ES2953878T3 - Composición que comprende al menos dos polvos secos obtenidos mediante secado por aspersión para aumentar la estabilidad de la formulación - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones para inhalación de fármacos en forma de polvo seco para administración por inhalación que se pueden administrar como tales con un inhalador y que cuentan con alta capacidad de administración, respirabilidad y estabilidad. En particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica para inhalación en forma de polvo que comprende al menos un primer y un segundo polvo, en la que al menos dicho primer polvo contiene un agente activo en una cantidad superior al 1% en peso con respecto al el peso de dicho primer polvo. Ambos polvos comprenden leucina en una cantidad que oscila entre el 5 y el 70% en peso con respecto al peso de cada polvo y un azúcar en una cantidad que oscila entre el 20 y el 90% en peso con respecto al peso de cada polvo. La composición tiene una fracción de partículas finas (FPF) superior al 60 % y una fracción liberada (DF) superior al 80. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición que comprende al menos dos polvos secos obtenidos mediante secado por aspersión para aumentar la estabilidad de la formulación

La presente invención se refiere a formulaciones para inhalación de fármacos en forma de polvo seco para la administración por inhalación como tal con un inhalador y que tienen alta capacidad de suministrarse, capacidad de respirarse y estabilidad.

La terapia de inhalación con preparaciones en aerosol se usa para administrar agentes activos al tracto respiratorio, en las regiones de la mucosa, la tráquea y los bronquios. El término aerosol describe una preparación que consiste en partículas o gotas finas transportadas por un gas (generalmente aire) al sitio de acción terapéutica. Cuando el sitio de acción terapéutica involucra los alvéolos pulmonares y los bronquios menores, el fármaco debe dispersarse en forma de gotitas o partículas con un diámetro aerodinámico de menos de 5,0 μm.

Cuando el objetivo es la región faríngea, las partículas más grandes son más apropiadas.

Las condiciones adecuadas para estos tratamientos están representadas por broncoespasmo, inflamación, edema de la mucosa, infecciones pulmonares y similares.

- Actualmente, la administración de fármacos en la región pulmonar profunda se obtiene a través de dispositivos de inhalación tales como:

- nebulizadores, en los que el fármaco se disuelve o dispersa en forma de suspensión y se transporta al pulmón en forma de gotitas nebulizadas;

- inhaladores de polvo, capaces de suministrar el fármaco presente en el inhalador como partículas micronizadas secas; o

- inhaladores presurizados, a través de los cuales el fármaco, también en forma de gotitas de solución o suspensión, se transporta a la región profunda de los pulmones mediante un gas inerte que se expande rápidamente en el aire mediante un recipiente presurizado.

En todos estos casos se han encontrado problemas tecnológicos en el desarrollo de productos efectivos que aún limitan la administración de fármacos por inhalación.

Desde un punto de vista clínico, un producto de inhalación ideal debería permitir que el paciente use diferentes procedimientos de administración, ya que los inhaladores descritos generalmente son adecuados para diferentes tipos de pacientes y condiciones de administración. En general, la terapia con nebulizador se usa predominantemente para pacientes pediátricos o de edad avanzada, mientras que la terapia con polvo seco o inhaladores presurizados es más adecuada para adultos. Sin embargo, el uso de nebulizadores actualmente todavía se considera efectivo, ya que el paciente inhala el fármaco en condiciones de reposo y sin usar la inhalación forzada que, en cambio, se requiere para un polvo de inhalación. En cambio, en el caso de un inhalador presurizado, el producto debe tomarse coordinando la inspiración con la activación del dispositivo, para evitar que las partículas suministradas impacten en la parte inferior de la garganta y no lleguen al pulmón profundo.

Por estas razones, las formulaciones de inhalación usadas en estos tres tipos de dispositivos de inhalación generalmente son esencialmente muy diferentes entre sí.

En el caso de productos para nebulizadores, las formulaciones están constituidas sustancialmente por soluciones o suspensiones que contienen sales como excipientes, tensioactivos y conservantes para asegurar la isotonicidad de la preparación, la homogeneidad de la distribución granulométrica en caso de suspensiones y la protección contra la contaminación microbiana.

En el caso de preparados presurizados, la composición suele contener tensioactivos, propulsores y codisolventes. En las formulaciones para inhalación en forma de polvo, los excipientes consisten esencialmente en lactosa con diferente tamaño de partícula, usada como portador.

Algunas restricciones de formulación o estabilidad en algunos casos han limitado el desarrollo industrial de productos de inhalación y, aparte de los corticoesteroides, que existen sustancialmente en todas las formas de inhalación, en algunos agentes activos broncodilatadores y anticolinérgicos algunas formas de administración no están disponibles en el mercado. Estas limitaciones son especialmente importantes ya que la terapia respiratoria actual usa combinaciones de fármacos de diferente tipo como técnica más eficaz y, en este sentido, sólo ha sido posible desarrollar un pequeño número de combinaciones corticoesteroide-broncodilatador, predominantemente en forma de polvo de inhalación. En cuanto a las formas nebulizadas, se deja que el paciente combine de manera extemporánea diferentes formulaciones, que incluso pueden ser incompatibles entre sí.

Por lo tanto, desde un punto de vista terapéutico, es limitante para un paciente no ser capaz de tomar el mismo medicamento en diferentes condiciones, tales como en casa, en el trabajo, mientras viaja y en una emergencia. En las diferentes situaciones indicadas, un paciente puede verse obligado a usar diferentes preparados que contengan diferentes agentes activos.

El más importante de los problemas de formulación encontrados en el desarrollo de productos de inhalación se refiere a la estabilidad química en relación con los agentes atmosféricos, que provocan una rápida degradación de la preparación de inhalación y, en consecuencia, disminuyen la vida útil del producto que contiene esta preparación. La estabilidad de un producto de inhalación es particularmente importante, ya que debe administrarse a la profundidad del pulmón mientras que mantiene sus características físicas para la penetración cuantitativa de partículas o gotitas en las regiones más profundas del mismo. A esto se suma el hecho de que el número de excipientes actualmente aprobados para administración por inhalación y por tanto aceptables en términos de toxicidad para el tejido pulmonar es muy limitado.

La literatura reporta ejemplos de polvos secos para inhalación con alta capacidad de dispersión en el aire debido a su baja densidad. Estos polvos suelen estar formulados con un alto contenido en fosfolípidos, en particular dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).

Un polvo de este tipo se describe en la solicitud de patente. US2005/0074498 A1, relativo a partículas de baja densidad, con una morfología internamente hueca, obtenidas por secado por aspersión con el uso de tensioactivos constituidos por fosfolípidos en combinación con un agente de expansión). La estructura hueca se describe como resultado de la combinación precisa del agente de expansión y del fosfolípido tensioactivo. El documento no describe ejemplos de morfología similar obtenidos sin fosfolípidos. El uso de fosfolípidos como tensioactivos determina las principales características del producto obtenido y sobre todo su sensibilidad y estabilidad frente a los agentes atmosféricos, que estarían particularmente influenciados en este caso por la humedad. Además, la literatura de patentes (documento US 2001/0036481 A1) indica valores de temperatura de transición de fosfolípidos (Tg) con humedad de 41 °C para DPPC, 55 °C para diestearoilfosfatidilcolina (DSPC) y 63 °C para dipalmitoilfosfatidiletanolamina (DPPE), los tres fosfolípidos más compatibles con la administración pulmonar.

La temperatura de transición se define como la temperatura requerida para provocar un cambio en el estado físico de los lípidos, desde la fase ordenada de gel en la que las cadenas hidrocarbonadas están planas y empaquetadas, hasta la fase líquido-cristalina desordenada en la que las cadenas hidrocarbonadas están orientadas aleatoriamente y son fluidas.

Estos valores de Tg son todos mucho más bajos que el valor de Tg característico de la lactosa amorfa.

Se sabe que cuanto más cerca esté la Tg de la temperatura del ambiente en el que se almacena la preparación, más fácil será la transición. También se sabe que en un sistema en el que el excipiente principal es fluido y está poco empaquetado, la movilidad molecular de los componentes es muy alta y, en consecuencia, tiene propensión a provocar diferentes reacciones químicas y degradación de los agentes activos.

Por lo tanto, la solución de producir partículas porosas para la administración por inhalación con fosfolípidos no parece estar respaldada por una evaluación científica razonable en relación con la estabilidad a largo plazo del producto.

La solicitud de patente antes mencionada, además de la aplicación como polvo para inhalación, también describe la aplicación de estas partículas en un dispositivo inhalador con un gas propulsor. Esta administración sería imposible con un nebulizador convencional mediante dispersión de las partículas en agua o solución acuosa, dada la incompatibilidad de los materiales con el agua, sobre todo por su tendencia a flotar en la superficie del líquido o a disolverse lentamente en el mismo.

El concepto de "alta porosidad" o "baja densidad" se ha usado de manera sustancialmente equivalente en las solicitudes de patente citadas.

En particular, se ha usado el término "densidad" no para referirse a la densidad absoluta de las partículas, ya que ésta, medida con un picnómetro de helio, identificaría la densidad de los materiales sólidos que forman el polvo y las partículas de acuerdo con la ecuación:

sino más bien para referirse a la densidad aparente (en algunos documentos descritos por otros como "densidad envolvente") de la partícula, al considerar su volumen total.

Dada la dificultad técnica de medir este volumen total para cada partícula individual, las solicitudes de patente citadas se han referido a los parámetros de volumen (y posteriormente a la densidad) del polvo como volumen a granel y volumen extraído.

El documento de solicitud de patente WO 03/0350030 A1 describe la preparación de un kit para administración por inhalación que considera la preparación de una forma seca sólida que contiene un fármaco preparado mediante liofilización de una solución. El proceso, también descrito a través de ejemplos, presenta grandes dificultades en relación con la producción industrial y, sobre todo, no ofrece garantías de mejora sustancial de la estabilidad del principio activo a lo largo del tiempo. De hecho, después de la liofilización, el fármaco agregado a la formulación se dispersa en una red de excipientes caracterizada por una alta porosidad que no puede modularse ni modificarse durante el proceso. Aunque es útil desde el punto de vista de la rápida disolución de la forma sólida, esta porosidad aumenta la exposición del fármaco a los agentes atmosféricos y compromete su estabilidad. En el caso específico, no se proporcionan datos sobre la porosidad de los productos liofilizados obtenidos en los ejemplos, pero los datos de la literatura obtenidos mediante mediciones indirectas ubican la densidad aparente (correspondiente a la densidad aparente de un polvo) de las tabletas liofilizadas formuladas que contienen azúcares y tensioactivos entre 0,05 y 0,2 g/cc.

La solicitud de patente CA2536319 describe una composición farmacéutica obtenida mediante secado por aspersión, con un contenido de humedad inferior al 1 %. De acuerdo con lo indicado, este bajísimo contenido en humedad es necesario para asegurar la estabilidad de la composición, ya que un contenido en agua superior al 1 % en el polvo provocaría la degradación de las sustancias farmacológicamente activas, con la consiguiente pérdida de eficacia de la composición. Para reducir el nivel de humedad, la composición está constituida por una gran cantidad de manitol, que sin embargo compromete considerablemente las características físicas del polvo, al aumentar el tamaño de las partículas y disminuir la dosis de polvo suministrada por la boquilla del dispositivo de inhalación usado.

El problema de producir polvos para inhalación con alta capacidad de dispersión se ha resuelto mediante la ingeniería de partículas que contienen el fármaco lo más disperso posible.

En resumen, la técnica usada es la de producir partículas esencialmente finas (diámetro medio geométrico superior a 4,0 μm) constituidas por pequeñas cantidades de agente activo dispersas a nivel molecular en el interior de una matriz apropiada de excipientes capaz de garantizar, mediante la técnica de preparación por secado por aspersión, la formación de una partícula gruesa de baja densidad.

Este enfoque de formulación requiere el uso de altos porcentajes de excipientes en la formulación, pero permite que la composición contenga pequeñas cantidades de agente activo.

Por esta razón, aunque estas composiciones resuelven el problema del comportamiento aerodinámico, no resuelven cuestiones importantes en términos de estabilidad química.

La producción de un polvo de inhalación en el que el contenido % de agente activo es alto mediante el uso de una técnica de secado por aspersión debe considerarse, en cambio, ventajosa en términos de estabilidad química. Teniendo en cuenta los agentes activos comunes de la terapia respiratoria, en la mayoría de los casos este contenido % de agente activo sería demasiado alto para permitir la producción de una forma de polvo para inhalación, dada la cantidad limitada de polvo que constituye una dosis individual de producto.

De hecho, esta cantidad de polvo es demasiado pequeña para ser dosificada de forma reproducible por cualquier dispositivo industrial para producir dosis individuales de polvos para inhalación.

Por lo tanto, la producción de un polvo de inhalación que sea estable tanto desde el punto de vista químico como físico debe necesariamente conciliar la necesidad de estabilidad de los agentes activos usados con la necesidad de garantizar un desempeño adecuado del aerosol en términos de depósito en el pulmón profundo. El documento US 2008/226736 divulga una composición farmacéutica para inhalación que comprende un fármaco, un excipiente soluble y un tensioactivo. La composición es un polvo único que comprende una pequeña cantidad de ingrediente activo con el fin de realizar el suministro directo de dicho polvo en el pulmón profundo.

Desde el punto de vista de la estabilidad química, un enfoque ideal está representado por la producción de polvos secos que contienen grandes cantidades de agente activo en combinación con un azúcar capaz de disminuir la movilidad molecular en las partículas de polvo y un excipiente hidrófobo capaz de limitar la interacción con el ambiente externo y la absorción de agua por el polvo.

Desde el punto de vista del desempeño del aerosol, el mismo polvo debe caracterizarse por un diámetro de partícula adecuado para la administración por inhalación y por una composición capaz de facilitar la desagregación de las partículas en el momento de la inhalación.

Al mismo tiempo, la convergencia de las características de composición física del polvo debe coincidir con la capacidad de dividir el polvo uniformemente mediante el uso de dispositivos para la preparación industrial de productos en forma de polvo de inhalación en dosis individuales o de inhaladores multidosis capaces de extraer una dosis relativamente grande de una cámara de almacenamiento contenida en el mismo.

A la luz de todas las consideraciones anteriores, sería ventajoso ser capaz de producir una composición farmacéutica para inhalación en forma de polvo seco que sea estable y fácil de administrar con dispensadores comunes para polvos de inhalación, y fácil de producir.

También sería ventajoso obtener una composición sólida en forma de polvo seco, que pueda usarse como diluyente de polvos de inhalación con el fin de permitir la mezcla correcta de polvos que contienen diferentes principios activos también en pequeñas cantidades y al mismo tiempo mantener una alta estabilidad de la formulación, y evitar la degradación de los principios activos.

Sin embargo, el problema de proporcionar una formulación de fármacos para inhalación que sea estable y administrable con dispensadores comunes de polvos para inhalación, con características de alta capacidad de suministrarse y capacidad de respirarse, y que pueda producirse con un procedimiento comercialmente viable, sigue sin resolverse o se resuelve de manera insatisfactoria.

De acuerdo con la presente invención, la formulación es una combinación de dos o más polvos diferentes obtenidos de acuerdo con el procedimiento de preparación descrito mediante mezcla, y los polvos HLSA y HLDA son polvos con una alta carga de activo que se elaboran de acuerdo con el procedimiento de secado por aspersión preparativa. En la presente descripción, las palabras "composición farmacéutica" y "formulación" tienen el mismo significado. Por tanto, un aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para inhalación caracterizada porque comprende

a) un polvo secado por aspersión que comprende un principio activo seleccionado del grupo que consiste en: broncodilatadores inhalatorios de acción de corta y larga duración, corticoesteroides, anticolinérgicos, antibióticos, mucolíticos, heparina, sustancias antioxidantes, en una cantidad superior al 1 % en peso de dicho primer polvo, leucina en una cantidad de 5 a 70 % en peso de dicho primer polvo y unos monosacáridos con 5 o más átomos de carbono, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos o polioles con 5 o más átomos de carbono seleccionados del grupo que consiste en: lactosa, trehalosa, sacarosa y maltodextrina en una cantidad de 20 a 90 % en peso de dicho primer polvo y un tensioactivo;

b) un polvo secado por aspersión como agente de relleno que comprende leucina en una cantidad de 5 a 70 % en peso de dicho segundo polvo y unos monosacáridos con 5 o más átomos de carbono, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos o polioles con 5 o más átomos de carbono seleccionados del grupo que consiste en: lactosa, trehalosa, sacarosa y maltodextrina en una cantidad de 20 a 90 % en peso de dicho segundo polvo y un tensioactivo.

en la que dicha composición tiene una fracción de partículas finas (FPF) superior al 60 % y un porcentaje de la dosis suministrada por la boquilla (DF) superior al 80 %.

El procedimiento para preparar dicha composición farmacéutica sólida que comprende los siguientes pasos: a) proporcionar al menos un primer polvo obtenido mediante secado por aspersión que comprende un principio activo seleccionado del grupo que consiste en: broncodilatadores inhalatorios de acción de corta y larga duración, corticoesteroides, anticolinérgicos, antibióticos, mucolíticos, heparina, sustancias antioxidantes, en una cantidad mayor del 1 % en peso con respecto al peso del polvo, leucina en una cantidad que oscila entre el 5 y el 70 % en peso con respecto al peso del polvo, unos monosacáridos con 5 o más átomos de carbono, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos o polioles de 5 o más átomos de carbono seleccionados del grupo que consiste en: lactosa, trehalosa, sacarosa y maltodextrina sustancialmente amorfa tras la obtención del polvo mediante secado por aspersión en una cantidad que oscila de 20 a 90 % en peso con respecto al peso del polvo y un tensioactivo;

b) proporcionar un segundo polvo obtenido mediante secado por aspersión que comprende leucina en una cantidad que oscila entre el 5 y el 70 % en peso con respecto al peso del polvo, unos monosacáridos con 5 o más átomos de carbono, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos o polioles con 5 o más átomos de carbono seleccionados del grupo que consiste en: lactosa, trehalosa, sacarosa y maltodextrina en una cantidad que oscila de 20 a 90 % en peso con respecto al peso del polvo y un tensioactivo;

c) mezclar los polvos.

Otro aspecto de la invención lo representa un Kit para la administración de un fármaco en forma de polvo para inhalación, que comprende una cantidad dosificada de la composición de acuerdo con la presente invención y un dispositivo de inhalación.

De acuerdo con la presente invención, el término "agente activo" se refiere a cualquier sustancia con una eficacia terapéutica biológica deseada.

Los ejemplos de agentes activos que pueden administrarse por inhalación comprenden: p2 agonistas; esteroides tales como glucocorticoesteroides (preferentemente agentes antiinflamatorios); agentes anticolinérgicos; antagonistas de leucotrienos; inhibidores de la síntesis de leucotrienos; mucolíticos; antibióticos, analgésicos en general tales como agentes analgésicos y antiinflamatorios (incluye agentes antiinflamatorios esteroides y no esteroides); agentes cardiovasculares tales como glucósidos; agentes respiratorios; agentes antiasmáticos; broncodilatadores; agentes anticancerígenos; alcaloides (es decir, alcaloides del cornezuelo de centeno) o triptanos como sumatriptán o rizatriptán que pueden usar para tratar la migraña; agentes (es decir, sulfonilurea) usados para tratar la diabetes y disfunciones relacionadas; fármacos que inducen el sueño tales como agentes sedantes e hipnóticos; energizantes psíquicos; inhibidores del apetito; agentes antiartríticos; agentes contra la malaria; agentes antiepilépticos; agentes antitrombóticos; agentes antihipertensivos; agentes antiarrítmicos; agentes antioxidantes; agentes antipsicóticos; ansiolíticos; agentes anticonvulsivos; agentes antieméticos; agentes antiinfecciosos; antihistamínicos; agentes antifúngicos y antivirales; fármacos para tratar disfunciones neurológicas como la enfermedad de Parkinson (antagonistas de la dopamina); fármacos para tratar el alcoholismo y otras formas de adicción; fármacos como vasodilatadores para tratar la disfunción eréctil; relajantes musculares; contractores musculares; opioides; agentes estimulantes; tranquilizantes; antibióticos tales como macrólidos; aminoglucósidos; fluoroquinolonas y p-lactamas; vacunas; citoquinas; factores de crecimiento; hormonas, incluidos los fármacos para el control de la natalidad; agentes simpaticomiméticos; diuréticos; agentes reguladores de lípidos; agentes antiandrógenos; antiparasitarios; anticoagulantes; agentes neoplásicos; agentes antineoplásicos; agentes hipoglucemiantes; agentes y suplementos nutricionales; suplementos de crecimiento; agentes antientéricos; vacunas; anticuerpos; agentes de diagnóstico y contraste; o mezclas de las sustancias anteriores (por ejemplo, combinaciones para el tratamiento del asma que contienen esteroides y agonistas p).

Los agentes activos antes mencionados pertenecen a una o más clases estructurales, incluidas, entre otras, moléculas pequeñas (preferentemente moléculas pequeñas insolubles), péptidos, polipéptidos, proteínas, polisacáridos, esteroides, nucleótidos, oligonucleótidos, polinucleótidos, grasas, electrolitos y similares.

Los ejemplos específicos incluyen p2 agonistas salbutamol, salmeterol (por ejemplo, xinafoato de salmeterol), formoterol y fumarato de formoterol, fenoterol, esteroides como dipropionato de beclometasona, budesonida, fluticasona (por ejemplo, propionato de fluticasona). En relación con los péptidos y proteínas, la presente invención también incluye péptidos y proteínas sintéticos, recombinantes, nativos, glicosilados y no glicosilados y proteínas, fragmentos biológicamente activos y análogos.

Los agentes activos para los que una liberación inmediata en el torrente sanguíneo es especialmente ventajosa para obtener un efecto farmacológico rápido incluyen aquellos que se usan para tratar la migraña, las náuseas, el insomnio, las reacciones alérgicas (incluidas las reacciones anafilácticas), los trastornos neurológicos y psiquiátricos (en particular, los ataques de pánico y otras psicosis o neurosis), disfunción eréctil, diabetes y enfermedades relacionadas, enfermedades del corazón, agentes anticonvulsivos, broncodilatadores y agentes activos para tratar el dolor y la inflamación. De acuerdo con la presente invención, también pueden administrarse vacunas constituidas por anticuerpos, células, corpúsculos y porciones celulares.

Otros ejemplos de sustancias activas son los esteroides y sus sales, tales como budesonida, testosterona, progesterona, flunisolida, triamcinolona, beclometasona, betametasona, dexametasona, fluticasona, metilprednisolona, prednisona, hidrocortisona y similares; péptidos tales como ciclosporina y otros péptidos insolubles en agua; retinoides tales como ácido cis-retinoico, ácido 13-trans-retinoico y otros derivados de la vitamina A y del betacaroteno; vitaminas D, E y K y sus precursores y derivados insolubles en agua; prostaglandinas, leucotrienos y sus activadores e inhibidores que incluyen prostaciclina, prostaglandinas E1 y E2, tetrahidrocannabinol, lípidos de surfactante pulmonar; antioxidantes solubles en lípidos; antibióticos hidrófobos y fármacos quimioterápicos tales como anfotericina B, adriamicina y similares.

En particular, de acuerdo con la presente invención, el agente activo es un agente activo degradable, es decir, una sustancia capaz de sufrir procesos de degradación en función de la cantidad de agua presente en la formulación.

De acuerdo con la presente invención, el término "azúcar" se refiere a monosacáridos con 5 o más átomos de carbono, disacáridos, oligosacáridos o polisacáridos y también polioles con 5 o más átomos de carbono (a menudo también definidos como azúcar-alcohol)

Los ejemplos de azúcares que pueden administrarse por inhalación incluyen: lactosa, trealosa, sacarosa, maltosa, melibiosa, celobiosa, manitol, dextrinas, maltodextrinas, sorbitol, galactitol, iditol, volemitol, fucitol, inositol, maltitol, lactitol, isomalta, maltotriitol, maltotetraitol, poliglicitol. La cantidad de azúcar presente en los polvos contenidos en la composición farmacéutica de la presente descripción oscila de 20 a 90 % en peso respecto al peso de cada polvo, preferentemente está presente en una cantidad que oscila de 20 a 80 % en peso respecto al peso de cada polvo, con mayor preferencia en una cantidad que oscila de 40 a 80 % en peso con respecto al peso de cada polvo.

De acuerdo con la presente invención, los polvos contenidos en la composición farmacéutica de la presente descripción incluyen una sustancia hidrófoba para reducir la sensibilidad a la humedad. Esta sustancia hidrófoba es la leucina, que también facilita la desagregación de las partículas. La leucina está presente en una cantidad que oscila de 5 a 70 % en peso con respecto al peso de cada polvo. Preferentemente la cantidad de leucina presente en los polvos contenidos en la composición farmacéutica oscila de 15 a 70 % en peso respecto al peso de cada polvo, con mayor preferencia de 18 a 55% en peso con respecto al peso de cada polvo.

De acuerdo con la presente invención el primero y el segundo polvo que constituyen la composición comprenden un tensioactivo en una cantidad que oscila de 0,2 a 2 % en peso con respecto al peso de cada polvo, preferentemente en una cantidad que oscila de 0,4 a 0,8 % en peso con respecto al peso de cada polvo.

El tensioactivo de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser seleccionado de las diversas clases de tensioactivos para uso farmacéutico.

Los tensioactivos adecuados usarse en la presente invención son todas aquellas sustancias que se caracterizan por un peso molecular medio o bajo que contienen un resto hidrófobo, generalmente fácilmente soluble en un disolvente orgánico pero poco soluble o totalmente insoluble en agua, y un resto hidrófilo (o polar), débilmente soluble o completamente insoluble en un solvente orgánico pero fácilmente soluble en agua. Los tensioactivos se clasifican de acuerdo con su resto polar. Por lo tanto, los tensioactivos con un resto polar cargado negativamente se denominan tensioactivos aniónicos, mientras que los tensioactivos catiónicos contienen un resto polar cargado positivamente. Los tensioactivos sin carga generalmente se denominan no iónicos, mientras que los tensioactivos con carga tanto positiva como negativa se denominan zwitteriónicos. Los ejemplos de tensioactivos aniónicos están representados por las sales de ácidos grasos (más conocidos como jabones), sulfatos, éteres de sulfato y ésteres de fosfato. Los tensioactivos catiónicos son frecuentemente en base a grupos polares que contienen grupos amino. Los tensioactivos no iónicos más comunes son en base a grupos polares que contienen grupos oligo-(óxido de etileno). Los tensioactivos zwitteriónicos se caracterizan generalmente por un grupo polar constituido por una amina cuaternaria y un grupo sulfúrico o carboxílico. Los siguientes tensioactivos representan ejemplos específicos de esta aplicación: cloruro de benzalconio, cetrimida, docusato de sodio, monooleato de glicerilo, ésteres de sorbitán, laurilsulfato de sodio, polisorbatos, fosfolípidos, sales biliares.

Se prefieren los tensioactivos no iónicos, tales como polisorbatos y copolímeros de bloques de polioxietileno y polioxipropileno, conocidos como "poloxámeros". Los polisorbatos se describen en el Diccionario Internacional de Ingredientes Cosméticos de CTFA como mezclas de sorbitol y ésteres de ácidos grasos de anhídrido de sorbitol condensados con óxido de etileno. Se prefieren particularmente los tensioactivos no iónicos de la serie conocida como "Tween", en particular el tensioactivo conocido como "Tween 80", un monooleato de polioxietilensorbitán disponible en el mercado.

La presencia de un tensioactivo, y preferentemente de Tween 80, es necesaria para reducir las cargas electrostáticas que se encuentran en los polvos sin él, la fluidez del polvo y el mantenimiento de un estado sólido homogéneo sin cristalización inicial.

De acuerdo con la presente invención, el término "inhalable" se refiere a un polvo adecuado para administración pulmonar. Un polvo inhalable puede dispersarse e inhalarse mediante un inhalador adecuado, de manera que la partícula pueda entrar en los pulmones y alvéolos para proporcionar las características farmacológicas del principio activo del que está formado. Una partícula con un diámetro aerodinámico de menos de 5,0 μm normalmente se considera inhalable.

El término "amorfo" de acuerdo con la presente invención se refiere a un polvo que contiene menos del 70 % de fracción cristalina, con mayor preferencia menos del 55 %. La composición farmacéutica descrita en este texto tiene una relación entre la cantidad de polvo en forma amorfa que constituye la composición expresada en peso y la cantidad de azúcar presente en la composición expresada en peso que oscila de 0,8 a 2,0. Esta relación indica que el azúcar presente en el polvo es un azúcar sustancialmente amorfo, que por lo tanto tiene una fracción cristalina inferior al 50 %. Esto permite que el azúcar coordine el agua presente en la composición, al impedir que esté disponible para hidrolizar el agente activo, y así lo hace ineficaz.

En otra realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un tercer polvo que comprende un agente activo, de acuerdo con las características anteriormente indicadas, en una cantidad superior al 1 % en peso con respecto al peso de dicho tercer polvo, leucina en una cantidad que oscila de 5 a 70 % en peso con respecto al peso de dicho tercer polvo, un azúcar en una cantidad que oscila de 20 a 90 % en peso con respecto al peso de dicho tercer polvo.

Con una composición farmacéutica como la descrita en esta segunda realización, es posible obtener una composición farmacológicamente activa que puede comprender la combinación de dos o más agentes activos diferentes capaces de actuar sinérgicamente, o simplemente actuar simultáneamente en el sitio de aplicación, para reducir el número de administraciones.

El término "fracción de partículas finas (FPF)" se entiende como la fracción de polvo, con respecto al total suministrado por un inhalador, que tiene un diámetro aerodinámico (dae) de menos de 5,0 μm. La prueba de caracterización que se realiza para evaluar esta propiedad del polvo es la prueba del impactador de líquidos multietapa (MSLI), tal como se describe en la Farmacopea europea actual ed. Las condiciones para realizar esta prueba consisten en someter el polvo a una inhalación a través del inhalador de manera que se genere un flujo de 60 litros/min. Este flujo se obtiene al producir una caída de presión de 2 KPa en el sistema.

El término "fracción suministrada (DF)" se refiere a la fracción de agente activo, con respecto al total cargado, suministrada por un inhalador de polvo en condiciones de inhalación estándar.

La prueba de caracterización realizada para evaluar esta propiedad del polvo es la prueba DUSA, tal como se describe en la Farmacopea europea actual ed. Las condiciones para realizar esta prueba consisten en someter el polvo a una inhalación a través del inhalador de manera que produzca una caída de presión de 4 KPa en el sistema. El proceso de producción del polvo preferido de acuerdo con la invención es el secado por aspersión a partir de una solución de leucina, de un azúcar y de un tensioactivo en el que el fármaco, si está presente, se disuelve o se dispersa como suspensión o emulsión.

El tamaño de partícula preferido para este polvo prevé que al menos el 50 % de la distribución de tamaño (X50) esté por debajo de 5 jm, preferentemente por debajo de 3 jm, con mayor preferencia por debajo de 2,0 jm, también para aumentar el área superficial y optimizar la deposición pulmonar profunda.

De acuerdo con la presente invención, el polvo que constituye la composición farmacéutica es un polvo sustancialmente seco, es decir, un polvo con un contenido de humedad inferior al 10 %, preferentemente inferior al 5 %, con mayor preferencia inferior al 3 %. Este polvo seco preferentemente no tiene agua capaz de hidrolizar el agente activo para hacerlo inactivo. La cantidad de humedad presente en la composición está controlada por la presencia de leucina, que limita el contenido por sus características hidrófobas, tanto en la etapa de elaboración del polvo como en las posteriores de manipulación, y de azúcar, que atrapa el agua en una estructura que se vuelve cada vez más rígida con el tiempo, al evitar que el agua hidrolice el principio activo.

El proceso para preparar la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende sustancialmente las operaciones de:

a) proporcionar al menos un primer polvo obtenido por secado por aspersión que comprende un agente activo seleccionado del grupo que consiste en: broncodilatadores inhalatorios de acción de corta y larga duración, corticoesteroides, anticolinérgicos, antibióticos, mucolíticos, heparina, sustancias antioxidantes, en cantidad superior al 1% en peso con respecto al peso del polvo, leucina en una cantidad que oscila de 5 a 70 % en peso con respecto al peso del polvo, unos monosacáridos con 5 o más átomos de carbono, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos o polioles con 5 o más átomos de carbono seleccionados del grupo que consiste en: lactosa, trehalosa, sacarosa y maltodextrina (un azúcar) sustancialmente amorfa tras la obtención del polvo mediante secado por aspersión en una cantidad que oscila de 20 a 90 % en peso con respecto al peso del polvo; y un tensioactivo

b) proporcionar un segundo polvo obtenido mediante secado por aspersión que comprende leucina en una cantidad que oscila de 5 a 70 % en peso con respecto al peso del polvo, unos monosacáridos con 5 o más átomos de carbono, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos o polioles con 5 o más átomos de carbono seleccionados del grupo que consiste en: lactosa, trehalosa, sacarosa y maltodextrina (un azúcar) sustancialmente amorfa tras la obtención del polvo mediante secado por aspersión en una cantidad que oscila de 20 a 90 % en peso con respecto al peso del polvo y un tensioactivo;

c) mezclar los polvos.

En particular, el proceso de producción de la composición, en la etapa a) y b) de obtención de los polvos por aspersión, consta de una serie de operaciones que se ilustran a continuación: Para la etapa a):

• preparar una primera fase (A) en la que está presente un agente activo en un medio líquido apropiado;

• preparar una segunda fase (B) en la que la leucina, el azúcar y los tensioactivos se disuelven o dispersan en un medio acuoso;

• mezclar dichas fases (A) y (B) para obtener una tercera fase (C) en la que el medio líquido es homogéneo;

• secar dicha fase (C) en condiciones controladas para obtener un polvo seco con partículas que tienen una distribución de tamaños con una mediana del diámetro inferior a 10,0 jm;

• recoger dicho polvo seco.

La fase (A) puede ser una suspensión del agente activo en un medio acuoso o no acuoso, o una solución del agente activo en un disolvente apropiado.

Es preferible la preparación de una solución, y el disolvente orgánico es seleccionado de aquellos solubles en agua. En este caso, la fase (C) es también una solución de todos los componentes de la composición deseada. En cambio, cuando la fase (A) es una suspensión del activo hidrófobo en un medio acuoso, la fase (C) es también una suspensión en un medio acuoso, que contendrá los componentes solubles disueltos tales como los excipientes y los tensioactivos.

La operación de secado consiste en eliminar el medio líquido, disolvente o dispersante, de la fase (C), para obtener un polvo seco con las características de dimensiones deseadas. Este secado se obtiene preferentemente mediante secado por aspersión. Las características de la boquilla y los parámetros del proceso se seleccionan para que el medio líquido se evapore de la solución o suspensión (C) y se forme un polvo con el tamaño de partícula deseado. La etapa c) del proceso para preparar la composición farmacéutica consiste en cambio en la mezcla física de los polvos obtenidos por secado por aspersión mediante el uso de las técnicas de mezcla más comunes, es decir, mezcladores rotativos como Turbula, mezclador en V, cilindro, doble cono, mezcladores de cubo o mezcladores estacionarios usados únicamente para mezclar, tales como planetario, nautamix, sigma, mezcladores de cinta o mezcladores-granuladores, tal como Diosna. Además de estos mezcladores, los polvos también podrían mezclarse con dispositivos normalmente usados para mezclar líquidos, tales como Ultra Turrax o Silverson y, en última instancia, también dentro de aparatos de granulación de lecho fluido.

Otro aspecto de la presente invención es el de obtener una composición sólida para su uso como diluyente de polvos de inhalación, denominada agente de relleno (BA), que comprende leucina en una cantidad que oscila de 5 a 70 % en peso con respecto al peso del polvo; un azúcar en una cantidad que oscila de 20 a 90 % en peso con respecto al peso del polvo, en el que dicha composición tiene una fracción de partículas finas (FPF) superior al 60 % y un porcentaje de la dosis suministrada por la boquilla (DF ) superior al 80 %.

Esta composición puede usarse como diluyente de polvos de inhalación, es decir, como un polvo capaz de diluir el polvo que contiene el agente activo y al mismo tiempo mejorar tanto el rendimiento aerodinámico de la composición final como mejorar la estabilidad de la composición.

En particular, para algunos agentes activos, con dosis muy limitadas dentro de la composición farmacéutica a administrar, es necesario obtener un polvo inerte desde el punto de vista farmacológico, capaz de facilitar las operaciones de fraccionamiento en la forma farmacéutica predeterminada.

El proceso de producción del agente de relleno, es decir, la etapa b) del proceso de preparación, es sustancialmente similar al proceso de preparación de la composición que contiene el agente activo (fase a), en particular, este proceso consta de las siguientes operaciones:

• preparar una primera fase (A) en la que la leucina, el azúcar y los tensioactivos se disuelven o dispersan en un medio acuoso;

• secar dicha fase (A) en condiciones controladas para obtener un polvo seco con partículas con una distribución de tamaños con una mediana del diámetro inferior a 10,0 μm;

• recoger dicho polvo seco.

Ejemplos

A continuación se describirán los procedimientos para preparar los polvos que constituyen la composición farmacéutica y para preparar la composición sólida para su uso como diluyente (en adelante, agente de relleno) de la presente invención.

Preparación de los polvos individuales.

Los polvos que contenían los principios activos y el agente de relleno se obtuvieron mediante secado por aspersión, técnica de secado que se usa para obtener polvos con partículas uniformes y amorfas a partir de soluciones de agentes activos y excipientes en disolvente o mezcla de disolventes apropiados.

Para los polvos descritos los disolventes usados son agua y alcohol etílico en una proporción fija de 70/30. La concentración de sólidos disueltos es del 1 % p/v para los polvos que contienen el agente activo y del 2 % p/v para el agente de relleno.

En el caso del polvo que contenía fumarato de formoterol como agente activo y agente de relleno, todos los componentes del polvo se disolvieron en agua y la solución así obtenida se añadió a la porción de alcohol etílico lentamente a 25 °C.

Para el polvo que contenía Budesonida como agente activo, el agente activo se disolvió por separado en la porción de alcohol a la que se le añadió la solución acuosa de los excipientes para obtener una única solución hidroalcohólica.

La solución hidroalcohólica así obtenida se procesó mediante un Buchi Mod. Secador por aspersión B290, mediante el uso de un ciclo abierto con los siguientes parámetros:

- diámetro de la boquilla 0,7 mm

- nitrógeno como gas de atomización

- presión de atomización 4 bar

- aire del gas de secado

- aspiración 100 % (35 m3/h)

- temperatura de entrada (170 °C)

- velocidad de alimentación 8 % (2,4 ml/min)

- Sistema de recogida de polvo: separador ciclónico con recipiente de recogida de vidrio (Diámetro exterior: 8,5 cm. Altura: 30,5 cm)

- Filtro de salida: manga de nailon

Al final del proceso de secado se realizó la etapa de recolección del polvo en condiciones de temperatura y humedad controladas: temperatura <25 °C, humedad relativa <35 %.

Los polvos se envasaron inmediatamente después de la producción en viales de vidrio de borosilicato insertados en una bolsa doble de papel de aluminio termosellada bajo vacío parcial (30 %).

Preparación de las mezclas.

Las formulaciones descritas en los ejemplos se produjeron al mezclar polvos que contenían los agentes activos y el agente de relleno. Independientemente de las relaciones cuantitativas entre los polvos iniciales, se usó una técnica de mezcla por capas, al depositar el polvo que contenía el agente activo entre dos capas de agente de relleno en el recipiente de mezcla. Los polvos se mezclaron mediante el uso de un mezclador Ultra Turrax T10 durante un tiempo de mezclado de 5 minutos considerado suficiente para los 3,5 g de polvo de los lotes producidos. La uniformidad del contenido se controló con análisis de titulación en 10 muestras tomadas de diferentes puntos del bulto.

Los polvos se dividieron en viales sellados y se almacenaron dentro de una bolsa doble de papel de aluminio termosellada con vacío parcial (30 %).

Las operaciones de mezcla y fraccionamiento en viales se realizaron en el interior de una caja de guantes en condiciones de humedad y temperatura controladas; temperatura máxima 20 °C y humedad relativa ambiental <35 %.

Condiciones de almacenamiento para estudio de estabilidad acelerada.

Los polvos estudiados, envasados como se describió anteriormente, durante el estudio de estabilidad acelerada se almacenaron en un horno a una temperatura de 40 °C y una humedad relativa del 13 %.

En cada intervalo de tiempo establecido por el estudio, se tomaron las muestras correspondientes al punto de estabilidad, se dejaron enfriar hasta temperatura ambiente, se abrieron en condiciones controladas en una caja de guantes (temperatura <20 °C, HR <35 %) y se analizaron como se estableció en el protocolo.

Caracterización del polvo: análisis granulométrico.

Los polvos obtenidos se caracterizaron en términos de tamaño de partícula seca mediante el uso de un dispositivo de dispersión de luz Sympatec Helos que analiza el tamaño de partícula de acuerdo con la teoría de Fraunhofer y equipado con dispersor RODOS.

El instrumento se calibró adecuadamente con material de referencia y se preparó según las instrucciones proporcionadas en el manual de usuario del instrumento.

Después de una limpieza adecuada antes del análisis, se analizó una cantidad de polvo para cada lote producido sin ninguna preparación previa de la muestra.

El gas de dispersión que se usó fue aire comprimido convenientemente depurado de partículas.

Por lo tanto, el procedimiento de prueba especificado prevé el cumplimiento de las siguientes medidas en relación con la muestra, el dispersor de polvo y el analizador de dispersión de luz.

Muestra

- tamaño: aproximadamente 100 mg

- procedimiento de alimentación: con una espátula

- pretratamiento de la muestra: ninguno

Dispersor RODOS

- Modelo M ID-NR 230 V/Hz 24Va

- Presión de dispersión: 3 bar

Analizador de dispersión de luz

- Modelo: Helos

- Procedimiento de prueba: Fraunhofer

- Versión del software: Windox 4.0

- Lente de prueba: R1 (0,1-35 μm)

- Concentración óptica mínima: 1 %

- Umbral de activación: concentración óptica mínima detectable 1 % durante un máximo de 30 segundos de tiempo y con al menos 100 ms de exposición de la muestra.

Todas las pruebas se realizaron en ambientes de temperatura y humedad controladas, temperatura <25 °C y humedad relativa <50 % RH.

El análisis de tamaño proporciona valores de mediana del diámetro de volumen (VMD) de la población de partículas en la muestra de polvo.

Caracterización del polvo: contenido de humedad residual.

El contenido de humedad residual en el polvo se midió mediante el uso del procedimiento del sistema coulométrico de Karl Fischer.

Para ello se usó el titulador C20 Compact Karl Fischer Coulometer Mettler Toledo, el cual usa como reactivo HYDRANAL®-Coulomat AG.

Los polvos de muestra se pesaron con precisión en una cantidad de aproximadamente de 15-20 mg y el peso se registró en los parámetros de la muestra. La titulación se inició inmediatamente después de agregar la muestra al baño de reactivos.

Al final de la prueba, el instrumento indica directamente el porcentaje de agua contenido en la muestra.

Caracterización del polvo: determinación del título y relacionados.

Se usó el procedimiento de prueba HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) para determinar el contenido de los agentes activos y sus sustancias relacionadas.

El procedimiento de prueba se caracteriza por los siguientes parámetros:

Solvente: Tampón de metanol/fosfato 50/50 pH 2,725 mM

Fase móvil: acetonitrilo/tampón fosfato pH 2,9 Gradiente de elución 2,82 mM

Volumen de inyección: 20 j l

Columna de análisis: Agilent Poroshell 120 EC-C18, 100 mm x 3,0 mm, 2,7 jm

Temperatura de la columna: 30 °C

Longitud de onda: 220 nm (Fumarato de Formoterol) y 240 nm (Budesonida)

Tiempo de retención: 2,4 min (Fumarato de Formoterol) y 8,0 min (Budesonida)

Para la prueba se usó un HPLC Agilent modelo 1200 con detector de tipo matriz de diodos, modelo G1315C.

Las muestras para análisis se obtuvieron al disolver en el solvente una cantidad de polvo tal que se obtenga una concentración de 160 μg/ml para la Budesonida y 4,5 μg/ml para el Fumarato de Formoterol, como para la solución de referencia.

La solución de referencia se inyectó tres veces consecutivas antes que la muestra para determinar la precisión del sistema expresada como porcentaje relativo de desviación estándar (RSD %), que debe ser inferior al 2 %.

El contenido de agente activo se obtiene al calcular la relación de las áreas respecto a la solución de referencia a concentración conocida. La degradación del producto se calcula como relación entre la suma de las áreas de todos los picos de análisis correspondientes a los productos de degradación y el agente activo tomado como referencia. Todos los picos de análisis cuyas áreas del cromatograma fue superior al 0,1 % del área del agente activo se cuentan en la suma de los productos de degradación.

Caracterización del polvo: calorimetría diferencial de barrido.

La calorimetría diferencial de barrido o DSC es una técnica termoanalítica usada para determinar fenómenos químicos y físicos con efecto endotérmico o exotérmico en una muestra, tales como variaciones de fase, pérdida de agua, reacciones químicas.

En DSC, la muestra se calienta con una velocidad de calentamiento constante y la cantidad de calor requerida para elevar su temperatura es función de su capacidad térmica. Cada fenómeno endotérmico o exotérmico provoca un cambio reversible o irreversible en la capacidad térmica del material y puede detectarse como una variación de la línea base del termograma.

Los polvos que contienen lactosa amorfa muestran durante el calentamiento una disminución típica de la capacidad térmica correspondiente a la transición vítrea de la lactosa desde un estado sólido amorfo a un estado metaestable que conduce rápidamente a su cristalización, caracterizada por un pico exotérmico. La temperatura correspondiente a estos fenómenos varía en función de la composición de la muestra y de las condiciones ambientales en las que se almacena y prepara la muestra. Las muestras se prepararon en un ambiente controlado (temperatura <20 °C, humedad relativa 35-30 %). Se llenaron crisoles estándar de aluminio de 40 ul para DSC con una cantidad pesada de polvo entre 1 mg y 3 mg y se sellaron con tapa específica.

La prueba de calorimetría de las muestras en cuestión se llevó a cabo al someter las muestras a una rampa de calentamiento de 20 a 200 °C con un aumento de temperatura de 10 °C/min.

La prueba da un termograma en el que son visibles los eventos térmicos que acompañan al calentamiento progresivo de la muestra.

La transición vítrea (Tg) es identificable con una etapa decreciente, a veces seguida por un aumento en la línea de base causado por la entalpía de relajación. Durante la evaluación de los termogramas se calcula la temperatura de inicio del fenómeno (Tg inicio), independientemente del tamaño de la muestra. La temperatura de transición vítrea es un índice de estabilidad del polvo ya que es un preludio de la cristalización, que tiene lugar por encima de los 100 °C. El pico de cristalización exotérmica puede integrarse y el área subtendida por la curva es un índice de la fracción amorfa de la muestra.

Caracterización del polvo: prueba de capacidad de respirarse con MSLI.

El impactador de líquidos multietapa (MSLI) es un dispositivo que simula la deposición pulmonar in vitro de una formulación de inhalación. Una formulación de inhalación, suministrada por un inhalador adecuado y transportada al dispositivo por aspiración, se deposita en las diversas etapas del impactador conectadas en serie en función de sus características aerodinámicas, tales como el tamaño de las partículas, la densidad y la forma. Cada etapa del MSLI corresponde a un intervalo de tamaños de partículas aerodinámicas del polvo depositado en las mismas y la distribución aerodinámica del tamaño del polvo se obtiene mediante pruebas de HPLC para determinar la cantidad de agente activo en cada etapa, lo que permite calcular la mediana de masa diámetro aerodinámico (MMAD) y la fracción respirable (también conocida como fracción de partículas finas, FPF), consideradas de acuerdo con la Farmacopea europea con diámetro aerodinámico <5,0 μm.

Para la prueba de capacidad de respirarse, los polvos de las formulaciones de los ejemplos se repartieron en cápsulas de HPMC de tamaño 3 y se suministraron desde un inhalador de polvo RSOl - modelo 7 monodosis, código 239700001AB (Aerolizer - Plastiape S.p.A.).

El dispositivo fue ensamblado según las instrucciones para su uso y las indicaciones de la Farmacopea europea. Para fines de prueba, es necesario suministrar 10 cápsulas de polvo para cada prueba de capacidad de respirarse. Las pruebas se realizaron a un flujo de 60 lμm durante 4 segundos derivado de una caída de presión de 2 KPa en el sistema.

Los siguientes valores de corte de diámetro aerodinámico corresponden a este valor de flujo para cada etapa.

- etapa 1: > 13 μm

- etapa 2: de 13 μm a 6,8 μm

- etapa 3: de 6,8 μm a 3,1 μm

- etapa 4: de 3,1 μm a 1,7 μm

- etapa 5 (filtro): < 1,7 micras

La fracción respirable (Fracción de Partículas Finas) comprende partículas con un diámetro aerodinámico inferior a 5 μm y se calcula mediante el uso de un software específico (CITDAS Copley).

Los parámetros aerodinámicos de una formulación de inhalación sujeta a análisis MSLI se expresan en términos de: - Fracción suministrada (FD): es decir, el porcentaje de la dosis de agente activo suministrada desde la boquilla del inhalador

- Dosis de partículas finas (FPD): dosis respirable de agente activo, con un diámetro aerodinámico < 5,0 μm. - Fracción de partículas finas (FPF): fracción respirable (diámetro aerodinámico < 5,0 μm) de agente activo expresada como porcentaje de la cantidad suministrada.

- Mediana del Diámetro Aerodinámico de Masa (MMAD): mediana del diámetro aerodinámico de las partículas suministradas.

La determinación cuantitativa del agente activo en cada etapa se realizó por HPLC mediante el uso del procedimiento de prueba para contenido y productos de degradación.

Ejemplo 1

El ejemplo 1 se llevó a cabo mediante la producción de polvos que contenían fumarato de formoterol, que es un agente activo sensible a la presencia de agua libre en la formulación.

Junto con los polvos de formoterol, se produjeron polvos que contenían diferentes cantidades de leucina y lactosa o manitol.

El ejemplo destaca el efecto protector de la lactosa frente al formoterol, este efecto protector se explica al considerar que la lactosa es capaz de ejercer un efecto secuestrante frente al agua libre presente en la formulación.

Para demostrar esto, se produjeron polvos de 3 tipos:

• Un polvo que contiene exclusivamente formoterol y leucina

• 2 polvos con diferentes contenidos de lactosa junto con formoterol y leucina

• 2 polvos en los que se sustituyó la lactosa por otro excipiente farmacéutico ampliamente usado mediante secado por aspersión: manitol

Los polvos con lactosa tienden a adquirir humedad con el tiempo, con la consiguiente disminución de la Tg, pero la degradación con el tiempo es limitada. Esta degradación limitada se debe presumiblemente a un efecto secuestrante producido por la lactosa contra el agua, que queda así atrapada en una estructura rígida y evita que reaccione con los demás componentes. De manera diferente, los polvos sin lactosa que ya era cristalina, sufren degradación química.

De los dos polvos que contienen lactosa, es mejor el que tiene un 50 %, ya que es más estable en el tiempo.

Tabla 1A

Tabla 1B

Ejemplo 2

El ejemplo se llevó a cabo mediante la producción de polvos que contenían Budesonida como agente activo (definido como HLSA Bud en la tabla) formulados con lactosa y leucina en dos niveles cuantitativos diferentes. Después de la preparación de los polvos de los ejemplos 6 y 9, estos se mezclaron con 2 tipos de polvos de agentes de relleno (definidos como BA en la tabla), es decir, polvo que contenía leucina y lactosa pero sin agente activo. La presencia de leucina en diferentes cantidades que van del 0 % al 20 % sirve para resaltar las propiedades del agente desagregante que tiene lugar en la formulación, con efectos positivos sobre parámetros tales como Fracción Suministrada y Fracción de Partículas Finas.

Esta segunda parte del estudio destaca la capacidad del Agente de Relleno para promover el vaciado completo de la cápsula.

Sin embargo, la composición del Agente de Relleno es crítica, ya que un Agente de Relleno que tiene demasiada leucina produce efectos de degradación química del agente activo.

De acuerdo con la presente invención, el polvo es aceptable, es decir, se considera dentro de los parámetros óptimos para su administración por inhalación, cuando:

• los productos de degradación son inferiores al 0,5 % sobre el total de agente activo, en el tiempo T2 (productos de degradación T2 <0,5 % tot);

• la Fracción Suministrada, es decir, el porcentaje de la dosis de agente activo suministrado desde la boquilla del inhalador, es superior al 90 % en el tiempo T2 (ED % T2 > 90 %);

• la Fracción de Partículas Finas, es decir, la cantidad de partículas finas por debajo de 5 μm, es superior al 60 % en el tiempo T2. (FPT T2>60%).

Tabla 2A

Tabla 2B

El contenido activo medido al cabo de 1 y 2 meses fue variable pero siempre entre el 95 y el 110 % del contenido teórico.

Tabla 2C

Ejemplo 3

El ejemplo 3 se llevó a cabo mediante ampliación del ejemplo 2 mediante variación de las cantidades de leucina y azúcar en los polvos que contenían Budesonida como agente activo (definido como HLSA Bud en la tabla).

Junto con los polvos que contenían budesonida, se produjeron polvos de agente de relleno que contenían lactosa y leucina en tres niveles diferentes de leucina mediante el uso de lactosa como relleno para formar el agente de relleno (definido como BA en la tabla), es decir, polvo que contenía leucina y lactosa pero sin agente activo.

La presencia de leucina en tres cantidades diferentes 0 %, 50 % y 91,5 % sirve para resaltar las propiedades de agente desagregante que ésta adquiere en la formulación con efectos positivos sobre parámetros tales como la Fracción Suministrada y la Fracción de Partículas Finas.

Después de la preparación de los polvos de los ejemplos 12, 13 y 14, éstos se mezclaron con 3 tipos de polvos de Agentes de Relleno.

Estos 3 Agentes de Relleno también contienen Leucina en tres cantidades diferentes (0 %, 50 % y 99,5 %). Esta parte adicional del estudio destaca la capacidad del Agente de relleno para promover el vaciado completo de la cápsula.

Sin embargo, la composición del Agente de relleno es crítica ya que un Agente de relleno con demasiada leucina produce efectos de degradación química del agente activo.

De acuerdo con la presente invención, el polvo es aceptable, es decir, se considera dentro de los parámetros óptimos para la administración por inhalación, cuando:

• los productos de degradación son menos del 1 % del agente activo total, en el tiempo T0 (productos de degradación T0 <1 % tot);

• la Fracción Suministrada (DF), es decir, el porcentaje de la dosis de agente activo suministrado desde la boquilla del inhalador, es superior al 80 % en el tiempo T3 (Ed % T3 > 80 %);

• la Fracción de Partículas Finas, es decir, la cantidad de partículas finas con diámetro aerodinámico inferior a 5,0 μm, es superior al 60 % en el tiempo T0 y en el tiempo t 3 (FPF T0 y T3 >60 %).

Tabla 3A

Tabla 3B

Tabla 3C

Ejemplo 4

El ejemplo se llevó a cabo mediante la producción de polvos que contenían fumarato de formoterol como agente activo (definido como HLSA FF en la tabla) formulados con lactosa y leucina en dos cantidades diferentes.

Junto con los polvos que contenían fumarato de formoterol, se produjeron polvos que contenían lactosa y leucina en tres cantidades diferentes de leucina mediante el uso de lactosa como relleno para formar un agente de relleno (definido como BA en la tabla), es decir, polvo que contenía leucina y lactosa pero sin agente activo.

La presencia de leucina en tres cantidades diferentes 0 %, 50 % y 91,5 % sirve para resaltar las propiedades de agente desagregante que ésta adquiere en la formulación con efectos positivos sobre parámetros tales como la Fracción Suministrada y la Fracción de Partículas Finas.

Después de la preparación de los polvos de los Ejemplos 12, 13 y 14, éstos se mezclaron con 3 tipos de polvos de Agentes de Relleno.

Estos 3 Agentes de Relleno también contienen Leucina en tres cantidades diferentes (0 %, 50 % y 99,5 %).

Esta parte adicional del estudio destaca la capacidad del agente de relleno para promover el vaciado completo de la cápsula.

Sin embargo, la composición del Agente de Relleno es crítica ya que un Agente de Relleno que tiene demasiada leucina produce efectos de degradación química del agente activo.

De acuerdo con la presente invención, el polvo es aceptable, es decir, se considera dentro de los parámetros óptimos para la administración por inhalación, cuando:

• los productos de degradación son menos del 1 % del agente activo total, en el tiempo T0 (productos de degradación T0 <1 % tot);

• la Fracción Suministrada (DF), es decir, el porcentaje de la dosis de agente activo suministrado desde la boquilla del inhalador, es superior al 80 % en el tiempo T3 (E^d % T3 > 80 %);

• la Fracción de Partículas Finas, es decir, la cantidad de partículas finas de menos de 5,0 μm, es superior al 60 % en el tiempo T0 y en el tiempo T3 (FPF T0 y T3 >60 %).

Tabla 4A

Tabla 4B

Tabla 4C

Ejemplo 5

El ejemplo se llevó a cabo mediante la producción de formulaciones que contenían polvos de bromuro de tiotropio solo (definido como HLSA.Tio y que representa la carga alta del activo único de tiotropio) o polvos que contenían una combinación de bromuro de tiotropio junto con fumarato de formoterol como agentes activos (definidos como HLDA.TioFF y que representa la carga alta del doble activo de tiotropio y formoterol).

Junto con los polvos que contenían tiotropio o tiotropio y formoterol, se elaboró y obtuvo un polvo de agente de relleno que incorpora leucina, lactosa y tween 80.

Después de la preparación de HLSA.Tio y HLDA.TioFF, éstos se mezclaron en dos niveles de diferentes dosificaciones con diferentes cantidades de agente de Relleno.

De acuerdo con la presente invención, los polvos son aceptables y están dentro de los parámetros aceptables para una administración óptima por inhalación:

• la Fracción Suministrada (DF), es decir, el porcentaje de la dosis de agente activo suministrada desde la boquilla del inhalador, es superior al 80 % en el tiempo T00;

• la Fracción de Partículas Finas, es decir, la cantidad de partículas finas de menos de 5,0 μm, es superior al 60 % en el tiempo T0.

Tabla 5A

Tabla 5b

Tabla 5C

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para uso inhalatorio en forma de polvo, caracterizada por comprender:

a) un polvo secado por aspersión que comprende un principio activo seleccionado del grupo que consiste en: broncodilatadores inhalatorios de acción de corta y larga duración, corticoesteroides, anticolinérgicos, antibióticos, mucolíticos, heparina, sustancias antioxidantes, en una cantidad superior al 1 % en peso de dicho primer polvo, leucina en una cantidad de 5 a 70 % en peso de dicho primer polvo y unos monosacáridos con 5 o más átomos de carbono, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos o polioles con 5 o más átomos de carbono seleccionados del grupo que consiste en lactosa, trehalosa, sacarosa y maltodextrina, en una cantidad de 20 a 90 % en peso de dicho primer polvo y un tensioactivo;

b) un polvo secado por aspersión como agente de relleno que comprende leucina en una cantidad de 5 a 70 % en peso de dicho segundo polvo y unos monosacáridos con 5 o más átomos de carbono, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos o polioles con 5 o más átomos de carbono seleccionados del grupo que consiste en: lactosa, trehalosa, sacarosa y maltodextrina, en una cantidad de 20 a 90 % en peso de dicho segundo polvo y un tensioactivo.

en el que dicha composición tiene una fracción de partículas finas (FPF) superior al 60 % y una fracción suministrada (DF) superior al 80 %.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación entre la cantidad de polvo en forma amorfa que forma la composición expresada en peso, y la cantidad de monosacáridos de 5 o más átomos de carbono, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos o polioles de 5 o más carbonos de la composición expresada en peso, es de 0,8 a 1,5.

3. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho polvo secado por aspersión comprende un principio activo y dicho agente de relleno comprende un tensioactivo en una cantidad de 0,2 a 2 % en peso de cada polvo.

4. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho principio activo es un principio activo hidrolizable.

5. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dichas sustancias antioxidantes se seleccionan del grupo que consiste en: N-acetilcisteína, Carnosina, Melatonina, Resveratrol, Ácido Ascórbico, Alfa-tocoferol, Ácido Fólico, Ácido Transcafeico, Hesperidina, Galato de Epigalocatequina, Delfinidina, Ácido Rosmaínico, Miricetina, Ácido 5-metiltetrahidrofólico, Ácido 5-formiltetrahidrofólico, Astaxantina, Licopeno, Curcumina.

6. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicha leucina está en una cantidad de 15 a 70 % en peso de cada polvo.

7. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicha leucina está en una cantidad de 18 a 55 % en peso de cada polvo.

8. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dichos monosacáridos con 5 o más átomos de carbono, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos o polioles con 5 o más átomos de carbono están en una cantidad de 20 a 80 % en peso de cada polvo.

9. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dichos monosacáridos con 5 o más átomos de carbono, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos o polioles con 5 o más átomos de carbono están en una cantidad de 40 a 80 % en peso de cada polvo.

10. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en: cloruro de benzalconio, cetrimida, docusato de sodio, monooleato de glicerilo, ésteres de sorbitán, laurilsulfato de sodio, polisorbatos, fosfolípidos, sales biliares, polisorbatos, copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno.

11. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho tensioactivo está en una cantidad de 0,4 a 0,8 % en peso de cada polvo.

12. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende un polvo adicional que comprende un ingrediente activo en una cantidad superior al 1 % en peso de dicho polvo, leucina en una cantidad de 5 a 70 % en peso de dicho polvo, unos monosacáridos con 5 o más átomos de carbono, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos o polioles con 5 o más átomos de carbono en una cantidad de 20 a 90 % en peso de dicho tercer polvo.

13. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dichos polvos tienen un X50 inferior a 5 μm, preferentemente inferior a 3 μm.

14. Kit para la administración de un fármaco en forma de polvo para inhalación, que comprende una cantidad dosificada de la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un dispositivo para la inhalación.