ES2955885T3 - Sistema de perfusión intracorporal - Google Patents

Abstract

Un dispositivo de perfusión implantable (2) comprende una línea de transmisión tubular (4) con un extremo de entrada (6), un extremo de salida (8) y un elemento de restricción de flujo (10) ubicado entre ellos, por lo que una sección de entrada (12) de la transmisión se define una línea entre el extremo de entrada y el elemento de restricción de flujo y por el cual se define una sección de salida (14) de la línea de transmisión entre el elemento de restricción de flujo y el extremo de salida. Además, el dispositivo comprende una cámara de perfusión (16) que contiene una carga de células biológicamente activas y está provista de una entrada de fluido (18), una salida de fluido (20) y un volumen de cámara (22) formado entre ellas. La entrada de fluido comprende al menos una primera plaqueta de microcanal (24) y la salida de fluido comprende al menos una segunda plaqueta de microcanal (26), comprendiendo cada una de las plaquetas de microcanal al menos una serie de microcanales (28) que definen un paso de fluido entre respectivas caras externa e interna de plaquetas, teniendo los microcanales una abertura de 0,2 a 10 μm. La entrada de fluido (18) de la cámara de perfusión está en comunicación fluida con la sección de entrada (12) de la línea de transmisión; y el elemento de restricción de flujo (10) está configurado para establecer un exceso de presión predeterminado en la sección de entrada (12) versus la sección de salida (14). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema de perfusión intracorporal

Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a un sistema de perfusión intracorporal. Más concretamente, la invención se re refiere a un dispositivo de perfusión implantable que contiene una carga de células biológicamente activas.

Antecedentes de la invención

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, en 2014, la prevalencia global de la diabetes se estimó en un 9% entre los adultos de 18 años o más (Informe del estado global sobre enfermedades no contagiosas, 2014, Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2012). El tratamiento de la diabetes implica el descenso de la glucosa en sangre y de los niveles de otros factores de riesgo conocidos que dañan los vasos sanguíneos. Para pacientes con el tipo de diabetes 1 pero también para pacientes con formas avanzadas de diabetes tipo 2, las intervenciones necesarias incluyen la administración de insulina. Debido a las inevitables variaciones de los factores de influencia externos y a menudo también debido a la falta de disciplina, los niveles de glucosa en sangre a menudo fluctúan sustancialmente, lo que puede conducir a una serie de complicaciones de los sistemas vascular y nervioso. Para dichos pacientes, las bombas de insulina han obtenido una aceptación creciente. La mayoría de estas bombas emiten continuamente insulina a una tasa basal de dosis baja la cual se puede incrementar a petición, notablemente antes de las comidas. Con el fin de optimizar el uso de una bomba de insulina, es muy conveniente incorporar también un sistema para la supervisión continua o periódica del nivel de glucosa en sangre.

La combinación de una bomba de insulina y de un sistema de control apropiado que se base en una señal de retroalimentación procedente del sistema de supervisión de la glucosa en sangre puede ser considerada como una variante de “tecnología médica” de un páncreas artificial. Dicha combinación de módulo de medición de la glucosa y bomba de insulina ha sido divulgada, por ejemplo, en el documento WO 2004/110256 A2. El control óptimo de dichos dispositivos representa un desafío, como se puede apreciar, por ejemplo, en el documento WO 2014/109898 A1, el cual describe un esquema de personalización basado en modelo de un páncreas artificial para aplicaciones de diabetes tipo I.

Un tipo alternativo de páncreas artificial que es estructuralmente más similar a un páncreas real se basa en un tejido implantado mediante bioingeniería que contiene unas células de los islotes que distribuyen insulina endocrina en respuesta a la glucosa. Un concepto de dicho páncreas bioartificial utiliza unos islotes encapsuladas que forman una capa de islotes que resulta apropiada para su implante quirúrgico en un implante. La capa de islotes típicamente comprende los siguientes componentes: (1) una malla interior de fibras de soporte que forman una estructura en forma de lámina, (2), una pluralidad de células de islotes que están encapsuladas con el fin de evitar el desencadenamiento de una reacción inmunológica y que están adheridas a las fibras de malla, (3) una capa protectora semipermeable alrededor de la lámina que permite la difusión de nutrientes y de hormonas secretadas por las células de islotes, y (4) un revestimiento protector exterior para impedir una reacción de los cuerpos extraños.

El documento US 2002/0151055 A1 divulga un páncreas bioartificial que comprende unas células de islotes pancreáticas fisiológicamente activas capaces de producir insulina encapsulada dentro de una membrana esferoide semipermeable que comprende gel agar. El páncreas artificial puede ser instalado dentro de una cámara de difusión o de una cámara de perfusión que contenga fibras huecas. Los dispositivos de perfusión ejemplares consisten en una membrana dentro de una carcasa acrílica con la sangre que fluye axialmente a través de la membrana y siendo la insulina secretada por los islotes radialmente hacia la membrana al interior de la sangre. Dicho páncreas bioartificial basado en la perfusión ha sido divulgada en el documento US 5741334.

Un dispositivo de acuerdo con el preámbulo de la reivindicación 1 es conocido a partir del documento US-A-5002661.

Una dificultad notoria con la que se tropieza al manejar un páncreas bioartificial del tipo anteriormente descrito está relacionada con la exigencia de una tasa de transporte de sustancia duradera y suficientemente amplia hacia y desde las células de islotes encapsuladas. Por un lado, es necesario asegurar una tasa de suministro suficiente de nutrientes hacia las células de islotes y, por supuesto, de una tasa de eliminación correspondiente de la insulina producida por las células de islotes. Por otro lado, los componentes del páncreas bioartificial necesitan ofrecer una eficacia constante durante un periodo extenso de tiempo. En particular, deberá evitarse cualquier tipo de atascamiento o colapso de la capa protectora semipermeable.

Sumario de la invención

Constituye por tanto un objetivo de la presente invención proporcionar un sistema mejorado apto para el funcionamiento como páncreas artificial que no se resienta de los inconvenientes anteriormente mencionados.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo de perfusión implantable, que comprende: - un conducto de transmisión tubular con un extremo de entrada, un extremo de salida y un elemento de restricción de flujo situado entre ellos, de forma que una sección de entrada del conducto de transmisión quede definida entre el extremo de entrada y el elemento de restricción del flujo y de forma que una sección de salida del conducto de transmisión quede definido entre el elemento de restricción del flujo y el extremo de salida,

- una cámara de perfusión que comprende una entrada de fluido, una salida de fluido y un volumen de cámara formado entre ellas:

conteniendo la cámara de perfusión una carga de células biológicamente activas:

comprendiendo la entrada de fluido al menos una plaqueta con microcanales y comprendiendo la salida de fluido al menos una segunda plaqueta con microcanales, comprendiendo cada una de las plaquetas con microcanales al menos una red de microcanales que define un paso de fluido entre las respectivas caras externa e interna de las plaquetas, presentando los microcanales una abertura de 0,2 a 10 μm; estando cada una de las plaquetas con microcanales conectada herméticamente a una sección circunferencial de pared periférica de la cámara de perfusión;

en la que

- la entrada de fluido de la cámara de perfusión está en comunicación de fluido con la sección de entrada del conducto de transmisión;

y en la que

- el elemento de restricción del flujo está configurado para establecer una presión excedentaria predeterminada en la sección de entrada respecto de la sección de salida.

En el presente contexto, la forma singular utilizada para designar determinadas características se entenderá inclusiva de la posibilidad de presentar múltiples características que obtengan un efecto técnicamente equivalente. En particular, el término “cámara de perfusión” se aplicará también a formas de realización en las que múltiples cámaras cooperen efectivamente como una única unidad funcional.

La cámara de perfusión está configurada para contener células biológicamente activas en un entorno confinado al tiempo que para asegurar un transporte de sustancia suficiente hacia el interior y hacia el exterior de la cámara. Con este fin, las plaquetas con microcanales que forman la entrada de fluido y la salida de fluido de la cámara de perfusión proporcionan una función de filtrado apropiada. Por consiguiente, el tamaño óptimo de los microcanales dependerá de la aplicación concreta. En general, será seleccionado en el intervalo de 0,2 a 10 μm. El límite inferior se determina básicamente por la tecnología de formación disponible, pero también por la necesidad de contar con una capacidad de producción suficiente. El límite superior se determina por el tamaño de las partículas que debe impedirse que pasen a través de los microcanales. En muchas aplicaciones, los microcanales deben presentar una abertura del orden de entre 0,9 a 2,2 μm, como máxima preferencia, alrededor de 1,6 μm. El término “abertura” debe entenderse como referido al diámetro en el caso de microcanales con sección transversal circular; para microcanales no circulares el término “abertura” debe entenderse como el tamaño transversal más pequeño de la sección transversal. Las tecnologías actualmente disponibles para formar aberturas con el rango de diámetro anteriormente mencionado generalmente requieren una relación de la altura con respecto al diámetro (“relación de aspecto”) de hasta 5. En otras palabras, el grosor de una plaqueta con microcanales en la zona circundante de los microcanales necesita ser lo suficientemente pequeña, esto es en torno a de 1 a 50 μm dependiendo del diámetro de los microcanales. Con el fin de proporcionar la suficiente rigidez a la plaqueta delantera, las zonas de refuerzo con un grosor sustancialmente elevado se disponen en emplazamientos desplazados respecto de los microcanales.

Con el fin de satisfacer las exigencias básicas de confinamiento de las células, cada una de las plaquetas con microcanales del dispositivo está conectada de manera estanca a una sección circunferencial de pared periférica de la cámara de perfusión. El término “circunferencial” no implica una forma circular y pretende simplemente definir un bucle cerrado en cuanto es necesario para formar un cierre estanco ininterrumpido a lo largo de un borde de la plaqueta.

El dispositivo de perfusión está previsto para su implantación en una persona o en un mamífero, de tal manera que el conducto de transmisión tubular forme una denominada fístula arteriovenosa (AV) que conecte una arteria y una vena. Por ejemplo, el dispositivo puede ser implantado en el antebrazo de una persona. Una diferencia de presión sustancial entre la arteria y el sistema venoso induce un gradiente de presión a lo largo del conducto de presión. El gradiente de presión tiende a impulsar la sangre arterial hacia el interior del conducto de transmisión en su extremo de entrada para salir por el conducto de transmisión por el extremo de salida. La presencia de una cámara de perfusión en comunicación de fluido con el conducto de transmisión tubular forma de manera eficaz una bifurcación para la sangre. Por tanto, según se analiza con mayor detalle más adelante, una fracción de flujo sanguíneo se produce a través de la cámara de perfusión, esto es, la sangre fluye hacia el interior de la cámara de perfusión a través de su entrada de fluido y sale de la cámara de perfusión a través de la salida de fluido. Después de abandonar la cámara de perfusión, la sangre es o bien reconducida al interior del conducto de transmisión tubular o bien se deja que fluya hacia el interior de otras áreas corporales. Por motivos de comodidad, la vía de flujo que conduce directamente a través del conducto de transmisión será denominada en lo sucesivo “flujo AV”, mientras que el flujo sanguíneo que tiene lugar a través de la cámara de perfusión se denominará “flujo de perfusión”. De acuerdo con la dinámica de flujo de los fluidos sustancialmente incomprimibles, la relación de ramificación entre el flujo de perfusión y el flujo AV se determina por la relación de las conductancias de flujo de las dos vías de flujo.

La conductancia de flujo del conducto de transmisión tubular, que es una típica abertura del orden de unos pocos milímetros, esto es, del oren de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mm, en particular aproximadamente de 3 a 8 mm, en ausencia de cualquier restricción sustancial del flujo es superior a la conductancia de flujo a través de la cámara de perfusión, la cual pasa a través de un par de plaquetas con microcanales que forman una entrada de fluido y la salida de fluido de la cámara de perfusión. Por tanto, con el fin de establecer un flujo de perfusión suficiente, es necesario reducir el flujo AV mediante la provisión de un elemento de restricción del flujo apropiadamente dimensionado. En la práctica, el elemento de restricción del flujo puede conseguir una acumulación de presión de aproximadamente 100 mbar en la sección de entrada del conducto de transmisión.

El dispositivo de perfusión implantable de la presente invención está en general previsto para contener células biológicamente activas que producen una o más sustancias útiles, por tanto, también denominadas “producto celular” para ser distribuidas al organismo anfitrión que las necesite. Para cumplimentar esta finalidad, la célula de perfusión debe presentar un volumen suficientemente amplie con el fin de contener un número de células apropiadamente amplia. Además, el flujo de perfusión que sirve para asegurar una tasa de suministro suficiente de nutrientes y una tasa de eliminación apropiada del producto celular necesita ser lo suficientemente amplio. En una configuración típica, la cámara de perfusión puede presentar un volumen de cámara de varios ml, por ejemplo, de aproximadamente de 5 a 6 ml y contener aproximadamente 50 millones de células por ml. Al contar con un tamaño plano y alargado con una longitud de hasta aproximadamente 10 cm, la cámara de perfusión puede contar con un área total de microcanales de varios cientos de mm2.

Según se utiliza en la presente memoria, el término “células biológicamente activas” se debe entender en un contexto amplio. En particular, dichas células biológicamente activas se pueden obtener como células diferencias al modo clásico comenzando por las células madre humanas y aplicando un mecanismo de diferenciación genético o no genético adecuado. Como alternativa, pueden estar previstas como células transplantadas, esto es, como células xenotransplantadas incluyendo, dado el caso, las bacterias, o células humanas autológica o alogénicamente transplantadas.

Formas de realización ventajosas se definen en las reivindicaciones dependientes y se describen en las líneas que siguen.

De acuerdo con una forma de realización (reivindicación 2), la salida de fluido del dispositivo de perfusión está en comunicación de fluido con la sección de salida del conducto de transmisión. En otras palabras, el flujo de perfusión es retroguiado hacia el interior del flujo AV en un emplazamiento corriente abajo del elemento de restricción del flujo. Esto significa que el producto celular es distribuido al interior de la corriente sanguínea venosa.

Se prevé que el producto celular puede ser distribuido hacia una zona u órgano concreto, en cuyo caso, el flujo de perfusión tendría que ser guiado por un medio apropiado.

En otra forma de realización (reivindicación 3), la salida de fluido del dispositivo de perfusión está configurado para la distribución de fluido hacia una zona corporal intersticial. Por consiguiente, el dispositivo es implantado de tal manera que la plaqueta con microcanales que forma la salida de fluido esté en contacto directo con el tejido circundante. Esta forma de realización se considera de utilidad, por ejemplo, para el uso de animales de prueba.

De modo ventajoso (reivindicación 4), el dispositivo comprende además unos medios para controlar una característica de restricción del elemento de restricción del flujo. En particular, este puede comprender un elemento de restricción del flujo que presente un miembro móvil controlado por una unidad de direccionamiento apropiada. De esta manera, es posible llevar a cabo variaciones controladas de restricción del flujo con cambios concomitantes en la relación de perfusión y del flujo AV. En una forma de realización, la restricción del flujo es operada de una manera oscilatoria, lo que podría ser un esquema de todo o nada con unas posiciones completamente abierta y completamente cerrada. Se prevé que el esquema de todo o nada puede presentar un ciclo de trabajo, esto es, una relación de tiempo de “todo” a “nada” distinto de uno. Una ventaja importante de contar con una restricción de flujo controlable está relacionada con los efectos colaterales no deseados provocados por un flujo de sangre no interrumpido y sin obstáculos desde la arteria hasta la venta, lo cual puede provocar, por ejemplo, entumecimiento de la mano.

De acuerdo con una forma de realización (reivindicación 5), los medios de control comprenden un miembro de obturación accionado en vaivén que coopera con una contraparte formada de manera apropiada que actúa como un asiento. Por ejemplo, el miembro de obturación puede ser un imán de barra que pueda desplazarse en dos direcciones en una contraparte a modo de canal y que sea accionado por un imán externo que lleve a cabo un movimiento cíclico.

En muchas aplicaciones, es ventajoso e incluso necesario disponer de algún tipo de agente anticoagulante, como por ejemplo heparina o citrato. Por tanto, de acuerdo con otra forma de realización adicional (reivindicación 6), el dispositivo comprende además unos medios para suministrar un agente líquido al volumen de cámara. Dichos medios pueden comprender un recipiente apropiado que puede estar configurado como un orificio de inyección subcutánea, un conducto de suministro que conecte el recipiente y la cámara de perfusión y un dispositivo de bombeo apropiado. En algunas formas de realización, las superficies internas del dispositivo de perfusión implantable están provistas de un revestimiento anticoagulante, por ejemplo, un revestimiento de heparina.

De acuerdo con una forma de realización particularmente ventajosa (reivindicación 7) los medios de suministro comprenden un par de válvulas unidireccionales que cooperan con el miembro de obturación en vaivén que actúa sobre un segmento de conducto de fluido que conecta con el par de válvulas. En otras palabras, el miembro de obturación en vaivén accionado, por ejemplo, por un imán externo, es utilizado tanto para producir una modulación intermitente del flujo de perfusión como para bombear un agente líquido, por ejemplo, citrato, a través de la cámara de perfusión.

En ciertos casos, en particular cuando se utilice en animales de prueba durante un periodo de días comparativamente corto o hasta unas pocas semanas, el dispositivo de perfusión puede ser operado con una carga inicial de células activas. En la mayoría de las aplicaciones, sin embargo, será necesario distribuir células activas frescas. Por tanto, de acuerdo con una forma de realización ventajosa (reivindicación 8) el dispositivo de perfusión puede comprende también unos medios para cargar y descargar una población de células al interior del volumen de cámara. Estos pueden ser desarrollados como un puerto de inyección implantable de manera subcutánea equipado con una tubuladura que forme una conexión con la cámara de perfusión y también provista con las válvulas pertinentes.

Un factor importante para conseguir un funcionamiento eficaz del dispositivo de perfusión es contar con un área total suficientemente amplia de los microcanales. Sin embargo, la producción de placas con microcanales muy amplias no resulta práctico a la vista de las características inevitables de producción que se basan en canales ocasionales sobredimensionados. Evidentemente, un único canal sobredimensionado representa una pérdida de confinamiento de células y por tanto no resulta aceptable. Por tanto, de acuerdo con una forma de realización ventajosa (reivindicación 9), la entrada de fluido y / o la salida de fluido comprenden una pluralidad de plaquetas con microcanales. En dicho diseño modular que utiliza varias plaquetas pequeñas en lugar de una sola plaqueta grande, el fracaso de un único canal simplemente requiere descartar una unidad relativamente pequeña de la entera superficie.

De modo ventajoso, las plaquetas con microcanales están compuestas por un material adecuado para un tratamiento fotolitográfico, el cual es una técnica muy apropiada para formar estructuras estrechas con una forma bien definida. Por tanto, de acuerdo con una forma de realización ventajosa (reivindicación 10) las plaquetas con microcanales están fabricadas en silicio (Si) y / o nitruro de silicio (Si³ N⁴ ). Además, al menos la sección circunferencial de pared periférica de la cámara de perfusión está fabricada en un material que es compatible con el de la plaqueta delantera y que presenta propiedades ventajosas a la vista de cualesquiera conexiones de fluido que deban fijarse a aquella. Unas estructuras emparedadas pertinentes fabricadas en capas de Si y Si³ N⁴ son en general conocidas en el campo de la microtecnología. En algunas formas de realización la plaqueta con microcanales es “funcionalizada”, esto es, está provista de un revestimiento apropiado. El tipo y el grosor de dicho revestimiento dependerá de la aplicación específica. Para el contacto con la sangre existen funcionalizaciones conocidas con el objeto de impedir la formación de grumos y coagulaciones.

De acuerdo con una forma de realización ventajosa (reivindicación 11), las plaquetas con microcanales y la sección circunferencial de pared periférica están unidas entre sí mediante unión anódica. En particular, este procedimiento permite la formación de conexiones fuertes y de compresión media entre el Si y estructuras de vidrio. Como alternativa, la conexión se puede formar por medio de un adhesivo

Emplazamientos y configuraciones adecuadas para el dispositivo de perfusión implantable son el antebrazo recto (arteria radial con vena cefálica), el antebrazo en bucle (arteria braquial con vena cefálica) y antebrazo superior recto (arteria braquial con vena basílica o axilar). Otras posibilidades son injertos en el muslo, injertos “necklaces” (arteria axilar con vena axilar), e injertos auriculares axilares. Por tanto, de acuerdo con una forma de realización ventajosa, el conducto de transmisión tubular está dispuesto en su extremo de entrada y en su extremo de salida con unos medios para su conexión, respectivamente, con una arteria y una vena del paciente (reivindicación 12). De modo preferente, estos son medios de conexión liberables. Esta forma de realización permitirá conectar el conducto tubular del dispositivo, el cual está típicamente fabricado a partir de un material termoplástico compatible con propiedades de conformabilidad ventajosas sobre una contraparte compuesta por una tubuladura de injerto sintética conectada a la arteria o vena del paciente. Dichas tubuladuras de injerto están típicamente fabricadas a partir de politetrafluoroetileno (PTFE).

Como ya se expuso el dispositivo de perfusión está indicado para su uso con una carga de células biológicamente activas, células que pueden ser seleccionadas de acuerdo con la tarea concreta que va a desarrollarse. De acuerdo con una forma de realización, las células biológicamente activadas cargadas en la cámara de perfusión son islotes de células de Langerhans (LC). Como se comprende, el producto celular será en este caso insulina, y el dispositivo de perfusión puede así ser aplicado formando parte de un dispositivo de páncreas artificial.

Breve descripción de los dibujos

Las características anteriormente mencionadas y otras características y objetivos de la presente invención y la manera de obtenerlos resultarán más evidentes y la propia invención será entendida mejor con referencia a la descripción subsecuente de diversas formas de realización de la invención tomadas en combinación con los dibujos que se acompañan, en los que:

La Fig. 1 muestra una primera forma de realización de un dispositivo de conexión de fluidos, en una vista en sección;

la Fig. 2 muestra una segunda forma de realización de un dispositivo de conexión de fluidos, en una vista en sección;

la Fig. 3 muestra una tercera forma de realización de un dispositivo de conexión de fluidos, en una vista en sección;

la Fig. 4 muestra una cuarta forma de realización de un dispositivo de conexión de fluidos, en una vista en sección;

la Fig. 5 muestra una parte central de la primera forma de realización, en una vista en perspectiva;

la Fig. 6 muestra la parte de la Fig. 6 en una vista desde arriba;

la Fig. 7 muestra la parte de la Fig. 6, en una vista en sección transversal;

la Fig. 8 muestra la parte de la Fig. 6, en una vista en sección longitudinal;

la Fig. 9 muestra una parte central de una quinta forma de realización, en una vista en perspectiva;

la Fig. 10 muestra la parte de la Fig. 9, en una vista desde arriba;

la Fig. 11 muestra la parte de la Fig. 10, en una vista en sección longitudinal;

la Fig. 12 muestra la parte de la Fig. 10, en una vista en sección transversal de acuerdo con la sección A - A de la Fig. 10;

la Fig. 13 muestra la parte de la Fig. 10, en una vista en sección transversal con la sección B - B de la Fig. 10;

y

la Fig. 14 muestra una disposición de 5 por 4 de plaquetas con microcanales, en una vista desde arriba. Descripción detallada de la invención

Se debe entender que las figuras no están necesariamente trazadas a escala. En algunos casos, las dimensiones relativas están sustancialmente distorsionadas para facilitar su visualización.

El dispositivo de perfusión 2 mostrado en la Fig. 1, que está implantado como una fístula entre una artera A y una vena V, comprende un conducto de transmisión tubular 4 con un extremo de entrada 6, un extremo de salida 8 y un elemento de restricción de flujo 10 situado entre ellos. Como se aprecia en la Fig. 1, el elemento de restricción de flujo 10 define, sobre el lado izquierdo, una sección de entrada 12 situada entre el extremo de entrada 6 y el elemento de restricción de flujo, y define además una sección de salida 14 situada entre el elemento de restricción de flujo y el extremo de salida 8. El elemento de restricción de flujo 10 sirve para establecer una presión excedentaria predeterminada en la sección de entrada 12 con respecto a la sección de salida 14.

El dispositivo presenta además una cámara de perfusión 16 que comprende una entrada de fluido 18, una salida de fluido 20 y un volumen de cámara 22 formado entre ellas. en el ejemplo mostrado, la cámara de perfusión comprende en realidad una parte superior y una parte inferior completamente pareja, la cual, por razones de simplicidad, no se ofrece con referencia numeral y no se analizará con mayor detalle en la presente memoria.

La entrada de fluido comprende una primera plaqueta con microcanales 24, y una salida de fluido comprende una segunda plaqueta con microcanales 25, comprendiendo cada una de estas plaquetas una red de microcanales que define un paso de fluido entre las respectivas caras externa e interna de la plaqueta. Como se aprecia en la Fig. 1, la entrada de fluido 18 de la cámara de perfusión está en comunicación de fluido con la sección de entrada 12 del conducto de transmisión;

En el ejemplo mostrado en la Fig. 1, la salida de fluido 20 del dispositivo de perfusión está configurada para la distribución de fluido del producto celular formado en el volumen de cámara 22 hacia un tejido intersticial situado entre la arteria A y la vena V.

El dispositivo de perfusión 2 mostrado en la Fig. 2 presenta muchas de las características ya analizadas en relación con la Fig. 1, y no requiere un análisis más detenido. Frente a la forma de realización de la Fig. 1, sin embargo, la salida de fluido 20 del dispositivo de perfusión conduce al interior de la sección de salida 14 del conducto de transmisión. Por consiguiente, el producto celular formado en el volumen de cámara 22 es conducido a través de la sección de salida 14 para desembocar en la corriente sanguínea venosa.

El dispositivo de perfusión 2 mostrado en la Fig. 3 se corresponde con la forma de realización mostrada en la Fig. 2 y comprende además unos medios para cargar y descargar una población de células dentro del volumen de cámara 22. Estos medios comprenden un conducto de carga 30 y un conducto de descarga 32, cada uno provisto de las pertinentes válvulas esquemáticamente mostradas, respectivamente, en las referencias numerales 34 y 36.

El dispositivo de perfusión 2 mostrado en la Fig. 4 se corresponde también con la forma de realización mostrada en la Fig. 2 y comprende además unos medios para suministrar un agente líquido por ejemplo una solución de citrato al volumen de cámara 22. Estos medios comprenden un recipiente 38, un conducto de suministro 40 que conecta con el recipiente 38 y con la cámara de perfusión 22, y un dispositivo de bombeo apropiado 42.

En la práctica, ambas formas de realización de las Figs. 3 y 4 generalmente son implantadas de modo conjunto y aquí se muestran por separado simplemente para facilitar la visualización del dibujo.

Una forma de realización prevista para la distribución al tejido intersticial se muestra con mayor detalle en las Figs. 5 a 8, mientras que una forma de realización prevista para la distribución a la corriente sanguínea venosa se muestra con mayor detalle en las Figs. 9 a 14. Cualquier característica que ya haya sido analizada anteriormente no se analizará con detalle de nuevo. En algunos casos, estas características meramente se indican mediante la respectiva referencia numeral.

El dispositivo 2 mostrado en las Figs. 5 a 8 hace resaltar una carcasa alargada cilíndrica sustancialmente circular 44 que forma una parte central del conducto de transmisión tubular 4 que presenta una sección de entrada 12 y una sección de salida 14. La carcasa 44 aloja dos cámaras de perfusión 16a y 16b situadas en lados opuestos del conducto de transmisión 4 de una mera simétrica. Cada cámara de perfusión comprende una primera plaqueta con microcanales 24 adyacente al conducto de transmisión y una segunda plaqueta con microcanales 26 sustancialmente paralela a la primera plaqueta con microcanales y desplazada radialmente de la primera. De esta manera, se constituye un volumen de cámara 22 entre las dos plaquetas. Como se muestra especialmente en la Fig. 7, cada plaqueta con microcanales está conectada de manera estanca con una sección de pared de carcasa. En particular, una primera sección de pared 46 conectada con la primera plaqueta con microcanales 24 y una segunda sección de pared 48 conectada con la segunda plaqueta con microcanales 26 están unidas entre sí a modo de emparedado en una zona de contacto 50.

El dispositivo 2 mostrado en las Figs. 9 a 12 comprende una carcasa cilíndrica alargada sustancialmente elíptica 52. El entero dispositivo está configurado adoptando una forma relativamente plana que permite la construcción de áreas con microcanales comparativamente largas que facilitan una superficie de intercambio de fluido amplio con un flujo de perfusión concomitantemente amplio. El dispositivo presenta un conducto de carga de células 30 y un conducto de descarga de células 32 que tienen forma plana y está cada uno provisto, respectivamente, de las pertinentes válvulas 34 y 36.

La Fig. 12 muestra las trayectorias de flujo del dispositivo que está configurado en forma de tres compartimentos. La sangre arterial suministrada a través del conducto de transmisión tubular 4 está ubicada en un compartimento primario más interno, desde el cual la sangre puede fluir a través de una primera plaqueta con microcanales 24 hacia el interior de la cámara de perfusión 22, la cual forma un compartimento secundario que contiene una población de células activas. Desde allí, la sangre que contiene el producto celular fluye a través de una segunda plaqueta con microcanales 24 hasta el interior de la sección de salida 20 formando un compartimento terciario que está en comunicación con la sección de salida 14 del dispositivo.

La Fig. 13 ilustra un principio operativo de un elemento de restricción de flujo controlable 10. Este último comprende un par de miembros de obturación en vaivén 54 cada uno de los cuales contiene un imán permanente. Cada miembro de obturación puede desplazarse en vaivén entre una posición retraída (como se muestra en la figura) y una posición insertada (no mostrada) en la que el obturador empuja hacia dentro y comprime un segmento de tubo del conducto de transmisión tubular 4. El movimiento en vaivén es inducido por un imán externo con forma de disco 56 que rota alrededor de un eje R. En el ejemplo mostrado, los miembros obturadores 54 actúan además como miembros de compresión destinados a un segmento flexible del conducto de suministro de anticoagulante 40 situado entre un par de válvulas unidireccionales (no mostradas) que presentan una dirección de producción global común.

Como se aprecia en la Fig. 14 una pared de cámara 58, que actúa como entrada de fluido o como salida de fluido, está formada por una pluralidad de plaquetas con microcanales 60 dispuesta en forma de una matriz de elementos de 4 x 5 en el ejemplo mostrado. La plaqueta está conectada de manera estanca con una sección de pared periférica circunferencial 62 de la pared de cámara.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. - Un dispositivo de perfusión implantable (2), que comprende:

- un conducto de transmisión tubular (4) con un extremo de entrada (6), un extremo de salida (8) y un elemento de restricción de flujo (10) situado entre ellos, de forma que una sección de entrada (12) del conducto de transmisión queda definida entre el extremo de entrada y el elemento de restricción de flujo y, de esta manera, una sección de salida (14) del conducto de transmisión queda definida entre el elemento de restricción del flujo y el extremo de salida,

- una cámara de perfusión (16) que comprende una entrada de fluido (18), una salida de fluido (20) y un volumen de cámara (22), formada entre ellas;

una cámara de perfusión que contiene una carga de células biológicamente activas; caracterizado porque

la entrada de fluido comprende al menos una primera plaqueta con microcanales (24) y la salida de fluido comprende al menos una segunda plaqueta con microcanales (26), comprendiendo cada una de las plaquetas con microcanales al menos una red de microcanales (28) que define un paso de fluido entre las respectivas caras externas e internas de la plaqueta, presentando los microcanales una abertura de 0,2 a 10 μm;

estando cada una de las plaquetas con microcanales conectada de manera estanca a una sección de pared periférica circunferencial (62) de la cámara de perfusión;

en el que

- la entrada de fluido (18) de la cámara de perfusión está en comunicación de fluido con la sección de entrada (12) del conducto de transmisión;

y en el que

- el elemento de restricción de flujo (10) está configurado para establecer una presión excedentaria predetermina en la sección de entrada (1) respecto a la sección de salida (14).

2. - El dispositivo de perfusión de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la salida de fluido (20) del dispositivo de perfusión está en comunicación de fluido con la sección de salida (14) del conducto de transmisión.

3. - El dispositivo de perfusión de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la salida de fluido (20) del dispositivo de perfusión está configurada para la distribución de fluido hacia una zona corporal intersticial.

4. - El dispositivo de perfusión de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además unos medios para controlar una característica de restricción del elemento de restricción de flujo (10).

5. - El dispositivo de perfusión de acuerdo con la reivindicación 4, en el que los medios de control comprenden un miembro de obturación accionado en vaivén.

6. - El dispositivo de perfusión de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además unos medios (38, 40, 42) para distribuir un agente líquido hacia el volumen de cámara (22).

7. - El dispositivo de perfusión de acuerdo con las reivindicaciones 5 y 6, en el que dichos medios de distribución comprenden un par de válvulas unidireccionales que cooperan con el miembro de obturación en vaivén (54) que actúa sobre un segmento de conducto de fluido que conecta el par de válvulas.

8. - El dispositivo de perfusión de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además unos medios (30, 32, 34, 36) para cargar y descargar una población de células dentro del volumen de cámara (22).

9. - El dispositivo de perfusión de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la entrada y / o la salida de fluido (58) comprenden una pluralidad de plaquetas con microcanales (60).

10. - El dispositivo de perfusión de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que las plaquetas con microcanales están elaboradas a partir de Si y / o Si³ N⁴.

11. - El dispositivo de perfusión de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que las plaquetas con microcanales están conectadas de forma estanca a una sección de pared periférica circunferencial de la cámara de perfusión mediante una unión anódica.

12. - El dispositivo de perfusión de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el conducto de transmisión tubular (4) está dispuesto como extremo de entrada y como extremo de salida con unos medios para conectar, respectivamente, con una arteria y una vena del paciente.

13.- El dispositivo de perfusión de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 en el que las células biológicamente activas cargadas en la cámara de perfusión son células de los islotes de Langerhans (LC).