ES2954474T3 - Sales de adición de ácido de succinato y fumarato de derivados de piperazina útiles como inhibidores de glucosidasa - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a sales de adición de ácido succínico o sales de adición de ácido fumárico de derivados de piperazina de fórmula (I), así como a formas sólidas, tales como formas polimórficas, de los mismos, que son útiles como ingredientes farmacéuticos y en particular como inhibidores de glicosidasas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sales de adición de ácido de succinato y fumarato de derivados de piperazina útiles como inhibidores de glucosidasa Campo de la invención

La invención se refiere a sales de adición de ácido de ácido succínico o ácido fumárico con derivados de piperazina, así como formas sólidas, tales como formas polimórficas, de los mismos, que son útiles como ingredientes farmacéuticos y en particular como inhibidores de glucosidasa.

Antecedentes de la invención

Los derivados de piperazina de fórmula I

en donde X, Y y T se definen adicionalmente más adelante, son útiles como ingredientes farmacéuticos y muestran una alta actividad como inhibidores de glucosidasa. Los compuestos similares se desvelan, por ejemplo, en el documento WO2016/030443.

Aunque los compuestos de fórmula I tienen actividades farmacéuticas muy útiles como bases libres, no son ideales para la fabricación farmacéutica y, como tales, pueden no ser adecuados para ciertas formas de dosificación, especialmente formas de dosificación oral, debido a su comportamiento de disolución y estabilidad o reactividad desfavorables y otras propiedades en estado sólido.

Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar formas sólidas mejoradas que comprendan los compuestos de fórmula I, que exhiban propiedades mejoradas, se puedan fabricar fácilmente en formas de dosificación sólidas u otras formas de dosificación farmacéuticas, y muestren un comportamiento de disolución y estabilidad mejorados y/o sean menos reactivos en estado sólido.

Sumario de la invención

La materia objeto de la invención es como se expone en las reivindicaciones adjuntas.

Un aspecto de la invención se refiere a una sal de ácido mono-succínico de uno de los compuestos Ia, Ib, Ic y Id en una forma sólida que tiene el patrón de difracción de polvo de rayos X como se muestra en la Figura 1:

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una sal de ácido mono-fumárico de uno de los compuestos la, Ib, Ic y Id en una forma sólida que tiene el patrón de difracción de polvo de rayos X como se muestra en la Figura 4:

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para la preparación de una sal de ácido mono-succínico de la invención o una sal de ácido mono-fumárico de la invención que comprende las siguientes etapas:

a) suspender o disolver el compuesto seleccionado de fórmula I y el ácido respectivo en un disolvente o una mezcla disolvente adecuados;

b) calentar la mezcla obtenida en la etapa a) a una temperatura de entre aproximadamente 30 °C a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente o la mezcla disolvente seleccionados y permitir que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente;

c) opcionalmente repetir la etapa b) varias veces;

d) separar y secar el sólido obtenido de esta manera.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida que comprende una sal de ácido mono-succínico de la invención o una sal de ácido mono-fumárico de la invención.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una sal de ácido mono-succínico de acuerdo con la invención o una sal de ácido mono-fumárico de acuerdo con la invención para su uso como un medicamento.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una sal de ácido mono-succínico de acuerdo con la invención o una sal de ácido mono-fumárico de acuerdo con la invención para su uso en un método para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en enfermedades neurodegenerativas, diabetes, cáncer, enfermedades cardiovasculares y accidente cerebrovascular.

Las realizaciones preferidas se exponen en las reivindicaciones dependientes.

Se ha descubierto ahora que los compuestos de fórmula I muestran propiedades mejoradas en estado sólido, después de haber sido transformados en sales de adición de ácido de ácido succínico o ácido fumárico. En particular, las sales de adición de ácido pueden fabricarse fácilmente en formas de dosificación sólidas u otras formas de dosificación farmacéuticas, y muestran un comportamiento de disolución y una estabilidad mejorados y/o son menos reactivas en estado sólido. Las sales de adición de ácido de la presente invención también exhiben baja higroscopicidad.

También se ha descubierto que ciertas formas polimórficas de las sales de adición de ácido muestran propiedades aún más mejoradas, haciéndolas ideales para la fabricación farmacéutica, en particular para formas sólidas de dosificación oral. Por otra parte, las sales de adición de ácido de la presente invención que tienen una proporción molar de los compuestos de fórmula I al ácido respectivo de 1 a 1 son especialmente estables, solubles y/o muestran otras propiedades mejoradas.

Descripción detallada de la invención

La presente solicitud desvela la sal de adición de ácido de ácido succínico o ácido fumárico con compuestos de fórmula I (no de acuerdo con la invención a menos que esté abarcado por las reivindicaciones)

en donde

Y representa H o CH₃,

T representa N o CH,

X representa uno de los siguientes grupos de sulfoximina:

S(O)(NR3')CH3, S(O)(NR³')CH₂CH₃, S(O)(NR3')CH₂CH₂OH, S(O)(NR3')CH₂CH₂OCH3, NS(O)(R3')CH3, NS(O)(R3')CH₂CH3, NS(O)(R3')CH₂CH₂OH o NS(O)(R3')CH₂CH₂OCH3

y

R3' representa H o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 12 átomos de carbono, en donde 1 a 3 grupos CH₂ pueden reemplazarse por un grupo seleccionado de SO₂, CO, O y en donde de 1 a 5 átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por F, Cl, Br o I.

así como estereoisómeros, formas sólidas, tales como solvatos y formas polimórficas de los mismos.

"Formas sólidas" de acuerdo con la invención es preferentemente una expresión que abarca generalmente cualquier estado sólido de un compuesto y/o sus sales y/o sus solvatos, preferentemente formas cristalinas, incluyendo formas polimórficas, pero también formas amorfas (véase: Aitipamula, S. et al. Cryst. Growth Des., 2012, 12 (5), pp 2147­ 2152).

El polimorfismo describe la aparición de diferentes formas sólidas o cristalinas de un solo compuesto y es una propiedad de ciertos compuestos y complejos. Por tanto, los polimorfos o formas polimórficas son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, pero cada polimorfo o forma polimórfica puede tener propiedades físicas distintas. Por lo tanto, un solo compuesto puede dar lugar a una diversidad de formas polimórficas donde cada forma tiene propiedades físicas diferentes y distintas, tales como diferentes perfiles de solubilidad, diferentes temperaturas de punto de fusión y/o diferentes picos de difracción de rayos X.

La aparición de una forma polimórfica puede estar determinada por las condiciones de cristalización, tales como la elección del disolvente o disolventes, la velocidad de adición del disolvente, la temperatura, la velocidad de agitación, el nivel de sobresaturación y el nivel de impurezas. Por tanto, diferentes procesos de cristalización pueden dar lugar a diferentes polimorfos. Los polimorfos también tienen diferentes estabilidades y pueden convertirse espontáneamente de una forma a otra.

La imprevisibilidad del polimorfismo, tanto en lo que respecta a la incertidumbre de que se puedan encontrar formas, como la falta de métodos estándar para preparar una nueva forma, se ha discutido, por ejemplo, en A. Goho, "Tricky Business," Science News, Vol. 166(8), 21 de agosto de 2004 y A. M. Rouhi, "The Right Stuff," Chemical and Engineering News, 24 de febrero de 2003, paginas 32-35.

Los polimorfos pueden distinguirse entre sí mediante una diversidad de técnicas analíticas. Los polimorfos exhiben distintas propiedades espectroscópicas y pueden identificarse usando espectroscopía infrarroja, espectroscopía Raman y espectroscopía RMN 13C. Debido al hecho de que cada forma de cristal difracta los rayos X de diferentes formas, la difractometría de rayos X en polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) también puede usarse para la identificación y diferenciación de dos formas polimórficas. Adicionalmente, los métodos térmicos tales como la calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés), el análisis térmico simultáneo (STA, por sus siglas en inglés) y el análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) pueden proporcionar información única para un polimorfo particular. Las formas polimórficas de un compuesto también pueden distinguirse por otros métodos tales como espectrometría infrarroja. Para una revisión general de los polimorfos y las aplicaciones farmacéuticas de los polimorfos, véase G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. Haleblian y W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 91 1 (1969); y J. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975).

Las propiedades fisicoquímicas pueden variar mucho entre formas polimórficas individuales. Por ejemplo, la solubilidad y la velocidad de disolución pueden variar entre polimorfos, lo que conduce a posibles diferencias en la biodisponibilidad. Adicionalmente, las propiedades mecánicas tales como la fluidez y la compactibilidad, que afectan a las propiedades de procesamiento de un compuesto, pueden ser diferentes. La estabilidad, la impermeabilidad al vapor y la vida útil de un compuesto o formas de dosificación del mismo también pueden depender del polimorfo elegido.

En vista de las posibles diferencias entre las formas polimórficas de los mismos ingredientes farmacéuticos activos, existen amplios requisitos establecidos por las autoridades reguladoras de aprobación de fármacos para controlar el polimorfismo. En particular, generalmente se requiere que solo se preestablezca la misma forma polimórfica única reproducible en un medicamento dado o que se obtengan mezclas de formas polimórficas de manera consistente y reproducible, de tal manera que el medicamento permanezca siempre idéntico en todos los aspectos (ICH Topic Q 6 A, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances. Mayo de 2000 CPMP/ICH/367/96)

Las mezclas de formas polimórficas de un fármaco dado a menudo no son adecuadas para el desarrollo farmacéutico, ya que pueden estar compuestas o contener formas polimórficas que son inestables e influyen en la consistencia del producto de fármaco.

Por lo tanto, la industria farmacéutica invierte importantes recursos para descubrir una forma polimórfica estable única que sea adecuada para el desarrollo farmacéutico y el proceso reproducible para la fabricación específica de ese polimorfo estable único.

Las formas polimórficas, incluyendo los solvatos de la presente invención, proporcionan materiales que tienen propiedades de procesamiento deseables, tales como facilidad de manejo, facilidad de procesamiento, estabilidad de almacenamiento y facilidad de purificación, o como formas cristalinas intermedias deseables que faciliten la conversión a otras formas polimórficas con propiedades mejoradas. Además, la invención proporciona formas estables de principios activos, que preferentemente exhiben estabilidad termodinámica, solubilidad mejorada, inicio de acción rápido y biodisponibilidad mejorada. Las sales de adición de ácido preferidas de la presente invención se mejoran en al menos una de las propiedades mencionadas anteriormente.

La presente memoria descriptiva desvela además las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I1, I2 y I3 (no de acuerdo con la invención a menos que esté abarcado por las reivindicaciones):

en donde X e Y tienen el significado dado anteriormente y formas sólidas, tales como solvatos y formas polimórficas, de los mismos.

La presente invención desvela además las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I1a y I1b, I2a y I2b y I3a y I3b (no de acuerdo con la invención a menos que esté abarcado por las reivindicaciones)

en donde X e Y tienen el significado dado anteriormente y formas sólidas, tales como solvatos y formas polimórficas, de los mismos.

La presente invención desvela además compuestos de fórmula I, en donde Y es H y T es N (no de acuerdo con la invención a menos que esté abarcado por las reivindicaciones). Incluso más preferidos son los compuestos de fórmula I1a1, I2a1 y I3a1 a continuación (no de acuerdo con la invención a menos que esté abarcado por las reivindicaciones):

en donde X tiene el significado dado anteriormente.

La presente memoria descriptiva desvela además sales de adición de ácido de compuestos de fórmula I, en donde X se selecciona del grupo

en donde R3' tiene el significado dado anteriormente (no de acuerdo con la invención a menos que esté abarcado por las reivindicaciones).

La presente memoria descriptiva desvela además sales de adición de ácido de compuestos de fórmula I, en donde R3' se selecciona entre H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂OCH₃ así como formas sólidas, tales como formas polimórficas, de los mismos (no de acuerdo con la invención a menos que esté abarcado por las reivindicaciones).

La presente memoria descriptiva desvela además sales de adición de ácido de ácido succínico o ácido fumárico, así como formas sólidas, tales como formas polimórficas de los mismos, de un compuesto de fórmula la, lb, lc, Id, le, If, Ig, Ih, li, Ij, Ik, IL (no de acuerdo con la invención a menos que esté abarcado por las reivindicaciones):

El compuesto la y sus formas sólidas son los más preferidos (no de acuerdo con la invención a menos que esté abarcado por las reivindicaciones).

Los compuestos de fórmula I se emplean preferentemente como un diastereómero y/o enantiómero único en un exceso enantiomérico, medido por métodos bien conocidos por un experto en la materia, del 10 % o más, preferentemente el 50 % o más, y más preferentemente más del 95 %, 96 %, 98 % o 99 %.

La nomenclatura como se usa en el presente documento para definir compuestos, especialmente los compuestos de acuerdo con la invención, se basa en general en las reglas de la organización lUPAC para compuestos químicos y especialmente compuestos orgánicos. Los compuestos de la invención han sido nombrados de acuerdo con los estándares usados en el programa AutoNom 2000 o ACD Lab Version 12.01 o Instant JChem Version: 15.12.7.0.

Las sales de adición de ácido succínico y ácido fumárico de la presente invención pueden obtenerse en diferentes relaciones molares. Se ha descubierto que las sales de adición de mono ácido de la presente invención, es decir, las sales de adición de ácido succínico o ácido fumárico que tienen una relación molar de los compuestos de fórmula I al ácido respectivo de 1 a 1, son especialmente preferidas y estables, solubles y/o muestran otras propiedades mejoradas.

Un método preferido de preparación de las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención comprende las siguientes etapas (no de acuerdo con la invención a menos que esté abarcado por las reivindicaciones):

a) suspender o disolver el compuesto de fórmula I y el ácido succínico o ácido fumárico en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados;

b) calentar la mezcla obtenida en la etapa a) a una temperatura entre aproximadamente 30 °C a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente seleccionado, preferentemente entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 100 °C y lo más preferentemente a aproximadamente 60 °C, a aproximadamente 70 °C o a aproximadamente 80 °C y dejar que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente;

c) opcionalmente repetir la etapa b) varias veces;

d) separar y secar el sólido obtenido de esta manera.

Los disolventes adecuados para el método de preparación de las sales de adición de ácido de la presente invención son preferentemente agua o alcoholes tales como metanol (MeOH), etanol (EtOH), 1-propanol, 2-propanol (IPA), 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2-propanol, 1-pentanol, 3-metil-1-butanol, 2,2-dimetil-1-propanol, ciclopentanol, 1-hexanol, ciclohexanol, 1 -heptanol, 1-octanol, 1-nonanol, 1-decanol, 2-propen-1-ol, cetonas, tales como acetona, ésteres, tales como acetato de etilo, acetonitrilo, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y mezclas homogéneas de los disolventes anteriores, tales como MeOH/agua, por ejemplo, como mezcla 50/50 (v/v) o IPNagua, por ejemplo, como mezcla 90/10 (v/v) o MeCN/agua, por ejemplo, como mezcla 95/5 (v/v).

Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificación, que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificación. La concentración del ingrediente profiláctico o terapéuticamente activo en la formulación puede variar de aproximadamente el 0,1 al 100 % en peso. Preferentemente, las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I o los farmacéuticamente se administran en dosis de aproximadamente 0,5 a 1000 mg, más preferentemente entre 1 y 700 mg, lo más preferentemente 5 y 100 mg por unidad de dosis, calculadas sobre la base respectiva. Generalmente, tal intervalo de dosis es apropiado para la incorporación diaria total. En otros términos, la dosis diaria está preferentemente entre aproximadamente 0,02 y 100 mg/kg de peso corporal.

Preferentemente, la dosis diaria, es decir, la suma de todas las dosis administradas a un paciente durante un día determinado, de un compuesto de fórmula I y preferentemente la está entre aproximadamente 20 y aproximadamente 300 mg, más preferentemente entre aproximadamente 100 mg y 300 mg calculados sobre la base respectiva, tal como aproximadamente 200, 225 o 270 administrados una vez al día, o 50, 70 o 100 mg administrados dos veces al día, preferentemente administrados por vía oral. Las sales de adición de ácido de la presente invención se administran preferentemente por vía oral.

La presente memoria descriptiva desvela las siguientes realizaciones relacionadas con el uso de sales de adición de ácido de la invención (no de acuerdo con la invención a menos que esté abarcado por las reivindicaciones):

1. Sales de adición de ácido de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada de enfermedades neurodegenerativas, diabetes, cáncer, enfermedades cardiovasculares y accidente cerebrovascular.

2. Sales de adición de ácido de acuerdo con la realización 1 para su uso en el tratamiento de una afección, en donde la afección se selecciona del grupo de una o más tauopatías y enfermedad de Alzheimer, Demencia, Esclerosis lateral amiotrófica (ELA), Esclerosis lateral amiotrófica con deterioro cognitivo (ALSci, por sus siglas en inglés), Enfermedad del grano argirofílico, Variante conductual de la demencia frontotemporal (BvFTD, por sus siglas en inglés), Enfermedad de Bluit, Encefalopatía traumática crónica, Degeneración corticobasal (CBP, por sus siglas en inglés), Demencia pugilística, Ovillos neurofibrilares difusos con calcificación, síndrome de Down, Demencia británica familiar, Demencia danesa familiar, Demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), Degeneración lobar frontotemporal (FTLD, por sus siglas en inglés), Ganglioglioma, Gangliocitoma, Enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Tauopatía de la glía globular, Parkinsonismo de Guadalupe, Enfermedad de Hallervorden-Spatz (neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro tipo 1), Encefalopatía por plomo, Lipofuscinosis, Meningioangiomatosis, Atrofia multisistémica, Distrofia miotónica, Enfermedad de Niemann-Pick (tipo C), Degeneración pálido-ponto-nigral, Complejo parkinsonismo-demencia de Guam, Enfermedad de Pick (PiD, por sus siglas en inglés), Demencia por enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo postencefalítico (PEP, por sus siglas en inglés), afasia progresiva primaria, enfermedades priónicas (incluyendo la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD, por sus siglas en inglés), Afasia progresiva no fluente, Variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD), insomnio familiar fatal, Kuru, Gliosis supercortical progresiva, Parálisis supranuclear progresiva (PSP), Demencia semántica, Síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, Panencefalitis esclerosante subaguda, Demencia por enredos, Esclerosis tuberosa, Enfermedad de Huntington y Enfermedad de Parkinson, preferentemente una o más tauopatías y enfermedad de Alzheimer. Las referencias a los métodos de tratamiento en los posteriores párrafos de esta descripción han de interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas o los medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

3. Un método para tratar una tauopatía, en donde se administra una sal de adición de ácido de acuerdo con la invención a un mamífero que necesita dicho tratamiento.

4. Un método para inhibir una glucosidasa, en donde un sistema que expresa la glucosidasa se pone en contacto con una sal de adición de ácido de ácido clorhídrico, ácido maleico o ácido tartárico con sal de adición de ácido de acuerdo con la invención en condiciones in vitro de tal manera que se inhibe la glucosidasa.

Preparación de los compuestos de la fórmula I

Las formas preferidas de las sales de adición de ácido de la presente invención demuestran propiedades adecuadas para su uso como un fármaco. En particular, tales compuestos preferidos muestran una alta estabilidad en estado sólido, alta estabilidad en presencia de microsoma hepático, alta estabilidad a la oxidación y permeabilidad adecuada. Los compuestos preferidos adicionales de la presente invención demuestran su idoneidad como fármacos por actividad biológica potente, tal como el nivel de O-GlcNAcilación de proteínas totales medidas en extractos de cerebro. Los expertos en la materia conocen las pruebas relevantes para determinar tales parámetros, por ejemplo, estabilidad en estado sólido (Waterman K.C. (2007) Pharm Res 24(4); 780-790), estabilidad en presencia de microsoma hepático (Obach R. S. (1999) Drug Metab Dispos 27(11); 1350-135) y la permeabilidad (por ejemplo, Caco-2 permeability assay, Calcagno A. M. (2006) Mol Pharm 3(1); 87-93). Los compuestos de la presente invención que muestran una alta potencia en los ensayos de inhibición de OGA y una o más de las propiedades anteriores son especialmente adecuados como fármaco para las indicaciones mencionadas en la presente memoria descriptiva.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y los materiales de partida para su preparación, respectivamente, se producen mediante métodos conocidos en sí mismos, como se describe en la bibliografía, es decir, en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones.

También pueden usarse variantes que son conocidas en sí mismas, pero que no se mencionan con mayor detalle en el presente documento. Si se desea, los materiales de partida también pueden formarse in situ dejándolos en el estado no aislado en la mezcla de reacción bruta, pero convirtiéndolos inmediatamente en el compuesto de acuerdo con la invención. Por otro lado, es posible llevar a cabo la reacción por etapas.

Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las siguientes definiciones:

Ac (acetilo), ac (acuoso), h (hora), g (gramo), l (litro), mg (miligramo), MHz (Megahercio, μM (micromolar), min (minuto), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de fusión), equiv (equivalente), ml (mililitro), μl (microlitro), ACN (acetonitrilo), AcOh (ácido acético), BInA p (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftaleno, Bo C (terc-butoxicarbonilo), CBZ (carbobenzoxi), CDCb (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c-hex (ciclohexano), DCC (diciclohexil carbodiimida), DCM (diclorometano), dppf (1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno), DIC (diisopropil carbodiimida), DIEA (diisopropiletilamina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodiimida), ESI (ionización por electropulverización), EtOAc (acetato de etilo), Et2O (éter dietílico), EtOH (etanol), FMOC (fluorenilmetiloxicarbonilo), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio), HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), i-PrOH (2-propanol), K₂CO₃ (carbonato potásico), LC (cromatografía líquida), MD Autoprep (Autoprep dirigida a masas), MeOH (metanol), MgSO₄ (sulfato de magnesio), MS (espectrometría de masas), MTBE (metil terc-butil éter), MTR (4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonilo), MW (microondas), NBS (N-bromo succinimida), NaHCO₃ (bicarbonato sódico), NaBH4 (borohidruro sódico), NMM (N-metil morfolina), RMN (resonancia magnética nuclear), POA (fenoxiacetato), Py (piridina), PyBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), TA (temperatura ambiente), Tr. (tiempo de retención), SFC (cromatografía de fluidos supercríticos), SPE (extracción en fase sólida), T3P (anhídrido propilfosfónico), TBAF (fluoruro de tetra-nbutilamonio), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluromio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografía de capa fina), UV (ultravioleta).

En general, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y las fórmulas relacionadas de esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si tales materiales de partida no están disponibles en el mercado, pueden prepararse mediante técnicas sintéticas convencionales. En general, las rutas de síntesis para cualquier compuesto individual de Fórmula (I) y fórmulas relacionadas dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula, siendo estos factores apreciados por los expertos en la materia. Los siguientes métodos y procedimientos generales descritos en lo sucesivo en el presente documento en los ejemplos pueden emplearse para preparar compuestos de Fórmula (I) y fórmulas relacionadas. Las condiciones de reacción representadas en los siguientes esquemas, tales como temperaturas, disolventes o correactivos, se dan solo como ejemplos y no son restrictivas. Se apreciará que cuando se dan las condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc.), también pueden usarse otras condiciones experimentales a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, pero tales condiciones pueden determinarse por un experto en la materia, usando procedimientos de optimización rutinarios. Para conocer todos los métodos de protección y desprotección, véase Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 y, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3a Edición 1999.

Un "grupo saliente" LG representa una porción química que puede eliminarse o reemplazarse por otro grupo químico. En toda la memoria descriptiva, el término grupo saliente representa preferentemente Cl, Br, I o un grupo OH modificado reactivamente, tal como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o alquilsulfoniloxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono (preferentemente fenilo- o p-tolilsulfoniloxi). Cuando un grupo saliente LG se une a un anillo aromático o heteroaromático, el LG puede representar además SO₂-alquilo o F. En la bibliografía se describen radicales de este tipo para la activación del grupo carboxilo en reacciones de acilación típicas (por ejemplo, en los trabajos convencionales, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Los ésteres activados se forman ventajosamente in situ, por ejemplo, mediante la adición de HOBt, N-hidroxisuccinimida o HATU.

El compuesto de fórmula (I) puede separarse su otro enantiómero correspondiente mediante cromatografía quiral o mediante resolución quiral, recristalización con el uso de un ácido ópticamente activo.

Preferentemente, se usan entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2 equivalentes de ácido quiral para la cristalización selectiva. Los disolventes y mezclas de disolventes que se usan preferentemente para la resolución quiral con ácidos quirales son H₂O, MeCN (acetonitrilo), aproximadamente 2 a aproximadamente 50 % de H₂O en EtOH (etanol), EtOH, 2 a 50 % de H₂O en MeOH (metanol), MeOH, 2 a 50 % de H₂O en IPA (alcohol isopropílico), IPA, 2 a 50 % de MeOH en MEK (metiletilcetona, 2-butanona), MEK, 2 a 50 % de MeOH en iPrOAc (acetato de isopropilo), iPrOAc, dioxano. Todos los porcentajes para las mezclas de disolventes se dan en porcentaje en volumen, si no se indica lo contrario.

Preferentemente, en la preparación se usan métodos conocidos por un experto en la materia. Otros métodos de preparación se describen a continuación en los ejemplos. Dependiendo de la naturaleza de Y, T y X, pueden seleccionarse diferentes estrategias sintéticas para la síntesis de compuestos de Fórmula (I). En el proceso ilustrado en los siguientes esquemas, Y, T y X son como se definieron anteriormente en la descripción a menos que se mencione lo contrario.

Los compuestos de Fórmula (I), en donde Y, T y X se definen como anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos alternativos de Fórmula (I), usando procedimientos de interconversión adecuados tales como los descritos a continuación en los ejemplos, o procedimientos de interconversión convencionales bien conocidos por un experto en la materia.

El compuesto de fórmula (I) puede separarse en compuestos de fórmula (IA) y (IB) por cromatografía quiral o por resolución quiral, recristalización con el uso de un ácido ópticamente activo, usando métodos conocidos por un experto en la materia y como se describe a continuación en los ejemplos (Esquema 1).

Esquema 1

Los compuestos de fórmula (I), en donde Y, T y X se definen como anteriormente, pueden prepararse mediante la adición de una amina de fórmula (II) a un heterociclo de fórmula (III), donde LG es un grupo saliente como se definió anteriormente. Esta adición puede realizarse bajo condiciones térmicas, calentando ambos compuestos a una temperatura entre 50 °C y 200 °C, usando calentamiento regular o irradiación por microondas, en presencia de una base, tal como pero no limitado a TEA, DIEA, K₂CO₃ o CS2CO₃, en un disolvente polar, por ejemplo DMF, DMA o NMP. Alternativamente, esta adición puede catalizarse por un complejo metálico, tal como pero no limitado a PdCh, Pd(OAc)₂, Pd2(dba)₃ en presencia de un ligando, por ejemplo BINAP, o-To^P, X-Phos y una base, por ejemplo, NaOfBu, Cs2CO₃ o K₂CO₃, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, por ejemplo, dioxano, tolueno/MeOH, a una temperatura entre TA y 150 °C, preferentemente a TA, durante unas pocas horas, por ejemplo de una hora a 24 h (Esquema 2). La amina de fórmula (II) se obtiene después de la desprotección del compuesto (IVa). PG es un grupo protector adecuado, que es compatible con la química descrita a continuación, tal como, pero no limitado a, BOC. Puede eliminarse bajo condiciones ácidas, tales como, pero no limitado a, HCl en MeOH o dioxano o TFA en DCM, lo que produce el aislamiento de la amina (II).

Esquema 2

El compuesto de fórmula (IV), en donde PG es un grupo protector, puede prepararse a partir de la correspondiente cetona (IX) mediante aminación reductora con amina (VI), usando condiciones conocidas por los expertos en la materia, tales como, pero no limitado al uso de NaBH(OAc)₃ como agente reductor, en presencia de un equivalente de AcOH en DCE. Alternativamente, la aminación reductora puede realizarse en dos etapas, con la primera formación de imina, que puede catalizarse por Ti(OiPr)4, seguida de reducción con un agente reductor adecuado, tal como pero no limitado a NaBH4 en MeOH (Abdel-Magid, AF et al. J. Org. Chem. 1996, 61,3849-3862). Alternativamente, la cetona (IX) puede reducirse en el alcohol correspondiente (VIII) usando agentes reductores habituales como NaBH4 en un disolvente alcohólico, tal como MeOH. Después, la funcionalidad alcohol puede transformarse en un grupo saliente adecuado, tal como, pero no limitado a, Cl u OM, usando condiciones conocidas por un experto en la materia. La adición de amina (VI) al intermedio (VII) produciría la formación del compuesto (IV).

Esquema 3

Alternativamente, el compuesto de fórmula (X), en donde PG es un grupo protector adecuado, tal como, pero no limitado a BOC, puede prepararse a partir de la adición de amina (XI) a un heterociclo de fórmula (III), donde LG es un grupo saliente como se define anteriormente. Esta adición puede realizarse en condiciones térmicas o puede catalizarse por un complejo metálico, usando condiciones conocidas por un experto en la materia y como se describe a continuación en los ejemplos (Esquema 4).

PG es un grupo protector adecuado, que es compatible con la química descrita anteriormente, tal como, pero no limitado a, BOC. Puede eliminarse bajo condiciones ácidas, tales como, pero sin limitarse a HCl en MeOH o dioxano o TFA en DCM, lo que produce el aislamiento de la amina (XIV). Puede transformarse adicionalmente en el compuesto de fórmula (I) mediante alquilación reductora con cetona de fórmula (IX), siguiendo condiciones bien conocidas por un experto en la materia, como se describe en los ejemplos (Abdel-Magid, A. F. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849­ 3862). Alternativamente, la adición de amina (XIV) al compuesto (VII), preparado como se describe anteriormente y en los ejemplos, produciría la formación del compuesto de fórmula (I).

Esquema 4

La amina de fórmula (II) puede separarse en aminas de fórmula (IIa) y (IIb) mediante cromatografía quiral o resolución quiral mediante recristalización con un ácido ópticamente activo, usando métodos conocidos por un experto en la materia y como se describe a continuación en los ejemplos (Esquema 5).

Esquema 5

En otro proceso, la cetona de fórmula (IX) puede obtenerse mediante la reacción de acoplamiento cruzado de Stille entre haluro de arilo (XX) y tributil(1-etoxivinil)estaño en presencia de un catalizador, tal como, pero no limitado a Pd(PPha)₂Cl2 en tolueno a temperaturas que varían entre T^a y 110 °C (Esquema 6).

Esquema 6

El grupo sulfoximina como se indica en la definición de X puede introducirse o generarse en cualquier fase de la síntesis de compuestos de fórmula (I), como se describe a continuación en los ejemplos.

Las rutas sintéticas generales para la preparación de sulfoximinas se describen en el Esquema 7, en donde G1 y G2 juntos representan el resto del compuesto de fórmula I:

Esquema 7

La síntesis típica de sulfoximinas comienza con la oxidación de un sulfuro (XXI) seguida de la iminación del sulfóxido resultante (XXII). La iminación catalizada por rodio generalmente da como resultado sulfoximinas W-protegidas (XXV) (R3’ = grupo protector) que después pueden desprotegerse, produciendo NH-sulfoximinas libres (XXIV) (R3’ = H). La iminación catalizada por metal de sulfóxidos (XXII) o sulfuro (XXI) también puede lograrse con metales alternativos, tales como, pero sin limitarse a, complejos de cobre, hierro, manganeso o rutenio. Las iminaciones de sulfóxido (XXII) usando ácido hidrazoico generado in situ, reactivos activados tales como O-mesitilenosulfonilhidroxilamina (MSH) u 0-(2,4-dinitrofenil)-hidroxilamina (DPH) o carbamato de amonio en presencia de diacetoxiyodobenceno [Phl(OAc)₂], conducen directamente a la sulfoximina libre (XXIV) (R3’ = H). La sulfoximina W-funcionalizada XXV (R3’ í H) puede prepararse a partir de las NH-sulfoximinas libres (XXIV) (R3’ = H) mediante métodos tales como arilaciones catalizadas por Cu, sustituciones nucleofílicas o alquilación reductora. Alternativamente, las sulfoximinas (XXV) (R3’ t H) también pueden obtenerse por oxidación de sulfiliminas (XXIII), que son accesibles por iminación de sulfuros (XXI) o transformación de sulfóxidos (XXII) (Frings, M. et al. Eur. J. Med. Chem. 2017, 126, 225-245 y las referencias citadas).

Las sulfoximinas (XXIV) o (XXV) pueden separarse en compuestos de fórmula (XXIVa) y (XXIVb) o (XXVa) y (XXVb) mediante cromatografía quiral o mediante resolución quiral, recristalización con el uso de un ácido ópticamente activo, usando métodos conocidos por un experto en la materia y como se describe a continuación en los ejemplos (Esquema 8).

Alternativamente, el sulfóxido (XXII) puede separarse en compuestos de fórmula (XXIIa) y (XXIIb) por cromatografía quiral o por resolución quiral, usando métodos conocidos por un experto en la materia y como se describe a continuación en los ejemplos (Esquema 8).

Esquema 8

Cromatografía quiral

O, N -R3' 0 O N -R 3

V ' resolución quiral S '

G1" b ^ G 2 -------------------------

+ G1" "G 2

(XXIV) (R ^j. J ^{r _} H) (XXIVa) (R3’ = H) (XXIVb) (R3’ = H) o o o

(XXV) (R3’ no H) (XXVa) (R3' no H) (XXVb) (R3' no H)

iminacion iminacion

Cromatografía quiral

O o O O n n i¡

-S, resolución quiral

'G ¿ ^g ^ ^s "^g 2 G1' ’-S>G2

(XXÍI) (XXIIa) (XXIlb)

El sulfóxido quiral de fórmula (XXIIa) y (XXIIb) puede transformarse en sulfoximina quiral de fórmula (XXIVa) y (XXIVb) respectivamente o (XXVa) y (XXVb) respectivamente. La transformación estereoespecífica con retención de la configuración puede lograrse mediante iminación catalizada por rodio y desprotección posterior (H. Okamura et al. Organic Letters 2004, 6, 1305-1307) o iminación con carbamato de amonio y Phl(OAc)₂ en MeOH, dando directamente (XXIVa) y (XXIVb) (M. Zenzola et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 7203-7207).

Las principales rutas a los sulfóxidos quirales se muestran en el Esquema 9. La resolución de una mezcla racémica (ruta i) es un posible método usado para producir sulfóxidos quirales, ya sea mediante un enfoque químico o una reacción enzimática. La transformación de un sulfinato diastereoquímicamente puro es una ruta alternativa que proporciona sulfóxidos con altos valores de exceso enantiomérico (ee) (ruta ii). La oxidación enantioselectiva de sulfuros proquirales (XXI) por métodos enzimáticos o no enzimáticos representa una forma relativamente directa (ruta iii) de preparar sulfóxidos enantioenriquecidos. Otro método de preparación (ruta iv) es modificar la estructura de algunos sulfóxidos quirales sin ninguna pérdida de estereoquímica en el átomo de azufre (Organosulfur chemistry in asymmetric synthesis, Takeshi Toru; 2008).

Esquema 9

Un enfoque para la oxidación enantioselectiva de sulfuros proquirales (XXI) en sulfóxido quiral de fórmula (XXIIa) o (XXIIb) es el uso de complejos de metales de transición quirales en combinación con un oxidante (ruta ii). Normalmente, implica un metal tal como, pero no limitado a Ti(i-PrO)4, en una cantidad estequiométrica o catalítica, un ligando quiral seleccionado de tartrato de dietilo, ácido madelico, binaftol, dibromo-binaftol, hidrobenzαna o cualquier otro ligando conocido por un experto en la materia, un oxidante, tal como pero no limitado a hidroperóxido de cumeno, hidroperóxido de tere-butilo, H₂O₂, con la adición opcional de agua o una amina terciaria, tal como i-Pr2NEt, N-metilmorfolina o 1,4-dimetil-piperazina (G. E. O'Mahony et al. Arkivoc 2011 (i) 1-110; J. Legros et ál. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31). También pueden usarse metales alternativos, tales como, pero no limitados a, Mn, V, Fe o W en presencia de un ligando quiral (G. E. O'Mahony et al. Arkivoc 2011 (i) 1-110; J. Legros et ál. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31). La oxidación catalítica quimioselectiva y enantioselectiva de sulfuros heteroaromáticos puede lograrse en diversos grados de selectividades con un complejo de manganeso que lleva un ligando quiral, tal como ligandos similares a las porfirinas, en presencia de un ácido carboxílico, tal como ácido adamantino carboxílico y un oxidante tal como pero no limitado a H₂O₂ (Dai, W. et al. ACS catal. 2017, 7, 4890-4895). Puede aplicarse una purificación adicional para lograr purezas enantioméricas adecuadas.

Alternativamente, la resolución cinética del sulfóxido de fórmula (XXII) en sulfona (XXVI) puede lograrse bajo condiciones similares y de acuerdo con métodos bien conocidos, dejando un sulfóxido enantioenriquecido sin cambios (G. E. O'Mahony et al. Arkivoc 2011 (i) 1-110).

Cuando una reacción se realiza preferentemente bajo condiciones básicas, puede seleccionarse una base adecuada de óxidos metálicos, por ejemplo óxido de aluminio, hidróxido de metal alcalino (hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio, entre otros), hidróxido de metal alcalinotérreo (hidróxido de bario e hidróxido de calcio, entre otros), alcoholatos de metales alcalinos (etanolato de potasio y propanolato de sodio, entre otros), carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, bicarbonato de sodio) y varias bases orgánicas (por ejemplo, W,W-diisopropiletilamina, piperidina o dietanolamina, entre otras).

La reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente inerte. Los disolventes inertes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol, tales como éter monometílico o monoetílico de etilenglicol, éter dimetílico de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, tales como ácido fórmico, ácido acético o ácido trifluoroacético (TFA); compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes. Se da preferencia particular a TFA, DMF, diclorometano, THF, H₂O, metanol, terc-butanol, alcohol terc-amílico, trietilamina o dioxano.

Dependiendo de las condiciones usadas, el tiempo de reacción es de unos pocos minutos a 14 días, la temperatura de reacción está entre aproximadamente -80 °C y 140 °C, normalmente entre -50 °C y 120 °C, preferentemente entre -20 °C y 100 °C.

Breve descripción de las figuras

La presente invención se ilustra además con referencia a las figuras adjuntas:

Figura 1: Patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la sal de succinato cristalina del Ejemplo 35, Forma 1

Figura 2: Espectro de RMN 1H característico de la sal de succinato cristalina del Ejemplo 35, Forma 1 Figura 3: Termograma STA característico de la sal de succinato cristalina del Ejemplo 35, Forma 1

Figura 4: Patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la sal de fumarato cristalina del Ejemplo 35 Figura 5: Espectro de RMN 1H característico de la sal de fumarato cristalina del Ejemplo 35

Figura 6: Termograma STA característico de la sal de fumarato cristalina del Ejemplo 35

Figura 7: Patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la sal de succinato cristalina del Ejemplo 35, Forma 2

Figura 8: Espectro de RMN 1H característico de la sal de succinato cristalina del Ejemplo 35, Forma 2 Figura 9: Patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la sal de clorhidrato cristalina del Ejemplo 35 Figura 10: Termograma STA característico de la sal de clorhidrato cristalina del Ejemplo 35

Figura 11: Patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la sal de benzoato cristalina del Ejemplo 35 Figura 12: Espectro característico de RMN 1H de la sal de benzoato cristalina del Ejemplo 35

PARTE EXPERIMENTAL

Preparación de los compuestos

Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles mediante varios enfoques sintéticos, usando protocolos químicos tanto en fase de solución como en fase sólida o protocolos de solución mixta y fase sólida. Los ejemplos de rutas sintéticas se describen a continuación en los ejemplos. Todos los rendimientos informados son rendimientos no optimizados. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de Fórmula (I) y fórmulas relacionadas obtenidos como una mezcla racémica pueden separarse para proporcionar una mezcla enriquecida enantioméricamente o un enantiómero puro.

Los materiales de partida disponibles en el mercado usados en la siguiente descripción experimental se adquirieron de Aldrich, Sigma, ACROS, ABCR, Combi-Blocks, Matrix, Apollo Scientific, Alfa Aesar, etc. a menos que se informe lo contrario.

Los datos de HPLC, MS y RMN proporcionados en los ejemplos descritos a continuación se obtienen como sigue: Los análisis de RMN 1H se llevaron a cabo usando BRUKe R RMN, modelo AV-II y AV-III 400 MHz FT-RMN. La señal residual de disolvente deuterado se usó como referencia interna. Los desplazamientos químicos (8) se informan en ppm en relación con la señal de disolvente residual (8 = 2,50 para RMN 1H en DMSO-d6, y 7,26 en CDCl₃). s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), a (ancho), quint (quintuplete).

Condiciones del análisis CLEM:

Nombre del instrumento: Agilent Technologies 1290 infinity 11.

Método A: Método: A-TFA al 0,1 % en H₂O, B-TFA al 0,1 % en ACN; caudal: 2,0 ml/min; columna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm), modo ve

Método B: Método: A-NH4HCO₃10 mM en H₂O, B-ACN; caudal: 1,0 ml/min; columna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm), modo ve

Método C: Método: A-HCOOH al 0,1 % en H₂O, B-ACN; caudal: 1,5 ml/min; columna: ZORBAX Eclipse XDB-C18 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm), modo ve

Condiciones del análisis HPLC:

Nombre del instrumento: Instrumentos Agilent serie 1200 como sigue usando % con detección UV (maxplot).

Método A: Método: A-TFA al 0,1 % en H₂O, B-TFA al 0,1 % en ACN; caudal: 2,0 ml/min; columna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm).

Método B: Método: A- NH4HCO₃10 mM en H₂O, B-ACN; caudal: 1,0 ml/min; columna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm).

Condición del análisis HPLC quiral:

Nombre del instrumento: Agilent 1260 Infinity II

Método A: Fase móvil: 0,1 % DEA en n-Hexano: EtOH: 60:40, Caudal: 1,0 ml/min; columna: Chiralcell OD-H (250 x 4,6 mm, 5 μm).

Condición del análisis SFC quiral:

Nombre del instrumento: THAR-SFC 80 y THAR-SFC 200 (analítico)

La proporción entre CO₂ y codisolvente varía entre 60:40 y 80:20

Método A: Fase móvil: Amoníaco 20 mM en IPA, caudal: 4 ml/min; columna: Chiralpak ADH (250 x 4,6 mm, 5 μm).

Método B: Fase móvil: Amoníaco 20 mM en metanol, caudal: 10 ml/min; columna: YMC Cellulose C (250 x 4,6 mm, 5 μm).

Método C: Fase móvil: Amoníaco 20 mM en IPA, caudal: 4 ml/min; columna: LuxA1 (250 x 4,6 mm, 5 μm).

Método D: Fase móvil: Amoníaco 20 mM en MeOH, caudal: 4 ml/min; columna: Chiralpak ADH (250 x 4,6 mm, 5 μm).

Método E: Fase móvil: IPA, caudal: 3 ml/min; columna: Lux A1 (250 x 4,6 mm, 5 μm).

Condición de análisis de HPLC prep:

Método A: A-TFA al 0,1 % en H₂O, B-MeOH o CAN; columna: Sunfire C8 (19 * 250 mm, 5 |jm) o Sunfire C18 (30 * 250 mm, 10 jm).

Método B: A-10 mM NH4HCO₃ en H₂O, B-MeOH o ACN, Columna: Sunfire C8 (19 * 250 mm, 5 jm ) o Sunfire C18 (30 * 250 mm, 10jm).

Condición del análisis SFC quiral preparativa:

Nombre del instrumento: THAR-SFC 80, THAR-SFC 200 y PIC SFC 10-150

La proporción entre CO₂ y codisolvente varía entre 60:40 y 80:20

Método A: Fase móvil: Amoníaco 20 mM en IPA; caudal: 3 ml/min; columna: Chiralpak ADH (250 * 30 mm, 5 jm).

Método B: Fase móvil: Amoníaco 20 mM en metanol; caudal: 5 ml/min; columna: YMC Cellulose C (250 * 30 mm, 5 jm ).

Método C: Fase móvil: Amoníaco 20 mM en IPA; caudal: 5 ml/min; columna: LuxA1 (250 * 30 mm, 5 jm).

Método D: Fase móvil: Amoníaco 20mM en MeOH; caudal: 4 ml/min; columna: Chiralpak ADH (250 * 30 mm, 5 jm).

Método E: Fase móvil: IPA, caudal: 100 ml/min; columna: Phenomenex Lux Amylose-1 (250 * 30 mm, 5 jm).

Condiciones generales de cromatografía ultrarrápida usadas para la purificación de intermedios o compuestos de Fórmula I: gel de sílice malla 230-400; gradientes usados como eluyente: EtOAc del 10 al 80 % en éter de petróleo o MeOH del 1 al 15 % en DCM.

La química de microondas se realizó en un reactor de microondas de un solo modo Initiator™ Sixty de Biotage. Rotación óptica específica

Nombre del instrumento: Autopol VI, de Rudolph Research Analytical, Hackettstown, NJ, EE.UU.

Síntesis:

Intermedio 1: 5-(1-cloroetil)benzordltiazol

Etapa 1: 1-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ona:

A una solución desgasificada de 5-bromo benzotiazol (Combi-Blocks, 750 g, 3,51 mol) en tolueno seco (6 l), se añadieron 1-etoxivinil tributilestaño (1,42 l, 4,21 mol) seguido de Pd(PPh3)₂Ch (105,6 g, 150,7 mmol) a TAy la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a TA, se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (1 l). El filtrado se evaporó al vacío y se añadió una solución de HCl 5 N (2,5 l) a la mezcla bruta. La solución de color marrón claro resultante se agitó a TA durante 1,5 h, se neutralizó con la adición lenta de una solución saturada de NaHCO₃ (12 l) durante 1 h a 0 °C y se extrajo con EtOAc ( 2 * 5 l). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (2,5 l), se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se evaporó al vacío. El material bruto resultante se disolvió en DCM (750 ml), se le añadió hexano (3 l) y el sólido resultante se filtró y los sólidos se lavaron con MTBE (4 l). El filtrado combinado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (2,5 l). Se añadió carbón vegetal (35 g) a la solución resultante. La capa orgánica se agitó durante 6 h a TA y se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc (1 l). La capa orgánica se concentró para producir el compuesto del título. Rendimiento: 79 % (475 g, sólido marrón claro) RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,53 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H). CLEM: (Método C) 178,0 (M+H), Tr. 1,4 min, 98,5 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 2,6 min, 97,2 % (Máx).

Etapa 2: 1-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ol:

A una solución agitada de 1-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ona (475 g, 2,68 mol)) en MeOH (4,75 l), se añadió en porciones NaBH4 (152,28 g, 4,03 mol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (400 ml) a 0 °C y se concentró al vacío. A la mezcla bruta resultante se le añadió agua (2,5 l) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 2,5 l). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 l), se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El sólido bruto resultante se trituró con hexano: éter dietílico (8:2 ) y se decantó para producir el compuesto del título.

Rendimiento: 93 % en bruto (440 g, sólido gomoso de color marrón pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,37 (s, 1H), 8,09 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,50 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 5,32 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 4,93-4,89 (m, 1H), 1,40 (d, J= 6,4 Hz, 3H). CLEM: (Método C) 180,0 (M+H), Tr. 1,2 min, 98,7 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 2,2 min, 99,5 % (Máx).

Etapa 3: 5-(1-cloroetil)benzo[d]tiazol:

A una solución agitada de 1-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ol (440 g, 2,46 mol)) en DCM (4,4 l), se añadió gota a gota cloruro de tionilo (534 ml, 7,37 mol) durante 30 min a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0-10 °C. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC. Después, la mezcla de reacción se evaporó al vacío. El material bruto resultante se codestiló con DCM seco (3 * 400 ml), se secó al vacío para producir el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 100 % bruto (488 g, sólido amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,79 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,16 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,30-5,24 (m, 1H), 1,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CLEM: (Método C) 198,0 (M+H), Tr. 2,0 min, 50,1 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 3,9 min, 66,8 % (Máx).

Intermedio 2: 5-(1-cloroetil)-2-metilbenzordltiazol

Etapa 1: 1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etan- 1-ona

A una solución desgasificada de 5-bromo-2-metilbenzo[d]tiazol (10 g, 43,85 mmol, Combi block) en tolueno seco (40 ml), se añadieron Pd(PPh3)₂Ch (3,07 g, 4,3 mmol) seguido de 1-etoxivinil tributilestaño (16,2 ml, 48,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, la mezcla de reacción se enfrió después a 0 °C y se filtró a través de celite. El filtrado resultante se evaporó al vacío y después se añadió una solución de HCl 6 N (80 ml) al material bruto. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, después se neutralizó usando NaHCO₃ y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 80 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se evaporó al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: 60-80 % EtOAc en hexano). Rendimiento: 72 % (6 g, sólido amarillo) RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 58,48 (s, 1H), 8,18 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). CLEM: (Método A) 192,3 (M+H), Tr. 2,9 min, 96,8% (Máx).

Etapa 2: 1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ol

A una solución agitada de 1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ona (6 g, 31,31 mmol) en MeOH (30 ml), se añadió en porciones NaBH4 (2,37 g, 62,74 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se inactivó con hielo y se evaporó al vacío. A la mezcla de reacción resultante, se le añadió agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 60 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se evaporó al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: 70-90 % EtOAc en hexano). Rendimiento: 87 % (5,3 g, sólido marrón). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 57,94 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (dd, J= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 5,28 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 4,90-4,80 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 194,2 (M+H), Tr. 2,5 min, 98,9 % (Máx).

Etapa 3: 5-(1-doroetil)-2-metilbenzo[d]tiazol

A una solución agitada de 1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ol (5,3 g, 27,4 mmol) en DCM seco (50 ml), se añadió cloruro de tionilo (4 ml, 54,8 mmol) gota a gota a 0 °C y se agitó a 25 °C durante 1 h. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, la mezcla de reacción se concentró después al vacío y se codestiló con tolueno (10 ml). El material bruto resultante se secó a alto vacío para producir el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 5,5 g (bruto), aceite marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 58,05-8,01 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,51 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 212,2 (M+H), Tr. 4,26 min, 36,1 % (Máx).

Intermedio 6: 5-(1-(piperazin-1-il)etil)benzord1tiazol

Etapa 1: 4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo:

A una solución agitada de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (522 g, 2,97 mol) y TEA (2,5 l, 17,34 mol) en DMF (2 l), se añadió gota a gota el Intermedio 1 (488 g, 2,48 mol) en DMF (3 l) a TA en atmósfera de N₂ y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 24 h. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC. Después, la mezcla de reacción se enfrió a TA. A la mezcla resultante, se le añadió agua (10 l) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 6 * 2 l). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2,5 l), se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío.

El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice: malla 60-120, eluyente: EtOAc al 40 % en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 81 % (700 g, sólido gomoso de color marrón pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 69,39 (s, 1H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,45 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,34-3,29 (m, 4H), 2,37- 2,27 (m, 4H), 1,41-1,18 (m, 12H). CLEM: (Método A) 348,1 (M+H), Tr. 1,6 min, 85,6 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 2,89 min, 81,5 % (Máx)

Etapa 5: 5-(1-(piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol

A una solución agitada de 4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (700 g, 2,02 mol) en 1,4-dioxano (3 l), se añadió gota a gota una solución de Hcl en dioxano (3,50 l, 4 M) a 0 °C y la solución resultante se agitó a TA durante 6 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se concentró al vacío y el material bruto resultante se trituró con EtOAc (2 * 1 l). La sal de clorhidrato se disolvió en agua (2,5 l) y la capa acuosa se lavó con EtOAc (3 * 2 l) y DCM (3 * 2 l). La capa acuosa resultante se basificó con NaOH 6 N (pH ~12) y se extrajo con EtOAc (3 * 2 l). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (500 ml), agua (500 ml), se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. Rendimiento: 70 % (350 g, sólido gomoso de color marrón pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 69,38 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,58 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 2,71-2,68 (m, 4H), 2,37-2,27 (m, 4H), 1,19 (d, J= 6,8 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 248,1 (M+H), Tr. 0,88 min, 97,3% (Máx) HPLC: (Método A) Tr. 1,6 min, 99,1 % (Máx).

Intermedio 7: (S)-5-(1-(piperazin-1-il)etil)benzord1tiazol o (R)-5-(1-(piperazin-1-il)etil)benzord1tiazol

A una mezcla agitada del intermedio 6 (100 g, 405,0 mmol) en EtOH (2 l, 20 V), se añadió ácido D-di-p-anisoiltartárico (42,31 g, 101,2 mmol) a TA y se calentó a 90 °C durante 20 min. (Nota: La formación de sal se observó lentamente después de 3 a 5 minutos después de la adición de ácido D-di-p-anisoiltartárico). Después, la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOH (2 * 250 ml, 5 V), éter dietílico (250 ml) y se secó a alto vacío. Para aumentar el ee, la sal (66 g, 79 % ee) se calentó más a reflujo en EtOH (1 l, 10 V) durante 24 h y se agitó a TA durante la noche. La sal obtenida se filtró, se lavó con EtOH (200 ml, 2 V), éter dietílico (200 ml) y se secó a alto vacío. Se repitió el mismo procedimiento para lograr el ee del 96,1 % (21,2 g). Esta etapa se repitió en una escala de 300 g para obtener la sal (113,2 g).

Las sales obtenidas anteriormente (134,4 g) se disolvieron en agua (300 ml), se basificaron a pH ~14 con una solución de NaOH 6 N (350 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 1 l). La capa de EtOAc combinada se lavó con solución de salmuera (2 * 1 l), agua (300 ml), se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (proporción de enantiómeros 97,41:2,58 %). Rendimiento: 85 % (63,0 g, sólido gomoso de color marrón pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 69,38 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,55 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,67-2,66 (m, 4H), 2,34-2,25 (m, 4H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 248,2 (M+H), Tr. 1,5 min, 98,5 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 1,6 min, 98,7 % (Máx). HPLC quiral: (Método A) Tr.

11,1 min, 97,4% (Máx).

El agente de resolución quiral ácido D-di-p-anisoiltartárico se puede intercambiar por ácido D-di-p-toluiltartárico o (R)-(+)-clocifos para obtener productos idénticos.

El Intermedio 6, sal de clorhidrato (15,57 g, 48,60 mmol) se mezcló con acetato de sodio trihidratado (26,45 g, 194,4 mmol, 400 % en moles), R-(+)-clocifos (8,11 g, 29,32 mmol, 99 % ee, 60,3 % en moles), agua (120 ml) y etanol (16 ml). La mezcla, que se convirtió en una suspensión espesa con la agitación, se calentó, dando como resultado una solución transparente cuando alcanzó la temperatura de reflujo. Se dejó enfriar la solución con agitación y se añadieron algunos cristales de siembra (espátula pequeña, aproximadamente 10-20 mg) aproximadamente cada 5-10 minutos, hasta que comenzó la cristalización (entre 5 y 10 veces). La cristalización de la sal comenzó a aproximadamente 45 °C. La suspensión se agitó a 20 °C durante la noche, después se filtró, el sólido se lavó con agua/etanol 10/1 (55 ml) y agua (20 ml). Se secó durante 2 d a 20 °C (11,12 g, 21,22 mmol, 44 %). El ee fue del 97,5 %.

Esta sal se calentó a reflujo suave con agua (90 ml) y etanol (10 ml). Se añadió más etanol (2 ml) y la solución se dejó enfriar a 20 °C y se agitó durante 6 h. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (50 ml). Después de secar a 20 °C durante 3 d, se aisló la sal de clorcifos (9,50 g, 18,13 mmol, 37 %). El ee fue del 100 %.

La sal de clorcifos obtenida anteriormente con 100 % de ee (8,50 g, 16,22 mmol) se agitó durante 1,5 h en una mezcla de tolueno (100 ml), agua (50 ml) e hidróxido de sodio (4,04 g, 101 mmol). Se añadió cloruro de sodio (20 g) y la mezcla se agitó durante 15 min, después se filtró. Las capas filtradas se separaron. El sólido aislado en el filtro y en la capa acuosa se agitó con tolueno (125 ml). Se filtró y se volvieron a separar las capas de filtrado. Las capas de tolueno combinadas se secaron y evaporaron a 60 °C para producir la amina libre deseada como un aceite solidificante (3,60 g, 14,55 mmol, 90 %, puro por RMN) y con 99,6 % de ee.

Intermedio 8: 2-metil-5-(1-(piperazin-1-il) etil)benzordlt¡azol

Etapa 4: 2-metil-5-(1-(piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol

A una solución agitada de piperazina (13,6 g, 15,9 mmol) en DCM seco (80 ml), se añadió gota a gota el Intermedio 2 (4,2 g, 19,8 mmol) durante un período de 20 min y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), se añadió agua (50 ml) a la mezcla resultante y se agitó durante 10 min. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: metanol al 18­ 20 % en DCM) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 16 % (870 mg, sólido gomoso de color marrón pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,32 (s, 1H), 7,95 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,34 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,70 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,44-2,24 (m, 4H), 1,33 (d, J =8,8 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 262,2 (M+H), Tr. 1,8 min, 97,3 % (Máx)

Intermedio 9: 2-Cloro-5-(metilsulfinil)pirimidina

Etapa 1: 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina

A una solución agitada de 5-bromo-2-cloropirimidina (5 g, 25,8 mmol) y 1,2-dimetildisulfano (2,92 g, 31,02 mmol) en THF (15 ml), se añadió n-BuLi (16,0 ml, 25,8 mmol, 1,6 M en hexano) a -78 °C y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la reacción se inactivó con la adición de NH4CI sat. (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml) y se secó sobre Na₂SO₄ anhidro. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice: malla 60-120, eluyente: EtOAc al 15% en éter de petróleo) para producir el compuesto del título.

Rendimiento: 13 % (0,6 g sólido blanco) RMN 1H (400 MHz, CDCl₃): 88,50 (s, 2H), 2,56 (s, 3H). CLEM: (Método A) 161,1 (M+H), Tr. 2,1 min, 95,2% (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 2,4 min, 98,5% (Máx).

Etapa 2: 2-cloro-5-(metilsulfinil)pirimidina

A una solución agitada de 2-doro-5-(metiltio)pirimidina (0,6 g, 2,49 mmol) en DCM (2 ml, 10 V), se añadió en porciones m-CPBA (0,644 g, 3,23 mmol) a 0 °C durante 30 min. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, la mezcla de reacción se inactivó después con una solución de NaHCO₃ al 10% y se extrajo con DCM (2 * 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 10-12 % en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 33 % (330 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 88,88 (s, 2H), 2,92 (s, 3H). CLEM: (Método A) 177,1 (M+H), Tr. 0,8 min, 99,1 % (Máx). HPLC:

(Método A) Tr. 1,9 min, 99,6 % (Máx).

Intermedio 10: N-((2-cloropirimidin-5-il)(metilHoxo)-Á6-sulfanilideno)-2.2.2-trifluoroacetamida

A una solución agitada del Intermedio 9 (0,9 g, 5,09 mmol) en DCM (18,0 ml, 20 V), se añadieron trifluoroacetamida (1,15 g, 10,19 mmol), MgO (0,8 g, 20,38 mmol), Rh2(OAc)4 (0,12 g, 0,25 mmol) y Phl(OAC)₂ (2,46 g, 7,64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, la mezcla de reacción se filtró después a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 16-18% en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 74 % (1,1 g sólido blanco) CLEM: (Método A) 288,1 (M+H), Tr. 3,8 min, 71,1 % (Max).

Intermedio 11 e intermedio 12: N-((2-cloropirimidin-5-il)-(R)-(metilHoxo)-A6-sulfanilideno)-2.2.2-trifluoroacetamida y N-((2-cloropirimidin-5-il)-(S)-(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)-2.2.2-trifluoroacetamida

Etapa 1:2-doro-5-(metilsulfínil)pirimidina:

El intermedio 9 (502 g, 2,84 mol) se separó mediante análisis SFC (Pic SFC 10-150; CO₂: IPA (70:30); columna: Lux A1 (250 * 30); caudal: 100 ml/min; longitud de onda: 210 nm; tiempo del ciclo: 5 min; contrapresión: 10 MPa (100 bar), Método E). El primer pico de elución (250,0 l de IPA) se concentró a 40 °C. Rendimiento: 40 % (201,0 g, sólido blanco) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,88 (s, 2H), 2,92 (s, 3H). CLEM: (Método A) 177,0 (M+H), Tr. 0,7 min, 99,9 % (Máx).

HPLC: (Método B) Tr. 2,04 min, 99,8 % (Máx). SFC quiral: (Método E) Tr. 2,1 min, 100 % (Máx).

El segundo pico de elución (250,0 l de IPA) se concentró a 40 °C. Rendimiento: 36 % (180,0 g, sólido blanco) RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,04 (s, 2H), 2,98 (s, 3H). CLEM: (Método A) 177,0 (M+H), Tr. 0,8 min, 99,8 % (Máx).

HPLC: (Método A) Tr. 2,04 min, 99,8 % (Máx). SFC quiral: (Método E) Tr. 4,6 min, 99,7 %

Etapa 2: N-((2-doropirimidin-5-il)-(S)-(metil)(oxo)-\6-sulfaniliden)-2,2,2-trifiuoroacetamida y N-((2-dompirimidin-5-il)-(R)-(meW)(oxo)-h6-sulfaniliden)-2,2,2-trifiuoroacetamida

A la solución agitada del primer compuesto de elución aislado en la etapa 1 (0,5 g, 2,8 mmol) en DCM (5 ml), se añadió trifluroacetamida (0,64 g, 5,66 mmol), MgO (0,45 g, 11,3 mmol), Rh2(OAc)4 (0,062 g, 0,14 mmol) y phl(OAc)₂ (1,36 g, 4,20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con DCM. La capa orgánica se concentró al vacío y el material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 25-28 % en éter de petróleo) para producir el Intermedio 11. Rendimiento: 86 % (0,69 g, sólido blanco) RMN 1H (400 MHz, DMSOd>): 89,39 (s, 2H), 3,98 (s, 3H). CLEM: (Método A) 191,9 (M-COCF3+H), Tr. 3,8 min, 73,8 %.

A una solución agitada del segundo compuesto de elución aislado en la etapa 1 (2,0 g, 0,01 mmol) en DCM (20 ml, 10 V), se añadió trifluoroacetamida (2,56 g, 0,226 mol), MgO (1,825 g, 0,045 mol), Rh2(OAC)4 (250 mg, 0,56 mol) y Phl(OAC)₂ (5,49 g, 0,016 mol) y se agito durante la noche a TA. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío, el material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 15-25% en éter de petróleo) para producir el Intermedio 12. Rendimiento: 62 % (2,0 g, sólido blanco) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,39 (s, 2H), 4,04 (s, 3H). CLEM: (Método A) 288,1 (M+H), Tr. 1,9 min, 92,8 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 3,8 min, 96,1 % (Máx).

Intermedio 13: N-((2-cloropirimidin-5-il)(etilHoxo)-Á6-sulfaniliden)-2.2.2-trifluoroacetamida

Etapa 1: 2-doro-5-(etiltio)pirimidina

A una solución agitada de nitrito de t-butilo (5,99 g, 58,13 mmol) y 1,2-dietildisulfano (9,4 g, 77,51 mmol) en DCM (200 ml), se añadió en porciones 2-cloropirimidin-5-amina (5 g, 38,75 mmol) a TA durante 30 min y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se concentró para obtener el material bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice: malla 60­ 120, eluyente: EtOAc al 5 % en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 24 % (1,6 g sólido blanco) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,74 (s, 2H), 3,12- 3,08 (m, 2H), 1,26-1,22 (m, 3H).

Etapa 2: 2-cloro-5-(etilsulfinil)pirimidina

A una solución agitada de 2-cloro-5-(etiltio)pirimidina (1,6 g, 9,16 mmol) en DCM (32,0 ml, 20 V) enfriada a 0 °C, se añadió en porciones m-CPBA(2,05 g, 11,90 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. La finalización de la reacción se controló mediante TLC, la mezcla de reacción se inactivó después con una solución de NaHCO₃ al 10% y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 10-12 % en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento:

58% (1,0 g, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,99 (s, 2H), 3,31 (q, J= 8,6 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 8,6 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 191,2 (M+H), Tr. 1,3 min, 98,7 % (Máx).

Etapa 3: N-((2-dompirimidin-5-il)(etil)(oxo)-Á6-sulfaniliden)-2,2,2-trifíuomacetamida

A una solución agitada de 2-doro-5-(etilsulfinil)pirimidina (0,95 g, 5,00 mmol) en DCM (18,0 ml, 20 V), se añadió trifluoroacetamida (1,13 g, 10,0 mmol), MgO (0,8 g, 20,0 mmol), Rh2(OAc)4 (0,11 g, 0,25 mmol) y Phl(OAc)2 (2,41 g, 7,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, la mezcla de reacción se filtró después a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 16-18% en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 63 % (1,1 g sólido blanco)

Intermedio 14: N-((2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(oxoHprop¡l)-Á6-sulfan¡l¡den)-2.2.2-tr¡fluoroacetam¡da

Etapa-1:2-doro-5-(propiltio)pirimidina

A una solución agitada de nitrito de t-butilo (6,9 ml, 57,91 mmol) y 1,2-dipropil disulfano (12 ml, 77,2 mmol) en DCE (200 ml), se añadió en porciones 2-cloropirimidin-5-amina (5,0 g, 38,61 mmol, Angene) a TA durante 30 min y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 20 % en éter de petróleo) para producir el compuesto del título.

Rend¡m¡ento: 25 % (2,0 g, sólido amarillo pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,72 (s, 2H), 2,68 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 1,81-1,54 (m, 2H), 1,14-0,90 (m, 3H). CLEM: (Método A) 189 (M+H), Tr. 3,7 min, 94,5 % (Máx).

Etapa 2: 2-cloro-5-(propilsulfinil)pirimidina

A una solución agitada de 2-cloro-5-(propiltio)pirimidina (2,3 g, 12,7 mmol) en DCM (23 ml, 10 V), se añadió en porciones m-CPBA (Spectrochem, 1,89 g, 10,97 mmol) a 0 °C y se agitó durante 60 min a 0 °C. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se inactivó con una solución de NaHCO₃ al 10 % y se extrajo con DCM (2 * 50 ml). La capa de DCM combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 60-70 % en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 43 % (0,9 g, sólido amarillo pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,01 (s, 2H), 3,19-3,00 (m, 2H), 1,75-1,53 (m, 2H), 0,97 (t, J = 6,0 Hz, 3H).

Etapa 3: N-((2-doropirimidin-5-il)(oxo)(propil)-A6-sulfaniliden)-2,2,2-trifluoroacetamida

A una solución agitada de 2-doro-5-(propilsulfinil)pirimidina (0,9 g, 4,07 mmol) en DCM (20 ml, 10 V), se añadieron trifluoroacetamida (0,92 g, 8,10 mmol), MgO (1,56 g, 16,30 mmol), Rh2(OAc)4 (90,11 mg, 0,20 mmol) y Phl(OAc)₂ (1,97 g, 6,11 mmol) a TA y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La finalización de la reacción se monitorizó por TLC, después la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 16-18 % en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 78 % (1,0 g, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 89,36 (s, 2H), 3,19-3,00 (m, 2H), 1,75-1,53 (m, 2H), 0,97 (t, J= 6,0 Hz, 3H).

Intermedio 15: N-((6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)(met¡lHoxo)-Á6-sulfanil¡den)-2.2.2-tr¡fluoroacetam¡da

Etapa 1: 2-doro-5-(metiltio)piridina

A una solución agitada de nitrito de t-butilo (6,01 g, 58,33 mmol) y dimetil disulfano (7,32 ml, 77,78 mmol) en DCE (50 ml), se añadió en porciones 6-cloropiridin-3-amina (5,0 g, 38,89 mmol) a TA durante 30 min y se agitó a TA durante la noche. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 50 % en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 73 % (4,5 g, líquido incoloro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,36 (s, 2H), 3,19-3,00 (m, 2H), 1,75-1,53 (m, 2H), 0,97 (t, J= 6,0 Hz, 3H).

CLEM: (Método A) 160,2 (M+H), Tr. 2,3 min, 95,4 % (Máx).

Etapa 2: 2-doro-5-(metilsulfinil)piridina

A una solución agitada de 2-cloro-5-(metiltio)piridina (4,5 g, 28,19 mmol) en DCM (45 ml, 10 V) enfriada a 0 °C, se añadió en porciones m-CPBA (6,32 g, 36,64 mmol) y se agitó a 0 °C durante 60 min. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se inactivó con una solución de NaHCO₃ al 10 % y se extrajo con DCM (2 * 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 60-70 % en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 72 % (3,5 g, sólido amarillo pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,20-8,16 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 2,89 (s, 3H). CLEM: (Método A) 176,2 (M+H), Tr. 1,4 min, 96,3 % (Máx)

Etapa 3: N-((6-dompiridin-3-il)(meW)(oxo)-Á6-sulfaniliden)-2,2,2-trifíuomacetamida

A una solución agitada de 2-doro-5-(metilsulfinil)piridina (2,0 g, 11,42 mmol) en DCM (20 ml, 10 V), se añadieron trifluoroacetamida (2,58 g, 22,85 mmol), MgO (1,84 g, 45,68 mmol), Rh2(OAc)4 (252 mg, 0,57 mmol) y Phl(OAC)₂ (5,52 g, 17,13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 16-18% en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 86% (2,8 g, sólido blanquecino). 1H RMN (400 MHz, DMSO- efe): 89,03 (s, 1H), 8,48-8,46 (m, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 3,91 (s, 3H). CLEM: (Método B) 190,9 (M-CF3CO), Tr. 2,6 min, 96,4 % (Máx).

Intermedio 18: clorhidrato de 1-(4-(met¡lt¡o)fen¡l)p¡peraz¡na

Etapa 1: 4-(4-(metiltio)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución agitada desgasificada de (4-bromofenil)(metil)sulfano (5,0 g, 24,6 mmol), 1-Boc piperazina (4,6 g, 24,6 mmol), Davefos (2,63 g, 6,66 mmol, Combi-blocks) y KOtBu (4,7 g, 49,0 mmol) en 1,4 dioxano (10 ml), se añadió Pd(dba)₃ (0,45 g, 0,4 mmol) a TA. La mezcla de reacción se calentó con irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se evaporó a 50 °C a presión reducida. A la mezcla bruta resultante se le añadió agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 50 % en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 88 % (6,0 g, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,25-7,23 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 2H), 3,58-3,57 (m, 4H), 3,12-3,09 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). CLEM: (Método A) 309,2 (M+H), Tr. 4,3 min, 98,7 % (Máx).

Etapa 2: clorhidrato de 1-(4-(metiltio)fenil)piperazina

A una solución agitada de 4-(4-(metiltio)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (6,0 g, 19,41 mmol) en 1,4 dioxano (20 ml), se añadió una solución de HCl en dioxano (4 M, 20 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA. La finalización de la reacción se monitorizó por TLC, después la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título. Rendimiento: 89 % (4,8 g, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,5 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,06-6,93 (m, 2H), 3,02-2,99 (m, 4H), 2,51-2,38 (m, 4H), 2,38 (s, 3H).

Ejemplo 22: (2-(4-(1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pmmidin-5-il)(imino)(metil)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del intermedio 6 (0,12 g, 0,51 mmol) en DMF (1,2 ml, 10 V), se le añadieron TEA (0,23 ml, 1,68 mmol) y el intermedio 10 (0,16 g, 5,60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 40% en éter de petróleo) para obtener el intermedio puro N-((2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-A6-sulfaniliden)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimiento: 87 % (0,21 g, sólido blanquecino).

A este intermedio, se le añadieron metanol (2,2 ml, 20 V) y K₂CO₃(0,21 g, 1,68 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. A la mezcla resultante se le añadió agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM ( 2 * 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 1-2 % en EtOAc) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 15 % (30 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,38 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,85-3,83 (m, 4H), 3,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,06 (d, J= 0,8 Hz, 3H), 2,52-2,32 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 403,3 (M+H), Tr. 1,8 min, 97,5 % (Máx) HPLC: (Método A) Tr. 1,9 min, 95,9 % (Máx).

Ejemplo 23 (2-(4-(1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)μmmidin-5-il)(etil)(imino)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del intermedio 6 (0,25 g, 1,01 mmol) en DMF (2,50 ml, 10 V), se le añadieron TEA (0,4 ml, 3,03 mmol) y el intermedio 13 (0,30 g, 1,01 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 40 % en éter de petróleo) para obtener el intermedio puro N-((2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(etil)(oxo)-A6-sulfaniliden)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimiento: 88 % (0,45 g, sólido blanquecino).

A este intermedio, se le añadieron metanol (2,5 ml, 20 V) y K₂CO₃(0,40 g, 3,23 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. A la mezcla resultante se le añadió agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 1-2 % en EtOAc) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 18 % (60 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO- de): 89,38 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,12 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,85-3,83 (m, 4H), 3,67 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,49-2,39 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,40 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,20 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 417,3 (M+H), Tr.

2,2 min, 99,6 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 2,0 min, 97,1 % (Máx).

Ejemplo 24: (2-(4-(1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)μmmidin-5-il)(imino)(proμM)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del intermedio 6 (235 mg, 9,50 mmol) en DMF (2,5 ml, 10 V), se añadieron TEA (0,5 ml, 3,8 mmol) y el intermedio 14 (235 mg, 0,95 mmol) a TA y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se evaporó a 50 °C al vacío. A la mezcla resultante, se le añadió agua (2 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice: malla 230-400, eluyente: EtOAc al 50 % en éter de petróleo) para obtener el intermedio puro N-((2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(oxo)(propil)-A6-sulfaniliden)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimiento: 28 % (l40 mg, sólido blanquecino).

A este intermedio se le añadió metanol (7 ml, 20 V) y K₂CO₃ (414 mg, 4,53 mmol) y se agitó a TA durante 20 min. Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. A la mezcla resultante, se le añadió agua (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 1-2 % en DCM) para producir el compuesto del título. Rendimiento:

21 % (35 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,39 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,13 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,85-3,83 (m, 4H), 3,68 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,17-3,08 (m, 2H), 2,53­ 2,44 (m, 4H), 1,57-1,51 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,40 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,20 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 431,3 (M+H), Tr. 2,4 min, 97,2 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 2,2 min, 97,6 % (Máx).

Ejemplo 25: (2-(4-(1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)μmmidin-5-il)(metil)(metilimino)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del ejemplo 22 (0,1 g, 0,25 mmol) en THF (1,0 ml. 10 V), se añadió NaH (60 %) (18 mg, 0,27 mmol) a 0 °C y se agitó durante 15 min. Después se añadió Mel (0,04 ml, 0,62 mmol) a la mezcla de reacción en un tubo sellado y se calentó durante la noche a 90 °C. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: MeOH al 5-6 % en DCM) y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (Método B) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 23 % (23 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 m Hz , DMSO-de): 89,38 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 3,86­ 3,70 (m, 4H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,56-2,51 (m, 2H), 2,50-2,32 (m, 5H), 1,41 (d, J= 6,8 Hz, 3H). CLEM:

(Método A) 416,8 (M+H), Tr. 1,94 min, 98,9 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 1,9 min, 99,7 % (Máx).

Ejemplo 26: (6-(4-(1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)(imino)(metil)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del intermedio 6 (350 mg, 1,41 mmol) en DMF (3,5 ml), se le añadió TEA (0,6 ml, 4,25 mmol) y el intermedio 15 (446 mg, 1,56 mmol) a TA y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se evaporó a 50 °C al vacío. A la mezcla resultante, se le añadió agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice: malla 230-400, eluyente: EtOAc al 50 % en éter de petróleo) para obtener el intermedio puro N-((6-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)(metil)(oxo)-A6-sulfaniliden)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimiento: 41 % (252 mg, sólido blanquecino).

A este intermedio se le añadió metanol (7 ml, 20 V) y K₂CO₃(414 mg, 4,53 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 20 min. Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. A la mezcla resultante se le añadió agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 * 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 1-2 % en DCM) para producir el compuesto del título.

Rendimiento: 30 % (168,89 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO- de): 89,38 (s, 1H), 8,48 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,67-3,62 (m, 5H), 3,00 (s, 3H), 2,67-2,33 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,40 Hz, 3H).

CLEM: (Método A) 402,0 (M+H), Tr. 1,8 min, 97,7 % (Máx) HPLC: (Método A) Tr. 1,8 min, 97,6 % (Máx)

Ejemplo 27: (2-(4-(1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(etilimino)(metil)-A6-sulfanona

A una solución agitada del ejemplo 22 (0,12 g, 0,51 mmol) en DMF (1,2 ml, 10 V), se añadió NaH (60 %) (0,23 mg, 1,68 mmol) a 0 °C y se agitó durante 15 min. Después se añadió bromuro de etilo (0,16 g, 5,6 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante la noche a TA. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante HPLC preparativa (Método B). Rendimiento: 15 % (30 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,38 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 3,85-3,83 (m, 4H), 3,68 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 3,33­ 3,30 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,44-2,33 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,80 Hz, 3H) 1,08 (t, J = 6,4 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 431,3 (M+H), Tr. 2,1 min, 99,7 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 1,9 min, 95,9 % (Máx).

Ejemplo 28: (2-(4-(1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(isopropilimino)(metil)-A6-sulfanona

A una solución agitada del ejemplo 22 (0,15 g, 0,37 mmol) en DMF (3,0 ml, 10 V), se añadió NaH (60 %) (17 mg, 0,746 mmol) a 0 °C y se agitó durante 15 min. Después se añadió bromuro de isopropilo (91 mg, 0,74 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Método de condición B). Rendimiento: 8 % (12,5 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,11-4,10 (m, 4H), 3,85 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,18- 3,09 (m, 4H), 2,52-2,33 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 7,2 Hz, 6H). CLEM:

(Método A) 445,0 (M+H), Tr. 2,2 min, 96,5 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 2,3 min, 97,4 % (Máx)

Ejemplo 29: (2-(4-(1-(Benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)((2-metoxietil) imino)(metil)-A6-sulfanona

A una solución agitada del ejemplo 22 (0,15 g, 0,51 mmol) en DMF (3,0 ml, 10 V), se añadió NaH (60 %) (0,13 mg, 0,55 mmol) a 0 °C y se agitó durante 15 min. Después se añadió bromuro de metoximetilo (103 mg, 0,74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El bruto resultante se purificó mediante HPLC preparativa (método B).

Rendimiento: 8 % (14,3 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO- de): 89,38 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 3,85-3,82 (m, 4H), 3,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,95-2,82 (m, 2H), 2,50-2,33 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 460,9 (M+H), Tr. 2,1 min, 99,1 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 2,1 min, 99,1 % (Máx).

Ejemplo 30: (6-(4-(1-(benzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)(met¡lHmet¡lim¡no)-Á6-sulfanona

A la solución agitada del ejemplo 26 (0,11 g, 0,27 mmol) en THF (2 ml), se añadió NaH (60 %) (0,03 g, 0,55 mmol) a 0 °C y se agitó durante 15 min. Después se añadió Mel (0,05 ml, 0,87 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante la noche a TA. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción resultante se inactivó con agua helada (2 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x15 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se evaporó al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante HPLC preparativa (Método B) para producir el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 23 % (27 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 ^m H^z , DMSO-de): 89,39 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,64-3,57 (m, 5H), 3,05 (s, 3H), 2,44-2,41 (m, 7H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 415,8 (M H), Tr. 1,9 min, 97,5 % (Máx) HPLC: (Método A) Tr. 2,1 min, 97,3 % (Máx)

Ejemplo 31: ((2-(4-(1-(benzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡m¡no)d¡met¡l-Á6-sulfanona

Etapa 1: 5-(1-(4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol

A una solución agitada del intermedio 6 (0,5 g, 2,02 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron TEA (0,84 ml, 6,06 mmol) y 5-bromo-2-doropirimidina (0,469 g, 2,42 mmol) a TA y se agitó durante la noche a 90 °C. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se evaporó a 45 °C al vacío y la mezcla resultante se disolvió en DCM (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (5 ml), solución de salmuera (5 ml), se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se evaporó al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (Biotage ¡solera, EtOAC al 60 % en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 61 % (500 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,38 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,69-3,64 (m, 5H), 2,40-2,33 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 406,2 (M H), Tr. 3,0 min, 99,9 % (Máx).

Etapa 2: ((2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)pipemzin-1-il)pirimidin-5-il)imino)dimetil-A6-sulfanona

A una solución agitada de 5-(1-(4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol (300 mg, 0,74 mmol) en tolueno seco (6 ml), se añadió Pd(OAc)₂ (6,6 mg, 0,03 mmol), Ru-phos (27,7 mg, 0,06 mmol), carbonato de cesio (727 mg, 2,23 mmol) y S,S-dimetil sulfimida (83,2 mg, 0,9 mmol) y se calentó durante la noche a 110 °C. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: metanol al 8-10 % en CHCh) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 4 % (10,7 mg, sólido marrón) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03-8,01 (m, 3H), 7,51-7,49 (m, 1H), 3,64- 3,59 (m, 4H), 3,37-3,36 (m, 1H), 3,18 (s, 6H), 2,42-2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J = 8,0 Hz, 3H).| CLEM: (Método A) 417,0 (M+H), Tr. 2,1 min, 98,5 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 2,1 min, 98,8 % (Máx)

Ejemplo 33: (4-(4-(1-(benzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡lH¡m¡no)(metil)-Á6-sulfanona

Etapa 1: 5-(1-(4-(4-(metiltio)fenil)piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol

A una solución agitada del intermedio 18 (1,6 g, 6,56 mmol) y TEA (2,76 ml, 19,67 mmol) en DMF (10 ml), se añadió el Intermedio 1 (1,29 g, 6,56 mmol) a TAy se agitó a 70 °C durante la noche. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se evaporó a 50 °C al vacío. A la mezcla resultante, se le añadió agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: MeOH al 1-2 % en DCM) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 25 % (600 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,94 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,68-2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 369,9 (M H), Tr. 2,3 min, 83,3 % (Máx)

Etapa 2: 5-(1-(4-(4-(metilsulfinil)fenil)piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol

A una solución agitada de 5-(1-(4-(4-(metiltio)fenil)piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol (700 mg, 1,90 mmol) en DCM (7 ml, 10 V) a 0 °C, se añadió en porciones m-CPBA (722 mg, 2,09 mmol) y se agitó durante 1 h a 0 °C. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con una solución de NaHCO₃ al 10 % y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 60-70 % en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento:

34 % (250 mg, sólido gomoso de color amarillo pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,94 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,68-2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,80 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 386,5 (M H), Tr. 1,7 min, 83,3 % (Máx)

Etapa 3: (4-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)fenil)(imino)(metil)-Á6-sulfanona

A una solución agitada de 5-(1-(4-(4-(metilsulfinil)fenil)piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol (250 mg, 0,65 mmol) en DCM (5 ml, 20 V), se añadieron trifluoroacetamida (146 mg, 1,30 mmol), MgO (118 mg, 2,59 mmol), Rh2(OAc)4 (14,32 mg, 0,03 mmol) y Phl(OAc)₂ (166 mg, 0,97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La finalización de la reacción se monitorizó por TLC, después la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 55­ 60 % en éter de petróleo) para obtener el intermedio puro N-((4-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)fenil)(metil)(oxo)-A6-sulfonamida)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimiento: 8 % (25 mg, sólido blanquecino).

A este intermedio, se añadieron metanol (10 ml, 20 V) y K2CO₃ (89 mg, 0,648 mmol) y se agitó durante 20 min. Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. A la mezcla resultante se le añadió agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 1-2 % en DCM) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 6 % (4,86 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,94 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,68-2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,80 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 401,0 (M+H), Tr. 1,9 min, 98,2 % (Máx) HPLC: (Método A) Tr. 1,8 min, 96,9% (Máx)

Ejemplo 34: (2-(4-((S)-1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pmmidin-5-il)(iminoHmetil)-Á6-sulfanona o (2-(4-((R)-1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del intermedio 7 (400 mg, 1,41 mmol) en ACN (5 ml), se añadieron TEA (0,6 ml, 4,23 mmol) y el intermedio 10 (445 mg, 1,54 mmol) a TA y se agitó durante la noche. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se evaporó a 50 °C al vacío. A la mezcla resultante, se le añadió agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice: malla 230-400, eluyente: EtOAc al 50 % en éter de petróleo) para obtener el intermedio puro N-((6-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)(metil)(oxo)-A6-sulfaniliden)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimiento: 39% (273 mg, sólido blanquecino).

A este intermedio, se añadieron metanol (7 ml, 20 V) y K₂CO₃(414 mg, 4,53 mmol) y se agitó a TA durante 20 min. Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. A la mezcla resultante se añadió agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 1-2 % en DCM) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 34 % (190 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,39 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,12 (d, J =8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,86-3,83 (m, 4H), 3,69- 3,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,54-2,39 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 402,8 (M+H), Tr. 1,8 min, 99,7%(Máx) HPLC: (Método A) Tr. 1,8 min, 99,8%(Máx).

Ejemplo 35: (S)-(2-(4-((S)-1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)μmmidin-5-il)(imino)(metil)-Á6-sulfanonao (R)-(2-(4-((S)-1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)μmmidin-5-il)(iminoHmetil)-Á6-sulfanona o (S)-(2-(4-((R)-1-(benzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(im¡no)(met¡l)-Á6-sulfanonao (R)-(2-(4-((R)-1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)μmmidin-5-il)(imino)(metil)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del intermedio 7 (400 mg, 1,41 mmol) en ACN (5 ml), se añadieron TEA (0,6 ml, 4,23 mmol) y el intermedio 11 (445 mg, 1,54 mmol) a TA y se agitó durante la noche. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se evaporó a 50 °C al vacío. A la mezcla resultante, se añadió agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice: malla 230-400, eluyente: EtOAc al 50 % en éter de petróleo) para obtener el intermedio puro. Rendimiento: 39 % (273 mg, sólido blanquecino).

A este intermedio se le añadió metanol (7 ml, 20 V) y K₂CO₃ (414 mg, 4,53 mmol) y se agitó a TA durante 20 min. Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. A la mezcla resultante, se le añadió agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 1-2 % en DCM) para producir el compuesto del título. Rendimiento:

10 % (15 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,39 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,13 (d, J =8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,86-3,83 (m, 4H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,54-2,39 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 403,3 (M H), Tr. 1,8 min, 99,6 % (Máx) HPLC: (Método A) Tr. 1,8 min, 99,2 % (Máx) SFC quiral: (Método B) Tr. 9,3 min, 99,9 % (Máx). [a]25D = -107,69, c 0,104 (MeOH).

Ejemplo 36: (S)-(2-(4-((S)-1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-Á6-sulfanonao (R)-(2-(4-((S)-1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(iminoHmetil)-Á6-sulfanona o (S)-(2-(4-((R)-1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-Á6-sulfanonao (R)-(2-(4-((R)-1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del intermedio 7 (400 mg, 1,41 mmol) en ACN (5 ml), se añadieron TEA (0,6 ml, 4 ,23 mmol) y el intermedio 12 (445 mg, 1,54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se evaporó a 50 °C al vacío. A la mezcla resultante, se añadió agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice: malla 230-400, eluyente: EtOAc al 50 % en éter de petróleo) para obtener el intermedio puro.

Rendimiento: 39 % (273 mg, sólido blanquecino).

A este intermedio, se añadieron metanol (7 ml, 20 V) y K₂CO₃(414 mg, 4,53 mmol) y se agitó durante 20 min. Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. A la mezcla resultante se añadió agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 1-2 % en DCM) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 14 % (22 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,39 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,65 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,84-3,82 (m, 4H), 3,68 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,51­ 2,34 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 403,3 (M+H), Tr. 1,8 min, 93,9 % (Máx) HPLC: (Método A) Tr. 1,9 min, 94,5 % (Máx) SFC quiral: (Método B) Tr. 10,2 min, 98,8 % (Máx). [a]25d = -18,64, c 0,103 (MeOH).

Ejemplo 37: (S)-(2-(4-((S)-1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(metilHmetilimino)-Á6-sulfanona o (R)-(2-(4-((S)-1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(metilHmetilimino)-Á6-sulfanona o (S)-(2-(4-((R)-1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(metil)(metilimino)-Á6-sulfanona o (R)-(2-(4-((R)-1-(benzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(metil)(metilimino)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del ejemplo 35 (150 mg, 0,372 mmol) en DMF (5 ml), se añadió NaH (60 %) (35,79 mg, 0,74 mmol) a 0 °C y se agitó durante 15 min. Después se añadió yodometano (0,05 ml, 0,74 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a ^t A durante 2 h. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 1-2 % en DCM) para producir el compuesto del título. Rendimiento:

27 % (41,2 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 89,39 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 3,87-3,84 (m, 4H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,56-2,42 (m, 7H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 417,0 (M+H), Tr. 1,9 min, 98,1 % (Máx) HPLC: (Método A) Tr. 1,9 min, 98,5 % (Máx)

Ejemplo 38: (R)-(2-(4-(1-(benzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(¡mino)(met¡l)-Á6-sulfanona o (S)-(2-(4-(1-(benzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(¡mino)(met¡l)-Á6-sulfanona

Etapa 1: N-((R)-(2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-A6-sulfaniliden)-2,2,2-trifluoroacetamida o N-((S)-(2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-A6-sulfaniliden)-2,2,2-trifluoroacetamida

A una solución agitada del intermedio 6 (0,47 g, 1,46 mmol) en ACN (2,0 ml), se añadieron TEA (0,88 ml, 5,8 mmol) y el intermedio 12 (464 mg 1,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 minutos. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, EtOAc al 60-80 % en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 44 % (320 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,39 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,58-2,43 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 268 (M+H), Tr. 1,9 min, 92,8 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 3,8 min, 96,1 % (Máx).

Etapa 2: (R)-(2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-A6-sulfanona o (S)-(2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-A6-sulfanona

A una solución agitada del producto de la etapa 1 (310 mg, 0,62 mmol) en MeOH (2 ml) y DCM (1 ml), se le añadió K₂CO₃ (200 mg, 1,0 mmol) y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 3-4 % en DCM) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 84 % (210 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,38 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,49 (dd, J= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,54-2,41 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 403,1 (M+H), Tr. 1,6 min, 99,9 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 1,9 min, 99,7 % (Máx).

Ejemplo 39: (R)-(2-(4-(1-(benzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(¡m¡noHmetil)-Á6-sulfanona o (S)-(2-(4-(1-(benzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(¡m¡noHmetil)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del intermedio 6 (0,47 g, 1,46 mmol) en ACN (2,0 ml), se añadieron TEA (0,88 ml, 5,80 mmol) y el intermedio 11 (464 mg 1,60 mmol) a TA y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a TA. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, EtOAc al 60-80 % en éter de petróleo) para producir el intermedio puro N-((R)-(2-(4-(1 -(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida o N-((S)-(2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rend¡m¡ento: 44 % (320 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 9,39 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,13 (d, J =8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,58-2,43 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 403. 1,0 (M+H), Tr.

1,9 min, 92,8 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 3,8 min, 96,1 % (Máx).

A una solución agitada de este intermedio (310 mg, 0,62 mol) en MeOH (2 ml) y DCM (1 ml), se añadió K₂CO₃(200 mg, 1,0 mol) y se agitó durante 1 h a TA. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 3-4 % en DCM) para producir el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 84 % (210 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO- de): 89,38 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,49 (dd, J= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,54-2,41 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

CLEM: (Método A) 403,1 (M+H), Tr. 1,6 min, 99,9 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 1,9 min, 99,7 % (Máx).

Ejemplo 40: (S)-(2-(4-((R)-1-(benzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(¡m¡noHmet¡l)-Á6-sulfanona o (R)-(2-(4-((R)-1-(benzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(¡m¡noHmet¡l)-Á6-sulfanona o (S)-(2-(4-((S)-1-(benzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-Á6-sulfanona o (R)-(2-(4-((S)-1-(benzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-Á6-sulfanona

La mezcla de dos enantiómeros obtenida del ejemplo 39 se separó por SFC (Método H: amoníaco 20 mM en metanol, columna: YMC Cellulose C). El primer pico de elución se concentró para producir el compuesto del título.

Rend¡m¡ento: 21 % (35 mg, sólido blanquecino). RMN 1H: (400 MHz, DMSO-de): 89,38 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,12 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 3,67 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,44-2,40 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,40 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 403,1 (M+H), Tr. 1,6 min, 99,3 % (Máx).

HPLC: (Método A) Tr. 1,8 min, 98,9 % (Máx). SFC qu¡ral: (Método B) Tr. 8,1 min, 100% (Máx).

Ejemplo 41: (S)-(2-(4-((R)-1-(benzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(¡m¡noHmet¡l)-Á6-sulfanona o (R)-(2-(4-((R)-1-(benzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(¡m¡noHmet¡l)-Á6-sulfanona o (S)-(2-(4-((S)-1- (benzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-il)(¡m¡no)(met¡l)-Á6-sulfanona o (R)-(2-(4-((S)-1-(benzord1tiazol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(¡m¡no)(metil)-Á6-sulfanona

La mezcla de dos enantiómeros del ejemplo 38 se separó por SFC (Método H: amoníaco 20 mM en metanol, columna: YMC Cellulose C). El primer pico de elución se concentró para producir el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 28 % (46 mg, sólido blanquecino). RMN 1H: (400 MHz, DMSO-de): 89,39 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,66 (d, J= 1,6 Hz, 2H), 8,13 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,45-2,34 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,40 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 403,1 (M+H), Tr. 1,6 min, 99,7 % (Máx). HPLC:

(Método A) Tr. 1,9 min, 99,5 % (Máx). SFC qu¡ral: (Método B) Tr. 9,33 min, 100 % (Máx).

Ejemplo 42: lm¡no(met¡lH₂-(4-(1-(2-met¡lbenzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del intermedio 8 (0,88 g, 3,80 mmol) en DMF (11,0 ml, 10 V), se le añadieron TEA (1,6 ml, 11,41 mmol) y el intermedio 10 (1,1 g, 3,80 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La finalización de la reacción se monitorizó mediante ^t L^c , después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 60 % en éter de petróleo) para producir el intermedio puro 2,2,2-trifluoro-N-(metil(2-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(oxo)-A6-sulfanilideno)acetamida. Rend¡m¡ento: 22 % (246 mg, sólido blanco).

A este intermedio se le añadieron metanol (22,0 ml, 20 V) y K₂CO₃ (1,46 g, 11,41 mmol) y se agitó durante 20 min. Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. A la mezcla resultante se añadió agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 1-2 % en EtOAc) para producir el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 23 % (15 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,65 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,38 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,43-2,39 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 417,3 (M+H), Tr. 2,1 min, 97,3 % (Máx) HPLC: (Método A) Tr. 2,2 min, 97,1 % (Máx).

Ejemplo 43: et¡l(¡m¡noH₂-(4-(1-(2-met¡lbenzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del intermedio 8 (0,25 g, 1,01 mmol) en DMF (2,50 ml, 10 V), se añadieron TEA (0,4 ml, 3,03 mmol) y el intermedio 13 (0,30 g, 1,01 mmol) a TA y se agitó durante la noche. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 40 % en éter de petróleo) para producir el intermedio N-(etil(2-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(oxo)-A6-sulfaniliden)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimiento: 94 % (0,48 g, sólido gomoso de color amarillo pálido).

A este intermedio se le añadieron metanol (2,5 ml, 20 V) y K₂CO₃ (0,40 g, 3,23 mmol) y se agitó a TA durante 20 min. Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. A la mezcla resultante se añadió agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 1-2% en EtOAc) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 5 % (20 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,58 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,38 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,83 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,65- 3,60 (m, 1H), 3,17-3,08 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,52-2,32 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 431,3 (M+H), Tr. 2,5 min, 98,2 % (Máx). HPLC:

(Método A) Tr. 2,2 min, 98,3 % (Máx).

Ejemplo 44: lmino(2-(4-(1-(2-metilbenzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)μmmidin-5-il)(proμM)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del intermedio 8 (249 mg, 9,50 mmol) en DMF (2,5 ml), se le añadieron TEA (0,5 ml, 3,80 mmol) y el intermedio 14 (300 mg, 9,50 mmol) a TA y se agitó durante la noche. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se evaporó a 50 °C al vacío. A la mezcla resultante, se añadió agua (2 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice: malla 230-400, eluyente: EtOAc al 50 % en éter de petróleo) para producir el intermedio puro 2,2,2-trifluoro-N-((2-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(oxo)(propil)-A6-sulfaniliden)acetamida.

Rendimiento: 27 % (136 mg, sólido blanquecino).

A este intermedio se añadieron metanol (7 ml, 20 V) y K₂CO₃(414 mg, 4,53 mmol) y se agitó durante 20 min. Después de los 20 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. A la mezcla resultante, se añadió agua (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 1-2 % en DCM) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 18 % (26,5 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,59 (s, 2H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,38 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,85-3,83 (m, 4H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,49-2,39 (m, 2H), 1,57-1,51 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,40 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,20 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 445,2 (M+H), Tr. 2,2 min, 99,7 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 2,4 min, 99,7 % (Máx).

Ejemplo 45: metil(2-(4-(1-(2-metilbenzord1tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)μmmidin-5-il)(metilimino)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del ejemplo 42 (0,15 g, 0,36 mmol) en THF (1,5 ml, 10 V), se añadió NaH (60 %) (26 mg, 0,54 mmol) a 0 °C y se agitó durante 15 min. Después se añadió Mel (0,05 ml, 0,9 mmol) a la mezcla de reacción en un tubo sellado y se calentó durante la noche a 90 °C. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se concentró al vacío y el material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: metanol al 5-6 % en DCM). El material obtenido se purificó adicionalmente mediante HPLC prep. (Método B) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 9 % (13 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,55 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85-3,84 (m, 4H), 3,64-3,62 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,54-2,53 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,44-2,42 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CLEM:

(Método A) 430,8 (M+H), Tr. 2,2 min, 98,7 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 2,1 min, 99,3 % (Máx)

Ejemplo 46: ¡m¡no(met¡lH6-(4-(1-(2-met¡lbenzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del intermedio 8 (350 mg, 1,34 mmol) en DMF (3,5 ml), se añadieron TEA (0,6 ml, 4,02 mmol) y el intermedio 15 (422 mg, 1,47 mmol) a TA y se agitó durante la noche. La finalización de la reacción se monitorizó mediante TLC, después la mezcla de reacción se evaporó a 50 °C al vacío. A la mezcla resultante, se añadió agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice: malla 230-400, eluyente: EtOAc al 50 % en éter de petróleo) para producir el intermedio puro 2,2,2-trifluoro-N-(metil(6-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)(oxo)-A6-sulfaniliden)acetamida. Rend¡m¡ento: 40% (241 mg, sólido blanquecino).

A este intermedio se añadieron metanol (7 ml, 20 V) y K₂CO₃ (414 mg, 4,53 mmol) y se agitó durante 20 min. Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. A la mezcla resultante se añadió agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 1-2 % en DCM) para producir el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 30 % (163,7 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86-7,84 (m, 2H), 7,38 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,63-3,59 (m, 5H), 3,00 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,54-2,49 (m, 2H), 2,43-2,37 (m, 2H), 1,38 (d, J= 6,8 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 415,8 (M H), Tr. 2,1 min, 99,0 % (Máx) HPLC: (Método A) Tr. 2,1 min, 99,2 % (Máx)

Ejemplo 47: met¡l(6-(4-(1-(2-met¡lbenzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)(met¡l¡m¡no)-Á6-sulfanona

A la solución agitada del ejemplo 46 (0,11 g, 0,26 mmol) en THF (2 ml), se añadió NaH (60 %) (0,03 g, 0,52 mmol) a 0 °C y se agitó durante 15 min. Después se añadió Mel (0,05 ml, 0,79 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a TA durante la noche. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (2 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x15 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se evaporó al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante HPLC prep. (Método B) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 15 % (17 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 88,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,39 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,63-3,58 (m, 5H), 3,04 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,51-2,48 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,44-2,40 (m, 2H), 1,39 (d, J= 6,80 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 429,8 (M+H), Tr. 2,2 min, 96,2 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 2,1 min, 99,6 % (Máx)

Ejemplo 48: (et¡l¡m¡noHmet¡lH₂-(4-(1-(2-met¡lbenzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-Á6-sulfanona

A la solución agitada del ejemplo 42 (150 mg, 0,35 mmol) en THF (1,5 ml), se añadió NaH (60 %) (19 mg, 0,39 mmol) a 0 °C y se agitó durante 15 min. Después se añadió Etl (0,18 ml, 0,54 mmol, 3,0 M en THF) y se agitó a TA durante la noche. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción resultante se vertió en agua helada (2 x 50 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: MeOH al 3 % en DCM) para producir el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 19 % (30 mg, sólido amarillo pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 88,56 (s, 2H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,39 (dd, J= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,84-2,73 (m, 5H), 2,55-2,39 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,20 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 445,0 (M+H), Tr. 2,3 min, 91,3 % (Máx) HPLC: (Método A) Tr. 2,2 min, 92,0 % (Máx)

Ejemplo 49: (¡soprop¡l¡m¡no)(met¡lH₂-(4-(1-(2-met¡lbenzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-Á6-sulfanona

A la solución agitada del ejemplo 42 (150 mg, 0,35 mmol) en DMF (1,5 ml), se añadió NaH (60 %) (19 mg, 0,39 mmol) a 0 °C y se agitó durante 15 min. Después se añadió yoduro de isopropilo (0,1 ml, 1,05 mmol) y se agitó durante la noche a 60 °C. Una vez completada la reacción (monitorizada por ^t L^c ), la reacción se inactivó con agua helada (2 x 50 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante HPLC prep. (Método A) para producir el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 8 % (11 mg, sólido amarillo pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 88,58 (s, 2H), 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,15-3,08 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,50-2,33 (m, 4H), 1,39 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 459 (M+H), Tr. 2,4 min, 99,3 % (Máx) HPLC: (Método A) Tr.

2.5 min, 99,3 % (Máx)

Ejemplo 50: ¡m¡no(met¡lH4-(4-(1-(2-met¡lbenzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)-Á6-sulfanona

Etapa 1: 2-metil-5-(1-(4-(4-(metiltio) fenil)piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol

A una solución agitada del intermedio 18 (1,72 g, 6,12 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron TEA (3,45 ml, 24,4 mmol) y el intermedio 2 (1,30 g, 6,12 mmol) a TA y se agitó durante la noche a 70 °C. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se evaporó a 50 °C al vacío. A la mezcla resultante, se añadió agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: MeOH al 1-2% en DCM) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 39% (900 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 4H), 2,96 (s, 3H ) 2,37 (s, 3H), 2,68-2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 384,3 (M+H), Tr. 2,3 min, 83,3 % (Máx)

Etapa 2: 2-metil-5-(1-(4-(4-(metilsulfinil)fenil)piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol

A una solución agitada de 2-metil-5-(1-(4-(4-(metiltio)fenil)piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol (850 mg, 2,21 mmol) en DCM (7 ml, 10 V), se añadió en porciones m-CPBA (0,5 g, 2,88 mmol) a 0 °C durante 60 min. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con una solución de NaHCO₃ al 10 % y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 60-70 % en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 51 % (450 mg, sólido amarillo pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,68-2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 400,3 (M H), Tr. 1,7 min, 83,3% (Máx)

Etapa 3: lmino(metil)(4-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)fenil)-A6-sulfanona

A una solución agitada de 2-metil-5-(1-(4-(4-(metilsulfinil)fenil)piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol (420 mg, 1,05 mmol) en DCM (8 ml, 20 V), se añadieron trifluoroacetamida (240 mg, 2,1 mmol), MgO (404 mg, 4,2 mmol), Rh2(OAC)4 (24 mg, 0,05 mmol) y Phl(OAc)₂ (507 mg, 1,5 mmol) a TA y se agita durante la noche a la misma temperatura. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 55-60 % en éter de petróleo) para producir el intermedio puro 2,2,2-trifluoro-N-(metil(4-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)fenil)(oxo)-A6-sulfaniliden)acetamida. Rendimiento: 40 % (210 mg, sólido blanquecino).

A este intermedio, se añadieron metanol (10 ml, 20 V) y K2CO₃ (300 mg, 2,30 mmol) y se agitó durante 20 min.

Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. A la mezcla resultante se añadió agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na₂SO₄ anhidro y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, gradiente: metanol al 1-2 % en DCM) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 4 % (16 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 87,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 1H), 3,61 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,34-3,28 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,59-2,46 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 415,2 (M+H), Tr. 2,2 min, 96,5 % (Máx). HPLC: (Método A) Tr. 2,2 min, 96,0 % (Máx)

Ejemplos 51, 52, 53 y 54. (S)-¡m¡no(met¡lH₂-(4-((S)-1-(2-met¡lbenzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡mid¡n-5-¡l)-Á6-sulfanona y (R)-lm¡no(met¡lH₂-(4-((S)-1-(2-met¡lbenzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-Á6-sulfanona y (S)-lm¡no(met¡lH₂-(4-((R)-1-(2-met¡lbenzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-Á6-sulfanona y (R)-lm¡no(met¡lH₂-(4-((R)-1-(2-met¡lbenzord1t¡azol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-Á6-sulfanona

A una solución agitada del intermedio 8 (1,10 g, 4,20 mmol) en ACN (11 ml), se añadieron TEA (1,6 ml, 11,5 mmol) y el intermedio 10 (1,10 g, 4,00 mmol) a TA y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla resultante se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: EtOAc al 90-95 % en éter de petróleo) para producir el intermedio puro 2,2,2-trifluoro-N-(metil(2-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(oxo)-A6-sulfaniliden)acetamida. Rend¡m¡ento: 61 % (1,2 g, sólido blanquecino).

A este intermedio, se añadieron metanol (2,5 ml) y K₂CO₃(500 mg, 3,1 mmol) y se agitó durante 15 min. Después de 15 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage Isolera, eluyente: metanol al 3-4 % en DCM) para producir el compuesto del título en forma racémica. Los cuatro enantiómeros de este compuesto racémico se separaron por SFC (Método I: Fase móvil de purificación quiral: 40 % de amoníaco 20 mM en IPA, columna: LUX A1, caudal: 4,0 ml).

Análisis de la primera fracción de elución (ejemplo 51); Rend¡m¡ento: 12 % (55 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,65 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85-3,84 (m, 4H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,50-2,43 (m, 4H), 1,39 (d, J= 6,8 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 416.8 (M+H), Tr. 2,1 min, 99,4 % (Máx) HPLC: (Método A) Tr. 2,0 min, 99,7 % (Máx). SFC qu¡ral: (Método C) Tr. 3,8 min, 100 % (Máx).

Análisis de la segunda fracción de elución (ejemplo 52); Rend¡m¡ento: 11 % (46 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,65 (s, 2H), 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85­ 3,84 (m, 4H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,50-2,43 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,80 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 416,8 (M+H), Tr. 2,1 min, 99,2 % (Máx) HPLC: (Método A) Tr. 2,0 min, 99,7 % (Máx). SFC qu¡ral: (Método C) Tr.

4,5 min, 97,6 % (Máx)

Análisis de la tercera fracción de elución (ejemplo 53); Rend¡m¡ento: 15 % (65 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,65 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85-3,84 (m, 4H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,50-2,43 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,80 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 416.8 (M+H), Tr. 2,1 min, 99,4 % (Máx) HPLC: (Método A) Tr. 2,0 min, 99,4 % (Máx). SFC qu¡ral: (Método C) Tr. 4,9 min, 97,4 % (Máx)

Análisis de la cuarta fracción de elución (ejemplo 54); Rend¡m¡ento: 17 % (75 mg, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,65 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85-3,84 (m, 4H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,50-2,43 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,80 Hz, 3H). CLEM: (Método A) 416,8 (M+H), Tr. 2,1 min, 98,2 % (Máx) HPLC: (Método A) Tr. 2,0 min, 97,9 % (Máx). SFC quiral: (Método C) Tr. 8,5 min, 98,9 % (Máx).

Ejemplo B01: Preparaciones farmacéuticas

(A) Viales de inyección: Una solución de 100 g de un principio activo de acuerdo con la invención y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 l de agua bidestilada se ajustó a pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtró de forma estéril, se transfirió a viales de inyección, se liofilizó en condiciones estériles y se selló en condiciones estériles. Cada vial de inyección contenía 5 mg de principio activo.

(B) Supositorios: Se fundió una mezcla de 20 g de un principio activo de acuerdo con la invención con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vertió en moldes y se dejó enfriar. Cada supositorio contenía 20 mg de principio activo.

(C) Solución: Se preparó una solución a partir de 1 g de un principio activo de acuerdo con la invención, 9,38 g de NaH₂PO₄2 H₂O, 28,48 g de Na₂HPO₄12 H₂O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajustó a 6,8 y la solución se completó hasta 1 l y se esterilizó por irradiación. Esta solución puede usarse en forma de gotas para los ojos.

(D) Pomada: Se mezclaron 500 mg de un principio activo de acuerdo con la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

(E) Comprimidos: Se comprimió una mezcla de 1 kg de un principio activo de acuerdo con la invención, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de fécula de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio para dar comprimidos de manera convencional de tal manera que cada comprimido contenía 10 mg de principio activo.

(F) Comprimidos recubiertos: Los comprimidos se comprimieron de forma análoga a (E) y posteriormente se recubrieron de manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.

(G) Cápsulas: Se introdujeron 2 kg de un principio activo de acuerdo con la invención en cápsulas de gelatina dura de manera convencional de tal manera que cada cápsula contenía 20 mg del principio activo.

(H) Ampollas: Una solución de 1 kg de un principio activo de acuerdo con la invención en 60 l de agua bidestilada se filtró de forma estéril, se transfirió a ampollas, se liofilizó en condiciones estériles y se selló en condiciones estériles. Cada ampolla contenía 10 mg de principio activo. (I)

(I) Aerosol para inhalación: Se disolvieron 14 g de un principio activo de acuerdo con la invención en 10 l de solución isotónica de NaCl y la solución se transfirió a envases de aerosol disponibles comercialmente con un mecanismo de bomba. La solución puede aplicarse en la boca o la nariz. Una dosis de aerosol (aproximadamente 0,1 ml) correspondió a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Ejemplo C01: Métodos de caracterización de propiedades físicas

Difracción de rayos X de polvo (XRPD)

Aproximadamente 5-10 mg de muestra se comprimieron suavemente en el portamuestras de sílice de corte oblicuo simple de fondo cero XRPD. A continuación, la muestra se cargó en un difractómetro Philips X-Pert PRO y se analizó usando las siguientes condiciones experimentales.

Ánodo de tubo: Cu

Tensión del generador: 40 kV

Corriente del tubo: 40 mA

Longitud de onda alfa1: 1,5406 A

Longitud de onda alfa2: 1,5444 A

Ángulo de inicio [2 theta]: 5

Ángulo final [2 theta]: 50

Escaneo continuo

Para las sales novedosas sospechadas también se usó una velocidad de escaneo más lenta en un intervalo de 4 -40° 20.

Espectroscopia Raman

Las muestras se analizaron por un microscopio dispersivo Raman Nicolet Almega DXR para su espectro Raman usando las siguientes condiciones:

Tiempo de exposición: 1,0 s

N.° de Adquisición: 10

Apertura del espectrógrafo: Orificio 50 μm

Rejilla: 600 líneas / mm

Láser: He-Ne 633 nm 100 % de potencia

Después, los espectros Raman medidos se corrigieron mediante sustracción del valor inicial usando el software OMNIC™ v9.

Resonancia magnética nuclear (RMN)

Los compuestos se disolvieron en DMSO deuterado a una concentración de 7 mg/ml. Los espectros de RMN 1H se obtuvieron mediante Bruker Avance 400 (Bruker, Coventry, UK). Los archivos FID se procesaron mediante el software NMR MestReNova V8.0. Se analizaron los desplazamientos químicos y las integrales de los máximos.

Análisis térmico simultáneo (STA)

Aproximadamente 5 mg de muestra se pesaron con precisión en un crisol de cerámica y se colocaron en la cámara del analizador TGNDTA STA 6000 Perkin-Elmer a temperatura ambiente. A continuación, la muestra se calentó a una velocidad de 10 °C/min, normalmente de 30 °C a 300 °C, tiempo durante el cual se monitorizó el cambio de peso así como la señal DTA. El gas de purga usado fue nitrógeno a una caudal de 20 cm3/min.

Sorción de vapor gravimétrico (GVS)

Se colocaron aproximadamente 10 mg de muestra en una sartén de equilibrio de sorción de vapor de malla de alambre y se cargaron en una balanza de sorción de vapor "IgaSorp" (Hiden Analytical Instruments). Después, la muestra se secó manteniendo un ambiente de 0 % de humedad hasta que no se registró ningún cambio de peso adicional. Posteriormente, la muestra se sometió después a un perfil de rampa de 0 a 90 % de HR en aumentos del 10 % de HR, manteniendo la muestra en cada etapa hasta que se alcanzó el equilibrio (99 % finalización de la etapa). Al alcanzar el equilibrio, el % de HR dentro del aparato se elevó a la siguiente etapa y se repitió el procedimiento de equilibrio. Una vez completado el ciclo de sorción, la muestra se secó usando el mismo procedimiento. El ciclo de sorción / desorción se repitió generalmente una segunda vez en caso de que la muestra hubiera cambiado durante el primer ciclo. El cambio de peso durante los ciclos de adsorción/desorción se monitorizó después, permitiendo determinar la naturaleza higroscópica de la muestra.

Ejemplo C02: Métodos de preparación de la sal de succinato del Ejemplo 35.

Un método preferido de preparación de la sal de succinato fue el siguiente:

Se pesaron un compuesto del Ejemplo 35 (3,0 g) y ácido succínico (0,97 g) en un vial de vidrio de 20 ml y se añadió etanol (10 ml) a la mezcla sólida física. La suspensión resultante se calentó hasta que se obtuvo una solución transparente que después se sometió a un ciclo de temperatura entre 40 °C y temperatura ambiente durante 18 horas durante la noche. Durante este tiempo, los cristales se precipitaron y se acumularon. Se añadió más etanol (2 ml) para movilizar y el producto se filtró a temperatura ambiente, se lavó con etanol ( 2 x 5 ml) y se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 24 horas hasta peso constante. (Rendimiento 3,1 g).

Ejemplo C03: Solubilidad acuosa visual

La sal de succinato se pesó en viales de vidrio y se añadió agua en porciones de 100 μl hasta 1 ml y después porciones de 0,5 ml. La sal de succinato tuvo buena solubilidad, disolviéndose completamente en 0,8 ml de agua (>12,5 mg/ml). Los datos característicos de la sal de succinato se resumen a continuación:

• El patrón XRPD se muestra en la Figura 1

• Los datos de RMN fueron consistentes con una monosal estequiométrica (Figura 2).

• STA no mostró pérdida de peso antes de la fusión con inicio a ~ 125,5 °C. La muestra no estaba hidratada ni solvatada (Figura 3).

• GVS indicó que la muestra era solo ligeramente higroscópica con una ganancia de peso reversible del 1,8 % al 80 % de HR.

• No hubo cambios en la XRPD después de la suspensión de agua a 10 mg / 200 μl.

• No hubo cambios en el patrón de rayos X después de la suspensión en IPA / agua.

• Esta sal tenía muy buena solubilidad acuosa estimada visualmente en ~ 12,5 mg / ml

• No tiene evidencia de tendencia a formar hidratos.

• Estas observaciones combinadas harían que la sal de succinato del compuesto del Ejemplo 35 sea un candidato adecuado para estudios y desarrollo adicionales.

Ejemplo C04: Sal de fumarato de un compuesto del Ejemplo 35

Se calentó un compuesto del Ejemplo 35 (300 mg) en etanol (2 ml) para disolver el sólido. Se añadió ácido fumárico (95 mg) a la solución caliente y la mezcla se agitó de manera eficiente. Se añadió más etanol (1 ml). Inicialmente se observó una solución transparente, pero se precipitó gradualmente un sólido a medida que la mezcla se enfriaba a temperatura ambiente. La suspensión resultante se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y temperatura ambiente durante la noche (18-24 horas). El producto se filtró, se lavó con etanol (2 x 1 ml) y se secó en un horno de vacío a 45 °C hasta peso constante (Rendimiento 350 mg, 91 %).

Ejemplo C05: Solubilidad acuosa visual

La sal de fumarato se pesó en viales de vidrio y se añadió agua en porciones de 100 μl hasta 1 ml y en lo sucesivo porciones de 0,5 ml. El fumarato se disolvió completamente en 3 ml de agua (>3,3 mg/ml).

Los datos característicos de la sal de fumarato se resumen a continuación:

• El patrón XRPD se muestra en la Figura 4. No se ha encontrado forma polimórfica.

• Los datos de RMN fueron consistentes con una monosal estequiométrica (Figura 5).

• STA no mostró pérdida de peso conduciendo a la fusión con inicio a ~ 169 °C. La muestra no fue hidratada ni solvatada (Figura 6).

• GVS indicó que la muestra fue solo ligeramente higroscópica con una ganancia de peso marginal reversible de 2,1 % a 80 % de HR.

• No hubo cambio en XRPD después de la suspensión en agua a 10 mg / 200 μl.

• No hubo cambio en el patrón de rayos X después de la suspensión en IPA / agua

• La solubilidad acuosa del fumarato se midió a ~ 3,3 mg/ml.

Ejemplo C06: Ejemplos comparativos

Ejemplo comparativo C06-1: Preparación de sal de succinato Forma 2 de un compuesto del Ejemplo 35.

El succinato del Ejemplo 35 (200 mg) preparado en el ejemplo C02 (forma 1) se suspendió en 2-propanol (2 ml) y se calentó para disolverlo. Se añadieron unos pocos cristales obtenidos después de una cristalización lenta en 2-propanol o tetrahidrofurano a la solución caliente y se precipitaron los cristales a medida que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se dejó evaporar el exceso de disolvente bajo un flujo de nitrógeno y el producto se secó adicionalmente a 50 °C al vacío durante ~ 24 horas a peso constante.

• El patrón XRPD se muestra en la Figura 7

• Los datos de RMN fueron consistentes con una monosal estequiométrica (Figura 8).

• GVS indicó que la muestra era ligeramente higroscópica con una ganancia de peso reversible de 1,25 % a 80 % de HR. Además, hubo una conversión parcial a la Forma 1 evidente en el patrón de rayos X, obtenido después de GVS. Esto demuestra la inestabilidad termodinámica de la Forma 2.

• Las suspensiones con la Forma 1 y la Forma 2 de la sal respectiva en etanol, 2-propanol / agua 90/10, 2-propanol y tetrahidrofurano dieron como resultado una conversión completa a la Forma 1 a temperatura ambiente y a 40 °C. Esto demuestra nuevamente la inestabilidad termodinámica de la Forma 2.

• Por lo tanto, la Forma 2 no cumpliría con los requisitos reglamentarios actuales para el desarrollo de fármacos.

Ejemplo comparativo C06-2: Preparación de sal de clorhidrato de un compuesto del Ejemplo 35

Se calentó un compuesto del Ejemplo 35 (300 mg) en acetona (3 ml) de modo que el sólido se disolvió. Se añadió ácido clorhídrico (5,825 M, 135 μl), preparado diluyendo el ácido concentrado por dos, a la solución caliente y se mezcló bien. Se separó inicialmente un aceite que se raspó con una espátula dando como resultado que el producto se solidificara en 5-10 minutos. La suspensión resultante se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y temperatura ambiente durante la noche (18-24 horas). El producto se filtró, se lavó con acetona (2 x 1 ml) y se secó en un horno de vacío a 45 °C hasta peso constante. (Rendimiento 194 mg, 57 %).

Los datos característicos de la sal de clorhidrato se resumen a continuación:

• El patrón XRPD se muestra en la Figura 9.

• STA mostró una pérdida de peso de ~ 3,6 % entre 50 °C y 150 °C. Esto fue consistente con el valor teórico para una versión hidratada de la sal (Figura 10).

• GVS también indicó que la muestra era claramente higroscópica con una ganancia de peso reversible de 3,6 % a 70 % de HR y 4 % a 80 % de HR.

• La sal se convirtió en una materia aceitosa después de la suspensión en agua.

• Debido a las propiedades negativas anteriores, esta sal de clorhidrato no cumpliría con los requisitos reglamentarios actuales para el desarrollo de fármacos.

Ejemplo comparativo C06-3: Sal de benzoato de un compuesto del Ejemplo 35

Se calentó un compuesto del Ejemplo 35 (300 mg) a reflujo en acetona (2 ml). Aunque el sólido no se disolvió completamente, se añadió ácido benzoico (100 mg) a la mezcla caliente y se añadió más acetona (1 ml). La mezcla se calentó de nuevo a reflujo y se obtuvo una solución transparente. Esta solución se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y temperatura ambiente durante la noche (18 horas), pero permaneció transparente. Se dejó evaporar aproximadamente la mitad del volumen de disolvente y se separó un sólido durante ~ 24 horas.

El producto se filtró, se lavó con acetona (2 x 1 ml) y se secó en un horno de vacío a 45 °C a peso constante. (Rendimiento 290 mg, 74 %).

Los datos característicos de la sal de benzoato se resumen a continuación:

• El patrón XRPD se muestra en la Figura 11.

• Los datos de RMN fueron consistentes con una monosal estequiométrica (Figura 12).

• Hubo un cambio en XRPD después de la suspensión en agua y en IPNagua, lo que indica que la forma polimórfica de esta sal no es termodinámicamente estable y, por lo tanto, no es adecuada para un desarrollo farmacéutico.

Ejemplo comparativo C06-4: Sal de mesilato de un compuesto del Ejemplo 35

Se calentó un compuesto del Ejemplo 35 (300 mg) en acetona (3 ml) de modo que el sólido se disolvió. Se añadió ácido metanosulfónico (27 μl) a una mezcla caliente dando como resultado la formación inicial de un aglomerado aceitoso. La mezcla se sometió a ultrasonidos durante aproximadamente 1 minuto y pareció separarse algo de sólido. La mezcla se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y temperatura ambiente durante la noche (18 horas) y se dejó evaporar aproximadamente la mitad del volumen de disolvente. Resultó un producto sólido que se filtró y se secó en un horno de vacío a 45 °C a peso constante (Rendimiento 95 mg).

Los datos característicos de la sal mesilato se resumen a continuación:

• El patrón de rayos X del producto fue consistente con una mezcla de la base libre original y la sal amorfa, lo que indica que la sal de mesilato no puede aislarse de forma reproducible como una forma sólida. Por tanto, la sal de mesilato del Ejemplo 35 no es adecuada para el desarrollo farmacéutico.

Ejemplo comparativo C06-5: Solubilidad acuosa visual comparativa con la base libre del Ejemplo 35

La base libre del Ejemplo 35 (10 mg) se pesó en viales de vidrio y se añadió agua en porciones de 100 μl hasta 1 ml y en lo sucesivo porciones de 0,5 ml. La solubilidad se evaluó visualmente después de un breve período de equilibrio. La base libre no dio ningún indicio de que fuera soluble en absoluto en 8 ml de agua (<<1,25 mg/ml).

Las sales de compuestos de fórmula I con diversos ácidos distintos del ácido succínico y ácido fumárico no produjeron propiedades farmacéuticas adecuadas, es decir, no han sido solubles, estables o sólidas o tienen otras propiedades no adecuadas para el desarrollo farmacéutico, especialmente para formas sólidas de dosificación oral, tales como comprimidos, por ejemplo, comprimidos que están comprimidos.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Una sal de ácido mono-succínico de uno de los compuestos la, Ib, Ic y Id en una forma sólida que tiene el patrón de difracción de polvo de rayos X característico como se muestra en la Figura 1:

2. Una sal de ácido mono-fumárico de uno de los compuestos Ia, Ib, Ic y Id en una forma sólida que tiene el patrón de difracción de polvo de rayos X característico como se muestra en la Figura 4:

3. Un método para la preparación de una sal de ácido mono-succínico de la reivindicación 1 o una sal de ácido monofumárico de la reivindicación 2 que comprende las siguientes etapas:

a) suspender o disolver el compuesto seleccionado de fórmula I y el ácido respectivo en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados;

b) calentar la mezcla obtenida en la etapa a) a una temperatura entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes seleccionados y dejar que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente;

c) opcionalmente repetir la etapa b) varias veces;

d) separar y secar el sólido obtenido de esta manera.

4. Una forma de dosificación oral sólida que comprende una sal de ácido mono-succínico de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal de ácido mono-fumárico de acuerdo con la reivindicación 2.

5. Una sal de ácido mono-succínico de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal de ácido mono-fumárico de acuerdo con la reivindicación 2 para su uso como un medicamento.

6. Una sal de ácido mono-succínico de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal de ácido mono-fumárico de acuerdo con la reivindicación 2 para su uso en un método de tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en enfermedades neurodegenerativas, diabetes, cáncer, enfermedades cardiovasculares y accidente cerebrovascular.

7. Una sal de ácido mono-succínico de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal de ácido mono-fumárico de acuerdo con la reivindicación 2 para su uso en un método de tratamiento de una afección de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la afección se selecciona del grupo de una o más tauopatías y enfermedad de Alzheimer, Demencia, Esclerosis lateral amiotrófica (ELA), Esclerosis lateral amiotrófica con deterioro cognitivo (ALSci), Enfermedad del grano argirofílico, Variante conductual de la demencia frontotemporal (BvFTD), Enfermedad de Bluit, Encefalopatía traumática crónica, Degeneración corticobasal (CBP), Demencia pugilística, Ovillos neurofibrilares difusos con calcificación, síndrome de Down, Demencia británica familiar, Demencia danesa familiar, Demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), Degeneración lobar frontotemporal (FTLD), Ganglioglioma, Gangliocitoma, Enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Tauopatía de la glía globular, Parkinsonismo de Guadalupe, Enfermedad de Hallervorden-Spatz (neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro tipo 1), Encefalopatía por plomo, Lipofuscinosis, Meningioangiomatosis, Atrofia multisistémica, Distrofia miotónica, Enfermedad de Niemann-Pick (tipo C), Degeneración palido-ponto-nigral, Complejo parkinsonismo-demencia de Guam, Enfermedad de Pick (PiD), Demencia por enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo postncefalítico (PEP), Afasia progresiva primaria, Enfermedades priónicas (incluyendo la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), Afasia progresiva no fluente, Variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD), Insomnio familiar fatal, Kuru, Gliosis supercortical progresiva, Parálisis supranuclear progresiva (PSP), Demencia semántica, Síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, Panencefalitis esclerosante subaguda, Demencia por ovillos, Esclerosis tuberosa, Enfermedad de Huntington y Enfermedad de Parkinson, preferentemente una o más tauopatías y enfermedad de Alzheimer.

8. Un método para inhibir una glucosidasa, en donde un sistema que expresa la glucosidasa se pone en contacto con una sal de ácido mono-succínico de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal de ácido mono-fumárico de acuerdo con la reivindicación 2 en condiciones in vitro de tal manera que se inhiba la glucosidasa.