ES2951187T3 - Polimerosomas de fumarato - Google Patents

Polimerosomas de fumarato Download PDF

Info

Publication number
ES2951187T3
ES2951187T3 ES17713403T ES17713403T ES2951187T3 ES 2951187 T3 ES2951187 T3 ES 2951187T3 ES 17713403 T ES17713403 T ES 17713403T ES 17713403 T ES17713403 T ES 17713403T ES 2951187 T3 ES2951187 T3 ES 2951187T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
polymersome
fumarate
polymer
polymersomes
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17713403T
Other languages
English (en)
Inventor
Giuseppe Battaglia
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCL Business Ltd
Original Assignee
UCL Business Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCL Business Ltd filed Critical UCL Business Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2951187T3 publication Critical patent/ES2951187T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
    • A61K9/1273—Polymersomes; Liposomes with polymerisable or polymerised bilayer-forming substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a polimerosomas de fumarato. Los polimerosomas son capaces de apuntar a las células inmunitarias y luego hidrolizarse para liberar el compuesto inmunomodulador fumarato. Por tanto, los polimerosomas pueden usarse como métodos para el tratamiento o la prevención de enfermedades, incluidas enfermedades inmunitarias tales como esclerosis múltiple y psoriasis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Polimerosomas de fumarato
Campo de la invención
La presente invención se refiere a polimerosomas de fumarato como se definen en la reivindicación 1. Los polimerosomas son capaces de dirigirse a las células inmunitarias y después hidrolizarse para liberar el compuesto inmunomodulador fumarato. Por lo tanto, los polimerosomas se pueden usar en métodos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, incluyendo enfermedades inmunitarias (incluyendo enfermedades autoinmunitarias) tales como la esclerosis múltiple, la artritis, la psoriasis y otros trastornos que implican inflamación (tales como ictus y afecciones neurodegenerativas).
Antecedentes de la invención
Una amplia gama de enfermedades humanas y animales se asocia a anomalías inflamatorias. Por ejemplo, una amplia gama de trastornos inmunitarios se asocian a inflamación anómala. Además, una serie de enfermedades no inmunitarias se asocian a procesos inflamatorios, incluyendo el cáncer, la ateroesclerosis, el ictus y la cardiopatía isquémica.
El fumarato es un componente crítico del ciclo de Krebs. Se ha demostrado que actúa como inmunomodulador y ha demostrado tener efectos útiles en varios modelos preclínicos de estrés oxidativo, neuroinflamación y neurodegeneración. Aunque el mecanismo de acción de los fumaratos no se ha establecido totalmente, existen pruebas de que implica la activación de la vía de respuesta antioxidante del factor nuclear 1 (derivado de eritroides 2) similar a 2 (Nrf2), que es la principal defensa celular contra el estrés oxidativo. Otro efecto propuesto del fumarato es la modulación de las respuestas de las células inmunitarias a través de la prevención de la producción de citocinas proinflamatorias, la inhibición de vías proinflamatorias y el cambio de diferenciación de células dendríticas.
Los ésteres de fumarato ya se han aprobado para el tratamiento de la psoriasis y la esclerosis múltiple. Los ésteres de fumarato también se encuentran en evaluación clínica para potenciar la quimioterapia y la radioterapia contra el cáncer (más específicamente, en el tratamiento del glioblastoma multiforme) y para el tratamiento de la artritis psoriásica, el lupus eritematoso, la artritis reumatoide, el linfoma cutáneo de linfocitos T y la apnea obstructiva del sueño. Incluso, se ha publicado que los fumaratos pueden ser eficaces para limitar la progresión del VIH y reducir la inflamación, además se han propuesto para el tratamiento del ictus y la enfermedad de Alzheimer. El fumarato también es un agente solubilizante común utilizado para formular varios fármacos (incluyendo el fumarato de bisoprolol, el fumarato de quetiapina, el fumarato de disoproxilo y el fumarato ferroso).
Los medicamentos de fumarato actualmente aprobados se formulan en forma de píldoras para la administración oral. Al igual que con muchos medicamentos formulados por vía oral, se ha observado que el suministro del agente activo por medios sistémicos y de manera no dirigida da lugar a efectos secundarios perjudiciales significativos. Sería deseable proporcionar medicamentos que suministren más eficazmente el agente terapéutico a los lugares de interés, permitiendo de este modo lograr el mismo resultado terapéutico o uno mejor cuando se usa una cantidad de dosificación más baja y/o la reducción de perfiles de efectos secundarios. La presente invención aborda estos problemas y proporciona medicamentos mejorados para el suministro terapéutico de fumarato.
Sumario de la invención
La presente invención aborda estos problemas a través de la provisión de un polimerosoma que comprende un copolímero de bloques anfífilo que comprende un bloque hidrófilo y un bloque hidrófobo, en donde: (a) el bloque hidrófilo comprende un polímero de fosforilcolina y (b) el bloque hidrófobo comprende un polímero de fumarato.
Los polimerosomas (vesículas formadas a partir de copolímeros de bloques anfífilos) son el equivalente polimérico de los liposomas. Se sabe que son mucho más robustos y estables que sus homólogos lipídicos debido a su naturaleza macromolecular. Además, su naturaleza macromolecular también permite un ajuste muy eficaz del espesor de la membrana. Previamente se han desarrollado polimerosomas que son sensibles al pH y se ha demostrado que son capaces de suministrar determinados tipos de moléculas al citosol celular.
Ahora se ha descubierto que los polimerosomas que comprenden los componentes (a) y (b) proporcionan un medio altamente selectivo y eficaz de tratamiento de enfermedades. En particular, las enfermedades que pueden tratarse usando los polimerosomas de la invención incluyen cualquier enfermedad que sea susceptible de tratamiento o prevención mediante fumarato. Son ejemplos notables de dichas enfermedades los trastornos inflamatorios, incluyendo los trastornos inmunitarios y las enfermedades no inmunitarias como se definen adicionalmente en el presente documento.
Se ha descubierto que los componentes (a) y (b) dentro de los polimerosomas actúan sinérgicamente. El componente (a) se dirige selectivamente al receptor neutralizante B1 sobreexpresado por macrófagos y otras células inmunitarias.
El componente (b) libera el agente activo fumarato por hidrólisis in situ. La capacidad de los polimerosomas de la invención para disminuir significativamente el nivel de expresión de citocinas inflamatorias se ha probado experimentalmente.
La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende: una pluralidad de los polimerosomas de la presente invención; y uno o más excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Incluso, la presente invención proporciona el polimerosoma de la presente invención, para su uso como medicamento. La presente invención también proporciona el polimerosoma de la presente invención, para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de un trastorno inflamatorio. La presente invención proporciona adicionalmente el polimerosoma de la presente invención, para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de la esclerosis múltiple, la artritis psoriásica, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso, la psoriasis, el cáncer y la apnea obstructiva del sueño. Además, la presente invención proporciona un método de tratamiento o prevención de la esclerosis múltiple, la artritis psoriásica, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso, la psoriasis, el cáncer y la apnea obstructiva del sueño en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del polimerosoma de la presente invención. Incluso, la presente invención proporciona el uso de un polimerosoma de la presente invención en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o la prevención de la esclerosis múltiple, la artritis psoriásica, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso, la psoriasis, el cáncer y la apnea obstructiva del sueño.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra los niveles de expresión de citocinas en células expuestas al polimerosoma de fumarato como se describe en el Ejemplo 1.
La Figura 2 muestra los resultados de un ensayo de degradación para el polimerosoma de PMPC-PPF como se describe en el Ejemplo 1.
La Figura 3 muestra la viabilidad de las células THP-1 de acuerdo con su actividad metabólica en un medio control, en presencia de polimerosomas no encapsulados y en presencia de polimerosomas con doxorrubicina encapsulada, como se describe en el Ejemplo 2.
La Figura 4 muestra en los paneles (a) y (b) (correspondientes a repeticiones del mismo experimento) la doxorrubicina (manchas de color gris) liberada por polimerosomas de PMPC-PPF en macrófagos humanos (células THP-1) como se describe en el Ejemplo 2.
Descripción detallada de la invención
Polimerosoma
Los polimerosomas son vesículas sintéticas formadas a partir de copolímeros de bloques anfífilos. Durante los últimos quince años, han atraído una importante atención de la investigación como portadores versátiles debido a su estabilidad coloidal, sus propiedades de membrana ajustables y su capacidad para encapsular o integrar otras moléculas (para un artículo de revisión representativo, véase J Control Release 2012 161(2) 473-83).
El polimerosoma utilizado en la presente invención es normalmente una estructura autoensamblada. El polimerosoma normalmente comprende un copolímero de bloques anfífilo. Un copolímero de bloques anfífilo comprende un bloque hidrófilo y un bloque hidrófobo. En los polimerosomas de la presente invención, normalmente el bloque hidrófilo comprende el polímero de fosforilcolina (a) y el bloque hidrófobo comprende el polímero de fumarato (b).
Dichos polimerosomas pueden imitar a los fosfolípidos biológicos. Los pesos moleculares de estos polímeros son mucho más altos que los de los tensioactivos basados en fosfolípidos de origen natural, de manera que pueden ensamblarse en membranas más entrelazadas (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8757), proporcionando una estructura final con propiedades mecánicas mejoradas y estabilidad coloidal. Además, la naturaleza flexible de la síntesis de copolímeros permite la aplicación de diferentes composiciones y funcionalidades en un amplio intervalo de pesos moleculares y, en consecuencia, de espesores de membrana. Por lo tanto, el uso de estos copolímeros de bloques como vehículos de suministro ofrece ventajas significativas.
Los polimerosomas con frecuencia son sustancialmente esféricos. Los polimerosomas normalmente comprenden una membrana bicapa. La bicapa generalmente se forma a partir de dos capas de moléculas anfífilas, que se alinean para formar un núcleo encerrado con grupos de cabeza hidrófilos que miran hacia el núcleo y el exterior de la vesícula, y grupos de cola hidrófilos que forman el interior de la membrana.
Un diámetro típico (mayor) de un polimerosoma está en el intervalo de 50 a 5000 nm. Más normalmente, el diámetro está en el intervalo de 50 a 1000 nm. Los polimerosomas que tienen un diámetro en este intervalo se denominan normalmente "nanopolimerosomas" o "nanovesículas". Los nanopolimerosomas son preferentemente de forma sustancialmente esférica. Normalmente, los nanopolimerosomas tienen un diámetro promedio en número de menos de 300 nm, preferentemente menos de 250 nm, mucho más preferentemente menos de 200 nm o 150 nm. El espesor de la bicapa es generalmente de entre 2 y 50 nm, más normalmente entre 5 y 20 nm. Estas dimensiones pueden medirse rutinariamente, por ejemplo, mediante el uso de Microscopía electrónica de transmisión (MET) y/o Dispersión de rayos X de ángulo pequeño (DXAP) (véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 12787572005).
En solución acuosa, normalmente existe un equilibrio entre diferentes tipos de estructuras, por ejemplo, entre polimerosomas y micelas. Se prefiere que al menos el 80 %, más preferentemente al menos el 90 % o el 95 % en peso y mucho más preferentemente todas las estructuras en solución están presentes como polimerosomas. Esto puede lograrse usando los métodos esbozados en el presente documento.
El polimerosoma es capaz de liberar fumarato in vivo después de la administración a un sujeto. Normalmente, el polimerosoma se disocia y el fumarato se libera como resultado de la hidrólisis del polímero de fumarato. Por lo tanto, el polímero de fumarato es un polímero cuya hidrólisis libera fumarato.
Si el polimerosoma comprende un fármaco encapsulado dentro del polimerosoma, entonces el polimerosoma también es capaz de liberar el fármaco in vivo después de la administración a un sujeto. De nuevo, normalmente, el polimerosoma se disocia y, por lo tanto, el fármaco se libera.
Como ya se ha explicado, el componente (a) del polimerosoma se dirige selectivamente al receptor neutralizante B1 altamente expresado por macrófagos y otras células inmunitarias; en particular, permite que el polimerosoma entre en dichas células. La liberación de fumarato (y el fármaco encapsulado, si lo hay) normalmente puede producirse, al menos en parte, después de que el polimerosoma se ha internalizado dentro de una célula inmunitaria. Sin embargo, la presente invención también proporciona la liberación de fumarato (y el fármaco encapsulado, si lo hay) en la proximidad de una célula inmunitaria (es decir, una célula inmunitaria diana).
La disociación del polimerosoma puede ser promovida por una diversidad de mecanismos, pero con frecuencia es promovida por la hidrólisis del copolímero de bloques hidrófobo. Específicamente, los enlaces éster en el fumarato se hidrolizan liberando fumarato. Este proceso es catalizado por enzimas conocidas como esterasas y por un pH ácido. Ambas condiciones son típicas de los compartimentos endolisosómicos a los que se desplazan los polimerosomas tras la endocitosis.
Normalmente, el polímero de fosforilcolina (a) porta un grupo fosforilcolina (normalmente como grupo colgante), que normalmente tiene un pKa en el intervalo de 3,0 a 6,9. El proceso de endocitosis incluye una reducción en el pH local experimentado por el polimerosoma de aproximadamente pH 7,4 a aproximadamente pH 5-6. Esta caída de pH normalmente es suficiente para desencadenar la desintegración del polimerosoma.
El pKa significa el pH al que la mitad de los grupos colgantes están ionizados. El pKa puede determinarse mediante una diversidad de métodos que incluyen titulación de pH seguida de titulación potenciométrica, espectroscopía UV y Dispersión de luz dinámica (DLD). Debe seleccionarse un método adecuado para medir el pKa de acuerdo con el copolímero que se esté analizando y su solubilidad en los medios de ensayo.
La DLD es un método particularmente preferido para medir el pKa. Como se indica en J. Am. Chem. Soc 2005 127 17982-17983, la señal DLD de un copolímero, tal como un copolímero de PMPC25-6-PDPA20, en el agua varía con el pH. A un determinado pH, la señal aumenta rápidamente a medida que el copolímero experimenta una transición de estar desasociado molecularmente a estar asociado. El pKa se toma como el pH del punto medio de este aumento rápido. Estos experimentos se describen adicionalmente en Biomacromolecules 2006, 7, 817-828. En esta referencia, los experimentos se realizan en micelas de copolímero en bloques, pero las técnicas también pueden aplicarse cuando la transición de fase implica la formación de polimerosomas.
El pKa de un grupo en un polímero se determina basándose en un sistema polimérico (y no se supone que sea el mismo que el pKa de restos similares en sistemas no poliméricos).
El polímero de fumarato (b) del polimerosoma también puede comprender restos colgantes cationizables como grupos colgantes. Los restos cationizables son, por ejemplo, aminas primarias, secundarias o terciarias, capaces de protonarse a pH por debajo de un valor en el intervalo de 3 a 6,9. Como alternativa, el grupo puede ser una fosfina.
Preferentemente, el pKa de los grupos colgantes está en el intervalo de 4,0 a 6,9, más preferentemente de 5,5 a 6,9. Los polimerosomas son correspondientemente capaces de disociarse en dichos intervalos de pH. Preferentemente, el polímero de fumarato (b) (el bloque hidrófobo del polimerosoma) tiene un grado de polimerización de al menos 50, más preferentemente al menos 70. Preferentemente, el grado de polimerización es de no más de 250, incluso más preferentemente, no más de 200. Normalmente, el grado de polimerización es de al menos 15, más preferentemente al menos 20.
Se prefiere que la relación del grado de polimerización del polímero de fosforilcolina (a) (el bloque hidrófilo) al polímero de fumarato (b) (el bloque hidrófobo) esté en el intervalo de 1:2,5 a 1:8. Todas estas limitaciones promueven la formación de polimerosomas, en lugar de micelas.
El polímero de fosforilcolina (a) puede basarse en polímeros de condensación, tales como poliésteres, policarbonatos, poliamidas, polianhídridos, poliuretanos, poliéteres (incluyendo polialquilenglicoles, especialmente p Eg ), poliiminas, polipéptidos, poliureas, poliacetales y polisacáridos, pero preferentemente se basa en un polímero de adición polimerizado por radicales de monómeros etilénicamente insaturados. El polímero de fosforilcolina puede comprender fosforilcolina como grupos colgantes, en cuyo caso los grupos colgantes pueden estar presentes en los monómeros y permanecer sin cambios en el proceso de polimerización. Como alternativa, es posible derivatizar el grupo colgante de un monómero para transformarlo en un grupo fosforilcolina después de la polimerización.
En una realización actualmente preferida, el polímero de fosforilcolina (a) se forma a partir de monómeros etilénicamente insaturados. Los monómeros etilénicamente insaturados adecuados no limitantes tienen la fórmula general (IV)
YBX (IV),
en la que:
Y es un grupo etilénicamente insaturado seleccionado de H2C=CR-CO-A-, H2C=CR-C6H4-A1-, H2C=CR-CH2-A2-, R2O-CO-CR=CR-CO-O-, RCH=CH-CO-O-, RCH=C(COOR2)CH2-CO-O-,
Figure imgf000005_0001
A es -O- o NR1;
A1 se selecciona de un enlace, (CH2)lA2 y (CH2)lSO3- en los que L es 1 a 12;
A2 se selecciona de un enlace, -O-, -O-CO-, -CO-O, -CO-NR1-, -NR1-CO-, -O-CO-NR1- y -NR1-CO-O-;
R es hidrógeno o alquilo C1-4;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o BX;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
B es un enlace, o un grupo alcanodiílo lineal o ramificado, alquileno oxaalquileno o alquileno (oligooxalquileno), que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes flúor; y
X es un grupo fosforilcolina, es decir, un grupo que tiene la fórmula
Figure imgf000005_0002
En el monómero de fórmula general (IV) se prefiere que el grupo etilénico insaturado Y sea H2C=CR-CO-A-. Dichos restos acrílicos son preferentemente metacrílicos, es decir, en los que R es metilo, o acrílicos, en los que R es hidrógeno. Si bien los compuestos pueden ser compuestos de (met)acrilamido (en los que A es NR1), en cuyo caso R1 es preferentemente hidrógeno, o menos preferentemente, metilo, mucho más preferentemente los compuestos son ásteres, es decir en los que A es O.
En los monómeros de fórmula general (IV), especialmente en los que Y es el grupo (alc)acrílico preferido, B es mucho más preferentemente un grupo alcanodiílo. Si bien algunos de los átomos de hidrógeno de dicho grupo pueden estar sustituidos por átomos de flúor, preferentemente B es un grupo alcanodiílo sin sustituir, mucho más preferentemente un grupo de cadena lineal que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
Un monómero particularmente preferido de fórmula general (IV) es 2-metacriloiloxietil-fosforilcolina (MPC). Se pueden usar mezclas de monómeros, teniendo cada uno la fórmula general anterior, al igual que mezclas con otros monómeros, por ejemplo, con otros monómeros hidrófilos.
Preferentemente, el polímero de fosforilcolina (a) es un polímero de acrilato. Un polímero de acrilato es un polímero formado a partir de uno o más monómeros de acrilato. Un monómero de acrilato es un monómero que comprende un grupo acrilato (es decir, CH2=CH-COO-) que puede estar sustituido o sin sustituir y como tal incluye monómeros de metacrilato y otros monómeros de este tipo cubiertos por la fórmula (IV). Preferentemente, el polímero de fosforilcolina (a) es un polímero que comprende grupos fosforilcolina colgantes. De forma particularmente preferente, el polímero de fosforilcolina (a) es un polímero de acrilato que comprende grupos fosforilcolina colgantes. Por ejemplo, el polímero de fosforilcolina (a) puede comprender unidades de fórmula (I)
Figure imgf000006_0001
en la que Rp es hidrógeno o metilo y Ap es un grupo de fórmula (I')
Figure imgf000006_0002
en la que Xp es un grupo alquileno C1-6. En algunos casos, Xp puede ser uno o más aminoácidos, por ejemplo, un oligoaminoácido o un poliaminoácido. Un oligoaminoácido puede comprender de 1 a 300 aminoácidos, por ejemplo, de 1 a 50 aminoácidos. Normalmente, un oligoaminoácido comprende de 4 a 50 aminoácidos.
Preferentemente, Xp es un grupo alquileno C2-6. Preferentemente, Rp es metilo. En una realización particularmente preferida, el polímero de fosforilcolina es poli(2-metacriloiloxietilfosforilcolina).
Como alternativa, el polímero de fosforilcolina (a) puede ser un polipéptido, por ejemplo, aquellos descritos en Yakovlev y Deming, J. Am. Chem. Soc., 2015, 137 (12), pág. 4078-4081. Por ejemplo, el polímero de fosforilcolina (a) puede comprender poli(L-fosforilcolina serina) o poli(L-fosforilcolina homoserina).
El polímero de fumarato (b) es normalmente un polímero que comprende una unidad de fumarato de fórmula (II)
Figure imgf000006_0003
Normalmente, el polímero (b) comprende una pluralidad de dichas unidades de fumarato.
La degradación, por ejemplo, hidrólisis, del polímero de fumarato (b) genera fumarato. Por lo tanto, el polímero de fumarato es normalmente susceptible de degradación, por ejemplo, hidrólisis, in vivo, por ejemplo, después de la endocitosis (por ejemplo, en una célula inmunitaria tal como un macrófago).
El polímero de fumarato (b) puede comprender grupos colgantes que comprenden la unidad de fumarato de fórmula (II), en cuyo caso los grupos colgantes son susceptibles de degradación para liberar fumarato. Normalmente, sin embargo, el polímero de fumarato comprende unidades de fumarato de fórmula (II) dentro de su cadena principal (opcionalmente con grupos colgantes adicionales que comprenden las unidades de fumarato).
Por ejemplo, el polímero de fumarato puede comprender unidades de repetición de fórmula (III)
Figure imgf000007_0001
en donde Yp es una cadena lineal o un grupo alquileno C1-6 ramificado. Las unidades de repetición particularmente preferidas de fórmula (III) son aquellas en las que Yp es -CH(CH3)CH2-.
Un polímero de fumarato particularmente preferido es fumarato de polipropileno). Una ventaja de este polímero de fumarato es que el producto secundario de su hidrólisis es el propilenglicol, que generalmente se reconoce como material seguro y ya está aprobado para varias aplicaciones clínicas. El propilenglicol se metaboliza en el hígado para formar lactato, acetato y piruvato. El fármaco no metabolizado se excreta en la orina principalmente como conjugado de glucurónido, aproximadamente del 12 al 45 por ciento se excreta sin cambios en la orina.
El polímero de fumarato también puede ser un copolímero. Por ejemplo, el polímero de fumarato puede comprender unidades de fumarato de fórmula (II) y/o unidades de repetición de fórmula (III), junto con unidades de repetición derivadas de otros monómeros. Los monómeros adecuados incluyen monómeros conocidos en la técnica para formar el bloque hidrófobo de polimerosomas.
Los ejemplos no limitantes de dichos monómeros incluyen aquellos que tienen la fórmula general (V)
Y1B1Q (V),
en la que Y1 se selecciona de H2C=CR14-COA8-, H2C=CR14-C6H4-A9-, H2C=CR14-CH2A10-, R16O-CO-CR14=CR14-CO-O-, R14CH=CH-CO-O-, R14CH=C(COOR16)CH2-CO-O-,
Figure imgf000007_0002
A8 es -O- o -NR15-;
A9 se selecciona de un enlace, (CH2)qA10 y (CH2)qSO3- en los que q es 1 a 12;
A10 se selecciona de un enlace, -O-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR15-, -NR15-CO-, -O-CO-NR15-, -NR15-CO-O-;
R14 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R15 es hidrógeno, alquilo C1-4 o B1Q;
R16 es hidrógeno o alquilo C1-4;
B1 es un enlace, o un alcanodiílo lineal o ramificado, alquileno oxaalquileno o alquileno (oligooxalquileno), que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes flúor; y
Q es un grupo catiónico o cationizable de fórmula -NR17p, -PR17p y SR17r, en las que p es 2 o 3, r es 1 o 2, los grupos R17 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-24 y arilo, o dos de los grupos R17 junto con el heteroátomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros o tres grupos R17 junto con el heteroátomo al que están unidos forman un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros, cualquiera de los anillos puede estar condensado con otro anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, y cualquiera de los grupos R17 puede estar sustituido con grupos amino o hidroxilo o átomos de halógeno; en donde si p es 3, al menos uno de los grupos R17 es hidrógeno.
Preferentemente, Y1 es H2C=CR14-CO-A8- donde R14 es H o metilo y A8 es O o NH. Son grupos B1 preferidos alcanodiílo, por lo general con cadenas alquílicas lineales y preferentemente que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, tal como 2 o 3 átomos de carbono.
Preferentemente, Q es NR172 donde R17 es alquilo C1-12. Preferentemente, ambos R17 son iguales. Se han logrado resultados particularmente útiles cuando los grupos R17 son alquilo C1-4, especialmente etilo, metilo o isopropilo.
De manera más general, uno o ambos polímeros (a) y (b) pueden incluir comonómeros, por ejemplo, para proporcionar funcionalidad, control sobre la hidrofobia, control sobre la sensibilidad al pH, pKa o pKb según sea el caso, control sobre la sensibilidad a la temperatura o como diluyentes generales. Por ejemplo, los comonómeros que proporcionan funcionalidad pueden ser útiles para proporcionar la conjugación de grupos colgantes después de la polimerización y/o la formación de polimerosomas, para proporcionar restos de direccionamiento, o para proporcionar la conjugación entre la molécula biológicamente activa y el polímero. Como alternativa, los grupos funcionales pueden permitir la reticulación del polímero después de la formación de polimerosomas, para conferir una estabilidad aumentada a la estructura del polimerosoma. Son ejemplos de comonómeros adecuados los compuestos de fórmula general (VI)
Figure imgf000008_0001
en la que
R18 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 y grupos COOR22 en los que R22 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R19 se selecciona de hidrógeno, halógeno y alquilo C1-4;
R20 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 y grupos COOR22 a condición de que R18 y R20 no sean ambos COOR22; y
R21 es un alquilo C1-10, un alcoxicarbonilo C1-20, un mono o di-(alquil C1-10)aminocarbonilo, un arilo C6-20 (incluyendo alcarilo), un aralquilo C7-20, un ariloxicarbonilo C6-20, un aralquiloxicarbonilo C1-20, un arilamino C6-20 carbonilo, un aralquilamino C7-20, un hidroxilo o un grupo aciloxi C2-10, cualquiera de los cuales puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alcoxi, oligo-alcoxi, ariloxi, aciloxi, acilamino, amina (incluyendo mono y dialquilamino y trialquilamonio en los que los grupos alquilo pueden estar sustituidos), carboxilo, sulfonilo, fosforilo, fosfino, (incluyendo mono y dialquilfosfina y trialquilfosfonio), zwitteriónicos, hidroxilo, viniloxicarbonilo y otros sustituyentes vinílicos o alílicos, y grupos sililo o sililoxi reactivos, tales como grupos trialcoxisililo; o R21 y R20 o R21 y R19 pueden formar juntos -CONR23CO en el que R23 es un grupo alquilo C1-20.
Se prefiere que al menos dos de los grupos R18, R19, R20 y R21 sean átomos de halógeno o, más preferentemente, de hidrógeno. Preferentemente, R18 y R19 son ambos átomos de hidrógeno. Se prefiere particularmente que el compuesto de fórmula general X sea un compuesto de estireno o acrílico. En compuestos de estireno R21 representa un grupo arilo, especialmente un grupo arilo sustituido en el que el sustituyente es un grupo amino alquilo, un grupo carboxilato o sulfonato. Cuando el comonómero es un compuesto de tipo acrílico, R21 es un alcoxicarbonilo, un grupo alquil amino carbonilo o ariloxi carbonilo. Mucho más preferentemente, en dichos compuestos R21 es un grupo alcoxi C1-20 carbonilo, que tiene opcionalmente un sustituyente hidroxi. Los compuestos acrílicos son generalmente metacrílicos en cuyo caso R20 es metilo.
Preferentemente, el comonómero es un comonómero no iónico, tal como un alquil Ci-24(alc)-acrilato o - acrilamida, mono- o di-(alc)-acrilato de hidroxi-alquil C1-6, o acrilamida, (alc)-acrilato de oligo(alcoxi C2-3) alquilo C2-18, o -acrilamida, estireno, acetato de vinilo o N-vinil-lactama.
Para una formación óptima de nanovesículas, los copolímeros de bloques deben tener pesos moleculares controlados. Es preferible que cada uno de los bloques tenga un peso molecular controlado dentro de una banda estrecha, es decir, tenga una polidispersidad estrecha. La polidispersidad del peso molecular debe ser, por ejemplo, preferentemente inferior a 2,0, más preferentemente inferior a 1,5, por ejemplo, en el intervalo de 1,1 a 1,4.
En una realización particularmente preferida de la presente invención, el polimerosoma comprende poli(2-metacriloiloxi)etilfosforilcolina y fumarato de polipropileno). En esta realización particularmente preferida, el polimerosoma normalmente comprende un copolímero de bloques en el que un bloque comprende poli(2-metacriloiloxi)etilfosforilcolina y otro bloque comprende fumarato de polipropileno). En una realización de ejemplo, el polimerosoma comprende un copolímero de bloques que comprende un bloque de poli(2-metacriloiloxi)etilfosforilcolina y un bloque de fumarato de polipropileno).
El copolímero de bloques puede ser un copolímero de bloques A-B simple, o puede ser un copolímero tribloque lineal de bloques A-B-A o B-A-B o un copolímero de estrella (A)2B o A (B)2 (donde A es el bloque que contiene polímero de fosforilcolina y B es el bloque que contiene polímero de fumarato). También puede ser un copolímero tribloque lineal A-B-C, A-C-B o B-A-C o un copolímero de estrella ABC, donde C es un tipo diferente de bloque. Los bloques C pueden comprender, por ejemplo, grupos funcionales, por ejemplo, de reticulación o iónicos, para permitir las reacciones del copolímero, por ejemplo, en las composiciones novedosas. Las reacciones de reticulación, especialmente de copolímeros de tipo A-C-B, pueden conferir estabilidad útil a los polimerosomas. La reticulación puede ser de naturaleza covalente o, en ocasiones, electrostática. La reticulación puede implicar la adición de un reactivo separado para unir grupos funcionales, tal como usar un agente alquilante difuncional para unir dos grupos amino. El copolímero de bloques puede ser, como alternativa, una molécula de tipo estrella con un núcleo hidrófilo o hidrófobo, o puede ser un polímero de peine que tenga una cadena principal hidrófila (bloque) y bloques colgantes hidrófobos o viceversa. Dichos polímeros pueden formarse, por ejemplo, mediante la copolimerización aleatoria de macrómeros y monómeros monoinsaturados.
En algunos casos, el polímero de fosforilcolina (a) puede acoplarse con un polímero (es decir, un bloque C) sintetizado a partir de epóxidos, anhídridos, lactidas y/o CO2 para producir poliésteres y policarbonatos. Los ejemplos de dichos polímeros son aquellos descritos en Shyeni y Williams, Chem. Commun., 2015, 51,6459.
Se encuentran detalles adicionales de un proceso adecuado para polimerizar los monómeros en el documento WO 03/074090.
Los métodos que han de usarse para polimerizar los monómeros son el proceso de polimerización por radicales vivos, la polimerización funcional de NCA (N-carboxianhídrido) con modificación de pospolimerización eficiente y la polimerización de apertura de anillo (PAA). Se ha descubierto que la polimerización por radicales vivos proporciona polímeros de monómeros que tienen una polidispersidad (de peso molecular) de menos de 1,5, según se juzga por cromatografía de permeación en gel. Se prefieren polidispersidades en el intervalo de 1,2 a 1,4 para el bloque o cada bloque. Los polimerosomas pueden cargarse usando un sistema de cambio de pH, electroporación o hidratación de la película. En un proceso de sistema de cambio de pH, el polímero se dispersa en líquido acuoso en forma ionizada, en el que se solubiliza a concentraciones relativamente altas sin formar polimerosomas. Posteriormente, el pH cambia de manera que algunos o todos los grupos ionizados se desprotonen para que estén en forma no iónica. En el segundo pH, la hidrofobia del bloque aumenta y los polimerosomas se forman espontáneamente.
Un método de formación de polimerosomas con un fármaco encapsulado en el núcleo puede implicar las siguientes etapas: (i) dispersar el copolímero anfífilo en un medio acuoso; (ii) acidificar la composición formada en la etapa (i); (iii) añadir el fármaco a la composición acidificada; y (iv) elevar el pH a aproximadamente neutro para encapsular el fármaco.
Este método comprende preferentemente una etapa preliminar en donde el copolímero anfífilo se dispersa en un disolvente orgánico en un recipiente de reacción y después el disolvente se evapora para formar una película en el interior del recipiente de reacción.
La etapa (ii), de acidificación de la composición, normalmente reduce el pH a un valor por debajo del pKa del grupo fosforilcolina.
Otro método de formación de polimerosomas con un fármaco encapsulado en el núcleo puede implicar las siguientes etapas: (i) dispersar el copolímero anfífilo y, cuando sea necesario, el fármaco hidrófobo y/o anfífilo, en un disolvente orgánico en un recipiente de reacción; (ii) evaporar el disolvente para formar una película en el interior del recipiente de reacción; y (iii) rehidratar la película con una solución acuosa, que comprende opcionalmente un fármaco hidrófilo solubilizado.
Con más detalle, los polimerosomas se preparan normalmente disolviendo el copolímero en un disolvente orgánico, tal como una mezcla de cloroformo:metanol 2:1 en un recipiente de vidrio. Si ha de encapsularse un fármaco hidrófobo o anfífilo, éste puede añadirse con el copolímero. El disolvente puede evaporarse al vacío dejando una película copolimérica depositada en las paredes del recipiente. Después, la película se rehidrata con una solución acuosa, por ejemplo, usando solución salina con tampón de fosfato. Si ha de encapsularse un fármaco hidrófilo, éste puede incluirse en la solución acuosa. El pH de la suspensión resultante se reduce a un pH de aproximadamente 2, para solubilizar la película, y después se aumenta lentamente a un pH de aproximadamente 6. La hidratación del polímero a pH neutro permite la encapsulación del fármaco. Después, la dispersión puede someterse a ultrasonidos y extruirse, por ejemplo, usando una extrusora de sobremesa. Pueden usarse espectroscopia UV y cromatografía HPLC para calcular la eficiencia de encapsulación, usando técnicas bien conocidas en la materia. Un método alternativo para formar polimerosomas con un fármaco encapsulado puede implicar la simple electroporación del fármaco y las vesículas de polímero en agua. Por ejemplo, el fármaco puede ponerse en contacto en forma sólida con una dispersión acuosa de vesículas de polímero y puede aplicarse un campo eléctrico para permitir la formación de poros en la membrana de los polimerosomas. Después, las moléculas de fármaco solubilizadas pueden entrar en las vesículas polimerosómicas a través de los poros. A esto le sigue el proceso de autocuración de la membrana con el atrapamiento consecutivo de las moléculas activas dentro de los polimerosomas.
Como alternativa, el fármaco disuelto en disolvente orgánico puede emulsionarse en una dispersión acuosa de vesículas de polímero, por lo que el disolvente y el fármaco se incorporan al núcleo de las vesículas, seguido de la evaporación del disolvente del sistema.
Los polimerosomas utilizados en la invención pueden formarse a partir de dos o más copolímeros de bloques diferentes. En esta realización, en el método de formación de polimerosomas, se usa una mezcla de los dos o más copolímeros de bloques.
Por ejemplo, se mezcla del 0,01 % al 10 % (p/p) del fármaco con el copolímero en los métodos descritos anteriormente.
Fármaco encapsulado
El polimerosoma de la invención puede comprender un fármaco encapsulado dentro del polimerosoma.
Se entenderá que el polimerosoma de la invención es una sustancia terapéuticamente activa en sí misma, en vista de su capacidad para liberar fumarato in vivo. No obstante, puede ser útil proporcionar un fármaco adicional encapsulado dentro del polimerosoma. Para evitar dudas, también es posible encapsular una pluralidad de fármacos diferentes dentro de un único polimerosoma, o proporcionar una pluralidad de polimerosomas, conteniendo cada uno de los cuales un fármaco encapsulado particular.
Los ejemplos de fármacos adecuados incluyen fármacos conocidos para el tratamiento de la inflamación, enfermedades inmunitarias (por ejemplo, la esclerosis múltiple, la artritis psoriásica, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso y la psoriasis), el cáncer, la apnea obstructiva del sueño y el VIH. Los fármacos inmunomoduladores ("inmunomoduladores") son una clase preferida de fármacos. Los fármacos también pueden incluir AINE, corticoesteroides, FARME, inmunosupresores, Inhibidores de TNF-alfa y compuestos antineoplásicos.
Los ejemplos de compuestos antineoplásicos incluyen citotoxinas. Los ejemplos no limitantes de citotoxinas específicas incluyen actinomicina, ácido todo-trans retinoico, azacitidina, azatioprina, bleomicina, bortezomib, carboplatino, capecitabina, cisplatino, clorambucilo, ciclofosfamida, citarabina, daunorrubicina, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, epirrubicina, epotilona, etopósido, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, idarrubicina, imatinib, irinotecán, mecloretamina, mercaptopurina, metotrexato, mitoxantrona, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, tenipósido, tioguanina, topotecán, valrrubicina, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorrelbina. Los polimerosomas que encapsulan un compuesto antineoplásico son, por supuesto, especialmente adecuados para su uso en métodos para el tratamiento del cáncer, tal como los cánceres analizados en otra parte del presente documento.
Los ejemplos no limitantes de fármacos específicos que pueden encapsularse incluyen carnosina, ácido asiático, flavonoides (por ejemplo, xantohumol, naringenina, galangina, fisetina y baicalina), cannabinoides (por ejemplo, WIN55,212-2, JWH-133 y TAK-937), citicolina, minociclina, cerebrolisina, ginsenosoide-Rd, factor estimulante de colonias de granulocitos, Tat-NR2B9c, magnesio, albúmina, paracetamol, aspirina, salicilatos de colina y magnesio, celecoxib, diclofenaco (por ejemplo, diclofenaco de potasio o diclofenaco de sodio), diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno (incluyendo naproxeno de sodio), oxaprocina, piroxicam, rofecoxib, salsalato, salicilato de sodio, sulindaco, tolmetina, valdecoxib, corticoesteroides, alemtuzumab, interferón beta-1b, fingolimod, acetato de glatirámero, natalizumab, Plegridy, peginterferón beta 1a, teriflunomida, metotrexato, sulfasalazina, leflunomida, adalimumab, etanercept, golimumab, ustekinumab, azatioprina, ciclosporina, infliximab, golimumab, certolizumab, hidroxicloroquina, metotrexato, azatioprina, micofenolato, acitretina, Hydrea, isotretinαna, micofenolato de mofetilo, sulfasalazina, 6-tioguanina, calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, tacrolimus, pimecrolimus, ditranol, endamustina, bendamustina, carmustina, clorambucilo, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, melfalán, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, capecitabina, 5-fluoro-uracilo, fludarabina, gemcitabina, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, actinomicina D, bleomicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, mitoxantrona, etopósido, docetaxel, irinotecán, paclitaxel, topotecán, vinblastina, vincristina, vinorelbina, eribulina, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, afatinib, aflibercept, BCG, bevacizumab, brentuximab, cetuximab, crizotinib, denosumab, erlotinib, gefitinib, imatinib, interferón, ipilimumab, lapatinib, panitumumab, pertuzumab, rituximab, sunitinib, sorafenib, trastuzumab emtansina, temsirolimus, trastuzumab, vemurafenib, clodronato, ácido ibandrónico, pamidronato, ácido zolendrónico, anastrozol, abiraterona, bexaroteno, bicalutamida, buserelina, ciproterona, degarelix, exemestano, flutamida, ácido folínico, fulvestrant, goserelina, lanreótido, lenalidomida, letrozol, leuprorelina, medroxiprogesterona, megestrol, mesna, octreótido, estilbestrol, tamoxifeno y talidomida. Para evitar cualquier duda, el fármaco encapsulado también puede ser fumarato o un éster de fumarato, para complementar el efecto del fumarato producido por la degradación in vivo del polimerosoma.
Composición farmacéutica
El polimerosoma de la presente invención puede formularse como una composición farmacéutica usando técnicas rutinarias conocidas en la materia. Por ejemplo, composiciones farmacéuticas ya utilizadas para la formulación de polimerosomas o liposomas que contienen fármacos.
La composición farmacéutica comprende una pluralidad de los polimerosomas de la presente invención. También comprende uno o más excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. El uno o más excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables pueden ser cualesquier excipientes o diluyentes adecuados. La composición farmacéutica es normalmente acuosa, es decir, contiene agua (en particular, agua esterilizada).
Un pH típico de la composición farmacéutica acuosa es de 7,0 a 7,6, preferentemente de 7,2 a 7,4. Pueden usarse tampones farmacéuticamente aceptables para lograr el pH requerido. La composición farmacéutica puede estar en forma de solución salina estéril, acuosa e isotónica.
Normalmente, la composición farmacéutica es una composición inyectable, por ejemplo, es adecuada para el suministro intravenoso, por ejemplo, es adecuada para la infusión.
Uso médico de los polimerosomas
Los polimerosomas de la presente invención son capaces de dirigirse a las células inmunitarias y liberar fumarato in vivo.
De esta manera, los polimerosomas pueden usarse en el tratamiento o la prevención de trastornos que son susceptibles de tratamiento o prevención con fumarato. Por ejemplo, la enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria. El trastorno puede ser un trastorno inmunitario (por ejemplo, un trastorno inmunitario asociado a una inflamación anómala) o un trastorno no inmunitario (por ejemplo, un trastorno no inmunitario asociado a una inflamación anómala). Un trastorno inmunitario puede ser un trastorno autoinmunitario.
Los ejemplos específicos de trastornos que pueden ser susceptibles de tratamiento o prevención con el polimerosoma de la presente invención incluyen la esclerosis múltiple, la artritis psoriásica, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso, la psoriasis, el cáncer (por ejemplo, glioblastoma multiforme, linfoma cutáneo de linfocitos T) y la apnea obstructiva del sueño. Otros trastornos que pueden ser susceptibles de tratamiento o prevención con el polimerosoma de la presente invención incluyen el VIH, la ateroesclerosis, el ictus y la cardiopatía isquémica.
En un aspecto de la invención, el trastorno es cáncer. El cáncer puede ser cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer del cuello del útero, cáncer de hígado, cáncer de cabeza/cuello/garganta, cáncer de piel, cáncer de vejiga o un cáncer hemático. El cáncer puede tomar la forma de un tumor o de un cáncer en la sangre. El tumor puede ser sólido. El tumor es normalmente maligno y puede ser metastásico. El tumor puede ser un adenoma, un adenocarcinoma, un blastoma, un carcinoma, un tumor desmoide, un tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, un tumor endocrino, un tumor de células germinales, un linfoma, una leucemia, un sarcoma, un tumor de Wilms, un tumor de pulmón, un tumor de colon, un tumor linfático, un tumor de mama o un melanoma. Los tipos de blastoma incluyen hepatoblastoma, glioblastoma (por ejemplo, glioblastoma multiforme), neuroblastoma o retinoblastoma. Los tipos de carcinoma incluyen carcinoma colorrectal o carcinoma hepatocelular, carcinomas pancreáticos, de próstata, gástricos, esofágicos, del cuello del útero, de cabeza y cuello y adenocarcinoma. Los tipos de sarcoma incluyen sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosarcoma y otros sarcomas de tejidos blandos. Los tipos de melanoma incluyen lentigo maligno, lentigo maligno melanoma, melanoma de diseminación superficial, melanoma lentiginoso acral, melanoma mucoso, melanoma nodular, melanoma polipoide, melanoma desmoplásico, melanoma amelánico, melanoma de tejidos blandos, melanoma con pequeñas células similares a nevus, melanoma con características de nevus de Spitz y melanoma uveal. Los tipos de tumores de pulmón incluyen tumores de cáncer de pulmón no microcítico (adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y carcinoma de células grandes) y carcinoma de pulmón microcítico.
Los ejemplos de cáncer son la leucemia y el linfoma. Los ejemplos particulares de leucemia incluyen la leucemia linfoblástica aguda (LLA) (incluyendo la leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras, la leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T precursores, la leucemia de Burkitt y leucemia bifenotípica aguda), la leucemia linfocítica crónica (LLC), la leucemia mielógena aguda (LMA) (incluyendo la leucemia promielocítica aguda, la leucemia mieloblástica aguda y la leucemia megacarioblástica aguda), la leucemia mielógena crónica (LMC) (incluyendo la leucemia mielomonocítica crónica), la tricoleucemia (TL), la leucemia prolinfocítica de linfocitos T (LPL-T) y la leucemia linfocítica granular grande y la leucemia de linfocitos T en adultos. El linfoma incluye tanto el linfoma de Hodgkin (LH) como el linfoma no Hodgkin (LNH). Los ejemplos de linfoma de Hodgkin incluyen el linfoma esclerosante nodular, el linfoma de subtipo de celularidad mixta, el linfoma rico en linfocitos y linfoma con agotamiento de linfocitos. El linfoma no Hodgkin incluye el linfoma no Hodgkin de grado bajo y de grado alto. Los ejemplos específicos incluyen el linfoma folicular, el linfoma de células del manto, el linfoma de la zona marginal (incluyendo el linfoma de la zona marginal extraganglionar/linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa/linfoma MALT, el linfoma de la zona marginal ganglionar y el linfoma de la zona marginal esplénico), el linfoma linfocítico pequeño, el linfoma linfoplasmocitario (incluida la macroglobulinemia de Waldenstrom), los linfomas cutáneos (tales como el linfoma cutáneo de linfocitos T, por ejemplo, micosis fungoide), el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), los linfomas de Burkitt (incluyendo los linfomas similares a Burkitt), el linfoma periférico de linfocitos T (incluyendo el linfoma periférico de linfocitos T no especificado de otra manera (LPLT-NEOM), el linfoma anaplásico de células grandes (LACG) y el linfoma de linfocitos T angioinmunoblástico (LTAI)), el linfoma linfoblástico, el linfoma blástico de linfocitos NK, el linfoma de linfocitos T asociado a enteropatía (LTAE), el linfoma de linfocitos T gamma delta hepatoesplénico y los linfomas de linfocitos T relacionados con el tratamiento. Un subtipo particular de cáncer es el linfoma cutáneo de linfocitos T.
Los usos médicos y los métodos de tratamiento, por supuesto, implican la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del polimerosoma. Se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del polimerosoma a un paciente. Una dosis típica es de 0,001 a 1000 mg, medida como peso de los polimerosomas, dependiendo de la actividad del polimerosoma específico, la edad, el peso y el estado del sujeto que ha de tratarse, el tipo y la gravedad de la enfermedad, y la frecuencia y la vía de administración. Preferentemente, los niveles de dosificación diarios son de 0,001 mg a 4000 mg.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se fabricaron vesículas sintéticas usando copolímeros anfífilos fabricados con poli(fumarato de propilo) (PPF) como bloque hidrófobo y poli(2-(metacriloiloxi)etilfosforilcolina) (PMPC) como bloque hidrófilo.
Se desarrolló una nueva vía de síntesis para la producción de un copolímero de dibloque de PMPC-PPF y se estudió su ensamblaje en vesículas. Se demostró que el copolímero de PMPC-PPF se degrada muy rápidamente en fumarato y propilglicol (un metabolito que se metaboliza rápidamente (semivida de 2 horas) en el hígado para formar lactato, acetato y piruvato). Así se demostró que PMPC-PPf forma polimerosomas que se degradan con el tiempo para liberar grandes dosis de fumarato.
La capacidad de PMPC-PPF para moderar la inflamación se sometió a ensayo usando macrófagos derivados de monocitos humanos (THP-1) estimulados con lipopolisacárido bacteriano (LPS) durante 24 horas (conocido por inducir la inflamación in vitro). Los medios que contenían LPS se retiraron, se lavaron con PBS 3 veces y los macrófagos se incubaron con PMPC-PPF durante 24 horas (se cultivaron células de control en medios sin ningún complemento de polimerosomas). Los niveles reducidos de actividad inflamatoria se detectaron mediante PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR, método a continuación), con el objetivo de cuantificar la expresión de un panel de genes que codifican citocinas inflamatorias.
Las citocinas específicas sometidas a ensayo fueron CCL3, CCL4, IL-1B, IL-6, IL-8 y TNF-alfa. CCL3 y CCL4 son dos de las formas principales de proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP). Estas son citocinas quimiotácticas responsables de la activación y el reclutamiento de granulocitos, y también promueven la producción/liberación de otras citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-1 y TNF-alfa). IL-1B está implicada en la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis, mientras que IL-6 y TNF-alfa regulan la temperatura corporal y son mediadores importantes de la respuesta de fase aguda.
Los datos demostraron que las formulaciones son capaces de disminuir significativamente el nivel de expresión de todas las citocinas inflamatorias, demostrando que son fuertes candidatas para el tratamiento de trastornos inflamatorios.
Producción de polimerosomas
Síntesis de PMPC-PPF
Ejemplo de procedimiento de copolimerización: En una caja de guantes, Se colocaron 0,020 mmol de SalenCrCl y 4,0 mmol de anhídrido maleico en un vial equipado con una barra de agitación. Se añadió el disolvente adecuado (tolueno, 0,50 ml), seguido de 4,0 mmol de óxido de propileno (epóxido). El vial se selló con un tapón revestido con Teflón, se retiró de la caja de guantes y se colocó en un bloque térmico de aluminio precalentado a la temperatura deseada (45 °C). Se usó análisis de espectro de RMN de 1H para determinar la conversión de monómero después de que la reacción se volviera viscosa. Después, la mezcla de reacción viscosa se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se precipitó en un exceso de hexanos. Este proceso se repitió (se usó dietil éter como no disolvente en el caso de PPM) hasta que se retiró todo el monómero residual. Después de los lavados del polímero, el material se recogió y se secó al vacío.
Procedimiento de isomerización de ejemplo: Para un procedimiento en una sola etapa, se añadió 0,1 equivalente de dietilamina directamente a la mezcla de polímero al final de la polimerización y el polímero se disolvió en CDCb. Para un procedimiento en dos etapas, una muestra de polímero aislado se disolvió en CDCb y se añadió 0,1 equivalente de dietilamina. Para ambos procedimientos, la solución se dejó agitar y se comprobó el progreso de la isomerización mediante espectroscopía de RMN de 1H. Una vez finalizada la reacción, todos los compuestos volátiles se retiraron al vacío. Posteriormente, el polímero se volvió a disolver en CH2cl2 y precipitó en hexanos. Después, los polímeros se secaron al vacío y se confirmó la finalización de la isomerización mediante espectroscopia de RMN de 1H.
Ejemplo de síntesis de macroiniciador de ATRP de PPF: Una solución de PPF (fumarato de polipropileno, 1 eq.) y trietilamina (3 eq.) en THF anhidro se enfrió ligeramente en un baño de agua con hielo. Después, se añadió gota a gota bromuro de 2-bromoisobutirilo (4 eq.) en la cantidad mínima de THF anhidro a la mezcla de reacción. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. La mezcla se vertió en agua y se dializó exhaustivamente con una membrana de CPM de 1000 kDa contra agua y después se liofilizó.
Figure imgf000013_0001
Ejemplo de síntesis de PMPC-PPF a través de ATRP: Se pesaron macroiniciador de PPF (1 eq.) y monómero MPC (5 eq.) en un matraz de fondo redondo y se disolvieron en la cantidad mínima de EtOH, después se desgasificaron a través de purga durante al menos 30 min con N2 y se colocaron a 30 °C. Después de la desgasificación, se mezclan catalizador de Cu(I)Br (2 eq.) y ligando de bipiridina (4 eq.) en forma de sólidos y se añaden a la mezcla. El progreso de la reacción se controló a través de RMN-1H. Después del proceso de polimerización, la mezcla se abrió al aire y se diluyó con EtOH, después se hizo pasar a través de un tapón de sílice para retirar las sales de cobre. La solución obtenida se concentró a través de evaporación rotativa y se dializó extensamente con una membrana de CPM de 1000 kDa contra diclorometano, después metanol y finalmente agua. Después, el producto se aisló a través de liofilización y se caracterizó a través de RMN-1H y GPC.
Preparación de polimerosomas: Se obtuvieron películas finas de copolímero de PMPC-PPF disueltas en cloroformo/metanol al vacío en viales de vidrio. La rehidratación de la película en PBS de pH 7,4 se produjo durante 30 días a 25 °C para formar polimerosomas. Los polimerosomas se purificaron de agregados y micelas a través de cromatografía de permeación en gel (GPC) usando sefarosa 4B como sustrato. Se usó dispersión de luz dinámica (DLD) para evaluar la distribución de tamaño de los polimerosomas, a través de un dispersor de luz láser Malvern Zetasizer Nano ZS equipado con un láser de He-Ne de 4 mW y 633 nm. Los polimerosomas se diluyeron en PBS filtrado en cubetas desechables de 1 ml y los experimentos fueron un promedio de n = 3 ejecuciones en un ángulo establecido de 173°. También se evaluó la morfología de los polimerosomas en PBS filtrado usando microscopía electrónica de transmisión (MET). Las muestras se montaron en rejillas recubiertas con carbono de descarga luminiscente sumergiendo las rejillas en la solución de polimerosomas durante 60 segundos, seguido de tinción durante 5 segundos usando ácido fosfotúngstico (PTA) al 0,75 % (p/p). Después, las rejillas se lavaron con PBS, se secaron al vacío y se evaluaron a través de un microscopio JEOL usando una tensión de voltaje de 100 kV.
Ensayo de degradación de PMPC-PPF: Se dejaron en agitación polimerosomas de PMPC-PPF a 2 mg/ml durante 32 días con controles por DLD cada semana para observar si algo cambiaba. Después de 32 días de agitación de PMPC-PPF, Figura 2, (A) Se recogieron datos de DLD y MET y mostraron la presencia de polimerosomas sin evidencia de degradación. La misma muestra se trató con 10 μl de esterasa 5 mg/ml (B). La muestra tratada con esterasa se volvió más turbia casi inmediatamente. La primera comprobación a través de DLD y MET se realizó después de 5 h y mostró una clara degradación del polímero.
qPCR
Se incubaron células de monocitos humanos (TH P-1, 1 x 106 células/ml) con 5 nM de 12-miristato 13-acetato de forbol (PM A, Sigma) durante 48 horas para inducir la diferenciación en macrófagos. Estos macrófagos derivados de monocitos se sembraron en una placa de 6 pocillos y después se incubaron con 100 ng/ml de lipopolisacárido bacteriano (LPS, Sigma) para inducir la sobreexpresión de quimiocinas. Después, las células se trataron con polimerosomas de PEG-PPf y PMPC-PPF a una concentración final de 0,5 mg/ml durante 24 horas con el fin de comprobar su capacidad para disminuir la expresión de quimiocinas después del tratamiento con LPS.
Se usaron células sin tratar como control. Tras los diferentes tratamientos, las células después se lisaron con tampón de ensayo de radioinmunoprecipitación (RIPA) (Tris 20 mmol/l, pH 7,5, NaCl 150 mmol/l, Nonidet P-40 al 1 %, desoxicolato de sodio al 0,5 %, EDTA 1 mmol/l, SDS al 0,1 %) (Sigma-Aldrich®), que contenía mini inhibidores de proteasa completos (Roche®).
Se recogió el ARN total usando el kit RNeasy Mini (Qiagen). La concentración de ARN se midió con el espectrofotómetro NanoDrop. Se sintetizó ADN complementario (ADNc) a partir de cada 1 |jg de ARNm total en un volumen de 20 j l por tubo con el kit de transcripción QuantiTect Rev (Qiagen). Después, las muestras se analizaron en un gel de agarosa convencional (1 %).
Para los análisis por PCR, se usó GAPDH como gen de referencia y se usaron los siguientes cebadores para analizar la expresión de quimiocinas específicas.
El análisis cuantitativo se evaluó con el kit QuantiTect SYBR Green RT-qPCR (Qiagen). El proceso de amplificación se realizó en 20 jl/tubo, usando las siguientes etapas: 95 °C durante 5 min para activar la ADN polimerasa, seguido de 40 ciclos de 95 °C (10 segundos) para la desnaturalización y 60 °C (30 segundos) para la hibridación y la prolongación combinadas para todos los cebadores.
Estas son citocinas quimiotácticas responsables de la activación y el reclutamiento de granulocitos, y también promueven la producción/liberación de otras citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-1 y TNF-alfa) [Ren M, L et al. EMBO J. 29, 3952-66 (2010)]. IL-1B está implicada en la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis, mientras que IL-6 y TNF-alfa regulan la temperatura corporal y son mediadores importantes de la respuesta de fase aguda. La Figura 1 muestra los resultados de esta configuración experimental, es decir, la PCR cuantitativa en tiempo real para cuantificar los niveles de expresión de citocinas. LPS = célula tratada con LPS y cultivada en medios normales (control). PEG-DMF y MPC-DMF (es decir, PEG-PPF y PMPC-PPF) = células tratadas con LPS y después incubadas con polimerosomas.
Los datos demostraron que el polimerosoma de la invención es capaz de disminuir significativamente el nivel de expresión de todas las citocinas inflamatorias, demostrando que es un fuerte candidato para su aplicación en enfermedades relacionadas con la inflamación.
Ejemplo 2 - Citotoxicidad y captación de PMPC-PPF cargado con doxorrubicina
Métodos
Polimerosomas PPF y polimerosomas de PPF cargados con DOXO:
Se solubilizó PMPC-PPF con o sin doxorrubicina en una mezcla orgánica de cloroformo y metanol. El disolvente se evaporó en condiciones de vacío y después se añadió PBS a una concentración final de polímero de 5 mg/ml. La formación de polimerosomas se obtuvo por hidratación de la película con incorporación de doxorrubicina (en las muestras donde se añadió el fármaco). Después de 4 semanas, las vesículas se caracterizaron por su tamaño (dispersión de luz dinámica), forma (microscopía electrónica de transmisión) y eficiencia de encapsulación.
Preparación de células THP-1:
Se cultivaron monocitos humanos (estirpe celular THP-1) a 37 °C en atmósfera de CO2 al 5 % durante 2-3 días en matraces con medio RPMI-1640, complementado con suero bovino fetal al 10 % y 10 mM de tampón HEPES. Después, las células THP-1 (suspendidas) se diferenciaron en una placa de 96 pocillos en un fenotipo de macrófagos (células adherentes), incubándolas con PMA durante 72 horas a 37 °C. Después, el medio se retiró y se reemplazó con medios sin PMA y se complementó con PPF-polimerosomas o PPF-polimerosomas cargados con DOXO (o PBS para el control negativo) a una concentración final de 1 mg/ml.
Ensayo de citotoxicidad:
Para el ensayo de citotoxicidad después de 24 horas de incubación, se añadió azul de tiazolilo bromuro de tetrazolio (Sigma) a las células a una concentración final de 0,5 mg/ml y, después, la sal de formazano reducida se volvió a suspender en isopropanol acidificado. La absorbancia de las soluciones se midió en un lector de placas UV (ELx 800 Biotek). Después se cuantificó la viabilidad celular normalizando la señal a las células de control (sin tratar).
Imágenes confocales:
Para la investigación por formación de imágenes, se sembraron en placa células THP-1 en una placa de Petri con fondo de vidrio y después se incubaron con 0,1 mg/ml de polimerosomas de PPF cargados con DOXO durante 8 horas. Se obtuvieron imágenes con un microscopio confocal Leica SP8 usando los láseres 570.
Resultados
Los resultados, que se muestran en las Figuras 3 y 4, indican que los polimerosomas de DOXO-PPF reducen eficazmente la viabilidad de las células THP-1 cancerosas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un polimerosoma que comprende un copolímero de bloques anfífilo que comprende un bloque hidrófilo y un bloque hidrófobo, en donde:
(a) el bloque hidrófilo comprende un polímero de fosforilcolina; y
(b) el bloque hidrófobo comprende un polímero de fumarato.
2. El polimerosoma de la reivindicación 1, en donde el polímero de fosforilcolina es un polímero de acrilato.
3. El polimerosoma de la reivindicación 2, en donde el polímero de acrilato comprende unidades de fórmula (I)
Figure imgf000016_0001
en la que Rp es hidrógeno o metilo y Ap es un grupo de fórmula (I')
Figure imgf000016_0002
en la que Xp es un grupo alquileno C1-6.
4. El polimerosoma de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el polímero de fosforilcolina es poli(2-(metacriloiloxi)etilfosforilcolina).
5. El polimerosoma de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el polímero de fumarato comprende una unidad de fumarato de fórmula (II)
Figure imgf000016_0003
6. El polimerosoma de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el polímero de fumarato es un polímero cuya hidrólisis genera fumarato.
7. El polimerosoma de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el polímero de fumarato comprende unidades de repetición de fórmula (III)
Figure imgf000016_0004
en donde Yp es una cadena lineal o un grupo alquileno Ci-6 ramificado.
8. El polimerosoma de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el polímero de fumarato es poli(fumarato de propileno).
9. El polimerosoma de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además un fármaco encapsulado dentro del polimerosoma.
10. El polimerosoma de la reivindicación 9, en donde el fármaco es un inmunomodulador o un compuesto antineoplásico.
11. Una composición farmacéutica que comprende: una pluralidad de los polimerosomas de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; y uno o más excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
12. El polimerosoma de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso como medicamento.
13. El polimerosoma de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de un trastorno inflamatorio.
14. El polimerosoma de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de la esclerosis múltiple, la artritis psoriásica, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso, la psoriasis, el cáncer y la apnea obstructiva del sueño.
15. El polimerosoma de la reivindicación 10 para su uso en un método para el tratamiento del cáncer, en donde el cáncer es preferentemente un linfoma o una leucemia.
ES17713403T 2016-03-17 2017-03-17 Polimerosomas de fumarato Active ES2951187T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1604553.6A GB201604553D0 (en) 2016-03-17 2016-03-17 Fumarate polymersomes
PCT/GB2017/050756 WO2017158382A1 (en) 2016-03-17 2017-03-17 Fumarate polymersomes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2951187T3 true ES2951187T3 (es) 2023-10-18

Family

ID=55968478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17713403T Active ES2951187T3 (es) 2016-03-17 2017-03-17 Polimerosomas de fumarato

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10881613B2 (es)
EP (1) EP3429558B1 (es)
ES (1) ES2951187T3 (es)
GB (1) GB201604553D0 (es)
WO (1) WO2017158382A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201603296D0 (en) 2016-02-25 2016-04-13 Ucl Business Plc Chemotactic,drug-containing polymersomes
GB201806095D0 (en) * 2018-04-13 2018-05-30 Ucl Business Plc Metabolisable pH sensitive polymersomes
CA3123747A1 (en) * 2019-01-07 2020-07-16 Ucl Business Ltd Polymersomes functionalised with multiple ligands
GB201906299D0 (en) 2019-05-03 2019-06-19 Ucl Business Plc Production of nanoparticles and microparticles
JP2024543902A (ja) 2021-11-24 2024-11-26 ユーシーエル ビジネス リミテッド アミロイドベータおよび／またはタウタンパク質の除去のためのポリマーソーム
WO2024147020A1 (en) 2023-01-06 2024-07-11 Vianautis Bio Limited Polymersomes for delivery of nucleic acid cargoes
WO2026037960A1 (en) 2024-08-16 2026-02-19 Vianautis Bio Limited Copolymer for preparing polymersomes having improved electrostatic properties
WO2026037959A1 (en) 2024-08-16 2026-02-19 Vianautis Bio Limited Polymersomes comprising peg-pla or poegma-pla copolymers

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59199696A (ja) 1983-04-28 1984-11-12 Oki Electric Ind Co Ltd リン脂質類似構造を有する化合物及びポリマ−並びにその製造方法
RU2167886C2 (ru) 1991-07-05 2001-05-27 Биокомпэтиблз Лимитед. Полимер, способ получения полимера, поверхность с покрытием, способ покрытия поверхности
GB9301701D0 (en) 1993-01-28 1993-03-17 Biocompatibles Ltd New zwitterionic materials
GB9415926D0 (en) 1994-08-04 1994-09-28 Biocompatibles Ltd New materials
US6423790B1 (en) * 1999-04-16 2002-07-23 William Marsh Rice University Biodegradable poly(propylene fumarate) networks cross linked with poly(propylene fumarate)-diacrylate macromers
WO2001005801A1 (en) 1999-07-15 2001-01-25 Japan Science And Technology Corporation Novel nucleic acid base pair
US20080181939A1 (en) 1999-12-14 2008-07-31 Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymersomes and related encapsulating membranes
DE60129148T2 (de) 2000-10-06 2008-02-28 Biocompatibles Uk Ltd., Farnham Zwitterionische polymere
DE60334779D1 (en) 2002-03-07 2010-12-16 Biocompatibles Uk Ltd Mit nucleinsäure complexierte block-copolymere
DE10217314A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
WO2006080849A2 (en) 2005-01-31 2006-08-03 Nederlandse Organisatie Van Wetenschappelijk Onderzoek Polyisocyanide polymersomes
CA2671461C (en) 2006-12-01 2014-01-28 The Regents Of The University Of California Vesicles of self-assembling block copolymers and methods for making and using the same
US20080279764A1 (en) 2007-03-09 2008-11-13 Anthony Manganaro Method and composition for treating cancer
US20080299177A1 (en) * 2007-06-06 2008-12-04 Biovaluation & Analysis, Inc. Supramolecular Complexes for Use in Acoustically Mediated Intracellular Drug Delivery in vivo
JP2011503067A (ja) 2007-11-07 2011-01-27 マリンクロッド・インコーポレイテッド 生物学的適用のためのフォトニックシェルコアが架橋し、官能化されたナノ構造
ES2526095T3 (es) 2008-05-15 2015-01-05 Biocompatibles Uk Ltd. Vesículas que comprenden un copolímero en bloque anfifílicos para uso en administración epitelial
WO2009138472A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Biocompatibles Uk Limited Amphiphilic block copolymers for nucleic acid delivery
WO2009138473A2 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Biocompatibles Uk Limited Intracellular antibody delivery
ES2333087B2 (es) 2008-07-31 2010-09-23 Universidade De Santiago De Compostela Micelas polimericas dendriticas sensibles al ph.
US8668919B2 (en) 2009-03-03 2014-03-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Polymer for creating hemocompatible surface
US9532956B2 (en) 2009-04-18 2017-01-03 Massachusetts Institute Of Technology PH sensitive biodegradable polymeric particles for drug delivery
US8926946B2 (en) 2009-06-05 2015-01-06 University Of Maryland, College Park Peptides for transport of therapeutics and their carriers in mouse models and humans
US20100310660A1 (en) 2009-06-08 2010-12-09 Taipei Medical University Dry powder microparticles for pulmonary delivery
WO2010148653A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Shanghai Jiao Tong University Polymer vesicles of asymmetric membrane
WO2011005098A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Abbott Healthcare Products B.V. Peptide ligands for targeting to the blood-brain barrier
CN102821602B (zh) 2010-01-08 2016-04-20 凯特贝希制药公司 脂肪酸富马酸酯衍生物及其用途
HRP20182014T1 (hr) 2010-03-16 2019-01-25 Titan Pharmaceuticals, Inc. Heterogeni implantabilni uređaji za isporuku lijeka
KR101255337B1 (ko) 2010-10-04 2013-04-16 한국과학기술연구원 온도 감응성 합성 고분자를 이용한 일산화질소 전달체
BR112014013250A2 (pt) 2011-12-01 2019-09-24 Angiochem Inc compostos com enzima alvo e usos dos mesmos
US9987372B2 (en) 2013-02-05 2018-06-05 Tpcera Ltd. Phosphorylcholine conjugates and uses thereof
WO2015042294A1 (en) 2013-09-18 2015-03-26 Xenoport, Inc. Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate
GB201318787D0 (en) 2013-10-24 2013-12-11 Univ Leiden Upconverting vehicles and uses
HK1244200A1 (zh) 2014-12-05 2018-08-03 Poseida Therapeutics, Inc. 用於诱导由纳米颗粒激活的微血管栓塞的组合物和方法
GB201603296D0 (en) 2016-02-25 2016-04-13 Ucl Business Plc Chemotactic,drug-containing polymersomes
GB201607865D0 (en) 2016-05-05 2016-06-22 Ucl Business Plc Anti-tuberculous polymersomes
GB201608737D0 (en) 2016-05-18 2016-06-29 Ucl Business Plc Polymersomes

Also Published As

Publication number Publication date
US10881613B2 (en) 2021-01-05
EP3429558B1 (en) 2023-06-07
EP3429558C0 (en) 2023-06-07
EP3429558A1 (en) 2019-01-23
WO2017158382A1 (en) 2017-09-21
US20190076359A1 (en) 2019-03-14
GB201604553D0 (en) 2016-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2951187T3 (es) Polimerosomas de fumarato
US12053527B2 (en) Compositions with permeation enhancers for drug delivery
US7229973B2 (en) pH-sensitive polymeric micelles for drug delivery
US20180214563A1 (en) Immunostimulatory nanocarrier
US10874611B2 (en) Chemotactic, drug-containing polymersomes
US12544334B2 (en) Metabolisable pH sensitive polymersomes
US20190365906A1 (en) Random copolymer therapeutic agent carriers and assemblies thereof
US20220162382A1 (en) Production of nanoparticles and microparticles
Bielas et al. Choline based polymethacrylate matrix with pharmaceutical cations as co-delivery system for antibacterial and anti-inflammatory combined therapy
Ko et al. Reductively-sheddable cationic nanocarriers for dual chemotherapy and gene therapy with enhanced release
Sabri et al. Fabrication and characterisation of poly (sulfonated) and poly (sulfonic acid) dissolving microneedles for delivery of antibiotic and antifungal agents
Surapaneni et al. Permeable polymersomes from temperature and pH dual stimuli-responsive PVCL-b-PLL block copolymers for enhanced cell internalization and lysosome targeting
Hou et al. A novel self-assembled nanoplatform based on retrofitting poloxamer 188 for triple-negative breast cancer targeting treatment
WO2022010850A1 (en) Polymeric carriers for delivery of therapeutic agents
CA3008095C (en) A pharmaceutical composition comprising apatite-based matrix and surface modifying agent
PL249109B1 (pl) Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwbakteryjnych oraz ich zastosowanie
Niesyto et al. Dual-Drug Delivery via the Self-Assembled Conjugates of Choline-Functionalized Graft Copolymers. Materials 2022, 15, 4457
CN116284617A (zh) 一种刺激响应性的线性-树枝状嵌段聚合物及其制药用途
CN121338029A (zh) 一种程序化级联响应纳米递药平台及其制备方法与应用
Ruiz-Perez et al. Macrophage Targeting pH Responsive Polymersomes for Glucocorticoid Therapy
Moretti Design, Synthesis, and Characterization of Amphiphilic Colloidal Formulations for Biomedical and Personal Care Applications
SI THE PROCEEDINGS OF THE AUSTRIAN–SLOVENIAN POLYMER MEETING 2013
JP2010116382A (ja) 活性成分封入高分子ミセル及び活性成分の溶出抑制方法