ES2951464T3 - Composiciones antimicrobianas - Google Patents

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ES2951464T3 ES13865220T ES13865220T ES2951464T3 ES 2951464 T3 ES2951464 T3 ES 2951464T3 ES 13865220 T ES13865220 T ES 13865220T ES 13865220 T ES13865220 T ES 13865220T ES 2951464 T3 ES2951464 T3 ES 2951464T3
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Jerry B Gin
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Abstract

Se proporciona una composición antimicrobiana que comprende un quelante (tal como EDTA y sus sales) y un potenciador del transporte (tal como metilsulfonilmetano; MSM). Juntas, la combinación de las dos sustancias inhibe inesperada y beneficiosamente las biopelículas bacterianas o fúngicas cuando se administran en un área de infección microbiana. Las formulaciones preferidas incluyen aerosol, loción, solución, gel, crema, ungüento, jabón, desodorante, enjuague quirúrgico o enjuague dental. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones antimicrobianas
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud internacional presentada en virtud del Tratado del Convenio de París (PCT) reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE. UU. con el n.° de serie 61/740.396 presentada el 20 de diciembre de 2012 y titulada COMPOSICIONES ANTIMICROBIANAS.
Campo técnico de la invención
Esta invención se refiere, en general, al campo de las composiciones antimicrobianas para uso tópico. Más particularmente, se refiere a agentes antimicrobianos y métodos para eliminar biopelículas y células planctónicas en la piel utilizando estos agentes antimicrobianos. En particular, la invención se refiere a composiciones antimicrobianas que contienen metilsulfonilmetano (MSM) como potenciador del transporte y un agente quelante para su uso en un método para tratar, prevenir o inhibir la formación de una biopelícula bacteriana en la piel. En una realización ilustrativa, se refiere a tales composiciones para uso que contienen m Sm y EDTA.
Antecedentes de la invención
Se cree que todas las heridas se colonizan por microbios. Si los microbios alcanzan un nivel de infección clínica, se cree que su presencia dificulta la curación y puede ser un factor que contribuye a la cronicidad de la herida. Recientemente se ha estimado que las infecciones hospitalarias (nosocomiales) son la cuarta causa principal de muerte en los Estados Unidos, afectando a 2 millones de pacientes por año y causando más de 100.000 muertes anuales, con un coste total anual de más de 30 mil millones de dólares. Ciertas especies de estafilococos tales como S. epidermidis y S. aureus son responsables de la mayoría de las infecciones nosocomiales; dificultándose mucho el tratamiento de estas infecciones con frecuencia debido a la tendencia de los estafilococos a formar biopelículas.
Recientemente, los investigadores han propuesto que puede que no sean las comunidades planctónicas sino las biopelículas las que contribuyen a la cronicidad de las heridas. Las biopelículas son agrupamientos polimicrobianos de bacterias que se mantienen unidas en una sustancia polimérica extracelular que consiste en proteínas, ADN y polisacáridos y no son totalmente susceptibles al tratamiento con antibióticos. Se ha demostrado que el 60 % de las heridas crónicas analizadas contenían biopelícula. (James et al., Wound Repair Regen., 16(1):37-44, 2008.)
Las biopelículas son poblaciones de bacterias u hongos que crecen adheridas a una superficie inerte o viva. Cada vez más indicios han demostrado que las biopelículas constituyen una amenaza significativa para la salud humana. El Servicio de Salud Pública estima que las biopelículas son responsables de más del 80 % de las infecciones bacterianas en seres humanos (Institutos Nacionales de Ciencias de la Salud, 1998 RFA# DE-98-006). Los ejemplos de enfermedades causadas por biopelículas incluyen caries dental, periodontitis, neumonía por fibrosis quística, endocarditis de válvula nativa y otitis media (Costerton et al. Science 1999284:1318-1322), así como infecciones de diversos dispositivos médicos tales como catéteres urinarios, válvulas cardíacas mecánicas, marcapasos cardíacos, prótesis articulares y lentes de contacto (Donlan, RM 2001 Emerging Infect. Dis. 7:277-281). Los hongos también forman biopelículas de importancia clínica, por ejemplo, infecciones por Candida. Las infecciones por biopelículas afectan anualmente a decenas de millones de pacientes en los EE.u U. y requieren un gasto significativo de dólares en atención sanitaria (Costerton et al. Science 1999 284:1318-1322). Las bacterias que crecen en biopelículas presentan una mayor resistencia a los agentes antimicrobianos y son casi imposibles de erradicar. Se necesitan nuevos métodos para tratar las infecciones por biopelículas.
Las biopelículas bacterianas son fuentes de contaminación difíciles de eliminar en una diversidad de entornos industriales, ambientales y clínicos. Las biopelículas son estructuras poliméricas secretadas por bacterias para proteger a las bacterias de diversos ataques ambientales y, por lo tanto, también tienen como resultado la protección de las bacterias contra desinfectantes y antibióticos. Las biopelículas se pueden encontrar en cualquier superficie ambiental donde haya suficiente humedad y nutrientes. Las biopelículas bacterianas están asociadas con muchos problemas ambientales y de salud humana y animal. Por ejemplo, las bacterias forman biopelículas en dispositivos médicos implantados, p. ej., catéteres, válvulas cardíacas, reemplazos articulares y tejido dañado, tal como los pulmones de pacientes con fibrosis quística. Las biopelículas también contaminan superficies tales como tuberías de agua y similares, y también hacen que otras superficies industriales sean difíciles de desinfectar.
La biopelícula se conoce comúnmente como la causa principal de muchas enfermedades e infecciones en biología. Las biopelículas también juegan un papel perjudicial en muchas otras superficies no biológicas. Estas biopelículas, que existen no sólo en las superficies biológicas sino también en todo tipo de superficies, pueden definirse como una comunidad diversa de microorganismos. Los microorganismos se unen estrechamente entre sí, además de a la superficie sólida, por medio de una matriz extracelular que consiste en polímeros tanto procedentes del hospedador como de origen microbiano.
Las biopelículas presentan una arquitectura abierta. La arquitectura abierta, que consiste en canales y huecos, ayuda a lograr el flujo de nutrientes, productos de desecho, metabolitos, enzimas y oxígeno a través de la biopelícula. Debido a esta estructura, una diversidad de organismos microbianos pueden formar biopelículas, incluyendo bacterias tanto aerobias como anaerobias. La composición microbiana de las biopelículas incluye una multitud de especies de bacterias, arqueas, hongos y virus, de los que todos existen en un ambiente relativamente estable que se denomina homeostasis microbiana. Las biopelículas son responsables de muchas de las enfermedades comunes en el cuerpo, incluidas las enfermedades dentales, llagas y heridas que no se curan. Las biopelículas también son la causa del olor corporal indeseable que se produce por las biopelículas en las superficies del cuerpo. Otras biopelículas son comunes en muchas superficies industriales y conducen a la erosión del material y al rendimiento industrial deficiente de estas superficies.
Las biopelículas bacterianas son de naturaleza ubicua y generalmente se definen como poblaciones bacterianas encerradas en una matriz que se adhieren entre sí y/o a superficies o interfaces. La formación de biopelículas bacterianas es un fenómeno extremadamente común con un gran impacto económico en diferentes industrias, campos médicos y ambientales. Las biopelículas pueden comprender una sola especie o múltiples especies y pueden formarse en una amplia gama de superficies e interfaces abióticas y bióticas. Aunque las biopelículas polimicrobianas predominan en la mayoría de las situaciones, se pueden producir biopelículas de una sola especie en ciertas circunstancias y son un problema creciente en la superficie de los implantes médicos. El crecimiento como biopelícula ofrece una serie de ventajas significativas a la bacteria con respecto al crecimiento planctónico, entre las que destaca la unión a la superficie que permite a la bacteria ubicarse en un entorno favorable. En las biopelículas polimicrobianas se pueden integrar actividades metabólicas y la presencia de una diversidad de especies permite una mayor flexibilidad en las actividades metabólicas y catabólicas a medida que aumenta el "genoma" de la población de las biopelículas al aumentar la diversidad de especies. Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades estima que en el 65 % de las infecciones bacterianas humanas están implicadas las biopelículas. Las biopelículas a menudo complican el tratamiento de infecciones crónicas al proteger a las bacterias del sistema inmunitario, al disminuir la eficacia de los antibióticos y al dispersar las células planctónicas a sitios distantes que pueden promover la reinfección. Se ha demostrado que las células bacterianas dentro de una biopelícula son hasta 500 veces más resistentes a ciertos agentes antimicrobianos que las células planctónicas, lo que se logra mediante varios procesos que incluyen la ralentización de la penetración de algunos agentes antimicrobianos en la matriz de la biopelícula, la ralentización de la tasa de crecimiento de las bacterias en las capas más profundas de la biopelícula y la unión de algunos agentes antimicrobianos a los polímeros extracelulares, lo que reduce la concentración eficaz. Además, las biopelículas microbianas se han descrito como paisajes microbianos, que tienen una topografía que las protege contra el esfuerzo cortante permitiendo al mismo tiempo la transferencia de masa. Es muy importante indicar que, en la cavidad oral, la incapacidad de adherirse y crecer como una biopelícula hará que esta se elimine rápidamente.
La cavidad oral es un entorno fértil para el crecimiento de bacterias con una gama de superficies de tejidos duros y blandos que proporcionan una diversidad de microhábitats claramente diferentes. La estabilidad de las biopelículas microbianas orales requiere equilibrios dinámicos mediante una serie de interacciones sinérgicas y antagónicas entre las especies y el entorno que crean. Los ajustes menores en el entorno oral pueden afectar a estos equilibrios naturales, lo que puede conducir a variaciones en la ecología y cambios en la composición de especies de las biopelículas microbianas orales. Por ejemplo, el aumento de la incidencia de caries dental a menudo se debe a un mayor consumo de carbohidratos en la dieta, que está asociado a la acidificación de los fluidos en la superficie dental debido a la fermentación bacteriana de estos carbohidratos. Los expertos coinciden en que la mayoría de las formas de enfermedad periodontal son causadas por patógenos específicos, en particular bacterias gramnegativas. La composición microbiana de las biopelículas dentales incluye más de 700 especies de bacterias y arqueas, de las que todas existen en un ambiente relativamente estable que se denomina homeostasis microbiana. (Kroes I, Lepp PW, Reiman DA Bacterial diversity within the human subgingival crevice. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96(25):14547-14552).
Las biopelículas bacterianas se desarrollan en una diversidad de cavidades corporales, entre las que se incluyen las del αdo, tales como el αdo medio, y las de la nariz, tales como los senos frontales o maxilares, por ejemplo. Una vez que se ha establecido el crecimiento bacteriano, las bacterias a menudo se agregan, dejan de dividirse y comienzan a formar capas protectoras de biopelículas bacterianas o "capas de limo", formadas por matrices de polisacáridos.
La biopelícula bacteriana protectora interfiere con la respuesta inmunitaria natural del cuerpo, así como con los métodos tradicionales de tratamiento. En particular, las bacterias emiten exotoxinas, que incitan al sistema inmunológico del cuerpo a responder con glóbulos blancos. Sin embargo, la biopelícula bacteriana interfiere con la eficacia de la capacidad de los glóbulos blancos para atacar a las bacterias. La biopelícula también puede actuar como barrera frente a la administración tópica de antibióticos y otros medicamentos.
Las bacterias formadoras de biopelículas también presentan obstáculos para los tratamientos con antibióticos tradicionales que actúan destruyendo a las bacterias que se dividen. En particular, las bacterias en un estado de formación de biopelícula pueden haber cesado ya la división celular, lo que hace que tales antibióticos sean en gran medida ineficaces. Las dosis de antibióticos que destruyen las bacterias de libre flotación, por ejemplo, deben aumentarse hasta 1.500 veces para destruir las bacterias de una biopelícula. En estas dosis altas, es más probable que el antibiótico mate antes al paciente que a la bacteria de la biopelícula. (Elder MJ, et al. Biofilm-related infections in ophthalmology. Eye 1995; vol. 9 (Pt. 1):102-109.)
Se han desarrollado previamente métodos para inhibir la formación de biopelículas en entornos médicos e industriales utilizando quelantes de metales, específicamente quelantes de hierro. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos n.° 6.267.979, expedida el 31 de julio de 2001, a Raad et al., desvela el uso de quelantes de metales en combinación con composiciones antifúngicas o antibióticas para la prevención de la bioincrustación en el tratamiento del agua, fabricación de pasta papelera y papel e inundaciones de agua en campos petroleros. la Patente de Estados Unidos n.° 7.314.857, expedida el 1 de enero de 2008, a Madhyastha, desvela composiciones antimicrobianas sinérgicas para inhibir la formación de biopelículas usando combinaciones de una glicoproteína secuestradora de hierro, un péptido catiónico y un agente quelante de hierro. La Patente de Estados Unidos n.° 7.446.089, expedida el 4 de noviembre de 2008, a Singh et al., también se refiere a métodos para inhibir la formación de biopelículas al limitar la cantidad de hierro disponible para una población de bacterias, de manera que se pueda inhibir la formación de biopelículas. Estas divulgaciones generalmente se dirigen al hierro, un ion metálico de mayor afinidad.
Los documentos WO2013/166459, US2010/0035992 y US2008/0038219 cubren usos tópicos de una combinación de MSM y EDTA.
Dada la gravedad médica y los problemas industriales y ambientales asociados con las biopelículas bacterianas, sigue existiendo la necesidad de desarrollar enfoques específicos para inhibir la formación de biopelículas. Por lo tanto, es deseable desarrollar un agente que controle e inhiba de manera eficaz la formación de biopelículas en aplicaciones médicas e industriales.
Sumario de la invención
No se sabía que MSM y EDTA (los quelantes en general) tuvieran un efecto antimicrobiano. El MSM tampoco tiene propiedades antimicrobianas. Sin embargo, el tratamiento con una combinación de un potenciador del transporte (p. ej., MSM) y un quelante (p. ej., EDTA) mostró sorprendente e inesperadamente reducciones drásticas en los niveles de bacterias y hongos.
La presente invención se refiere a formulaciones antimicrobianas para su uso en un método para tratar, prevenir o inhibir la formación de una biopelícula bacteriana, en donde la formulación se administra tópicamente a la piel y comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (EDTA)
En realizaciones particulares, los agentes quelantes se seleccionan de la sal tetrasódica del ácido iminodisuccínico (Baypure® CX100; LANXESS GMBH (anteriormente Bayer Chemicals) Leverkusen, DE) o sales de ácido poliaspártico (Baypure® DS100; LANXESS GMBH, Leverkusen, DE).
En algunas realizaciones, los agentes quelantes son sales tetrasódicas del ácido L-glutámico-ácido N,N-diacético (GLDA - Dissolvine®, AkzoNobel, Países Bajos).
En el presente documento se describen métodos para la prevención o el tratamiento de la placa dental o el sarro en un sujeto.
El método implica administrar al sujeto una cantidad eficaz de una formulación compuesta por una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quelante y una cantidad eficaz para potenciar el transporte de metilsulfonilmetano (MSM; también conocido como metilsulfona, dimetilsulfona y DMSO2), pudiendo ser el agente quelante ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y similares.
La formulación se puede administrar en cualquier forma adecuada, incluyendo composiciones líquidas, en pasta, gel, sólidas y en estado sólido en forma de partículas. Adicionalmente, en una realización preferida, la formulación está compuesta en su totalidad por componentes de origen natural y/o GRAS ("Generalmente considerados seguros") por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una formulación para usar en un método para inhibir la formación de una biopelícula que comprende bacterias, comprendiendo el método poner en contacto las bacterias con una cantidad eficaz de una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA), inhibiéndose de esta manera la formación de la biopelícula.
En el presente documento se describe un método para inhibir la formación de una biopelícula en un dispositivo, comprendiendo el método poner en contacto las bacterias con una cantidad eficaz de una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA), inhibiéndose de esta manera la formación de una biopelícula en el dispositivo.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica tópica para usar en un método para inhibir la formación de una biopelícula en la piel de un mamífero, que comprende una cantidad eficaz de una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y agente quelante (tal como EDTA), y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se describe un enjuague quirúrgico para inhibir la formación de una biopelícula que comprende bacterias, en donde el enjuague quirúrgico comprende una cantidad eficaz de una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y agente quelante (tal como EDTA).
En otra realización más, la presente invención proporciona una formulación para usar en un método para inhibir la formación de una biopelícula que comprende bacterias, comprendiendo el método poner en contacto las bacterias con una cantidad eficaz de una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA), en donde las bacterias se seleccionan del grupo que consiste en Acidothermus cellulyticus, Actinomyces odontolyticus, Alkaliphilus metalliredigens, Alkaliphilus oremlandii, Arthrobacter aurescens, Bacillus amyloliquefaciens, Bacillus clausii, Bacillus halodurans, Bacillus licheniformis, Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Bifidobacterium adolescentis, Bifidiobacterium longum, Caldicellulosiruptor saccharolyticus, Carboxydothermus hydrogenoformans, Clostridium acetobutylicum, Clostridium beijerinckii, Clostridium botulinum, Clostridium cellulolyticum, Clostridium difficile, Clostridium kluyveri, Clostridium leptum, Clostridium novyi, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Clostridium thermocellum, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium efficiens, Corynebacterium glutamicum, Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium urealyticum, Desulfitobacterium hafniense, Desulfotomaculum reducens, Eubacterium ventriosum, Exiguobacterium sibiricum, Fingoldia magna, Geobacillus kaustophilus, Geobacillus thermodenitrificans, Janibacter sp., Kineococcus radiotolerans, Lactobacillus fermentum, Listeria monocytogenes, Listeria innocua, Listeria welshimeri, Moorella thermoacetica, Mycobacterium avium, Mycobacterium bovis, Mycobacterium gilvum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium paratuberculosis, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium vanbaalenii, Nocardioides sp., Nocardia farcinica, Oceanobacillus iheyensis, Pelotomaculum thermopropionicum, Rhodococcus sp., Saccharopolyspora erythraea, especies de estafilococos coagulasa negativos, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina (MRSE), Streptococcus agalactiae, Streptococcus gordonii, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus sanguinis, Streptococcus suis, Streptomyces avermitilis, Streptomyces coelicolor, Thermoanaerobacter ethanolicus, Thermoanaerobacter tengcongensis y combinaciones de los mismos, inhibiéndose de esta manera la formación de la biopelícula.
En el presente documento se describe un vendaje impregnado con una cantidad segura y eficaz de una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA), en donde el vendaje inhibe la formación de una biopelícula sobre la piel.
En el presente documento se describe una formulación de aseo personal que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA), en donde la composición de aseo personal inhibe la formación de una biopelícula sobre la piel.
En el presente documento se describe una formulación de limpieza de superficies duras que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA), en donde la composición inhibe la formación de una biopelícula sobre una superficie dura.
En el presente documento se describe un enjuague dental para inhibir la formación de una biopelícula, comprendiendo el enjuague dental una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA).
Breve descripción de los dibujos
Los siguientes dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para demostrar adicionalmente determinados aspectos de la presente divulgación, cuyas invenciones pueden comprenderse mejor por referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de las realizaciones específicas presentadas en el presente documento.
La patente o solicitud contiene al menos un dibujo realizado a color. La Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos proporcionará copias de esta publicación de patente o de solicitud de patente con dibujos a color, previa solicitud y pago de la tasa correspondiente.
La Figura 1a muestra Trichmichosis axillaris en la axila de un sujeto humano. La Figura 1b muestra la resolución completa de Trichmichosis axillaris en la axila del sujeto después del tratamiento en aproximadamente 48 horas.
Descripción detallada de la invención
Los términos utilizados en esta memoria descriptiva en general tienen sus significados habituales en la técnica, dentro del contexto de la invención y en el contexto específico donde se usa cada término. A continuación, o en otra parte de la memoria descriptiva, se analizan ciertos términos que se utilizan para describir la invención, para proporcionar una guía adicional al médico con respecto a la descripción de la invención. Por conveniencia, se pueden resaltar ciertos términos, por ejemplo, utilizando cursiva y/o comillas. El uso de resaltado no influye en el alcance y el significado de un término; el alcance y el significado de un término es el mismo, en el mismo contexto, independientemente de si está destacado o no. Se apreciará que se puede decir lo mismo en más de una forma. En consecuencia, se puede usar un lenguaje alternativo y sinónimos para uno o más de los términos analizados en el presente documento, y no se le debe dar ningún significado especial independientemente de si un término se elabora o analiza en el presente documento. Se proporcionan sinónimos para ciertos términos. La cita de uno o más sinónimos no excluye el uso de otros sinónimos. El uso de ejemplos en cualquier parte de la presente memoria descriptiva, incluyendo los ejemplos de cualquier término que se analice en el presente documento, es únicamente ilustrativo y de ninguna manera limita el alcance y el significado de la invención o de cualquier término que se ejemplifique. Asimismo, la invención no se limita a las diversas realizaciones proporcionadas en esta memoria descriptiva.
Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, también se incluyen en la invención intervalos que excluyen alguno de los límites incluidos o ambos.
A lo largo de la presente solicitud, se citan diversas publicaciones, patentes y publicaciones de solicitudes de patente. En el presente documento, la cita de una publicación, patente o publicación de solicitud de patente no es una admisión de que la publicación, patente o publicación de solicitud de patente es la técnica anterior.
Tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un" o "una", "y" y "el" o "la", incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, "un potenciador del transporte" abarca una pluralidad de potenciadores del transporte así como un único potenciador del transporte. La referencia a "un agente quelante" incluye la referencia a dos o más agentes quelantes, así como a un solo agente quelante, etc. En la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones que se presentan a continuación, se hará referencia a varios términos, que se entenderán como que tienen los siguientes significados:
Cuando se usa en referencia a un componente de formulación, se pretende que el término usado, p. ej., "agente", abarque no solo la entidad molecular especificada, sino también sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y amidas
Los términos "tratar" y "tratamiento", como se usan en el presente documento, se refieren a la administración de un agente o formulación a un individuo clínicamente sintomático que padece una afección adversa, trastorno o enfermedad, a fin de efectuar una reducción en la gravedad y/o frecuencia de los síntomas, eliminar los síntomas y/o su causa subyacente y/o facilitar la mejora o reparación del daño. Los términos "prevenir" y "prevención" se refieren a la administración de un agente o composición a un individuo clínicamente asintomático que es susceptible de sufrir una afección adversa, trastorno o enfermedad particular y, por lo tanto, se refieren a la prevención de la aparición de síntomas y/o su causa subyacente. A menos que se indique lo contrario en el presente documento, ya sea de forma explícita o implícita, si el término "tratamiento" (o "tratar") se utiliza sin referencia a una posible prevención, se entiende que también se incluye la prevención, de modo que "un método para el tratamiento de la gingivitis" se interpretaría en el sentido de que abarca" un método para la prevención de la gingivitis".
"Opcional" u "opcionalmente presente" - como en un "sustituyente opcional" o un "aditivo opcionalmente presente" significa que el componente descrito posteriormente (p. ej., sustituyente o aditivo) puede o no estar presente, de modo que la descripción incluye casos en los que el componente está presente y casos en los que no.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es indeseable biológicamente o de otra manera, p. ej., el material puede incorporarse en una formulación de la invención sin provocar ningún efecto biológico indeseable o interactuar de una manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la formulación de la forma farmacéutica. Sin embargo, cuando la expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa para referirse a un excipiente farmacéutico, se da a entender que el excipiente ha cumplido con los estándares requeridos de pruebas toxicológicas y de fabricación y/o que está incluido en la Guía de ingredientes inactivos elaborada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos. Como se explica con mayor detalle más adelante, "farmacológicamente activo" (o simplemente "activo") como en un derivado o análogo "farmacológicamente activo" se refiere a un derivado o análogo que tiene el mismo tipo de actividad farmacológica que el agente original. Los términos "tratar" y "tratamiento" como se usan en el presente documento se refieren a la reducción de la gravedad y/o la frecuencia de síntomas, eliminación de los síntomas y/o causa subyacente, prevención de la aparición de síntomas y/o su causa subyacente, y mejora o remedio de una afección o daño indeseable. Por tanto, por ejemplo, "tratar" a un sujeto implica la prevención de una afección adversa en un individuo susceptible, así como el tratamiento de un individuo clínicamente sintomático inhibiendo o provocando la regresión de la afección. La expresión "agente quelante" (o "agente activo") se refiere a cualquier compuesto químico, complejo o composición que presenta un efecto deseable en el contexto biológico, es decir, cuando se administra a un sujeto o se introduce en células o tejidos in vitro. La expresión incluye derivados farmacéuticamente aceptables de los agentes activos mencionados específicamente en el presente documento, incluyendo sales, ésteres, amidas, formas cristalinas, hidratos y similares. Cuando se usa la expresión "agente quelante", o cuando se identifica específicamente un agente quelante particular, debe entenderse que se pretende indicar sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas e isómeros del agente, así como el propio agente.
Por una cantidad "eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un agente activo se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente del agente para proporcionar un efecto beneficioso. La cantidad de agente activo que es "eficaz" variará de un sujeto a otro, dependiendo de la edad y el estado general del individuo, del agente o agentes activos particulares, y similares. A menos que se indique lo contrario, la expresión cantidad "terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento pretende abarcar una cantidad eficaz para la prevención de una afección adversa y/o la mejora de una afección adversa, es decir, además de una cantidad eficaz para el tratamiento de una afección adversa.
Cualquier método citado puede llevarse a cabo en el orden de los acontecimientos citados o en cualquier otro orden que sea posible lógicamente.
A menos que se indique lo contrario, la invención no está limitada a componentes específicos de la formulación, modos de administración, agentes quelantes, procesos de fabricación, o similares, ya que pueden variar.
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. En caso de conflicto, prevalecerá el presente documento, incluyendo las definiciones. Las referencias a los métodos de tratamiento por terapia o cirugía o los métodos de diagnóstico in vivo a lo largo de esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos descritos en el presente documento para uso en esos métodos.
Definiciones
El término "biopelícula" se refiere a acumulaciones microbianas encerradas en una matriz en superficies biológicas o no biológicas. La formación de biopelículas representa un modo protegido de crecimiento que permite que las células sobrevivan en entornos hostiles.
La expresión "formación de biopelícula" pretende incluir la formación, crecimiento y modificación de las colonias bacterianas contenidas con estructuras de biopelícula, así como la síntesis y mantenimiento de la matriz de polisacáridos de las estructuras de biopelícula.
La expresión "bacterias grampositivas" se refiere a bacterias que tienen paredes celulares con altas cantidades de peptidoglicano. Las bacterias grampositivas se identifican por su tendencia a retener cristal violeta y teñirse de azul oscuro o violeta en el protocolo de tinción de Gram.
El término "bacterias gramnegativas" se refiere a las bacterias que tienen capas de peptidoglicano más delgadas que no retienen la tinción de cristal violeta en el protocolo de tinción de Gram y, en su lugar, retienen el tinte de contraste, típicamente safranina. Las bacterias gramnegativas se tiñen de rojo o rosa en el protocolo de tinción de Gram.
La expresión "agente antimicrobiano" se refiere a cualquier sustancia que destruya o impida el crecimiento de bacterias u otros microbios.
Una lista no limitativa de bacterias que pueden ser susceptibles a las composiciones antimicrobianas para su uso de acuerdo con la invención incluye: Acidothermus cellulyticus, Actinomyces odontolyticus, Alkaliphilus metalliredigens, Alkaliphilus oremlandii, Arthrobacter aurescens, Bacillus amyloliquefaciens, Bacillus clausii, Bacillus halodurans, Bacillus licheniformis, Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Bifidobacterium adolescentis, Bifidiobacterium longum, Caldicellulosiruptor saccharolyticus, Carboxydothermus hydrogenoformans, Clostridium acetobutylicum, Clostridium beijerinckii, Clostridium botulinum, Clostridium cellulolyticum, Clostridium difficile, Clostridium kluyveri, Clostridium leptum, Clostridium novyi, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Clostridium thermocellum, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium efficiens, Corynebacterium glutamicum, Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium urealyticum, Desulffiobacterium hafniense, Desulfotomaculum reducens, Eubacterium ventriosum, Exiguobacterium sibiricum, Fingoldia magna, Geobacillus kaustophilus, Geobacillus thermodenitrificans, Janibacter sp., Kineococcus radiotolerans, Lactobacillus fermentum, Listeria monocytogenes, Listeria innocua, Listeria welshimeri, Moorella thermoacetica, Mycobacterium avium, Mycobacterium bovis, Mycobacterium gilvum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium paratuberculosis, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium vanbaalenii, Nocardioides sp., Nocardia farcinica, Oceanobacillus iheyensis, Pelotomaculum thermopropionicum, Rhodococcus sp., Saccharopolyspora erythraea, especies de estafilococos coagulasa negativos, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina (MRSE), Streptococcus agalactiae, Streptococcus gordonii, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus sanguinis, Streptococcus suis, Streptomyces avermitilis, Streptomyces coelicolor, Thermoanaerobacterethanolicus, Termoanaerobacter tengcongensis y combinaciones de los mismos.
El término "antibiótico" se refiere a una sustancia que es antagónica al crecimiento de microorganismos. Los antibióticos adecuados pueden ser naturales, modificados químicamente o pueden haberse producido por síntesis.
La expresión "enjuague quirúrgico" se refiere a una solución utilizada durante la cirugía para irrigar el sitio de un dispositivo médico implantado, con la intención de prevenir la formación inicial de biopelículas en las proximidades del dispositivo médico.
La expresión "enjuague dental" se refiere a una solución que contiene uno o más quelantes de zinc utilizados como colutorio o enjuague para prevenir el establecimiento de biopelículas orales que conducen a la caries dental.
La expresión "composición de aseo personal" se refiere a una composición que se usa para la higiene personal. Las composiciones de aseo personal incluyen, pero sin limitación: geles, cremas, suspensiones, coloides, jabones, desodorantes, geles de baño, champús y similares. Las composiciones de limpieza personal descritas en el presente documento inhiben las infecciones relacionadas con biopelículas, incluidas, aunque no de forma limitativa, la infección por Staphylococcus aureus resistente a meticilina adquirida en la comunidad (CA-MRSA).
La expresión "composición de limpieza de superficies duras" se refiere a una composición que se usa para limpiar y/o desinfectar una superficie dura o sólida. En el presente documento se describe una composición que previene el crecimiento de biopelículas bacterianas en superficies duras que incluyen, aunque no de forma limitativa, instrumentos quirúrgicos, tanques de almacenamiento, canalizaciones, bandejas, recipientes, paredes, suelos, encimeras, suelos de vestuarios, bancos, taquillas, duchas, cuartos de baño, inodoros, unidades de filtración de agua y similares.
Agente quelante: la quelación es una combinación química con un metal en complejos en los que el metal forma parte de un anillo. Un ligando orgánico se denomina quelador o agente quelante, el quelato es un complejo metálico. Cuanto mayor sea el número de cierres de anillo en un átomo de metal, más estable es el compuesto. La estabilidad de un quelato también está relacionada con el número de átomos en el anillo de quelato. Los ligandos monodentados que tienen un átomo de coordinación como H2O o NH3 se rompen fácilmente por otros procesos químicos, mientras que los quelantes polidentados, que donan múltiples enlaces a los iones metálicos, proporcionan complejos más estables. La clorofila, un pigmento verde vegetal, es un quelato que consiste en un átomo de magnesio central unido a cuatro agentes quelantes complejos (anillo de pirrol). El hemo es un quelato de hierro que contiene iones de hierro (II) en el centro de la porfirina. Los agentes quelantes ofrecen una amplia gama de secuestrantes para controlar los iones metálicos en sistemas acuosos. Al formar complejos solubles en agua estables con iones metálicos multivalentes, los agentes quelantes evitan la interacción no deseada al bloquear la reactividad normal de los iones metálicos. El EDTA (tetraacetato de etilendiamina) es un buen ejemplo de agentes quelantes comunes que tienen átomos de nitrógeno y grupos carboxílicos de cadena corta.
Los ejemplos de quelantes de hierro y calcio incluyen, pero sin limitación, ácido dietilentriamino pentaacético (DTPA), ácido etilendiamino tetraacético (EDTa ), ácido nitrilotriacético (NTA), ácido 1,3-propilendiamino tetraacético (PDTA), ácido etilendiamino disuccínico (EDDS) y ácido etilenglicol tetraacético (EGTA). Cualquier agente quelante adecuado conocido en la técnica, que sea biológicamente seguro y capaz de quelar hierro, calcio u otros metales, es adecuado para la invención.
Los compuestos útiles como agentes quelantes en el presente documento incluyen cualquier compuesto que se coordine o forme complejos con un catión metálico divalente o polivalente, sirviendo así como secuestrante de tales cationes. Por consiguiente, la expresión "agente quelante" en el presente documento incluye no solo ligandos divalentes y polivalentes (que se denominan normalmente "quelantes") sino también ligandos monovalentes capaces de coordinarse o formar complejos con el catión metálico.
Los agentes quelantes biocompatibles adecuados útiles junto con la presente invención incluyen, sin limitación, poliácidos monoméricos tales como EDTA, ácido ciclohexanodiamino tetraacético (CDTA), ácido hidroxietilendiamino triacético (HEDTA), ácido dietilentriamino pentaacético (DTPA), ácido dimercaptopropano sulfónico (DMPS), ácido dimercaptosuccínico (DMSA), ácido aminotrimetilenfosfónico (ATPA), ácido cítrico, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de cualquiera de los anteriores. Otros agentes quelantes ilustrativos incluyen: fosfatos, p. ej., pirofosfatos, tripolifosfatos y hexametafosfatos.
Se prefieren particularmente el EDTA y las sales de EDTA oftalmológicamente aceptables, en donde las sales de EDTA oftalmológicamente aceptables representativas se seleccionan normalmente de EDTA diamónico, EDTA disódico, EDTA dipotásico, EDTA triamónico, EDTA trisódico, EDTA tripotásico y EDTA cálcico disódico.
El EDTA se ha utilizado ampliamente como agente para quelar metales en tejidos biológicos y sangre, y se ha sugerido su inclusión en diversas formulaciones. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos n.° 6.348.508 de Denick Jr. et al. describe EDTA como un agente secuestrante para unir iones metálicos. Además de su papel como un agente quelante, el EDTA también se ha utilizado ampliamente como conservante en lugar del cloruro de benzalconio, como se describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos n.° 6.211.238 de Castillo et al. La Patente de Estados Unidos n.° 6.265.444 de Bowman et al. describe el uso de EDTA como conservante y estabilizador. Sin embargo, el EDTA generalmente no se ha aplicado por vía tópica en formulaciones de concentración significativa debido a su escasa penetración a través de las membranas biológicas y biopelículas, incluida la piel, las membranas celulares e incluso las biopelículas como la placa dental.
Entre los materiales quelantes/secuestrantes que se pueden incluir en las composiciones, se pueden mencionar agentes quelantes biocompatibles que incluyen, sin limitación, poliácidos monoméricos tales como EDTA, ácido ciclohexanodiamino tetraacético (CDTA), ácido hidroxietilendiamino triacético (HEDTA), ácido dietilentriamino pentaacético (DT-PA), ácido dimercaptopropano sulfónico (DMPS), ácido dimercaptosuccínico (DMSA), ácido aminotrimetilenfosfónico (ATPA), ácido cítrico, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de cualquiera de los anteriores.
Otros agentes quelantes ilustrativos incluyen: fosfatos, p. ej., pirofosfatos, tripolifosfatos y hexametafosfatos. Otros agentes quelantes ilustrativos incluyen: fosfatos, p. ej., pirofosfatos, tripolifosfatos y hexametafosfatos; antibióticos quelantes tales como cloroquina y tetraciclina; agentes quelantes que contienen nitrógeno que contienen dos o más átomos de nitrógeno quelantes dentro de un grupo imino o en un anillo aromático (p. ej., diiminas, 2,2'-bipiridinas, etc.); y poliaminas tales como ciclam(1,4,7,11-tetraazaciclotetradecano), ciclam sustituido con N-(alquilo C1-C30) (p. ej., hexadeciclam, tetrametilhexadecilciclam), dietilentriamina (DETA), espermina, dietilnorespermina (DENSPM), dietilhomoespermina (DEHOP), deferoxamina (N'-{5-[acetil(hidroxi)amino]pentil}-N-[5-({4-[(5-aminopentil)(hidroxi)amino]-4-oxobutanoil}amino)pentil]-N- hidroxisuccinamida o N'-[5-(acetil-hidroxi-amino)pentil]-N-[5-[3-(5-aminopentil-hidroxi-carbamoil)propanoilamino]pentil]-N-hidroxibutano diamida); también conocido como desferrioxamina B, desferoxamina B, DFO-B, DFOA, DFB o desferal), deferiprona, piridoxal isonicotinoil hidrazona (PIH), salicilaldehído isonicotinoil hidrazona (SIH), etano-1,2-bis(N-1-amino-3-etilbutil-3-tiol).
Adicionalmente, los agentes quelantes biocompatibles adecuados que pueden ser útiles para la práctica de la presente descripción incluyen conjugados de EDTA-4-aminoquinolina tales como éster metílico del ácido ([2-(Bisetoxicarbonilmetil-amino)-etil]-{[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético, éster etílico del ácido ([2-(Bis-etoxicarbonilmetil-amino)-propil]-{[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético, éster etílico del ácido ([3-(Bis-etoxicarbonilmetil-amino)-propil]-{[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético, éster etílico del ácido ([4-(Bis-etoxicarbonilmetil-amino)-butil]-{[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético, éster etílico del ácido ([2-(Bis-etoximetil-amino)-etil]-{[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético, éster etílico del ácido ([2-(Bis-etoximetil-amino)-propil]-{[2-(7-cloroquinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético, éster etílico del ácido ([3-(Bis-etoximetil-amino)-propil]-{[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético, éster etílico del ácido ([4-(Bis-etoximetil-amino)-butil]-{[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético como se describe en Solomon et al., Med. Chem. 2: 133-138, 2006.
Adicionalmente, quelantes naturales que incluyen, aunque no de forma limitativa, ácido cítrico, ácido fítico, ácido láctico, ácido acético y sus sales. Otros quelantes naturales y quelantes débiles incluyen, pero sin limitación, curcumina (cúrcuma), ácido ascórbico, ácido succínico, y similares.
En algunas realizaciones, los agentes quelantes se seleccionan de la sal tetrasódica del ácido iminodisuccínico (Baypure® CX100; LANXESS GMBH (anteriormente Bayer Chemicals) Leverkusen, DE) o sales de ácido poliaspártico (Baypure® DS100; LANXESS GMBH, Leverkusen, DE). En algunas realizaciones, los agentes quelantes son sales tetrasódicas del ácido L-glutámico-ácido N,N-diacético (GLDA - Dissolvine®, AkzoNobel, Países Bajos).
En algunas realizaciones, el agente quelante incorporado en la formulación es un proquelante. Un proquelante es cualquier molécula que se convierte en un quelante cuando se expone a las condiciones químicas o físicas adecuadas. Por ejemplo, los proquelantes BSIH (ácido isonicotínico [2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benciliden]-hidrazida) se convierten mediante peróxido de hidrógeno en los agentes quelantes de hierro SIH (salicilaldehído isonicotinoil hidrazona) que inhiben la generación de radicales hidroxilo catalizada por hierro.
El agente secuestrante de iones metálicos inactivado se denomina a veces en el presente documento "proquelante", aunque el secuestro de iones metálicos puede implicar procesos de secuestro y formación de complejos más allá del alcance de la quelación per se. El término "proquelante" es análogo al término "profármaco" en la medida en que un profármaco es un agente terapéuticamente inactivo hasta que se activa in vivo, y el proquelante, también, es incapaz de secuestrar iones metálicos hasta que se activa in vivo.
Potenciador del transporte: El potenciador del transporte se selecciona para facilitar el transporte de un agente quelante a través de los tejidos, matrices extracelulares y/o membranas celulares de un cuerpo. Una "cantidad eficaz" del potenciador del transporte representa una cantidad y concentración dentro de una formulación de la invención que es suficiente para proporcionar un aumento medible en la penetración de un agente quelante a través de uno o más de los sitios de la cavidad bucal o los dientes en un sujeto, que de otra manera, sería el caso sin la inclusión del potenciador del transporte dentro de la formulación.
El potenciador del transporte está presente en una formulación para su uso de acuerdo con la invención en una cantidad que varía de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 40 % en peso o de aproximadamente el 30 % en peso o más, normalmente en el intervalo de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 20 % en peso, más normalmente en el intervalo de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 11 % en peso y aún más normalmente en el intervalo de aproximadamente el 2 % en peso a aproximadamente el 8 % en peso, por ejemplo, el 5 % en peso.
El potenciador del transporte es metilsulfonilmetano (MSM).
La expresión "dispositivo médico implantable" se refiere a cualquier dispositivo médico implantado o insertado en el cuerpo humano. Dichos dispositivos pueden implantarse o insertarse temporal o permanentemente. Un dispositivo médico implantable puede ser, por ejemplo, catéteres, dispositivos ortopédicos, dispositivos protésicos, endoprótesis vasculares, endoprótesis urinarias, marcapasos, implantes o similares.
La expresión "bañar un dispositivo" se refiere a sumergir un dispositivo en una solución para tratar previamente el dispositivo, por ejemplo, antes de la implantación quirúrgica. El baño de un dispositivo también puede realizarse después de que el dispositivo haya sido implantado quirúrgicamente, por ejemplo, mediante irrigación del sitio quirúrgico con una solución estéril.
La expresión "recubrir un dispositivo" se refiere al pretratamiento de un dispositivo con una composición antes de la implantación quirúrgica. Las composiciones adecuadas para el pretratamiento del dispositivo pueden incluir, por ejemplo, soluciones, geles, recubrimientos poliméricos y similares. Se puede emplear una diversidad de medios para recubrir un dispositivo, tal como pulverizando o sumergiendo el dispositivo. El dispositivo recubierto comprende una capa superficial que tiene propiedades deseables conferidas por la composición de recubrimiento. En una realización, la composición de recubrimiento comprende al menos un quelante de zinc. En otra realización, la composición de recubrimiento comprende uno o más dominios G5 solubles o módulos de adhesión de zinc.
La expresión "composición farmacéutica tópica" se refiere a composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración dérmica a un mamífero. Las composiciones farmacéuticas tópicas adecuadas incluyen, pero sin limitación, geles, cremas, lociones, pomadas, tintes, aerosoles y sólidos. En una realización, una composición farmacéutica tópica de la presente invención se aplica sobre la superficie externa de la piel o cerca de cortes, abrasiones, lesiones de quemaduras por abrasión, laceraciones, quemaduras o heridas punzantes para tratar, prevenir o inhibir la formación de biopelículas bacterianas.
Biopelículas
Las biopelículas son comunidades bacterianas que se adhieren a sustratos biológicos o abióticos, se diferencian en micro y macrocolonias y producen una matriz extracelular típicamente compuesta por polisacáridos y proteínas. Las bacterias presentes en las biopelículas son resistentes a los antibióticos y a las respuestas inmunitarias del hospedador y son extremadamente difíciles de erradicar. Por ejemplo, las infecciones relacionadas con el dispositivo debidas a biopelículas de estafilococos a menudo requieren la extracción quirúrgica del dispositivo implantado, desbridamiento del tejido circundante y tratamiento antibiótico prolongado.
La formación de biopelículas incluye una serie de etapas que comienza con la colonización inicial de la superficie y termina con la formación compleja de una biopelícula madura. Las biopelículas existen en una diversidad de superficies, incluidos tejidos, superficies lisas y hendiduras biológicas, sin embargo, es más probable que se vean en su estado maduro en los sitios más recónditos, tales como fisuras y hendiduras, ya que estos lugares brindan protección contra las fuerzas de eliminación, tales como el flujo de fluidos y la acción mecánica. Adicionalmente, mediante el proceso de crecimiento de la biopelícula, la composición microbiana cambia desde una que es principalmente grampositiva y rica en estreptococos a una estructura rellena de anaerobios gramnegativos en su estado más maduro.
La primera etapa en el desarrollo de biopelículas es la adsorción de moléculas bacterianas y del hospedador en la superficie. A los pocos minutos de una limpieza, comienza la formación de biopelículas, que se puede definir como una fina capa de microbios. Esta capa actúa como un adhesivo adhiriéndose a la superficie y fomentando que se una a la superficie una película acondicionadora de bacterias. Esta película acondicionadora influye directamente en la colonización microbiana inicial y continúa adsorbiendo bacterias en la superficie del diente.
Hay muchos hábitats distintos, de los que la mayoría están bañados en soluciones iónicas. Para sobrevivir, las bacterias deben unirse a una de sus superficies o corren el riesgo de verse afectadas por flujos de aire y fluidos. Las bacterias que se unen a las superficies lisas expuestas deben estar firmemente unidas para resistir el flujo de aire y agua. Cualquier acumulación de células debido a la multiplicación se desprende más fácilmente porque la masa de bacterias experimenta una mayor fuerza de corte. Esto no quiere decir que las superficies lisas expuestas de los dientes estén desprovistas de bacterias adheridas, ya que algunas especies han desarrollado mecanismos de adhesión eficaces. Sin embargo, esto significa que se inhibe cualquier acumulación significativa y que la acumulación de placa está limitada a sitios protegidos tales como áreas interproximales, el margen gingival y fisuras. Las bacterias también se acumularán en las imperfecciones.
Antes de que la placa se pueda acumular, la superficie tiene que ser colonizada por bacterias que posteriormente se multiplican y atraen más colonizadores. Estos "primeros colonizadores" se conocen como especies pioneras.
Las superficies de estas células y, de hecho, las superficies de casi todas las células, están cargadas negativamente debido a la presencia de proteínas y otros componentes de la pared y la membrana celular que contienen grupos fosfato, carboxilo y otros grupos ácidos. Además, casi todas las superficies no biológicas también están cargadas negativamente. Algunas veces esto se debe a la acumulación de material orgánico que se adsorbe a la superficie del medio y otras veces a que la superficie está intrínsecamente cargada negativamente debido a su composición química. Sin embargo, la presencia de grandes cantidades de metales multivalentes iónicos cargados positivamente en el fluido circundante y en el fluido de la biopelícula, hace que las bacterias sean atraídas a la superficie cargada negativamente (Teoría DLVO).
A medida que la concentración de metales multivalentes continúa aumentando en la biopelícula, alcanza niveles donde pequeños cambios en el pH pueden causar la precipitación de sales metálicas en la superficie. Estos precipitados se acumulan con el tiempo. Estos depósitos después causarán erosión y daño a la superficie.
Los metales multivalentes como el calcio, que son comunes, a menudo están involucrados en la producción de biopelículas y sus efectos perjudiciales, por lo tanto, una reducción en los niveles de metal desempeñará un papel clave en el tratamiento de las condiciones adversas en las superficies. Las modalidades de tratamiento actuales no adoptan este enfoque, sino más bien dependen de la eliminación mecánica de biopelículas en los dientes y otras superficies húmedas.
La eliminación de metales multivalentes como el calcio podría conseguirse por medio de quelantes de calcio. Sin embargo, los quelantes también son moléculas con carga negativa y, por lo tanto, son repelidos de la superficie de la biopelícula. Por lo tanto, para cumplir el cometido de introducir estos quelantes en la placa y cerca de los metales, un vehículo potenciador de la infiltración, que enmascara la carga, permite que los quelantes lleguen al ion metálico diana, por ejemplo, calcio. El resto que inactiva el secuestro también puede facilitar el transporte del agente secuestrante de iones metálicos a través de las membranas biológicas.
Sin desear quedar ligado a teoría alguna, parece ser que el agente quelante biocompatible en las presentes formulaciones desempeña un papel importante en la eliminación de los metales (tales como cobre, hierro y calcio) de la biopelícula, lo que permite una eliminación mecánica más fácil de la biopelícula y ralentiza la reconstrucción de las biopelículas nocivas.
Por consiguiente, el agente quelante es multifuncional en el contexto de la presente invención, en la medida en que el agente sirve para disminuir la actividad proteinasa no deseada (por ejemplo, colagenasa), prevenir la formación de depósitos minerales y/o reducir los depósitos minerales que ya se han formado y reducir la calcificación, además de actuar como conservante y estabilizante. La formulación también incluye una cantidad eficaz de un potenciador del transporte que facilita la penetración de los componentes de la formulación a través de las membranas celulares, tejidos y matrices extracelulares, incluidas las encías y otros tejidos bucales. La "cantidad eficaz" del potenciador del transporte representa una concentración que es suficiente para proporcionar un aumento medible en la penetración de uno o más de los componentes de la formulación a través de las membranas, tejidos y matrices extracelulares como se acaba de describir. Los potenciadores de transporte adecuados incluyen, a modo de ejemplo, metilsulfonilmetano (MSM; también conocido como metil sulfona), combinaciones de MSM con dimetilsulfóxido (DMSO), siendo particularmente preferido el MSM.
El MSM es un compuesto cristalino inodoro, muy soluble en agua (34 % p/v a 26,11 °C (79 °F)), de color blanco, con un punto de fusión de 108-110 °C y un peso molecular de 94,1 g/mol. El m Sm sirve aquí como un agente multifuncional, en la medida en que el agente no solo aumenta la permeabilidad de la membrana celular, sino que también actúa como un "agente facilitador del transporte" (TFA) que ayuda al transporte de uno o más componentes de la formulación a los tejidos bucales. Además, el MSM por sí mismo proporciona efectos medicinales y puede servir como agente antiinflamatorio y analgésico. El MSM también actúa mejorando el metabolismo oxidativo en los tejidos biológicos y es una fuente de azufre orgánico, el cual favorece la reducción de la cicatrización. El MSM posee además propiedades de solubilización únicas y beneficiosas, ya que es soluble en agua, como se ha indicado anteriormente, pero presenta propiedades tanto hidrófilas como hidrófobas debido a la presencia de grupos S=O polares y grupos metilo no polares. La estructura molecular del MSM también permite la formación de enlaces de hidrógeno con otras moléculas, es decir, entre el átomo de oxígeno de cada grupo S=O y los átomos de hidrógeno de otras moléculas, y la formación de asociaciones de van der Waal, es decir, entre los grupos metilo y segmentos no polares (por ejemplo, hidrocarbilo) de otras moléculas. La concentración de MSM en las presentes formulaciones está en el intervalo de aproximadamente el 0,1% en peso al 40 % en peso, o de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 % en peso y, preferentemente, entre aproximadamente el 1,5 % en peso y el 8,0 % en peso.
Otros aditivos opcionales en las presentes formulaciones incluyen potenciadores secundarios, es decir, uno o más potenciadores del transporte adicionales. Por ejemplo, la formulación de la invención puede contener DMSO añadido. Dado que el MSM es un metabolito del DMSO (es decir, el DMSO se convierte enzimáticamente en MSM), la incorporación de DMSO en una formulación de la invención que contiene MSM tenderá a aumentar gradualmente la fracción de MSM en la formulación. El DMSO también sirve como eliminador de radicales libres, reduciendo así el potencial de daño oxidativo. Si se añade DMSO como potenciador secundario, la cantidad está preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 1,0 % en peso al 2,0 % en peso de la formulación y la relación en peso entre MSM y DMSO está normalmente en el intervalo de aproximadamente 1:50 a aproximadamente 50:1.
Formulaciones
Se puede usar una diversidad de medios para formular las composiciones para uso de acuerdo con la invención. Se pueden encontrar técnicas de formulación y administración en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Vigésima edición, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, PA (1995). Para la administración humana o animal, las preparaciones deben cumplir los estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza comparables a los requeridos por la FDA. La administración de la formulación farmacéutica se puede realizar de diversas formas, como se describe en el presente documento.
Otros posibles aditivos para incorporar en las formulaciones que son al menos parcialmente acuosas incluyen, sin limitación, espesantes, agentes isotónicos, agentes tamponadores y conservantes, siempre que dichos excipientes no interaccionen de manera adversa con ninguno de los otros componentes de la formulación. También debe tenerse en cuenta que los conservantes no son necesarios generalmente a la luz del hecho de que el propio agente quelante seleccionado sirve como conservante. Los espesantes adecuados serán conocidos por los expertos en la materia de la formulación e incluyen, a modo de ejemplo, polímeros celulósicos, tales como metilcelulosa (MC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) y otros polímeros hidrófilos hinchables tales como poli(alcohol vinílico) (PVA), ácido hialurónico o una sal del mismo (por ejemplo, hialuronato de sodio), y polímeros de ácido acrílico reticulados comúnmente denominados "carbómeros" (y disponibles en B.F. Goodrich como polímeros Carbopol®). Diversas gomas orgánicas tales como, aunque no de forma limitativa, la goma xantana y la goma Konjac. La cantidad preferida de cualquier espesante es tal que se proporcione una viscosidad superior a 10.000 cps, ya que un gel que tiene una viscosidad superior a esta cifra generalmente se considera óptimo tanto para la comodidad como para la retención de la formulación en los tejidos bucales. Se puede usar cualquier agente isotónico y agente tamponador adecuado comúnmente usado en formulaciones bucales, siempre que el pH de la formulación se mantenga en el intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 9,0, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 7,8 y, de manera óptima, a un pH de aproximadamente 7,4.
Las formulaciones para uso de acuerdo con la invención también incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable, que dependerá del tipo particular de formulación. Por ejemplo, las formulaciones para usar de acuerdo con la invención se pueden proporcionar como una solución, suspensión, pasta o gel, en cuyo caso el vehículo es al menos parcialmente acuoso. Las formulaciones también pueden ser pomadas, en cuyo caso el vehículo farmacéuticamente aceptable está compuesto por una base de pomada. Las bases de pomada preferidas aquí tienen un punto de fusión o de reblandecimiento cercano a la temperatura corporal y, ventajosamente, puede emplearse cualquier base de pomada comúnmente utilizada en las preparaciones orales. Las bases comunes para pomadas incluyen vaselina y mezclas de vaselina y aceite mineral.
La formulación farmacéutica puede ser un sólido, semisólido o líquido, tal como, por ejemplo, un líquido, una crema, una suspensión, una emulsión, perlas, un polvo o similares, preferentemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada para la administración individual de una dosificación precisa. Se pueden preparar formulaciones farmacéuticas y formas farmacéuticas adecuadas usando métodos convencionales conocidos por los expertos en el campo de la formulación farmacéutica y descritos en los textos y la bibliografía pertinentes, p. ej., en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citado previamente en el presente documento.
Las formulaciones para usar de acuerdo con la invención también se pueden preparar como un hidrogel, dispersión o suspensión coloidal. Los hidrogeles se forman mediante la incorporación de un polímero formador de gel hinchable tal como los expuestos anteriormente como agentes espesantes adecuados (es decir, MC, HEC, HPC, HPMC, NaCMC, PVA, o ácido hialurónico o una sal de los mismos, por ejemplo, hialuronato de sodio), con la excepción de que una formulación referida en la técnica como un "hidrogel" normalmente tiene una viscosidad más alta que una formulación referida como una solución o suspensión "espesada". A diferencia de tales hidrogeles preformados, también se puede preparar una formulación para formar un hidrogel in situ después de la aplicación en la cavidad bucal. Dichos geles son líquidos a temperatura ambiente pero gelifican a temperaturas más altas (y por tanto se denominan hidrogeles "termorreversibles"), tal como ocurre cuando entran en contacto con fluidos corporales. Los polímeros biocompatibles que imparten esta propiedad incluyen polímeros y copolímeros de ácido acrílico, derivados de N-isopropilacrilamida y copolímeros de bloque ABA de óxido de etileno y óxido de propileno (conocidos convencionalmente como "poloxámeros" y disponibles con el nombre comercial Pluronic® de BASF-Wyandotte). Las formulaciones también se pueden preparar en forma de una dispersión o suspensión coloidal. Las dispersiones preferidas son liposomales, en cuyo caso la formulación está encerrada dentro de "liposomas", vesículas microscópicas compuestas de compartimentos acuosos y bicapas lipídicas alternantes. Las suspensiones coloidales generalmente se forman a partir de micropartículas, es decir, a partir de microesferas, nanoesferas, microcápsulas o nanocápsulas, en donde las microesferas y las nanoesferas son generalmente partículas monolíticas de una matriz polimérica en la que la formulación está atrapada, adsorbida o contenida de otro modo, mientras que en las microcápsulas y las nanocápsulas, la formulación está realmente encapsulada. El límite superior para el tamaño de estas micropartículas es de aproximadamente 5 μm a aproximadamente 10 μm.
Las formulaciones también se pueden incorporar en un elemento de inserción estéril que permite la liberación controlada de la formulación durante un período de tiempo prolongado, generalmente en el intervalo de aproximadamente 12 horas a 60 días y, posiblemente, hasta 12 meses o más, después de la implantación del elemento de inserción en cualquier tejido. Un tipo de elemento de inserción es un implante en forma de un matriz polimérica monolítica que libera gradualmente la formulación en los tejidos bucales mediante difusión y/o degradación de la matriz. Con este tipo de elemento de inserción, se prefiere que el polímero sea completamente soluble y/o biodegradable (es decir, que se erosione física o enzimáticamente en los tejidos) de modo que no sea necesaria la extracción del elemento de inserción. Estos tipos de elementos de inserción son bien conocidos en la técnica y normalmente se componen de un polímero formador de gel hinchable en agua, tal como colágeno, poli(alcohol vinílico) o un polímero celulósico. Otro tipo de elemento de inserción que puede usarse para suministrar la presente formulación es un implante de difusión en el que la formulación está contenida en un depósito central encerrado dentro de una membrana de polímero permeable que permite la difusión gradual de la formulación fuera del implante. También se pueden usar elementos de inserción osmóticos, es decir, implantes en los que la formulación se libera como resultado de un aumento de la presión osmótica dentro del implante después de la aplicación en el tejido bucal y posterior absorción.
El agente quelante se puede administrar, si se desea, en forma de una sal, éster, forma cristalina, hidrato, o similar, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales, ésteres, etc. se pueden preparar usando procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia de la química orgánica sintética y descritos, por ejemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4a Ed. (Nueva York: Wiley-Interscience, 1992).
La cantidad de agente quelante administrado dependerá de una serie de factores y variará de un sujeto a otro y dependerá del agente quelante particular, el trastorno o afección particular que se trate, la intensidad de los síntomas, la edad del sujeto, el peso y el estado general, y el criterio del médico prescriptor. La expresión "forma farmacéutica" denota cualquier forma de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de agente quelante y potenciador del transporte suficiente para conseguir un efecto terapéutico con una sola administración o múltiples administraciones. La frecuencia de administración que proporcionará los resultados más eficaces de una manera eficaz sin sobredosis variará con las características del agente activo particular, incluyendo tanto sus características farmacológicas como sus características físicas, tales como hidrofilia.
Las formulaciones también pueden incluir aditivos convencionales tales como opacificantes, agentes saborizantes, antioxidantes, aroma, colorante, agentes gelificantes, agentes espesantes, estabilizantes, tensioactivos y similares. También pueden añadirse otros agentes, tales como agentes antimicrobianos, para evitar el deterioro durante el almacenamiento, es decir, para inhibir el crecimiento de microbios tales como levaduras y mohos. Los agentes antimicrobianos adecuados se seleccionan normalmente de los ésteres de metilo y propilo del ácido p-hidroxibenzoico (es decir, metil y propil parabeno), benzoato sódico, ácido sórbico, imidurea y combinaciones de los mismos.
La formulación activa para usar de acuerdo con la invención se puede formular en combinación con uno o más agentes antimicrobianos farmacéuticamente aceptables. En este sentido, las combinaciones de diferentes agentes antimicrobianos pueden adaptarse para dirigirse a diferentes (o a los mismos) microorganismos que contribuyen a la morbilidad y la mortalidad. Los agentes antimicrobianos farmacéuticamente aceptables descritos en el presente documento son adecuados para la administración interna a un animal, por ejemplo, un ser humano. Sin embargo, si la formulación se va a utilizar en la esterilización industrial, se pueden utilizar productos químicos esterilizantes tales como detergentes, desinfectantes y productos químicos a base de amonio (por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario tales como QUATAL) en combinación con, antes o después del tratamiento con la formulación. Dichos productos químicos esterilizantes se usan típicamente en la técnica para esterilizar superficies de trabajo industriales (por ejemplo, en el procesamiento de alimentos o entornos hospitalarios), y no son adecuados para la administración a un animal.
Se contemplan preparaciones, formulaciones, recubrimientos, películas, aceites y materiales compuestos que contienen la formulación descrita en el presente documento. Dichos materiales son útiles en muchas aplicaciones industriales y médicas variadas. Las aplicaciones industriales incluyen aplicaciones marinas, tales como tratamientos de liberación de incrustaciones para superficies de barcos y embarcaciones tales como el casco, estructuras marinas de alta mar tales como plataformas petrolíferas, sistemas de conducción de agua de mar para plantas costeras, boyas, intercambiadores de calor, torres de refrigeración, equipos de desalinización, membranas de filtración, diques, zoológicos acuáticos y acuarios y otras estructuras que pueden experimentar cierto grado de incrustaciones cuando se exponen continuamente al agua dulce o salada. Las aplicaciones médicas incluyen el uso como tratamientos para dispositivos, incluidos los dispositivos implantables, tales como tubos, catéteres, endoprótesis, implantes vasculares, dispositivos de regulación cardíaca y otros dispositivos que entran en contacto con fluidos corporales.
La formulación se puede incorporar en cualquier agente de limpieza. Si EDTA o algún otro quelante ya está presente en el agente de limpieza, entonces solo se necesita incluir MSM como potenciador del transporte. Si no, se añade un quelante y MSM como potenciador del transporte (MSM/EDTA).
También se contemplan métodos para usar la formulación descrita en el presente documento. La formulación se puede utilizar como agente de limpieza para dispositivos médicos específicos tales como lentes de contacto. Los dispositivos tales como los tubos (p. ej., tubos intravenosos) y los catéteres pueden tratarse con la formulación enjuagando la superficie interior durante un período de tiempo y con el número de aplicaciones que se consideren adecuadas para eliminar el nivel deseado de biopelícula. Los tubos destinados a uso industrial también se pueden enjuagar o tratar de otro modo con la formulación para la eliminación de biopelículas o la prevención de la formación de biopelículas.
La formulación se puede usar como un agente de limpieza, generalmente como una toallita. Una toallita de acuerdo con la invención puede comprender un tejido adecuado para limpiar una superficie, en donde la toallita se empapa previamente con una loción que contiene la formulación. Como alternativa, la formulación se puede aplicar directamente (p. ej., por pulverización, vertido, etc.) y después frotarse.
La formulación se puede aplicar a una superficie susceptible a la formación de biopelículas. Las formulaciones se pueden aplicar para recubrir o formar superficies de artículos utilizados en aplicaciones industriales, marinas y médicas.
El régimen de tratamiento dependerá de una serie de factores que pueden determinarse fácilmente, tales como la gravedad de la afección y la capacidad de respuesta de la infección microbiana que se va a tratar, pero normalmente será uno o más tratamientos por día, durando el curso de tratamiento desde un día o varios días hasta varios meses, o hasta que se consiga una reducción significativa de la biopelícula.
Las composiciones para usar de acuerdo con la invención pueden incluir además fármacos o excipientes adicionales según sea apropiado para la indicación. En un aspecto de la realización, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antimicrobiano. En un aspecto más específico, el agente antimicrobiano es un antibiótico.
En el presente documento se describe un método para inhibir la formación de una biopelícula en un dispositivo, comprendiendo el método poner en contacto las bacterias con una cantidad eficaz de una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA), inhibiéndose de esta manera la formación de una biopelícula en el dispositivo. La composición puede ser, por ejemplo, un aerosol, loción, solución, gel, crema, pomada, enjuague quirúrgico o enjuague dental. En el presente documento se describe una solución de remojo de dispositivos, una composición de aseo personal o una composición de limpieza de superficies duras. En tales composiciones, la proporción entre EDTA y MSM está en el intervalo de aproximadamente 1:100-100:1, y los porcentajes de EDTA y MSM en la composición están en los intervalos de aproximadamente el 0,1 % al 15 % y de aproximadamente el 0,1 % al 40 % en peso, respectivamente.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica tópica para usar en un método para inhibir la formación de una biopelícula en la piel de un mamífero, que comprende una cantidad eficaz de una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y agente quelante (tal como EDTA, sal tetrasódica del ácido iminodisuccínico, ácido poliaspártico y/o sales del mismo, o sales tetrasódicas del ácido L-glutámico-ácido N,N-diacético (GLDA), y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se describe un enjuague quirúrgico para inhibir la formación de una biopelícula que comprende bacterias, en donde el enjuague quirúrgico comprende una cantidad eficaz de una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y agente quelante (tal como EDTA). El enjuague quirúrgico puede ser, por ejemplo, una solución salina tamponada o una solución de Ringer. Un enjuague quirúrgico se puede aplicar antes, durante o después de la cirugía y se puede aspirar del área quirúrgica o dejar en el área quirúrgica para inhibir la formación de biopelículas
En otra realización más, la presente invención proporciona una formulación para usar en un método para inhibir la formación de una biopelícula que comprende bacterias, comprendiendo el método poner en contacto las bacterias con una cantidad eficaz de una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA), en donde las bacterias se seleccionan del grupo que consiste en Acidothermus cellulyticus, Actinomyces odontolyticus, Alkaliphilus metalliredigens, Alkaliphilus oremlandii, Arthrobacter aurescens, Bacillus amyloliquefaciens, Bacillus clausii, Bacillus halodurans, Bacillus licheniformis, Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Bifidobacterium adolescentis, Bifidiobacterium longum, Caldicellulosiruptor saccharolyticus, Carboxydothermus hydrogenoformans, Clostridium acetobutylicum, Clostridium beijerinckii, Clostridium botulinum, Clostridium cellulolyticum, Clostridium difficile, Clostridium kluyveri, Clostridium leptum, Clostridium novyi, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Clostridium thermocellum, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium efficiens, Corynebacterium glutamicum, Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium urealyticum, Desulfitobacterium hafniense, Desulfotomaculum reducens, Eubacterium ventriosum, Exiguobacterium sibiricum, Fingoldia magna, Geobacillus kaustophilus, Geobacillus thermodenitrificans, Janibacter sp., Kineococcus radiotolerans, Lactobacillus fermentum, Listeria monocytogenes, Listeria innocua, Listeria welshimeri, Moorella thermoacetica, Mycobacterium avium, Mycobacterium bovis, Mycobacterium gilvum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium paratuberculosis, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium vanbaalenii, Nocardioides sp., Nocardia farcinica, Oceanobacillus iheyensis, Pelotomaculum thermopropionicum, Rhodococcus sp., Saccharopolyspora erythraea, especies de estafilococos coagulasa negativos, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina (MRSE), Streptococcus agalactiae, Streptococcus gordonii, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus sanguinis, Streptococcus suis, Streptomyces avermitilis, Streptomyces coelicolor, Thermoanaerobacter ethanolicus, Thermoanaerobacter tengcongensis y combinaciones de los mismos, inhibiéndose de esta manera la formación de la biopelícula.
En el presente documento se describen vendajes, esponjas o gasas impregnadas con una cantidad segura y eficaz de una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA), en donde el vendaje, esponja o gasa inhibe la formación de una biopelícula en la piel. En una realización, el vendaje, esponja o gasa es adecuado para su uso en pacientes con cortes, quemaduras, quemaduras por abrasión, abrasiones, laceraciones, heridas punzantes, regiones de infección bacteriana tales como furúnculos y pústulas, y similares.
En el presente documento se describe una formulación de aseo personal que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante que incluye, aunque no de forma limitativa, EDTA y sales del mismo, o sal tetrasódica de ácido iminodisuccínico, o sales de ácido poliaspártico, o sales tetrasódicas de ácido L-glutámico-ácido N,N-diacético (GLDA), en donde la composición de aseo personal inhibe la formación de una biopelícula sobre la piel. Las composiciones de aseo personal adecuadas incluyen, pero sin limitación, cepillos quirúrgicos, geles de ducha, geles de baño, jabones, desodorantes y similares. La composición de aseo personal se aplica como parte de una rutina de higiene personal. Las composiciones de aseo personal descritas en el presente documento son adecuadas para su uso por una diversidad de individuos, incluyendo, por ejemplo, personas que se recuperan de infecciones por estafilococos, atletas que usan vestuarios de equipos y profesionales sanitarios.
En el presente documento se describe una formulación de limpieza de superficies duras que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA), en donde la composición inhibe la formación de una biopelícula sobre una superficie dura. La presente composición de limpieza de superficies duras tiene una diversidad de aplicaciones útiles, incluyendo el uso en aplicaciones industriales, así como en entornos médicos, veterinarios o ganaderos. Por ejemplo, los limpiadores de superficies duras descritos en el presente documento son útiles para la limpieza y el tratamiento de sistemas de tuberías, sistemas de agua de refrigeración en plantas eléctricas, refinerías, plantas químicas, sistemas de aire acondicionado, tanques de almacenamiento, bandejas, recipientes, paredes, suelos, encimeras, suelos de vestuarios, bancos, taquillas, duchas, cuartos de baño, inodoros, unidades de filtración de agua, y similares, como parte de una rutina de limpieza estándar.
En el presente documento se describe un enjuague dental para inhibir la formación de una biopelícula, comprendiendo el enjuague dental una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA).
Para administración tópica en la epidermis, una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA) puede formularse en una pomada, crema o loción o en forma de un parche transdérmico. Las pomadas y cremas, pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contienen uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA) en una base con sabor, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden los principios activos en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y soluciones para enjuague bucal que comprenden los principios activos en un vehículo líquido adecuado. Para administración tópica en el ojo, la formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA) puede prepararse en solución o suspensión en un vehículo acuoso o no acuoso estéril adecuado. También se pueden incluir aditivos tales como tampones (p. ej., metabisulfito de sodio o edeato disódico) y agentes espesantes tales como la hipromelosa.
Para la administración intranasal, se puede proporcionar una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA) en forma de pulverización líquida o polvo dispersable o en forma de gotas. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Los aerosoles líquidos se administran convenientemente desde envases presurizados.
Para la administración por inhalación, una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA) puede administrarse mediante un insuflador, un nebulizador o un envase presurizado u otros medios convenientes de suministro de una pulverización en aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida.
En el presente documento se describen apósitos para heridas que incluyen, aunque no de forma limitativa, esponjas o gasas que se pueden impregnar con una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA) para prevenir o inhibir la unión bacteriana o fúngica y reducir el riesgo de infecciones de heridas. De forma similar, los protectores de catéter, así como otros materiales utilizados para cubrir los sitios de inserción de un catéter, se pueden recubrir o impregnar con una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como e Dt A) para inhibir la unión de biopelículas bacterianas o fúngicas a los mismos. Los paños adhesivos usados para prevenir la infección de heridas durante cirugías de alto riesgo también pueden impregnarse con la proteína aislada o fragmento activo o variante de la misma. Otros dispositivos médicos adicionales que se pueden recubrir con una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA) incluyen, pero sin limitación, catéteres venosos centrales, catéteres intravasculares, catéteres urinarios, catéteres Hickman, catéteres de diálisis peritoneal, catéteres endotraqueales, válvulas cardíacas mecánicas, marcapasos cardíacos, derivaciones arteriovenosas, anillos esclerales, articulaciones protésicas, tubos de timpanostomía, tubos de traqueotomía, prótesis fonatoria, prótesis de pene, esfínteres urinarios artificiales, cabestrillos pubovaginales sintéticos, suturas quirúrgicas, anclajes óseos, tornillos para huesos, lentes intraoculares, lentes de contacto, dispositivos intrauterinos, injertos aortofemorales e injertos vasculares. Las soluciones ilustrativas para impregnar gasas o esponjas, protectores de catéteres y paños adhesivos o protectores de catéter de recubrimiento y otros dispositivos médicos incluyen, pero sin limitación, solución salina tamponada con fosfato (pH aproximadamente 7,5) y tampón bicarbonato (pH aproximadamente 9,0).
En el presente documento se describe una formulación que comprende MSM como potenciador del transporte y un agente quelante (tal como EDTA) que se puede incorporar en una solución desinfectante líquida. Tales soluciones pueden comprender además antimicrobianos o antifúngicos tales como alcohol, solución de yodo-providona y antibióticos, así como conservantes. Estas soluciones se pueden utilizar, por ejemplo, como desinfectantes de la piel o el área circundante antes de la inserción o implantación de un dispositivo tal como un catéter, como soluciones de bloqueo y/o lavado de catéteres, y como enjuagues antisépticos para cualquier dispositivo médico, incluidos, aunque no de forma limitativa, componentes del catéter tales como agujas, Conectores Luer-Lock, conectores sin aguja y cubos, así como otros dispositivos implantables. Estas soluciones también se pueden usar para recubrir o desinfectar instrumentos quirúrgicos, incluidos, aunque no de forma limitativa, grapas, pinzas, tijeras, ganchos para piel, tubos, agujas, retractores, raspadores, taladros, cinceles, escofinas y sierras.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la materia una invención completa y una descripción de cómo hacer y usar realizaciones de acuerdo con la invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su descubrimiento. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique otra cosa, las partes son partes en peso, el peso molecular es peso molecular promedio ponderal, la temperatura está en grados Celsius y la presión es igual o cercana a la atmosférica.
Los ejemplos 1-3 se incluyen con fines ilustrativos y no están de acuerdo con la invención.
Ejemplo 1: Reducción del desarrollo de placa después de un solo cepillado
Se preparó una pasta dentífrica compuesta por EDTA (sal tetrasódica) y MSM, que se adquirieron de Sigma. El control era una pasta dentífrica "antiplaca" líder disponible en el mercado.
Figure imgf000016_0001
La pasta dentífrica de MSM/EDTA mostró un 106 % más de reducción de la placa. Esto mostró un alto grado de significado estadístico.
Ejemplo 2: Reducción del desarrollo de placa después de cepillados repetidos
Se preparó una pasta dentífrica compuesta por EDTA (sal tetrasódica) y MSM, que se adquirieron de Sigma. El control era una pasta dentífrica "antiplaca" líder disponible en el mercado. El índice de placa dental de Loe Sillness se midió en sujetos después de 2 semanas de cepillado dos veces al día, después de una profilaxis inicial.
Figure imgf000017_0001
Los resultados del MSM+quelante en comparación con el control mostraron un significado estadístico extremadamente alto.
Ejemplo 3: Ensayo de desprendimiento de células de biopelícula en placa de microtitulación de 96 pocilios
Los pocillos de una placa de microtitulación de 96 pocillos (Falcon n.° 353072) se llenaron con 100 j l de medio que contenía 102 a 104 UFC de bacterias y se incubaron a 37 °C en 10 % de CO2 durante 20 horas. Se añadieron diez j l de solución enzimática [1 mg/ml en solución salina tamponada con fosfato (PBS)], o 10 j l de PBS en el caso de los controles, a cada pocillo y las placas se incubaron durante 6 horas más. Los pocillos se lavaron abundantemente con agua corriente del grifo y las bacterias que quedaban adheridas a la superficie se tiñeron con cristal violeta, se volvieron a lavar y se destiñeron con etanol de acuerdo con los procedimientos descritos por Kachlany et al. Mol. Microbiol. 2001 40:542-554). La densidad óptica (D.O.) de la solución de etanol-colorante se midió en un lector de placas de microtitulación BioRad Benchmark ajustado a 590 nm.
Ejemplo 4: Efecto de la formulación sobre las biopelículas polimicrobianas de las axilas que conducen al mal olor corporal de las axilas.
Una infección polimicrobiana relativamente benigna llamada Tricomicosis axilar infesta la piel y el vello de las axilas de un gran número de personas. Esta infestación produce depósitos antiestéticos en el vello axilar, como se muestra en la figura más adelante. Esta infestación también conduce a un olor corporal intensamente desagradable.
El tratamiento estándar para esta afección es afeitar el área afectada y luego aplicar cremas y lociones antimicrobianas, por ejemplo, peróxido de benzαlo o crema de eritromicina, esta modalidad de tratamiento a menudo produce irritación y dermatitis de contacto. El tiempo promedio para la resolución de la enfermedad se ha caracterizado en 3 semanas (Kim Comparative Study of Benzoyl Peroxide Versus Erythromycin in T richomycosis Axillaris and Pubis, Korean J Med Mycol. junio de 2005; 10(2): 70-75.). Se aplicó un gel de Ms M/EDTA de la formulación una vez al día en cinco pacientes con Trichomichosis axillaris. En todos los casos, la infección desapareció en tres días. Al mismo tiempo, se resolvió todo el mal olor de las axilas en los pacientes y ningún paciente mostró irritación o dermatitis de contacto. En las Figuras 1a-1b se muestra una imagen del antes y el después de un paciente.
Ejemplo 4: Efecto de la formulación sobre infecciones por mordedura de gato.
Del 20 al 80 % de todas las heridas por mordedura de gato se infectan con una infección polimicrobiana en 24 horas, apareciendo los primeros signos después de 12 horas. El tratamiento con antimicrobianos tradicionales a menudo se prolonga y lleva de semanas a meses curar las heridas gravemente infectadas. La infección se produce porque quedan restos de placa dental de gato en la herida y no se pueden limpiar con los métodos tradicionales de limpieza de heridas. (A. Freshwater, Why Your Housecat's Trite Little Bite Could Cause You Quite a Fright: A Study of Domestic Felines on the Occurrence and Antibiotic Susceptibility of Pasteurella multocida, Journal compilation 2008 Blackwell Verlag Zoonoses Public Health. 55 (2008) 507-513; J. Sillery; et al., Pasteurella multocida Peritonitis: Another Risk of Animal-Assisted Therapy, Source: Infection Control and Hospital Epidemiology, Vol. 25, N.° 1 (enero de 2004), pp. 5-6, Publicado por: The University of Chicago Press en representación de The Society for Healthcare Epidemiology of America; Itzhak Brook, et al, Animal bite-associated infections: microbiology and treatment, Expert Review of Anti-Infective therapy, 9.2 (febrero de 2011): p215). Se trataron más de cien heridas por mordedura de gato con una loción o un gel compuesto de MSM y EDTA dentro de la hora posterior a la lesión. Ninguna de las heridas se infectó y todas las heridas se curaron en tres días.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación antimicrobiana para uso en un método para tratar, prevenir o inhibir la formación de una biopelícula bacteriana, en donde la formulación se administra tópicamente a la piel y comprende:
un agente quelante o sales del mismo;
un potenciador del transporte que es metilsulfonilmetano (MSM); y
un vehículo o base aceptable para dicha formulación;
en donde el agente quelante y el potenciador del transporte están presentes en una proporción eficaz para provocar una reducción significativa de la biopelícula bacteriana y/u fúngica sobre una superficie a la que se aplica, y en donde el porcentaje de quelante en la formulación es de aproximadamente el 0,1 % al 15 % y el porcentaje de potenciador del transporte en la formulación es de aproximadamente el 0,1 % al 40 % en peso, respectivamente.
2. La formulación para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación es un aerosol, loción, gel, crema o pomada.
3. La formulación para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente quelante se selecciona de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido ciclohexanodiamino tetraacético (CDTA), ácido hidroxietilendiamino triacético (HEDTA), ácido dietilentriamino pentaacético (DTPA), ácido dimercaptopropano sulfónico (DMPS), ácido dimercaptosuccínico (DMSA), ácido aminotrimetilenfosfónico (ATPA), ácido cítrico y sales aceptables de los mismos, y cualquier combinación de los mismos.
4. La formulación para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente quelante se:
(a) selecciona de fosfatos, pirofosfatos, tripolifosfatos y hexametafosfatos;
(b) un antibiótico quelante;
(c) un agente quelante que contiene nitrógeno que contienen dos o más átomos de nitrógeno quelantes dentro de un grupo imino o en un anillo aromático;
(d) una poliamina seleccionada de ciclam (1,4,7,11-tetraazaciclotetradecano), ciclam sustituido con N-(alquilo C1-C30) (p. ej., hexadeciclam, tetrametilhexadecilciclam), dietilentriamina (DETA), espermina, dietilnorespermina (DENSPM), dietilhomoespermina (DEHOP), deferoxamina (N-{5-[acetil(hidroxi)amino]pentil}-N-[5-({4-[(5-aminopentil)(hidroxi)amino]-4-oxobutanoil}amino)pentil]-N- hidroxisuccinamida o N'-[5-(acetil-hidroxiamino)pentil]-N-[5-[3-(5-aminopentil-hidroxi-carbamoil)propanoilamino]pentil]-N-hidroxibutano diamida, desferrioxamina B, desferoxamina B, DFO-B, DFOA, DFB, desferal, deferiprona, piridoxal isonicotinoil hidrazona (PIH), salicilaldehído isonicotinoil hidrazona (SIH) y etano-1,2-bis(N-1-amino-3-etilbutil-3-tiol);
(e) un conjugado de EDTA-4-aminoquinolina seleccionado de éster etílico del ácido ([2-(Bis-etoxicarbonilmetilamino)-etil]-{[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético, éster etílico del ácido ([2-(Bisetoxicarbonilmetil-amino)-propil]-{[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético, éster etílico del ácido ([3-(Bis-etoxicarbonilmetil-amino)-propil{[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético, éster etílico del ácido ([4-(Bis-etoxicarbonilmetil-amino)-butil]-{[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético, éster etílico del ácido ([2-(Bis-etoximetil-amino)-etil]-{[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético, éster etílico del ácido ([2-(Bis-etoximetil-amino)-propil]-{[2-(7-cloroquinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético, éster etílico del ácido ([3-(Bis-etoximetil-amino)-propil]-{[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético y éster etílico del ácido ([4-(Bis-etoximetil-amino)-butil]-{[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acético;
(f) una sal tetrasódica de ácido iminodisuccínico;
(g) una sal de ácido poliaspártico;
(h) una sal tetrasódica del ácido L-glutámico-ácido N,N-diacético; o
(i) un quelante natural seleccionado de ácido cítrico, ácido fítico, ácido láctico, ácido acético y sus sales y curcumina.
5. La formulación para usar de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antimicrobiano.
6. La formulación para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método es un método para inhibir una infección bacteriana asociada con biopelículas, comprendiendo además dicho método administrar la formulación en combinación con o antes de la administración de un antibiótico.
7. La formulación para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la biopelícula comprende bacterias seleccionadas del grupo que consiste en Acidothermus cellulyticus, Actinomyces odontolyticus, Alkaliphilus metalliredigens, Alkaliphilus oremlandii, Arthrobacter aurescens, Bacillus amyloliquefaciens, Bacillus clausii, Bacillus halodurans, Bacillus licheniformis, Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Bifidobacterium adolescentis, Bifidiobacterium longum, Caldicellulosiruptor saccharolyticus, Carboxydothermus hydrogenoformans, Clostridium acetobutylicum, Clostridium beijerinckii, Clostridium botulinum, Clostridium cellulolyticum, Clostridium difficile, Clostridium kluyveri, Clostridium leptum, Clostridium novyi, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Clostridium thermocellum, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium efficiens, Corynebacterium glutamicum, Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium urealyticum, Desulfitobacterium hafniense, Desulfotomaculum reducens, Eubacterium ventriosum, Exiguobacterium sibiricum, Finegoldia magna, Geobacillus kaustophilus, Geobacillus thermodenitrificans, Janibacter sp., Kineococcus radiotolerans, Lactobacillus fermentum, Listeria monocytogenes, Listeria innocua, Listeria welshimeri, Moorella thermoacetica, Mycobacterium avium, Mycobacterium bovis, Mycobacterium gilvum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium paratuberculosis, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium vanbaalenii, Nocardioides sp., Nocardia farcinica, Oceanobacillus iheyensis, Pelotomaculum thermopropionicum, Rhodococcus sp., Saccharopolyspora erythraea, especies de estafilococos coagulasa negativos, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina (MRSE), Streptococcus agalactiae, Streptococcus gordonii, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus sanguinis, Streptococcus suis, Streptomyces avermitilis, Streptomyces coelicolor, Thermoanaerobacter ethanolicus, Termoanaerobacter tengcongensis y combinaciones de los mismos.
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