha fase oleosa en triglicéridos de cadena media y constituyendo dicha fase oleosa menos del 3 % del peso total de dicha composición.
Técnica anterior
La povidona-yodo (PVP-I) es un complejo obtenido combinando el polímero polivinilpirrolidona (PVP) y yodo que contiene, en promedio, el 10 % en peso de yodo disponible, en el que, para los fines de la presente invención, por yodo disponible se entiende el yodo que puede valorarse con tiosulfato, y no más del 6,6 % en peso del ion yoduro.
PVP-I se usa ampliamente como desinfectante de heridas cutáneas y para la higiene bucal.
Está ampliamente confirmado que la acción bactericida de las composiciones farmacéuticas basadas en PVP-I debe atribuirse únicamente al yodo molecular libre I2 y no al disponible que puede valorarse con tiosulfato (J. Hickey, J. Pharm. Pharmacol. 1997, 49: 1195-1199; Berkelman R.L., J. Clinical Microbiol. 1982, 635-639). Se usaron disoluciones al 5 % de PVP-I para la profilaxis ocular preoperatoria sólo después de la anestesia local, puesto que la instilación provoca escozor y enrojecimiento del ojo. También se notifica que las preparaciones oftálmicas galénicas al 2,5 % de PVP-I se toleran muy mal, mientras que aquellas con un contenido de PVP-I de entre el 1 y el 1,25 % son mejores, de hecho su instilación sólo provoca ardor temporal.
La necesidad de preparaciones con un bajo contenido de PVP-I también viene dictada por el hecho de que las disoluciones acuosas diluidas de PVP-I tienen una actividad antimicrobiana significativamente mayor en comparación con las mismas disoluciones concentradas, puesto que pueden garantizar mayores concentraciones de yodo molecular libre I2 (Rackur H., Journal of Hospital Infection 1985, 6 Supl., 13-23). En particular, parece que el I2 está en concentraciones de aproximadamente 1 ppm en disoluciones al 10 % de PVP-I y se convierte en aproximadamente 20 ppm en disoluciones con una concentración de PVP-I del 0,1 %. Rackur explica este fenómeno con la presencia de agregados poliméricos de PVP que pueden atrapar el I2, agregados que se disgregan en disoluciones diluidas, liberando por tanto dicho I2 más fácilmente que en las concentradas (Rackur H., Proc. Intl. Symp. on Povidone 1983, Digenis D.J., Ansell J., eds., Colegio de Farmacia de la Universidad de Kentucky, pág. 99).
En disolución acuosa, la concentración máxima de yodo molecular libre se alcanza para concentraciones de PVP-I cercanas al 0,1 %.
Hasta la fecha, no hay ninguna composición disponible en la que la PVP-I esté presente a la concentración baja deseada debido a problemas de estabilidad: la concentración de I2 disminuye a lo largo del tiempo de manera inversamente proporcional a la concentración de PVP-I. Por tanto, cuanto más diluida esté la PVP-I, más inestable será.
El yodo molecular libre se dispersa a medida que pasa a través de las paredes del recipiente en el que está contenida dicha composición. BASF Pharma Ingredients & Services, Technical Information: PVP-iodine grades, agosto de 2010, página 7, describe la influencia del tipo de material de envasado sobre la estabilidad de una disolución acuosa de PVP-I a diversas concentraciones, que muestra que las pérdidas son mayores para las disoluciones a una menor concentración de PVP-I y usando materiales más permeables, tal como polietileno de baja densidad. En el mismo trabajo se ha demostrado que el polietileno de alta densidad tiene una mayor acción de contención para concentraciones de PVP-I superiores al 1 %. La contención de polietileno de alta densidad es ineficaz a menores concentraciones de PVP-I, para lo cual el vidrio es el material más adecuado.
BASF Pharma Ingredients & Services, Technical Information: PVP-iodine grades, agosto de 2010, página 10, también describe el efecto del pH sobre la estabilidad de disoluciones de PVP-I, que muestra un aumento en la pérdida de yodo molecular libre para disoluciones de PVP-I que tienen un pH mayor de 4,5.
Las composiciones oftálmicas no pueden envasarse en un recipiente de vidrio completamente sellado, puesto que al menos el gotero debe ser de material plástico; por tanto, hasta la fecha, las disoluciones de PVP-I para uso oftálmico con concentraciones menores del 1 % no pueden envasarse ni comercializarse.
Jansen JTG, Povidone-iodine eye drops 0,3% Pharmaceutisch Weekblad 117, 1982, página 420, describe una composición oftálmica obtenida mediante una dilución de 30 veces de una disolución al 10 % de PVP-I en solución salina. Cuando la composición se almacena en recipientes de plástico refrigerados, la semivida es de
1 mes.
El documento US 5.126.127 describe composiciones oftálmicas de PVP-I a una concentración de entre el 0,3 y el 0,6 % p/p, en ausencia de tampón, en un intervalo de pH de entre 2,5 y 4,5. Estas condiciones de pH favorecen la estabilidad de la disolución de PVP-I (BASF Pharma Ingredients & Services, Technical Information 2010, citado anteriormente, página 10) pero inevitablemente hacen que las preparaciones oftálmicas sean poco toleradas por el ojo humano.
El documento US 5.178.853 describe composiciones oftálmicas de PVP-I a una concentración de entre el 0,3 y el 1,0 %, a pH tamponado en el intervalo de entre 5,5 y 6,5, que comprenden además yoduro de potasio en cantidades mayores del 10 % en peso con respecto al % de PVP-I. Las composiciones son estables en recipientes de plástico de PET (poli(tereftalato de etileno)). Dichas composiciones son estables a temperatura ambiente durante 24 meses. Debido a la presencia de yoduro, se obtienen formulaciones de PVP-I estables a pH cercanos a neutro, por tanto son mejor toleradas por los tejidos oculares. Sin embargo, el yoduro (I-) tiene un efecto negativo sobre la concentración de yodo molecular libre (I2). El I- reacciona con el I2, lo que conduce a la especie triyoduro (I3-) que permanece en disolución sin escapar del recipiente, tal como haría la especie muy volátil I2. Tal como se espera, el I2 medido en dicha composición es sólo de 2 ppm, mientras en ausencia de I-, se esperarían aproximadamente 20 ppm de I2 (véase la figura 1).
Con resultados similares, también el documento EP0371283 estabiliza una composición oftálmica de PVP-I con yoduro de potasio. Las disoluciones propuestas no son satisfactorias, puesto que una menor concentración de I2 reduce la actividad germicida de la propia composición.
El documento US 5,863,556 describe composiciones para uso oftálmico que comprenden PVP-I a una concentración que oscila entre el 0,2 y el 1,0 % p/p. La peculiaridad de la formulación es que la PVP-I se suministra en liposomas. Sin embargo, esta peculiaridad, ventajosa para estabilizar la PVP-I, hace que la preparación no pueda formularse en forma líquida para uso oftálmico, en la que los liposomas sólidos que contienen PVP-I serían retenidos durante la filtración necesaria para la esterilización de una formulación líquida para uso oftálmico. Otros métodos de esterilización, por ejemplo mediante irradiación o a presión a alta temperatura, no pueden ponerse en práctica ya que degradan la PVP-I.
El documento WO2013/078998 también describe formulaciones con una baja concentración de PVP-I que son suspensiones que comprenden PVP-I previamente coprecipitada con alginato de sodio y cloruro de calcio.
El documento US 2007/219170 describe una disolución de PVP-I con un agente antiinflamatorio.
Mientras que en otras áreas, por ejemplo en el tratamiento de heridas cutáneas, la composición de PVP-I a altas concentraciones, incluso de alrededor del 10 % y, por tanto, estables, se usan con éxito y son bien toleradas, se siente la fuerte necesidad de disponer de una composición oftálmica diluida de PVP-I, a una concentración menor del 1 %, que sea bien tolerada, suficientemente estable y que mantenga niveles significativos de I2 a lo largo del tiempo, que pueda ejercer la actividad germicida requerida, para permitir su uso también en terapia oftálmica de un desinfectante con eficacia probada, tal como es la PVP-I (Margreet Hogeweg, Letters to the Editor, Community Eye Health 2003, vol. 16, n.° 48: 63).
Descripción
El objeto de la presente invención es una composición oftálmica que comprende PVP-I a una concentración de entre el 0,2 % y el 1,0 % (p/p), en la que dicha composición oftálmica tiene una fase acuosa y una fase oleosa, consistiendo dicha fase oleosa en triglicéridos de cadena media y constituyendo dicha fase oleosa menos del 3 % del peso total de dicha composición.
En una realización adicional, dicha composición oftálmica comprende además un tensioactivo y yoduro a una concentración de entre el 0,01 % y el 1,0 % p/p.
Descripción de las figuras
Figura 1: correlación entre el contenido de yodo molecular libre I2 y la reducción microbiana después de 15 segundos desde el tratamiento con disoluciones acuosas de PVP-I a diferentes concentraciones.
Descripción detallada
Tal como muestran las curvas mostradas en la figura 1, la actividad antimicrobiana de las composiciones que comprenden PVP-I es máxima cuanto mayores son los niveles de I2, y los niveles de I2 son máximos a concentraciones de PVP-I de entre el 0,01 y el 1 %, concentraciones notoriamente inestables, tal como se comentó en las secciones anteriores.
La presente invención ha demostrado sorprendentemente que las composiciones de PVP-I a una concentración de entre el 0,2 % y el 1,0 %, en las que dichas composiciones comprenden una fase acuosa y una fase oleosa, consistiendo dicha fase oleosa en triglicéridos de cadena media y constituyendo dicha fase oleosa menos del 3 % en peso del total de dicha composición, mantienen los niveles de I2 constantes y altos a lo largo del tiempo. Donde se conoce ampliamente que la presencia de yoduros afecta negativamente a la disponibilidad de yodo molecular libre I2, también se ha demostrado sorprendentemente en el presente documento que mediante la adición a la composición descrita en el presente documento, en presencia de un tensioactivo, de un yoduro en una concentración de entre el 0,01 % y el 1,0 % p/p, I2 se mantiene inesperadamente a niveles significativamente altos, mientras que la técnica anterior sugiere valores de I2 de unos pocos ppm en presencia de yoduros. Esta realización adicional se ejemplifica en los siguientes ejemplos 15-17. La preparación oftálmica de la presente invención es una composición que comprende una fase acuosa, una fase oleosa, un tensioactivo y PVP-I en una cantidad de entre el 0,2 y el 1,0 % p/p, preferiblemente de entre el 0,4 y el 0,8 % p/p. En dicha composición, el contenido de yodo molecular libre I2 en T0 (recién preparada) es de entre 10 y 100 ppm.
En una realización adicional, dicha composición oftálmica comprende además un yoduro, preferiblemente yoduro de potasio o yoduro de sodio, a una concentración de entre el 0,01 % y el 1,0 % p/p. En esta realización, el tensioactivo se selecciona preferiblemente de hidroxiestearato de Macrogol (15) (SOLUTOL HS 15) y succinato de D-alfa-tocoferil-polietilenglicol 1000 (TPGS de vitamina E). Dicha fase oleosa está compuesta por triglicéridos, preferiblemente triglicéridos de cadena media (MCT), que tienen una cadena alifática compuesta por varios átomos de carbono de entre 6 y 12. Dichos MCT son preferiblemente uno o más de ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico y ácido láurico. Dichos MCT están presentes en una cantidad de menos del 3 % en peso de la formulación total, preferiblemente de entre el 0,05 y el 1 % p/p, incluso más preferiblemente de entre el 0,05 y el 0,9 % p/p. En una realización preferida, dichos MCT están presentes en cantidades de entre el 0,1 y el 0,9 % p/p. En presencia de yoduros, dicha fase oleosa comprende preferiblemente triglicérido caprílico-cáprico. Dicho tensioactivo está presente en cantidades de entre el 0,05 y el 4 % p/p, preferiblemente de entre el 0,2 y el 2,0 % p/p. Preferiblemente, dicho tensioactivo es TPGS.
En una realización adicional, dicha composición está tamponada, preferiblemente con tampón fosfato o citrato, a un intervalo de pH de entre 4,5 y 6,5, preferiblemente entre pH 5,4 y 5,9. Alternativamente, puede usarse una base fuerte para el ajuste de pH.
Dicha composición, en una realización adicional, comprende agentes osmotizantes, preferiblemente seleccionados de glicerol y cloruro de sodio.
Dicha composición, en una realización adicional, comprende polímeros viscosizantes. Entre estos, se prefiere el hialuronato de sodio en concentraciones de entre el 0,01 y el 0,2 % p/p, preferiblemente de entre el 0,04 y el 0,08 % p/p. En realizaciones adicionales, se añaden polímeros compatibles con la aplicación oftálmica, por ejemplo, seleccionados de Carbopol, poli(alcohol vinílico) e hidroxipropilcelulosa.
La composición según la presente invención puede estar contenida en recipientes de polietileno o polipropileno de una sola dosis y/o de múltiples dosis de grosor adecuado y densidad adecuada. En una realización preferida, la composición de la presente invención se envasa en recipientes de vidrio, preferiblemente en frascos de vidrio de color topacio que tienen un gotero, en los que dicho gotero está fabricado preferiblemente de polipropileno, polietileno o caucho de bromobutilo. Dichos frascos son preferiblemente frascos de 10 ml.
La composición de la presente invención basada en PVP-I ofrece sorprendentemente la ventaja combinada de ser bien tolerada para tratamientos oculares y tener un alto contenido de yodo molecular libre, en la que la estabilidad fisicoquímica de la preparación y los niveles de yodo molecular libre se mantienen incluso a largo plazo. De hecho, la formulación según la presente invención, sin recurrir a la adición de yoduro con los inconvenientes que conlleva dicha adición, mantiene el título de PVP-I entre el 85 y el 120 % de su título nominal, según la USP (US Pharmacopeial Convention) para disoluciones basadas en PVP-I.
La composición según la presente invención puede administrarse por sí misma o en forma de una preparación farmacéutica en la que dicha composición se encuentra en un compuesto o en una mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las preparaciones farmacéuticas para su uso según la presente invención pueden formularse de manera convencional usando uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo portadores, diluyentes y adyuvantes. En una realización adicional, dicha preparación farmacéutica comprende ventajosamente, además de la composición según la presente invención, uno o más principios activos adicionales. Preferiblemente, dicha preparación farmacéutica está en forma de colirio.
Un aspecto adicional de la presente invención es un método para tratar patologías oftálmicas que comprende administrar, a un sujeto que lo necesita, la formulación según la presente invención.
La invención se ilustra en los siguientes ejemplos que están destinados a describirla mejor, sin limitar el alcance de la misma.
Ejemplos
Formulaciones sometidas a prueba en los ejemplos:
Ejemplos 1, 2, 3: composiciones que comprenden PVP-I a diferentes concentraciones, el 0,11 % p/p de MCT, el 0,39 % p/p de TPGS (tabla 1)
Ejemplos 4, 5, 6: composiciones que comprenden el 0,66 % p/p de PVP-I y diferentes concentraciones de MCT y TPGS (tabla 2)
Ejemplos 7, 8, 9: composiciones que comprenden también tampón fosfato (tabla 3)
Ejemplos 10, 11, 12: composiciones que comprenden también polímeros (tabla 4)
Ejemplos (comparativos) 13, 14: composiciones que comprenden MCT a concentraciones iguales al 3 % y al 8 % p/p (tabla 5)
Ejemplos 15, 16, 17: composiciones que comprenden también yoduro de potasio (tabla 6).
Tabla 1
Tabla 2
Tabla 3
Tabla 4
Tabla 5
Tabla 6
Las composiciones según los ejemplos 1-17 se envasaron en viales de vidrio de color topacio de 10 ml dotados de un gotero de polietileno.
La estabilidad a los 24 meses a 4 °C se obtuvo midiendo los niveles de PVP-I, hallándose los niveles siempre por encima del 85 % de los niveles iniciales de PVP-I.
Tabla 7: Estabilidad de las formulaciones de los ejemplos 1-6 a una temperatura de 4 ± 2 °C.
Tabla 8: Estabilidad de las formulaciones de los ejemplos 7 a 12 a una temperatura de 4 ± 2 °C.
Tabla 9: Estabilidad de las formulaciones de los ejemplos 15 a 17 a una temperatura de 4 ± 2 °C.
Para cada una de las formulaciones sometidas a prueba en los ejemplos 1 a 12 y 15 a 17, los valores de PVP-I a los 24 meses son siempre superiores al 85 % con respecto al yodo molecular libre en T0.
La tabla 10 muestra, a modo de comparación, los datos de estabilidad obtenidos con las formulaciones de los ejemplos 13 y 14, en las que hay un exceso de MCT.
Tabla 10: Estabilidad de las formulaciones de los ejemplos comparativos 13 y 14 a una temperatura de 4 ± 2 °C.
La estabilidad fisicoquímica de la formulación está muy comprometida, tal como se evidencia por los datos de pH y osmolaridad. Además, a los 18 meses, la PVP-I en la formulación del ejemplo 13 disminuye hasta el 23 % del valor inicial, en la formulación 14 hasta el 12 % del valor inicial. A los 24 meses, no queda PVP-I medible en la composición.
Claims (12)
1. Composición oftálmica que comprende una fase acuosa, una fase oleosa y povidona-yodo (PVP-I) a una concentración de entre el 0,2 % y el 1,0 % (p/p), consistiendo dicha fase oleosa en triglicéridos de cadena media y constituyendo dicha fase oleosa menos del 3 % del peso total de dicha composición.
2. Composición oftálmica según la reivindicación 1, en la que dicha PVP-I está a una concentración de entre el 0,4 y el 0,8 % p/p.
3. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que dichos triglicéridos se seleccionan de uno o más de ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico y ácido láurico, preferiblemente es triglicérido caprílico-cáprico.
4. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dichos triglicéridos están presentes en cantidades de entre el 0,05 y el 1 % p/p, preferiblemente de entre el 0,05 y el 0,9 % p/p, o de entre el 0,1 y el 0,9 % p/p.
5. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además un tensioactivo, en la que dicho tensioactivo está en cantidades de entre el 0,05 y el 4 % p/p, preferiblemente de entre el 0,2 y el 2,0 % p/p, y preferiblemente dicho tensioactivo es succinato de d-a-tocoferil-polietilenglicol 1000 (TPGS).
6. Composición oftálmica según la reivindicación 5, que comprende además un yoduro en cantidades de entre el 0,01 y el 1,0 % p/p, en la que dicho yoduro es preferiblemente yoduro de potasio o yoduro de sodio.
7. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 6, que está tamponada, preferiblemente con tampón fosfato o citrato, en un intervalo de pH de entre 4,5 y 6,5, preferiblemente entre pH 5,4 y 5,9.
8. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además agentes osmotizantes, preferiblemente seleccionados de glicerol y cloruro de sodio, y/o viscosizantes, preferiblemente hialuronato de sodio.
9. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:
- el 0,4-0,8 % p/p de PVP-I
- el 0,1-0,9 % p/p de triglicéridos de cadena media
- el 0,2-2,0 % p/p de TPGS
- agua según sea necesario
que tiene un pH de entre 4,5 y 6,5.
10. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:
- el 0,25-1,0 % p/p de PVP-I
- el 0,60-0,80 % p/p de triglicérido caprílico-cáprico
- el 2,4-2,6 % p/p de SOLUTOL HS15
- el 0,05-1,0 % p/p de yoduro de potasio
- agua según sea necesario
que tiene un pH de entre 4,5 y 6,5.
11. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 10, que está contenida en frascos de vidrio de color topacio que tienen un gotero, en los que dicho gotero está fabricado preferiblemente de polipropileno, polietileno o caucho de bromobutilo.
12. Preparación farmacéutica que comprende la composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en terapia oftálmica.
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