ES2955257T3 - Péptido antimicrobiano para la onicomicosis - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a un péptido antimicrobiano para su uso en un método para prevenir o tratar la infección por hongos en las uñas (onicomicosis). La invención se refiere además a una composición que comprende un péptido antimicrobiano y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para usar en un método para prevenir o tratar la onicomicosis. La invención también se refiere a un método para tratar a un paciente que padece onicomicosis, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido antimicrobiano del mismo a la cutícula de una uña afectada por onicomicosis. Finalmente, la invención se refiere a un péptido antimicrobiano que comprende la secuencia RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR o GRRRRSVQWCA o ACWQVSRRRRG, o un mutante funcional de los mismos, para su uso en un método para el tratamiento de un paciente que sufre de onicomicosis, el método que comprende o consiste en la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del péptido antimicrobiano a la cutícula de una uña afectada por la onicomicosis, de dicho paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Péptido antimicrobiano para la onicomicosis
Campo técnico de la invención
La invención se refiere al tratamiento de la infección por hongos en las uñas (onicomicosis) con un péptido antimicrobiano. La invención se refiere además a un péptido antimicrobiano para su uso en el tratamiento de la onicomicosis y a una composición farmacéutica que comprende tal péptido antimicrobiano para su uso en el tratamiento de la onicomicosis.
Antecedentes de la invención
Onicomicosis es el término usado para las infecciones por hongos de la uña. Una revisión reciente de estudios poblacionales realizados en Europa y Estados Unidos encontró una prevalencia media del 4.3 %. La onicomicosis suele ser causada por una infección por dermatofitos, en particular por una infección por Microsporum, Epidermophyton, y Trichophyton, en la que aproximadamente 90 % de los casos están relacionados con Trichophyton rubrum. La onicomicosis también puede ser causada por mohos no dermatofitos y por levaduras, tales como Candida albicans. La onicomicosis no es sólo un problema estético, sino que puede tener un impacto en la calidad de vida de los pacientes. La enfermedad puede afectar la función táctil de los dedos o interferir con la marcha o el ejercicio cuando las uñas de los pies están afectadas.
La onicomicosis es la enfermedad más común de las uñas y constituye aproximadamente la mitad de todas las anomalías de las uñas. Los factores que contribuyen a estas infecciones podrían ser: edad avanzada, sexo masculino, daño repetido en las uñas, predisposiciones genéticas y condiciones subyacentes, tales como diabetes, inmunodeficiencia o enfermedad arterial periférica que pueden predisponer a desarrollar onicomicosis. También se sugiere que las anomalías en la morfología de las uñas son los factores predisponentes a la onicomicosis. La psoriasis es una de las causas más comunes de alteración de la morfología de las uñas y el espectro de cambios de las uñas en la psoriasis es muy amplio. Esto, sugiere que las uñas distróficas en pacientes psoriásicos pierden su barrera protectora natural y, por lo tanto, están más predispuestas a infecciones por hongos.
La onicomicosis puede afectar una sola uña o múltiples uñas, en la que la infección de las uñas de los pies es más común que la de las manos. Una característica clínica de la onicomicosis es que la uña se vuelve friable y a menudo se ven picos característicos (véase la figura 3). Para excluir otras causas (tales como por ejemplo psoriasis, eccema, síndrome de la uña amarilla), se pueden realizar microscopía y cultivo.
Por lo general, el tratamiento tópico está indicado cuando está afectada hasta el 50 % de la placa de la uña distal, no más de tres o cuatro uñas afectadas y para la onicomicosis subungueal distal y lateral temprana y la onicomicosis blanca superficial.
Tratamientos tópicos disponibles
En muchos países, diversas formulaciones tópicas basadas en ciclopirix, azoles o terbinafina se pueden obtener sin receta en las farmacias, sin ninguna interferencia de un médico o dermatólogo. La eficacia es bastante baja (<10 %) y el tratamiento debe continuarse durante un período muy largo (por ejemplo, un año).
La laca de amorolfina al 5 % tiene una actividad fungicida y fungistática de amplio espectro y se recomienda para onicomicosis sin afectación de la matriz y para casos leves de enfermedad distal y lateral de hasta dos uñas afectadas. La aplicación durante hasta 12 meses da como resultado la curación completa en el 12.7 % de los pacientes. La laca de ciclopirox al 8 % tiene actividad antifúngica de amplio espectro y produce una curación completa en el 5.5 y el 8.4 % de los pacientes después de 48 semanas de tratamiento de las uñas de los pies. Los tratamientos tópicos en un entorno especializado, tal como tioconazol (28 %) y efinaconazol (10 %), muestran tasas de curación del 22 % y del 15.2 al 17.8 %, respectivamente, después de 48 semanas de tratamiento. Los extractos de plantas, tales como los aceites de árbol de té, no son eficaces (los pacientes que usan aceite de árbol de te durante más de 5 años no mostraron ninguna mejoría).
Los resultados del tratamiento con láser se pueden esperar principalmente después de más sesiones y las mejoras tardan meses en ser visibles. Además de los altos costos, la efectividad después de 24 semanas de tratamiento es aproximadamente del 64 %.
Tratamientos sistémicos disponibles
La medicación oral se puede obtener a través de por ejemplo médicos/dermatólogos, pero estos medicamentos orales también adolecen de una eficacia deficiente (50-70 %) y efectos secundarios graves que requieren control de las funciones hepáticas. El itraconazol, la terbinafina, el fluconazol y la griseofulvina se usan por vía sistémica para combatir la onicomicosis. Aunque se ha alcanzado una curación (micológica) de hasta un 55 % con itraconazol y un 70,9 % con terbinafina, la terapia antifúngica sistémica presenta más efectos adversos e interacciones que la tópica.
Tratamientos quirúrgicos disponibles
La terapia convencional de la onicomicosis es prolongada y a menudo frustrante, razón por la cual se ha recomendado como tratamiento de elección la terapia combinada que incluye medidas tópicas, orales y quirúrgicas. Resultados obtenidos con la intervención quirúrgica: incluso después de la eliminación de toda la uña del pie y el tratamiento con azoles, las infecciones pueden reaparecer. El riesgo de un crecimiento incorrecto de la uña puede causar un problema médico adicional. Por lo general, no se recomienda la avulsión quirúrgica de la uña seguida de tratamiento antifúngico tópico para el tratamiento de la onicomicosis.
La Solicitud de la Patente Europea EP2030980A1 se refiere a un polipéptido que comprende un mutante de la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWC, mutación que comprende el polipéptido tiene actividad antimicrobiana comparable contra al menos un microorganismo si se compara con un polipéptido de referencia que comprende la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWC. D.E. Fry en "Antimicrobial Peptides" (Surgical infections, V19, No.8, 2018) describe el compuesto norexatina para su uso en el tratamiento de la onicomicosis.
Sumario de la invención
Las opciones de tratamiento actuales para la onicomicosis tienen varios inconvenientes y no son muy eficaces. De este modo, existe la necesidad de una opción terapéutica mejorada para la onicomicosis.
La presente invención proporciona una opción de terapia mejorada para la onicomicosis porque, en un aspecto, proporciona un péptido antimicrobiano para su uso en un método de prevención o tratamiento de la onicomicosis, en el que el péptido antimicrobiano comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR, o un mutante funcional del mismo. Se ha demostrado que tal péptido antimicrobiano es muy eficaz para combatir la onicomicosis, según la invención. Además, el péptido muestra poca o ninguna toxicidad u otros efectos secundarios. Preferiblemente, el péptido antimicrobiano es Gly Arg Arg Arg Arg Ser Val Gln Trp Cys Ala [SEQ ID NO: 3], o un mutante funcional del mismo.
En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición que comprende un péptido antimicrobiano y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de prevención o tratamiento de la onicomicosis, en el que el péptido antimicrobiano comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR, o un mutante funcional del mismo. Tal composición es preferiblemente inodora e incolora para mejorar el cumplimiento de los pacientes. Preferiblemente, el péptido antimicrobiano es Gly Arg Arg Arg Arg Ser Val Gln Trp Cys Ala [SEQ ID NO: 3], o un mutante funcional del mismo.
En un tercer aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de un paciente que sufre de onicomicosis, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido antimicrobiano que comprende o consiste en la secuencia RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR, o un mutante funcional de los mismos a la cutícula de un dedo del pie afectado por onicomicosis. La invención proporciona un método de tratamiento de un paciente humano que padece onicomicosis, comprendiendo el método administrar por vía tópica una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido antimicrobiano que comprende o consiste en la secuencia RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR, o un mutante funcional de los mismos a la cutícula de un dedo del pie afectado por onicomicosis, del paciente humano, en el que opcionalmente el péptido antimicrobiano se proporciona como una solución que comprende el péptido. Preferiblemente, el péptido antimicrobiano es Gly Arg Arg Arg Arg Ser Val Gln Trp Cys Ala [SEQ ID NO: 3], o un mutante funcional del mismo.
Un aspecto de la invención se refiere a un péptido antimicrobiano para su uso en un método de prevención o tratamiento de la onicomicosis, en el que el péptido antimicrobiano comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR o GRRRRSVQWCAo ACWQVSRRRRG, o un mutante funcional del mismo. Preferiblemente, el péptido antimicrobiano es Gly Arg Arg Arg Arg Ser Val Gln Trp Cys Ala [SEQ ID NO: 3], o un mutante funcional del mismo.
Un aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende un péptido antimicrobiano y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de prevención o tratamiento de la onicomicosis, en el que el péptido antimicrobiano comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR o GRRRRSVQWCA o a Cw QVSRRRRG, o un mutante funcional del mismo. Preferiblemente, el péptido antimicrobiano es Gly Arg Arg Arg Arg Ser Val Gln Trp Cys Ala [SEQ ID NO: 3], o un mutante funcional del mismo.
Una realización es la composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración de entre 1 mg/l y 500 mg/l, preferiblemente entre 2 mg/l y 250 mg/l, más preferiblemente entre 3 mg/l y 150 mg/l, lo más preferiblemente entre 3,3 mg/l y 100 mg/l, tal como 30 mg/l, 33 mg/l o 50 mg/l o 100 mg/l. Una realización es la composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración de entre 0,2 mg/l y 1500 mg/l, tal como 0,3 mg/l - 1200 mg/l, 0,5 mg/l - 1000 mg/l.
Una realización es la composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración entre 1 mg/l y 10 mg/l, más preferiblemente entre 2 mg/l y 5 mg/l, lo más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 3 mg/l o aproximadamente 3,3 mg/l.
Una realización es la composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración entre 10 mg/l y 100 mg/l, más preferiblemente entre 20 mg/l y 50 mg/l, lo más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 30 mg/l o aproximadamente 33 mg/l. Preferiblemente, el péptido antimicrobiano es Gly Arg Arg Arg Arg Ser Val Gln Trp Cys Ala [SEQ ID NO: 3], o un mutante funcional del mismo.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido o composición se administra al menos una vez débilmente durante al menos 3 meses, tal como por ejemplo dos o tres veces por semana o diariamente o dos veces al día durante 3 meses - 3 años, tal como 4 meses -1 año o 6 meses - 9 meses.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido o la composición se administra al menos una vez cada tres días.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido o la composición se administra al menos una vez cada tres días, más preferiblemente al menos una vez cada dos días durante al menos 2 semanas.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano o la composición se administra al menos diariamente durante al menos dos semanas, más preferiblemente durante al menos 1 mes, más preferiblemente durante al menos 2 meses, más preferiblemente durante al menos 4 meses, lo más preferiblemente durante al menos 6 meses, tal como de 6 meses a 12 meses o de 2 semanas a 12 semanas.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano o la composición se administra al menos dos veces al día.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido o la composición se aplica al eponiquio y/o al pliegue proximal de la uña.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido o la composición se aplica a los pliegues laterales de la uña y/o a las ranuras laterales de la uña y/o a la placa de la uña.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido o la composición se aplica al hiponiquio y/o a la parte proximal del lecho de la uña.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que la onicomicosis implica una infección con al menos una de las especies de Fusarium, Microsporum, Malassezia, Epidermophyton, Trichophyton, y/o Candida albicans y/o al menos una de otras especies de hongos y/o combinaciones de las mismas. Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que la onicomicosis implica una infección con al menos uno de Fusarium spp, Microsporum spp, Malassezia spp, Epidermophyton spp, Trichophyton interdigitalis, Scopulariopsis brevicaulis, Hypercrealis spp y/o Candida albicans spp. y/o al menos una de otras especies de hongos y/o combinaciones de los mismos.
Una realización es el péptido antimicrobiano que comprende la secuencia RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR o GRRRRSVQWCA[SEQ iD NO: 3] o ACWQVSr Rr RG, o un mutante funcional del mismo, o el péptido antimicrobiano que consiste en la secuencia RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR o GRRRRSVQWCA [Se Q ID NO: 3] o ACWQVSRRRRG, para su uso en un método según la invención para el tratamiento de un paciente, preferiblemente un paciente humano, que padece onicomicosis, comprendiendo o consistiendo el método en la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del péptido antimicrobiano al cutícula de una uña afectada por la onicomicosis, de dicho paciente (humano). Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano se administra al menos diariamente como una solución acuosa que comprende entre 1 mg/l y 100 mg/l del péptido antimicrobiano, durante al menos dos semanas, tal como entre 2 semanas y tres años, entre 4 semanas y 2 años, 6 semanas -1 año, 12 semanas - 9 meses, 16 semanas - 6 meses. Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención, en el que el péptido antimicrobiano se administra al menos dos o tres veces al día como una solución acuosa que comprende entre 0,2 mg/l y 1500 mg/l del péptido antimicrobiano, preferiblemente 0,3 mg/l - 1200 mg/l, 0,5 mg/l - 1000 mg/l, 1 mg/l - 500 mg/l o 2 mg/l - 250 mg/l, tal como 1 mg/l -100 mg/l, durante al menos una semana o durante al menos dos semanas, tal como entre 2 semanas y tres años, entre 4 semanas y 2 años, 6 semanas - 1 año, 12 semanas - 9 meses, 16 semanas - 6 meses .
Se divulga el uso del péptido antimicrobiano que comprende o consiste en la secuencia RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR o GRRRRSVQWCA [SEQ ID NO: 3] o ACWQVSRRRRG, o un mutante funcional del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar la onicomicosis.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano tiene un extremo C modificado y/o tiene un extremo N modificado,
preferiblemente un extremo C que está modificado por amidación y/o un extremo N que se modifica mediante acetilación.
La presente invención se describe con respecto a realizaciones particulares pero la invención no se limita a las mismas sino únicamente a las reivindicaciones. Las realizaciones de la invención descritas en este documento pueden funcionar en combinación y cooperación, a menos que se especifique lo contrario.
Breve descripción de las figuras
La presente invención se explicará con más detalle a continuación, con referencia a los dibujos y figuras adjuntos, en los que:
Figura 1. Dibujo esquemático de las estructuras anatómicas de la uña y de las estructuras anatómicas que rodean la uña. 1: uña; 2: lecho de la uña; 3: matriz germinal; 4: cutícula; 5: hueso (falange distal).
Figura 2. Representación de bola y palo del péptido antimicrobiano hLF1-11 (C56H95N25O14S) [SEQ ID NO: 3].
Figura 3. Uñas onicomicóticas antes y después del tratamiento con un péptido antimicrobiano [SEQ ID NO: 3] para su uso según la invención. Las uñas fueron tratadas dos veces al día con 3 mg/l del péptido, durante 5-6 meses.
Secuencias de aminoácidos y SEQ ID NOs
Secuencia de aminoácidos relacionada con el péptido de lactoferrina humana 2-11 (hLF2-11):
Arg Arg Arg Arg Ser Val Gln Trp Cys Ala [SEQ ID NO: 1]
Secuencia de aminoácidos relacionada con el péptido de lactoferrina humana inverso artificial 2-11 (hLF2-11 inverso): Ala Cys Trp Gin Val Ser Arg Arg Arg Arg [SEQ ID NO: 2]
Secuencia de aminoácidos relacionada con el péptido de lactoferrina humana 1-11 (hLF1-11):
Gly Arg Arg Arg Arg Ser Val Gln Trp Cys Ala [SEQ ID NO: 3]
Véase también la figura 2 para un modelo de bola y palo del péptido antimicrobiano según SEQ ID NO: 3.
Secuencia de aminoácidos relacionada con el péptido de lactoferrina humana inverso artificial 1-11 (hLF1-11 inverso): Ala Cys Trp Gln Val Ser Arg Arg Arg Arg Gly [SEQ ID NO: 4]
Secuencia de aminoácidos artificiales relacionada con el péptido de lactoferrina humana 1-11 provisto de una cisteína N-terminal (cisteína - hLF1-11):
Cys Gly Arg Arg Arg Arg Ser Val Gln Trp Cys Ala [SEQ ID NO: 5]
Definiciones
Las realizaciones de la invención descritas en este documento pueden funcionar en combinación y cooperación, a menos que se especifique lo contrario.
Adicionalmente, las diversas realizaciones, aunque se denominan "preferidas" o "por ejemplo" o "por ejemplo" o "en particular", deben interpretarse como formas de ejemplo en las que se puede implementar la invención en lugar de limitar el alcance de la invención.
El término "que comprende", usado en las reivindicaciones, no debe interpretarse como restringido a los elementos, compuestos o etapas enumeradas en lo sucesivo; no excluye otros elementos o compuestos o etapas. Debe interpretarse como que especifica la presencia de las características, números enteros, etapas, compuestos o componentes indicados a los que se hace referencia, pero no excluye la presencia o adición de una o más características, números enteros, etapas, compuestos o componentes o grupos de los mismos. De este modo, el alcance de la expresión "una composición que comprende A y B" no debe limitarse a una composición que consiste únicamente en los compuestos A y B, sino que con respecto a la presente invención, únicamente los compuestos enumerados de la composición son A y B. y además debe interpretarse que la reivindicación incluye equivalentes de esos compuestos.
Descripción detallada de la invención
En una primera realización, la invención proporciona un péptido antimicrobiano para su uso en un método de prevención o tratamiento de la onicomicosis, en el que el péptido antimicrobiano comprende la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR, o un mutante funcional del mismo. Un aspecto de la invención se refiere a un péptido antimicrobiano para su uso en un método de prevención o tratamiento de la onicomicosis, en el
que el péptido antimicrobiano comprende la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR, o un mutante funcional del mismo. Un aspecto de la invención se refiere a un péptido antimicrobiano para su uso en un método de prevención o tratamiento de la onicomicosis, en el que el péptido antimicrobiano comprende la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR o GRRRr Sv QWc A o ACWQVSRRRRG, o un mutante funcional del mismo. El péptido antimicrobiano comprende o consiste preferiblemente en la secuencia peptídica GRRRRSVQWCA [Se Q ID NO: 3]. El documento WO2009028943 describe el efecto antimicrobiano de péptidos antimicrobianos que comprenden la secuencia RRRRSVQWCA y ACWQVSRRRR. El documento WO2009028943 muestra además mutaciones en dicha secuencia, que muestran al menos el mismo efecto que la secuencia original.
Más en particular, el documento WO2009028943 describe que las siguientes mutaciones/deleciones en una secuencia de la invención son igual de bien o incluso mejores que las secuencias no mutadas: al menos uno de los aminoácidos S, V, Q o W está suprimido; un R y al menos uno de los aminoácidos S, V, Q o W está suprimido; S, V o Q están sustituidos con un aminoácido conservador o no conservador, siempre que (i) el sustituto no sea un aminoácido cargado negativamente y (ii) S no esté sustituido con una N; s V, v Q o SQ se sustituyen con aminoácidos conservadores o no conservadores, siempre que ninguno de los sustitutos sea un aminoácido cargado negativamente; SVQ se sustituyen con aminoácidos conservadores o no conservadores, siempre que ninguno de los sustitutos sea un aminoácido cargado negativamente; W se reemplaza por otro aminoácido aromático; Q o S está sustituido por un aminoácido aromático y W está sustituido por un aminoácido neutro; C se cambia con un aminoácido en la secuencia SVQW; al menos uno pero no más de tres de los R están sustituidos por otro aminoácido cargado positivamente; o la segunda, tercera o cuarta R se sustituye por una A.
Por lo tanto, en una realización preferida, un mutante funcional de la invención se elige del grupo formado por: un mutante por deleción en el que al menos uno de los aminoácidos S, V, Q o W está suprimido; un mutante por deleción en el que un R y al menos uno de los aminoácidos S, V, Q o W está suprimido; un mutante de sustitución en el que S, V o Q están sustituidos con un aminoácido conservador o no conservador, siempre que (i) el sustituto no sea un aminoácido cargado negativamente y (ii) S no esté sustituido con una N; un mutante de doble sustitución en el que SV, VQ o SQ están sustituidos con aminoácidos conservadores o no conservadores, siempre que ninguno de los sustitutos sea un aminoácido cargado negativamente; un mutante de triple sustitución en el que las SVQ están sustituidas con aminoácidos conservadores o no conservadores, siempre que ninguno de los sustitutos sea un aminoácido cargado negativamente; un mutante de sustitución en el que W se reemplaza por otro aminoácido aromático; un mutante de doble sustitución en el que Q o S está sustituido por un aminoácido aromático y W está sustituido por un aminoácido neutro; un mutante de sustitución en el que C se cambia con un aminoácido en la secuencia SVQW; un mutante de sustitución en el que al menos uno pero no más de tres de los R están sustituidos por otro aminoácido cargado positivamente; un mutante de sustitución en el que el segundo, tercer o cuarto R está sustituido por una A; y cualquier combinación de los mismos. Tal péptido antimicrobiano puede formularse en una composición farmacéutica. Por lo tanto, en una segunda realización, la invención proporciona una composición que comprende un péptido antimicrobiano y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de prevención o tratamiento de la onicomicosis, en la que el péptido antimicrobiano comprende la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR, o un mutante funcional del mismo. Un aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende un péptido antimicrobiano y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de prevención o tratamiento de la onicomicosis, en el que el péptido antimicrobiano comprende la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR, o mutante funcional del mismo. Un aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende un péptido antimicrobiano y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de prevención o tratamiento de la onicomicosis, en el que el péptido antimicrobiano comprende la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR o GRRRRSVQWCA o ACWQVSRRRRG, o un mutante funcional del mismo. El péptido antimicrobiano comprende o consiste preferiblemente en la secuencia peptídica GRRRRSVQWCA. Tal composición es preferiblemente inodora y preferiblemente incolora, para mejorar el cumplimiento de los pacientes. Si una composición que se va a aplicar en las uñas de los pies o de las manos tiene un olor (desagradable) o un color, a los pacientes puede resultarles difícil aplicarla, por ejemplo, antes de ir al trabajo, a la escuela o a una fiesta. Se puede aplicar una composición incolora e inodoro en cualquier momento.
Un péptido antimicrobiano para su uso según la invención comprende de este modo la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR, o un mutante funcional del mismo. En una realización preferida, un péptido antimicrobiano para su uso según la invención consiste en la secuencia RRRRSVQWCA, GRRRRSVQWCA, ACWQVSRRRRG o ACWQVSRRRR, o un mutante funcional del mismo. En una realización preferida, el péptido antimicrobiano consiste en GRRRRSVQWCA. En una realización preferida, el péptido se ha hecho cíclico. El experto en la materia conoce diversos métodos de ciclación, por ejemplo, ciclación Cys-Cys, ciclación de cadena principal (= formación de enlaces amida) o ciclación de tio-éter. La ciclación Cys-Cys surge de la formación de un enlace disulfuro (S-S) entre las cadenas laterales de tiol de dos residuos de cisteína en un péptido. Una desventaja de los péptidos ciclados Cys-Cys es la estabilidad limitada del enlace S-S, especialmente en condiciones reductoras. La ciclación del enlace amida también se usa frecuentemente para péptidos cíclicos. El enlace es químicamente más estable que un enlace Cys-Cys. Los péptidos ciclados con amida principal se preparan en general mediante ciclación de cabeza a cola o ciclación de cadena lateral a cadena lateral. La ciclación de tioéter se realiza haciendo reaccionar el grupo tiol de la cadena lateral de una cisteína con el átomo de carbono alfa de otro aminoácido. Los aminoácidos que reaccionan pueden estar ya comprendidos dentro de la secuencia de un péptido para su uso según la invención o pueden
agregarse para este propósito específico. Para realizar la ciclación Cys-Cys en un péptido que consiste en la secuencia GRRRRSVQWCA, se puede añadir, por ejemplo, una cisteína adicional. A continuación, CRRRRRSVQWCA puede ciclarse haciendo reaccionar los grupos tiol de ambas cisteínas presentes.
Un péptido para su uso según la invención puede estar además glicosilado. El experto sabe cómo glicosilar químicamente un péptido como, por ejemplo, se describe por Crich [1]. Un péptido antimicrobiano para su uso según la invención puede, además de la secuencia RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR, o un mutante funcional del mismo, comprender otros aminoácidos, preferiblemente aminoácidos cargados positivamente, tales como arginina (R) o lisina (K).
Un péptido antimicrobiano para su uso según la invención puede, además de o además de la secuencia QWCKQWCK, o un mutante funcional del mismo, comprender otros aminoácidos, preferiblemente aminoácidos cargados positivamente, tales como arginina (R).
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso en un método de prevención o tratamiento de la onicomicosis según la invención, en el que el péptido antimicrobiano comprende la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR o GRRRRSVq W c A o ACWQVSRRRRG, o un mutante funcional del mismo, y en el que el extremo C-terminal y/o se modifica el extremo N del péptido antimicrobiano. Preferiblemente, dicho extremo C modificado es un extremo C modificado por amidación, y/o preferiblemente dicho extremo N modificado es un extremo N acetilado. Una realización es la composición que comprende un péptido antimicrobiano y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de prevención o tratamiento de la onicomicosis según la invención, en el que el péptido antimicrobiano comprende la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR o GRRRRSVQWCA o ACWQVSRRRRG, o un mutante funcional del mismo, y en el que el extremo C y/o el extremo N del péptido antimicrobiano están modificados. Preferiblemente, dicho extremo C modificado es un extremo C modificado por amidación, y/o preferiblemente dicho extremo N modificado es un extremo N acetilado. Un péptido antimicrobiano para su uso según la invención puede, ya sea como modificación única del péptido, o además de diversas modificaciones adicionales del péptido y/o además de mutaciones funcionales del péptido, consistir en un agente antimicrobiano. péptido que tiene un extremo C modificado, tal como modificación mediante amidación del extremo C, y/o que tiene un extremo N modificado, tal como un extremo N acetilado. Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención, en el que el péptido comprende un extremo C modificado y/o un extremo N modificado. Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención, en el que el péptido antimicrobiano comprende un extremo C que está amidado y/o un extremo N que está acetilado. Los inventores encontraron que el péptido antimicrobiano N-acetilado GRRRRSVQWCA, el péptido antimicrobiano C-amidado GRRRRSVQWCA y el péptido antimicrobiano GRRRRSVQWCA con un extremo N-acetilado y un extremo C-amidado, presentaban una actividad antimicrobiana in vitro comparable o la misma contra una serie de organismos microbianos (véase la tabla 4 en la sección de ejemplos).
Una realización es la composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración de entre 1 g/l y 100 g/l, preferiblemente entre 2 g/l y 50 g/l. En una realización preferida, se proporciona una composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración de entre 1 mg/l y 100 mg/l, preferiblemente entre 2 mg/l y 50 mg/l. Una realización es la composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración de entre 1 mg/l y 500 mg/l, preferiblemente entre 2 mg/l y 250 mg/l, más preferiblemente entre 3 mg/l y 250 mg/l y 150 mg/l, lo más preferiblemente entre 3,3 mg/l y 100 mg/l, tal como 33 mg/l o 50 mg/l.
La composición para su uso según la invención se proporciona preferiblemente ya sea como una "terapia de alta concentración" o una "terapia de baja concentración", o ambas. Por terapia de alta concentración y terapia de baja concentración se entiende que el péptido antimicrobiano está presente en la composición para su uso según la invención en una concentración de aproximadamente 30 mg/l o de aproximadamente 3 mg/l, respectivamente.
La composición se proporciona preferiblemente como una "terapia de muy alta concentración". Por el término "terapia de muy alta concentración" se entiende que el péptido antimicrobiano está presente en la composición para su uso según la invención en una concentración de aproximadamente 100 mg/l o superior.
Una realización es la composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración entre 1 g/l y 10 g/l, más preferiblemente entre 2 g/l y 5 g/l, lo más preferiblemente de aproximadamente 3 g/l. Por lo tanto, en una realización preferida, se proporciona una composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración entre 1 mg/l y 10 mg/l, más preferiblemente entre 2 mg/l y 5 mg/l, lo más preferiblemente de aproximadamente 3 mg/l. Una realización es la composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración entre 1 mg/l y 10 mg/l, más preferiblemente entre 2 mg/l y 5 mg/l, lo más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 3 mg/l o aproximadamente 3,3 mg/l. Estas concentraciones más bajas son en particular útiles para la terapia de mantenimiento después de la aplicación inicial de una terapia de dosis alta (por ejemplo, con una composición que comprende 30 mg/l - 50 mg/l del péptido antimicrobiano) o para la prevención de (nuevas) infecciones.
Una realización es la composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración entre 10 g/l y 100 g/l, más preferiblemente entre 20 g/l y 50 g/l, lo más preferiblemente de aproximadamente 30 g/l. En otra realización preferida, se proporciona una composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración entre 10 mg/l y 100 mg/l, más preferiblemente entre 20 mg/l y 50 mg/l, lo más preferiblemente entre 20 mg/l y 50 mg/l, lo más preferiblemente de aproximadamente 30 mg/l. Una realización es la composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración entre 10 mg/l y 100 mg/l, más preferiblemente entre 20 mg/l y 50 mg/l, lo más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 30 mg/l o aproximadamente 33 mg/l. Estas concentraciones más altas son particularmente útiles para combatir infecciones existentes, en particular cuando más del 10 % de la uña está afectada por onicomicosis y/o si más de una uña está infectada por onicomicosis. La uña infectada es preferiblemente la uña de un sujeto humano, tal como un sujeto humano masculino, aunque el sujeto humano puede ser igualmente un sujeto humano femenino.
El péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención se administra preferiblemente al menos una vez por semana, más preferiblemente al menos una vez cada tres días, durante al menos 3 meses. Alternativamente, el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención se administra al menos una vez cada tres días, más preferiblemente al menos una vez cada dos días durante al menos 2 semanas. Más preferiblemente, el péptido o composición se administra al menos diariamente durante al menos dos semanas, más preferiblemente al menos 1 mes, más preferiblemente durante al menos 2 meses, más preferiblemente durante al menos 4 meses, lo más preferiblemente durante al menos 6 meses. Preferiblemente, el péptido o composición se administra al menos dos veces al día. Más preferiblemente, el péptido o composición se administra al menos dos veces al día durante al menos 6 meses para el tratamiento de infecciones por onicomicosis muy graves. El término "infecciones por onicomicosis muy graves" se refiere a infecciones por onicomicosis existentes, en particular cuando más del 10 % de la uña está afectada por onicomicosis y/o si más de una uña está infectada por onicomicosis. Una realización es la composición para su uso según la invención o el péptido antimicrobiano para su uso según la invención, en la que el péptido o la composición se administra al menos una vez débilmente durante al menos 3 meses. Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido o la composición se administra al menos una vez cada tres días.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido o la composición se administra al menos una vez cada tres días, más preferiblemente al menos una vez cada dos días durante al menos 2 semanas.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido o composición se administra al menos diariamente durante al menos dos semanas, más preferiblemente durante al menos 1 mes, más preferiblemente durante al menos al menos 2 meses, más preferiblemente durante al menos 4 meses, lo más preferiblemente durante al menos 6 meses, tal como de 6 meses a 12 meses.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano o la composición se administra al menos dos veces al día.
En una realización preferida, se proporciona un péptido antimicrobiano para su uso según la invención o una composición para su uso según la invención, en la que el péptido o la composición se aplica al eponiquio y/o al pliegue proximal de la uña. Se hace referencia a la figura 1. En anatomía humana, el eponiquio, o cutícula, es la capa engrosada de piel que rodea las uñas de las manos y los pies. También se le puede llamar pliegue medial o proximal de la uña. Su función es proteger la zona entre la uña y la epidermis de la exposición a bacterias y otros microbios. El crecimiento de las uñas comienza en la raíz de la uña, escondida debajo de la cutícula. Cuando las células de la raíz de la uña crecen, las nuevas células de la uña expulsan a las viejas células de la uña. Estas células viejas se aplanan y endurecen gracias a la queratina, una proteína producida por estas células. Luego, la uña recién formada se desliza a lo largo del lecho de la uña, la superficie plana debajo de las uñas. Se hace referencia a la figura 1. Sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que el péptido antimicrobiano de la invención, cuando se aplica al eponiquio y/o al pliegue proximal de la uña, se incorpora a la uña recién formada y protege a la uña recién formada de ser infectada. El péptido antimicrobiano funciona más o menos como una barrera. Cuando se aplica regularmente, por ejemplo, diariamente, el péptido antimicrobiano se incorporará continuamente a la nueva uña, protegiendo así eficazmente la uña en crecimiento de la infección por hongos y/o bacterias. La aplicación al eponiquio y/o al pliegue proximal se puede realizar fácilmente goteando una solución que comprende el péptido antimicrobiano, tal como una composición para su uso según la invención, sobre la cutícula. Además, el péptido antimicrobiano se puede aplicar a los pliegues laterales de la uña y/o a las ranuras laterales de la uña. En primer lugar, cuando gotea sobre la cutícula, la solución que contiene el péptido antimicrobiano en general fluirá lateralmente desde la uña contra las ranuras laterales de la uña y, de este modo, la aplicación a las mismas se producirá con toda probabilidad de forma automática. En segundo lugar, la aplicación a los pliegues y/o ranuras laterales puede tener el efecto adicional de matar hongos y/o bacterias y/u otros microbios que se han acumulado en las ranuras laterales de la uña o en los pliegues laterales de la uña, lo que ayuda a limpiar la uña de la infección. Algunos tipos de onicomicosis, tal como la paroniquia, que se observa con poca frecuencia en personas mayores, son una infección aguda o crónica del pliegue de la uña que puede provocar cambios secundarios en la placa de la uña. La paroniquia aguda, por lo general inducida por un traumatismo, se
presenta más comúnmente como una hinchazón eritematosa y dolorosa del pliegue de la uña de un dedo y generalmente es causada por Staphylococcus aureus. La paroniquia crónica, por otro lado, se manifiesta como pliegues de las uñas eritematosos e hinchados con pérdida de cutícula y cambios secundarios en la placa de la uña en forma de múltiples crestas transversales. Las especies candida o bacterias Gram-negativas son los patógenos habituales.
Además de aplicarse a la cutícula, las ranuras y/o los pliegues, el péptido antimicrobiano se puede aplicar a la placa de la uña para matar cualquier hongo y/o bacteria que esté presente superficialmente en la placa de la uña. La onicomicosis superficial generalmente se presenta de color negro (provocada por hongos dematiáceos) o blanca (provocada por especies de dermatofitos tales como Tmentagrophytes) decoloración irregular de la placa de la uña y, en general, es secundaria a la invasión fúngica de la superficie dorsal de la placa de la uña. Aunque no se puede excluir, se supone que la aplicación del péptido antimicrobiano a la placa de la uña endurecida no conduce a la incorporación del péptido antimicrobiano en la placa de la uña.
Sin embargo, limpiar la uña de hongos y/o bacterias superficiales y/u otros microbios reduce el riesgo de infección de otras uñas y/o el riesgo de infectar (uñas de) otras personas. Por lo tanto, en una realización preferida, se proporciona un péptido antimicrobiano para su uso según la invención o una composición para su uso según la invención, en la que el péptido o la composición se aplica a los pliegues laterales de la uña y/o a las ranuras laterales de la uña y /o a la placa de la uña. Otra parte anatómica de la uña que se beneficia de la aplicación del péptido antimicrobiano para su uso según la invención es el hiponiquio. El hiponiquio es el área del epitelio, particularmente la porción engrosada, que se encuentra debajo del borde libre de la placa de la uña en la uña. Esto es particularmente útil para la onicomicosis subungueal distal y para la onicomicosis subungueal lateral. Este subtipo de onicomicosis, generalmente causado por hongos dermatofitos, como T rubrum, Se presenta con onicólisis, hiperqueratosis subungueal, engrosamiento de la uña y decoloración, y es causado por una invasión fúngica que comienza inicialmente en el hiponiquio, con diseminación proximal progresiva a lo largo del lecho de la uña. En una realización preferida, la invención proporciona de este modo un péptido antimicrobiano para su uso según la invención o una composición para su uso según la invención, en la que el péptido o la composición se aplica al hiponiquio y/o a la parte proximal del lecho de la uña.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido o la composición se aplica al eponiquio y/o al pliegue proximal de la uña.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido o la composición se aplica a los pliegues laterales de la uña y/o a las ranuras laterales de la uña y/o a la placa de la uña.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que el péptido o la composición se aplica al hiponiquio y/o a la parte proximal del lecho de la uña.
Un péptido antimicrobiano como el usado en la invención, tal como el péptido hLF(1-11) [SEQ ID NO: 3], ha demostrado ser ampliamente activo hacia una variedad de hongos [2]. Ejemplos no limitantes de hongos que pueden tratarse con un péptido antimicrobiano de la invención son, por ejemplo, Absidia spp tal como corymbifera, Alternaría spp., Aspergillus spp. tal como fumigatus, nidulans, niger, versicolor, tamarii, terreus, unguis, sydowii, Botrytis cinerea, Candida spp. tal como albicans, auris, glabrata, guilliermondii, haemulonii, kefyr, krusei, lusitaniae, metapsilosis, parapsilosis, tropicalis, Chaetomium globosum, Cladosporium spp, tal como parahalotolerans, trichoides, Cryptococcus spp. tal como albidus, curvatus, gattii, neoformans, uniguttulatus, Dekkera spp. tal como bruxellensis, Epidermophyton floccosum, Exophiala dermatitidis, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium spp. tal como moniliforme, oxysporum, solani, Geotrichium spp., Malassezia spp. tal como furfur, pachydermatis, restricta, globosa,sympodialis, Meyerozyma spp., Microsporum spp. tal como canis, gypseum, Mucor spp.,Naganishia spp., Nannizia spp. tal como gypsea, incurvata, otae, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium spp. tal como digitatum, expansum, italicum, pinophilum, aff. Carbonarius, chrysogenum,, vermiculatum, Phialophora verrucosa, Phoma exigua, Pichia membranifaciens, Rhizoctonia solani, Rhizopus spp., Saccharomyces spp. tal como cerevisiae, Sclerotinia sclerotiorum, Sclerotium rolfsii, Sporothrix schenckii, Sporotrichium spp., Torula spp., Trichoderma viride, Trichophyton spp. tal como mentagrophytes, interdigitale, mucoides rubrum, tonsurans, violaceum, Trichosporon spp. tal como beigelii, cutaneum, Zygosaccharomyces bailii y Zygosaccharomyces bisporus, y categorías más amplias pertenecientes al grupo de especies de dermatofitos o dermatomicosis.
Se ha demostrado que un péptido usado en la invención es además activo contra una variedad de bacterias [2, 3]. Ejemplos no limitantes de bacterias que pueden tratarse con un péptido antimicrobiano de la invención son, entre otros,: Achrobacter spp., Acinetobacter spp. tal como baumannii, Aciyaetobacter spp., Acrobacter spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Actinomyces naeslundii, Aeromonas spp., Bacillus spp. tal como cereus, subtilus, Bacteroides spp., Bronchothrix spp., Burkholderia cepacia, Campylobacter jejuni, Citrobacter spp., Clostridium spp., Deinococcus radiopugnans, Enterococcus spp. tal como faecalis, Entrobacter cloacae, Escherichia coli, Flavobacterium aquatile, Fusobacterium spp., Hafnia spp., Helicobacter pylori, Klebsiella spp. tal como pneumoniae, Lactobacillus spp. tal como caseii, Listeria monocytogenes, Micrococcus spp., Moraxella catarrhalis, Mycobacterium spp. tal como avium, Neisseria spp., Pasteurella spp., Prevotella spp., Prophyromonas gingivalis., Proteobacterium spp., Proteus spp., Pseudomonas spp. tal como aeruginosae, Salmonella spp., tal como typhimurium, Serratia marcescens, Shewanella putrefaciens, Shigella spp. tal como flexneri, sonnei, Staphylococcus spp. tal como aureus
(including MRSA), epidermidis, Streptococcus spp. tal como caseii, lactis, s mitis, mutans, y Vibrio cholera. La onicomicosis es una infección causada por hongos. Una infección bacteriana que afecta a la uña en general es una infección de la piel alrededor de la uña, que se llama paroniquia. La paroniquia puede ser causada por hongos o bacterias (o ambos).
En una realización preferida, se proporciona un péptido antimicrobiano para su uso según la invención o una composición para su uso según la invención, en la que la onicomicosis implica una infección con un hongo elegido del grupo que consiste en: Absidia spp tal como corymbifera, Alternaria spp., Aspergillus spp. tal como fumigatus, nidulans, niger, versicolor, tamarii, terreus, unguis, sydowii, Botrytis cinerea, Candida spp. tal como albicans, Candida auris, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida haemulonii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida metapsilosis, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Chaetomium globosum, Cladosporium spp, tal como parahalotolerans, trichoides, Cryptococcus spp. tal como albidus, Cryptococcus curvatus, Cryptococcus gattii, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus uniguttulatus, Dekkera spp. tal como bruxellensis, Epidermophyton floccosum, Exophiala dermatitidis, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium spp. tal como moniliforme, oxysporum, solani, Geotrichium spp., Malassezia spp. tal como furfur, Malassezia pachydermatis, Malassezia restricta, Malassezia globosa,sympodialis, Meyerozyma spp., Microsporum spp. tal como canis, Microsporum gypseum, Mucor spp.,Naganishia spp., Nannizia spp. tal como gypsea, Nannizzia incurvata, Nannizzia otae, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium spp. tal como digitaturn, Penicillium expansum, Penicillium italicum, Penicillium pinophilum, Penicillium spp. tal como aff. Carbonarius, chrysogenum, Penicillium vermiculatum, Phialophora verrucosa, Phoma exigua, Pichia membranifaciens, Rhizoctonia solani, Rhizopus spp., Saccharomyces spp. tal como cerevisiae, Sclerotinia sclerotiorum, Sclerotium rolfsii, Sporothrix schenckii, Sporotrichium spp., Torula spp., Trichoderma viride, Trichophyton spp. tal como mentagrophytes, interdigitate, mucoides, Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton violaceum, Trichosporon spp. tal como beigelii, Trichosporon cutaneum, Zygosaccharomyces bailii y Zygosaccharomyces bisporus, y categorías más amplias pertenecientes al grupo de especies de dermatofitos o dermatomicosis.
En otra realización preferida, se proporciona un péptido antimicrobiano para su uso según la invención o una composición para su uso según la invención, en la que la onicomicosis se acompaña de una infección con una bacteria elegida del grupo, pero no exclusivo, que consiste en: Achrobacter spp., Acinetobacter spp. tal como baumannii, Aciyaetobacter spp., Acrobacter spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Actinomyces naeslundii, Aeromonas spp., Bacillus spp. tal como cereus, Bacillus subtilus, Bacteroides spp., Bronchothrix spp., Burkholderia cepacia, Campylobacter jejuni, Citrobacter spp., Clostridium spp., Deinococcus radiopugnans, Enterococcus spp. tal como faecalis, Entrobacter cloacae, Escherichia coli, Flavobacterium aquatile, Fusobacterium spp., Hafnia spp., Helicobacter pylori, Klebsiella spp. tal como pneumoniae, Lactobacillus spp. tal como caseii, Listeria monocytogenes, Micrococcus spp., Moraxella catarrhalis, Mycobacterium spp. tal como avium, Neisseria spp., Pasteurella spp., Prevotella spp., Prophyromonas gingivalis., Proteobacterium spp., Proteus spp., Pseudomonas spp. tal como aeruginosae, Salmonella spp., tal como Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, Shewanella putrefaciens, Shigella spp. tal como flexneri, Shigella sonnei, Staphylococcus spp. tal como aureus (including MRSA), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus spp. tal como caseii, Streptococcus lactis, Streptococcus mitis, Streptococcus mutans, y Vibrio cholera.
Preferiblemente, la onicomicosis involucra o está acompañada por una infección con Microsporum spp., Malassezia spp., Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Scopulariopsis spp., tal como Scopulariopsis brevicaulis, Candida spp., tal como Candida albicans y/o Staphylococcus spp. tal como aureus. Estos microorganismos están más comúnmente involucrados en la onicomicosis o paroniquia. Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que la onicomicosis involucra una infección con Microsporum spp., Malassezia spp., Epidermophyton spp., Trichophyton spp., y/o Candida spp. tal como Candida albicans. Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención o la composición para su uso según la invención, en la que la onicomicosis involucra una infección con al menos una especie de Fusarium spp., Microsporum spp., Malassezia spp., Epidermophyton spp., Trichophyton spp., y/o Candida spp. tal como Candida albicans y/o al menos una de otras especies de hongos y/o combinaciones de los mismos.
Se divulga un método de tratamiento de un paciente, preferiblemente un paciente humano, que padece onicomicosis, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido antimicrobiano que comprende la secuencia RRRRSVQWCAo ACWQVSRRRR, o un mutante funcional del mismo a la cutícula de una uña afectada por onicomicosis.
Se divulga un método de tratamiento de un paciente que padece onicomicosis, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido antimicrobiano que comprende la secuencia RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR, o un mutante funcional del mismo a la cutícula de una uña afectada por onicomicosis.
Se divulga el método en el que el péptido antimicrobiano se administra al menos diariamente como una solución acuosa que comprende entre 1 y 100 g/l del péptido antimicrobiano durante al menos dos semanas.
Una realización es el péptido antimicrobiano que comprende la secuencia RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR o GRRRRSVQWCA o ACWQVSRRRRG, o un mutante funcional del mismo, para su uso en un método según la invención para el tratamiento de un paciente que padece onicomicosis, comprendiendo o consistiendo el método en
la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del péptido antimicrobiano a la cutícula de una uña afectada por la onicomicosis, de dicho paciente.
Una realización es el péptido antimicrobiano para su uso según la invención, en la que el péptido antimicrobiano se administra al menos diariamente como una solución acuosa que comprende entre 1 mg/l y 100 mg/l del péptido antimicrobiano, durante al menos dos semanas, tal como entre 2 semanas y tres años, entre 4 semanas y 2 años, 6 semanas -1 año, 12 semanas - 9 meses, 16 semanas - 6 meses.
La presente invención se describe con respecto a realizaciones particulares pero la invención no se limita a las mismas sino únicamente a las reivindicaciones. Las realizaciones de la invención descritas en este documento pueden funcionar en combinación y cooperación, a menos que se especifique lo contrario.
Ejemplos
El valor de concentración mínima inhibidora (MIC) se define como la concentración de muestra más baja que inhibió el crecimiento. En los ejemplos, se presenta el valor MIC90, cuyos valores MIC90 se determinan según los métodos establecidos conocidos por la persona con experiencia en la técnica relevante. Experimentos; Se incubaron 1x10E5 CFU de diversas cepas/ml durante 24-48 h a 37 °C en medio diluido 4x de RPMI 1640 con las concentraciones indicadas de péptido antimicrobiano hLF(1-11) [SEQ ID NO: 3]. Como controles, se incubaron células de diversas cepas durante 24-48 h a 37 °C sin agente (péptido antimicrobiano) y, posteriormente, se controló el crecimiento del organismo microbiano (por ejemplo, levadura, bacteria) mediante espectrofotometría con un espectrofotómetro a 620 nm. Los resultados mostrados (véase, por ejemplo, la tabla 1-3) son medias de al menos tres experimentos independientes. ND = No hecho. Se enumeran datos de ensayos únicos representativos en lugar de un intervalo, por razones de claridad y para facilitar la comparación de la eficacia de los péptidos. La MIC se calculó como la concentración más baja de antibiótico (péptido antimicrobiano) a la que se inhibió el crecimiento de la levadura o bacteria (microbio) evaluada (concentración inhibidora IC90).
Para determinar el valor medio de la concentración inhibitoria (IC50): El porcentaje (%) de inhibición del crecimiento bacteriano (o de levadura) se determina como [(Ac-At)/Ac] * 100, donde Ac es un promedio de seis réplicas de los valores de absorción de luz a una longitud de onda de 510 nm de los controles negativos. y At fue un promedio de seis réplicas de los valores de absorción de luz a una longitud de onda de 510 nm de las muestras. El valor de IC50 se calcula utilizando la relación lineal entre la probabilidad inhibidora y el logaritmo de concentración. El valor IC50 se expresa como la media de tres experimentos independientes.
La masa molecular del péptido antimicrobiano hLF1-11 (GRRRRSVQWCA) [SEQ ID NO: 3] es 1415,6 Da.
Por lo general, una composición que comprende el péptido antimicrobiano según la invención comprende aproximadamente 20 mg/l -100 mg/l del péptido, tal como por lo general 30 mg/l, y 0,01 % de ácido acético en volumen de la composición, en la que la composición consiste esencialmente en el péptido disuelto en agua que comprende el ácido acético.
Ejemplo 1
La composición que comprende un péptido antimicrobiano de la invención y aplicación de la misma.
La concentración del péptido antimicrobiano en la composición usada para el tratamiento de la onicomicosis en sujetos humanos fue de 30 mg/l (3 % basado en la masa de la solución acuosa).
La composición usada comprende el péptido antimicrobiano hLF1-11 (GRRRRSVQWCA) [SEQ ID NO: 3] y es un líquido transparente e incoloro en un frasco (de vidrio) con un gotero para facilitar la aplicación en la uña. La composición no contiene conservantes ni perfumes. El péptido antimicrobiano es completamente biodegradable.
La composición se usa en el tratamiento de uñas afectadas por una infección por hongos (onicomicosis). El uso de la composición mejora la apariencia de las uñas descoloridas y deformadas. La composición tiene un efecto inmunológico y proporciona protección natural contra los hongos que pueden causar onicomicosis. La invención mejora la estructura de la piel de la cutícula cambiando la microflora de la uña y mejorando la superficie de la uña. Las primeras mejoras visibles suelen observarse después de dos a cuatro semanas de aplicación dos veces al día.
Modo de acción; la aplicación de los péptidos a la cutícula asegura que los péptidos se incorporen a la uña recién formada. La uña recién formada elimina la infección y evita que los hongos se propaguen a la uña recién formada.
Varios pacientes humanos observaron una decoloración positiva, comenzando en el lecho de la uña proximal. Esto significa que la uña recién formada no se (re)infecta.
Todos los pacientes tratados que se recuperaron completamente no mostraron signos de reinfección. Sin embargo, se recomienda utilizar una dosis de mantenimiento una vez cada 2-3 meses. Sin embargo, los resultados muestran que los pacientes tratados no muestran signos de infección recurrente después de 4 meses o incluso más.
La composición se aplica dos veces al día sobre la uña y la cutícula afectadas, preferiblemente por la mañana y por la noche. Sostenga la punta del gotero sobre la uña. Evite el contacto directo entre el gotero que proporciona la solución y la uña infectada para mantener el líquido limpio. Apriete el tubo suavemente y deje caer la gota sobre la cutícula/pliegue proximal. Es preferible cubrir toda la uña con una fina capa de solución. En casos particulares es importante que la solución también se aplique debajo del borde de la uña afectada (en el lecho de la uña distal), por ejemplo, con un hisopo de algodón, especialmente cuando la infección comenzó allí. Deje que la uña se seque durante unos minutos después de la aplicación. La duración del tratamiento varía según la gravedad de la infección; en muchos casos pueden ser necesarios de 3 a 6 meses de tratamiento. Para obtener resultados óptimos, continúe el tratamiento hasta que haya crecido por completo una nueva uña sana. No use esmalte de uñas durante el tratamiento porque el péptido antimicrobiano puede ser menos efectivo debido a esto. Se hace referencia a la figura 1.
La invención únicamente actúa localmente, es decir, el péptido antimicrobiano aplicado ejerce su actividad antimicrobiana de forma local, no sistémica, por lo que el péptido antimicrobiano o la composición que comprende dicho péptido puede utilizarse durante el embarazo y la lactancia. En el caso de enfermedades de onicomicosis muy graves, se prefiere una concentración relativamente mayor, hasta una concentración de 100 mg/l.
Ejemplo 2
Estudio clínico para el tratamiento de la onicomicosis.
Diseño del estudio:
Se probó una solución peptídica para determinar su efecto terapéutico sobre la onicomicosis en sujetos humanos. El péptido era el péptido antimicrobiano hLF1-11 (GRRRRSVQWCA) [SEQ ID NO: 3] en agua que contiene 0,01 % en volumen de ácido acético, referido al volumen total de la solución peptídica.
Cuarenta y dos pacientes son tratados con la solución peptídica; 20 pacientes (4 hombres/16 mujeres) fueron tratados con una solución que comprendía una concentración baja de 3 mg/L del péptido (dosis dos veces al día), 10 pacientes (3 hombres/7 mujeres) fueron tratados con la solución de péptido con una concentración alta de 30 mg/L del péptido (dosis dos veces al día) y 12 pacientes (8 hombres / 4 mujeres) con una combinación de concentración alta y baja (4 semanas 30 mg/L seguidas de tratamiento continuo con 3 mg/L, dosis dos veces al día).
Los pacientes fueron categorizados en grupos según sus trastornos de la piel y las uñas (inspección visible mediante pedicura independiente); problemas de uñas por hongos de bajos a leves (grupo de tratamiento con 3 mg/L para pacientes de este grupo), problemas de uñas por hongos de leves a graves (grupo de combinación 30 mg/L - 3 mg/L) y onicomicosis altamente infectada (grupo de 30 mg/L).
Resultados: El 90 % de los pacientes observó una mejora en el aspecto de la uña después de 2 semanas, el 92 % observó una mejora después de 4-10 semanas de tratamiento. La recuperación completa fue visible en >98 % de los pacientes después de 24 semanas. No se hicieron exclusiones. Algunos pacientes con infecciones graves (diabéticas/relacionadas con el sistema autoinmune) en el grupo de tratamiento combinado alto/bajo fueron tratados durante más tiempo con el péptido en dosis altas. Todos los pacientes continuaron el tratamiento durante el tiempo necesario para recuperarse completamente de la infección por hongos en las uñas (en general, en relación con el crecimiento de una uña completamente nueva). La duración del ensayo fue de 6 a 12 meses (dependiendo de la infección y del crecimiento de la uña).
Después de completar el estudio; Se examinan muestras de la uña (antes y después del tratamiento) para detectar la presencia de hongos dermatofitos mediante cultivo, técnicas de PCR y espectrometría de masas en tiempo de ionización/desorción láser asistida por matriz (Maldi-Tof MS).
Diseño de estudio doble ciego:
Se tratan grupos de pacientes humanos con una composición farmacéutica que comprende diferentes concentraciones del péptido antimicrobiano GRRRRSVWCQA [SEQ ID NO: 3] (a una concentración final de 3 mg/L y 30 mg/L). Un grupo de control de pacientes recibió únicamente la solución acuosa como placebo (control negativo), sin el péptido antimicrobiano aplicado a las uñas de estos pacientes en el grupo de control.
Ejemplo 3
Ensayo clínico: tratamiento de hongos en las uñas de seres humanos
La actividad antifúngica del péptido antimicrobiano hLF1-11 (GRRRRSVQWCA) [SEQ ID NO: 3] fue probado en un ensayo clínico con sujetos humanos que padecían al menos una uña aparentemente con onicomicosis.
En el ensayo clínico se incluyeron un total de 53 pacientes con diferentes signos clínicos (graves) de onicomicosis.
Se incubaron 305 placas de cultivo con muestras de uñas de hongos recuperadas de los pacientes. 191 de las 305 muestras de uñas cultivadas con hongos no mostraron crecimiento de organismos microbianos (= 72 %); este número corresponde a valores publicados en la literatura.
El 15 % de las 305 placas cultivadas fueron positivas, lo que significa que las placas comprendían especies de hongos (Trichophyton y Candida) cultivadas durante el cultivo y, de este modo, procedente de las uñas fúngicas recuperadas de los pacientes en el ensayo clínico.
Se observó un efecto positivo del tratamiento con el péptido antimicrobiano disuelto en una solución acuosa de ácido acético (0,01 % en volumen), en 41 pacientes (1 con placebo, 18 con bajo concentrado (3,3 mg/L de péptido antimicrobiano), 22 con alto concentrado (33,3 mg/L de péptido antimicrobiano)).
Uno de los 8 pacientes incluidos con placebo mostró signos de mejoría de la uña (inspección visual), y probablemente esto fue el resultado de los ingredientes de la solución de control de placebo (ácido acético y ácido cítrico). No se observaron resultados en 12 pacientes (7 pacientes con placebo del grupo de 8 pacientes con placebo, 3 pacientes (pacientes A, B, C) tratados con péptido antimicrobiano en baja concentración y 2 pacientes (pacientes D, E) tratados con péptido antimicrobiano péptido en alta concentración) durante 3-5 meses de tratamiento de la uña con hongos.
Para 3 pacientes A, B, C que fueron tratados con la baja concentración de péptido antimicrobiano, y para los cuales ahora se estableció mejoría clínica, se estableció que un paciente presentó un cultivo positivo (Candida parapsilosis). Se probó la resistencia de esta cepa de Candida contra el péptido solo; ensayo de destrucción in vitro: Se determinó para la cepa un valor MIC90 de 25 - 50 mg/L. Véanse también las tablas 1-3 en el ejemplo 4, a continuación. Dado que el valor MIC90 fue mayor que la dosis de péptido antimicrobiano en la solución de prueba aplicada sobre la uña del paciente, la ausencia de mejoría clínica después del tratamiento con la solución de prueba que comprende 3,3 mg/l de péptido antimicrobiano probablemente se deba a una baja concentración de péptidos.
Para dos pacientes D, E que fueron tratados con una solución que comprende una alta concentración del péptido antimicrobiano, en muestras de sus uñas se determinaron las cepas de Trichophyton interdigitalis y Hipercrealis spp. El uso del péptido antimicrobiano en el ensayo de destrucción in vitro para probar la resistencia de estas cepas contra el péptido mostró valores de MIC90 de 50 mg/L. Véanse también las tablas 1-3 en el ejemplo 4, a continuación. Dado que el valor MIC90 fue mayor que la dosis de péptido antimicrobiano en la solución de prueba aplicada sobre la uña de los pacientes, la ausencia de mejoría clínica después del tratamiento con la solución de prueba que comprende 33 mg/l de péptido antimicrobiano, probablemente se deba a una concentración demasiado baja de péptido. concentración.
En el ensayo clínico, estos tres pacientes A, B, c y dos pacientes D, E fueron tratados con soluciones acuosas del péptido antimicrobiano en las que se usaron ambas concentraciones, es decir, baja (3,3 mg/L) y alta (33,3 mg/L). /L), estaban de este modo por debajo de los valores MIC90 de estos hongos probados e identificados en las uñas de estos pacientes: Candida parapsilosis, valor MIC90 de 25 - 50 mg/L; Trichophyton interdigitalis y Hipercrealis spp., valores MIC90 de 50 mg/L.
En conclusión, los resultados del ensayo clínico obtenidos con el panel de 53 pacientes demostraron un efecto positivo del tratamiento de las uñas con la solución acuosa que comprende el péptido antimicrobiano, del 88,64 %. Los dos pacientes D, E que no mostraron ningún efecto tras el tratamiento fueron tratados posteriormente con una solución acuosa del péptido antimicrobiano a una concentración de 100 mg/L durante los siguientes meses. Para ambos pacientes D, E, se estableció un efecto positivo después de 3 meses de tratamiento.
De este modo, se puede obtener un resultado positivo del 100 % para todos los pacientes incluidos en el ensayo clínico cuando la concentración del péptido antimicrobiano es de 100 mg/L.
Solución de baja concentración (3,3 mg/L): mejoría observada en los pacientes, después de 4 a 7 meses. Solución de alta concentración (33,3 mg/L): mejoría observada en los pacientes, después de 3-6 meses. La mejora visual de las uñas fue visible en más del 85 % de los pacientes del ensayo clínico. Varios pacientes en los ensayos clínicos comentaron que las uñas que antes eran sensibles y/o dolorosas se volvieron menos sensibles durante el transcurso del ensayo; los problemas cutáneos anteriores, tales como el dolor en la piel, desaparecieron y comenzaron después de 2 semanas de tratamiento; No hay efectos secundarios adversos al usar la solución durante más tiempo; Las uñas gruesas se volvieron más delgadas y comenzaron a brillar nuevamente durante el transcurso del tratamiento.
Ejemplo 4
Descripción general de las concentraciones inhibidoras establecidas de un péptido antimicrobiano con respecto a una serie de organismos microbianos: péptido antimicrobiano hLF1-11 (GRRRRs Vq WCA) [SEQ ID NO: 3].
Las tablas 1 a 4 proporcionan una descripción general de los resultados de las pruebas después de establecer los valores MIC90 y IC50 para las cepas de levadura y cepas bacterianas indicadas.
Tabla 1. Valores de MIC90 y valores de IC50 para el péptido antimicrobiano hLF1-11 (GRRRRSVQWCA) [SEQ ID NO: 3] para organismos de prueba de levadura.
Tabla 2. Valores MIC90 para el péptido antimicrobiano hLF1-11 (GRRRRSVQWCA) [SEQ ID NO: 3] para organismos de prueba de levadura comúnmente relacionados con la onicomicosis en seres humanos.
Tabla 3. Valores MIC90 para el péptido antimicrobiano hLF1-11 (GRRRRSVQWCA) [SEQ ID NO: 3] para organismos de prueba de bacterias.
Referencias
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3. Nibbering, P.H.; Ravensbergen, E.; Welling, M.M.; van Berkel, L.A.; van Berkel, P.H.; Pauwels, E.K.; Nuijens, J.H. Human lactoferrin and peptides derived from its N terminus are highly effective against infections with antibioticresistant bacteria. Infect. Immun. 2001, 69, 1469-1476
Claims (15)
1. Péptido antimicrobiano para su uso en un método de prevención o tratamiento de la onicomicosis, en el que el péptido antimicrobiano comprende la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWCA o ACWQVSRRRR o GRRRRSVQWCA o ACWQVSRRRRG, o un mutante funcional del mismo.
2. Composición que comprende un péptido antimicrobiano y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de prevención o tratamiento de la onicomicosis, en el que el péptido antimicrobiano comprende la secuencia de aminoácidos RRRRSVQWCAo ACWQVSRRRR o GRRRRSVQWCAo ACWQVSRRRRG, o un mutante funcional del mismo.
3. Composición para su uso según la reivindicación 2, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración de entre 1 mg/l y 500 mg/l, preferiblemente entre 2 mg/l y 250 mg/l, más preferiblemente entre 3 mg/l y 150 mg/l, lo más preferiblemente entre 3,3 mg/l y 100 mg/l, tal como 33 mg/l o 50 mg/l.
4. Composición para su uso según la reivindicación 2 o 3, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración entre 1 mg/l y 10 mg/l, más preferiblemente entre 2 mg/l y 5 mg/l, lo más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 3 mg/l o aproximadamente 3,3 mg/l.
5. Composición para su uso según la reivindicación 2 o 3, en la que el péptido antimicrobiano está presente en una concentración entre 10 mg/l y 100 mg/l, más preferiblemente entre 20 mg/l y 50 mg/l, lo más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 30 mg/l o aproximadamente 33 mg/l.
6. Péptido antimicrobiano para su uso según la reivindicación 1 o composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que el péptido o composición se administra al menos una vez débilmente durante al menos 3 meses.
7. Péptido antimicrobiano para su uso o composición para su uso según la reivindicación 6, en el que el péptido o composición se administra al menos una vez cada tres días.
8. Péptido antimicrobiano para su uso según la reivindicación 1 o composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que el péptido o composición se administra al menos una vez cada tres días, más preferiblemente al menos una vez cada dos días durante al menos 2 semanas.
9. Péptido antimicrobiano para su uso o composición para su uso según la reivindicación 8, en el que el péptido o composición se administra al menos diariamente durante al menos dos semanas, más preferiblemente durante al menos 1 mes, más preferiblemente durante al menos 2 meses, más preferiblemente durante al menos 4 meses, lo más preferiblemente durante al menos 6 meses, tal como de 6 meses a 12 meses.
10. Péptido antimicrobiano para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6 - 9 o composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2-9, en el que el péptido antimicrobiano o la composición se administra al menos dos veces al día.
11. Péptido antimicrobiano para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6 -10 o composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 -10, en el que el péptido o la composición se aplica al eponiquio y/o al pliegue proximal de la uña y/o a los pliegues laterales de la uña y/o a las ranuras laterales de la uña y/o a la placa de la uña y/o al hiponiquio y/o a la parte proximal del lecho de la uña.
12. Péptido antimicrobiano para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6 -11 o composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 -13, en el que la onicomicosis implica una infección con al menos una de las especies de Fusarium, Microsporum, Malassezia, Epidermophyton, Trichophyton, y/o Candida albicans y/o al menos una de otras especies de hongos y/o combinaciones de las mismas.
13. Péptido antimicrobiano que comprende la secuencia RRRRSVQWCAo ACWQVSRRRR o GRRRRSVQWCA o ACWQVSRRRRG, o un mutante funcional del mismo, para su uso en un método para el tratamiento de un paciente que sufre de onicomicosis, comprendiendo o consistiendo el método en la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del péptido antimicrobiano a la cutícula de una uña afectada por la onicomicosis, de dicho paciente.
14. Péptido antimicrobiano para su uso según la reivindicación 13, en el que el péptido antimicrobiano se administra al menos diariamente como una solución acuosa que comprende entre 1 mg/l y 100 mg/l del péptido antimicrobiano, durante al menos dos semanas, tal como entre dos semanas y tres años.
15. Péptido antimicrobiano para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6 -14 o composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 - 14, en el que el péptido antimicrobiano tiene un extremo C modificado y/o un extremo N que está modificado por acetilación.
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