ES2952680T3 - Eribulina para inhibir el crecimiento tumoral - Google Patents

Eribulina para inhibir el crecimiento tumoral Download PDF

Info

Publication number
ES2952680T3
ES2952680T3 ES17789632T ES17789632T ES2952680T3 ES 2952680 T3 ES2952680 T3 ES 2952680T3 ES 17789632 T ES17789632 T ES 17789632T ES 17789632 T ES17789632 T ES 17789632T ES 2952680 T3 ES2952680 T3 ES 2952680T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cancer
eribulin
liposomal
acid
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17789632T
Other languages
English (en)
Inventor
Makoto Asano
Junji Matsui
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2952680T3 publication Critical patent/ES2952680T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Excavating Of Shafts Or Tunnels (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

La presente invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de al menos un tipo de tumor seleccionado del grupo que consiste en cáncer de útero, cáncer de esófago, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de vías biliares, cáncer de duodeno, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, sarcoma, tumor cerebral, cáncer urotelial, cáncer de tiroides, cáncer de estómago y linfoma en un paciente mediante la administración de una composición de liposomas que incluye eribulina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Eribulina para inhibir el crecimiento tumoral
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en la inhibición del crecimiento tumoral mediante la administración de una composición liposómica que comprende eribulina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Antecedentes de la técnica
La eribulina representada por la fórmula (I) a continuación es un inhibidor de la dinámica de los microtúbulos, que detiene el ciclo celular al inhibir el alargamiento de los microtúbulos. La eribulina se usa como fármaco en el tratamiento de cáncer de mama.
Figure imgf000002_0001
El documento 1 de patente divulga eribulina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un método para producir la misma.
El documento 2 de patente y el documento 3 de patente divulgan métodos para producir eribulina y mesilato de eribulina que es la sal mesilato (metanosulfonato) de eribulina.
El documento 4 de patente divulga un método para inhibir el crecimiento canceroso en un paciente mediante la administración al paciente de eribulina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
El documento 5 de patente divulga un método para tratar el cáncer en un paciente mediante la administración al paciente de eribulina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con un segundo agente antineoplásico estipulado.
El documento 6 de patente divulga un método para tratar el cáncer en un paciente mediante la administración al paciente de eribulina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con un segundo medio de tratamiento.
El documento 7 de patente divulga una composición liposómica que comprende mesilato de eribulina.
Los documentos WO 2014/208774 y WO 2015/134399 divulgan eribulina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con un segundo medio de tratamiento para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar cáncer.
Lista de citas
Documentos que son patente
Documento 1 de patente: WO 99/65894
Documento 2 de patente: WO 2005/118565
Documento 3 de patente: WO 2011/094339
Documento 4 de patente: patente de Estados Unidos n.° 6.469.182
Documento 5 de patente: publicación de patente de Estados Unidos n.° 2006/104984
Documento 6 de patente: patente de Estados Unidos n.° 6.653.341
Documento 7 de patente: WO 2010/113984
Sumario
Problema técnico
El problema a resolver por la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para su uso en la inhibición del crecimiento de determinados tumores en pacientes, comprendiendo la composición farmacéutica una composición liposómica que comprende eribulina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Solución al problema
Como resultado de investigación intensivas, los autores de la presente invención descubrieron que el problema mencionado anteriormente puede resolverse mediante la administración a un paciente una composición liposómica que comprende eribulina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención se consiguió en función de este descubrimiento.
Es decir, la presente invención es como sigue.
1. [1] Una composición farmacéutica para su uso en la inhibición del crecimiento de al menos un tumor seleccionado del grupo que consiste en cáncer pancreático y cáncer de estómago en un paciente, comprendiendo la composición farmacéutica una composición liposómica que comprende eribulina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. [2] La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con [1], en donde el tumor es cáncer de estómago.
3. [3] La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con [1] y/o [2], en donde la eribulina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma es mesilato de eribulina.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención puede proporcionar una composición farmacéutica novedosa para su uso en la inhibición del crecimiento de determinados tumores en pacientes al administrar al paciente una composición liposómica que comprende eribulina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1A muestra la actividad antitumoral in vivo de una composición liposómica que comprende mesilato de eribulina en ratones atímicos con un tipo diferente de tumor.
La figura 1B muestra la actividad antitumoral in vivo de una composición liposómica que comprende mesilato de eribulina en ratones atímicos con un tipo diferente de tumor.
La figura 1C muestra la actividad antitumoral in vivo de una composición liposómica que comprende mesilato de eribulina en ratones atímicos con un tipo diferente de tumor.
La figura 1D muestra la actividad antitumoral in vivo de una composición liposómica que comprende mesilato de eribulina en ratones atímicos con un tipo diferente de tumor.
Descripción de las realizaciones
La presente invención se describe más específicamente usando realizaciones de la invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a las realizaciones de la presente invención descritas a continuación y pueden hacerse diversas modificaciones.
La composición liposómica en la presente invención comprende eribulina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (a partir de ahora en este documento denominada "eribulina, etc.").
En la presente invención, la "sal farmacéuticamente aceptable" puede ser una sal de ácido inorgánico o una sal de ácido orgánico sin limitación particular siempre que se forme una sal con eribulina. Ejemplos de la misma incluyen el cloruro, sulfato, citrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, bisulfato, fosfato, superfosfato, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, tartrato, pantotenato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarinato, formiato, benzoato, glutamato, mesilato (metanosulfonato), etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato, en donde el cloruro, sulfato, acetato, fosfato, citrato y mesilato son preferidos y el mesilato es más preferido.
La sal farmacéuticamente aceptable de eribulina puede ser una sal de eribulina con aluminio, calcio, litio, magnesio, calcio, sodio, cinc o dietanolamina.
El mesilato de eribulina es prefiere como eribulina, etc. en la presente invención.
La eribulina, etc. son el compuesto descrito en el documento 1 de patente o la patente de Estados Unidos n.° 6.214.865 o sales del mismo y tiene actividad farmacológica, incluyendo actividad antitumoral y actividad antimitótica. El documento 1 de patente divulga que la eribulina, etc. tienen, como agentes antitumorales, una actividad antitumoral para, por ejemplo, melanoma, fibrosarcoma, leucemia monocítica, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de mama, osteosarcoma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar y fibroblastos transformados con ras. La eribulina, etc. se obtienen mediante los métodos de producción descritos en los documentos 1 a 3 de patente.
En la presente invención, "liposoma" significa una vesícula cerrada microscópica que tiene una fase interna encerrada por una bicapa lipídica. Los liposomas incluyen, por ejemplo, liposomas unilaminares pequeños (SUV: vesícula unilaminar pequeña), liposomas unilaminares grandes (LUV: vesícula unilaminar grande), liposomas unilaminares grandes (GUV: vesícula unilaminar grande), liposomas multicapa que tienen una pluralidad de membranas concéntricas (MLV: vesícula multilaminar) y liposomas que tienen una pluralidad de membranas que no son concéntricas, sino irregulares (MVV: vesícula multivesicular).
En la presente invención, "fase interna liposómica" significa una región acuosa encerrada por la bicapa lipídica del liposoma y se usa como sinónimo de "fase acuosa interna" y "fase acuosa interna liposómica". "Fase externa liposómica" significa una región no encerrada por la bicapa lipídica del liposoma cuando el liposoma se dispersa en un líquido (es decir, una región distinta de la fase interna y la bicapa lipídica).
En la presente invención, "composición liposómica" significa una composición que comprende un liposoma y que comprende además eribulina, etc. en la fase interna liposómica. En la presente invención, la composición liposómica incluye una composición en forma sólida y una composición en forma líquida.
En la presente invención, "dispersión liposómica" significa una composición que contiene liposoma en que la eribulina, etc. aún no está encapsulada en la fase interna liposómica.
En la presente invención, "solución de preparación liposómica" significa una composición que contiene liposoma en que aún no se ha realizado un ajuste de la fase externa liposómica para encapsular la eribulina, etc. en la fase interna liposómica.
[Lípido]
En la presente invención, el liposoma preferiblemente comprende, como componente constituyente de la membrana, un fosfolípido y/o un derivado de fosfolípido.
Ejemplos del fosfolípido y derivado de fosfolípido incluyen fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, cardiolipina, esfingomielina, ceramida fosforiletanolamina, ceramida fosforilglicerol, ceramida fosforilglicerol fosfato, 1,2-dimiristoil-1,2-desoxifosfatidilcolina, plasmalógenos y ácido fosfatídico.
El fosfolípido y derivado de fosfolípido puede ser uno solo de los anteriores o puede ser una combinación de dos o más de los anteriores.
El residuo de ácido graso en el fosfolípido y derivado de fosfolípido no está particularmente limitado y ejemplos del mismo incluyen los residuos de ácidos grasos saturado o insaturados que tiene de 12 a 20 carbonos. Ejemplos específicos de los mismos incluyen grupos acilo derivados de ácidos grasos tales como ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico y ácido linoleico. Además, los fosfolípidos que se originan a partir de sustancias naturales, por ejemplo, lecitina de yema de huevo y lecitina de soja, y lecitina de yema de huevo parcialmente hidrogenada, lecitina de yema de huevo (completamente) hidrogenada, lecitina de soja parcialmente hidrogenada y lecitina de soja (completamente) hidrogenada que se proporcionan por hidrogenación parcial o completa de residuos de ácido graso insaturado, pueden usarse como el fosfolípido y derivado de fosfolípido.
La cantidad de mezcla (fracción molar) del fosfolípido y/o derivado de fosfolípido usado en la preparación liposómica no está particularmente limitada. Sin embargo, es preferiblemente de un 10 % a un 80 % y más preferiblemente de un 30 % a un 60 % en función de los componentes totales de la membrana liposómica.
En la presente invención, además del fosfolípido y/o derivado de fosfolípido, el liposoma también puede comprender, como componente constituyente de la membrana, esteroles tales como colesterol y colestanol, ácidos grasos que tienen un grupo acilo saturado o insaturado que tiene de 8 a 22 carbonos, y antioxidantes tales como a-tocoferol, como estabilizante de membrana.
La cantidad de mezcla (fracción molar) del esterol usado en la preparación liposómica no está particularmente limitada. Sin embargo, es preferiblemente de un 1 % a un 60 %, más preferiblemente de un 10 % a un 50 %, e incluso más preferiblemente de un 30 % a un 50 % en función de los componentes totales de la membrana liposómica.
La cantidad de mezcla (fracción molar) del ácido graso no está particularmente limitada. Sin embargo, es preferiblemente de un 0 % a un 30 %, más preferiblemente de un 0 % a un 20 %, e incluso más preferiblemente de un 0 % a un 10 % en función de los componentes totales de la membrana liposómica.
La cantidad de mezcla (fracción molar) del antioxidante no está particularmente limitada siempre que se añade una cantidad que proporcione un efecto antioxidante. Sin embargo, es preferiblemente de un 0 % a un 15 %, más preferiblemente de un 0 % a un 10 %, e incluso más preferiblemente de un 0 % a un 5 % en función de los componentes totales de la membrana liposómica.
En la presente invención, el liposoma puede comprender, como componente constituyente de la membrana, un lípido funcional o un lípido modificado.
Ejemplos del lípido funcional incluyen derivados lipídicos de circulación prolongada, derivados lipídicos sensibles a la temperatura y derivados lipídicos sensibles al pH.
Ejemplos del lípido modificado incluyen lípidos PEGilados, glucolípidos, lípidos modificados con anticuerpo y lípidos modificados con péptido.
Ejemplos de los derivados lipídicos de circulación prolongada incluyen derivados de polietilenglicol (por ejemplo, condensados de metoxipolietilenglicol) tales como N-{carbonil-metoxipolietilenglicol-2000}-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, N-{carbonil-metoxipolietilenglicol-5000}-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, N-{carbonilmetoxipolietilenglicol-750}-1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, N-{carbonil-metoxipolietilenglicol-2000}-1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (MPEG2000-diestearoilfosfatidiletanolamina) y N-{carbonilmetoxipolietilenglicol-5000}-1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, que son condensados de fosfoetanolamina y metoxipolietilenglicol.
La cantidad de mezcla (fracción molar) del derivado lipídico de circulación prolongada usado en la preparación liposómica no está particularmente limitada. Sin embargo, es preferiblemente de un 0 % a un 50 %, más preferiblemente de un 0 % a un 30 %, e incluso más preferiblemente de un 0 % a un 20 % en función de los componentes totales de la membrana liposómica.
Ejemplos del derivado lipídico sensible a la temperatura incluyen dipalmitoilfosfatidilcolina. La incorporación de un derivado lipídico sensible a la temperatura en el liposoma hace posible, por ejemplo, romper el liposoma a una temperatura estipulada, para cambiar las características superficiales del liposoma a una temperatura estipulada, y así sucesivamente. Además, al combinar esto con la aplicación de calor en la región diana, por ejemplo, un tumor, el liposoma puede romperse en la región diana y el compuesto activo entonces puede liberarse en la región diana. Ejemplos del derivado lipídico sensible al pH incluyen dioleoilfosfatidiletanolamina. La incorporación de un derivado lipídico sensible al pH en el liposoma hace posible, por ejemplo, promover la fusión de la membrana entre el liposoma y el endosoma durante la captación del liposoma en una célula por endocitosis y de ese modo potenciar la administración del compuesto activo al citoplasma.
Ejemplos de los glucolípidos, lípidos modificados por anticuerpo y lípidos modificados por péptido incluyen lípidos conjugados con glúcidos, anticuerpos o péptidos que presentan afinidad por la célula diana o tejido diana. El uso del lípido modificado posibilita la administración activa del liposoma a la célula diana o tejido diana.
La composición de los componentes constituyentes de la membrana para proporcionar un liposoma que tenga un nivel práctico de permeabilidad de membrana puede determinarse según lo apropiado por los expertos en la materia de acuerdo con, por ejemplo, el compuesto activo y el tejido diana, con referencia según lo necesario a los ejemplos proporcionados a continuación (véase, por ejemplo, Hiroshi Kikuchi, etal., "Liposome I - Preparative Methods and Test Methods -", Cell Technology, (1983) 2(9): pág. 1136-1149, y las referencias citadas en ese documento).
Los componentes constituyentes de la membrana liposómica preferiblemente comprenden un fosfolípido, colesterol y un condensado de metoxipolietilenglicol.
[Composición liposómica]
En la composición liposómica de la presente invención, la eribulina, etc. se encapsula en un liposoma que tiene una membrana lipídica. La eribulina, etc. puede distribuirse en la bicapa lipídica en la composición liposómica.
La composición liposómica de la presente invención puede obtenerse mediante los métodos descritos en el documento 7 de patente.
Cuando la composición liposómica es una forma sólida, la composición liposómica líquida puede obtenerse por disolución o suspensión en un disolvente estipulado como se describe a continuación. Además, cuando la composición liposómica es un sólido congelado, la composición liposómica líquida puede obtenerse, por ejemplo, dejando el sólido a temperatura ambiente para que se funda.
La composición liposómica de la presente invención no está limitada siempre que comprenda (1) eribulina, etc. La composición liposómica de la presente invención también puede comprender (2) al menos una sal de amonio y (3) al menos un ácido, sal, base y/o aminoácido.
Ejemplos de (2) la al menos una sal de amonio incluyen cloruro de amonio, borato de amonio, sulfato de amonio, formiato de amonio, acetato de amonio, citrato de amonio, tartrato de amonio, succinato de amonio y fosfato de amonio, entre los que se prefieren sulfato de amonio, citrato de amonio y tartrato de amonio.
Ejemplos de (3) el ácido, sal, base y/o aminoácido incluyen los siguientes: como ácido, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido láctico, ácido bórico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido adípico, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; como sal, por ejemplo, sales de sodio de los ácidos mencionados anteriormente, sales de potasio de los ácidos mencionados anteriormente y sales de amonio de los ácidos mencionados anteriormente; como base, por ejemplo, trishidroximetilaminometano, amoniaco, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; y como aminoácido, por ejemplo, arginina, histidina y glicina.
(3) El ácido, sal, base y/o aminoácido en la fase interna liposómica es preferiblemente ácido clorhídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico y ácido fosfórico, sales de sodio de los ácidos anteriores e hidróxido de sodio y amoniaco, y más preferiblemente ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico y ácido fosfórico y sales de sodio de los ácidos anteriores e hidróxido de sodio y amoniaco.
La tabla 1 da un ejemplo de los componentes individuales en la composición liposómica. En otro ejemplo específico, puede usarse 96 mg/ml de sacarosa en lugar de 9 mg/ml de cloruro de sodio como agente osmótico (fase externa liposómica).
[Tabla 1]
Figure imgf000006_0001
[Composición farmacéutica]
La composición liposómica de la presente invención puede usarse como composición farmacéutica de agente antitumoral.
Cuando la composición liposómica de la presente invención se usa como composición farmacéutica, la composición liposómica puede administrarse por inyección (inyección intravenosa, intraarterial o tópica), o administración oral, nasal 0 transdérmica, o por inhalación o como colirio. En particular, se prefieren inyecciones, por ejemplo, inyección intravenosa, inyección subcutánea, inyección intradérmica e inyección intraarterial, así como inyección tópica a células diana o un órgano. Ejemplos de la forma farmacéutica de la composición liposómica a administrar por vía oral incluyen comprimido, polvo, granulado, jarabe, cápsula y agente líquido interno. Ejemplos de la forma farmacéutica de la composición liposómica a administrar por vía parenteral incluyen agentes inyectables, agentes de infusión por goteo, colirios, pomadas, supositorios, suspensiones, cataplasmas, lociones, aerosoles y emplastos. Entre ellos, se prefieren agentes inyectables y agentes de infusión por goteo.
Cuando la composición liposómica es un líquido, puede usarse tal cual. Cuando la composición liposómica tiene que usarse como fármaco, puede realizarse su preparación en el momento de uso, por ejemplo, al inyectar, el médico o paciente, un disolvente en un vial cargado con la formulación sólida. En el caso de una formulación sólida proporcionada al congelar la composición liposómica líquida, el almacenamiento puede realizarse en estado congelado y el agente líquido puede entonces proporcionarse para su uso al volver al estado líquido en el momento de uso dejándolo a temperatura ambiente para que se funda o calentándola para que se funda rápidamente.
la dosis de la composición farmacéutica varía sustancialmente dependiendo, entre otras cosas, de la enfermedad diana, la edad, el sexo y el peso del paciente, y la gravedad de los síntomas. La dosis de la eribulina, etc. no está particularmente limitada. Sin embargo, la dosis de mesilato de eribulina, que es una sal adecuada, en general es de 0,1 a 10 mg/m2 (área de superficie corporal) al día para adultos. El mesilato de eribulina se administra preferiblemente a una dosis de 0,5 a 3 mg/m2 (área de superficie corporal) una vez cada 1 semana, 2 semanas o 3 semanas. El mesilato de eribulina se administra más preferiblemente a una dosis de 0,5 a 2 mg/m2 (área de superficie corporal) una vez cada 1 semana, 2 semanas o 3 semanas.
En otra realización, el mesilato de eribulina se administra preferiblemente a una dosis de aproximadamente 1,5 mg/m2 (área de superficie corporal) una vez cada 1 semana, 2 semanas o 3 semanas.
Más específicamente, la dosis de mesilato de eribulina en la composición liposómica es de 0,5 a 1,4 mg/m2 en el día 1 de un ciclo de 21 días por administración intravenosa o de 0,5 a 1,5 mg/m2 en el día 1 y el día 15 de un ciclo de 28 días por administración intravenosa.
La eribulina, etc. en la composición liposómica puede administrarse una vez al día o la dosis diaria puede administrarse durante varias administraciones.
Por ejemplo, una composición liposómica que comprende de 0,01 a 300 mg/ml de eribulina, etc. en la fase interna liposómica puede administrarse como la composición farmacéutica de la presente invención.
En un ejemplo específico de una composición farmacéutica inyectable de la presente invención, se formula como un agente inyectable que comprende 0,20 mg/ml de mesilato de eribulina (0,18 mg/ml de eribulina) encapsulado en un liposoma que tiene una membrana lipídica que comprende HSPC, colesterol y MPEG2000-DSPE. Esta composición farmacéutica también comprende sacarosa o cloruro de sodio como agente de tonicidad, sulfato de amonio, ácido cítrico y L-histidina e hidróxido de sodio y ácido clorhídrico para el ajuste del pH. Esta composición farmacéutica puede administrarse directamente a un paciente o puede diluirse, antes de la administración a un paciente, con solución salina fisiológica en el intervalo de concentración de 0,0035 mg/ml a menos de 0,2 mg/ml.
[Tipos de tumor]
El tipo de tumores que pueden abordarse mediante la composición para su uso de acuerdo con la presente invención para inhibir el crecimiento tumoral es al menos un tumor seleccionado del grupo que consiste en cáncer pancreático y cáncer de estómago.
[Ejemplos]
La presente invención se describe específicamente usando ejemplos y ejemplos comparativos, pero la presente invención no se limita a los ejemplos proporcionados a continuación.
[Ejemplo 1]
Se produjo una composición liposómica que contiene mesilato de eribulina (a partir de ahora en este documento denominada también "E7389-LF") usando el siguiente procedimiento y los componentes descritos en la tabla 1. La E7389-LF obtenida se evaluó para su actividad antitumoral.
<Preparación de solución acuosa para fase interna liposómica>
Se disolvieron sulfato de amonio y ácido cítrico monohidrato en agua pura y se diluyeron para producir una solución acuosa de sulfato de amonio 200 mM ácido cítrico 160 mM. El pH de la solución acuosa de sulfato de amonio 200 mM/ácido cítrico 60 mM se ajustó a pH 5,5 usando amoniaco acuoso, seguido de dilución usando agua pura para producir una solución acuosa de sulfato de amonio 100 mM/ácido cítrico 30 mM.
<Preparación de la solución de preparación liposómica>
Se pesaron fosfatidilcolina de soja hidrogenada, colesterol y MPEG2000-diestearoilfosfatidiletanolamina cada uno de acuerdo con la relación ponderal 71: 23: 27. Cada uno se disolvió en cloroformo y estas soluciones se mezclaron, seguido de eliminación por destilación del cloroformo a presión reducida usando un evaporador rotatorio para producir una película lipídica. La solución acuosa preparada para la fase interna liposómica se calentó hasta aproximadamente 80 °C y se añadió a la película lipídica obtenida y se preparó una preparación liposómica por agitación. El calibrado se realizó usando una extrusora (Lipex Biomembranes Inc.) calentada hasta aproximadamente 80 °C para obtener una solución de preparación liposómica con el tamaño adecuado.
<Preparación de dispersión liposómica>
Usando una columna Sephadex G-50, la solución de preparación liposómica obtenida se eluyó con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 %/histidina 10 mM (pH = 7,6) para remplazar la fase externa liposómica con la solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 %/histidina 10 mM. Después del remplazo de la fase externa liposómica, se realizó centrifugación durante 30 minutos a 400000 x g. La centrifugación estuvo seguida de redispersión y ajuste del volumen del líquido usando la solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 %/histidina 10 mM para obtener la dispersión liposómica.
<Preparación de solución de mesilato de eribulina>
Se obtuvo una solución de mesilato de eribulina al disolver mesilato de eribulina en una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 %/histidina 10 mM.
<Preparación de composición liposómica>
La dispersión liposómica y la solución de mesilato de eribulina se mezclaron en un recipiente de vidrio y se realizó incubación durante 3 minutos en un baño de agua a 60 °C para obtener una composición liposómica en que se introdujo mesilato de eribulina en la fase interna liposómica. Se añadió una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 %/histidina 10 mM a la composición liposómica y se realizó esterilización por filtración usando un filtro de fluoruro de polivinilideno (PVDF) de 0,22 gm para obtener composiciones liposómicas a las concentraciones diana de mesilato de eribulina de 0,1 mg/ml a 0,5 mg/ml (por ejemplo, 0,24 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,5 mg/ml).
<Preparación de solución acuosa de mesilato de eribulina>
Se disolvió mesilato de eribulina en una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 %/histidina 10 mM para obtener soluciones acuosas de 5 mg/ml y 3,5 mg/ml de mesilato de eribulina (a partir de ahora en este documento también denominadas "E7389").
<Medición de la actividad antitumoral>
Se adquirieron líneas celulares cancerosas del Riken Bioresource Center (RBC, Japón (Ibaraki)), American Type Culture Collection (ATCC, EE. UU. (Manassas, VA)), Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares GmbH: DSMZ, Alemania (Braunschweig)), Health Science Research Resource Bank (HSRRB, Japón (Osaka)) y DS Pharma Biomedical Co., Ltd. (DS-Pharma, Japón (Osaka)), y se donaron amablemente por el Kyushu Cancer Center, Kagoshima University y el Cell Resource Center for Biomedical Research of the Institute of Development, Aging, and Cancer de Tohoku University.
Las condiciones de cultivo y las condiciones de trasplante para las líneas celulares cancerosas individuales se dan en las tablas 2 y 3, y proporcionan resultados para tipos de cáncer que están dentro del alcance de la invención, así como numerosos tipos de referencia. En las tablas, las líneas celulares cancerosas a las que se añade "*" en la columna de "aclimatación" se obtuvieron de tumores crecidos que se formaron por inoculación subcutánea de cada línea celular cancerosa en un ratón por anticipado.
Las células κΒ indicadas como línea celular cancerosa en la tabla 2 se creía originalmente que derivan de un cáncer epitelial. En los últimos años, sin embargo, se demostró que era una contaminación de células HeLa (cáncer cervicouterino) (http://www.atcc.org/products/all/CCL-17.aspx#characteristics). Además, se usó complemento ITS-G (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., n.° 090-06741) como ITS.
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
En el día inicial de inoculación, las células cancerosas se recogieron por tratamiento con tripsina y se lavaron y suspendieron usando el medio particular. Algunas de las células cancerosas recogidas se mezclaron entonces con GelTrex (Gibco, n.° 12760-021 o A14132-02) a 1: 1. Usando una aguja de jeringa de calibre 26, estas células se inocularon a un volumen de 0,1 ml en las cercanías de la región axilar derecha de ratones (BALB/c nu/nu).
Después de que el volumen del tumor hubiera alcanzado de 120 mm3 a 420 mm3, los ratones se dividieron en grupos (día 0) de modo que el volumen del tumor y el peso corporal del ratón fueran sustancialmente iguales entre los grupos de ensayo (de 5 a 9 ratones por grupo de ensayo). El volumen promedio inicial del tumor (TV en el día 0) para cada modelo se da en la tabla 2 y la tabla 3 como volumen del tumor (mm3) al inicio del tratamiento.
Inmediatamente antes de la administración después de la división en grupos, la E7389-LF o E7389 se diluyó con solución salina fisiológica para preparar la muestra de administración. La muestra de administración se administró por vía intravenosa, a un volumen de administración de 0,1 ml por 10 g de peso corporal, después de la división en grupos (día 0) y 7 días después de la división en grupos.
El tamaño del tumor se midió a lo largo del tiempo con un calibre, y se determinó el volumen del tumor en función de la siguiente fórmula de cálculo.
tumor volume (mm3) = length (mm) x square ofwidth (mm2) x 1/2
longitud: diámetro más largo del tumor
anchura: diámetro perpendicular a la longitud
relative tumor volume (RTV) = tumor volume (day X) / tumor volume (day 0)
El promedio ± DT del volumen del tumor se calculó para cada grupo de ensayo.
Los resultados se dan en la figura 1A a la figura 1D.
<Análisis estadístico
Se realizó tratamiento estadístico para cada grupo de administración mediante RM-ANOVA bidireccional usando log RTV. Se asignó una diferencia estadísticamente significativa cuando el valor de p de probabilidad de significación fue p ≤0,05 (5 %). Se usó el programa informático Prism6 (Graphpad Software, Inc.) para el análisis estadístico.
<Resultados>
Los resultados del análisis estadístico por RM-ANOVA usando el valor de log RTV se dan en la tabla 4 y la tabla 5 para la actividad antitumoral de E7389-LF y E7389 para cada uno de los modelos de trasplante de tumor humano. En los 18 modelos de xenoinjerto humano, la actividad antitumoral de E7389-LF y E7389 fue estadísticamente significativa en comparación con el grupo de vehículo. Además, en los 11 modelos, la actividad antitumoral de E7389-LF fue estadísticamente significativa en comparación con la actividad antitumoral de E7389.
En las tablas, el término "Sí 1" indica que hay una diferencia estadísticamente significativa, al comparar el cambio del volumen del tumor con E7389-LF o E7389 con el cambio del volumen del tumor en el grupo de vehículo. El término "Sí 2" indica que hay una diferencia estadísticamente significativa, al comparar el cambio del volumen del tumor con E7389-LF con el cambio del volumen del tumor con E7389. El término "NS" indica que no hay diferencia estadísticamente significativa, al comparar el cambio del volumen del tumor con E7389-LF con el cambio del volumen del tumor con E7389.
El término "día X" indica el periodo experimental durante el que se realizó el ensayo RM-ANOVA.
[Tabla 4]
Figure imgf000013_0001
[Tabla 5]
Figure imgf000014_0001

Claims (3)

REIVINDICACI0NES
1. Una composición farmacéutica para su uso en la inhibición del crecimiento de al menos un tumor seleccionado del grupo que consiste en cáncer pancreático y cáncer de estómago en un paciente,
comprendiendo la composición farmacéutica una composición liposómica que comprende eribulina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con reivindicaciones 1, en donde el tumor es cáncer de estómago.
3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con reivindicación 1 y/o reivindicación 2, en donde la eribulina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma es mesilato de eribulina.
ES17789632T 2016-04-28 2017-04-26 Eribulina para inhibir el crecimiento tumoral Active ES2952680T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016091919 2016-04-28
PCT/JP2017/016633 WO2017188350A1 (ja) 2016-04-28 2017-04-26 腫瘍の成長を抑制する方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2952680T3 true ES2952680T3 (es) 2023-11-03

Family

ID=60159748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17789632T Active ES2952680T3 (es) 2016-04-28 2017-04-26 Eribulina para inhibir el crecimiento tumoral

Country Status (5)

Country Link
US (1) US12029724B2 (es)
EP (1) EP3449921B1 (es)
JP (1) JP7015237B2 (es)
ES (1) ES2952680T3 (es)
WO (1) WO2017188350A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102369008B (zh) 2009-03-30 2014-10-29 卫材R&D管理有限公司 脂质体组合物
WO2017188350A1 (ja) 2016-04-28 2017-11-02 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍の成長を抑制する方法
DE102018006439A1 (de) 2018-08-14 2020-03-12 Abnoba Gmbh Verfahren zur Verkapselung von Wirkstoffen in Liposomen
DE102018006443A1 (de) * 2018-08-14 2020-02-20 Abnoba Gmbh Verfahren zur Verkapselung von Wirkstoffen in Liposomen
US12036204B2 (en) 2019-07-26 2024-07-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
US11083705B2 (en) * 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5551683U (es) 1978-10-02 1980-04-05
US5736155A (en) 1984-08-08 1998-04-07 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
GB9126209D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 Orion Yhtymae Oy Drug formulations for parenteral use
PT695169E (pt) 1993-04-22 2003-04-30 Skyepharma Inc Lipossomas multivesiculares de ciclodextrina encapsulando compostos farmacologicos e metodos para a sua utilizacao
FR2736056B1 (fr) 1995-06-29 1997-08-08 Commissariat Energie Atomique Derives de cyclodextrines, leur preparation et leur utilisation pour incorporer des molecules hydrophobes dans des systemes de tensioactifs organises
US6051251A (en) 1997-11-20 2000-04-18 Alza Corporation Liposome loading method using a boronic acid compound
US6653341B1 (en) 1998-06-17 2003-11-25 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
JP4454151B2 (ja) 1998-06-17 2010-04-21 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 大環状類似体及びそれらの使用並びに調製方法
US8097648B2 (en) 1998-06-17 2012-01-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
US6593308B2 (en) * 1999-12-03 2003-07-15 The Regents Of The University Of California Targeted drug delivery with a hyaluronan ligand
CN1116875C (zh) 2000-10-19 2003-08-06 南京振中生物工程有限公司 紫杉醇脂质组合物及其制备方法
AU2002340670A1 (en) 2001-11-13 2003-05-26 Celator Technologies, Inc. Lipid carrier compositions and methods for improved drug retention
ES2387886T3 (es) 2001-11-13 2012-10-03 Celator Pharmaceuticals, Inc. Composiciones que transportan lípidos con una mejor estabilidad sanguínea
AU2003281200A1 (en) 2002-07-03 2004-01-23 Tasuku Honjo Immunopotentiating compositions
DE10255106A1 (de) 2002-11-24 2004-06-09 Novosom Ag Liposomale Glucocorticoide
AU2003298738A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Su-Ming Chiang Liposomal formulations
CN101899114A (zh) 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
BR0317882A (pt) 2002-12-31 2005-12-13 Bharat Serums & Vaccines Ltd Processo para fabricação de lipossomas de longa circulação não tratados com peg; lipossoma; composição de doxorrubicina lipossomal de longa duração não tratada com peg; e método
US7563869B2 (en) 2003-01-23 2009-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human PD-1
EP1618897A4 (en) 2003-04-04 2010-09-29 Eisai R&D Man Co Ltd LIPID MEMBRANE STRUCTURE COMPRISING AN ANTI-MT-MMP MONOCLONAL ANTIBODY
US6747011B1 (en) 2003-06-04 2004-06-08 A.P. Group, Inc. Antitumor drugs and methods
US20050129753A1 (en) 2003-11-14 2005-06-16 Gabizon Alberto A. Method for drug loading in liposomes
CA2553573A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for stabilizing macrolide compound
LT3173073T (lt) 2004-05-03 2025-01-10 Ipsen Biopharm Ltd. Liposomos, skirtos vaistų pristatymui
EP1750673B1 (en) 2004-05-17 2009-12-02 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Liposomal formulations comprising dihydrosphingomyelin and methods of use thereof
SI2522663T1 (sl) 2004-06-03 2015-08-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Vmesne spojine za pripravo halihondrina B
WO2006037230A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Bc Cancer Agency Liposomes with improved drug retention for treatment of cancer
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
DK2439273T3 (da) 2005-05-09 2019-06-03 Ono Pharmaceutical Co Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika
PT1907424E (pt) 2005-07-01 2015-10-09 Squibb & Sons Llc Anticorpos monoclonais humanos para o ligando 1 de morte programada (pd-l1)
TWI373473B (en) 2005-09-02 2012-10-01 Otsuka Pharma Co Ltd Anticancer agent
CN101209243B (zh) 2006-12-29 2010-12-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种脂质体药物及其制备方法
US20090196913A1 (en) 2007-05-11 2009-08-06 Ken Shi Kun Huang Anti-Alpha-V Immunoliposome Composition, Methods, and Uses
BR122017025062B8 (pt) 2007-06-18 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme anticorpo monoclonal ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotídeo e composição compreendendo o referido anticorpo ou fragmento
BRPI0817909B1 (pt) 2007-10-03 2022-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd Métodos de obtenção e de preparação de uma composição diastereomericamente pura, compostos, e método para produzir os referidos compostos
US20090196917A1 (en) 2008-02-01 2009-08-06 University Of Kentucky Research Foundation Liposomal Formulations of Hydrophobic Lactone Drugs in the Presence of Metal Ions
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
JP2012500855A (ja) 2008-08-25 2012-01-12 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−１アンタゴニストおよび感染性疾患を処置するための方法
US8552154B2 (en) 2008-09-26 2013-10-08 Emory University Anti-PD-L1 antibodies and uses therefor
EP3255060A1 (en) 2008-12-09 2017-12-13 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
RU2476216C1 (ru) 2009-03-30 2013-02-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Липосомальная композиция
CN102369008B (zh) * 2009-03-30 2014-10-29 卫材R&D管理有限公司 脂质体组合物
WO2010113983A1 (ja) 2009-03-30 2010-10-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 リポソーム組成物の製造方法
RU2405601C1 (ru) 2009-05-19 2010-12-10 Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" Способ лечения злокачественных опухолей мочевого пузыря
JP5388735B2 (ja) 2009-07-21 2014-01-15 浜松ホトニクス株式会社 マイクロチャンネルプレート
WO2011066342A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Amplimmune, Inc. Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
RU2579511C2 (ru) 2010-01-26 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Производные фуро[3,2-в]пирана, применимые в синтезе аналогов
JP2014508165A (ja) 2011-03-02 2014-04-03 モルフォテック、インク． 乳癌の治療のためのエリブリンおよびファーレツズマブの共投与
EP2686441B1 (en) 2011-03-18 2019-05-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and uses for predicting response to eribulin
PT2691112T (pt) 2011-03-31 2018-07-10 Merck Sharp & Dohme Formulações estáveis de anticorpos para o recetor pd-1 humano de morte programada e tratamentos relacionados
EP2693875A4 (en) * 2011-04-08 2014-10-22 British Columbia Cancer Agency BISPHENOL COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR USE
AU2012284147A1 (en) * 2011-07-19 2014-02-27 Stc. Unm Intraperitoneally-administered nanocarriers that release their therapeutic load based on the inflammatory environment of cancers
MX368257B (es) 2011-08-01 2019-09-26 Genentech Inc Antagonistas de unión al eje pd-1e inhibidores de mek y sus usos en el tratamiento de cáncer.
RU2689977C2 (ru) 2012-12-04 2019-05-30 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Применение эрибулина для лечения рака молочной железы
WO2014159562A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Combination of dr5 agonist and anti-pd-1 antagonist and methods of use
ES2822665T3 (es) 2013-05-31 2021-05-04 Merck Sharp & Dohme Terapias de combinación para el cáncer
CA2912346A1 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pi3k inhibitor and a microtubule destabilizing agent
BR112015029386B1 (pt) 2013-06-26 2023-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Uso de eribulina e lenvatinibe como terapia de combinação e kit
WO2015042279A1 (en) * 2013-09-18 2015-03-26 Stc. Unm Torroidal mesoporous silica nanoparticles (tmsnps) and related protocells
US9457019B2 (en) 2013-11-07 2016-10-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer
US20170020817A1 (en) * 2013-12-19 2017-01-26 Luminus Biosciences, Inc. Solid nanoparticle formulation of microtuble inhibitors with reduced ostwald repening for oral administration
PE20170255A1 (es) 2014-01-24 2017-03-22 Dana Farber Cancer Inst Inc Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas
CA2940983A1 (en) * 2014-03-03 2015-09-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of eribulin and mtor inhibitors as combination therapy for the treatment of cancer
KR20240144452A (ko) 2014-03-05 2024-10-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 또 다른 항암제의 조합물을 이용한 신장암의 치료
US20170100367A1 (en) 2014-05-28 2017-04-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of eribulin in the treatment of cancer
WO2015184145A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of eribulin and poly (adp ribose) polymerase (parp) inhibitors as combination therapy for the treatment of cancer
MA40921A (fr) 2014-11-05 2017-09-12 Abbvie Stemcentrx Llc Récepteurs antigéniques chimériques anti-cldn et procédés d'utilisation
CN105640935A (zh) 2014-11-12 2016-06-08 天津市汉康医药生物技术有限公司 供注射用甲磺酸艾日布林药物组合物
CN117100753A (zh) 2015-02-12 2023-11-24 大连万春布林医药有限公司 普那布林联合免疫检查点抑制剂的用途
AU2016226157B2 (en) 2015-03-04 2022-01-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and eribulin for treating cancer
WO2017188350A1 (ja) 2016-04-28 2017-11-02 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍の成長を抑制する方法
WO2018071792A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating urothelial cancer
AR112603A1 (es) 2017-07-10 2019-11-20 Lilly Co Eli Anticuerpos biespecíficos inhibidores de punto de control
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2017188350A1 (ja) 2019-04-18
WO2017188350A1 (ja) 2017-11-02
JP7015237B2 (ja) 2022-02-02
EP3449921A4 (en) 2019-12-25
EP3449921A1 (en) 2019-03-06
US12029724B2 (en) 2024-07-09
EP3449921B1 (en) 2023-05-31
US20190111022A1 (en) 2019-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2952680T3 (es) Eribulina para inhibir el crecimiento tumoral
US11446247B2 (en) Liposome composition and pharmaceutical composition
TWI392519B (zh) Liposomal composition
WO2011066684A1 (zh) 伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法
JP2007284460A (ja) 弱塩基性薬物を担持するイオン運搬体−中介リポゾーム
US12370214B2 (en) Combined pharmaceutical formulation comprising drug-containing liposome composition and platinum preparation
KR102653436B1 (ko) 암의 치료에서 사용하기 위한 리포솜 제형
CN105777770B (zh) 一种饱和长链脂肪酸修饰的7-乙基-10-羟基喜树碱化合物及其长循环脂质体
ES2984148T3 (es) Medicamento de combinación que contiene una composición liposómica que encapsula un fármaco y un inhibidor de punto de control inmunitario
RU2571283C2 (ru) Парентеральные составы производных элацитарабина
JP6230538B2 (ja) 安定なオキサリプラチン封入リポソーム水分散液及びその安定化方法
TW202320802A (zh) Ｂｃｌ抑制劑之脂質體調配物
JP2015209417A (ja) 経口疾患治療薬
TWI500430B (zh) 伊立替康或鹽酸伊立替康脂質體及其製備方法
CN109077997A (zh) 培美曲塞二钠脂质复合物及其制备方法
EA041894B1 (ru) Липосомальная фармацевтическая композиция для применения для лечения злокачественного новообразования