ES2951327T3

ES2951327T3 - Butirato dietético para el tratamiento o la prevención de un trastorno alérgico

Info

Publication number: ES2951327T3
Application number: ES19828727T
Authority: ES
Inventors: Carine Blanchard; Tristan Bourdeau; Frederic Destaillats; Elizabeth Forbes-Blom; Sophie Nutten; Heiko Oertling; Amaury Patin
Original assignee: Societe des Produits Nestle SA; Nestle SA
Current assignee: Societe des Produits Nestle SA; Nestle SA
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-12-19
Publication date: 2023-10-19
Anticipated expiration: 2039-12-19
Also published as: WO2020127642A1; US20220079908A1; JP2022515357A; AU2019410227A1; CN113164434B; CN119424404A; JP2024099788A; CN113164434A; CA3121391A1; US20250205189A1; AU2024266703A1; MX2021005972A; EP3897608B1; AU2019410227B2; EP3897608A1; JP7482875B2; MX2024010804A; JP7838013B2; BR112021009180A2

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula o combinaciones de las mismas, para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno alérgico, en el que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son, independientemente, un ácido graso de cadena larga que tiene entre 16 y 20 carbonos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Butirato dietético para el tratamiento o la prevención de un trastorno alérgico

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una fuente dietética de butirato que tiene propiedades organolépticas mejoradas para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno alérgico.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades alérgicas ahora son reconocidas como una epidemia por la Organización Mundial de la Salud (WHO). En Europa y América del Norte, se estima que la alergia alimentaria afecta a casi el 5 % de los adultos y al 8 % de los niños (Sicherer, S.H. and Sampson, H.A., 2014. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 133(2), pp.291-307). La prevalencia de la alergia a los alimentos y la anafilaxia parece estar en constante aumento, observándose el mayor aumento en bebés con alergias a los alimentos o eccema atópico (Koplin, J.J., et al., 2015. Current opinion in allergy and clinical immunology, 15(5), pp. 409-416).

Se han sugerido alteraciones en la composición de la microflora intestinal como una explicación del aumento de la incidencia de enfermedades alérgicas. La microbiota intestinal promueve las células T reguladoras (Treg) que previamente han demostrado desempeñar un papel clave en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica a los alérgenos (Rivas, M.N. and Chatila, T.A., 2016. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 138(3), pp.639-652). En particular, los metabolitos derivados de la fibra dietética se han implicado en la homeostasis intestinal y la biología de las células Treg (Tan, J., et al., 2016. Cell reports, 15(12), pp.2809-2824). El ácido butírico es uno de los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) más comunes producidos por la microbiota intestinal humana en respuesta a la fibra dietética no digerible en la dieta. Las sales y ésteres del ácido butírico se conocen como butiratos o butanoatos.

Los datos preclínicos han demostrado que la administración oral directa de butirato fue suficiente para prevenir el desarrollo de alergia alimentaria (Tan, J., et al., 2016. Cell reports, 15(12), pp.2809-2824) y mejoró la inflamación pulmonar alérgica (Thio, C.L.P., et al. 2018. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 142(6), pp.1867-1883.e12). Además, el aumento de los niveles de butirato fecal se asoció con un crecimiento acelerado de la alergia a la leche de vaca en los bebés (Canani, R.B., et al., 2016. The ISME journal, 10(3), p.742), y una mayor abundancia de microbiota intestinal que produce butirato se asoció con síntomas más leves en bebés con eccema atópico (Nylund, L., et al., 2015. Allergy, 70(2), pp.241-244). Por lo tanto, el butirato es un fuerte candidato para modular las respuestas alérgicas a los alimentos mediante la promoción de las células Treg.

Más allá del efecto establecido sobre las respuestas Treg, también se ha demostrado que el butirato afecta la actividad de los mastocitos. Se cree que los mastocitos ejercen funciones proinflamatorias críticas, así como funciones inmunorreguladoras potenciales, en diversos trastornos inmunitarios a través de la liberación de mediadores tales como histamina, leucotrienos, citocinas, quimiocinas y proteasas neutras (Amin, K., 2012. Respiratory medicine, 106(1), pp.9-14). La línea de mastocitos de ratón MC/9 exhibe una proliferación reducida cuando se expone al butirato (Galli, S.J., et al., 1982. The Journal of cell biology, 95(2), pp.435-444), y estudios adicionales demostraron que el butirato interfiere con la activación de los mastocitos, la inhibición de la liberación de mediadores y la producción de la citocina proinflamatoria TNFα en los mastocitos (Diakos, C., et al., 2006. Biochemical and biophysical research communications, 349(2), pp.863-868). El butirato también fue eficaz para inhibir la activación de los mastocitos y la producción de mediadores inflamatorios in vivo (Wang, C.C., et al., 2018. Innate immunity, 24(1), pp.40-46).

La estimulación específica de antígeno de células B en presencia de butirato cambió la diferenciación de células plasmáticas al desarrollo de células B reguladoras (Breg) y la producción de IL-10, y la inducción de Breg in vivo se asoció con una reducción concomitante en el número de mastocitos intestinales después de una alergia alimentaria experimental (Shi, Y., et al., 2015. Scientific reports, 5, p.17651). El butirato también puede afectar las respuestas de los mastocitos al afectar la activación de las células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) y/o la respuesta de las citocinas. El butirato, pero no el acetato o el propionato, fue suficiente para mejorar la inflamación alérgica impulsada por ILC2 (incluida la inflamación eosinofílica) y redujo la producción de citocinas en células ILC2 humanas (Thio, C.L.P., et al.

2018. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 142(6), pp.1867-1883.e12). Las respuestas de ILC2 se han implicado en la promoción de la alergia alimentaria experimental mediada por mastocitos IgE (Chen, C.Y., et al., 2015. Immunity, 43(4), pp.788-802).

Las fuentes comunes de butirato son el ácido butírico y la tributirina, un triglicérido formado por tres grupos funcionales de éster con tres unidades estructurales de butirato y el esqueleto de glicerol. El ácido butírico y la tributirina son aditivos alimentarios que generalmente se consideran seguros (GRAS) (21CFR582.60 y 21CFR184.1903 respectivamente) y son componentes naturales de muchos productos lácteos. Sin embargo, el ácido butírico se asocia con cualidades sensoriales negativas, tales como atributos de aroma a vómito, heces y queso. La tributirina también tiene cualidades sensoriales negativas, en particular un alto amargor. Estos atributos desagradables de sabor y olor pueden hacer que la administración oral de composiciones que incluyen estos compuestos sea particularmente difícil, especialmente en la población pediátrica. Los componentes de butirato de los productos lácteos no se pueden enriquecer y, de este modo, sería necesario consumir volúmenes significativos de grasa láctea, lo que no es factible por razones prácticas y nutricionales, sobre todo porque daría lugar a una gran cantidad de calorías no deseadas derivadas de la grasa animal.

El documento WO 2017/083069 A1 divulga la reducción de la incidencia de alergia y/o la mejora de la tolerancia a la alergia a la leche de vaca en sujetos diana con butirato. El butirato dietético puede ser proporcionado por lípidos lácteos y/o formas de butirato unidas a triglicéridos.

De acuerdo con lo anterior, sería beneficioso proporcionar una fuente de butirato de calidad alimentaria que tuviera propiedades organolépticas mejoradas en comparación con las soluciones disponibles para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno alérgico.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son una fuente de butirato que tiene propiedades organolépticas mejoradas para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno alérgico. En particular, los compuestos tienen un olor y/o sabor mejorados en relación con el ácido butírico, las sales de butirato y/o la tributirina. Los compuestos se pueden usar como fuente dietética de ácido butírico. Los compuestos se pueden usar, por ejemplo, en composiciones nutricionales, suplementos dietéticos, fórmulas infantiles, fórmulas de seguimiento, bebidas y productos para el cuidado de mascotas.

El alcance de la presente invención se define en las reivindicaciones; cualquier otra divulgación en la presente descripción se proporciona únicamente con fines de referencia.

Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula

o combinaciones de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno alérgico, en el que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente, un ácido graso de cadena larga que tiene entre 16 y 20 carbonos.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición que comprende un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (3) o (4) o combinaciones de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno alérgico, en el que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente un ácido graso de cadena larga que tiene entre 16 y 20 carbonos.

En una realización, la composición comprende el compuesto que tiene la fórmula (1), el compuesto que tiene la fórmula (2), el compuesto que tiene la fórmula (3) y el compuesto que tiene la fórmula (4).

La composición puede comprender el compuesto que tiene la fórmula (1) y el compuesto que tiene la fórmula (2). La composición puede comprender el compuesto que tiene la fórmula (1) y el compuesto que tiene la fórmula (3). La composición puede comprender el compuesto que tiene la fórmula (1) y el compuesto que tiene la fórmula (4). La composición puede comprender el compuesto que tiene la fórmula (2) y el compuesto que tiene la fórmula (3). La composición puede comprender el compuesto que tiene la fórmula (2) y el compuesto que tiene la fórmula (4). La composición puede comprender el compuesto que tiene la fórmula (3) y el compuesto que tiene la fórmula (4). La composición puede comprender el compuesto que tiene la fórmula (1), el compuesto que tiene la fórmula (2) y el compuesto que tiene la fórmula (3).

La composición puede comprender el compuesto que tiene la fórmula (1), el compuesto que tiene la fórmula (2) y el compuesto que tiene la fórmula (4).

La composición puede comprender el compuesto que tiene la fórmula (1), el compuesto que tiene la fórmula (3) y el compuesto que tiene la fórmula (4).

La composición puede comprender el compuesto que tiene la fórmula (2), el compuesto que tiene la fórmula (3) y el compuesto que tiene la fórmula (4).

La composición puede comprender el compuesto que tiene la fórmula (1), el compuesto que tiene la fórmula (2), el compuesto que tiene la fórmula (3) y el compuesto que tiene la fórmula (4).

En una realización, los compuestos que tienen la fórmula (1), (2), (3) y (4) comprenden al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 % en peso de los triglicéridos totales de la composición.

En una realización, los compuestos que tienen la fórmula (1), (2), (3) y (4) comprenden al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (4) es el triglicérido que contiene la unidad estructural de butirato principal en la composición.

En una realización, la composición comprende el compuesto de fórmula (1) y el compuesto de fórmula (4), y la combinación del compuesto que tiene la fórmula (1) y el compuesto que tiene la fórmula (4) está presente en una cantidad de al menos 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición.

En una realización, la tributirina comprende menos del 10 % en peso de los triglicéridos totales en la composición, preferiblemente menos del 8 % en peso, más preferiblemente menos del 5 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

En una realización, la composición comprende además vitamina A y/o fibra dietética y/o probiótico.

En una realización, la composición es una composición nutricional, preferiblemente en la que la composición nutricional es un complemento dietético, una fórmula infantil, una fórmula de seguimiento, una bebida o un producto para el cuidado de mascotas.

En una realización, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es un ácido graso insaturado, preferiblemente monoinsaturado.

En una realización, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste en ácido oleico, ácido palmítico o ácido linoleico, preferiblemente cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es ácido oleico.

En una realización, el trastorno alérgico se selecciona de uno o más del grupo que consiste en: una alergia alimentaria, una intolerancia alimentaria, una alergia respiratoria y una alergia cutánea.

En una realización, el trastorno alérgico se selecciona de uno o más del grupo que consiste en: rinitis, asma, urticaria o fiebre del heno, conjuntivitis alérgica, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eccema, eccema atópico, urticaria, psoriasis, esofagitis eosinofílica y una enfermedad gastrointestinal asociada a eosinofilia, diarrea alérgica, vómitos, dolor abdominal o distensión abdominal.

En una realización, el alérgeno en el trastorno alérgico se selecciona de uno o más de: un alérgeno alimentario, ácaro del polvo, polen, moho o esporas de moho, polen de malas hierbas, polen de árboles, polen de hierba, pulgas, pelo de mascotas o animales, plumas o caspa de mascotas.

En una realización, el alérgeno en el trastorno alérgico es un alérgeno alimentario, preferiblemente en el que el alérgeno alimentario se selecciona de: una nuez, fruto de cáscara, maní, pescado, mariscos, moluscos, crustáceos, leche, huevo, soja, gluten, cereales, trigo, avena, cebada, centeno, apio, maíz, lupino, sulfitos, sésamo, mostaza, arroz, aves y carnes.

En una realización, los compuestos o combinaciones de los mismos tienen propiedades organolépticas mejoradas en relación con el ácido butírico, la tributirina y/o las sales de butirato.

En una realización, los compuestos se proporcionan a un mamífero joven o adulto, preferiblemente, un bebé o un niño pequeño, un ser humano joven o adulto, una mascota o un animal de granja.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 es una representación gráfica de la respuesta de inmunoglobulina E (IgE) específica de BLG en ratones del grupo de control y sensibilizados con proteína de leche p-lactoglobulina (BLG).

La figura 2 es una representación gráfica de la respuesta de inmunoglobulina G1 (!gG1) específica de BLG en ratones del grupo de control y sensibilizados con proteína de leche p-lactoglobulina (BLG).

La figura 3 es una representación gráfica de la puntuación clínica acumulada tras la exposición oral a OVA en ratones "grupo de control" (control negativo), "grupo alérgico 1" (control positivo sensibilizado con BLG); "Grupo alérgico 2 tratado con butirato de sodio" y "Grupo alérgico 3 tratado con butirato agradable al paladar".

La figura 4 es una representación gráfica de la respuesta de IgE específica de OVA en exposición oral a OVA en ratones del grupo alérgico y de control, "grupo de control" (control negativo), "grupo alérgico 1" (control positivo sensibilizado con BLG); "Grupo alérgico 2 tratado con butirato de sodio" y "Grupo alérgico 3 tratado con butirato agradable al paladar".

La figura 5 es una representación gráfica de la respuesta de IgG1 específica de OVA en la exposición oral a OVA en ratones del grupo alérgico y de control, "grupo de control" (control negativo), "grupo alérgico 1" (control positivo sensibilizado con BLG); "Grupo alérgico 2 tratado con butirato de sodio" y "Grupo alérgico 3 tratado con butirato agradable al paladar".

La figura 6 es una representación gráfica de la proteasa-1 de mastocitos (MCPT-1) en exposición oral a OVA en ratones del grupo alérgico y de control, "grupo de control" (control negativo), "grupo alérgico 1" (control positivo sensibilizado con BLG); "Grupo alérgico 2 tratado con butirato de sodio" y "Grupo alérgico 3 tratado con butirato agradable al paladar".

Descripción detallada de la invención

Los términos "que comprende", "comprende" y "compuesto por" como se usan en este documento son sinónimos de "que incluye" o "incluye"; o "que contiene" o "contiene", y son inclusivos o abiertos y no excluyen miembros, elementos o etapas adicionales no enumeradas. Los términos "que comprende", "comprende" y "compuesto por" también incluyen el término "que consiste en".

Triglicéridos

Un triglicérido (también conocido como triacilglicerol) es un triéster que se deriva del glicerol y tres ácidos grasos. En condiciones de hidrólisis tales como las de la digestión, los triglicéridos pueden ser una fuente de ácidos grasos. Por ejemplo, la tributirina es potencialmente una fuente de tres moles de ácido butírico por mol de tributirina.

Los ácidos grasos son ácidos carboxílicos con una cola (cadena) larga. Los ácidos grasos pueden ser insaturados o saturados. Los ácidos grasos que no están unidos a otras moléculas se denominan ácidos grasos libres (FFA).

El término "unidad estructural de ácido graso" se refiere a la parte del triglicérido que se origina a partir de un ácido graso en una reacción de esterificación con glicerol. Los triglicéridos usados en la presente invención comprenden al menos una unidad estructural de ácido butírico y al menos una unidad estructural de ácido graso de cadena larga.

Los ácidos grasos de cadena larga preferidos para su uso en la presente invención son ácidos grasos que tienen de 16 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos de ácidos grasos de cadena larga incluyen ácido oleico, ácido palmítico, ácido esteárico y ácido linoleico. Preferiblemente, el ácido graso de cadena larga es ácido oleico. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula

o combinaciones de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno alérgico.

Otros ejemplos de triglicéridos que pueden usarse en la presente invención incluyen: 1,3-dibutiril-2-linoleoilglicerol, 1,3-dibutiril-2-estearoMglicerol, 1 -butiril-2-oleoil-3-palmitoMglicerol, 1-palmitoil-2-oleoil-3-butirilglicerol, 1-butiril-2-oleoil-3-linoleoilglicerol, 1-linoleoil-2-oleoil-3-butirilglicerol, 1-oleoil-2-butiril-3-linoleoilglicerol, 1-linoleoil-2-butiril-3-oleoilglicerol, 1-butiril-2-linoleoil-3-oleoilglicerol, 1-oleoil-2-linoleoil-3-butirilglicerol, 1-butiril-2-estearoil-3-oleoilglicerol, 1-oleoil-2 -stearoil-3-butirilglicerol, 1-butiril-2-oleoil-3-estearoilglicerol, 1-stearoil-2-oleoil-3-butirilglicerol, 1,2-dioleoil-3-palmitoilglicerol, 1-palmitoil-2,3-dioleoilglicerol, 1,2-dioleoil-3-linoleoilglicerol y 1-linoleoil-2,3-dioleoilglicerol.

Los triglicéridos de la presente invención pueden sintetizarse, por ejemplo, mediante la esterificación de ácidos grasos de cadena larga y ácido butírico con glicerol.

Los triglicéridos de la presente invención pueden sintetizarse, por ejemplo, mediante la interesterificación entre tributirina y otro triglicérido que contiene ácidos grasos de cadena larga.

En una realización, el aceite de girasol alto en oleico es la fuente de los ácidos grasos de cadena larga. Esto genera triglicéridos que contienen unidades estructurales predominantemente de butirato y oleato. Los compuestos son libres de lácteos, colesterol y veganos. Los ácidos grasos se liberan de los triglicéridos debido a las lipasas, naturalmente presentes en el tracto gastrointestinal. En relación con las sales de butirato, los compuestos no añaden sales minerales adicionales a la formulación final.

Los métodos alternativos de síntesis de triglicéridos pueden ser determinados de forma rutinaria por un experto en la técnica.

A modo de ejemplo, se muestra a continuación un método de obtención de 1,3-dibutiril-2-palmitoilglicerol (BPB):

Como otro ejemplo, los triglicéridos pueden sintetizarse por esterificación de un monoacilglicerol (MAG) de ácido graso de cadena larga con ácido butírico (BA).

Por ejemplo, por esterificación de monoacilglicerol de ácido graso de cadena larga (MAG) con ácido butírico (BA) con eliminación de agua. A modo de ejemplo se muestra a continuación un método de obtención de 1,2-dibutiril-3-oleoilglicerol:

La reacción de esterificación se lleva a cabo preferiblemente con una relación molar de ácido butírico (BA): monoacilglicerol (MAG) > 2; es decir, en un exceso molar de ácido butírico. La eliminación del agua se puede llevar a cabo mediante métodos convencionales, usados habitualmente en la técnica.

En este documento se puede usar una sola unidad estructural de butirato que contiene triglicéridos. Alternativamente, se puede usar una mezcla de diferentes unidades estructurales de butirato que contiene triglicéridos.

Los triglicéridos pueden someterse además a etapas de decoloración y/o desodorización convencionales en la técnica y bien conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, como se usa convencionalmente en la fabricación de aceites vegetales.

Composiciones

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de una composición. De este modo, la presente invención proporciona composiciones que comprenden unidades estructurales de butirato que contienen triglicéridos a los que se hace referencia en este documento, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno alérgico.

En una realización, una combinación de un compuesto que tiene la fórmula (1) y un compuesto que tiene la fórmula (2) está presente en la composición como se define en este documento.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (1) está presente en una cantidad de al menos el 10 % en peso de los triglicéridos totales en la composición, y el compuesto que tiene la fórmula (2) está presente en una cantidad de al menos el 10 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (1) está presente en una cantidad de al menos el 15 % en peso de los triglicéridos totales en la composición, y el compuesto que tiene la fórmula (2) está presente en una cantidad de al menos el 15 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (1) está presente en una cantidad de al menos el 20 % en peso de los triglicéridos totales en la composición, y el compuesto que tiene la fórmula (2) está presente en una cantidad de al menos el 20 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (1) está presente en una cantidad de al menos el 20 % en peso de los triglicéridos totales en la composición, y el compuesto que tiene la fórmula (2) está presente en una cantidad de al menos el 30 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (1) comprende aproximadamente 20 % a aproximadamente 40 % en peso de los triglicéridos totales en la composición, y/o el compuesto que tiene la fórmula (2) comprende aproximadamente 30 % a aproximadamente 40 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (1) y el compuesto que tiene la fórmula (2) comprenden al menos el 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 % o 70 % en peso de los triglicéridos totales en la composición, preferiblemente aproximadamente 40 % a aproximadamente 80 %, o aproximadamente 50 % a aproximadamente 75 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

En una realización, la composición comprende además el compuesto que tiene la fórmula (3), preferiblemente en la que el compuesto que tiene la fórmula (3) comprende al menos 2 %, 3 %, 4 % o 5 % en peso de los triglicéridos totales en la composición y/o la composición comprende además el compuesto que tiene la fórmula (4), preferiblemente en la que el compuesto que tiene la fórmula (4) comprende al menos 1 %, 2 % o 3 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (1) está presente en una cantidad de al menos el 20 % en peso de los triglicéridos totales que contienen ácido butírico en la composición, y el compuesto que tiene la fórmula (2) está presente en una cantidad de al menos 30 % en peso de los triglicéridos totales que contienen ácido butírico en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (1) comprende aproximadamente 30 % a aproximadamente 50 % en peso de los triglicéridos totales que contienen ácido butírico en la composición, y/o el compuesto que tiene la fórmula (2) comprende aproximadamente 40 % a aproximadamente 60 % en peso de los triglicéridos totales que contienen ácido butírico en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (1) y el compuesto que tiene la fórmula (2) comprenden al menos 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 % u 80 % en peso de los triglicéridos totales que contienen ácido butírico en la composición, preferiblemente de aproximadamente 60 % a aproximadamente 90 % en peso de los triglicéridos totales que contienen ácido butírico en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (5) comprende al menos el 10 % en peso de los triglicéridos totales en la composición, y/o el compuesto que tiene la fórmula (6) comprende al menos el 10 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (5) comprende al menos el 15 % en peso de los triglicéridos totales en la composición, y/o el compuesto que tiene la fórmula (6) comprende al menos el 15 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (5) comprende al menos el 15 % en peso de los triglicéridos totales en la composición, y/o el compuesto que tiene la fórmula (6) comprende al menos el 20 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (5) comprende al menos el 20 % en peso de los triglicéridos totales en la composición, y/o el compuesto que tiene la fórmula (6) comprende al menos el 20 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (5) comprende aproximadamente 15 % a aproximadamente 30 % en peso de los triglicéridos totales en la composición, y/o el compuesto que tiene la fórmula (6) comprende aproximadamente 20 % a aproximadamente 30 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (5) y el compuesto que tiene la fórmula (6) comprenden al menos el 20 %, 30 % o 40 % en peso de los triglicéridos totales en la composición, preferiblemente aproximadamente 30 % a aproximadamente 60 %, o de aproximadamente 40 % a aproximadamente 50 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

En una realización, la composición comprende además el compuesto que tiene la fórmula (7), preferiblemente en la que el compuesto que tiene la fórmula (7) comprende al menos el 2 % o el 3 % en peso de los triglicéridos totales en la composición, y/o la composición comprende además el compuesto que tiene la fórmula (8), preferiblemente en la que el compuesto que tiene la fórmula (8) comprende al menos el 2 % o el 3 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (5) comprende al menos el 10 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición, y el compuesto que tiene la fórmula (6) comprende al menos el 10 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (5) comprende al menos el 15 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición, y el compuesto que tiene la fórmula (6) comprende al menos el 15 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (5) comprende al menos el 15 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición, y el compuesto que tiene la fórmula (6) comprende al menos el 20 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (5) comprende al menos el 20 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición, y el compuesto que tiene la fórmula (6) comprende al menos el 20 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (5) comprende aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 30 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición, y el compuesto que tiene la fórmula (6) comprende aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 30 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición.

En una realización, la composición comprende además el compuesto que tiene la fórmula (7), preferiblemente en la que el compuesto que tiene la fórmula (7) comprende al menos el 2 % o el 3 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición, y/o la composición comprende además el compuesto que tiene la fórmula (8), preferiblemente en la que el compuesto que tiene la fórmula (8) comprende al menos 2 % o 3 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición.

En otra realización, el compuesto que tiene la fórmula (8) es el triglicérido que contiene la unidad estructural de butirato principal en la composición.

En una realización, el compuesto de fórmula (8) comprende al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 % o al menos el 90 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (8) comprende aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 95 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición, por ejemplo, aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 90 %, o aproximadamente el 40 % a aproximadamente 80 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición, por ejemplo aproximadamente 50 % a aproximadamente 70 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición.

En una realización, el compuesto que tiene la fórmula (8) comprende aproximadamente del 50 % al 90 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición, por ejemplo, aproximadamente del 60 % al 80 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición.

En una realización, la composición comprende el compuesto de fórmula (8) y el compuesto de fórmula (5), y la combinación del compuesto que tiene la fórmula (8) y el compuesto que tiene la fórmula (5) está presente en una cantidad de al menos 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición.

En una realización, la composición de la presente invención puede comprender además 1,3-dibutiril-2-linoleoilglicerol, 1,3-dibutiril-2-estearoilglicerol, 1-butiril-2-oleoil-3-palmitoilglicerol, 1-palmitoil-2-oleoil-3-butirilglicerol, 1-butiril-2-oleoil-3-linoleoilglicerol, 1-linoleoil-2-oleoil-3-butirilglicerol, 1-oleoil-2-butiril-3-linoleoilglicerol, 1-linoleoil-2-butiril-3-oleoilglicerol, 1-butiril-2-linoleoil-3-oleoilglicerol, 1-oleoil-2-linoleoil-3-butirilglicerol, 1-butiril-2-estearoil-3-oleoilglicerol, 1-oleoil-2-estearoil- 3-butirilglicerol, 1-butiril-2-oleoil-3-estearoilglicerol, 1-estearoil-2-oleoil-3-butirilglicerol, 1,2-dioleoil-3-palmitoilglicerol, 1-palmitoil-2,3-dioleoilglicerol, 1,2-dioleoil-3-linoleoilglicerol y/o 1-linoleoil-2,3-dioleoilglicerol.

En una realización, la tributirina comprende menos del 10 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición, preferiblemente menos del 8 % en peso, más preferiblemente menos del 5 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición.

La composición de la presente invención puede estar, por ejemplo, en forma sólida (por ejemplo, polvo), líquida o gelatinosa.

La composición de la presente invención puede ser, por ejemplo, comprimido, gragea, cápsula, tapa de gel, polvo, gránulo, solución, emulsión, suspensión, partícula recubierta, partícula secada por aspersión o píldora.

La composición puede estar en forma de una composición farmacéutica y puede comprender uno o más portadores, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados. Se pueden encontrar ejemplos de tales excipientes apropiados para las composiciones descritas en este documento en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2a edición, (1994), editado por A Wade y PJ Weller. Los portadores o diluyentes aceptables para su uso terapéutico también son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985).

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como portador, excipiente o diluyente, o además de los mismos, cualquier aglutinante, lubricante, agente de suspensión, agente de recubrimiento y/o agente solubilizante apropiado. Los ejemplos de aglutinantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa, lactosa anhidra, lactosa de flujo libre, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa y polietilenglicol. Los ejemplos de lubricantes apropiados incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares.

En la composición se pueden proporcionar conservantes, estabilizantes, colorantes e incluso agentes aromatizantes. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. También se pueden usar antioxidantes y agentes de suspensión.

La composición puede ser una composición nutricional.

La expresión "composición nutricional" significa una composición que nutre a un sujeto. Esta composición nutricional se toma preferiblemente por vía oral y puede incluir una fuente de lípidos o grasas y una fuente de proteínas. También puede contener una fuente de carbohidratos. En una realización, la composición nutricional contiene solo una fuente de lípidos o grasas. En otras realizaciones específicas, la composición nutricional contiene una fuente de lípidos (o grasas) con una fuente de proteínas, una fuente de carbohidratos o ambas.

En algunas realizaciones específicas, la composición nutricional según la invención es una "composición nutricional enteral", es decir un producto alimenticio que involucra el tracto gastrointestinal para su administración. La introducción gástrica puede implicar el uso de una sonda a través del pasaje oro/nasal o una sonda en el abdomen que conduce directamente al estómago. Esto se puede utilizar especialmente en hospitales o clínicas.

La composición según la invención puede ser un complemento dietético.

El término "complemento dietético" se puede usar para complementar la nutrición de un individuo (por lo general se usa como tal, pero también se puede agregar a cualquier tipo de composición destinada a ser ingerida). Puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas o líquido, por ejemplo. El complemento puede contener además hidrocoloides protectores (tales como gomas, proteínas, almidones modificados), aglutinantes, agentes formadores de película, agentes/materiales de encapsulación, materiales de pared/cubierta, compuestos de matriz, recubrimientos, emulsionantes, agentes de superficie activos, agentes solubilizantes (aceites, grasas, ceras, lecitinas, etc.), adsorbentes, portadores, agentes de carga, cocompuestos, agentes dispersantes, agentes humectantes, coadyuvantes de procesamiento (disolventes), agentes de fluidez, agentes de enmascaramiento del sabor, agentes densificantes, agentes gelificantes y agentes formadores de gel. El complemento dietético también puede contener aditivos y adyuvantes farmacéuticos convencionales, excipientes y diluyentes, incluidos, pero no limitando a, agua, gelatina de cualquier origen, gomas vegetales, sulfonato de lignina, talco, azúcares, almidón, goma arábiga, aceites vegetales, polialquileno glicoles, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes reguladores, lubricantes, colorantes, agentes humectantes, agentes de carga y similares.

Cuando la composición es un complemento, se puede proporcionar en forma de dosis unitarias.

La composición según la invención puede ser una fórmula infantil (por ejemplo, una fórmula infantil de inicio), una fórmula complementaria o de seguimiento, una leche de crecimiento, un alimento para bebés, una composición de cereales para bebés o un fortificante tal como un fortificante de leche humana.

La expresión "fórmula infantil" como se usa en este documento se refiere a un producto alimenticio destinado a un uso nutricional particular de los bebés durante los primeros meses de vida y que satisface por sí mismo los requisitos nutricionales de esta categoría de personas (por ejemplo, el artículo 2 (c) de la Directiva de la Comisión Europea 91/321/EEC 2006/141/EC del 22 de diciembre de 2006 sobre fórmulas infantiles y fórmulas de seguimiento).

Generalmente, una fórmula de inicio es para bebés desde el nacimiento como sucedáneo de la leche materna. Se da una fórmula complementaria o de seguimiento a partir del sexto mes. Constituye el principal elemento líquido en la dieta progresivamente diversificada de esta categoría de personas. Las "leches de crecimiento" (o GUM) se dan a partir del año. Generalmente es una bebida a base de leche adaptada a las necesidades nutricionales específicas de los niños pequeños.

El término "fortificante" se refiere a composiciones nutricionales líquidas o sólidas apropiadas para mezclar con leche materna (leche humana) o fórmula infantil. El término "leche materna" debe entenderse como la leche materna o el calostro de la madre o la leche de una donante o el calostro de la leche de una donante.

La composición según la invención puede ser un producto lácteo, una bebida líquida, una bebida en polvo, una sopa deshidratada, un complemento dietético, un sustitutivo de una comida, una barra nutricional, un cereal, un producto de confitería o un alimento seco para mascotas.

La composición puede comprender además fibra dietética. Se ha demostrado que la fibra dietética potencia la tolerancia oral y protege contra las alergias alimentarias (Tan, J., et al., 2016. Cell reports, 15(12), pp.2809-2824). La "fibra dietética" puede comprender al menos un oligosacárido no digerible (por ejemplo, prebióticos). Los prebióticos pueden estar presentes en una cantidad entre el 0.3 y el 10 % en peso de la composición. La fibra dietética y/o los prebióticos pueden promover la producción de butirato endógeno por la microflora intestinal y, de este modo, proporcionar efectos beneficiosos adicionales.

Los prebióticos normalmente no son digeribles en el sentido de que no se descomponen ni se absorben en el estómago o el intestino delgado y, de este modo, permanecen intactos cuando pasan al colon, donde las bacterias beneficiosas los fermentan selectivamente. Los ejemplos de prebióticos incluyen ciertos oligosacáridos, tales como fructooligosacáridos (FOS), inulina, xilooligosacáridos (XOS), polidextrosa o cualquier mezcla de los mismos. En una realización particular, los prebióticos pueden ser fructooligosacáridos y/o inulina. En una realización específica, los prebióticos son una combinación de FOS con inulina tal como en el producto vendido por BENEO-Orafti bajo la marca comercial Orafti® oligofructosa (anteriormente Raftilose®) o en el producto vendido por BENEO-Orafti bajo la marca comercial Orafti® inulina (anteriormente Raftiline®). Otro ejemplo es una combinación de 70 % de fructooligosacáridos de cadena corta y 30 % de inulina, que está registrada por Nestlé bajo la marca comercial "Prebio 1". La composición nutricional de la invención también puede comprender al menos un oligosacárido de leche que puede ser un BMO (oligosacárido de leche bovina) y/o un HMO (oligosacárido de leche humana). En una realización particular, la composición nutricional según la invención comprende una mezcla de oligosacáridos que comprende desde 0.1 a 4.0 % en peso de oligosacárido(s) N-acetilado(s), desde 92.0 a 98.5 % en peso de galacto-oligosacárido(s) y desde 0.3 a 4.0 % en peso de oligosacárido(s) sialilado(s).

La composición de la presente invención puede comprender además al menos un probiótico (o cepa probiótica), tal como una cepa bacteriana probiótica. El consumo de cepas probióticas también puede promover la producción de butirato endógeno por parte de la microflora intestinal y, de este modo, proporcionar efectos beneficiosos adicionales.

Los microorganismos probióticos más utilizados son principalmente bacterias y levaduras de los siguientes géneros: Lactobacillus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Bifidobacterium spp. and Saccharomyces spp.

En algunas realizaciones particulares, el probiótico es una cepa bacteriana probiótica. En algunas realizaciones específicas, son bifidobacterias y/o lactobacilos.

La composición nutricional según la invención puede contener de 10e3 a 10e12 cfu de cepa probiótica, más preferiblemente entre 10e7 y 10e12 cfu tal como entre 10e8 y 10e10 cfu de cepa probiótica por g de composición en peso seco.

En una realización, los probióticos son viables. En otra realización, los probióticos no se replican o están inactivados. También pueden ser partes probióticas tales como componentes de la pared celular o productos del metabolismo probiótico. Puede haber tanto probióticos viables como probióticos inactivados en algunas otras realizaciones. La composición nutricional de la invención puede comprender además al menos un fago (bacteriófago) o una mezcla de fagos, preferiblemente dirigidos contra Streptococcus, Haemophilus, Moraxella y Staphylococcus patógenos.

La composición nutricional de la invención, y especialmente la fórmula infantil, generalmente contiene una fuente de proteínas, una fuente de carbohidratos y una fuente de lípidos. Sin embargo, en algunas realizaciones, especialmente si la composición nutricional de la invención es un complemento o un fortificante, puede haber solo lípidos (o una fuente de lípidos).

La composición nutricional según la invención puede contener una fuente de proteína. La proteína puede estar en una cantidad de 1.6 a 3 g por 100 kcal. En algunas realizaciones, especialmente cuando la composición está destinada a bebés prematuros/niños pequeños, la cantidad de proteína puede estar entre 2.4 y 4 g/100 kcal o más de 3.6 g/100 kcal. En algunas otras realizaciones, la cantidad de proteína puede ser inferior a 2.0 g por 100 kcal, por ejemplo, entre 1.8 a 2 g/100 kcal, o en una cantidad inferior a 1.8 g por 100 kcal.

Se pueden usar fuentes de proteínas basadas, por ejemplo, en suero, caseína y mezclas de los mismos, así como fuentes de proteínas basadas en soja. En lo que se refiere a las proteínas de suero, la fuente de proteínas puede basarse en suero ácido o suero dulce o mezclas de los mismos y puede incluir alfa-lactoalbúmina y beta-lactoglobulina en cualquier proporción deseada. En algunas realizaciones, la fuente de proteína es predominantemente suero (es decir, más del 50 % de las proteínas provienen de proteínas de suero, tal como el 60 % o el 70 %). Las proteínas pueden estar intactas o hidrolizadas o una mezcla de proteínas intactas e hidrolizadas. En algunas realizaciones, la fuente de proteínas también puede proporcionarse parcial o totalmente en forma de aminoácidos agregados.

Por el término "intactas" se entiende que la parte principal de las proteínas están intactas, es decir, la estructura molecular no está alterada, por ejemplo, al menos el 80 % de las proteínas no están alteradas, tal como al menos el 85 % de las proteínas no están alteradas, preferiblemente al menos el 90 % de las proteínas no están alteradas, incluso más preferiblemente al menos el 95 % de las proteínas no están alteradas, tal como al menos el 98 % de las proteínas no están alteradas. En una realización particular, el 100 % de las proteínas no están alteradas.

El término "hidrolizada" significa en el contexto de la presente invención una proteína que ha sido hidrolizada o descompuesta en los aminoácidos que la componen.

Las proteínas pueden estar total o parcialmente hidrolizadas. Si se requieren proteínas hidrolizadas, el procedimiento de hidrólisis se puede llevar a cabo como se desee y como se conoce en la técnica. Por ejemplo, los hidrolizados de proteína de suero se pueden preparar hidrolizando enzimáticamente la fracción de suero en una o más etapas. Si la fracción de suero usada como material de partida está sustancialmente libre de lactosa, se encuentra que la proteína sufre mucho menos bloqueo de lisina durante el procedimiento de hidrólisis. Esto permite que la extensión del bloqueo de lisina se reduzca desde aproximadamente 15 % en peso de lisina total hasta menos de aproximadamente 10 %> en peso de lisina; por ejemplo, aproximadamente 7 % en peso de lisina, lo que mejora en gran medida la calidad nutricional de la fuente de proteínas.

En una realización particular las proteínas de la composición están hidrolizadas, extensivamente hidrolizadas o parcialmente hidrolizadas. El grado de hidrólisis (DH) de la proteína puede estar entre 2 y 20, o entre 8 y 40, o entre 20 y 60 o entre 20 y 80 o más de 10, 20, 40, 60, 80 o 90. Por ejemplo, las composiciones nutricionales que contienen hidrolizados que tienen un grado de hidrólisis inferior a aproximadamente el 15 % están disponibles comercialmente en Nestlé Company con la marca registrada Peptamen®.

En algunas realizaciones, la proteína se hidroliza extensamente. Por ejemplo, los productos de fórmula infantil que contienen proteína extensamente hidrolizada están disponibles comercialmente de Nestlé Company bajo la marca comercial Althera®, Alfaré®.

Se pueden hidrolizar al menos el 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 97 % de las proteínas. En una realización particular, se hidroliza el 100 % de las proteínas.

En una realización particular, las proteínas se proporcionan como aminoácidos. Por ejemplo, los productos de fórmula infantil basados en aminoácidos como fuente de proteínas están disponibles comercialmente en Nestlé Company bajo la marca comercial Alfamino®.

En una realización particular, las proteínas de la composición son proteínas de origen vegetal.

La composición nutricional según la presente invención puede contener una fuente de carbohidratos. Esto es particularmente preferible en el caso de que la composición nutricional de la invención sea una fórmula infantil. En este caso, se puede utilizar cualquier fuente de hidratos de carbono que se encuentre convencionalmente en las fórmulas infantiles, tales como lactosa, sacarosa, sacarosa, maltodextrina, almidón y mezclas de los mismos, aunque una de las fuentes de hidratos de carbono preferidas para las fórmulas infantiles es la lactosa.

La composición nutricional de la invención también puede contener todas las vitaminas y minerales que se entienden esenciales en la dieta diaria y en cantidades nutricionalmente significativas. Se han establecido requisitos mínimos para ciertas vitaminas y minerales. Los ejemplos de minerales, vitaminas y otros nutrientes opcionalmente presentes en la composición de la invención incluyen vitamina A, vitamina B1, vitamina B2, vitamina b 3, vitamina B6, vitamina B12, vitamina E, vitamina K, vitamina C, vitamina D, ácido fólico, inositol, niacina, biotina, ácido pantoténico, colina, calcio, fósforo, yodo, hierro, magnesio, cobre, zinc, manganeso, cloro, potasio, sodio, selenio, cromo, molibdeno, taurina y L-carnitina. Los minerales generalmente se agregan en forma de sal. La presencia y las cantidades de minerales específicos y otras vitaminas variarán según la población prevista.

En una realización particular, la composición puede comprender además vitamina A y/o retinol. El butirato puede promover las células dendríticas que expresan CD103 (CD103+ DC) para convertir la vitamina A en ácido retinoico, lo que promueve la diferenciación de las células T vírgenes en células Treg (Tan, J., et al., 2016. Cell reports, 15(12), pp.2809-2824). En particular, Tan et al. han demostrado que la fibra dietética con vitamina A aumenta la potencia de las CD103+ DC tolerogénicas.

Si es necesario, la composición nutricional de la invención puede contener emulsionantes y estabilizantes tales como soja, lecitina, ésteres de ácido cítrico de mono- y diglicéridos, y similares. La composición nutricional de la invención también puede contener otras sustancias que pueden tener un efecto beneficioso tales como la lactoferrina, osteopontina, TGFbeta, slgA, glutamina, nucleótidos, nucleósidos y similares.

La composición nutricional según la invención se puede preparar de cualquier manera apropiada. Por ejemplo, se puede preparar una composición mezclando los componentes en porciones apropiadas, opcionalmente mezclados con uno o más portadores y luego mezclando la mezcla seca con una licuadora para formar una mezcla líquida. A continuación, la mezcla líquida puede homogeneizarse, pasteurizarse y opcionalmente secarse por pulverización si el producto final va a ser un polvo. La composición puede homogeneizarse antes de la pasteurización o después de la pasteurización.

Por ejemplo, una fórmula tal como una fórmula infantil se puede preparar mezclando la fuente de proteínas, la fuente de carbohidratos y la fuente de grasas, en proporciones apropiadas. Si se utilizan, los emulsionantes pueden incluirse en este punto. Las vitaminas y los minerales se pueden agregar en este punto, pero generalmente se agregan más tarde para evitar la degradación térmica. Cualquier vitamina lipófila, emulsionante y similares pueden disolverse en la fuente de grasa antes de la mezcla. A continuación, se puede mezclar agua, preferiblemente agua que se haya sometido a ósmosis inversa, para formar una mezcla líquida. La temperatura del agua está convenientemente en el intervalo entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C para ayudar a la dispersión de los ingredientes. Pueden usarse licuadoras disponibles comercialmente para formar la mezcla líquida. Cualquier oligosacárido puede agregarse en esta etapa, especialmente si el producto final va a tener una forma líquida. Si el producto final va a ser un polvo, también se puede agregar en esta etapa si se desea. A continuación, la mezcla líquida se homogeneiza, por ejemplo en dos etapas.

Trastornos alérgicos

Los compuestos definidos en este documento son una fuente de butirato/ácido butírico y, por lo tanto, pueden usarse para prevenir o tratar trastornos alérgicos. Los compuestos pueden usarse en bebés, niños o adultos.

La sensibilización alérgica en la infancia, especialmente en la primera infancia y especialmente a los alérgenos alimentarios, es crítica y de mayor interés ya que se ha demostrado que el desarrollo de un "fenotipo alérgico" o "atopia" facilita la sensibilización posterior a otros alérgenos. El eccema en los lactantes también es un factor predisponente para el desarrollo posterior de alergia alimentaria u otro tipo de alergias. Por consiguiente, las alergias en la infancia pueden ser el primer paso de una cascada alérgica que conduce a múltiples alergias más adelante en la vida, un procedimiento comúnmente conocido como "Marcha atópica". Por ejemplo, los niños con hipersensibilidad persistente a los alimentos en una etapa temprana de la vida tienen un riesgo dramáticamente mayor de desarrollar rinitis alérgica (fiebre del heno) o asma más adelante en la infancia (Ostblom, E. et al. (2008); Phenotypes of food hypersensitivity and development of allergic diseases during the first 8 years of life, Clinical and Experimental Allergy, 38 (8): 1325-1332). Los niños con formas más leves de hipersensibilidad alimentaria también tienen un mayor riesgo de desarrollar alergias respiratorias, pero en menor grado que los niños con hipersensibilidad persistente a los alimentos. Por lo tanto, atenuar la gravedad de la hipersensibilidad alimentaria puede ser crucial para frenar la “Marcha Atópica”. En este contexto, el manejo de los episodios alérgicos y la prevención de las alergias son, en la infancia y la primera infancia, de la máxima importancia.

El sistema inmunitario de los bebés se desarrolla activamente a lo largo de los pocos primeros años de vida. Actuar, prevenir, evitar, controlar, reducir o modular las reacciones alérgicas en pacientes tan jóvenes puede influir en su perfil alérgico a corto plazo, pero también a largo plazo para más adelante en la vida. En una realización, la prevención o el tratamiento de un trastorno alérgico es mediante prevención primaria. La "prevención primaria" es el efecto de prevenir o reducir el riesgo de sensibilización de los pacientes a los alérgenos, caracterizado por la ausencia o niveles reducidos de anticuerpos IgE específicos de alérgenos. Prevenir o reducir la sensibilización dará como resultado la ausencia o reducción de los síntomas alérgicos tras la exposición al mismo alérgeno. Al modular la forma en que un paciente se sensibiliza con respecto a un alérgeno o un grupo de alérgenos (prevención primaria), también se puede modular la respuesta alérgica posterior.

Los alérgenos alimentarios se encuentran entre los primeros alérgenos que encuentran los bebés en sus primeros años de vida: por lo general, los bebés que no reciben lactancia materna exclusiva pueden encontrar proteínas de la leche de vaca. De hecho, las proteínas de la leche se encuentran entre las causas más frecuentes de alergia alimentaria en la infancia, seguidas de las proteínas del huevo, la soja y el trigo. En general, las alergias alimentarias pueden manifestarse en síntomas cutáneos (erupción, eccema, otros) y gastrointestinales (calambres abdominales, dolor, especialmente en el abdomen, vómitos) en bebés y niños pequeños. Las alergias alimentarias son el desencadenante más común de reacciones alérgicas graves, que pueden provocar una anafilaxia potencialmente mortal.

También pueden aparecer más sensibilización y episodios de alergias cuando el bebé/niño pequeño está expuesto a un nuevo alimento tal como cereales, verduras, frutas, nueces o pescado, y también a alérgenos transportados por el aire como polen, ácaros del polvo doméstico y caspa de animales. Los adultos se ven afectados en gran medida por las alergias respiratorias y de contacto. Datos recientes de la WHO (Clark, M. J. and. Million, R. P (2009) Allergic rhinitis: market evolution, Nature Reviews, Drug Discovery, 8, p.271 -272) indican que hasta un 30-40 % de la población sufre algún tipo de alergia respiratoria.

Los animales, en particular los animales pequeños tales como las mascotas, y especialmente los animales de compañía tales como perros y gatos, también pueden sufrir alergias alimentarias e intolerancias alimentarias, así como alérgenos ambientales. Estos por lo general se manifiestan en síntomas similares a los humanos, por ejemplo, trastornos gastrointestinales tales como diarrea, vómitos y molestias abdominales, así como dermatitis o prurito. En animales pequeños, particularmente perros, la causa más frecuente de diarrea crónica es la enteropatía sensible a los alimentos (enteropatía sensible a la dieta o diarrea sensible a los alimentos).

Al prevenir o reducir el riesgo de sensibilización de sujetos a alérgenos, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden usarse para prevenir o tratar alergias alimentarias, intolerancias alimentarias, alergias respiratorias y alergias cutáneas.

En algunas realizaciones, una respuesta alérgica es una respuesta inmunitaria asociada a IgE específica y/o una reacción de hipersensibilidad dependiente de células T. De este modo, en algunas realizaciones, reducir o prevenir alergias comprende reducir o prevenir respuestas inmunitarias asociadas a IgE específicas y/o una reacción de hipersensibilidad dependiente de células T. En algunas realizaciones, se reduce la inflamación alérgica y/o se potencia la tolerancia oral.

Una "alergia alimentaria" como se usa en este documento se refiere a una respuesta inmunitaria anormal a uno o más alérgenos alimentarios, por lo general una reacción IgE provocada por la liberación de histamina pero que también abarca respuestas inmunitarias que no son IgE. Los síntomas de la alergia alimentaria pueden incluir picazón, eczema, urticaria, hinchazón de la lengua, vómitos, diarrea, urticaria, dificultad para respirar o presión arterial baja. Cuando los síntomas son severos e involucran más de un sistema del cuerpo, se conoce como anafilaxia.

Como se usa en este documento, el término "alérgeno alimentario" se refiere a proteínas o derivados de las mismas que provocan respuestas inmunitarias anormales. Los alérgenos alimentarios purificados se pueden nombrar usando la nomenclatura sistemática del Subcomité de Nomenclatura de Alérgenos de la Organización Mundial de la Salud y la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas. Los nombres de los alérgenos se componen de una abreviatura del nombre científico de su fuente (género: 3-4 letras; especie: 1-2 letras) y un número arábigo, por ejemplo Der p 1 para el primer alérgeno que se describe del ácaro del polvo doméstico, Dermatophagoides pteronyssinus. Los alérgenos alimentarios se derivan de proteínas con una variedad de funciones biológicas, incluidas proteasas, proteínas de unión a ligandos, proteínas estructurales, proteínas relacionadas con la patogenia, proteínas de transferencia de lípidos, profilinas y proteínas de unión al calcio. Se proporciona una lista de alérgenos alimentarios en el sitio web oficial de la base de datos de nomenclatura de alérgenos de la WHO/IUIS Allergen Nomenclature Database, http://www.allergen.org/index.php. (Radauer, C., et al., 2014. Allergy, 69(4), pp.413-419 y Pomés, A., et al., 2018. Molecular immunology).

En una realización, el alérgeno alimentario se selecciona de uno o más de la lista que consiste en: nuez, nuez de nogal, maní, pescado, mariscos, moluscos, crustáceos, leche, huevo, soja, gluten, cereales, trigo, avena, cebada, centeno, apio, maíz, lupino, sulfitos, sésamo, mostaza, arroz, aves y carnes.

Una "intolerancia alimentaria", como se usa en este documento, se refiere a una reacción perjudicial, a menudo retrasada, a un alimento, bebida, aditivo alimentario o compuesto que se encuentra en los alimentos que produce síntomas en uno o más órganos y sistemas del cuerpo, pero generalmente se refiere a reacciones distintas a la alergia alimentaria. "Hipersensibilidad a los alimentos" puede referirse ampliamente tanto a las intolerancias a los alimentos como a las alergias a los alimentos.

Una "alergia respiratoria", como se usa en este documento, se refiere a una respuesta inmunitaria anormal a uno o más alérgenos transportados por el aire. Los alérgenos transportados por el aire pueden incluir polen, moho o esporas de moho, polen de malezas, polen de árboles, polen de pasto y caspa. Las alergias respiratorias pueden incluir, por ejemplo, rinitis alérgica y asma alérgica. Los síntomas de la rinitis alérgica (fiebre del heno) incluyen goteo o congestión nasal, estornudos, ojos rojos, con picazón y llorosos e hinchazón alrededor de los ojos. Los síntomas del asma alérgica incluyen episodios de sibilancias, tos, opresión en el pecho y dificultad para respirar.

Una "alergia cutánea", como se usa en este documento, se refiere a una respuesta inmunitaria anormal provocada por el contacto con uno o más alérgenos ambientales o la ingestión de alimentos alergénicos. Los alérgenos ambientales pueden incluir un alérgeno alimentario, ácaros del polvo, polen, moho o esporas de moho, polen de malezas, polen de árboles, polen de pasto, pulgas, pelo de mascotas, plumas o caspa de mascotas. Las alergias cutáneas pueden incluir, por ejemplo, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eccema, eccema atópico, urticaria y psoriasis. Por lo general, son un grupo de enfermedades que provocan inflamación de la piel y los síntomas incluyen picazón, enrojecimiento de la piel y sarpullido.

Los trastornos alérgicos también pueden incluir otras afecciones inflamatorias alérgicas, por ejemplo, esofagitis eosinofílica y otras enfermedades gastrointestinales asociadas a la eosinofilia. La esofagitis eosinofílica es una afección inflamatoria alérgica del esófago que involucra a los eosinófilos, un tipo de glóbulo blanco. Los síntomas son dificultad para tragar, retención de alimentos, vómitos y acidez estomacal.

El butirato y, por lo tanto, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden prevenir o reducir las respuestas alérgicas mediante uno o más mecanismos.

Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden modular y/o promover la diferenciación de células Treg. Las células T reguladoras (Treg) son críticas para la inducción de tolerancia y, de este modo, pueden modular y/o promover la inducción de tolerancia oral, lo que conduce a una prevención de la alergia alimentaria o a un crecimiento más rápido de la alergia alimentaria al regular la respuesta alérgica tipo 2 y reducir la producción de IgE. Se considera que muchas enfermedades inflamatorias crónicas, tal como la psoriasis, las alergias y la enfermedad inflamatoria intestinal, se desarrollan a través de una falla en la tolerancia. Los datos preclínicos han demostrado que la administración oral directa de butirato aumentó la diferenciación de las células Treg (Tan, J., et al., 2016. Cell reports, 15(12), pp.2809-2824). Se ha demostrado que la falta de inducción de la actividad Treg conduce a respuestas Th2 aberrantes y al desarrollo de enfermedades alérgicas. Las respuestas aberrantes de T auxiliar 2 (Th2) pueden causar inflamación alérgica. Las células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) son una fuente fundamental de las citocinas Th2 IL-5 e IL-13, que promueven la exacerbación aguda del asma. Se ha demostrado que el butirato es un regulador crítico de la proliferación de ILC2 y funciona a través de su actividad inhibidora de la histona desacetilasa (HDAC) (Thio, C.L.P., et al. 2018. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 142(6), pp.1867-1883.e12). Además, la estimulación específica de antígeno de las células B en presencia de butirato cambió la diferenciación de las células plasmáticas al desarrollo de células B reguladoras (Breg) y la producción de IL-10 (Shi, Y., et al., 2015. Scientific reports, 5, p.17651).

Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden aumentar la producción y/o expresión de una o más citocinas antiinflamatorias y/o reducir la producción y/o expresión de una o más citocinas proinflamatorias y así reducir la inflamación tisular. También se ha demostrado que el butirato altera la producción de citocinas antiinflamatorias, por ejemplo, IL-10, (Shi, Y., et al., 2015. Scientific reports, 5, p.17651). También se ha demostrado que el butirato altera la producción de varias citocinas proinflamatorias, por ejemplo, TNFalfa, IL-5, IL-13, IL-17 (Diakos, C., et al., 2006. Biochemical and biophysical research communications, 349(2), pp.863-868; Thio, C.L.P., et al. 2018. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 142(6), pp.1867-1883.e12; y Singh, N., et al., 2014. Immunity, 40(1), pp.128-139.).

Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden modular y/o reducir la actividad de los mastocitos y todos los síntomas alérgicos mediados por los mastocitos tales como diarrea o urticaria. Se ha demostrado que el butirato es eficaz para inhibir la activación de los mastocitos y la producción de mediadores inflamatorios in vivo (Wang, C.C., et al., 2018. Innate immunity, 24(1), pp.40-46).

Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden mejorar la expresión de GATA-3. GATA-3 es un factor de transcripción que se expresa específicamente en las células T auxiliares 2 (Th2) y desempeña un papel fundamental en la diferenciación de las células Th2 de los linfocitos CD4+ no comprometidos. El compuesto puede de este modo reducir el establecimiento de la respuesta alérgica. Además, GATA-3 es esencial para la expresión génica de las citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 que median la inflamación alérgica (Barnes, P.J., 2008. Current molecular medicine, 8(5), pp.330-334). Una dosis alta de butirato de sodio in vitro (1 mM) fue suficiente para mejorar la expresión de Gata3 en células T CD4+ polarizadas Th2 con subversión concomitante a IFNy (Kespohl, M., et al., 2017. Frontiers in immunology, 8, p.1036). Butirato de sodio 0.1 mM fue insuficiente para influir en la expresión de GATA-3 o FoxP3 en células T CD4+ en condiciones de polarización Th2 en otros estudios (Furusawa, Y., et al., 2013. Nature, 504(7480), p.446).

Administración

Preferiblemente, los compuestos y composiciones descritos en este documento se administran por vía enteral.

La administración enteral puede ser oral, gástrica y/o rectal.

En una realización, la administración es oral o gástrica. En una realización preferida, la administración es oral.

En términos generales, la administración de la combinación o composición descrita en este documento puede, por ejemplo, ser por vía oral u otra vía en el tracto gastrointestinal, por ejemplo, la administración puede ser mediante alimentación por sonda.

El sujeto puede ser un mamífero tal como un humano, canino, felino, equino, caprino, bovino, ovino, porcino, cervino y primates. Preferiblemente, el sujeto es un ser humano.

Propiedades organolépticas

La presente invención proporciona compuestos que son una fuente de butirato que tienen propiedades organolépticas mejoradas. En particular, los compuestos tienen un olor y/o sabor mejorados en relación con el ácido butírico, las sales de butirato y/o la tributirina. En una realización, los compuestos tienen un sabor mejorado en relación con la tributirina. En una realización, los compuestos tienen un olor mejorado en relación con las sales de butirato (por ejemplo, butirato de sodio).

En una realización, las propiedades organolépticas mejoradas son un olor mejorado. En una realización, las propiedades organolépticas mejoradas son sabor mejorado. En una realización, las propiedades organolépticas mejoradas son olor mejorado y sabor mejorado. En una realización, el sabor mejorado es un amargor reducido. Ejemplos

Ejemplo 1 - Preparación de triglicéridos butiratados (TAG)

Se generaron composiciones que comprendían TAG butiratado mediante interesterificación química entre tributirina y aceite de girasol alto en oleico en presencia de un catalizador tal como metóxido de sodio. Se usó un exceso molar de tributirina en comparación con el aceite de girasol alto oleico.

Los tres reactivos, tributirina, aceite de girasol alto en oleico y el catalizador se mezclaron en un reactor en atmósfera de nitrógeno y luego se calentaron con agitación a 80 °C, durante 3 h. Una vez completada la reacción, el producto se lavó varias veces con agua y luego se secó al vacío (25 mBar a 60 °C, durante 2h). A continuación, el producto oleoso resultante se sometió a una etapa de decoloración con la acción de una tierra decolorante y se purificó por destilación de trayecto corto (130 °C, 0.001-0.003 mbar) o por desodorización (160 °C, 2 mbar, 2h) con inyección de agua de vapor.

Los constituyentes, en su mayoría triglicéridos, de las composiciones de aceite resultantes se muestran a continuación en la tabla 1. Estos triglicéridos están representados por los tres ácidos grasos que contienen. Estos ácidos grasos están representados por su número de lípidos: 4:0 para butirato, 16:0 para palmitato, 18:0 para estearato, 18:1 para oleato y 18:2 para linoleato. El ácido graso en el medio se encuentra en la posición sn-2 en el triglicérido. Como ejemplo, 16:0-4:0-18:1 representa dos triglicéridos diferentes que tienen un butirato en la posición sn-2 y un palmitato en la posición sn-1 y un oleato en la posición sn-3 o un oleato en la posición sn-3 o un oleato en la posición sn-1 y un palmitato en la posición sn-3.

El perfil de TAG y los regioisómeros se analizaron mediante cromatografía líquida acoplada a un espectrómetro de masas de alta resolución. La proporción de clases de lípidos se evaluó mediante cromatografía líquida acoplada a detector de dispersión de luz evaporativa (ELSD).

Tabla 1. Perfil de regioisómero TAG [g/100 g]

Regioisómero TAG reg [g/100 g]

En las muestras de la composición, los dos TAG más abundantes son 4:0-18:1-4:0 y 18:1-18:1-4:0, representan juntos aproximadamente 40 a 50 g/100 g.

Ejemplo 2 - Propiedades de olor de los triglicéridos que contienen la unidad estructural de butirato

Se comparó una comparación de olor de una solución que incluía TAG que contenía una unidad estructural de butirato (compuesta principalmente con ácidos grasos oleico y butírico) con una solución que contenía butirato de sodio. Preparación de la muestra

Se prepararon y almacenaron a 4 °C soluciones que incluían TAG que contenía una unidad estructural de butirato (véase el ejemplo 1) o butirato de sodio antes de la entrega al panel sensorial. Cada solución de 250 mL contenía 600 mg de ácido butírico (equivalente a una cápsula de butirato de sodio comercialmente disponible como complemento; concentración de 2.4 mg/mL) y fórmula infantil BEBA Optipro 1 al 1 % p/v en agua acidificada y desionizada.

Las muestras se prepararon el día anterior a la prueba, poniendo 4 ml de cada solución (solución de butirato de TAG; solución de butirato de sodio) en viales Agilent.

Metodología

Se realizó la “prueba de dos de cinco”. En esta prueba, el panelista recibe cinco muestras. Se le indica al panelista que identifique las dos muestras que son diferentes de las otras tres. El orden de presentación de las muestras es aleatorio para evitar sesgos en el orden de presentación.

Además de la prueba de dos de cinco, se presentó un cuadro de comentarios a los panelistas para permitirles comentar sobre la naturaleza de la diferencia percibida (por ejemplo, intensidad del olor, calidad del olor).

Resultados

Las cinco muestras se presentaron simultáneamente a los panelistas. Se les pidió que destaparan, olieran y luego taparan cada vial en un orden determinado. Los resultados se muestran en la tabla 2.

Tabla 2

El valor P se calculó usando una prueba binomial realizada con el software Fizz (Biosystemes, Francia).

Los panelistas que encontraron las respuestas correctas (TAG que contenía una unidad estructural de butirato diferente del butirato de sodio) mencionaron que el butirato de sodio huele a "queso", mientras que para las muestras de TAG que contenía una unidad estructural de butirato, este olor a "queso" disminuyó considerablemente y el olor era bastante neutral.

Ejemplo 3 - Propiedades de sabor de los triglicéridos que contenían una unidad estructural de butirato

Se realizó una evaluación comparativa sensorial de una solución que incluía un TAG que contenía una unidad estructural de butirato (véase el ejemplo 1) compuesta principalmente con ácidos grasos oleico y butírico frente a una solución que contenía tributirina.

Preparación de la muestra:

Se agregó una cucharada (4.6 g) de fórmula infantil BEBA Optipro 1 a agua tibia (agua del grifo hervida enfriada según las instrucciones) hasta un volumen final de 150 mL (solución de aproximadamente 3 % p/v). Cada forma de TAG de butirato se pesó por separado para entregar 600 mg de butirato, y se realizó la adición de fórmula infantil hasta un volumen final de 50 mL para cada solución.

La solución A incluía un TAG que contenía una unidad estructural de butirato (véase el Ejemplo 1); y la solución B contenía tributirina.

Metodología

Un grupo de panelistas realizó una cata repetida codificada a ciegas.

Las muestras se prepararon justo antes de la evaluación preliminar del amargor y cada solución se agitó vigorosamente. Las copas de degustación etiquetadas A y B se llenaron al mismo tiempo con un pequeño volumen de la solución respectiva.

Las dos muestras se presentaron simultáneamente a los panelistas. Se les pidió que probaran la solución a sorbos y escupieran, y clasificaran el amargor percibido en una escala del 0 al 10; donde 0 es sin amargor percibido y 10 se asemeja al máximo amargor imaginable.

Resultados

Los panelistas clasificaron el amargor de la solución A en 4.33 ± 1.52, media ± SD.

Los panelistas clasificaron el amargor de la solución B en 8.33 ± 1.52, media ± SD.

Estos datos muestran que la composición de TAG que contenía una unidad estructural de butirato en la fórmula infantil tenía un sabor notablemente menos amargo en comparación con la tributirina en la fórmula infantil.

Ejemplo 4 - Propiedades de sabor de 1,3-dibutiril-2-palmitoilglicerol

El 1,3-dibutiril-2-palmitoilglicerol (BPB) se sintetizó como un solo compuesto usando la siguiente síntesis:

Se evaluó BPB en una evaluación de panel sensorial descriptivo y se encontró que era neutral en sabor y olor. Ejemplo 5 - Preparación de triglicéridos butiratados (TAG)

Se generaron composiciones que comprendían triglicéridos que contenían una unidad estructural de butirato mediante la reacción de esterificación entre monooleína (derivada de aceite de girasol) con ácido butírico agregado en exceso molar (5 equivalentes en total). Estos dos reactivos se mezclaron en un matraz y se calentaron a reflujo (el punto de ebullición del ácido butírico es 163.5 °C). Se usó un condensador ("colonne de Vigreux") para eliminar el agua. La reacción se controló por TLC y se detuvo cuando todo el monoacilglicerol se convirtió en triacilglicerol.

Los constituyentes, en su mayoría triglicéridos, de las composiciones de aceite resultantes se muestran a continuación en la tabla 3. Como en el ejemplo 1, los triglicéridos están representados por los tres ácidos grasos que contienen. Estos ácidos grasos están representados por su número de lípidos: 4:0 para butirato, 16:0 para palmitato, 18:0 para estearato, 18:1 para oleato y 18:2 para linoleato. El ácido graso en el medio se encuentra en la posición sn-2 en el triglicérido.

Tabla 3. Perfil de triglicéridos [% en peso]

En la composición, se identificó 4:0-4:0-18:1 como el triglicérido más abundante.

El producto de aceite resultante se sometió luego a una etapa de decoloración con la acción de una tierra blanqueadora y se purificó por destilación de trayecto corto (130 °C, 0.001-0.003 mbar) y/o por desodorización (160 °C, 2 mbar, 2h) con inyección de agua de vapor, para eliminar reactivos residuales e intermedios, por ejemplo, ácido butírico, MAG y subproductos, por ejemplo, DAG y tributirina.

El producto de aceite resultante se evaluó en una evaluación sensorial descriptiva y se encontró que tenía mejor olor y sabor que la tributirina y el ácido butírico.

Ejemplo 6 - Administración de triglicéridos butiratados (TAG) en fórmula infantil y disminución de la respuesta alérgica en mamíferos con alergia preexistente

Se indujo una alergia a la leche en ratones hembra BALB/c de ocho semanas de edad mediante sensibilización mediante aplicación epicutánea de la proteína de la leche p-lactoglobulina (BLG) ("grupo alérgico"). En esta etapa, los tres "grupos alérgicos" (grupo alérgico 2, grupo alérgico 2 y grupo alérgico 3) se sometieron a la misma sensibilización mediante la aplicación epicutánea del tratamiento con proteína de leche p-lactoglobulina (BLG). El grupo de control negativo no alérgico recibió solución salina regulada con fosfato (PBS) únicamente ("Grupo de control"). Se aplicaron tres parches en total, cada uno separado por una semana sin parche entre ellos. Seis días después del parche cutáneo final, los ratones se expusieron oralmente a BLG siguiendo un procedimiento convencional conocido para los expertos en la técnica. El suero se procesó para ELISA y se determinaron la inmunoglobulina E específica de BLG (IgE) y la inmunoglobulina G1 específica de BLG (IgG1) (Figura 1 y 2 respectivamente). Como puede verse en las Figuras 1 y 2, los ratones de los tres grupos alérgicos 1,2 y 3 mostraron una respuesta alérgica al desafío oral con BLG, evidencia de que los ratones estaban sensibilizados a la proteína de la leche p-lactoglobulina (BLG).

Después de la inducción de la alergia a la leche, el "Grupo de control" y el "Grupo alérgico 1" recibieron fórmula infantil para el control nutricional de la alergia a la leche de vaca (en este ejemplo se usó la fórmula infantil extensamente hidrolizada disponible comercialmente con la marca comercial Althéra®) reconstituida en el agua potable durante un período de tres semanas. El "grupo alérgico 2" y el "grupo alérgico 3" recibieron butirato ad libitum en presencia de fórmula infantil para el manejo nutricional de la alergia a la leche de vaca reconstituida en el agua de bebida durante un período de tres semanas. El grupo alérgico 2 recibió butirato en forma de butirato sódico y el grupo alérgico 3 recibió butirato en forma de una composición de TAG butiratado preparada según el ejemplo 1 (denominada en este documento "butirato agradable al paladar"). Se prepararon butirato de sodio o butirato agradable al paladar a una concentración final de 600 mg de butirato por mililitro de fórmula infantil. Posteriormente, se indujo alergia al huevo en el “Grupo alérgico 1”; "Grupo alérgico tratado con butirato de sodio 2" y "Grupo alérgico tratado con butirato agradable al paladar 3" a través de la administración intraperitoneal de la proteína de huevo ovoalbúmina (OVA) con adyuvante de hidróxido de aluminio. El "grupo de control" recibió administración intraperitoneal de adyuvante solo. Dos semanas después de la administración intraperitoneal final, los ratones fueron desafiados por vía oral con OVA tres veces por semana para un total de 12 desafíos. Todos los grupos continuaron recibiendo fórmula infantil /- butirato durante toda la exposición a la alergia al huevo. Los ratones fueron monitoreados después de cada desafío oral con OVA para definir una puntuación clínica. Los síntomas de alergia se definieron de la siguiente manera: 0 = heces normales; 1 = heces blandas/pegajosas; 2 = heces sueltas; 3 = heces líquidas/diarrea; 4 = al menos 2 episodios de diarrea líquida; 5= puntuación 4 al final del estudio. Estos datos se combinaron para generar una puntuación clínica acumulativa para cada ratón del estudio (Figura 3). En la figura 3 se ve que el "grupo alérgico 2 tratado con butirato de sodio" y el "grupo 3 alérgico tratado con butirato agradable al paladar" exhibieron una reducción de los síntomas alérgicos en comparación con el "grupo alérgico 1" que no recibió ningún tratamiento con butirato. El suero se procesó para ELISA y se determinaron IgE específica de ^oV^a, IgG1 específica de OVA y proteasa de mastocitos-1 (MCPT-1) (Figura 4, 5 y 6 respectivamente). Los niveles similares de IgE específica de OVA y de IgG1 específica de OVA observados en los tres grupos alérgicos indican que la respuesta alérgica reducida después de la provocación oral con OVA no se puede atribuir a una reducción en la sensibilización alérgica al alérgeno. La figura 6 muestra una reducción en la proteasa-1 de mastocitos en el "grupo alérgico 2 tratado con butirato de sodio" y el "grupo alérgico 3 tratado con butirato agradable al paladar", lo que indica la modulación de la respuesta de los mastocitos en los grupos tratados con butirato.

Este ejemplo demuestra que la administración oral de butirato en mamíferos con alergia a la proteína de la leche preexistente reduce la respuesta alérgica al alérgeno del huevo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula

o combinaciones de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno alérgico, en las que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente, un ácido graso de cadena larga que tiene entre 16 y 20 carbonos.

2. Una composición que comprende un compuesto que tiene la fórmula

o combinaciones de las mismas, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno alérgico, en las que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente, un ácido graso de cadena larga que tiene entre 16 y 20 carbonos.

3. Una composición para su uso según la reivindicación 2, en la que la composición comprende el compuesto de fórmula (1), el compuesto de fórmula (2), el compuesto de fórmula (3) y el compuesto de fórmula (4).

4. Una composición para su uso según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en la que los compuestos que tienen fórmula (1), (2), (3) y (4), comprenden al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 % en peso de los triglicéridos totales de la composición.

5. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en la que los compuestos que tienen la fórmula (1), (2), (3) y (4), comprenden al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 % en peso de los triglicéridos totales que contienen la unidad estructural de butirato en la composición.

6. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en la que la tributirina comprende menos del 10 % en peso de los triglicéridos totales en la composición, preferiblemente menos del 8 % en peso, más preferiblemente menos del 5 % en peso de los triglicéridos totales en la composición.

7. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en la que la composición comprende además vitamina A y/o fibra dietética.

8. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en la que la composición es una composición nutricional, preferiblemente en la que la composición nutricional es un complemento dietético, una fórmula infantil, una fórmula de continuación, una bebida o un producto para el cuidado de mascotas.

9. Un compuesto o combinaciones del mismo para su uso según la reivindicación 1, o una composición para su uso según una cualquiera de una cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es un ácido graso insaturado, preferiblemente monoinsaturado.

10. Un compuesto o combinaciones del mismo para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 9, o una composición para su uso según una cualquiera de una cualquiera de las reivindicaciones 2-9, en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se selecciona del grupo que consiste en ácido oleico, ácido palmítico o ácido linoleico, preferiblemente en el que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es ácido oleico.

11. Un compuesto o combinaciones del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 9 o 10, o una composición para su uso según una cualquiera de una cualquiera de las reivindicaciones 2-10, en los que el trastorno alérgico se selecciona de uno o más del grupo que consiste en: una alergia alimentaria, una intolerancia alimentaria, una alergia respiratoria y una alergia cutánea, y/o en el que el trastorno alérgico se selecciona de uno o más del grupo que consiste en: rinitis, asma, urticaria, fiebre del heno, conjuntivitis alérgica, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, eczema atópico, urticaria, psoriasis, esofagitis eosinofílica y otras enfermedades gastrointestinales asociadas a eosinofilia, diarrea alérgica, vómitos, dolor o distensión abdominal, y/o en los que el alérgeno en el trastorno alérgico se selecciona de uno o más de: un alérgeno alimentario, ácaro del polvo, polen, moho o esporas de moho, polen de malezas, polen de árboles, polen de pasto, pulgas, pelo de mascotas, plumas o caspa de mascotas.

12. Un compuesto o combinaciones del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 9-11, o una composición para su uso según una cualquiera de una cualquiera de las reivindicaciones 2-11, en los que el alérgeno en el trastorno alérgico es un alérgeno alimentario, preferiblemente en los que el alérgeno alimentario se selecciona de: una nuez, nuez de nogal, maní, pescado, mariscos, moluscos, crustáceos, leche, huevo, soja, gluten, cereales, trigo, avena, cebada, centeno, apio, maíz, lupino, sulfitos, sésamo, mostaza, arroz, aves y carnes.

13. Un compuesto o combinaciones del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 8-12, o una composición para su uso según una cualquiera de una cualquiera de las reivindicaciones 2-14, en los que los compuestos o combinaciones de los mismos tienen propiedades organolépticas mejoradas en relación con al ácido butírico, tributirina y/o sales de butirato.