ES2954139T3 - Bloqueo de PD-1 con nivolumab en el linfoma de Hodgkin refractario - Google Patents

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Abstract

Esta divulgación proporciona métodos para tratar el linfoma de Hodgkin en un sujeto que comprenden nivolumab, un anticuerpo bloqueador de PD-1, que inhibe la evasión inmune del tumor en pacientes con linfoma de Hodgkin en recaída o refractario. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Bloqueo de PD-1 con nivolumab en el linfoma de Hodgkin refractario
Campo de la divulgación
La presente divulgación se refiere a métodos para tratar el linfoma de Hodgkin en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto un anticuerpo anti-muerte programada-1 (PD-1), en donde el sujeto no ha sido tratado previamente excepto con corticosteroides.
Antecedentes de la divulgación
Los cánceres humanos albergan numerosas alteraciones genéticas y epigenéticas, generando neoantígenos potencialmente reconocibles por el sistema inmunológico (Sjoblom et al., (2006) Science 366:268-74). El sistema inmunitario adaptativo, compuesto por los linfocitos T y B, tiene un poderoso potencial antineoplásico, con una amplia capacidad y exquisita especificidad para responder a diversos antígenos tumorales. Asimismo, el sistema inmunitario demuestra una considerable plasticidad y un componente de memoria. El aprovechamiento exitoso de todos estos atributos del sistema inmunitario adaptativo haría que la inmunoterapia fuera única entre todas las modalidades de tratamiento del cáncer.
Hasta hace poco, la inmunoterapia contra el cáncer ha centrado un esfuerzo sustancial en enfoques que mejoran las respuestas inmunitarias antitumorales mediante la transferencia adoptiva de células efectoras activadas, inmunización contra antígenos relevantes o proporcionar agentes inmunoestimuladores no específicos, tales como citocinas. En la última década, sin embargo, se han iniciado intensos esfuerzos para desarrollar inhibidores específicos de la vía de puntos de control inmunitario para proporcionar nuevos enfoques inmunoterapéuticos para el tratamiento del cáncer
Nivolumab (anteriormente denominado 5C4, BMS-936558, MDX-1106 u ONO-4538) es un anticuerpo inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 IgG4 (S228P) completamente humano que evita selectivamente la interacción con los ligandos de PD-1 (PD-L1 y PD-L2), bloqueando así la regulación por disminución de las funciones antitumorales de los linfocitos T (patente de Estados Unidos n.° 8.008.449; Wang et al., (2014) Cancer Immunol Res 2:846-56). Nivolumab ha mostrado actividad en una variedad de tumores sólidos avanzados, incluidos carcinoma de células renales (adenocarcinoma renal o hipernefroma), melanoma, linfoma de Hodgkin en recaída o refractario y cáncer de pulmón no microcítico (CPNMC) (Topalian et al., (2012) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al., (2014) J Clin Oncol 32:1020-30; Drake et al., (2013) BJU Int 112:1-17; Ansell et al., (2015) Blood 126:583 [Abstract]; Ansell et al., (2015) N Engl J Med 372:311; publicación PCT n.°WO 2013/173223).
Para sobrevivir en un huésped inmunocompetente, muchos cánceres humanos han desarrollado mecanismos para desactivar las respuestas inmunitarias contra los neoantígenos tumorales. Por ejemplo, el linfoma de Hodgkin clásico (LHc), una neoplasia maligna de linfocitos B que habitualmente afecta a adultos jóvenes, se caracteriza por un pequeño número de células neoplásicas de Reed-Sternberg (RS) dentro de un extenso infiltrado de células inflamatorias/inmunitarias. (Green et al., (2010) Blood 116:3268-77). Sin embargo, hay poca evidencia de una respuesta inmunitaria antitumoral eficaz, lo que sugiere que las vías de evasión inmunitaria pueden desempeñar un papel en la supervivencia del tumor en el huésped. De hecho, las células de Hodgkin RS (HRS) expresan moléculas que limitan la eficacia de las respuestas de los linfocitos T. (Juszczynski et al., (2007) Proc Natl Acad Sci USA 104:13134-9; y Kuppers, (2009) Nat Rev Cancer 9:15-27).
Los linfomas de Hodgkin clásicos incluyen pequeñas cantidades de células malignas de Reed-Sternberg dentro de un infiltrado extenso pero ineficaz de células inmunitarias e inflamatorias. (Taube et al., (2014) Clin Cancer Res 20:5064-74; Topalian et al., (2014) J Clin Oncol 32:1020-30). Los genes que codifican los ligandos de PD-1, PD-L1 y PD-L2 (también llamados CD274 y PDCD1LG2, respectivamente), son objetivos clave de la amplificación del cromosoma 9p24.1, una anomalía genética recurrente en el linfoma de Hodgkin. (Taube et al., (2014) Clin Cancer Res 20:5064-74). El amplicón 9p24.1 también incluye JAK2 y la actividad JAK-STAT dependiente de la dosis del gen induce aún más la transcripción del ligando PD-1. (Green et al., (2010) Blood 116:3268-77). Los genes que codifican los ligandos de PD-1, PDL1 y PDL2 (también llamados CD274 y PDCD1LG2, respectivamente), son objetivos clave de la amplificación del cromosoma 9p24.1, una anomalía genética recurrente en el tipo de esclerosis nodular del linfoma de Hodgkin. (Taube et al., (2014) Clin Cancer Res 20:5064-74), y un análisis reciente que integra datos de número de copias de alta resolución y perfiles transcripcionales identificaron PD-L1 y PD-L2 como objetivos clave de la amplificación del cromosoma 9p24.1. (Green et al., (2010) Blood 116:3268-77). Estos mecanismos dependientes del número de copias, así como otros reordenamientos menos frecuentes, conducen a la sobreexpresión determinada genéticamente de los ligandos de PD-1 en la superficie de la célula HRS. (Steidl et al., (2011) Nature 471:377-81; Andorsky et al., (2011) Clin Cancer Res 17:4232-44).
La infección por el virus de Epstein Barr (EBV), también común en el LHc, es un mecanismo adicional de sobreexpresión de PD-L1, consistente con la capacidad conocida del virus para usurpar la vía PD-1 para permitir la persistencia viral en el huésped. (Green et al., (2012) Clin Cancer Res 18:1611-8). Por tanto, la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) también aumenta la expresión de los ligandos de PD-1 en los linfomas de Hodgkin positivos para EBV. (Armand et al., (2013) J Clin Oncology 31:4199-206). Como resultado de las dos vías complementarias de las alteraciones 9p24.1 y la infección por EBV, más del 80 % de los casos de LHc tienen una expresión superficial aumentada de PD-L1, lo que sugiere un papel central para la vía de PD-1 en esta enfermedad. (Chen et al., (2013) Clin Cancer Res 19:3462-73).
Los tratamientos actuales para el LHc incluyen principalmente quimioterapia, radioterapia y trasplante de células madre/médula ósea. A pesar de tales opciones de tratamiento, muchos pacientes con LHc no logran una remisión completa o posteriormente recaen después del tratamiento. (Kuruvilla et al., (2011) Blood 117:4208-17). Por tanto, se requiere una opción de tratamiento más eficaz para LHc y otros cánceres humanos.
Sumario de la divulgación
La invención reivindicada se refiere a nivolumab, un anticuerpo que se une específicamente a un receptor de muerte programada-1 (PD-1) ("anticuerpo anti-PD-1"), para su uso en un método para tratar el linfoma de Hodgkin clásico recién diagnosticado en un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto no ha sido tratado previamente excepto con corticosteroides; y en donde al sujeto se le va a administrar nivolumab solo en una dosis fija de 240 mg cada 2 semanas durante 4 dosis y luego en una dosis fija de 240 mg en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina aproximadamente cada 2 semanas durante 6 ciclos combinados, en donde la doxorrubicina se va a administrar a una dosis de 25 mg/m2, la vinblastina debe administrarse a una dosis de 6 mg/m2 y la dacarbazina se administrará a una dosis de 375 mg/m2.
En algunas realizaciones de la invención reivindicada, al sujeto no se le administra bleomicina.
En algunas realizaciones de la invención reivindicada, el anticuerpo anti-PD-1 se administra mientras se observe un beneficio clínico o hasta que se produzca una toxicidad incontrolable o una progresión de la enfermedad. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 está formulado para administración intravenosa.
En algunas realizaciones de la invención reivindicada, el método comprende además administrar uno o más agentes anticancerosos adicionales.
En algunas realizaciones de la invención reivindicada, el linfoma de Hodgkin tiene una alteración genética en 9p24.1.
El linfoma de Hodgkin puede expresar PD-L1 y/o PD-L2. En algunos casos, la expresión de PD-L1 y/o PD-L2 es de al menos alrededor del 1 %. En otros casos, la expresión de PD-L1 y/o PD-L2 del tumor es de al menos alrededor del 5 %. En casos adicionales, la expresión de PD-L1 y/o PD-L2 del tumor es de al menos alrededor del 10 %. La expresión de PD-L1 y/o PD-L2 se puede medir mediante inmunohistoquímica automatizada (IHC) o hibridación fluorescente in situ.
En casos particulares, el sujeto presenta una supervivencia sin progresión de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses, al menos aproximadamente un año, al menos aproximadamente dieciocho meses, al menos aproximadamente dos años, al menos aproximadamente tres años, al menos aproximadamente cuatro años o al menos aproximadamente cinco años después de la administración inicial. En otros casos, el sujeto muestra una supervivencia global de al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses, al menos aproximadamente un año, al menos aproximadamente dieciocho meses, al menos aproximadamente dos años, al menos aproximadamente tres años, al menos aproximadamente cuatro años o al menos aproximadamente cinco años después de la administración inicial.
La invención reivindicada se refiere además a un kit para su uso en un método para tratar el linfoma de Hodgkin clásico recién diagnosticado en un sujeto que no ha sido tratado anteriormente, excepto con corticosteroides, y en el que al sujeto se le debe administrar nivolumab solo en una dosis fija de 240 mg cada 2 semanas por 4 dosis y luego a una dosis fija de 240 mg en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina aproximadamente cada 2 semanas durante 6 ciclos combinados, en donde la doxorrubicina se va a administrar a una dosis de 25 mg/m2, la vinblastina debe administrarse a una dosis de 6 mg/m2, y la dacarbazina se administrará a una dosis de 375 mg/m2, comprendiendo el kit: (a) una dosis de nivolumab; y (b) una dosis de doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina.
El kit de la invención comprende opcionalmente instrucciones para determinar la expresión de PD-L1 y/o PD-L2 del tumor. En algunas realizaciones, el kit comprende un agente para determinar la expresión de PD-L1 y/o PD-L2 del tumor. En algunas realizaciones, la expresión de PD-L1 y/o PD-L2 se mide mediante un anticuerpo anti-PD-L1 y/o PD-L2. Otras características y ventajas de la presente divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos
Breve descripción de los dibujos
HIGO. 1 muestra un esquema de diseño de estudio para un Multicéntrico, Estudio de registro de fase 2 no comparativo que evalúa la eficacia y la seguridad de la monoterapia con nivolumab en pacientes con linterna de Hodgkin clásico (LHc) después del tratamiento fallido con trasplante autólogo de células madre y brentuximab vedotin.
Las FIG. 2A-2C muestran un resumen de la respuesta y el cambio en la carga tumoral en pacientes con LHc después de la monoterapia con nivolumab. HIGO. 2A muestra las características de respuesta en todos los respondedores (n=53) según la evaluación del IRRC. De los respondedores, el 62 % siguió respondiendo en el momento del análisis (indicado por una flecha negra). La mediana del tiempo de respuesta fue de 2,1 meses (1,6­ 5,7 meses) y la mediana de la duración de la respuesta fue de 7,8 meses (6,6 meses - no estimable). HIGO. 2B muestra la evaluación del comité de revisión radiológica independiente (IRRC) del mejor cambio desde el inicio en la carga tumoral para todos los pacientes con respuesta evaluable. Todos los que respondieron menos uno tuvieron una reducción de más del 50 % desde el inicio en la carga tumoral, y el paciente que no tuvo una exploración CDG-PET negativa. HIGO. 2C muestra el cambio en la carga tumoral en pacientes tratados con nivolumab más allá de la progresión. De los 9 pacientes analizados, 6 pacientes mantuvieron la reducción del tumor, conforme a la evaluación del investigador.
HIGO. 3 muestra la probabilidad de supervivencia libre de progresión (PFS) en un curso de 12 meses en pacientes con LHc tratados con nivolumab. La mediana de SLP fue de 10 meses (IC del 95 %: 8,41 meses - NA). La SLP a los 6 meses fue del 76,9 % (IC del 95 %: 64,9 %-85,3 %) con una tasa de supervivencia general del 99 % a los 6 meses.
HIGO. 4 muestra un esquema de diseño de estudio para un solo brazo, abierto, estudio de fase 2 que evalúa la seguridad y tolerabilidad de la monoterapia con nivolumab seguida de nivolumab en combinación con doxorrubicina (25 mg/m2), vinblastina (6 mg/m2), dacarbazina (375 mg/m2) ("AVD") en pacientes con etapa LHc. C significa ciclo (dosis el día 1 y el día 15) cada 28 días de terapia. FU/OBS significa fase de seguimiento y observación.
Descripción detallada de la divulgación
La invención reivindicada se refiere a nivolumab para su uso en un método para tratar el linfoma de Hodgkin clásico recién diagnosticado en un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto no ha sido tratado previamente excepto con corticosteroides.
Además, la presente descripción va más allá de la invención reivindicada. Por ejemplo, también se relaciona con los efectos superiores de un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1 en el tratamiento de un paciente con linfoma de Hodgkin clásico (LHc) que ha recibido al menos un tratamiento previo.
Términos
Con el fin de que se pueda entender más fácilmente la presente divulgación, en primer lugar se definen determinados términos. Como se usa en la presente solicitud, excepto que se indique expresamente lo contrario en el presente documento, cada uno de los siguientes términos tendrá el significado que se establece a continuación. Se establecen definiciones adicionales en toda la solicitud.
"Administrar" se refiere a la introducción física de una composición que comprende un agente terapéutico a un sujeto, usando cualquiera de los diversos métodos y sistemas de administración conocidos por los expertos en la materia. Las vías de administración para el anticuerpo anti-PD-1 incluyen intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, espinal u otras vías de administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección o infusión. La expresión "administración parenteral" como se usa en el presente documento significa modos de administración diferentes de la administración enteral y tópica, habitualmente mediante inyección e incluye, sin limitación, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intralinfática, intralesional, intracapsular, intraorbitaria, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intrarraquídea, epidural e inyección intraesternal e infusión, así como electroporación in vivo. En algunas realizaciones, se administra una composición por vía no parenteral, en algunas realizaciones, por vía oral. Otras vías no parenterales incluyen una vía tópica, epidérmica o mucosa, por ejemplo, intranasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica. La administración también puede realizarse, por ejemplo, una vez, una pluralidad de veces y/o durante uno o más períodos prolongados.
Un "acontecimiento adverso" (AA), como se usa en el presente documento, es cualquier signo desfavorable y generalmente no intencionado o indeseable (incluido un hallazgo anómalo de laboratorio), síntoma, enfermedad asociada con el uso de un tratamiento médico. Por ejemplo, un acontecimiento adverso puede estar asociado con la activación del sistema inmunitario o la expansión de las células del sistema inmunitario (por ejemplo, linfocitos T) en respuesta a un tratamiento. Un tratamiento médico puede tener uno o más AA asociados y cada AA puede tener el mismo nivel de gravedad o diferente. La referencia a métodos capaces de "alterar los acontecimientos adversos" significa un régimen de tratamiento que disminuye la incidencia y/o gravedad de uno o más AA asociados con el uso de un régimen de tratamiento diferente.
Un "anticuerpo" (Ac) incluirá, sin limitación, a una glucoproteína inmunoglobulina que se une específicamente a un antígeno y comprende al menos dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, o una porción de unión a antígeno de la misma. Cada cadena H comprende una región variable de cadena pesada (abreviada en el presente documento como Vh) y una región constante de cadena pesada. La región constante de la cadena pesada comprende al menos tres dominios constantes, Ch i , Ch2 y Ch3. Cada cadena ligera incluye una región variable de cadena ligera (abreviada en el presente documento como Vl) y una región constante de cadena ligera. La región constante de la cadena ligera comprende un dominio constante, Cl. Las regiones Vh y Vl pueden subdividirse además en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (FR, del inglés "framework regions"). Cada Vh y Vl comprende tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo amino hasta el extremo carboxilo en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, c DR3 y FR4. Las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras contienen un dominio de unión que interactúa con un antígeno. Las regiones constantes de los anticuerpos pueden mediar la unión de la inmunoglobulina a tejidos o factores del hospedador, incluidas diversas células del sistema inmunitario (por ejemplo, células efectoras) y el primer componente (C1q) del sistema del complemento clásico.
Una inmunoglobulina puede provenir de cualquiera de los isotipos habitualmente conocidos, incluyendo, pero sin limitación, IgA, IgA secretora, IgG e IgM. Las subclases de IgG también son bien conocidas por los expertos en la materia e incluyen, pero sin limitación, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 humanas. "Isotipo" se refiere a la clase o subclase de anticuerpo (por ejemplo, IgM o IgG1) que está codificada por los genes de la región constante de la cadena pesada. El término "anticuerpo" incluye, a modo de ejemplo, anticuerpos tanto de origen natural como de origen no natural; anticuerpos monoclonales y policlonales; anticuerpos quiméricos y humanizados; anticuerpos humanos o no humanos; anticuerpos completamente sintéticos; y anticuerpos monocatenarios. Un anticuerpo no humano puede humanizarse por métodos recombinantes para reducir su inmunogenia en el ser humano. Cuando no se indique expresamente, y a menos que el contexto indique lo contrario, el término "anticuerpo" también incluye un fragmento de unión a antígeno o una porción de unión a antígeno de cualquiera de las inmunoglobulinas mencionadas anteriormente e incluye un fragmento o porción monovalente y uno divalente y un anticuerpo monocatenario.
Un "anticuerpo aislado" se refiere a un anticuerpo que está sustancialmente libre de otros anticuerpos que tienen diferentes especificidades antigénicas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que se une específicamente a PD-1 está sustancialmente libre de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos distintos de PD-1). Un anticuerpo aislado que se une específicamente a PD-1 puede, sin embargo, tener reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de PD-1 de otras especies. Así mismo, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o sustancias químicas.
La expresión "anticuerpo monoclonal" ("AcM") se refiere a una preparación de origen no natural de moléculas de anticuerpo de composición molecular sencilla, es decir, moléculas de anticuerpo cuyas secuencias primarias son esencialmente idénticas y que muestran una especificidad y afinidad de unión únicas para un epítopo particular. Un anticuerpo monoclonal es un ejemplo de un anticuerpo aislado y puede ser producido mediante técnicas de hibridoma, recombinantes, transgénicas u otras técnicas conocidas por los expertos en la materia.
Un anticuerpo "humano" (AcMh) se refiere a un anticuerpo que tiene regiones variables en las que tanto las regiones marco como las CDR proceden de secuencias de inmunoglobulinas de la línea germinal humana. Por otra parte, si el anticuerpo contiene una región constante, la región constante también procede de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. Los anticuerpos humanos de la divulgación pueden incluir restos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas mediante mutagénesis aleatoria o específica de sitio in vitro o mediante mutación somática in vivo). Sin embargo, la expresión "anticuerpo humano", como se utiliza en el presente documento, no pretende incluir anticuerpos en los que secuencias de CDR procedentes de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, se han injertado en secuencias marco humanas. Las expresiones "anticuerpos humanos" y "anticuerpos completamente humanos" se usan indistintamente.
Un "anticuerpo humanizado" se refiere a un anticuerpo en el que algunos, la mayoría o todos los aminoácidos fuera de las CDR de un anticuerpo no humano se reemplazan por los aminoácidos correspondientes procedentes de inmunoglobulinas humanas. En una realización de una forma humanizada de un anticuerpo, algunos, la mayoría o todos los aminoácidos fuera de las CDR se han reemplazado por aminoácidos de inmunoglobulinas humanas, mientras que algunos, la mayoría o todos los aminoácidos dentro de una o más CDR permanecen sin cambios. Pequeñas adiciones, deleciones, inserciones, sustituciones o modificaciones de aminoácidos son permisibles siempre que no anulen la capacidad del anticuerpo para unirse a un antígeno en particular. Un "anticuerpo humanizado" conserva una especificidad antigénica similar a la del anticuerpo original. En algunas realizaciones, las CDR de un anticuerpo humanizado contienen CDR de un anticuerpo de mamífero no humano. En otras realizaciones, las CDR de un anticuerpo humanizado contienen CDR de un anticuerpo sintético genomanipulado.
Un "anticuerpo quimérico" se refiere a un anticuerpo en el que las regiones variables proceden de una especie y las regiones constantes proceden de otra especie, tal como un anticuerpo en el que las regiones variables proceden de un anticuerpo de ratón y las regiones constantes proceden de un anticuerpo humano.
Un anticuerpo "antiantígeno" se refiere a un anticuerpo que se une específicamente al antígeno. Por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 se une específicamente a PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4 se une específicamente a CTLA-4.
Una "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo (también llamada "fragmento de unión a antígeno") se refiere a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad para unirse específicamente al antígeno unido por el anticuerpo completo.
Un "cáncer" se refiere a un amplio grupo de diversas enfermedades caracterizadas por el crecimiento incontrolado de células anómalas en el cuerpo. Un "cáncer" o "tejido canceroso" puede incluir un tumor. La división y el crecimiento celular no regulados dan como resultado la formación de tumores malignos que invaden los tejidos vecinos y también pueden hacer metástasis en partes distantes del cuerpo a través del sistema linfático o del torrente sanguíneo. Después de la metástasis, se puede decir que los tumores distales son "derivados" del tumor original, premetástasis. Por ejemplo, un "tumor derivado de" un linfoma no Hodgkin se refiere a un tumor que es el resultado de un linfoma no Hodgkin metastásico. Debido a que el tumor distal procede del tumor antes de la metástasis, el tumor "procedente de" también puede comprender el tumor antes de la metástasis, por ejemplo, un tumor derivado de un Linfoma no Hodgkin puede comprender un linfoma no Hodgkin. En algunas realizaciones, el cáncer es el linfoma de Hodgkin (también conocido como linfoma de Hodgkin, linfoma de Hodgkin clásico y LHc).
"Antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos" (CTLA-4) se refiere a un receptor inmunoinhibidor que pertenece a la familia de CD28. CTLA-4 se expresa exclusivamente en linfocitos T in vivo y se une a dos ligandos, CD80 y CD86 (también llamados B7-1 y B7-2, respectivamente). El término "CTLA-4", tal como se usa en el presente documento, incluye CTLA-4 humano (hCTLA-4), variantes, isoformas y homólogos de especies de hCTLA-4, y análogos que tienen al menos un epítopo común con hCTLA-4. La secuencia completa de hCTLA-4 se puede encontrar con el n.° de registro de GenBank AAB59385.
El término "inmunoterapia" se refiere al tratamiento de un sujeto afectado por o en riesgo de contraer o padecer una recaída de, una enfermedad mediante un método que comprende inducir, potenciar, suprimir o modificar de otro modo una respuesta inmunitaria.
El "tratamiento" o "terapia" de un sujeto se refiere a cualquier tipo de intervención o proceso realizado en, o la administración de un agente activo a, el sujeto con el objetivo de invertir, aliviar, mejorar, inhibir, ralentizar o prevenir la aparición, progresión, desarrollo, la gravedad o la recurrencia de un síntoma, complicación o afección o indicios bioquímicos asociados con una enfermedad.
"Positivo para PD-L1" o "positivo para PD-L2", como se usa en el presente documento, se puede usar de manera indistinta con "expresión de PD-L1 y/o PD-L2 de al menos aproximadamente un 1 %". En una realización, la expresión de PD-L1 y/o PD-L2 se puede utilizar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la materia. En otra realización, la expresión de PD-L1 y/o PD-L2 se mide mediante una hibridación in situ automatizada (IHC). Por lo tanto, un tumor positivo para PD-L1 y/o PD-L2 puede tener al menos aproximadamente un 1 %, al menos aproximadamente un 2 %, al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 % o al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95 % o aproximadamente el 100 % de las células tumorales que expresan PD-L1 y/o PD-L2 según se mide mediante una IHC automatizada. En determinadas realizaciones, "Positivo para PD-L1" significa que hay al menos 100 células que expresan PD-L1 en la superficie de las células. En otras realizaciones, "Positivo para PD-L2" significa que hay al menos 100 células que expresan PD-L2 en la superficie de las células.
"Muerte programada-1 (PD-1)" se refiere a un receptor inmunoinhibidor que pertenece a la familia de CD28. PD-1 se expresa predominantemente en linfocitos T previamente activados in vivo y se une a dos ligandos, PD-L1 y PD-L2. El término "PD-1", como se usa en el presente documento, incluye PD-1 humana (hPD-1), variantes, isoformas y homólogos de especies de hPD-1, y análogos que tienen al menos un epítopo común con hPD-1. La secuencia completa de hPD-1 se puede encontrar con el número de registro de GenBank U64863.
El "ligando de muerte programada-1 (PD-L1)" es uno de los dos ligandos glicoproteicos de la superficie celular para PD-1 (el otro es PD-L2) que regulan negativamente la activación de los linfocitos T y la secreción de citocinas al unirse a PD-1. El término "PD-L1", como se usa en el presente documento, incluye PD-L1 humano (hPD-L1), variantes, isoformas y homólogos de especies de hPD-L1, y análogos que tienen al menos un epítopo común con hPD-L1. La secuencia completa de hPD-L1 se puede encontrar con el número de registro de GenBank Q9NZQ7.
Un "sujeto" incluye cualquier animal humano o no humano. La expresión "animal no humano" incluye, pero sin limitación, vertebrados tales como primates no humanos, ovejas, perros y roedores tales como ratones, ratas y cobayas. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosificación terapéuticamente eficaz" de un fármaco o agente terapéutico es cualquier cantidad del fármaco que, cuando se usa en solitario o junto con otro agente terapéutico, protege a un sujeto contra la aparición de una enfermedad o promueve la regresión de la enfermedad evidenciada por una disminución en la gravedad de los síntomas de la enfermedad, un aumento en la frecuencia y duración de los períodos sin síntomas de la enfermedad o una prevención del deterioro o discapacidad debido a la enfermedad. La capacidad de un agente terapéutico de promover la regresión de la enfermedad puede evaluarse usando una diversidad de métodos conocidos por el profesional experto, tal como en sujetos humanos durante ensayos clínicos, en sistemas de modelos animales que predicen la eficacia en seres humanos o evaluando la actividad del agente en ensayos in vitro.
Tal como se usa en el presente documento, "dosis subterapéutica" significa una dosis de un compuesto terapéutico (por ejemplo, un anticuerpo) que es inferior a la dosis habitual o típica del compuesto terapéutico cuando se administra solo para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa (por ejemplo, cáncer).
A modo de ejemplo, un "agente anticanceroso" promueve la regresión del cáncer en un sujeto o previene el crecimiento tumoral adicional. En determinadas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco promueve la regresión del cáncer hasta el punto de eliminar el cáncer. "Promover la regresión de un cáncer" significa que la administración de una cantidad eficaz del fármaco, sola o junto con un agente anti-neoplásico, da como resultado una reducción en el crecimiento o el tamaño del tumor, la necrosis del tumor, una reducción en la gravedad de al menos un síntoma de la enfermedad, un aumento en la frecuencia y duración de los períodos sin síntomas de la enfermedad o una prevención del deterioro o discapacidad debido a la enfermedad. Además, los términos "eficaz" y "eficacia", con respecto a un tratamiento, incluyen tanto eficacia farmacológica como seguridad fisiológica. La eficacia farmacológica se refiere a la capacidad del fármaco para promover la regresión del cáncer en el paciente. La seguridad fisiológica se refiere al nivel de toxicidad u otros efectos fisiológicos adversos a nivel celular, de órgano y/o de organismo (efectos adversos) que resultan de la administración del fármaco.
A modo de ejemplo para el tratamiento de tumores, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anticanceroso puede inhibir el crecimiento celular o el crecimiento tumoral en al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 20 %, en al menos aproximadamente un 30 %, en al menos aproximadamente un 40 %, en al menos aproximadamente un 50 %, en al menos aproximadamente un 60 %, en al menos aproximadamente un 70 %, en al menos aproximadamente un 80 %, en al menos aproximadamente un 90 %, en al menos aproximadamente un 95 % o en aproximadamente un 100 % con respecto a los sujetos no tratados o, en determinadas realizaciones, en relación con los pacientes tratados con un tratamiento de referencia. En otras realizaciones de la divulgación, se puede observar regresión tumoral y continúa durante un período de al menos aproximadamente 20 días, al menos aproximadamente 30 días, al menos aproximadamente 40 días, al menos aproximadamente 50 días o al menos aproximadamente 60 días. A pesar de estas mediciones finales de la eficacia terapéutica, la evaluación de los fármacos inmunoterapéuticos también debe tener en cuenta los patrones de respuesta "relacionados con el sistema inmunitario".
Un patrón de respuesta "relacionado con el sistema inmunitario" se refiere a un patrón de respuesta clínica observado con frecuencia en pacientes con cáncer tratados con agentes inmunoterapéuticos que producen efectos antitumorales induciendo respuestas inmunitarias específicas del cáncer o modificando los procesos inmunitarios naturales. Este patrón de respuesta se caracteriza por un efecto terapéutico beneficioso que sigue a un aumento inicial en la carga tumoral o la aparición de nuevas lesiones, que en la evaluación de los agentes quimioterapéuticos tradicionales se clasificarían como progresión de la enfermedad y serían sinónimo de fracaso del fármaco. En consecuencia, la evaluación adecuada de los agentes inmunoterapéuticos puede requerir una monitorización a largo plazo de los efectos de estos agentes sobre la enfermedad diana.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco incluye una "cantidad profilácticamente eficaz", que es cualquier cantidad del fármaco que, cuando se administra solo o en combinación con un agente antineoplásico a un sujeto en riesgo de desarrollar un cáncer (por ejemplo, un sujeto que tiene una afección premaligna) o de sufrir una recurrencia del cáncer, inhibe el desarrollo o la recidiva del cáncer. En determinadas realizaciones, la cantidad profilácticamente eficaz previene el desarrollo o la recidiva del cáncer por completo. "Inhibir" el desarrollo o la recurrencia de un cáncer significa disminuir la probabilidad de desarrollo o recurrencia del cáncer o prevenir el desarrollo o la recurrencia del cáncer por completo.
La expresión "dosis basada en el peso", como se menciona en el presente documento, significa que una dosis que se administra a un paciente se calcula en función del peso del paciente. Por ejemplo, cuando un paciente con 60 kg de peso corporal requiere 3 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1, se puede calcular y usar la cantidad adecuada del anticuerpo anti-PD-1 (es decir, 180 mg) para la administración.
El uso de la expresión "dosis fija" con respecto a un método de la divulgación significa que dos o más anticuerpos diferentes en una sola composición (por ejemplo, anticuerpo anti-PD-1 y anticuerpo anti-CTLA-4) están presentes en la composición en proporciones particulares (fijas) entre sí. En algunas realizaciones, la dosis fija se basa en el peso (por ejemplo, mg) de los anticuerpos. En determinadas realizaciones, la dosis fija se basa en la concentración (por ejemplo, mg/ml) de los anticuerpos. En algunas realizaciones, la proporción es al menos aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15, aproximadamente 1:20, aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:50, aproximadamente 1:60, aproximadamente 1:70, aproximadamente 1:80, aproximadamente 1:90, aproximadamente 1:100, aproximadamente 1:120, aproximadamente 1:140, aproximadamente 1:160, aproximadamente 1:180, aproximadamente 1:200, aproximadamente 200:1, aproximadamente 180:1, aproximadamente 160:1, aproximadamente 140:1, aproximadamente 120:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 90:1, aproximadamente 80:1, aproximadamente 70:1, aproximadamente 60:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1 o aproximadamente 2:1 mg del primer anticuerpo (por ejemplo, anticuerpo anti-PD-1) frente a mg del segundo anticuerpo (por ejemplo, anticuerpo anti-CTLA-4). Por ejemplo, la proporción 3:1 de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4 puede significar que un frasco puede contener aproximadamente 240 mg del anticuerpo anti-PD-1 y 80 mg del anticuerpo anti-CTLA-4 o aproximadamente 3 mg/ml del anticuerpo anti-PD-1 y 1 mg/ml del anticuerpo anti-CTLA-4.
El uso de la expresión "dosis fija" con respecto a los métodos y dosificaciones de la divulgación significa una dosis que se administra a un paciente sin tener en cuenta el peso o el área de superficie corporal (BSA, del inglés "body surface area") del paciente. Por lo tanto, la dosis fija no se proporciona como una dosis en mg/kg, sino más bien como una cantidad absoluta del agente (por ejemplo, el anticuerpo anti-PD-1). Por ejemplo, una persona de 60 kg y una persona de 100 kg recibirían la misma dosis del anticuerpo (por ejemplo, 240 mg de un anticuerpo anti-PD-1).
El uso de la alternativa (por ejemplo, "o") debe entenderse que significa una, ambas o cualquier combinación de las alternativas. Tal como se usa en el presente documento, debe entenderse que los artículos indefinidos "un" o "uno/a" se refieren a "uno o más" de cualquier componente citado o enumerado.
Las expresiones "aproximadamente" o "que comprende esencialmente", se refieren a un valor o composición que está dentro de un intervalo de error aceptable para el valor o composición particular según lo determine un experto en la materia, que dependerá en parte de cómo se mida o determine el valor o la composición, es decir, de las limitaciones del sistema de medida. Por ejemplo, "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" puede significar dentro de 1 o más de 1 desviación estándar según la práctica en la técnica. Como alternativa, "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" puede significar un intervalo de hasta el 10 % o el 20 % (es decir, ±10 % o ±20 %). Por ejemplo, aproximadamente 3mg puede incluir cualquier número entre 2,7 mg y 3,3 mg (para el 10 %) o entre 2,4 mg y 3,6 mg (para el 20 %). Por otra parte, particularmente con respecto a los sistemas o procesos biológicos, los términos pueden significar hasta un orden de magnitud o hasta 5 veces un valor. Cuando se proporcionan valores o composiciones particulares en la solicitud y las reivindicaciones, a menos que se indique lo contrario, se debe asumir que el significado de "aproximadamente" o "que comprende esencialmente" está dentro de un intervalo de error aceptable para ese valor o composición particular.
Las expresiones "una vez cada semana", "una vez cada dos semanas", o cualquier otro término de intervalo de dosificación similar, como se usa en el presente documento, significan números aproximados. "Una vez aproximadamente cada semana" puede incluir cada siete días ± un día, es decir, cada seis días a cada ocho días. "Una vez cada aproximadamente dos semanas" puede incluir cada catorce días ± tres días, es decir, cada once días a cada diecisiete días. Se aplican aproximaciones similares, por ejemplo, a una vez cada aproximadamente tres semanas, una vez cada aproximadamente cuatro semanas, una vez cada aproximadamente cinco semanas, una vez cada aproximadamente seis semanas y una vez cada aproximadamente doce semanas. En algunas realizaciones, un intervalo de dosificación de una vez cada aproximadamente seis semanas o una vez cada aproximadamente doce semanas significa que la primera dosis se puede administrar cualquier día de la primera semana y, luego, la siguiente dosis se puede administrar cualquier día de la sexta o duodécima semana, respectivamente. En otras realizaciones, un intervalo de dosificación de una vez cada aproximadamente seis semanas o una vez cada aproximadamente doce semanas significa que la primera dosis se administra un día particular de la primera semana (por ejemplo, el lunes) y, luego, la siguiente dosis se administra el mismo día de la sexta o duodécimas semanas (es decir, el lunes), respectivamente.
Como se describen en el presente documento, cualquier intervalo de concentración, intervalo de porcentaje, intervalo de proporciones o intervalo de números enteros se entiende que incluye el valor de cualquier número entero dentro del intervalo citado y, cuando sea adecuado, fracciones del mismo (tal como una décima y una centésima de un número entero), a menos que se indique de otro modo.
Diversos aspectos de la divulgación se describen en más detalle en las siguientes subsecciones.
Tabla 1. Lista de abreviaturas
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continuación
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Métodos de la divulgación
En el presente documento se describe un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado de linfoma de Hodgkin, en donde el sujeto ha recibido (por ejemplo, no ha respondido a) al menos un tratamiento previo para el linfoma de Hodgkin seleccionado entre el grupo que consiste en (i) una terapia con células madre autólogas, (ii) brentuximab vedotin y tanto (i) como (ii), en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un receptor PD-1 e inhibe la actividad de PD-1 ("anticuerpo anti-PD-1") o un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un receptor PD-L1 e inhibe la actividad de PD-L1 ("anticuerpo anti-PD-L1"). Este método no forma parte de la invención reivindicada.
Además, en el presente documento se describe un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado del linfoma de Hodgkin en donde el sujeto ha recibido al menos un tratamiento previo para el linfoma de Hodgkin seleccionado entre el grupo que consiste en (i) una terapia con células madre autólogas, (ii) un anticuerpo anti-CD30 (por ejemplo, brentuximab vedotin), y tanto (i) como (ii), que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de: un anticuerpo anti-PD-1 o una porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PDL1 o una porción de unión a antígeno del mismo. Este método no forma parte de la invención reivindicada.
En algunas realizaciones de dichos métodos (no reivindicados), el sujeto ha recibido al menos dos tratamientos previos para el linfoma de Hodgkin. En algunas realizaciones, el tratamiento previo que recibió el paciente fue trasplante autólogo de células madre. En otras realizaciones, el tratamiento previo que recibió el paciente fue un anticuerpo anti-CD30, por ejemplo, brentuximab vedotin. En otras realizaciones más, el paciente recibió un trasplante autólogo de células madre y un anticuerpo anti-CD30, por ejemplo, brentuximab vedotin, como tratamientos previos. En otras realizaciones, un anticuerpo anti-CD30, por ejemplo, brentuximab vedotin, se administró simultáneamente con el trasplante autólogo de células madre. En algunas realizaciones, el paciente fue tratado primero con un trasplante autólogo de células madre y luego tratado con un anticuerpo anti-CD30, por ejemplo, brentuximab vedotin. En otras realizaciones, el paciente fue tratado primero con un anticuerpo anti-CD30, por ejemplo, brentuximab vedotin y luego se trató con un transplante autólogo de células madre. Brentuximab vedotin también se conoce como ADCETRlS®.
En realizaciones particulares de dichos métodos (no reivindicados), el al menos un tratamiento previo fracasó. En realizaciones, el sujeto no logró una respuesta parcial después del al menos un tratamiento previo. En otras realizaciones, el sujeto tuvo una recaída después de una respuesta completa después de al menos un tratamiento previo. En otras realizaciones adicionales, el paciente presentó enfermedad progresiva después de una respuesta parcial o enfermedad estable después de al menos un tratamiento previo.
En otras realizaciones, la divulgación de dichos métodos (no reivindicados) incluye un método para tratar a un sujeto afectado por un tumor derivado del linfoma de Hodgkin en donde el sujeto ha recibido al menos un tratamiento previo para el linfoma de Hodgkin seleccionado entre el grupo que consiste en (i) una terapia con células madre autólogas, (ii) un anticuerpo anti-CD30, por ejemplo, brentuximab vedotin y tanto (i) como (ii), que comprende: (i) medir un nivel de expresión de PD-L1 en el tumor, en donde el tumor tiene un nivel de expresión de PD-L1 o PD-L2 de al menos el 1 % y (ii) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo o un anticuerpo anti-PD-L1 o porción de unión a antígeno del mismo.
La invención reivindicada incluye nivolumab para su uso en un método para tratar el linfoma de Hodgkin clásico recién diagnosticado en un sujeto que no ha sido tratado anteriormente excepto con corticosteroides, en donde al sujeto se le va a administrar nivolumab solo en una dosis fija de 240 mg cada 2 semanas durante 4 dosis y luego en una dosis fija de 240 mg en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina aproximadamente cada 2 semanas durante 6 ciclos combinados, en donde la doxorrubicina se va a administrar a una dosis de 25 mg/m2, la vinblastina debe administrarse a una dosis de 6 mg/m2 y la dacarbazina se administrará a una dosis de 375 mg/m2. En realizaciones, la invención reivindicada incluye un método para tratar el linfoma de Hodgkin clásico recién diagnosticado que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de nivolumab en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina, pero no bleomicina.
A continuación, los métodos de divulgación que incluyen la invención reivindicada se describen con más detalle con referencia a determinadas realizaciones de la divulgación.
En determinadas realizaciones de la divulgación, la terapia (por ejemplo, la administración de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-PD-L1 y, opcionalmente, otro agente anticanceroso) aumenta de manera eficaz la duración de la supervivencia del sujeto. En algunas realizaciones de la divulgación, la terapia con anticuerpo anti-PD-1 o anticuerpo anti-PD-L1 de la presente divulgación aumenta la duración de la supervivencia del sujeto en comparación con las terapias de referencia (es decir, brentuximab vedotin o quimioterapia con AVD). Después de la administración de un anticuerpo anti-PD-1 o terapia con anticuerpos anti-PD-L1, el sujeto que tiene un tumor de linfoma de Hodgkin puede presentar una supervivencia global de al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses, al menos aproximadamente 12 meses, al menos aproximadamente 13 meses, al menos aproximadamente 14 meses, al menos aproximadamente 15 meses, al menos aproximadamente 16 meses, al menos aproximadamente 17 meses, al menos aproximadamente 18 meses, al menos aproximadamente 19 meses, al menos aproximadamente 20 meses, al menos aproximadamente 21 meses, al menos aproximadamente 22 meses, al menos aproximadamente 23 meses, al menos aproximadamente 2 años, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 4 años o al menos aproximadamente 5 años después de la administración.
En otras realizaciones de la divulgación, la duración de la supervivencia o la supervivencia global del sujeto aumenta al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses o al menos aproximadamente 1 año en comparación con otro sujeto tratado solo con una terapia de atención estándar (por ejemplo, brentuximab vedotin o quimioterapia AVD). En algunas realizaciones, la supervivencia global aumenta en al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 18 meses o al menos aproximadamente 2 años cuando el tumor es positivo para PD-L1 en comparación con otro sujeto tratado solo con una terapia de referencia (por ejemplo, brentuximab vedotin o quimioterapia AVD). Por ejemplo, la duración de la supervivencia o la supervivencia global del sujeto aumenta en al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 50 % o al menos aproximadamente un 75 % en comparación con otro sujeto tratado solo con una terapia de referencia (por ejemplo, brentuximab vedotin o quimioterapia AVD).
En determinadas realizaciones de la divulgación, la terapia aumenta de manera eficaz la duración de la supervivencia sin progresión del sujeto. Por ejemplo, la supervivencia sin progresión del sujeto tratado con un método de la divulgación es de al menos aproximadamente 1 mes, 2 meses, 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses, al menos aproximadamente 12 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente dieciocho meses, al menos aproximadamente 2 años, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 4 años o al menos aproximadamente 5 años.
En otras realizaciones de la divulgación, el sujeto es un paciente humano. En algunas realizaciones de la divulgación, el sujeto ha recibido otra terapia contra el cáncer (por ejemplo, brentuximab vedotin o quimioterapia), pero es resistente o refractario a dicho otro tratamiento antineoplásico. En determinadas realizaciones de la divulgación, el sujeto tiene una alteración genética de los loci del ligando PD-1. En una realización de la divulgación, el sujeto tiene una amplificación 9p24.1. En otras realizaciones de la divulgación, el sujeto es positivo para PD-L1. En algunas realizaciones de la divulgación, el sujeto es positivo para PD-L2.
El estado de PD-L1 o PD-L2 de un tumor (por ejemplo, un tumor derivado de LH) en un sujeto puede medirse antes de administrar cualquier composición o utilizar cualquier método descrito en el presente documento. La expresión de PD-L1 o PD-L2 puede determinarse por cualquier método conocido en la técnica.
Para evaluar la expresión de PD-L1 y/o PD-L2, se puede obtener una muestra de tejido de prueba del paciente que necesita la terapia. Como alternativa, la evaluación de la expresión de PD-L1 y/o PD-L2 se puede lograr sin obtener una muestra de tejido de prueba. En algunas realizaciones, seleccionar un paciente adecuado incluye (i) proporcionar opcionalmente una muestra de tejido de prueba obtenida de un paciente con cáncer del tejido, comprendiendo la muestra de tejido de prueba células tumorales y/o células inflamatorias infiltrantes de tumores; y (ii) evaluar la proporción de células en la muestra de tejido de prueba que expresan PD-L1 y/o PD-L2 en la superficie de las células basándose en una evaluación de que la proporción de células en la muestra de tejido de prueba que expresan PD-L1 y/o PD-L2 en la superficie celular es superior a un nivel de umbral predeterminado.
En cualquiera de los métodos que comprenden la medición de la expresión de PD-L1 en una muestra de tejido de prueba, sin embargo, debe entenderse que el paso que comprende la provisión de una muestra de tejido de prueba obtenida de un paciente es una etapa opcional. También debe entenderse que en determinadas realizaciones la etapa de "medir" o "evaluar" para identificar, o determinar el número o proporción de, las células en la muestra de tejido de prueba que expresan PD-L1 en la superficie celular se realiza mediante un método transformativo de ensayo para la expresión de PD-L1, por ejemplo, realizando un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o un ensayo IHC. En otras realizaciones determinadas, no hay ninguna etapa de transformación implicada y la expresión de PD-L1 se evalúa mediante, por ejemplo, revisión de un informe de los resultados de las pruebas de un laboratorio. En determinadas realizaciones, las etapas de los métodos hasta, e incluyendo, la evaluación de la expresión de PD-L1 proporciona un resultado intermedio que se puede proporcionar a un médico u otro proveedor de atención médica para que lo use en la selección de un candidato adecuado para la terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anticuerpos anti-PD-L1. En determinadas realizaciones, las etapas que proporcionan el resultado intermedio son realizadas por un médico o alguien que actúa bajo la dirección de un médico. En otras realizaciones, estas etapas las realiza un laboratorio independiente o una persona independiente, tal como un técnico de laboratorio.
En determinadas realizaciones de cualquiera de los métodos de la presente divulgación, la proporción de células que expresan PD-L1 se evalúa realizando un ensayo para determinar la presencia de ARN de PD-L1. En otras realizaciones, la presencia de ARN de PD-L1 se determina mediante RT-PCR, hibridación in situ o protección de RNasa. En otras realizaciones, la proporción de células que expresan PD-L1 se evalúa realizando un ensayo para determinar la presencia del polipéptido PD-L1. En otras realizaciones, la presencia del polipéptido PD-L1 se determina mediante inmunohistoquímica (IHC), ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), formación de imágenes in vivo o citometría de flujo. En algunas realizaciones, la expresión de PD-L1 se analiza mediante IHC. En otras realizaciones de todos estos métodos, la expresión de la superficie celular de PD-L1 se analiza usando, por ejemplo, IHC u obtención de imágenes in vivo. Chen et al., (2013) Clin Cancer Res 19(13): 3462-3473.
Las técnicas de imagen han proporcionado herramientas importantes en la investigación y el tratamiento del cáncer. Desarrollos recientes en sistemas de imágenes moleculares, tomografía de emisión de positrones (PET), tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), imágenes de reflectancia de fluorescencia (FRI), tomografía mediada por fluorescencia (FMT), imágenes de bioluminiscencia (BLI), microscopía confocal de barrido láser (LSCM) y microscopía multifotónica (MPM), probablemente anunciarán un uso aún mayor de estas técnicas en la investigación del cáncer. Algunos de estos sistemas de imágenes moleculares permiten a los médicos no solo ver dónde se encuentra un tumor en el cuerpo, sino también para visualizar la expresión y actividad de moléculas específicas, células y procesos biológicos que influyen en el comportamiento tumoral y/o la capacidad de respuesta a los fármacos terapéuticos (Condeelis y Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)). La especificidad del anticuerpo, junto con la sensibilidad y resolución de PET, hace que las imágenes de inmunoPET sean particularmente atractivas para monitorizar y analizar la expresión de antígenos en muestras de tejido (McCabe y Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm.
25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)). En determinadas realizaciones de cualquiera de los presentes métodos, la expresión de PD-L1 se analiza mediante imágenes de inmunoPET. En determinadas realizaciones de cualquiera de los métodos de la presente divulgación, la proporción de células en una muestra de tejido de prueba que expresa PD-L1 se evalúa realizando un ensayo para determinar la presencia del polipéptido PD-L1 en la superficie de las células en la muestra de tejido de prueba. En determinadas realizaciones, la muestra de tejido de prueba es una muestra de tejido FFPE. En otras realizaciones, la presencia del polipéptido PD-L1 se determina mediante ensayo IHC. En otras realizaciones, el ensayo IHC se realiza utilizando un proceso automatizado. En algunas realizaciones, el ensayo IHC se realiza utilizando un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 para unirse al polipéptido PD-L1.
En una realización de los métodos de la presente divulgación, se utiliza un método IHC automatizado para analizar la expresión de PD-L1 en la superficie de las células en muestras de tejido FFPE. La presente divulgación proporciona métodos para detectar la presencia del antígeno PD-L1 humano en una muestra de tejido de prueba, o cuantificar el nivel del antígeno PD-L1 humano o la proporción de células en la muestra que expresan el antígeno, métodos que comprenden poner en contacto la muestra de ensayo y una muestra de control negativo, con un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a PD-L1 humano, bajo condiciones que permiten la formación de un complejo entre el anticuerpo o la porción del mismo y PD-L1 humana. En determinadas realizaciones, las muestras de tejido de prueba y de control son muestras FFPE. A continuación se detecta la formación de un complejo, en donde una diferencia en la formación de complejo entre la muestra de prueba y la muestra control negativa es indicativa de la presencia de antígeno de PD-L1 humano en la muestra. Se utilizan varios métodos para cuantificar la expresión de PD-L1.
En una realización particular de la divulgación, el método IHC automatizado comprende: (a) desparafinizar y rehidratar secciones de tejido montadas en un autoteñidor; (b) recuperar el antígeno usando una cámara de decapado y tampón de pH 6, calentado a 110 °C durante 10 min; (c) configurar los reactivos en un autoteñidor; y (d) hacer funcionar el autoteñidor para incluir etapas de neutralización de la peroxidasa endógena en la muestra de tejido; bloquear sitios de unión a proteínas no específicos en los portaobjetos; incubar los portaobjetos con anticuerpo primario; incubar con un agente bloqueante posprimario; incubar con NovoLink Polymer; añadir un sustrato cromógeno y revelar; y contrateñir con hematoxilina.
Para evaluar la expresión de PD-L1 en muestras de tejido tumoral, un anatomopatólogo examina el número de células tumorales PD-L1 de membrana en cada campo bajo un microscopio y calcula mentalmente el porcentaje de células que son positivas, luego los promedia para llegar al porcentaje final. Las diferentes intensidades de tinción se definen como 0/negativo, 1+/débil, 2+/moderado y 3+/fuerte. Típicamente, primero se asignan valores porcentuales a las cubetas 0 y 3+, y luego se consideran las intensidades intermedias 1+ y 2+. Para tejidos altamente heterogéneos, la muestra se divide en zonas y cada zona se califica por separado y luego se combina en un solo conjunto de valores porcentuales. Los porcentajes de células negativas y positivas para las diferentes intensidades de tinción se determinan de cada área y se le da un valor mediano a cada zona. Se da un valor porcentual final al tejido para cada categoría de intensidad de tinción: negativos, 1+, 2+ y 3+. La suma de todas las intensidades de tinción debe ser del 100%. En una realización, el número umbral de células que debe ser positivo para PD-L1 es de al menos aproximadamente 100, al menos aproximadamente 125, al menos aproximadamente 150, al menos aproximadamente 175 o al menos aproximadamente 200 células. En determinadas realizaciones, el número umbral de células que debe ser positivo para PD-L1 es de al menos aproximadamente 100 células.
La tinción también se evalúa en células inflamatorias infiltrantes de tumores, tales como macrófagos y linfocitos. En la mayoría de los casos, los macrófagos sirven como control positivo interno, ya que se observa tinción en una gran proporción de macrófagos. Si bien no es necesario teñir con intensidad 3+, se debe tener en cuenta la ausencia de tinción de macrófagos para descartar cualquier fallo técnico. Los macrófagos y linfocitos se evalúan para la tinción de la membrana plasmática y solo se registran para todas las muestras como positivas o negativas para cada categoría de células. La tinción también se caracteriza según una designación de células inmunitarias del tumor exterior/interior. "Interior" significa que la célula inmunitaria está dentro del tejido tumoral y/o en los límites de la región tumoral sin intercalarse físicamente entre las células tumorales. "Exterior" significa que no hay asociación física con el tumor, encontrándose las células inmunitarias en la periferia asociadas con tejido conjuntivo o cualquier tejido adyacente asociado.
En determinadas realizaciones de estos métodos de puntuación, las muestras son calificadas por dos anatomopatólogos que operan de forma independiente y las calificaciones se consolidan posteriormente. En otras realizaciones determinadas, la identificación de células positivas y negativas se puntúa usando el software apropiado.
Un histoscore se utiliza como una medida más cuantitativa de los datos de IHC. El histoscore se calcula de la siguiente manera:
Histoscore = [(% tumor x 1 (intensidad baja)) (% tumor x 2 (intensidad media)) (% tumor x 3 (intensidad alta)]
Para determinar la histocore, el anatomopatólogo estima el porcentaje de células teñidas en cada categoría de intensidad dentro de una muestra. Debido a que la expresión de la mayoría de los biomarcadores es heterogénea, la histocore es una representación más fiel de la expresión general. El intervalo de histocore final es de 0 (sin expresión) a 300 (expresión máxima).
Un medio alternativo para cuantificar la expresión de PD-L1 en una muestra de tejido de prueba IHC es determinar la puntuación de inflamación ajustada (AIS) definida como la densidad de inflamación multiplicada por el porcentaje de expresión de PD-L1 por células inflamatorias infiltrantes de tumores (Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape", Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012)).
En una realización de la divulgación, el nivel de expresión de PD-L1 de un tumor (por ejemplo, un tumor derivado de LH) es de al menos aproximadamente un 1 %, al menos aproximadamente un 2 %, al menos aproximadamente un 3 %, al menos aproximadamente un 4 %, al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 6 %, al menos aproximadamente un 7 %, al menos aproximadamente un 8 %, al menos aproximadamente un 9 %, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 11 %, al menos aproximadamente un 12%, al menos aproximadamente un 13%, al menos aproximadamente un 14%, al menos aproximadamente un 15%, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95 % o aproximadamente un 100 %. En otra realización, el estado de PD-L1 de un tumor es al menos aproximadamente un 1 %. En otras realizaciones, el estado de PD-L1 del sujeto es al menos aproximadamente un 5 %. En una determinada realización, el estado de PD-L1 de un tumor es al menos aproximadamente un 10%. En una realización, el estado PD-L1 del tumor es de al menos aproximadamente un 25 %. En una realización particular, el estado PD-L1 del tumor es de al menos aproximadamente un 50 %.
Los métodos de la presente divulgación pueden tratar cualquier tipo de linfoma de Hodgkin (también denominado linfoma de Hodgkin clásico). En determinadas realizaciones, el linfoma de Hodgkin es LHc o linfoma de Hodgkin de tipo predominante de linfocitos nodulares. En determinadas realizaciones, el linfoma de Hodgkin es un linfoma de Hodgkin seleccionado entre el grupo que consiste en esclerosante nodular, con celularidad mixta, rico en linfocitos, con depleción de linfocitos o con predominio de linfocitos. La invención reivindicada es para el tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico recién diagnosticado. En determinadas realizaciones, el sujeto ha tenido una enfermedad o ha sido infectado por el virus de Epstein Barr (EBV).
Los métodos de la presente divulgación pueden tratar un linfoma de Hodgkin en cualquier estadio. Se utilizan al menos cuatro estadios usados para el linfoma de Hodgkin: Estadio I, Estadio II, Estadio III y Estadio IV. En el Estadio I, el cáncer se limita a una región de ganglios linfáticos o a un solo órgano. En el Estadio II, el cáncer está en dos regiones de ganglios linfáticos o el cáncer ha invadido un órgano y los ganglios linfáticos cercanos, pero el cáncer todavía está limitado a una sección del cuerpo por encima o por debajo del diafragma. En el Estadio III, el cáncer se ha movido a los ganglios linfáticos tanto por encima como por debajo del diafragma, y el cáncer también puede estar en una porción de tejido o en un órgano cerca de los grupos de ganglios linfáticos o en el bazo. En el Estadio IV, las células cancerosas se encuentran en varias porciones de uno o más tejidos. El linfoma de Hodgkin en estadio IV afecta no solo a los ganglios linfáticos sino también a otras partes del cuerpo, tal como el hígado, los pulmones o los huesos. El linfoma de Hodgkin también se divide en las categorías "A" y "B". A significa que un sujeto no tiene ningún síntoma significativo como resultado del cáncer. B indica que un sujeto puede tener signos y síntomas significativos, tal como una fiebre persistente, pérdida de peso involuntaria o sudores nocturnos intensos.
Anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos anti-PD-L1
Los anticuerpos anti-PD-1 adecuados para su uso en los métodos de la divulgación son anticuerpos que se unen a PD-1 con especificidad y afinidad elevadas, bloquean la unión de PD-L1 e inhiben el efecto inmunosupresor de la vía de señalización de PD-1. En cualquiera de los métodos terapéuticos divulgados en el presente documento, un "anticuerpo" anti-PD-1 o anti-PD-L1 incluye una porción de unión a antígeno que se une al receptor de PD-1 o PD-L1, respectivamente, y muestra propiedades funcionales similares a las de los anticuerpos completos para inhibir la unión del ligando y regular positivamente el sistema inmunitario. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo compite de forma cruzada con nivolumab para unirse a PD-1 humano. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 o fragmento de unión a antígeno del mismo compite por la unión con BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 o MSB0010718C para unirse a PD-L1 humano.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1, o sus porciones de unión a antígeno, es un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano o una porción del mismo. En determinadas realizaciones, para tratar a un sujeto humano, el anticuerpo es un anticuerpo humanizado. En otras realizaciones de la divulgación para tratar a un sujeto humano, el anticuerpo es un anticuerpo humano de un isotipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4.
En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o anticuerpo anti-PD-L1 o porciones de unión a antígeno de los mismos comprenden una región constante de cadena pesada que es de un isotipo IgG1 o IgG4 humano. En otras realizaciones concretas de la divulgación, la secuencia de la región constante de cadena pesada de IgG4 del anticuerpo anti-PD-1 o del anticuerpo anti-PD-L1, o porciones de unión a antígeno de los mismos, contiene una mutación S228P que reemplaza un resto de serina en la región bisagra por el resto de prolina que normalmente se encuentra en la posición correspondiente en los anticuerpos de isotipo IgG1. Esta mutación, que está presente en nivolumab, evita el intercambio de brazos Fab con anticuerpos IgG4 endógenos, mientras que mantiene la baja afinidad por la activación de los receptores Fc asociados con los anticuerpos IgG4 de tipo silvestre (Wang et al., In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cáncer Imm Res, 2(9):846-56 (2014)). En otras realizaciones más de la divulgación, el anticuerpo comprende una región constante de cadena ligera que es una región constante kappa o lambda humana. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1, o porciones de unión a antígeno de los mismos es un anticuerpo monoclonal o una porción de unión a antígeno del mismo.
Los anticuerpos monoclonales humanos que se unen de manera específica a PD-1 con afinidad elevada se han divulgado en la patente de Estados Unidos N.° 8.008.449. Se han descrito otros anticuerpos monoclonales anti-PD-1 en, por ejemplo, las patentes de EE.UU. N.° 6.808.710, 7.488.802, 8.168.757 y 8.354.509, y la publicación PCT N.° WO 2012/145493. Se ha demostrado que cada uno de los anticuerpos monoclonales humanos anti-PD-1 divulgados en la patente de EE.UU. n.° 8.008.449 presenta una o más de las siguientes características: (a) se une a PD-1 humano con una Kd de 1 x 10'7 M o menos, tal como se determina por resonancia de plasmón superficial usando un sistema de biosensor Biacore; (b) no se une sustancialmente al CD28 humano, CTLA-4 y/o ICOS; (c) aumenta la proliferación de linfocitos T en un ensayo de reacción mixta de linfocitos (MLR, del inglés "Mixed Lymphocyte Reaction"); (d) aumenta la producción de interferón y en un ensayo de MLR; (e) aumenta la secreción de IL-2 en un ensayo de MLR; (f) se une a PD-1 humano y a PD-1 de macaco cangrejero; (g) inhibe la unión de PD-L1 y/o PD-L2 a PD-1; (h) estimula respuestas de memoria específicas de antígeno; (i) estimula las respuestas de anticuerpos; y (j) inhibe el crecimiento de las células tumorales in vivo. Los anticuerpos anti-PD-1 utilizables en la presente divulgación incluyen anticuerpos monoclonales que se unen de manera específica a PD-1 humano y presentan al menos una, en algunas realizaciones, al menos cinco, de las características anteriores. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. En una realización de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab.
El anticuerpo anti-PD-1 según la invención reivindicada es nivolumab. Nivolumab (también conocido como "OPDIVO®"; anteriormente designado 5C4, BMS-936558, MDX-1106 u ONO-4538) es un anticuerpo inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 IgG4 (S228P) completamente humano que evita selectivamente la interacción con los ligandos de PD-1 (PD-L1 y PD-L2), bloqueando así la regulación por disminución de las funciones antitumorales de los linfocitos T (patente de Estados Unidos n.° 8.008.449; Wang et al., In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cáncer Imm Res, 2(9):846-56 (2014)). En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento del mismo compite de manera cruzada con nivolumab. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o el fragmento del mismo se une al mismo epítopo que nivolumab. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que nivolumab.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con pembrolizumab. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que pembrolizumab. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que pembrolizumab. En otra realización de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. Pembrolizumab (también conocido como "KEYTRUDA®", lambrolizumab y MK-3475) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado dirigido contra el receptor de superficie celular humana PD-1 (muerte programada-1 o muerte celular programada-1). Se describe pembrolizumab, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N.° 8.354.509 y 8.900.587; véase también http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (consultado por última vez: 14 de diciembre de 2014). El pembrolizumab ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma recidivante o refractario.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con MEDI0680. En aún otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que MEDI0680. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que MEDI0680. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es MEDI0680 (anteriormente AMP-514), que es un anticuerpo monoclonal. Se describe MEDI0680, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N.° 8.609.089B2 o en http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (último acceso el 14 de diciembre de 2014).
En determinadas realizaciones de la divulgación, el primer anticuerpo es un antagonista anti-PD-1. Un ejemplo del antagonista anti-PD-1 es AMP-224, que es una proteína de fusión B7-DC Fc. AMP-224 se analiza en la publicación de EE. UU. N.° 2013/0017199 o en http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595 (último acceso el 8 de julio de 2015).
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con BGB-A317. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que BGB-A317. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que BGB-A317. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es BGB-A317, que es un anticuerpo monoclonal humanizado. BGB-A317 se describe en la publicación de EE. UU. No. 2015/0079109.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con INCSHR1210 (SHR-1210). En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que INCSHR1210 (SHR-1210). En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que INCSHR1210 (SHR-1210). En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es INCSHR1210 (SHR-1210), que es un anticuerpo monoclonal humano. INCSHR1210 (SHR-1210) se describe en el documento WO2015/085847.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con REGN-2810. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que REGN-2810. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que REGN-2810. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es REGN-2810, que es un anticuerpo monoclonal humano. REGN-2810 se describe en el documento WO2015/112800.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con PDR001. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que PDR001. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que PDR001. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es PDR001, que es un anticuerpo monoclonal humanizado. PDR001 se describe en el documento WO2015/112900.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con TSR-042 (ANB011). En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que TSR-042 (ANB011). En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que TSR-042 (ANB011). En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es TSR-042 (ANB011), que es un anticuerpo monoclonal humanizado. TSR-042 (ANB011) se describe en el documento WO2014/179664.
En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 (o porción de unión a antígeno del mismo) compite de forma cruzada con STI-1110. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se une al mismo epítopo que STI-1110. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 tiene las mismas CDR que STI-1110. En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es STI-1110, que es un anticuerpo monoclonal humano. STI-1110 se describe en el documento WO2014/194302.
Los anticuerpos anti-PD-1 utilizables en los métodos divulgados también incluyen anticuerpos aislados que se unen de manera específica a PD-1 humano y compiten de forma cruzada por la unión a PD-1 humano con nivolumab (véase, por ejemplo, las patentes de los EE.UU. N.° 8.008.449 y 8.779.105; documento WO 2013/173223). La capacidad de los anticuerpos para competir de forma cruzada por la unión a un antígeno indica que estos anticuerpos se unen a la misma región del epítopo del antígeno y estéricamente impiden la unión de otros anticuerpos de competencia cruzada a esa región del epítopo particular. Se espera que estos anticuerpos de competencia cruzada tengan propiedades funcionales muy similares a las de nivolumab en virtud de su unión a la misma región del epítopo de PD-1. Los anticuerpos de competencia cruzada se pueden identificar fácilmente en función de su capacidad de competir de forma cruzada con nivolumab en ensayos de unión a PD-1 estándar, tales como análisis Biacore, ensayos ELISA o citometría de flujo (véase, por ejemplo, documento WO 2013/173223).
En determinadas realizaciones, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por unirse a la PD-1 humana con, o que se unen a la misma región del epítopo de la PD-1 humana que, nivolumab son anticuerpos monoclonales. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos con competencia cruzada son anticuerpos quiméricos, o anticuerpos humanizados o humanos. Dichos anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos se pueden preparar y aislar mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Los anticuerpos anti-PD-1 utilizables en los métodos de la divulgación divulgada también incluyen porciones de unión a antígeno de los anticuerpos anteriores. Se ha demostrado ampliamente que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede realizarse mediante fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de fragmentos de unión abarcados en la expresión "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios Vl, Vh y Cl y Chi; (ii) un fragmento F(ab')2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra; (iii) un fragmento Fd que consiste en los dominios Vh y Chi; (iv) un fragmento Fv que consiste en los dominios Vl y Vh de un solo brazo de un anticuerpo; o cualquier combinación de los mismos.
Los anticuerpos anti-PD-1 adecuados para su uso en las composiciones desveladas son anticuerpos que se unen a PD-1 con alta especificidad y afinidad, bloquean la unión de PD-L1 y/o PD-L2 e inhiben el efecto inmunosupresor de la vía de señalización de PD-1. En cualquiera de las composiciones o métodos desvelados en el presente documento, un "anticuerpo" anti-PD-1 incluye una porción o fragmento de unión a antígeno que se une al receptor PD-1 y presenta propiedades funcionales similares a las de los anticuerpos completos al inhibir la unión del ligando y regular el sistema inmunitario. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo compite de forma cruzada con nivolumab para unirse a PD-1 humano. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo es un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano o una porción del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo humanizado. En otras realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo humano. Se pueden usar anticuerpos de un isotipo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4.
En determinadas realizaciones de cualquiera de los métodos terapéuticos descritos en el presente documento que comprenden la administración de un anticuerpo anti-PD-1 en particular en la invención reivindicada, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se elige entre los anticuerpos humanos 17D8, 2D3, 4H1,4A11, 7D3 y 5F4 descritos en la patente de EE. Uu . n.° 8.008.449. En aún otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es MEDI0608 (anteriormente AMP-514) o AMP-224.
En determinadas realizaciones de la divulgación, un anticuerpo anti-PD-1 usado en los métodos puede reemplazarse con otro antagonista de PD-1 o anti-PD-L1. Por ejemplo, porque un anticuerpo anti-PD-L1 evita la interacción entre PD-1 y PD-L1, ejerciendo así efectos similares a la ruta de señalización de PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 puede reemplazar el uso de un anticuerpo anti-PD-1 en los métodos desvelados en el presente documento. Por tanto, en una realización, la presente divulgación se refiere a un método para tratar a un sujeto afectado por un linfoma de Hodgkin que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-L1. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es BMS-936559 (anteriormente 12A4 o MDX-1105) (véase, por ejemplo, las Patentes de los EE.UU. N.° 7.943.743; documento WO 2013/173223). En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es MPDL3280A (también conocido como RG7446 y atezolizumab) (véase, por ejemplo, Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract; Patente de EE. UU. n.° 8.217.149), MEDI4736 (también llamado Durvalumab; Khleif (2013) En: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; 27 de septiembre-1 de octubre de 2013; Ámsterdam, Países Bajos. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es CX-072 (también llamado CytomX; Véase el documento WO2016/149201). En determinadas realizaciones, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por la unión a PD-L1 humano o que se unen a la misma región del epítopo de PD-L1 humano que los anticuerpos frente a PD-L1 de las referencias anteriores son anticuerpos monoclonales. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada pueden ser anticuerpos quiméricos o pueden ser anticuerpos humanizados o humanos. Dichos anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos se pueden preparar y aislar mediante métodos bien conocidos en la materia. Abstract 802, Véanse la patentes de EE. UU. n.° 8.779.108 o el documento US 2014/0356353, presentado el 6 de mayo de 2014) o MSB0010718c (también llamado Avelumab; Véase el documento US 2014/0341917).
Debido a que anti-PD-1 y anti-PD-L1 están dirigidos a la misma ruta de señalización y se ha demostrado en ensayos clínicos que presentan niveles similares de eficacia en diversos cánceres, (véase Brahmer et al., (2012) A Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al., (2012a) A Engl J Med 366:2443-54; documento WO 2013/173223), un anticuerpo anti-PD-L1 puede sustituirse por el anticuerpo anti-PD-1 en cualquiera de los métodos terapéuticos desvelados en el presente documento. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es BMS-936559 (anteriormente 12A4 o MDX-1105) (véase, por ejemplo, las Patentes de los EE.UU. N.° 7.943.743; documento WO 2013/173223). En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es MPDL3280A (también conocido como RG7446 y atezolizumab) (véase, por ejemplo, Herbst et al., (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract; patente de Estados Unidos N.° 8.217.149) o MEDI4736 (Khleif (2013) En: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; 27 de septiembre-1 de octubre de 2013; Ámsterdam, Países Bajos. Resumen 802). En determinadas realizaciones, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por la unión a PD-L1 humano o que se unen a la misma región del epítopo de PD-L1 humano que los anticuerpos frente a PD-L1 de las referencias anteriores son anticuerpos monoclonales. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos de competencia cruzada pueden ser anticuerpos quiméricos o pueden ser anticuerpos humanizados o humanos. Dichos anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos se pueden preparar y aislar mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Terapias de combinación con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1
En determinadas realizaciones de la divulgación, se administra un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1 en combinación con uno o más de otros agentes anticancerosos. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1 se administra inicialmente como monoterapia para una o más dosis, y luego se administra en combinación con un agente anticanceroso adicional. En algunas realizaciones, el otro agente anticanceroso es cualquier agente anticanceroso descrito en el presente documento o conocido en la técnica. En determinadas realizaciones, el otro agente anticanceroso es un anticuerpo anti-CTLA-4. En la invención reivindicada, el agente anticanceroso adicional es una combinación de doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina. En una realización, el otro agente anticanceroso es una quimioterapia o una quimioterapia doble basada en platino (PT-DC, por las siglas del inglés platinum-based doublet chemotherapy). En otras realizaciones, el agente anticanceroso es un agente de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino), un inhibidor mitótico (por ejemplo, paclitaxel, paclitaxel unido a albúmina, docetaxel, taxotere, docecad), un alcaloide de la vinca fluorado (por ejemplo, vinflunina, javlor), vinorelbina, vinblastina, etopósido o pemetrexed gemcitabina.
En una realización de la divulgación, el otro agente anti-canceroso es Adcetris (brentuximab vedotin), amboclorina (clorambucilo), amboclorina (clorambucilo), becenum (carmustina), BiCNU (carmustina), blenoxano (bleomicina), bleomicina, brentuximab vedotin, carmubris (carmustina), carmustina, clorambucilo, clafen (ciclofosfamida), ciclofosfamida, citoxano (ciclofosfamida), dacarbazina, clorhidrato de doxorrubicina, DTIC-Dome (dacarbazina), leukeran (clorambucilo), linfolizina (clorambucilo), lomustina, matulane (clorhidrato de procarbazina), clorhidrato de mecloretamina, mustargen (clorhidrato de mecloretamina), neosar (ciclofosfamida), prednisona, clorhidrato de procarbazina, velban (sulfato de vinblastina), velsar (sulfato de vinblastina), sulfato de vinblastina, vincasar PFS (sulfato de vincristina) y/o sulfato de vincristina. En otras realizaciones, el otro agente anti-canceroso es cualquier combinación de medicamentos de ABVD, ABVE, ABVE-PC, BEACOPP, COPDAC, COPP, COPP-ABV, ICE, MOPP, OEPA, OPPA, STANFORD V y/o VAMP. (Véase http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/hodgkinlymphoma, visitado por última vez el 27 de mayo de 2016).
Los agentes anticancerosos a administrar en combinación con nivolumab según la invención son doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina. En algunas realizaciones, los agentes anticancerosos a administrar en combinación con un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1 son doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina, pero sin incluir bleomicina.
En determinadas realizaciones de la divulgación, el otro agente anticanceroso es cualquier otro agente anticanceroso conocido en la técnica. En algunas realizaciones, se administran dos o más agentes anticancerosos adicionales en combinación con el anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo PD-1 o PD-L1 se combina con resección quirúrgica, radioterapia y/o trasplante de células madre.
En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1 se pueden combinar con otra inmunoterapia. En determinadas realizaciones, la inmunoterapia que implica el bloqueo de los puntos de control inmunitario se administra como monoterapia. En otras realizaciones, la inmunoterapia que implica el bloqueo de los puntos de control inmunitario se administra en combinación con otras terapias. En algunas realizaciones, los pacientes con linfoma de Hodgkin pueden beneficiarse de la combinación de diferentes fármacos inmunoterapéuticos.
Anticuerpos anti-CTLA-4
En determinadas realizaciones de la divulgación, un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1 se combina con un anticuerpo anti-CTLA-4. Los anticuerpos anti-CTLA-4 útiles para la presente combinación se pueden unir a CTLA-4 humano para alterar la interacción de CTLA-4 con un receptor B7 humano. Debido a que la interacción de CTLA-4 con B7 transduce una señal que conduce a la inactivación de los linfocitos T que llevan el receptor CTLA-4, la interrupción de la interacción induce efectivamente, mejora o prolonga la activación de dichos linfocitos T, lo que a su vez induce, potencia o prolonga una respuesta inmunitaria.
Los anticuerpos monoclonales humanos que se unen de manera específica a CTLA-4 con afinidad elevada se han divulgado en las patentes de EE. UU. n.° 6.984.720 y 7.605.238. Se han descrito otros anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4 en, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.° 5.977.318, 6.051.227, 6.682.736 y 7.034.121. Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales humanos anti-CTLA-4 divulgados en las patentes de EE. UU. n.° 6.984.720 y 7.605.238 presentan una o más de las siguientes características: (a) se unen específicamente a CTLA-4 humano con una afinidad de unión reflejada por una constante de asociación de equilibrio (Ka) de al menos aproximadamente 107 M'1 o aproximadamente 109 M'1 o de aproximadamente 1010 M'1 a 1011 M'1 o superior, tal como se determina por el análisis Biacore; (b) una constante de asociación cinética (ka) de al menos aproximadamente 103, aproximadamente 104 o aproximadamente 105 irr1 s-1; (c) una constante de disociación cinética (kd) de al menos aproximadamente 103, aproximadamente 104 o aproximadamente 105 m_1 s-1; y (d) inhibe la unión de c TlA-4 a B7-1 (Cd 80) y B7-2 (CD86). Los anticuerpos anti-CTLA-4 utilizables en la presente divulgación incluyen anticuerpos monoclonales que se unen de manera específica a CTLA-4 humano y presentan al menos una, al menos dos o, en una realización, al menos tres de las características anteriores. Un ejemplo clínico de anticuerpo anti-CTLA-4 es el anticuerpo monoclonal humano 10D1 (ahora conocido como ipilimumab y comercializado como YERVOY®) tal como se divulga en la patente de EE. UU. n.° 6.984.720. Ipilimumab es un anticuerpo anti-CTLA-4 para su uso en los métodos desvelados en el presente documento. Otro anticuerpo anti-CTLA-4 utilizable en los presentes métodos es tremelimumab.
Un ejemplo de anticuerpo clínico anti-CTLA-4 útil para la combinación es el anticuerpo monoclonal humano 10D1 (ahora conocido como ipilimumab y comercializado como YERVOY®) tal como se divulga en la Patente de Estados Unidos N.° 6.984.720. Ipilimumab es un anticuerpo anti-CTLA-4 para su uso en los métodos desvelados en el presente documento. Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano que bloquea la unión de CTLA-4 a sus ligandos B7, estimulando así la activación de los linfocitos T y mejorando la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma avanzado.
Otro anticuerpo anti-CTLA-4 útil para los presentes métodos divulgados es tremelimumab (también conocido como CP-675.206). Tremelimumab es el anticuerpo monoclonal IgG2 humano anti-CTLA-4. Tremelimumab se describe en el documento WO/2012/122444, la publicación de EE. UU. n.° 2012/263677 o la publicación WO N.° 2007/113648 A2.
Los anticuerpos anti-CTLA-4 utilizables en los métodos desvelados también incluyen anticuerpos aislados que se unen de manera específica a PD-1 humano y compiten de manera cruzada por la unión a CTLA-4 humano con ipilimumab o tremelimumab o se unen a la misma región del epítopo de CTLA-4 humano como ipilimumab o tremelimumab. En determinadas realizaciones, los anticuerpos que compiten de forma cruzada por la unión a CTLA-4 humano con ipilimumab o tremelimumab o que se unen a la misma región epitópica de PD-1 humano que ipilimumab o tremelimumab, son anticuerpos que comprenden una cadena pesada del isotipo IgG1 humano. Para la administración a sujetos humanos, estos anticuerpos con competencia cruzada son anticuerpos quiméricos, o anticuerpos humanizados o humanos. Los anticuerpos anti-CTLA-4 utilizables también incluyen porciones de unión al antígeno de los anticuerpos anteriores, tales como fragmentos Fab, F(ab')2, Fd o Fv.
Ipilimumab (YERVOY®) es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano que bloquea la unión de CTLA-4 a sus ligandos B7, estimulando así la activación de los linfocitos T y mejorando la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma avanzado (Hodi et al., (2010) N Engl J Med 363:711-23). La terapia concurrente con nivolumab e ipilimumab en un ensayo clínico de fase 1 produjo una regresión tumoral rápida y profunda en una proporción sustancial de pacientes con melanoma avanzado y fue significativamente más eficaz que cualquiera de los anticuerpos solos (Wolchok et al., (2013) N Engl J Med 369(2):122-33; documento WO 2013/173223).
Quimioterapia
En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en combinación con cualquier quimioterapia conocida en la técnica. En realizaciones de la divulgación que incluyen la invención reivindicada, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina. En algunas realizaciones de la divulgación, la combinación de doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina se administra una vez cada una, dos, tres o cuatro semanas. En algunas realizaciones de la divulgación, la doxorrubicina se administra a una dosis de aproximadamente 10 mg/m2-aproximadamente 40 mg/m2, aproximadamente 10 mg/m2-aproximadamente 30 mg/m2 o aproximadamente 20 mg/m2-aproximadamente 30 mg/m2. En otras realizaciones, la vinblastina se administra a una dosis de aproximadamente 0,1 mg/m2 a aproximadamente 10 mg/m2, de aproximadamente 1 mg/m2 a aproximadamente 10 mg/m2 o de aproximadamente 5 mg/m2 a aproximadamente 10 mg/m2. En algunas realizaciones, la dacarbazina se administra a una dosis de aproximadamente 200 mg/m2-aproximadamente 500 mg/m2, de aproximadamente 250 mg/m2 a aproximadamente 500 mg/m2 o de aproximadamente 300 mg/m2 a aproximadamente 400 mg/m2. En algunas realizaciones, la doxorrubicina se administra a una dosis de aproximadamente 10 mg/m2, aproximadamente 15 mg/m2, aproximadamente 20 mg/m2, aproximadamente 25 mg/m2, aproximadamente 30 mg/m2, aproximadamente 35 mg/m2, aproximadamente 40 mg/m2, aproximadamente 45 mg/m2 o aproximadamente 50 mg/m2. En determinadas realizaciones, la vinblastina se administra a una dosis de aproximadamente 0,1 mg/m2, aproximadamente 1 mg/m2, aproximadamente 2 mg/m2, aproximadamente 3 mg/m2, aproximadamente 4 mg/m2, aproximadamente 5 mg/m2, aproximadamente 6 mg/m2, aproximadamente 7 mg/m2, aproximadamente 8 mg/m2, aproximadamente 9 mg/m2, aproximadamente 10 mg/m2, aproximadamente 11 mg/m2, aproximadamente 12 mg/m2, aproximadamente 13 mg/m2, aproximadamente 14 mg/m2, aproximadamente 15 mg/m2 o aproximadamente 20 mg/m2. En algunas realizaciones, la dacarbazina se administra a una dosis de aproximadamente 200 mg/m2, aproximadamente 225 mg/m2, aproximadamente 250 mg/m2, aproximadamente 275 mg/m2, aproximadamente 300 mg/m2, aproximadamente 325 mg/m2, aproximadamente 350 mg/m2, aproximadamente 375 mg/m2, aproximadamente 400 mg/m2, aproximadamente 425 mg/m2, aproximadamente 450 mg/m2, aproximadamente 475 mg/m2 o aproximadamente 500 mg/m2. En otras realizaciones, la doxorrubicina se administra a una dosis de 25 mg/m2, la vinblastina se administra a una dosis de 6 mg/m2 y la dacarbazina se administra a una dosis de 375 mg/m2 una vez cada 2 semanas. Según la invención, la doxorrubicina debe administrarse a una dosis de 25 mg/m2, la vinblastina debe administrarse a una dosis de 6 mg/m2 y la dacarbazina se administrará a una dosis de 375 mg/m2. En otras realizaciones más, al sujeto no se le administra bleomicina.
En determinadas realizaciones de la divulgación, la quimioterapia es una quimioterapia basada en platino. Las quimioterapias basadas en platino son complejos de coordinación de platino. En algunas realizaciones, la quimioterapia basada en platino es una quimioterapia doble basada en platino. En una realización, la quimioterapia se administra a la dosis aprobada para la indicación concreta. En otras realizaciones, la quimioterapia se administra a cualquier dosis desvelada en el presente documento. En algunas realizaciones, la quimioterapia basada en platino es cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino, picoplatino, nedaplatino, triplatino, lipoplatino o combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, la quimioterapia basada en platino es cualquier otra quimioterapia basada en platino conocida en la técnica. En algunas realizaciones, la quimioterapia es el análogo nucleotídico gemcitabina. En una realización, la quimioterapia es un antimetabolito del folato. En una realización, el antimetabolito del folato es pemetrexed. En determinadas realizaciones, la quimioterapia es un taxano. En otras realizaciones, el taxano es paclitaxel. En otras realizaciones, la quimioterapia es un análogo nucleosídico. En una realización, el análogo nucleosídico es gemcitabina. En algunas realizaciones, la quimioterapia es cualquier otra quimioterapia conocida en la técnica. En determinadas realizaciones, al menos uno, se administran al menos dos o más agentes quimioterapéuticos en combinación con el anticuerpo anti-PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en combinación con gemcitabina y cisplatino. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en combinación con pemetrexed y cisplatino. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en combinación con gemcitabina y pemetrexed. En una realización, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en combinación con paclitaxel y carboplatino. En una realización, adicionalmente se administra un anticuerpo anti-CTLA-4.
Composiciones farmacéuticas y dosificaciones
Los agentes terapéuticos de la presente divulgación se pueden constituir en una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica que contiene un anticuerpo y un portador farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa en el presente documento, un "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares, que sean fisiológicamente compatibles. En una realización, el vehículo de una composición que contiene un anticuerpo es adecuado para su administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, espinal o epidérmica (por ejemplo, mediante inyección o infusión), mientras que el vehículo para algunas composiciones es adecuado para administración no parenteral, por ejemplo, oral. Una composición farmacéutica de la divulgación puede incluir una o más sales farmacéuticamente aceptables, antioxidantes, vehículos acuosos y no acuosos, y/o adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes.
Los pautas posológicas se ajustan para proporcionar la respuesta óptima deseada, por ejemplo, una respuesta terapéutica máxima y/o efectos adversos mínimos. En algunas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o porción de unión a antígeno del mismo se administran como una dosis basada en el peso. Para la administración de un anticuerpo anti-PD-1 a una dosis basada en el peso, como monoterapia o en combinación con otro agente antineoplásico, la dosis puede variar de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 7,5 mg/kg a aproximadamente 12,5 mg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg del peso corporal del sujeto. Por ejemplo, las dosis pueden ser de aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg o aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal o aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg o aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal. Las pautas de dosificación generalmente están diseñadas para lograr exposiciones que den como resultado la ocupación del receptor (RO, del inglés "receptor occupancy") sostenida en función de las propiedades farmacocinéticas normales de un anticuerpo. Un régimen de tratamiento ilustrativo implica administración aproximadamente una vez a la semana, una vez cada aproximadamente 2 semanas, una vez cada aproximadamente 3 semanas, una vez cada aproximadamente 4 semanas, aproximadamente una vez al mes, una vez cada aproximadamente 3-6 meses o más. En determinadas realizaciones, al sujeto se le administra un anticuerpo anti-PD-1, tal como nivolumab, una vez cada aproximadamente 2 semanas. En otras realizaciones, el anticuerpo se administra una vez cada aproximadamente 3 semanas. La dosis y la pauta pueden cambiar durante el curso del tratamiento. Por ejemplo, una pauta posológica para la monoterapia anti-PD-1 puede comprender la administración del anticuerpo: (i) aproximadamente cada 2 semanas en ciclos de aproximadamente 6 semanas; (ii) aproximadamente cada 4 semanas para aproximadamente seis dosis, luego aproximadamente cada tres meses; (iii) aproximadamente cada 3 semanas; (iv) de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg una vez seguido de aproximadamente 1 mg/kg cada aproximadamente 2-3 semanas. Teniendo en cuenta que un anticuerpo IgG4 generalmente tiene una semivida de 2-3 semanas, un régimen de dosificación para un anticuerpo anti-PD-1 de la divulgación comprende al menos aproximadamente 0,3 mg/kg a al menos aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, de al menos aproximadamente 1 mg/kg a al menos aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal o de al menos aproximadamente 1 mg/kg a al menos aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal mediante administración intravenosa, administrándose el anticuerpo cada aproximadamente 14-21 días en ciclos de hasta aproximadamente 6 semanas o aproximadamente 12 semanas hasta una remisión completa o enfermedad progresiva confirmada. En determinadas realizaciones, se administra una monoterapia anti-PD-1 a 3 mg/kg cada 2 semanas hasta que la enfermedad progrese o que aparezca una toxicidad inaceptable. En algunas realizaciones, el tratamiento con anticuerpos o cualquier tratamiento combinado divulgado en el presente documento, se continúa durante al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 18 meses, al menos aproximadamente 24 meses, al menos aproximadamente 3 años, al menos aproximadamente 5 años o al menos aproximadamente 10 años.
Cuando se usa en combinación con otros agentes antineoplásicos, la dosis de un anticuerpo anti-PD-1 se puede reducir en comparación con la dosis de monoterapia. Las dosis de nivolumab que son inferiores a los 3 mg/kg típicos, pero no menos de 0,001 mg/kg, son dosis subterapéuticas. Las dosis subterapéuticas de un anticuerpo anti-PD-1 utilizado en los métodos de la presente invención son superiores a 0,001 mg/kg e inferiores a 3 mg/kg. En algunas realizaciones, una dosis subterapéutica es de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg o de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones, la dosis subterapéutica es de al menos aproximadamente 0,001 mg/kg, al menos aproximadamente 0,005 mg/kg, al menos aproximadamente 0,01 mg/kg, al menos aproximadamente 0,05 mg/kg, al menos aproximadamente 0,1 mg/kg, al menos aproximadamente 0,5 mg/kg o al menos aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal. Los datos de ocupación del receptor de 15 sujetos que recibieron una dosis de 0,3 mg/kg a 10 mg/kg de nivolumab indican que la ocupación de PD-1 parece ser independiente de la dosis en este intervalo de dosis. En todas las dosis, la tasa de ocupación media fue del 85 % (intervalo del 70 % al 97 %), con una ocupación meseta media del 72% (intervalo, 59% al 81 %). En algunas realizaciones, una dosis de 0,3 mg/kg puede permitir una exposición suficiente para llevar a una actividad biológica máxima. Los datos de ocupación del receptor de 15 sujetos que recibieron una dosis de 0,3 mg/kg a 10 mg/kg de nivolumab indican que la ocupación de PD-1 parece ser independiente de la dosis en este intervalo de dosis. En todas las dosis, la tasa de ocupación media fue del 85 % (intervalo del 70 % al 97 %), con una ocupación meseta media del 72 % (intervalo, 59 % al 81 %) (Brahmer et al., (2010) J Clin Oncol 28:3167-75). Por consiguiente, una dosis de 0,3 mg/kg puede permitir una exposición suficiente para llevar a una actividad biológica máxima.
Aunque se ha logrado una dosis más alta de nivolumab en monoterapia, hasta aproximadamente 10 mg/kg cada dos semanas, sin alcanzar la dosis máxima tolerada (DMT), las toxicidades significativas informadas en otros ensayos de inhibidores de puntos de control más terapia antiangiogénica (véase, por ejemplo, Johnson et al. (2013) Cáncer Immunol Res 1:373-77; Rini et al. (2011) Cancer 117:758-67) avalan la selección de una dosis de nivolumab inferior a 10 mg/kg.
En determinadas realizaciones de la divulgación, la dosis de un anticuerpo anti-PD-1 (o un anticuerpo anti-PD-L1) es una dosis fija en una composición farmacéutica. En otras realizaciones de la divulgación, el método de la presente divulgación se puede utilizar con una dosis fija (una dosis administrada a un paciente independientemente del peso corporal del paciente). En realizaciones de la divulgación, la dosis fija del anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión al antígeno del mismo es de al menos aproximadamente 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 240 mg, 260 mg, 280 mg, 300 mg, 400 mg, 420 mg, 440 mg, 460 mg, 480 mg, 500 mg, 520 mg, 540 mg, 560 mg o 600 mg. Por ejemplo, una dosis fija de nivolumab puede ser de aproximadamente 240 mg. Por ejemplo, una dosis fija de pembrolizumab puede ser de aproximadamente 200 mg. En algunas realizaciones de la divulgación, incluida la invención reivindicada, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de aproximadamente 240 mg. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de aproximadamente 360 mg. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión a antígeno del mismo se administra a una dosis de aproximadamente 480 mg. En realizaciones de la divulgación, la dosis fija del anticuerpo anti-PD-1 o la porción de unión al antígeno del mismo se administra una vez a la semana aproximadamente, cada dos semanas, cada tres semanas, cada cuatro semanas, cada cinco semanas o cada seis semanas. En una realización de la divulgación, se administran 360 mg del anticuerpo anti-PD-1 o un fragmento de unión a antígeno una vez cada 3 semanas. En otra realización de la divulgación, se administran 480mg del anticuerpo anti-PD-1 o un fragmento de unión a antígeno una vez cada 4 semanas. Según la invención, el sujeto debe recibir nivolumab solo en una dosis fija de 240 mg cada 2 semanas durante 4 dosis y luego en una dosis fija de 240 mg en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina aproximadamente cada 2 semanas durante 6 ciclos combinados, en donde la doxorrubicina se va a administrar a una dosis de 25 mg/m2, la vinblastina debe administrarse a una dosis de 6 mg/m2 y la dacarbazina se administrará a una dosis de 375 mg/m2.
Ipilimumab (YERVOY®) está aprobado para el tratamiento del melanoma a 3 mg/kg administrados por vía intravenosa una vez cada 3 semanas durante 4 dosis. Por consiguiente, en algunas realizaciones de la divulgación, aproximadamente 3 mg/kg es la dosis más alta de ipilimumab utilizada en combinación con el anticuerpo anti-PD-1, aunque, en determinadas realizaciones de la divulgación, un anticuerpo anti-CTLA-4, tal como ipilimumab, puede dosificarse dentro del intervalo de aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, aproximadamente cada dos o tres semanas cuando se combina con nivolumab. En otras realizaciones de la divulgación, ipilimumab se administra con un esquema de dosificación diferente al de nivolumab. En algunas realizaciones de la divulgación, ipilimumab se administra aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada 4 semanas, aproximadamente cada cinco semanas, aproximadamente cada seis semanas, aproximadamente cada siete semanas, aproximadamente cada ocho semanas, aproximadamente cada nueve semanas, aproximadamente cada diez semanas, aproximadamente cada once semanas, aproximadamente cada doce semanas o aproximadamente cada quince semanas. Dosis de ipilimumab inferiores a los típicos 3 mg/kg cada 3 semanas, pero no menos de 0,001 mg/kg, son dosis subterapéuticas. Las dosis de un anticuerpo anti-CTLA-4 utilizado en los métodos de la presente invención son superiores a 0,001 mg/kg e inferiores a 3 mg/kg. En algunas realizaciones de la divulgación, una dosis de un anticuerpo anti-CTLA-4 es de aproximadamente 0,001 mg/kg-aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg o de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones de la divulgación, la dosis de un anticuerpo anti-CTLA-4 es de al menos aproximadamente 0,001 mg/kg, al menos aproximadamente 0,005 mg/kg, al menos aproximadamente 0,01 mg/kg, al menos aproximadamente 0,05 mg/kg, al menos aproximadamente 0,1 mg/kg, al menos aproximadamente 0,5 mg/kg o al menos aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones de la divulgación, aunque nivolumab se tolera hasta 10 mg/kg administrado por vía intravenosa cada 2 semanas, las dosis del anticuerpo anti-PD-1 no superan aproximadamente 3 mg/kg cuando se combinan con ipilimumab. En determinadas realizaciones de la divulgación, conforme a evaluaciones de riesgo-beneficio y PK-PD, la dosificación útil para los métodos divulgados comprende una combinación de nivolumab a aproximadamente 1 mg/kg más ipilimumab a aproximadamente 3 mg/kg, nivolumab a aproximadamente 3 mg/kg más ipilimumab a aproximadamente 1 mg/kg, o nivolumab a aproximadamente 3 mg/kg más ipilimumab a aproximadamente 3 mg/kg, cada uno administrado con una frecuencia de dosificación de una vez cada 2-4 semanas, en determinadas realizaciones, una vez cada aproximadamente 2 semanas o una vez cada aproximadamente 3 semanas. En otras realizaciones concretas de la divulgación, nivolumab se administra en una dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg o aproximadamente 5 mg/kg en combinación con ipilimumab administrado a una dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg o aproximadamente 5 mg/kg, una vez cada aproximadamente 2 semanas, una vez cada aproximadamente 3 semanas o una vez cada aproximadamente 4 semanas.
En determinadas realizaciones de la divulgación, la combinación de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4 se administra por vía intravenosa al sujeto en una fase de inducción aproximadamente cada 2 o 3 semanas durante 1, 2, 3 o 4 administraciones. En determinadas realizaciones, la combinación de nivolumab e ipilimumab se administra por vía intravenosa en la fase de inducción aproximadamente cada 2 semanas o aproximadamente cada 3 semanas durante aproximadamente 4 administraciones. La fase de inducción va seguida de una fase de mantenimiento durante la cual al sujeto solo se administra al sujeto el anticuerpo anti-PD-1 a una dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, o aproximadamente 10 mg/kg aproximadamente cada dos o tres semanas durante el tiempo que el tratamiento demuestre ser eficaz o hasta que ocurra una toxicidad inmanejable o progresión de la enfermedad. En determinadas realizaciones, nivolumab se administra durante la fase de mantenimiento a una dosis de aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal aproximadamente cada 2 semanas.
En determinadas realizaciones de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-CTLA-4 se formulan como una sola composición, en donde la dosis del anticuerpo anti-PD-1 y la dosis del anticuerpo anti-CTLA-4 se combinan en una dosis fija en una proporción de 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10. 1:5, 1:3, 1:1, 3:1, 5:1, 10:1,20:1, 30:1,40:1 o 50:1. En determinadas realizaciones, la dosis del anticuerpo anti-CTLA-4 es una dosis fija, que se administra a un paciente independientemente del peso corporal. En algunas realizaciones, la dosis fija del anticuerpo anti-CTLA-4 es de al menos aproximadamente 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg o 200 mg. En una realización específica, la dosis fija del anticuerpo anti-CTLA-4 es de aproximadamente 80 mg.
Para la combinación de nivolumab con otros agentes anticancerosos, estos agentes se administran a sus dosis aprobadas. El tratamiento se continúa mientras se observe un beneficio clínico o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable o una progresión de la enfermedad. No obstante, en determinadas realizaciones, las dosis de estos agentes antineoplásicos administradas son significativamente más bajas que la dosis aprobada, es decir, una dosis subterapéutica, del agente se administra en combinación con el anticuerpo anti-PD-1. El anticuerpo anti-PD-1 se puede administrar a la dosis que se ha demostrado que produce la mayor eficacia como monoterapia en ensayos clínicos, por ejemplo, aproximadamente 3 mg/kg de nivolumab administrados una vez aproximadamente cada tres semanas (Topalian et al., (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al., (2012b) Curr Opin Immunol 24:207-12) o a una dosis significativamente menor, es decir, a una dosis subterapéutica. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se administra a aproximadamente 3 mg/kg o una vez aproximadamente cada dos semanas.
La dosificación y la frecuencia pueden variar dependiendo de la semivida del anticuerpo en el sujeto. En general, los anticuerpos humanos muestran la mayor semivida, seguidos de los anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos y anticuerpos no humanos. La dosificación y la frecuencia de administración pueden variar dependiendo de si el tratamiento es profiláctico o terapéutico. En aplicaciones profilácticas, normalmente se administra una dosis relativamente baja a intervalos relativamente infrecuentes durante un periodo largo de tiempo largo. Algunos pacientes continúan recibiendo tratamiento el resto de sus vidas. En aplicaciones terapéuticas, a veces se requiere una dosis relativamente alta a intervalos relativamente cortos hasta que la progresión de la enfermedad se reduzca o termine, o hasta que el paciente muestre una mejoría parcial o completa de los síntomas de la enfermedad. Después de ello, al paciente se le puede administrar un régimen profiláctico.
Los niveles de dosis reales del principio o los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden variarse de tal forma que se obtiene una cantidad del principio activo que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración, sin que sea indebidamente tóxico para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una diversidad de factores farmacocinéticos incluyendo la actividad de las composiciones particulares de la presente divulgación empleadas, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto particular que se está empleando, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con las composiciones particulares empleadas, la edad, el sexo, el peso, la afección, estado de salud general e historial médico previo del paciente que se está tratando, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Una composición de la presente divulgación se puede administrar a través de una o más vías de administración utilizando uno o más de una diversidad de métodos conocidos en la materia. Como apreciará el experto en la materia, la vía y/o el modo de administración variarán dependiendo de los resultados deseados.
Kits
También dentro del alcance de la presente divulgación están los kits que comprenden un anticuerpo anti-PD-1 y, opcionalmente, otro agente antineoplásico para usos terapéuticos. Los kits generalmente incluyen una etiqueta que indica el uso previsto del contenido del kit y las instrucciones de uso. El término etiqueta incluye cualquier material escrito o grabado suministrado en o con el kit, o que de otro modo acompaña al kit. En consecuencia, la presente divulgación proporciona un kit para tratar a un sujeto afectado por linfoma de Hogkin, comprendiendo el kit: (a) cualquier dosificación descrita en el presente documento de un agente anticanceroso que sea un anticuerpo o una parte del mismo que se une a antígeno que se une específicamente al receptor PD-1 e inhibe la actividad de PD-1; y, opcionalmente, (b) instrucciones para utilizar el anticuerpo anti-PD-1 y en cualquiera de los métodos terapéuticos divulgados en el presente documento. En algunas realizaciones, el kit contiene, opcionalmente, otro(s) agente(s) anticanceroso(s) (por ejemplo, doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina) e instrucciones para el uso de dicho agente. En determinadas realizaciones, el kit comprende una etapa adicional entre (a) y (b): instrucciones para determinar la expresión de PD-L1 y/o PD-L2 del tumor. En algunas realizaciones, el kit comprende un agente para determinar la expresión de PD-L1 y/o PD-L2 del tumor. En una realización, la expresión de PD-L1 y/o PD-L2 se mide mediante un anticuerpo anti-PD-L1 y/o PD-L2 o una porción de unión a antígeno del mismo. El kit para su uso en un método de tratamiento de linfoma de Hodgkin clásico recién diagnosticado según la invención comprende: (a) una dosis de nivolumab; y (b) una dosis de doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina.
La presente divulgación se ilustra además mediante el siguiente ejemplo
Ejemplos
Ejemplo 1 (ejemplo de referencia)
Tratamiento de LHc con monoterapia con nivolumab después del fracaso de un trasplante autólogo de células madre (TACM) y brentuximab vedotin subsiguiente
En un estudio de fase 2, se determinó la eficacia y seguridad de la monoterapia con nivolumab en pacientes con LHc después del fracaso del TACM y brentuximab vedotin subsiguiente. El criterio de evaluación principal del estudio incluyó la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por el Comité de revisión radiológica independiente (IRRC). Los criterios de evaluación secundarios incluyeron 1) remisión completa (RC) evaluada por el IRRC, remisión parcial (PR) y duración de la respuesta (DdR); 2) TRO y DdR evaluadas por el investigador; 3) seguridad; y 4) calidad de vida (CdV).
Métodos
Diseño del estudio
El estudio fue parte de un estudio en curso, multicéntrico no comparativo, multicohorte, de registro de fase 2 en pacientes con LHc de 34 centros de estudio en toda Europa, Canadá y Estados Unidos.
Como se muestra en la figura 1, los criterios de inclusión clave incluyeron 1) tratamiento previo con TACM seguido de brentuximab vedotin; y 2) (i) fracaso en lograr una RP mayor después del tratamiento más reciente, (ii) recaída después de RC, o (iii) enfermedad progresiva (EP) después de RP o enfermedad estable (EE).
Los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión anteriores recibieron nivolumab cada 2 semanas a una dosis de 3 mg/kg. El tratamiento continuó hasta que se produjo progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En cualquier momento, los pacientes tenían la opción de optar por interrumpir el tratamiento con nivolumab y proceder al trasplante de células madre (TCM) hematopoyéticas. (Véase la figura 1).
Evaluación
Se evaluó la eficacia, seguridad y calidad de vida (CdV) de los pacientes asociadas con el tratamiento con nivolumab. La eficacia se determinó mediante la evaluación de la respuesta tumoral según los criterios del IWG de 2007. Durante el primer año, la respuesta tumoral se midió mediante TC o RMN al inicio del estudio y en las semanas 9, 17, 25, 37 y 49. Después de eso, la respuesta tumoral se midió cada 16 semanas hasta la semana 97. Después de la semana 97, la respuesta se midió cada 26 semanas. La exploración FDG-PET también se realizó al inicio del estudio y en las semanas 17 y 25.
La seguridad se determinó evaluando todos los acontecimientos adversos (AA) que ocurrieron como resultado del tratamiento. Los AA se clasificaron según su gravedad e incluyeron: fatiga, reacción relacionada con la infusión, erupciones, fiebre, artralgia, náuseas, diarrea, prurito y neumonitis. (Véase la Tabla 4).
La calidad de vida se determinó mediante EQ-5D y el Cuestionario de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer-Core 30 (EORTC QLQ-C30).
Análisis estadístico
El tamaño de muestra inicial planificado del estudio era de 60 pacientes, lo que proporcionaría aproximadamente un 93 % de potencia para rechazar la hipótesis nula de que la TRO es ≤20 %, suponiendo una TRO del 40 % y dado un alfa bilateral del 5 %. Sin embargo, se inscribieron 80 pacientes debido a la gran demanda de los investigadores y también para dar cuenta de la posibilidad de una alta tasa de fallos en la detección.
Las evaluaciones del tiempo de respuesta se resumieron utilizando el método de Kaplan-Meier.
Resultados
Pacientes
Se incluyó un total de 80 pacientes con LHc que recibieron tratamiento con nivolumab. Las características basales de los pacientes inscritos se proporcionan en la Tabla 2. Al cierre de la base de datos, 51 de los 80 pacientes (64 %) permanecieron en tratamiento con nivolumab. La mediana del número de dosis recibidas fue de 17 (intervalo de 3-25). Entre los 29 pacientes que interrumpieron el tratamiento con nivolumab, las razones principales para la interrupción incluyeron: progresión de la enfermedad (n=13) y TCM (TCM alogénico, n=5; TCM autólogo, n = 1). En el momento del trasplante, las mejores respuestas fueron RC (n=1), RP (n=3), y EE (n=2). Todos los pacientes estaban vivos al corte de los datos.
T l 2. r rí i l i n n l m m n l N =
Figure imgf000023_0001
Eficacia
Tasa de respuesta objetiva (TRO)
La TRO evaluada por el IRRC y los investigadores se proporciona en la Tabla 3. La mediana de tiempo hasta la primera respuesta objetiva fue de 2,1 meses (intervalo 1,6-5,7 meses). Según lo evaluado por el IRRC, 53 de los 80 pacientes (66 %) tuvieron una reducción en la carga tumoral, con 7 pacientes en remisión completa. Conforme la evaluación del investigador, 58 pacientes (73 %) mostraron una carga tumoral reducida y de esos pacientes, 22 pacientes tuvieron remisión completa. Esta discordancia en la remisión completa se basó en gran medida en la interpretación de la exploración FDG-PET y no se consideró que tuviera un impacto significativo en la interpretación de la actividad clínica, ya que el investigador evaluó 13/19 remisiones completas al menos como remisión parcial por el IRRC. La TRO del IRRC fue del 72 % en pacientes (n = 43) sin respuesta previa a su brentuximab vedotin más reciente.
T l . TR v l r l IRR l inv i r
Figure imgf000023_0002
Duración de la respuesta (DdR)
Después de una mediana de seguimiento de 8,9 meses, la mediana de la DdR fue de 7,8 meses (IC 95 % 6,6-no estimable (NE)).
Características de respuesta y cambio en la lesión diana
En el momento del análisis, el 62 % de los respondedores, según lo determinado por el IRRC, siguió respondiendo al tratamiento con nivolumab. (Véase la Figura 2A). Todos los respondedores menos 1 tuvieron una reducción de >50 % con respecto a la situación basal en la carga tumoral. (Véase la Figura 2B). Este paciente tenía una exploración FDG-PET negativa.
Un total de 9 pacientes continuaron con nivolumab más allá de la progresión. Como se muestra en la figura 2C, 6 de los 9 pacientes mantuvieron la reducción tumoral en las lesiones diana, conforme a la evaluación del investigador. Supervivencia sin progresión (SSP) y supervivencia general (SG)
Como se muestra en la figura 3, la mediana de SSP entre los pacientes tratados con nivolumab fue de 10 meses. A los 6 meses, la SSP fue del 77 % (IC 95 % 65 %-85 %) y la tasa de SG fue del 99 % (IC 95 % 91 %-100 %).
Seguridad
Se notificaron acontecimientos adversos (AA) por todas las causas en 79 de los 80 pacientes (99 %), con AA graves (de grado 3-4) notificados en 20 pacientes (25 %). Se notificaron AA relacionados con el fármaco en 72 pacientes. (Véase la Tabla 4). Se notificó neumonitis en 2 pacientes (3 %; grado 1/2 y grado 3) entre la primera dosis y los 35 días posteriores a la última dosis, que se consideró relacionada con el fármaco.
Los AA por todas las causas que requirieron la interrupción del tratamiento con nivolumab incluyeron: hepatitis autoinmune (n = 1), aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa (n = 1) y fallo multiorgánico (n = 1). También se notificaron tres muertes debido a la progresión de la enfermedad (n = 1), una causa indeterminada después de la pérdida del seguimiento (n = 1) y fallo multiorgánico debido al linfoma de linfocitos T positivo para el virus de Epstein-Barr (n = 1).
Los AA de especial interés notificados con mayor frecuencia, independientemente de la causalidad, incluyeron acontecimientos en la piel (41 %); tracto gastrointestinal (26 %), hipersensibilidad/reacción relacionada con la infusión (21 %); y endocrinos (18 %), hepáticos (10 %), renales (5 %) y pulmonares (1 %).
T l 4. AA r l i n n f rm n >1 l i n N=
Figure imgf000024_0001
Calidad de vida
Con el tiempo en tratamiento con nivolumab, la puntuación analógica visual media del EQ-5D aumentó. El EORTC QLQ-C30 también mostró una tendencia hacia la mejora con respecto a la situación basal en las puntuaciones funcional, de síntomas y de salud global.
Conclusiones
En este estudio de registro en pacientes con LHc que habían fracasado con TACM y brentuximab vedotin, la monoterapia con nivolumab dio como resultado las siguientes observaciones: 1) el 66,3 % de los pacientes tuvo una tasa de respuesta objetiva (TRO) según la evaluación del IRRC; 2) la durabilidad preliminar de la respuesta fue alentadora, con un 62 % de los pacientes que seguían respondiendo al corte de los datos (mediana de duración de la respuesta de 7,8 meses) y una mediana de la SSP de 10,0 meses; y 3) perfil de seguridad aceptable con AA en su mayoría de grado 1 o 2 y sin nuevos problemas de seguridad frente a tumores sólidos.
EJEMPLO 2
Un estudio de fase 2 de un régimen que contiene nivolumab en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico recién diagnosticado
Objetivos
El objetivo principal de este estudio es evaluar la seguridad y tolerabilidad general de la monoterapia con nivolumab seguida de nivolumab en combinación con AVD (doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina) en pacientes recién diagnosticados con LHc en estadio avanzado. Esto se medirá como pacientes que experimentaron AA de grado > 3­ 5 relacionados con el tratamiento entre la primera dosis y 30 días después de la última dosis.
Los objetivos secundarios de este estudio incluyen: 1) seguridad y tolerabilidad de nivolumab como monoterapia y en combinación con AVD; 2) tasa de interrupción del tratamiento durante la monoterapia, en combinación con AVD y global; y 3) actividad clínica medida por la tasa de respuesta completa (RC), evaluado por un comité de revisión radiológica independiente utilizando los criterios del Grupo de trabajo internacional de 2007.
Los criterios de evaluación exploratorios de este estudio incluyen: 1) tasa de respuesta objetiva y 2) supervivencia sin progresión (SSP).
Diseño del estudio
Este es un estudio abierto, de fase 2 de un solo brazo que evalúa la seguridad y la tolerabilidad de la monoterapia con nivolumab seguida de nivolumab en combinación con AVD en pacientes recién diagnosticados con LHc en estadio avanzado. El estudio se lleva a cabo en 8 países de América del Norte y la UE con una inscripción planificada de 50 pacientes con LHc en estadio avanzado recién diagnosticado.
Como se describe en la Tabla 5, los criterios de inclusión clave para la inscripción en este estudio incluyen: 1) LHc recién diagnosticado no tratado previamente (excepto el uso de corticosteroides); 2) adultos de >18 años; 3) enfermedad en estadio avanzado (IIB, III y IV); 4) presencia de > 1 lesión > 15 mm de diámetro; y 5) estado funcional ECOG ≤1. Los criterios de exclusión son: 1) linfoma del SNC conocido; 2) LH con predominio linfocítico nodular conocido; 3) neumonitis intersticial activa; 4) enfermedad autoinmune activa o posible; y 5) VIH+ o hepatitis B/C.
Tabla 5. Criterios clave de inclusión/exclusión
Figure imgf000025_0001
Como se muestra en la figura 4, los pacientes que cumplen los criterios de inclusión anteriores reciben primero nivolumab solo (240 mg) cada 2 semanas en 4 dosis ("fase de monoterapia"). A continuación, los pacientes reciben nivolumab (240 mg) en combinación con AVD cada 2 semanas durante 6 ciclos combinados ("fase de combinación"). Los pacientes se observan inicialmente durante un máximo de 2 años después del último tratamiento ("fase de observación"). Si no se produce una recaída durante la fase de observación, los pacientes son seguidos hasta por 5 años adicionales para el análisis de supervivencia.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Nivolumab para su uso en un método para tratar el linterna de Hodgkin clásico recién diagnosticado en un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto no ha sido tratado previamente excepto con corticosteroides; y en donde al sujeto se le va a administrar nivolumab solo en una dosis fija de 240 mg cada 2 semanas para 4 dosis y luego en una dosis fija de 240 mg en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina aproximadamente cada 2 semanas durante 6 ciclos combinados, en donde la doxorrubicina se va a administrar a una dosis de 25 mg/m2, la vinblastina debe administrarse a una dosis de 6 mg/m2 y la dacarbazina debe administrarse a una dosis de 375 mg/m2
2. Nivolumab para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al sujeto no se le administra bleomicina.
3. Nivolumab para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el linfoma de Hodgkin tiene una alteración genética en 9p24.1.
4. Un kit para su uso en un método para tratar el linfoma de Hodgkin clásico recién diagnosticado en un sujeto, en donde el sujeto no ha sido tratado previamente excepto con corticosteroides, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende
(a) una dosis de nivolumab; y
(b) una dosis de doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina.
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