ES2956507T3 - Aceite de krill para la solubilización de suplementos dietéticos e principios farmacéuticos activos poco solubles en agua - Google Patents

Aceite de krill para la solubilización de suplementos dietéticos e principios farmacéuticos activos poco solubles en agua Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a un método para solubilizar suplementos dietéticos poco solubles en agua y agentes farmacéuticamente activos mediante extracto de aceite de krill, al solubilizado producido mediante este método y sus respectivos usos como suplemento dietético o forma de dosificación farmacéutica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Aceite de krill para la solubilización de suplementos dietéticos e principios farmacéuticos activos poco solubles en agua
La presente invención se refiere a un proceso para la solubilización de suplementos dietéticos e principios farmacéuticos activos poco solubles en agua utilizando aceite de krill, el solubilizado producido por este proceso y los usos correspondientes como suplemento dietético o como presentaciones farmacéuticas.
Antecedentes de la invención
Se conoce una amplia gama de sustancias cuyos efectos potencialmente beneficiosos para la salud humana han sido identificados en ensayos. Sin embargo, el uso de muchas de ellas se ha visto seriamente limitado por la escasa biodisponibilidad que puede conseguirse mediante las formas de aplicación conocidas en el estado de la técnica. En farmacología, la biodisponibilidad es un parámetro que indica la proporción de una dosis administrada de un fármaco inalterado que acaba estando disponible en la circulación sistémica para los efectos farmacológicos deseados. La escasa biodisponibilidad se debe a menudo a la escasa solubilidad en agua o a la naturaleza lipofílica del fármaco administrado. Por lo tanto, el uso de tales sustancias como suplementos dietéticos o como agentes farmacéuticos activos se ve perjudicado cuando se utilizan las formas de dosificación habituales.
Existen diversos enfoques para mejorar la solubilidad de dichos principios activos y, en muchos casos, también su biodisponibilidad mediante técnicas de solubilización. Esto implica aumentar la solubilidad de un principio activo en un medio añadiendo una tercera sustancia. Estas terceras sustancias se denominan solubilizantes (agentes solubilizantes), que pueden, por ejemplo, formar un complejo con la sustancia a disolver. Ejemplos de estos agentes quelantes son benzoato sódico y salicilato sódico. Otro mecanismo de acción de los solubilizantes es aumentar la capacidad de solubilización del disolvente, por ejemplo, rompiendo la estructura de grupos del agua. Ejemplos de tales rompedores de estructura son glicerina (glicerol) y macrogoles (polietilenglicol, PEG).
Un tercer mecanismo de solubilización son aplicaciones de las tecnologías de micelas y liposomas. En las últimas décadas se les ha prestado mucha atención. En ellas, la sustancia que se va a administrar se encierra en un agregado esférico de moléculas tensioactivas. Estas moléculas se caracterizan por un grupo de cabeza polar y una larga cadena no polar ("cola"). Cuando se colocan en un medio acuoso, estas moléculas tienden a agregarse en estructuras esféricas orientando el grupo de cabeza polar hacia el medio circundante y la cadena no polar hacia el interior de las vesículas. Cuando estas vesículas están formadas por una sola capa de tales moléculas anfifílicas, se denominan micelas. Dependiendo del tipo de molécula anfifílica y de las condiciones de reacción, también es posible formar vesículas con más de una capa. En este caso, se forma una segunda capa dentro de la capa exterior de la vesícula, en la que los grupos no polares de esta segunda capa se orientan hacia los grupos no polares de la capa exterior y los grupos polares de cabeza se orientan hacia el interior de la vesícula. Estos agregados se denominan liposomas. En su estructura, se asemejan a la bicapa lipídica de la membrana celular. También existen liposomas multicapa en los que al menos dos esferas liposomales se disponen concéntricamente una alrededor de la otra para formar un agregado multivesicular. Cuando se administran en un medio lipofílico, estas sustancias tienden a formar estructuras esféricas invertidas en las que la cadena lipofílica se orienta hacia el medio de solución y las demás capas se disponen en consecuencia.
En el estado del arte se han descrito varios usos de estas vesículas cargadas, como forma de dosificación para la administración de sustancias lipofílicas y/o para aumentar la biodisponibilidad de la sustancia atrapada. En las micelas, la sustancia no polar atrapada se concentra en el interior de la vesícula, hacia donde se orientan las cadenas no polares de moléculas anfifílicas. En los liposomas, en cambio, el interior de la vesícula es un medio acuoso o hidrófilo. Puede servir para empaquetar moléculas hidrófilas. En cambio, las moléculas poco hidrosolubles o lipófilas suelen acumularse entre las estructuras lipófilas de las capas liposomales.
Se conoce un solubilizado a base de micelas para la solubilización de suplementos dietéticos para ubiquinona Q10 (WO 03/007907 A1) o curcumina (WO2014/094921 A1). En ellos, se utiliza un emulsionante con un valor HLB (equilibrio hidrófilo-lipofílico) de 9 - 16 y 13 - 18, respectivamente. Se prefiere polisorbato (Tween) 20 u 80. Hasta la fecha, la aplicación de esta tecnología parece limitarse a la fabricación de chicles. Sin embargo, existe una controversia en curso sobre los efectos adversos para la salud de los polisorbatos. Se discute que polisorbato 20 está contaminado con 1,4-dioxano y óxido de etileno no reaccionado (al menos en el caso de algunos proveedores). Estos son carcinógenos cutáneos conocidos (véase http://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/060199a.txt, con fecha de 7 de junio de 2017). Recientemente, se ha descubierto que polisorbato 80 tiene efectos nocivos en la flora intestinal de ratones, favoreciendo la obesidad y enfermedades inflamatorias intestinales (Chassaing et al., Nature, 2015, 519, 92-96). Otro problema del uso de soluciones a base de polisorbato (tween) es su sabor jabonoso. Esto las hace poco atractivas para suplementos dietéticos y medicamentos orales líquidos.
El documento WO 2007/103435 A1 revela que se puede conseguir una mayor biodisponibilidad de los curcuminoides (derivados de ésteres de curcumina) añadiendo micelas, microemulsiones o aceites microencapsulados, así como un antioxidante y, convenientemente, un inhibidor de glucuronidación a los curcuminoides. Se prefiere especialmente el uso de un tensioactivo como poloxámeros o polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80. Esta composición es adecuada para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los inhibidores de glucuronidación también inhiben el metabolismo adecuado y, en consecuencia, la excreción de otros fármacos o sustancias endógenas. Por lo tanto, su uso es un arma de doble filo y debe depender de la medicación de cada paciente individual. Por lo tanto, una composición de este tipo puede acarrear problemas cuando se toma a diario un suplemento dietético o una medicación permanente.
Se sabe por mediciones farmacocinéticas empíricas que el organismo puede absorber tanto micelas como liposomas en el tracto gastrointestinal a través de las vellosidades intestinales. Sin embargo, el grado de absorción parece ser bastante variable, por lo que estos métodos sólo consiguen aumentar parcialmente la biodisponibilidad del principio activo atrapado. El transporte o la tasa de absorción a través de la membrana celular es una propiedad intrínseca de cualquier sustancia, que depende de una serie de factores como el tamaño molecular, el grado de lipofilia y la presencia de moléculas transportadoras adecuadas dentro de la membrana celular. Para muchos compuestos, estos parámetros no se conocen y sería necesario determinarlos antes de encontrar un envase adecuado para ese compuesto específico.
Las aplicaciones liposomales se han debatido ampliamente en medicina y farmacología, y se han desarrollado algunas soluciones sofisticadas para fármacos específicos. Sin embargo, su uso aún no está muy extendido. Uno de los motivos son los costes de fabricación relativamente elevados; otro, los posibles efectos secundarios indeseables. Especialmente cuando se utilizan por vía parenteral, las liposomas conllevan el riesgo de acumularse en el hígado, el bazo y/o la médula ósea. Por lo tanto, las fórmulas liposomales suelen considerarse con escepticismo.
En el documento WO 2013/108254 se describe un método de formulación basado en nanoliposferas para aumentar la biodisponibilidad de los fármacos. Aunque este método ofrece algunos avances con respecto al estado de la técnica, también presenta algunos inconvenientes inherentes. Para producir estas nanopartículas lipídicas sólidas se necesitan homogeneizadores de alta presión. Sin embargo, en algunos medicamentos y suplementos dietéticos se ha descrito la degradación de los principios activos inducida por la alta presión. Se produce cristalización de lípidos, procesos de gelificación y coexistencia de múltiples especies coloidales. Otros factores limitantes, como los efectos citotóxicos tras la fagocitosis, los efectos tóxicos de los residuos orgánicos y el difícil escalado industrial, han limitado su uso hasta ahora (Mehnert y Mader, Adv Drug Deliv Res 2001, 47, 165-196; Dudala et al, Int J Pharm Investg 2014, 4, 149-155). Además, la capacidad de carga es relativamente baja y la viscosidad es baja. Esto hace que no sea muy atractivo para formas de aplicación tópica o transdérmica (Mukherjee et al, Indian J Pharm Sci 2009, 71, 349-358). Además, el documento WO 2013/108254 aboga por el uso de un disolvente anfifílico como ésteres de alquilo inferior de ácido láctico o N-metilpirrolidona. N-metilpirrolidona figura en la lista de sustancias extremadamente preocupantes porque es potencialmente cancerígena y potencialmente peligrosa para la reproducción, y el lactato de metilo se hidroliza normalmente en un medio acuoso a lactato y metanol. El lactato de etilo, etc., se tolera bien. Sin embargo, debido a sus costes de producción relativamente altos, no es un disolvente muy atractivo, especialmente para los suplementos dietéticos.
El uso de piperina como agente quimiosensibilizante para un complejo fosfolípido-curcumina se describe en el documento EP 2228062 A1. En él no se aborda la mejora de la solubilidad.
En el documento EP 16001941 se describe una técnica de autoemulsificación basada en la fosfatidilcolina para solubilizar suplementos dietéticos e agentes farmacéuticos activos.
Otra técnica de solubilización es la formación de complejos de inclusión de la sustancia a solubilizar con ciclodextrinas como a-, p- o y-ciclodextrina o derivados de ciclodextrina como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina o trimetil-p-ciclodextrina. Las ciclodextrinas suelen constar de 6 a 81,4-a-D-glucopiranósidos que forman macrociclos. Esto da lugar a una estructura toroidal (cono truncado o cubiforme) soluble en agua que es capaz de albergar sustancias hidrófobas en su interior. El interior es mucho menos hidrófilo que el exterior, que entra en contacto con el medio acuoso. Las ciclodextrinas se producen a partir del almidón mediante tratamiento enzimático. Se cargan con el compuesto a disolver por dispersión. A continuación, el compuesto a disolver puede liberarse por contacto de estos complejos con agua, por cambios de pH o de temperatura, en función de la composición específica. Sin embargo, el desarrollo de ciclodextrinas aparentemente no es fácil y relativamente caro. Esto ha limitado su uso hasta ahora.
Por ejemplo, Wacker Chemie ofrece un solubilizado de curcumina a base de ciclodextrina que multiplica por 40 su biodisponibilidad. Sin embargo, este efecto es objeto de controversia. Algunos sospechan que podría deberse al uso simultáneo de Tween en lugar de la tecnología de ciclodextrina. Dado que recientemente se ha cuestionado críticamente la compatibilidad de Tween con la salud (véase más arriba), podría ser ventajoso utilizar procesos de solubilización sin Tween.
El documento WO 2012/172411 A1 divulga una emulsión o/w para solubilizar un fármaco altamente lipofílico, la emulsión o/w comprende aceites TCM, triglicéridos de ácidos grasos omega-3, fosfolípidos derivados del krill, oleato de sodio, alfa-tocoferol y glicerol, mientras que la fase acuosa comprende NaOH, agua y opcionalmente glicerol. Sin embargo, no se describe el uso de aceite de krill per se. Tampoco se divulga cómo puede obtenerse una solución final.
El documento WO 2017/139846 A1 divulga una formulación oral que contiene un 2,5 % de aceite de pomelo y un 97,5 % de aceite de krill. Se dice que el aceite aromatizante tiene propiedades antiinflamatorias y ayuda a reducir la grasa corporal. Sin embargo, no se describe cómo se puede solubilizar un agente activo en él o cómo se puede preparar una solución acuosa lista a partir de él.
El documento WO 2016/156528 A1 describe una emulsión o/w para administración parenteral que contiene un 0,5 - 2 % en peso de aceite de krill y un proceso para preparar esta emulsión utilizando aceite de pescado, glicerol, tocoferol, ácido oleico y otros. Sin embargo, no se divulga que un agente activo podría solubilizarse en ella y cómo podría llevarse a cabo.
En la AU 2014200052 A1 se describe un método para mejorar la biodisponibilidad de formas de dosificación de sustancias activas polares con escasa biodisponibilidad administradas con un recubrimiento entérico o sensible al pH. El problema se resuelve con un potenciador de permeabilidad como glicerol y/o dimetilpalmitíl aminopropanosulfato (DPPS).
Por tanto, todas estas técnicas tienen sus ventajas, pero también algunos inconvenientes.
Por lo tanto, es necesario proporcionar un método alternativo para solubilizar suplementos dietéticos o principios activos farmacéuticos poco solubles en agua. Debe cumplir los siguientes criterios:
• fácil de manejar
• Sin largo tiempo para desarrollar una composición favorable
• Solubilizantes bien tolerados, preferiblemente con un beneficio nutricional y/o sanitario adicional.
• No se necesitan equipos costosos
• Materiales y costes de producción rentables
• Aplicable a una amplia gama de suplementos dietéticos o agentes farmacéuticos activos poco solubles en agua.
• no es necesario añadir solubilizantes Tween.
En el caso concreto de los suplementos dietéticos, los costes de desarrollo y producción constituyen un serio obstáculo para el desarrollo de procesos de solubilización adecuados, ya que el precio que puede obtenerse en el mercado es limitado.
Sorprendentemente, se descubrió que el método según la invención es capaz de resolver esta tarea.
Descripción de la invención
De este modo, al menos un suplemento dietético o agente farmacéutico activo se solubiliza mediante el método según la invención, que comprende las siguientes etapas:
a) Proporcionar al menos un agente farmacéutico activo o suplemento dietético en el rango total de 0,5 % a 25 % en peso a temperatura ambiente y a una presión de 0,2 bar a 1 bar;
b) Adicionar al menos un extracto de aceite de krill en el rango total de 75 a 99,5 % en peso,
en el que los porcentajes relativos en peso del al menos un agente farmacéutico activo o suplemento dietético y del al menos un extracto de aceite de krill se suman a 100 %;
c) Calentar cuidadosamente la mezcla resultante aumentando continuamente la temperatura con un incremento de 0,5 °C/min - 3 °C/min durante un período de 20 - 60 minutos;
d) Detener el aumento de temperatura en un fajo de temperatura de 30 °C a 125 °C tan pronto como se alcance una solución transparente; y
e) dejar que el solubilizado resultante se enfríe a temperatura ambiente.
En otro aspecto de la invención, la solubilización mencionada se caracteriza en que no se utiliza polisorbato para la solubilización. En otro aspecto de la invención, el solubilizado resultante se caracteriza en que no contiene polisorbato.
En la literatura del estado del arte pueden encontrarse definiciones confusas e incluso contradictorias. Para evitar cualquier ambigüedad, un solubilizado según la invención se define como sigue:
Un solubilizado es la composición de al menos una sustancia a solubilizar y los solubilizantes según la invención. La adición ulterior de un disolvente o diluyente no estará cubierto por este término. El solubilizado según la invención se prepara primero mediante un proceso de solubilización según la invención, después se prepara una composición nutricional o farmacéutica específica con el solubilizado y, por último, la composición nutricional o farmacéutica se llena en un recipiente adecuado para el producto respectivo.
Se caracteriza por una solubilización esencialmente completa de la sustancia, es decir, es una solución casi perfecta en la que las moléculas se comportan completamente como unidades independientes en una solución y están sujetas esencialmente a las reglas termodinámicas de distribución y del movimiento molecular browniano. El solubilizado es, por tanto, una solución transparente que contiene el suplemento dietético o el agente farmacéutico activo en cuestión en una concentración elevada. En general, el solubilizado no está destinado a tomarse sin diluir. En la mayoría de los casos, un solubilizado en porciones corresponde a un volumen de unos pocos microlitros.
En el contexto de la presente solicitud de patente, los términos "agregado de solubilización" o "esencia de solubilización" se utilizan como sinónimos de "solubilizado".
Un solubilizado según la invención debe distinguirse de una suspensión (suspensión coloidal). Este término se refiere a una mezcla heterogénea que contiene partículas sólidas que tarde o temprano sedimentan. También se diferencia de una emulsión (mezcla de dos líquidos normalmente inmiscibles). Para aumentar la biodisponibilidad y/o la absorción de una sustancia, resulta muy ventajosa una solubilización completa. Por ello, se prefieren los solubilizados a las suspensiones o emulsiones.
Un solubilizado según la invención también debe distinguirse de un concentrado. Un concentrado es un compuesto o una composición de compuestos sin diluyente. Cuando un concentrado se libera en un diluyente, el concentrado se disuelve completamente en el diluyente o forma una suspensión o emulsión con el diluyente. Un concentrado no requiere la interacción con solubilizantes, ya que es soluble por sí mismo en agua o en una solución acuosa.
El término solubilizado, tal como se utiliza en la invención, debe distinguirse de la solución final o de la bebida preparada para su ingestión. Esta solución final según la invención se prepara diluyendo el solubilizado según la invención en un diluyente, preferentemente una solución acuosa, para producir una bebida o cualquier forma de dosificación líquida para su ingestión por el consumidor o el paciente.
Un diluyente en el sentido de la presente solicitud es una sustancia para la dilución (agente de dilutación, disolvente). No es parte del solubilizado según la invención.
En el contexto de la presente solicitud, el término "solubilizante" se refiere a cualquier sustancia química añadida al suplemento dietético o agente farmacéutico activo para hacerlo soluble, de modo que el suplemento dietético o agente farmacéutico activo pueda disolverse en una solución acuosa. El término "solubilizador" se utiliza como sinónimo.
En el contexto de esta solicitud, el término "medicina" incluye la medicina humana y veterinaria.
Una gran ventaja de un solubilizado de este tipo es su pequeño volumen. Por lo tanto, puede porcionarse fácilmente en unidades aptas para el paciente o el consumidor, o pueden transportarse cantidades relativamente grandes de una sustancia solubilizada a bajo coste. Para producir una solución lista para usar, el personal médico, los pacientes o los consumidores pueden diluir fácilmente el solubilizado en un medio acuoso (por ejemplo, agua del grifo o mineral).
En una realización preferida del método según la invención, el al menos un agente farmacéutico activo o suplemento dietético se proporciona en un rango total de 2 a 15 % en peso, en una realización preferida adicional en un rango total de 2 a 10 % en peso.
Krill es el nombre común de pequeños crustáceos parecidos a las gambas del orden Euphausiaceae, siendo Euphausia superba la especie más importante. Viven en densos bancos, sobre todo en aguas antárticas. Se alimentan principalmente de fitoplancton, por lo que son un miembro importante de la cadena alimentaria mundial. Es una importante fuente de proteínas para peces, aves y ballenas barbadas. Con fines económicos, el krill también puede criarse en acuicultura.
Se pueden tratar diversas enfermedades humanas y animales con enzimas derivadas del krill, como infecciones, inflamaciones, enfermedades autoinmunes, cáncer, VIH/SIDA, dolor, pólipos, verrugas, hemorroides, placa, arrugas, pelo fino, picor alérgico, enfermedades oculares, acné y fibrosis quística.
El aceite de krill se extrae principalmente de Euphausia superba. Tres de los componentes más importantes del aceite de krill son los ácidos grasos omega-3, los ácidos grasos derivados de fosfolípidos (PLFA) y astaxantina.
Los dos ácidos grasos omega-3 más abundantes en el aceite de krill son el ácido eicosapentaenoico (EPA; 20:5 (n-3); ácido (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico) y el ácido docosahexaenoico (DHA; 22:6 (n-3); ácido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico). También se encontraron proporciones de ácido estearidónico (SDA; 18:4 (n-3); ácido (6Z,9Z,12Z,15Z)-6,9,12,15-octadecatetraenoico) y ácido docosapentaenoico (DPA; ácido clupanodónico; 22:5 (n-3); ácido todo-cis-7,10,13,16,19-docosapentaenoico). Otros ácidos grasos omega-3 naturales son ácido hexadecatrienoico (HTA; 16:3 (n-3); ácido hexadecatrienoico todo-cis-7,10,13), el ácido alfalinolénico (ALA; 18:3 (n-3); ácido octadecatrienoico todo-cis-9,12,15), el ácido eicosatrienoico (ETE; 20:3 (n-3); ácido eicosatrienoico todo-cis-11,14,17), ácido eicosatetraenoico (ETA; 20:4 (n-3); ácido eicosatetraenoico todo-cis-11,14,17) y ácido eicosatetraenoico (ETA; 20:4 (n-3):4 (n-3); ácido todo-cis-8,11,14,17-eicosatetraenoico), ácido heneicosapentaenoico (HPA; 21:5 (n-3); ácido todo-cis-6,9,12,15,18-heneicosapentaenoico), ácido tetracosapentaenoico (24:5 (n-3); ácido todo-cis-9,12,15,18,21-tetracosapentaenoico), y ácido tetracosahexaenoico (ácido nísico; 24:6 (n-3); ácido todo-cis-6,9,12,15,18,21-tetracosahexaenoico).
Se han descrito numerosos efectos positivos en la salud humana y animal. Algunos ejemplos son el cáncer de mama y de próstata (Heinze y Actis, 2012, Int J Food Sci Nutr 63, 66-78), la caquexia (Colomer et al., 2007, Br J Nutr 97, 823-831), la prevención de enfermedades cardiovasculares como el infarto de miocardio, la muerte súbita cardiaca y el ictus (Rizos et al., 2012, JAMA 308, 1024-1033), incluso mediante la reducción de los triglicéridos en sangre, una reducción moderada de la presión arterial en pacientes hipertensos (Miller et al., 2014, Am J Hypertension 27, 885­ 896), una reducción de los marcadores inflamatorios como proteína C reactiva, TNF-alfa y IL-6, por ejemplo, en la artritis reumatoide (Li et al., 2014, PLOS ONE 9: e88103), TDAH, autismo y trastornos del desarrollo en niños (Levy y Hyman, 2005, Ment Retard Dev Disabil Res Rev 11, 131-142; Richardson, 2006, Int Rev Psychiatry 18, 155-172), y en la salud mental en general, por ejemplo como coadyuvante en la depresión como parte del trastorno bipolar (Montgomery y Richardson, 2008, base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas: CD0055169), una ligera mejora de las capacidades cognitivas en la enfermedad de Alzheimer y problemas cognitivos leves (Mazereeuw et al., 2012, Neurobiol Aging 33, e17-29).
Las fosfatidilcolinas son una clase de fosfolípidos ligados a colina. El aceite de krill es particularmente rico en (16:0-20:5)-fosfatidilcolina y (16:0-22:6)-fosfatidilcolina (Le Grandois et al., 2009, J Agric Food Chem, 57, 6014-6020). Así, las fosfatidilcolinas del aceite de krill ligan principalmente ácido palmítico (ácido hexadecanoico; 16:0), EPA (20:5) y DHA (22:6) a su columna vertebral de fosfoglicéridos. En un análisis GC/MS de aceite de krill pudieron identificarse un total de 69 tipos de moléculas de fosfolípidos que contienen colina. El contenido típico de fosfatidilcolina en el aceite de krill es del 34 % en peso (Winther et al., 2011, Lipids 46, 25-36).
Estas fosfatidilcolinas del aceite de krill se han relacionado con una serie de efectos beneficiosos para la salud. En estudios clínicos mejoraron la composición lipídica de la sangre en la dislipidemia y la enfermedad hepática crónica, alteraron los niveles de endocannabinoides en individuos obesos, redujeron los síntomas artríticos en enfermedades artríticas y el daño oxidativo en atletas y la dismenorrea en mujeres afectadas, las tareas de recuerdo de palabras mejoraron en pacientes con trastornos de la memoria y la atención aumentó en niños con TDAH (cf. Burri et al., 2012, J Mol Sci 13, 15401-15419).
Astaxantina es un ceto-carotenoide que pertenece al grupo químico de los terpenos y se encuentra en microalgas, salmones, truchas, levaduras y crustáceos como el krill, las gambas y los cangrejos. Es un metabolito de zeaxantina y/o cantaxantina y un pigmento lipófilo coloreado que confiere a muchos de los organismos mencionados su color rojizo. Debido a su larga cadena de dobles enlaces conjugados, actúa como antioxidante. Por ello, se utiliza como suplemento dietético para humanos y animales y se añade a la acuicultura. Otro uso es como colorante alimentario (E161). Algunos informes sugieren un papel beneficioso en enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, autoinmunes y neurodegenerativas (Fassett y Coombes, 2009, Future Cardiol 5, 333-342; Kidd, 2011, Altern Med Rev 16, 355-364). Se cree que suprime la activación de NF- k B. Un contenido típico de astaxantina en el aceite de krill es de 0,1 - 1,5 mg/ml (Guerin et al., 2003, Trends Biotechnol 21,210-216; Lennikov et al., 2012, Molecular Vision 18, 455­ 464).
En general, el extracto de aceite de krill según la invención no sólo actúa como solubilizante, sino que en sí mismo ofrece un amplio espectro de efectos beneficiosos para la salud o favorece los efectos positivos de los suplementos dietéticos y/o principios activos farmacéuticos a solubilizar. Hasta donde sabemos, no se ha descrito hasta ahora un efecto de este tipo de un solubilizante.
El proceso según la invención suele iniciarse a temperatura ambiente. Sin embargo, en realizaciones alternativas, también es posible precalentar el agente farmacéutico activo o el suplemento dietético o uno de los solubilizantes que se añaden en el paso b) del proceso según la invención, siempre que la temperatura de precalentamiento no supere los 28 °C.
El proceso según la invención puede llevarse a cabo a una presión de 0,2 bar a 1 bar. Sin embargo, se prefiere realizar el proceso a 1 bar (presión atmosférica). Para determinadas aplicaciones, puede ser ventajoso utilizar un vacío ligero. Los dispositivos técnicos para aplicar, mantener y controlar dicho vacío ligero son bien conocidos en el estado del arte.
Según el método de la invención, la mezcla resultante se calienta cuidadosamente en el paso c) aumentando continuamente la temperatura durante un periodo de 20 - 60 minutos. En realizaciones preferidas, este periodo es de 25 - 40 minutos, y más preferiblemente de 30 - 35 minutos.
Una característica clave del proceso según la invención es el control de la temperatura (aumento de la temperatura por tiempo y duración del calentamiento). Aunque las cantidades relativas de solubilizantes pueden variar, el aumento controlado de la temperatura es esencial. Evidentemente, existe un intervalo óptimo para cada sustancia a solubilizar. Los valores exactos son difíciles de predecir y deben determinarse empíricamente. Se supone que también depende de los solubilizantes elegidos y de sus proporciones relativas.
El aumento continuo de la temperatura (la pendiente de la rampa de temperatura) puede variar entre 0,5 °C/min y 3 °C/min, preferiblemente entre 1 °C/min y 2 °C/min y más preferiblemente 2 °C/min.
Según el paso d), el aumento de temperatura se termina en un intervalo de temperatura de 30 °C a 125 °C tan pronto como se alcanza una solución transparente. Este punto en el tiempo depende en gran medida del suplemento dietético o agente farmacéutico activo elegido, así como de los solubilizantes y las condiciones de reacción elegidos. Obviamente, no es posible predecir esta "temperatura de solubilización" en función de los componentes específicos que se vayan a utilizar. Cada composición de estos componentes tiene propiedades específicas que deben averiguarse experimentalmente. Por tanto, corresponde al experimentador encontrar la combinación óptima de estos parámetros.
Se entiende que el método según la invención puede variarse de manera que primero se proporcione uno de los solubilizantes de la etapa b) y después se añadan en cualquier orden el al menos un suplemento dietético o principio farmacéuticamente activo, así como los demás solubilizantes. También es posible proporcionar primero una mezcla de los solubilizantes de la etapa b) y añadir a continuación el al menos un suplemento dietético o principio activo farmacéutico. Esta variante ha demostrado ser neutra para el resultado del proceso según la invención.
En una realización preferida, la mezcla de los solubilizantes de la etapa b) y el al menos un suplemento dietético o agente farmacéutico activo se suministra en un sistema de dos compartimentos. Esto puede facilitar el proceso de solubilización según la invención y cada compartimento puede comercializarse por separado. Para determinados suplementos dietéticos o agentes farmacéuticos activos, esto puede ser ventajoso para la estabilidad y, por tanto, la vida útil del solubilizado o la solución final según la invención.
El momento en que el solubilizado resultante se ha convertido en una solución transparente se determina por observación del experimentador. Generalmente, este momento se alcanza cuando la solución parece transparente y no presenta depósitos, precipitados, ligaduras, manchas o rayas (efecto cebra).
En una realización alternativa, los parámetros determinados como se ha descrito anteriormente para la rampa de temperatura según la invención pueden implementarse mediante un ajuste en un dispositivo automatizado o semiautomatizado. Esto puede ser ventajoso, por ejemplo, en una aplicación industrial a gran escala.
Los solubilizados preparados según el método de la invención conservan esta claridad al enfriarse y permanecen claros y estables al almacenarse. El tiempo de almacenamiento alcanzable (que corresponde aproximadamente a la vida útil de un producto) aparentemente no está limitado. En los análisis preliminares de estabilidad, no hubo ningún solubilizado según la invención para el que el tiempo mínimo de almacenamiento fuera inferior a 4 semanas. En algunos casos, incluso pudo observarse un tiempo de almacenamiento de al menos 16 meses (véase el ejemplo 5).
En otro aspecto de la invención, el método según la invención puede combinarse con uno o más solubilizantes adicionales o excipientes farmacéuticamente aceptables o aditivos alimentarios. Este al menos un solubilizante adicional puede seleccionarse de un grupo que comprende fosfatidilcolinas, lisofosfatidilcolinas, triglicéridos de cadena media, alcoholes de C2 a C4, estearato de glicerilo, ácidos grasos saturados o insaturados de C14 a C20 y antioxidantes. El porcentaje en peso del al menos un extracto de aceite de krill se reduce en función de su porcentaje relativo en peso total.
Las fosfatidilcolinas son una clase de fosfolípidos ligados a la colina. Son uno de los principales componentes de las membranas celulares y se obtienen, por ejemplo, de la yema de huevo, el hígado bovino, los animales marinos o la soya. En la práctica, se ha demostrado que el origen de las fosfatidilcolinas influye significativamente en sus efectos biológicos y químicos. Según la invención, la al menos una fosfatidilcolina (PC) puede seleccionarse del grupo que comprende 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC), PC natural (no hidrogenado) de soya, PC de huevo natural, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-fosfocolina (DPPC), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-fosfocolina (DMPC) o 1,2-dioleil-snglicero-3-fosfocolina (DOPC), 1-oleoil-palmitoil-fosfocolina (OPPC), 1,2-diasteroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), mono-estearoil-sn-glicero-fosfocolina (MSPC), di-araquidoil-sn-fosfocolina (DAPC), lecitina de maíz, lecitina de aceite de semilla de algodón, lecitina de colza, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, polifosfatos de fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilinositolamina, difosfatidilglicerol (cardiolipina), esfingomielina, ceramida de ácido aminoetilfosfónico, ceramida de fosforilglicerol, ácido dicetílfosfórico, estearilamina y sus mezclas. Las fosfatidilcolinas preferidas son las fosfatidilcolinas no hidrogenadas. Las fosfatidilcolinas particularmente preferidas son PC de soya no hidrogenado, DMPC, POPC y DOPC. La más preferida es PC de soya no hidrogenada.
Lecitina suele utilizarse como sinónimo de fosfatidilcolina. Es una mezcla de fosfatidilcolina y otros compuestos.
Las fosfatidilcolinas pueden añadirse en un rango total de 0,5 a 24,5 % en peso.
Las lisofosfatidilcolinas (LPC, lysoPC, también: lisolecitinas) son una clase de derivados de fosfatidilcolinas que se forman por su hidrólisis parcial en la cual se elimina uno de los grupos de ácidos grasos. En el organismo, esta hidrólisis es llevada a cabo por la enzima fosfolipasa A2. Según la invención, la al menos una lisofosfatidilcolina puede seleccionarse independientemente una de la otra del grupo que comprende todos los compuestos hidrolizados de las fosfatidilcolinas antes mencionadas, 1-lisofosfatidilcolinas (2-acil-sn-glicero-3-fosfocolinas), 2- lisofosfatidilcolinas, L-alfa-lisofosfatidilcolinas y mezclas de las mismas.
Según el procedimiento de la invención, las lisofosfatidilcolinas se utilizan en un intervalo total de 0,5 a 10 % en peso.
Los triglicéridos de cadena media (TCM) son triglicéridos cuyos ácidos grasos tienen una cadena alifática de 6 a 12 átomos de carbono. Los ácidos grasos contenidos en los TCM se denominan ácidos grasos de cadena media (AGCM). En los triglicéridos, tres moléculas de ácidos grasos están ligadas a un esqueleto de glicerol. Por definición, al menos dos de estos tres ácidos grasos de los TCM deben ser AGCM. Según la invención, los AGCM pueden seleccionarse independientemente uno del otro del grupo que comprende ácido caproico, ácido enántico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecílico, ácido láurico, sus derivados insaturados y sus mezclas. Los AGCM preferidos son ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico y ácido láurico.
En algunas realizaciones de la invención, puede ser ventajoso utilizar triglicéridos que contengan de 1 a 3 residuos de ácido mirístico y/o residuos de ácido palmítico en lugar de AGCMs. Por lo tanto, estos dos ácidos grasos también se incluyen en el término TCM en el sentido de la invención.
Los aceites TCM o las grasas TCM son aceites o grasas que contienen predominantemente los TCM mencionados. Cada uno de estos términos se refiere a una mezcla de diferentes TCM, que pueden contener una variedad de AGCM. De acuerdo con la invención, cualquier proporción razonable de mezcla estará cubierto por estos términos. Las grasas TCM suelen extraerse de determinadas grasas vegetales, mientras que los aceites TCM no se producen naturalmente. Los aceites TCM y las grasas TCM se comercializan ampliamente como suplemento dietético saludable o como sustituto de las grasas de cadena larga en nutrición.
Según el procedimiento de la invención, se utilizan TCM en un intervalo total de 0,5 a 24,5 % en peso.
El al menos un alcohol C2 a C4 (alcohol inferior) puede seleccionarse del grupo formado por etanol, propanol, isopropanol, butan-1-ol, butan-2-ol, isobutanol (2-metil-1-propanol), etilenglicol (etano-1,2-diol), a -propilenglicol (propano-1,2-diol), p-propilenglicol (propano-1-3-diol), 1,2-butilenglicol (butano-1,2-diol), 1,3-butilenglicol (butano-1,3-diol), 1,4-butilenglicol (butano-1,4-diol) y dietilenglicol. Se prefiere etanol.
Los alcoholes C2 a C4 pueden utilizarse en un rango total de 0,5 a 5 % en peso.
El estearato de glicerilo (monoestearato de glicerilo, MEG) es un emulsionante. También es higroscópico. El MEG se utiliza como agente espesante, emulsionante, antiaglomerante, antiestancante y conservante.
Puede utilizarse al menos un ácido graso C14 a C20 saturado o insaturado en lugar de estearato de glicerilo o en combinación con él. Puede seleccionarse del grupo formado por ácido mirístico (14:0), ácido pentadecanoico (15:0), ácido palmítico (16:0), ácido heptadecanoico (17:0), ácido esteárico (18:0), ácido nonadecanoico (19:0), ácido araquidónico (20:0), ácido miristoleico (14:1, cis-A9), ácido palmitoleico (16:1, cis-A9), ácido sapiénico (16:1, cis-A6), ácido hexadecatrienoico (16:3, (n-3), ácido oleico (18:1, cis-A9), ácido elaídico (18:1, trans-A9), ácido vaccénico (18:1, trans-A11), ácido linoleico (18:2; cis,cis-A9 , A12), ácido linoleádico (18:2, trans,trans-A9 , A12), ácido a -linolénico (18:3, cis,cis-A9 , A12, A15), ácido y-linolénico (18:3, (ro-3)), ácido caléndico (ácido 8E,10E,12Z-octadecatrienoico), ácido estearidónico (18:4 (n-3)), ácido dihomo-y-linolénico (20:3; (ro-6)), ácido eicosadienoico (20:2, (n-6)), ácido eicosatrienoico (20:3, (n-3)), ácido eicosatetraenoico (20:4, (n-3)), ácido araquidónico (20:4, cis,cis,cis-A 5, A8 , A11, A14), ácido eicosapentaenoico (20:5, cis,cis,cis,cis,cis-A5 , A8 , A11, A14, A17). Se prefieren los ácidos grasos C14 a C20 de número par. Se prefiere particularmente el ácido oleico.
El estearato de glicerilo y/o un ácido graso C14 a C20 saturado o insaturado pueden utilizarse en un rango total de 0,5 a 3 % en peso.
Para prolongar la vida útil de los solubilizados que contengan al menos un suplemento dietético o un principio activo farmacéutico susceptible de oxidación, puede añadirse al solubilizado al menos un antioxidante más. Preferiblemente, este al menos un antioxidante es un aditivo alimentario y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los antioxidantes adecuados pueden seleccionarse del grupo que comprende ácido láctico, ácido ascórbico, ascorbato sódico, ascorbato cálcico, ascorbato potásico, ésteres de ácidos grasos de ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, estearato de ascorbilo, tocoferoles, alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol, alfa-tocotrienol, beta-tocotrienol, gamma-tocotrienol, delta-tocotrienol, galato de propilo, galato de octilo, galato de dodecilo, galato de etilo, resina de guayaco, ácido eritórbico, eritorbato de sodio, ácido de eritorbina, eritorbina de sodio, terbutil hidroquinona, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, fosfato mono-, di-, trisódico, fosfato mono-, di-, tripotásico, anoxómero, etoxiquina, lactato potásico, cloruro de estaño, tiosulfato sódico, 4-hexilresorcinol, glucosa oxidasa. Se prefiere palmitato de ascorbilo y alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol. Se prefiere especialmente una combinación de palmitato de ascorbilo y al menos uno de alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gammatocoferol, delta-tocoferol.
El término tocoferol se refiere a cualquiera de los tocoferoles anteriores o a una mezcla de los mismos.
Se prefiere el palmitato de ascorbilo y/o al menos un tocoferol.
Este al menos un antioxidante puede añadirse al solubilizado o a sus realizaciones preferidas en un rango total de 0,01 % a 3 % en peso.
La calidad y, por tanto, la utilidad de los extractos de aceite de krill pueden variar en cierta medida debido a los diferentes orígenes, composición de las especies, procesos de extracción, fabricantes, etc. En este contexto, el contenido de fosfatidilcolina del extracto de aceite de krill es una propiedad esencial. Por lo tanto, en una realización preferida, el al menos un extracto de aceite de krill tiene un contenido de fosfatidilcolina superior al 40 % en peso, preferiblemente superior al 45 % en peso.
Otro aspecto importante para la calidad del extracto de aceite de krill es la técnica de extracción. La extracción en frío permite la extracción en un solo paso. Opcionalmente, se filtra el extracto a continuación. Especialmente con los aceites extraídos en frío, se conservan todos los agentes del aceite. Esto influye en criterios de calidad como el sabor, el olor, el color y el contenido vitamínico. El experto en el arte conoce los procesos estándar de extracción en frío. Por lo tanto, se prefiere que la extracción del aceite de krill se realice a temperaturas < 25 °C, más preferido < 15 °C y máximamente preferido < 5 °C.
Por lo tanto, la presente solicitud también se refiere a un proceso para solubilizar un agente farmacéutico activo o un suplemento dietético que comprende las siguientes etapas:
a) Proporcionar al menos un agente farmacéutico activo o suplemento dietético en el rango total de 0,5 % en peso a 25 % en peso a temperatura ambiente y a una presión de 0,2 bar a 1 bar;
b) Adicionar al menos un extracto de aceite de krill en un rango total de 75 % en peso a 99 % en peso, y
al menos uno de
fosfatidilcolinas en un rango total de 0,5 % en peso a 24,5 % en peso,
lisofosfatidilcolinas en un rango total de 0,5 % en peso a 10 % en peso,
triglicéridos de cadena media en un rango total de 0,5 % en peso a 24,5 % en peso,
alcoholes C2 a C4 en el rango total de 0,5 % en peso a 5 % en peso,
estearato de glicerilo en un rango total de 0,5 % en peso a 3 % en peso,
ácidos grasos C14 a C20 saturados o insaturados en un rango total de 0,5 % en peso a 3 % en peso, y antioxidantes en un rango total de 0,01 % en peso a 3 % en peso,
en el que las proporciones relativas en peso del al menos un principio farmacéutico activo o suplemento dietético, del al menos un extracto de aceite de krill y de las sustancias mezcladas se suman a 100 %;
c) Calentar cuidadosamente la mezcla resultante aumentando continuamente la temperatura a un incremento de 0,5 °C/min - 3 °C/min durante un período de 20 - 60 minutos;
d) Detener el aumento de temperatura en un intervalo de temperatura de 30 °C a 125 °C tan pronto como se alcance una solución transparente; y
e) Dejar que el solubilizado resultante se enfríe a temperatura ambiente.
Por lo tanto, la presente solicitud también se refiere al solubilizado resultante de uno de los procesos de solubilización mencionados anteriormente según la invención:
Un solubilizado de al menos un agente farmacéutico activo o suplemento dietético que comprende al menos un agente farmacéutico activo y/o suplemento dietético en un rango total de 0,5 % a 25 % en peso y al menos un extracto de aceite de krill en un rango total de 75 % a 99,5 % en peso,
en que los pesos relativos de todos los componentes se suman a 100 %.
En una realización preferida, el solubilizado según la invención contiene al menos un agente farmacéutico activo y/o suplemento dietético en un rango de 2 % a 15 % en peso y al menos un extracto de aceite de krill en un rango total de 85 % a 98 % en peso, sumando las proporciones relativas en peso de todos los componentes hasta el 100 %.
En otra realización preferida, el solubilizado según la invención contiene al menos un agente farmacéutico activo y/o suplemento dietético en un rango de 5 % a 10 % en peso y al menos un extracto de aceite de krill en un rango total de 90 % a 95 % en peso, sumando las proporciones relativas en peso de todos los componentes hasta el 100 %.
De acuerdo con la invención, el solubilizado o sus formas de realización preferidas enumeradas anteriormente pueden contener además un antioxidante en un rango total de 0,01 % en peso a 10 % en peso, preferido de 0,1 % en peso a 5 % en peso, más preferido de 0,2 % en peso a 1 % en peso y máximamente preferido de 0,3 % en peso a 0,5 % en peso.
En una realización especialmente preferida de este solubilizado, el ácido graso C14 a C20 saturado o insaturado opcionalmente añadido es el ácido oleico.
En una realización particularmente preferida de este solubilizado, el alcohol C2 a C4 opcionalmente añadido es etanol.
En otro aspecto de la invención, todas los solubilizados antes mencionados en los que intervienen otros agentes se caracterizan porque no se utiliza polisorbato para la solubilización. Todos los solubilizados resultantes se caracterizan por no contener polisorbato.
Según la invención, un suplemento dietético puede ser el compuesto a solubilizar. Por lo tanto, todos los suplementos dietéticos pueden solubilizarse por el método según la invención. El procedimiento según la invención es particularmente adecuado para la solubilización de suplementos dietéticos poco solubles en agua. La escasa solubilidad en agua suele ir acompañada de una escasa biodisponibilidad. En el caso de los suplementos dietéticos que suelen tomarse por vía oral el término biodisponibilidad define la cantidad o proporción de la dosis ingerida que se absorbe. Por lo tanto, para la preparación del solubilizado según la invención se utiliza preferentemente un suplemento dietético con una biodisponibilidad deficiente. Se prefiere que su biodisponibilidad en las formas de uso del estado del arte sea inferior al 50 %, más preferido inferior al 40 %, más preferido inferior al 30 %, aún más preferido inferior al 20 %, particularmente preferido inferior al 15 % y máximamente preferido inferior al 10 %.
Los suplementos dietéticos se definen como nutrientes proporcionados a un consumidor que, de otro modo, no podría consumirlos en cantidades suficientes. El término también se refiere a compuestos que, en general, pueden mejorar la salud de una persona sin estar destinados a ser un agente terapéutico para una enfermedad. Por lo tanto, en casi todos los países existen diferentes requisitos reglamentarios para los suplementos dietéticos y los medicamentos. Según la invención, estos suplementos dietéticos están destinados a ser utilizados exclusivamente con fines nutricionales en individuos sustancialmente sanos. Un posible uso terapéutico en un paciente que necesite uno o un doble uso no entra dentro del término suplemento dietético.
A menudo, los suplementos dietéticos no sólo contienen un compuesto específico. Se suministran en forma de extractos de plantas. Por lo tanto, en el contexto de esta solicitud de patente, el término suplemento dietético también se refiere a extractos de plantas destinados a un uso exclusivamente dietético.
Algunos ejemplos de compuestos o extractos de plantas utilizados como suplementos dietéticos de los que se sabe que tienen una biodisponibilidad deficiente son, entre otros: flavonas, flavonoles, flavon-3-oles, flavononas, flavonoides, resveratrol, cúrcuma, quercetina, ácido elágico, naringenina, betulina, ácido betulínico, ácido fólico (folato), ubiquinona (Q10 , coenzima Q), glutatión, ácido eicosapentaenoico (EPA) ácido docosahexaenoico (DHA), uridina, dicloruro de cromo, L-carnitina, ácido ursólico, catequina, epicatequina, epigalocatequina (EGC), galato de epigalocatequina (EGCG), galato de epicatequina (ECG), polifenoles, berberina, melatonina, polidatina, isoflavonas, vitaminas liposolubles A (retinol, retinal), D, E (tocoferoles), F y K, a - y p-ácido ceto-boswélico, L-triptófano, 5-hidroxitriptófano, L-glicina, inositol, p-caroteno, tocotrienoles, palmitato de ascorbilo, lecitina, luteína, luteolina, licopeno, zeaxantina, p-criptoxantina, trébol rojo, extracto lipídico de saw palmetto, ácidos grasos ro-3, terpenos esteroideos, terpenos no esteroideos, terpenoides; saponinas, sapogeninas, diosgenina, extracto de Dioscorea spec. extracto de Dioscorea villosa, protodioscina, extracto de Tribulus terrestris, aceites esenciales, hipericina, xantorhizol, pirogalol, genisteína, wogonina, morina, kaempferol, extracto de Bacopa monneri, bacopina, bacósido A, bacósido A3, bacósido B, xanthorhizola, extracto de Ginseng, extracto de Gingko biloba, picnogenol, capsaicina, extracto de Rubia cordifolia, extracto de Lawsennia iermis, extracto de Aloe vera, Piperina, ácido alfa-lipoico, bromelina, florizina, crocina, crocetina, bioperina, acerola, proantocianidinas, antocianinas, agliconas de antocianinas, silibinina, silimarina, gingerol, zingibereno, zingiberol, shogaol, diarilheptanoides, ceramidas, isopreno, prenol, ácido isovalérico, geranil pirofosfato, eucaliptol, limoneno, pineno, farnesil pirofosfato, artemisinina, bisabolol, geranilgeranilpirofosfato, fitol, taxol, forskolina, afidicolina, escualeno, lanosterol, aceites como el de tiburón o de otros peces cartilaginosos, aceites vegetales o de semillas de amaranto, arroz, germen de trigo o aceitunas; escualeno, retinoides, taninos, ácido cinámico, ligninas y fitoesteroles como éster de ácido laúrico y de p-sitosterol, ésteres de ácido laúrico y de a -sitosterol, éster de ácido laúrico y de y-sitosterol, éster de ácido mirístico y de campesterol, éster de ácido oleico y de estigmasterol, éster de ácido esteárico y de campesterol, éster de ácido oleico y de p-sitosterol, éster de ácido palmítico y de p-sitosterol, éster de ácido linoleico y de p-sitosterol, éster de ácido oleico y de a -sitosterol, éster de ácido oleico y de y-sitosterol, éster de ácido mirístico y de p-sitosterol, éster de ácido ricinoleico y de p-sitosterol, éster de ácido láurico y de campesterol, éster de ácido ricinoléico y de campesterol, éster de ácido oleico y de campesterol, éster de ácido linoleico y de campesterol, éster de ácido linoleico y de estigmasterol, éster de ácido láurico y de estigmasterol, éster de ácido caprílico y de estigmasterol, éster de ácido esteárico y de a -sitosterina, éster de ácido esteárico y de ysitosterina, éster de ácido mirístico y de a -sitosterol, éster de ácido palmítico y de y-sitosterol, éster de ácido ricinoléico y de campesterol, éster de ácido ricinoléico y de estigmasterol, éster de ácido ricinoléico y de campesterol, a -sitosterol, p-sitosterol, y-sitosterol, campesterol, estigmasterol y éster de ácido esteárico y de estigmasterol; extractos de plantas adaptógenas como Eleutherococcus senticosus (ginseng siberiano, eleuthero, ciwujia), Rhodiola rosea (raíz de rosa), Schisandra chinensis (cuchilla china), Panax ginseng (ginseng), Gynostemma pentaphyllum (Jiao Gu Lan), Morinda citrifolia (noni, morera de la India), Lentinula edodes (shiitake), Ganoderma spec. (reishi, seta Lingzhi) como Ganoderma lucidum, Ganoderma tsugae y Ganoderma sichuanense, Grifola frondosa (seta Maitake, mijo silvestre), Agaricus spec. (seta de almendra ) como Agaricus subrufescens y Agaricus blazei Murill, Withania somnifera (ashwagandha, cereza de invierno), Ocimum tenuiflorum (tulsi, albahaca de la India), Lepidum meyenii (maca), Andrographis paniculata (kalmegh), Tabebuia impetiginosa (lapacho), Astragalus membranaceus (astrágalo, tragacanto).
En realizaciones preferidas, puede añadirse bioperina (piperina, un extracto de pimienta negra) para aumentar aún más la biodisponibilidad del suplemento dietético disuelto.
Por lo tanto, la presente solicitud también se refiere al solubilizado según la invención para su uso en un preparado de suplemento dietético, en el que al menos un suplemento dietético está solubilizado en el solubilizado.
Según la invención, un principio activo farmacéutico (fármaco) puede ser el compuesto a disolver. El procedimiento según la invención es especialmente adecuado para la solubilización de principios activos farmacéuticos poco solubles en agua.
Según la clasificación BCS (Sistema de Clasificación Biofarmacéutica), reconocida internacionalmente, los principios activos farmacéuticos se dividen en cuatro clases: Clase 1 (alta solubilidad - alta permeabilidad), Clase 2 (baja solubilidad - alta permeabilidad), Clase 3 (alta solubilidad - baja permeabilidad) y Clase 4 (baja solubilidad - baja permeabilidad).
Aquí, el término solubilidad se refiere a la dosis más alta para la que se solicita una exención biológica de la FDA. En este caso, un medicamento se clasifica como fácilmente soluble si la dosis más alta es soluble en 250 ml o menos de un medio acuoso con un pH comprendido entre 1 y 7,5. Por consiguiente, los principios activos que no pueden disolverse de este modo se clasifican como poco solubles.
En este contexto, el término permeabilidad se refiere al grado de absorción de un medicamento en el ser humano a través de la membrana intestinal (mucosa). Según la definición común, un medicamento se clasifica como altamente permeable si el 90 % o más de la dosis administrada por vía oral se absorbe en el tracto gastrointestinal. Por consiguiente, un medicamento con una tasa de absorción inferior al 90 % se clasifica como de baja permeabilidad.
La solubilidad y la permeabilidad son, por tanto, propiedades intrínsecas de las sustancias. En cambio, la reabsorción y la biodisponibilidad describen parámetros farmacéuticos que pueden mejorarse con medidas adecuadas. La biodisponibilidad se define de forma diferente para los principios activos farmacéuticos. Mientras que la absorción se refiere a la proporción de la cantidad de sustancia aplicada por vía oral que se absorbe en el tracto gastrointestinal, la biodisponibilidad de una sustancia no sólo depende de la absorción, sino también de la unión a proteínas específicas de la especie en la sangre y de parámetros farmacocinéticos como el metabolismo de primer paso.
Según una realización preferida de la invención, los principios activos farmacéuticos que presentan una solubilidad deficiente, tal como se ha definido anteriormente, se utilizan para la preparación de un solubilizado.
De acuerdo con la invención, se prefiere que para la preparación de un solubilizado se utilicen principios activos farmacéuticos que tengan una permeabilidad deficiente, tal como se ha definido anteriormente.
De acuerdo con la invención, se prefiere especialmente que para la preparación de un solubilizado se utilicen principios activos farmacéuticos que presenten tanto una solubilidad deficiente como una permeabilidad deficiente, tal como se ha definido anteriormente (compuestos de clase 4).
Ejemplos de medicamentos de la clase 4 son, entre otros: acetaminofeno (paracetamol), aciclovir, azatioprina, azitromicina, calcitriol, carisoprodol, cefdinir, cefixima, cefuroxima axetilo, cefalexina, clorotiazida, clortalidona, claritromicina, ciclosporina, dapsona, dexametasona, dronabinol, dutasterida, furosemida, glipizida, griseofulvina, hidroclorotiazida, sulfato de indinavir, isradipino, linezolid, loperamida, mebendazol, mercaptopurina, mesalamina, metilprednisolona, modafinilo, nabumetona, mesilato de nelfinavir, norelgestromina, nistatina, oxicarbazepina, clorhidrato de oxicodona, progesterona, pirimetamina, ritonavir, espironolactona, sulfametoxazol, trimetoprima, taladafilo.
Por lo tanto, la presente solicitud también se refiere a un solubilizado según la invención para su uso en una forma de dosificación farmacéutica, en la que al menos una sustancia farmacéuticamente activa está solubilizada en el solubilizado.
Además, la presente solicitud también se refiere al uso de un solubilizado según la invención en medicina. En particular, se refiere al uso en una forma farmacéutica.
Como ya se ha indicado, un objetivo del solubilizado según la invención es permitir una mayor absorción y/o biodisponibilidad del suplemento dietético o principio activo farmacéutico solubilizado en el solubilizado. Por lo tanto, la presente solicitud también se refiere a un solubilizado según la invención, en el que el solubilizado del al menos un suplemento dietético y/o principio activo farmacéutico aumenta la absorción y/o biodisponibilidad de al menos uno de los suplementos dietéticos o principios activos farmacéuticos.
Otro aspecto de la invención es que algunos medicamentos o suplementos dietéticos tienen un sabor intrínsecamente amargo o desagradable. En el caso de los medicamentos, esto puede afectar significativamente al cumplimiento por parte del paciente; en el caso de los suplementos dietéticos, dicho sabor puede ser un serio obstáculo para su comercialización. Un solubilizado según la invención puede ayudar sustancialmente a enmascarar este sabor amargo o desagradable atrapando la sustancia.
La presente invención se refiere también a un solubilizado de un principio activo farmacéutico o de un suplemento dietético para enmascarar un sabor amargo o desagradable del principio activo farmacéutico o del suplemento dietético. Para ello, se lleva a cabo un proceso de solubilización según la invención.
Ejemplos de medicamentos de sabor amargo o desagradable son, entre otros, paracetamol, albuterol, clorhidrato de aminoguanidina, aminofilina, amitriptilina, amoxicilina trihidrato, ampicilina, besilato de amlodipino, aspirina, azitromicina, barbitúricos, cloruro de berberina, cafeína, carbonato cálcico, pantotenato cálcico, cefalosporinas, cetirizina, cloranfenicol, clordiazepóxido, cloroquina, clorfeniramina, clorpromazina, cimetidina, ciprofloxacino, claritromicina, codeína, demerol, dextrometorfano, digitoxina, digoxina, hidrocloruro de diltiazem, difenhidramina, difenilhidantoína, mesilato de doxazosina, succinato de doxilamina, eletriptán, enoxacina, noradrenalina, eritromicina, hidrocloruro de etilefrina, etinidina, famotidina, fluconazol, glipizida, guaifenesina, ibuprofeno, clorhidrato de indeloxazina, lidocaína, lomotil, loratadina, lupitidina, óxido de magnesio, meclizina, metacolina, morfina, neostigmina, nifentidina, niperotidina, nizatidina, ofloxacino, paracetamol, pefloxacina, penicilina, fenobarbital, fenotiazina, fenilbutazona, fenilpropanolamina, ácido pipemídico, clorhidrato de pirbuterol, piroxicam, prednisolona, clorhidrato de propranolol, pseudoefedrina, antibióticos de ácido carboxílico de piridona, ranitidina, roxatidina, ácido salicílico, clorhidrato de sertralina, sildenafilo, espironolactona, sulbactam sódico, sulfonamidas, sulfotidina, sulpirina, tosilato de sultamicilina, tenidap, terfenadina, teofilina, trimetoprim, tuvatidina, valdecoxib, zaltidina y zonisamida.
En una realización preferida, el solubilizado según la invención contiene una sustancia farmacéuticamente activa poco soluble que tiene un sabor amargo o desagradable. En otra realización preferida, el solubilizado según la invención contiene una sustancia farmacéuticamente activa con una baja permeabilidad que tiene un sabor amargo o desagradable. En una realización particularmente preferida, el solubilizado según la invención contiene una sustancia farmacéuticamente activa de clase BCS 4 con un sabor amargo o desagradable. Ejemplos adecuados son acetaminofeno (paracetamol), azitromicina, claritromicina, glipizida y trimetoprima.
Muchos suplementos dietéticos también tienen un sabor amargo o desagradable, especialmente muchos compuestos vegetales secundarios como alcaloides, taninos, compuestos fenólicos o polifenólicos, flavonoides, isoflavonas, glucósidos de isoflavonas, glucosinolatos, isotiocianatos, cucurbitacinas, triterpenos tetracíclicos oxigenados.
En la mayoría de los casos, el solubilizado en sí no es todavía un preparado de suplemento dietético ni una forma farmacéutica de dosificación. Para que sea apto para el consumo o la ingestión, el solubilizado se disuelve en un diluyente. El diluyente preferido para la ingestión oral o las formas de dosificación oral es el agua. Para ello, el solubilizado según la invención se añade a una solución acuosa en un recipiente adecuado. El recipiente puede seleccionarse de entre un grupo que incluye, pero no se limita a, botellas, viales, frascos, ampollas, tarros, tazas, cuencos para beber, envases de cartón para bebidas, Tetra Pak®, latas, botellas de agua, vasos con tapa, jarras con tapa, bolsas, bolsas de pie, barriles, barriles de cerveza, odres, recipientes tubulares y recipientes de doble o múltiple cámara hechos a medida. Los envases preferidos son las botellas, los viales y los cartones para bebidas.
Preferiblemente, el recipiente con la solución acuosa y el solubilizado disuelto en ella se agita varias veces para garantizar una distribución homogénea del solubilizado en la solución acuosa y, por tanto, un sabor uniforme, una concentración constante, la evitación de rayas y un aspecto atractivo de la solución final.
Por lo tanto, la presente solicitud también se refiere a una solución final, en la que el solubilizado según la invención se disuelve en una solución acuosa.
Además, la presente solicitud también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un agente farmacéutico activo formulado en un solubilizado según la invención o en una solución acuosa preparada como se ha definido anteriormente, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral.
El término "excipientes farmacéuticos" hace referencia a compuestos naturales o sintéticos que se añaden a una formulación farmacéutica además del principio activo farmacéutico. Pueden ayudar a aumentar el volumen de la formulación, mejorar las propiedades farmacocinéticas deseadas o la estabilidad de la formulación y también pueden ser beneficiosos en el proceso de fabricación. Las clases ventajosas de excipientes en el sentido de la invención incluyen vehículos, aglutinantes, colorantes, tampones, conservantes, emulsionantes, diluyentes, reguladores del pH, disolventes, agentes isotonificantes, edulcorantes, acidulantes, espesantes, rellenos, potenciadores del sabor, opacificantes, aromatizantes y sustancias aromáticas.
Puede ser ventajoso o absolutamente necesario añadir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables a un agente farmacéutico activo. Son posibles todos los vehículos conocidos en el estado del arte y sus combinaciones. En las formas de dosificación sólidas, pueden ser, por ejemplo, grasas vegetales y animales, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, óxido de zinc. Para formas de dosificación líquidas y emulsiones, los excipientes adecuados son, por ejemplo, disolventes, solubilizantes, emulsionantes tales como agua, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilglicol, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, ésteres de ácidos grasos de glicerol, polietilglicoles, ésteres de ácidos grasos de sorbitán. Para las suspensiones según la invención, pueden utilizarse vehículos conocidos como diluyentes (por ejemplo, agua, etanol o propilenglicol), alcoholes isostearílicos etoxilados, ésteres polioxietilénicos y polioxietilénicos de sorbitán, celulosa microcristalina, bentonitas, agar agar, tragacanto.
El término aglutinante se refiere a las sustancias que aglutinan o pegan los polvos y los hacen cohesivos por granulación. Sirven de "pegamento" de la formulación. Los aglutinantes aumentan el poder cohesivo del diluyente o relleno proporcionado.
Los aglutinantes adecuados son, por ejemplo, almidón de trigo, maíz, arroz o patata, gelatina, azúcares naturales como glucosa, sacarosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como goma de acacia tragacanto o alginato de amonio-cálcico, alginato sódico, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcarboximetilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, silicato de magnesio-aluminio, ceras y otros. El porcentaje del aglutinante en la composición puede estar comprendido entre 1 - 30 % en peso, preferido 2 - 20 % en peso, más preferido 3 - 10 % en peso y máximamente preferido 3 - 6 % en peso.
En algunas realizaciones, puede ser deseable que la bebida preparada forme algo de espuma tras la disolución. A este efecto puede contribuir la adición de un agente espumante que reduzca la tensión superficial del líquido, favoreciendo de este modo la formación de burbujas, o que aumente la estabilidad coloidal impidiendo la coalescencia de las burbujas. Alternativamente, puede estabilizar la espuma. Ejemplos adecuados son aceite mineral, extracto de quillaia, citrato de trietilo, lauril éter sulfato sódico, lauril sulfato sódico, lauril sulfato de amonio.
Alternativamente, algunos solubilizados según la invención pueden parecer ligeramente espumosos cuando se preparan. Aunque esto no afecta a la aplicación deseada, puede afectar a la conformidad del paciente en el caso de los medicamentos o al éxito comercial en el caso de los suplementos nutricionales. Por lo tanto, puede ser conveniente añadir al solubilizado un agente antiespumante (antiespumante) farmacéutica o nutricionalmente aceptable. Algunos ejemplos son polidimetilsiloxano o aceite de silicona en los suplementos dietéticos o la simeticona en los medicamentos.
Los colorantes son excipientes que confieren un color a la composición de la bebida o de la forma farmacéutica. Estos excipientes pueden ser colorantes alimentarios. Pueden adsorberse en un adsorbente adecuado, como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del colorante puede variar entre 0,01 % y 10 % en peso de la composición, preferido entre 0,05 % y 6 % en peso, más preferido entre 0,1 % y 4 % en peso, máximamente preferido entre 0,1 % y 1 % en peso.
Los colorantes alimentarios o farmacéuticos adecuados son, por ejemplo, riboflavina, riboflavina 5'-fosfato, tartrazina, alcanina, amarillo de quinoleína WS, amarillo AB, 5'-fosfato sódico de riboflavina, amarillo 2G, amarillo crepúsculo, E111 naranja, cochinilla, carmín, rojo cítrico 2, azorrubina, amaranto, rojo cochinilla A, Ponceau SX, Ponceau 6R, eritrosina, rojo 2G, rojo allura AC, indantreno, azul patente V, indigotina I, azul brillante FCF, clorofilas y clorofilinas, complejos cúpricos de clorofilas y clorofilinas, verde ácido brillante BS, verde rápido FCF, caramelo corriente, caramelo de sulfito cáustico, caramelo de amoniaco, caramelo de sulfito amónico, negro brillante PN, hollín, carbón vegetal, marrón FK, marrón chocolate HT, alfa-caroteno, beta-caroteno, gamma-caroteno, annatto bixina, annatto norbixina, extracto de pimentón, capsantina, capsorrubina, licopeno, apocarotinal 8', éster etílico del ácido apocaroténico-8', flavoxantina, luteína, criptoxantina, rubixantina, violaxantina, rodoxantina, cantaxantina, zeaxantina, citranaxantina, astaxantina, betanina, antocianinas, azafrán, carbonato cálcico, dióxido de titanio, óxidos ferrosos, hidróxidos ferrosos, aluminio, plata, oro, litol-rubina BK, ácido tánico, orceína, gluconato de hierro, lactato de hierro.
Los potenciadores del sabor se utilizan a menudo para alimentos y bebidas. Ejemplos adecuados son ácido glutámico, glutamato monosódico, glutamato monopotásico, diglutamato cálcico, glutamato monoamónico, diglutamato magnésico, ácido guanílico, guanilato sódico, guanilato disódico, guanilato dipotásico, guanilato cálcico, ácido inósico, inosinato disódico, inosinato dipotásico, inosinato cálcico, 5'-ribonucleótidos cálcicos, 5'-ribonucleótidos disódicos, glicina, glicinato sódico, acetato de zinc, goma benzoica, taumatina, glicirricina, dihidrocalcona de neohesperidina, monoacetato de glicerilo, diacetato de glicerilo.
Además, las soluciones tampón se utilizan preferentemente para formulaciones líquidas, especialmente para formulaciones farmacéuticas líquidas. Los términos tampón, sistema tampón y solución tampón, especialmente para una solución acuosa, se refieren a la capacidad del sistema para resistir un cambio de pH por adición de un ácido o una base o por dilución con un disolvente. Los sistemas tampón preferidos pueden seleccionarse del grupo que comprende formiato, lactato, ácido benzoico, oxalato, fumarato, anilina, tampón de acetato, tampón de citrato, tampón de glutamato, tampón de fosfato, succinato, piridina, ftalato, histidina, MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico), ácido maleico, tamon de cacodilato (arsenato dimetílico), ácido carbónico, ADA (ácido N-(2-acetamido)iminodiacético, PIPES (ácido 4-piperazina-bis-etanosulfónico), BIS-TRIS-propano (1,3-bis[tris(hidroximetil)metilamino]propano), etilendiamina, ACES (ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil)amino]etanosulfónico), imidazol, MOPS (ácido 3-(N-morfino)propanosulfónico, ácido dietilmalónico, TES (ácido 2-[tris(hidroximetil)metil]aminoetanosulfónico, HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico), así como otros tampones con un pKa entre 3.8 y 7,7.
Se prefieren los tampones de ácido carbónico, como el tampón de acetato, y los tampones de ácido dicarbónico, como fumarato, tartrato y ftalato, así como los tampones de ácido tricarbónico, como citrato.
Otro grupo de tampones preferidos son los tampones inorgánicos, como hidróxido de sulfato, hidróxido de borato, hidróxido de carbonato, hidróxido de oxalato, hidróxido de calcio y hidróxido de calcio y fosfato. Otro grupo de tampones preferidos son los que contienen nitrógeno, como imidazol, dietilendiamina y piperazina. También se prefieren tampones de ácidos sulfónicos como TES, HEPES, ACES, PIPES, ácido 3-[tris-(hidroximetil)metilamino]-propanosulfónico (TAPS), ácido 4-(2-hidroxietil) piperazina-1-propanosulfónico (Ee PS), ácido 3-(N-morfinopropanosulfónico (MOPS) y ácido N,N-bis-(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico (BES). Otro grupo de tampones preferidos son glicina, glicilglicina, glicil-glicilglicina, N,N-bis-(2-hidroxietil)glicina y la N-[2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)etil]glicina (tricina). También se prefieren tampones de aminoácidos como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, fenilalanina, tirosina, triptofano, lisina, arginina, histidina, aspartato, glutamato, asparagina, glutamina, cisteína, metionina, prolina, 4-hidroxiprolina, N,N,N-trimetil lisina, 3-metilhistidina, 5-hidroxilisina, o-fosfoserina, gamma-carboxiglutamato, [épsilon]-N-acetil-lisina, [omega]-N-metillarginina, citrulina, ornitina y sus derivados.
Los conservantes para formas galenicas líquidas o suplementos dietéticos pueden utilizarse según se requiera. Pueden seleccionarse del grupo que comprende, pero no se limita a: ácido sórbico, sorbato potásico, sorbato sódico, sorbato cálcico, metilparabeno, etilparabeno, metiletilparabeno, propilparabeno, ácido benzóico, benzoato sódico, benzoato potásico, benzoato cálcico, p-hidroxibenzoato de heptilo, metil-p-hidroxibenzoato sódico, etil-phidroxibenzoato sódico, alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, alcoholes feniletílicos, cresoles, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, tiomersal (mercurithiosalicilato sódico), dióxido de azufre, sulfito sódico, bisulfito sódico, metabisulfito sódico, metabisulfito potásico, sulfito potásico, sulfito cálcico, hidrogenosulfito cálcico, hidrogenosulfito potásico, bifenilo, ortofenilfenol, ortofenilfenol sódico, tiabendazol, nisina, natamicina, ácido fórmico, formiato sódico, formiato cálcico, hexamina, formaldehído, dicarbonato de dimetilo, nitrito potásico, nitrito sódico, nitrato sódico, nitrato potásico, ácido acético, acetato potásico, acetato sódico, diacetato sódico, acetato cálcico, acetato amónico, ácido dehidroacético, dehidroacetato de sodio, ácido láctico, ácido propiónico, propionato de sodio, propionato de calcio, propionato de potasio, ácido bórico, tetraborato de sodio, dióxido de carbono, ácido málico, ácido fumárico, lisozima, sulfato de cobre (II), cloro, dióxido de cloro y otras sustancias o composiciones adecuadas conocidas al experto en la materia.
Pueden seleccionarse emulgentes adicionales, por ejemplo seleccionarse entre los siguientes emulgentes aniónicos y no iónicos: ceras emulsionantes aniónicas, alcohol cetílico, alcohol estearílico cetílico, ácido esteárico, ácido oleico, polímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno, productos de adición de 2 a 60 moles de óxido de etileno al aceite de ricino y/o al aceite de ricino endurecido, aceite de cera de lana (lanolina), ésteres de sorbitán, ésteres alquílicos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, monolaurato de sorbitán de polioxietileno, monooleato de sorbitán de polioxietileno, monopalmitato de sorbitán de polioxietileno, monoestearato de sorbitán de polioxietileno, triestearato de sorbitán de polioxietileno, estearato de polioxietileno, alcohol polivinílico, ácido metatartárico, tartrato de calcio, ácido algínico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de amonio, alginato de calcio, alginato de propano-1,2-diol, carragenano, algas de Eucheuma procesadas, goma de garrofín, tragacanto, goma de acacia, goma de karaya, goma gellan, goma gati, glucomanana, pectina, pectina amidada, fosfátidos de amonio, aceite vegetal bromado, acetato isobutirato de sacarosa, ésteres glicéricos de colofonia, fosfato disódico, difosfato trisódico, difosfato tetrasódico, difosfato dicálcico, dihidrogenodifosfato cálcico, trifosfato sódico, trifosfato pentacálcico, polifosfatos sódicos, polifosfato sódico cálcico, polifosfatos cálcicos, polifosfato amónico, betaciclodextrina, celulosa en polvo, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilhidroxietilcelulosa, croscarmelosa, carboximetilcelulosa hidrolizada enzimáticamente, mono- y diglicéridos de ácidos grasos, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, ésteres acéticos de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres lácticos de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres cítricos de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres tartáricos de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres tartáricos mono- y diacetilos de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres mixtos acético y tartárico de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, monoglicéridos de sucinilado, ésteres sacarosos de ácidos grasos, glicéridos sacarosos, ésteres poliglicerólicos de ácidos grasos, polirricinoleato de poliglicerol, ésteres de propano-1,2-diol de ácidos grasos, ésteres de propilenglicol de ácidos grasos, ésteres lactilados de ácidos grasos de glicerol y propano-1, aceite de soja oxidado térmicamente interactuado con mono- y diglicéridos de ácidos grasos, sulfosucinato de dioctilo y sodio, estearoil-2-lactilato de sodio, estearoil-2-lactilato de calcio, tartrato de estearilo, citrato de estearilo, tartrato de estearilo, citrato de estearilo, fumarato de estearilo de sodio, fumarato de estearilo de calcio, laurilsulfato de sodio, mono- y diglicéridos etoxilados, éster metilglucósido de aceite de coco, monoestearato de sorbitán, triestrearato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, trioleato de sorbitán, polifosfato sódico de calcio, polifosfato de calcio, polifosfato de amonio, ácido cólico, sales de colina, glicerol de almidón, octenilsuccinato sódico de almidón, almidón oxidado acetilado.
Se prefieren monooleato de glicerol y ácido esteárico.
Los estabilizantes son sustancias que pueden añadirse para evitar cambios indeseables. Aunque los estabilizantes no son verdaderos emulsionantes, también pueden contribuir a la estabilidad de emulsiones o solubilizados. Ejemplos adecuados de estabilizantes son oxiestearina, goma xantana, agar, goma de avena, goma de guar, goma de tara, estearato de polioxietileno, sal de aspartamo y acesulfamo, amilasa, proteasas, papaína, bromelaína, ficina, invertasa, polidextrosa, polivinilpirrolidona, polipirrolidona polivinílica, citrato de trietilo, maltitol, jarabe de maltitol.
Otros solubilizantes tensioactivos adecuados (solubilizantes) son, por ejemplo éster monoetílico de dietilenglicol, copolímeros de polietileno de propilenglicol, ciclodextrinas como a - y p-ciclodextrina, monoestearatos de glicerol como Solutol HS 15 (hidroxiestearato de macrogol-15 de BASF, hidroxiestearato de PEG 660-15), éster de sorbitán, polioxietilenglicol, éster ácido de sorbitán polioxietilenado, monooleato de sorbitán polioxietilenado, triglicérido de ácido oxiesteárico polioxietilenado, alcohol polivinílico, dodecilsulfato sódico, monooleatos de glicerilo (aniónicos), etc.
Las sustancias aromatizantes y saborizantes adecuadas son principalmente aceites esenciales que pueden utilizarse para este fin. Este término se refiere generalmente a extractos volátiles de plantas o partes de plantas con el respectivo olor característico. Pueden obtenerse de plantas o partes de plantas mediante destilación al vapor.
Los extractos de aceite de krill suelen tener un fuerte sabor y olor a pescado, que a muchas personas les resulta desagradable. Para enmascarar este sabor y olor, es preferible añadir al menos un aromatizante y/o agente aromatizante al solubilizado o a la solución final según la invención.
Ejemplos adecuados son: aceites esenciales o sustancias aromáticas de salvia, clavo, manzanilla, anís, anís estrellado, tomillo, árbol del té, menta piperita, aceite de menta, mentol, cineol, borneol, cingerol, aceite de eucalipto, mango, higos, aceite de lavanda, flores de manzanilla, agujas de pino, ciprés, naranjas, palisandro, ciruela, grosella, cereza, hojas de abedul, canela, lima, pomelo, mandarina, enebro, valeriana, melisa, hierba limón, palmarosa, arándano, granada, romero, jengibre, piña, guayaba, equinácea, extracto de hojas de hiedra, arándano, caqui, melón, etc. o sus mezclas, y mezclas de mentol, menta y aceite de anís estrellado o mentol y aroma de cereza. Se prefiere el uso de menta piperita.
Estas sustancias aromatizantes o saborizantes pueden estar presentes en un intervalo de 0,0001 a 10 % en peso (en particular en una composición), preferido de 0,001 a 6 % en peso, más preferido de 0,001 a 4 % en peso, máximamente preferido de 0,01 a 1 % en peso en relación con la composición total. Según la aplicación o el caso particular, puede ser ventajoso utilizar cantidades diferentes.
Los edulcorantes adecuados pueden seleccionarse del grupo que consiste en, pero no se limita a, manitol, glicerol, acesulfamo potásico, aspartamo, ciclamato, isomalt, isomaltitol, sacarina y sus sales de sodio, potasio y calcio, sucralosa, alitamo, taumatina, glicirricina, dihidrocalcona de neohesperidina, glucósidos de estevia, neotamo, sal de aspartamo y acesulfamo, maltitol, jarabe de maltitol, lactitol, xilitol, eritritol.
Pueden seleccionarse disolventes adicionales adecuados del grupo que comprende, pero no se limita a, agua, agua carbonatada, agua para inyección, agua con agentes isotonizantes, solución salina, solución salina isotónica, alcoholes, en particular alcohol etílico y alcohol n-butílico, glicoles, triglicéridos de ácido oleico y linoleico, mono-, di- y triglicéridos de ácido caprílico y cáprico, glicéridos de ácido caprílico y cáprico polioxietilenados, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de alquilo inferior, aceite de soja, laurato de propilenglicol, aceite de ricino polioxietilenado (35), gliceriltrioleato polioxietilenado, butirato de etilo, caprilato de etilo, oleato de etilo y sus mezclas.
Agentes adecuados isotonizantes son, por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables, especialmente cloruro sódico y cloruro potásico, azúcares como glucosa o lactosa, alcoholes de azúcar como manitol y sorbitol, citrato, fosfato, borato y mezclas de los mismos.
Los espesantes adecuados pueden seleccionarse del grupo constituido, entre otros, por polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dextrinas, polidextrosa, almidón modificado, almidón modificado con álcali, almidón blanqueado, almidón oxidado, almidón tratado con enzimas, fosfato de monoalmidón, trimetafosfato de sodio u oxicloruro de fósforo esterificado de fosfato de almidón, fosfato de almidón acetilado, acetato de almidón esterificado con anhídrido acético, acetato de almidón esterificado con acetato de vinilo, adipato de almidón acetilado, glicerol de almidón acetilado, glicerol de almidón, hidroxipropil almidón, hidroxipropil dialmidón de glicerol, hidroxipropil dialmidón de fosfato, octenilsuccinato sódico de almidón, almidón oxidado acetilado, hidroxietilcelulosa.
Los diluyentes o rellenos son sustancias inactivas que se añaden a los fármacos para manejar cantidades mínimas de principios activos. Pueden ser útiles para el proceso de solubilización. Algunos ejemplos de diluyentes adecuados son agua, manitol, almidón pregelatinizado, almidón, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa microcristalina silicificada, fosfato cálcico dibásico dihidratado, fosfato cálcico, carbonato cálcico, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, goma xantana, goma arábiga o cualquier combinación de los mismos.
De acuerdo con la invención, todos los excipientes y clases de excipientes mencionados anteriormente pueden utilizarse sin restricciones, solos o en cualquier combinación imaginable, siempre que el uso de un solubilizado según la invención no se vea perjudicado, puedan producirse efectos tóxicos o no se infrinja la legislación nacional respectiva.
Por lo tanto, la presente solicitud también se refiere a una composición farmacéutica para uso en medicina según la invención.
En realizaciones particularmente preferidas de la composición farmacéutica según la invención, al menos una de las sustancias farmacéuticamente activas es una sustancia farmacéuticamente activa de la clase 4 de BCS.
El término aditivos alimentarios hace referencia a las sustancias que se añaden a los alimentos para mantener su sabor o mejorar su aspecto. Aportan efectos químicos, físicos o fisiológicos a los alimentos para controlar su textura, sabor, color, vida útil química y microbiológica, regular su uso y valor nutricional o garantizar una producción alimentaria eficiente. Pueden ser compuestos sintéticos o de origen natural. Están estrictamente regulados en casi todos los países. Cada aditivo autorizado recibe un número único. En Europa, este número va precedido del prefijo E.
Los mencionados solubilizados de suplementos dietéticos pueden utilizarse solos o en combinación con diversos aditivos, como se indica a continuación:
Las vitaminas adecuadas son, por ejemplo, vitamina C (ácido L-ascórbico, L-ascorbato sódico, L-ascorbato cálcico, L-ascorbato potásico, L-ascorbil-6-palmitato), vitamina A (retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol, beta-caroteno), vitamina D (colecalciferol, ergocalciferol), vitamina E (D-alfa-tocoferol, DL-alfa-tocoferol, acetato de D-alfa-tocoferol, acetato de DL-alfa-tocoferol, succinato de D-alfa-tocoferol), vitamina K (filoquinona), vitamina B1 (clorhidrato de tiamina, mononitrato de tiamina), vitamina B2 (riboflavina, riboflavina sódica 5'-fosfato), niacina (ácido nicotínico, nicotinamida), ácido pantoténico (D-pantotenato cálcico, D-pantotenato sódico, D-pantenol), vitamina B6 (clorhidrato de piridoxina, piridoxina 5'-fosfato), ácido fólico (ácido pteroilmonoglutámico), vitamina B12 (cianocobalamina, hidroxocobalamina), biotina (D-biotina).
Entre los minerales adecuados se incluyen calcio (carbonato cálcico, cloruro cálcico, sal cálcica de ácido cítrico, gluconato cálcico, glicerofosfato cálcico, lactato cálcico, sal cálcica de ácido ortofosfórico, hidróxido de calcio, óxido de calcio), magnesio (acetato de magnesio, carbonato de magnesio, cloruro de magnesio, sal magnésica de ácido cítrico, gluconato de magnesio, glicerofosfato de magnesio, sal magnésica de ácido ortofosfórico, lactato de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, sulfato de magnesio), hierro (carbonato de hierro, citrato de hierro, citrato amónico de hierro, gluconato de hierro, fumarato de hierro, difosfato sódico ferroso, lactato ferroso, sulfato ferroso, difosfato ferroso, sacarato ferroso, hierro elemental), cobre (carbonato de cobre, citrato de cobre, gluconato de cobre, sulfato de cobre, complejo cobre-lisina), yodo (yoduro sódico, yodato sódico, yoduro potásico, yodato potásico), zinc (acetato de zinc, cloruro de zinc, citrato de zinc, gluconato de zinc, lactato de zinc, óxido de zinc, carbonato de zinc, sulfato de zinc), manganeso (carbonato de manganeso, cloruro de manganeso, citrato de manganeso, gluconato de manganeso, glicerofosfato de manganeso, sulfato de manganeso), sodio (bicarbonato sódico, carbonato sódico, cloruro sódico, citrato sódico, gluconato sódico, lactato sódico, hidróxido sódico, sal sódica de ácido ortofosfórico), potasio (bicarbonato potásico, carbonato potásico, cloruro potásico, citrato potásico, gluconato potásico, glicerofosfato potásico, lactato potásico, hidróxido potásico, sal potásico de ácido ortofosfórico), selenio (selenito sódico, selenito ácido sódico, selenito de sodio), cromo (cloruro de cromo (III), sulfato de cromo (III)), molibdeno (molibdato de amonio (molibdeno (VI), molibdato de sodio (molibdeno (VI)), flúor (fluoruro de sodio, fluoruro de potasio), cloro, fósforo.
Los oligoelementos son minerales alimentarios que el organismo necesita en cantidades muy pequeñas para el crecimiento, el desarrollo y la fisiología, por ejemplo como coenzimas. Algunos de ellos están prácticamente siempre presentes en el organismo en cantidades suficientes, otros tienen que ser sustituidos en las personas que los necesitan. Pueden seleccionarse del grupo del cromo, cobalto, hierro, yodo, cobre, manganeso, molibdeno, selenio, zinc, fluoruro, silicio, arsénico, níquel, rubidio, estaño y vanadio, pero no se limitan a ellos. Pueden sustituirse como elemento puro o en una de las formas minerales antes mencionadas.
Los estimulantes se utilizan común y globalmente en las bebidas. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), este término se refiere a todo tipo de sustancias que aumentan, aceleran o potencian la actividad neuronal. Estas sustancias suelen tener un efecto psicomimético. Entre los estimulantes más populares se encuentran las xantinas, como la cafeína, la teofilina y la teobromina. La guaraná contiene las xantinas antes mencionadas. Otro estimulante popular es la nicotina o ácido nicotínico. Sin embargo, hay un gran grupo de estimulantes que están prohibidos por la ley en muchos países, que se espera que lo estén en un futuro próximo o que están sujetos a una estricta regulación por parte de las autoridades sanitarias y requieren receta médica. La razón es su potencial de dependencia y otros peligros para la salud de los usuarios, déficits de atención en el tráfico rodado, etc. o efectos negativos en la vida social. Este grupo incluye la anfetamina y sus derivados, un grupo de derivados de la piperazina, la cocaína y los fármacos para el tratamiento de la narcolepsia y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Por lo tanto, el uso de este grupo de sustancias en el sentido de la invención es posible, pero no se recomienda si está prohibido por la ley. Se prefiere el uso de cafeína.
Los reguladores de acidez adecuados pueden seleccionarse del grupo ácido acético, acetato potásico, acetato sódico, diacetato sódico, acetato cálcico, dióxido de carbono, ácido málico, ácido fumárico, lactato sódico, lactato potásico, lactato cálcico, lactato amónico, lactato magnésico, ácido cítrico, citrato mono-, di-, trisódico, citrato mono-, di-, tripotásico, citrato mono-, di-, tricálcico, ácido tartárico, tartrato mono-, disódico, tartrato mono-, dipotásico, tartrato sódico potásico, ácido ortofosfórico, citrato de lecitina, citrato de magnesio, malato amónico, malato sódico, hidrogenomalato sódico, malato cálcico, hidrogenomalato cálcico, ácido adípico, adipato sódico, adipato potásico, adipato amónico, ácido succínico, fumarato sódico, fumarato potásico, fumarato cálcico, fumarato amónico, 1,4-heptonolactona, citrato triamónico, citrato férrico amónico, glicerofosfato cálcico, citrato isopropílico, carbonato potásico, bicarbonato de potasio, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, carbonato de magnesio, bicarbonato de magnesio, carbonato de hierro, sulfato de amonio, sulfato de aluminio y potasio, sulfato de aluminio y amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de magnesio, ácido glucónico.
Los acidificantes son sustancias químicas inorgánicas que producen ácido o acidifican. Ejemplos adecuados son: Cloruro de amonio, cloruro de calcio.
Ejemplos
En los ejemplos siguientes, las cantidades relativas de agentes solubilizantes pueden variar dentro de los intervalos indicados para cada componente del método de la invención. La adición de oleato de glicerilo y tocoferol es opcional. El solubilizado resultante puede diluirse con una solución acuosa para obtener una solución final. El volumen de la solución acuosa puede variar en función del volumen deseado de la solución final.
Es posible aumentar o disminuir las cantidades indicadas en función de la cantidad absoluta del principio activo que se desee disolver en el solubilizado. El solubilizado puede porcionarse en función de la cantidad final del principio activo que se desee administrar a un paciente que lo necesite o que vaya a consumir un usuario de un suplemento dietético.
En general, los solubilizados preparados según el método de la invención tenían una gravedad específica de 0,91 a 0,94.
El extracto de aceite de krill marino utilizado en los ejemplos se adquirió de Enzymotec (Israel), a menos que se indique lo contrario. Los productos químicos estándar se adquirieron de Sigma-Aldrich, Darmstadt (Alemania).
Ejemplo 1: Solubilización de azitromicina
La azitromicina es un antibiótico de amplio espectro utilizado contra las infecciones por algunas bacterias grampositivas, algunas gramnegativas y muchas atípicas. La azitromicina pertenece a la clase 4 del BCS (baja solubilidad - baja permeabilidad).
Los datos siguientes se refieren a las proporciones en peso de la composición. Se preparó un solubilizado de unos 20 ml. Se añadió azitromicina y, a continuación, se añadió el aceite de krill con agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente (20 ± 5 °C) y presión atmosférica.
azitromicina 5,0 %
extracto de aceite de krill 95,0 %
A continuación, la composición se calentó suavemente con agitación constante, aumentando la temperatura unos 2 °C por minuto. Al cabo de unos 23 minutos (aproximadamente 65 °C), la composición empezó a convertirse en una solución clara. Este proceso de solubilización continuó durante unos 5 minutos más. De este modo se obtuvo un solubilizado según la invención después de unos 28 min a unos 75 °C. A continuación, se detuvo el calentamiento y la agitación y se dejó enfriar el solubilizado resultante a temperatura ambiente.
Tras diluirla hasta obtener una solución acuosa final (10 ml de solubilizado por 90 ml de aqua bidest.) con agitación, la solución final se volvió rápidamente transparente y tenía un aspecto ligeramente blanquecino.
El sabor amargo de la azitromicina, que a menudo provoca problemas de cumplimiento, especialmente en niños, podría enmascararse con este solubilizado.
Ejemplo 2: Solubilización de aciclovir
El aciclovir es un agente farmacéutico antivírico. Suele utilizarse para tratar infecciones por Herpes simple, Herpes zóster y varicela. El aciclovir pertenece a los medicamentos de la clase 4 del BCS (baja solubilidad - baja permeabilidad).
Los siguientes datos se refieren a las proporciones en peso de la composición. Se preparó un solubilizado de aproximadamente 20 ml. Se proporcionó aciclovir y, a continuación, se añadieron sucesivamente el extracto de aceite de krill y los principios activos adicionales con agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente (20 ± 5 °C) y presión atmosférica.
aciclovir 1,0 %
extracto de aceite de krill 97,0 %
estearato de glicerilo 1,9 %
alfa-tocoferol 0,1 %
A continuación, la composición se calentó cuidadosamente con agitación constante, aumentando la temperatura unos 2,5 °C por minuto. Al cabo de unos 24 minutos (aproximadamente 80 °C), la composición empezó a convertirse en una solución clara. Este proceso de solubilización continuó durante unos 4 minutos más. De este modo se obtuvo un solubilizado según la invención después de unos 28 min a unos 90 °C. A continuación, se detuvo el calentamiento y la agitación y el solubilizado resultante se enfrió a temperatura ambiente. El solubilizado permaneció transparente y estable durante al menos 3 semanas.
T ras diluirla hasta obtener una solución acuosa final (8 ml de solubilizado por 92 ml de aqua bidest.) con agitación, la solución final se volvió rápidamente transparente y tenía un aspecto ligeramente blanquecino.
El sabor del aciclovir, que los pacientes suelen encontrar desagradable, a veces incluso metálico, podría enmascararse con este solubilizado.
Ejemplo 3. Solubilización de extracto de jengibre
El jengibre (Zingiber officinale) es una planta que puede alcanzar una altura de 0,5 a 1,5 m y es originaria de las zonas tropicales y subtropicales. El rizoma se utiliza desde hace mucho tiempo como alimento y en la medicina popular europea, árabe y china. Se han descrito efectos antieméticos, antioxidantes y antiinflamatorios de algunos preparados del rizoma. Se han observado efectos estimulantes sobre la secreción de saliva, jugo gástrico y bilis. En la medicina tradicional asiática, se utiliza contra los resfriados, los dolores musculares y las enfermedades reumáticas. Sus principales componentes son gingerol, zingibereno, diarilheptanoides, shogaol, zingiberol, cineol, borneol, shoagol y zingerona. Sin embargo, su uso clínico está muy limitado por su baja biodisponibilidad cuando se administra por vía oral. Como suplemento dietético, existe el mismo problema de baja biodisponibilidad debido a la baja solubilidad de los componentes del extracto en agua.
Los siguientes datos se refieren a las proporciones en peso de la composición. Se preparó un solubilizado de aproximadamente 20 ml. Se proporcionó extracto de jengibre (Zingiber officinale) VE CO2 (Flavex Naturextrakte GmbH, Rehlingen-Siersburg, Alemania) y, a continuación, se mezclaron el extracto de aceite de krill y los agentes adicionales en un recipiente cerrado bajo agitación durante 5 min a temperatura ambiente (20 ± 5 °C) y presión atmosférica. La lisofosfatidilcolina utilizada aquí se adquirió de Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Alemania).
extracto de Zingiber officinale 4,95 %
extracto de aceite de krill 87.0 %
2-Lisofosfatidilcolina 5.0 %
ácido oleico 2.0 %
estearato de glicerilo 1,0 %
palmitato de ascorbilo 0,05 %
A continuación, la composición se calentó cuidadosamente con agitación constante, aumentando la temperatura aproximadamente 1,5 °C por minuto. Después de unos 27 minutos (aproximadamente 60 °C), la composición empezó a convertirse en una solución clara. Este proceso de solubilización continuó durante unos 9 minutos más. De este modo se obtuvo un solubilizado según la invención después de unos 36 min a unos 74 °C. A continuación, se detuvo el calentamiento y la agitación y el solubilizado resultante se enfrió a temperatura ambiente. El solubilizado permaneció transparente y estable durante al menos 2 meses.
Tras la dilución en una solución acuosa final (2 ml de solubilizado por 100 ml de aqua bidest.) con agitación, la solución final se aclaró rápidamente.
Ejemplo 4: Solubilización de extracto de Boswellia sacra
La Boswellia sacra es el arbusto clásico del incienso. Se cultiva en Somalia, Yemen y Omán. Los extractos de Boswellia sacra se utilizan a menudo como suplementos dietéticos. Los principales principios activos de este extracto son los ácidos boswélicos, que consisten en una serie de triterpenos pentacíclicos. Tienen un efecto antiinflamatorio al inhibir de forma no competitiva la enzima 5-lipooxigenasa. Esto reduce la formación de leucotrienos. También tienen un efecto calmante sobre la piel. La aplicación de este extracto puede aliviar las reacciones alérgicas y/o inflamatorias de la piel. La solubilidad en agua de este extracto es bastante baja.
Los siguientes datos se refieren a las proporciones en peso de la composición. Se preparó un solubilizado de aproximadamente 20 ml. Se añadieron extracto de Boswellia sacra (extracto de Boswellin AκΒBA; Sabinsa, Langen, Alemania) y extracto de aceite de krill (QRILL™ Aqua, Aker BioMarine, Noruega; contenido de fosfatidilcolina aprox.
45 %) agitando durante 5 minutos a temperatura ambiente (20 ± 5 °C) y presión atmosférica.
extracto de Boswellia sacra 5.0 %
extracto de aceite de krill 95.0 %
A continuación, la composición se calentó cuidadosamente con agitación constante, aumentando la temperatura aproximadamente 1 °C por minuto. Al cabo de unos 50 minutos (aproximadamente 70 °C), la composición empezó a convertirse en una solución clara. Este proceso de solubilización continuó durante unos 10 minutos más. De este modo se obtuvo un solubilizado según la invención después de aproximadamente 1 h a unos 80 °C. A continuación, se detuvo el calentamiento y la agitación y el solubilizado resultante se enfrió a temperatura ambiente. El solubilizado permaneció transparente y estable durante al menos 12 meses.
Tras la dilución en una solución acuosa final (2 ml de solubilizado por 100 ml de aqua bidest.) con agitación, la solución final se aclaró rápidamente.
Ejemplo 5: Solubilización de extracto de té verde
El extracto de té verde se obtiene de las hojas de té verde (Camellia sinensis). Los principales componentes, además de la cafeína, son las catequinas del té verde, como epigalocatequina-3-galato (EGCG), epicatequina (EC), epicatequina-3-galato (ECG), epigalocatequina (EGC), catequina y galocatequina (GC), siendo la EGCG la más abundante en el extracto de té verde en términos de cantidad. El extracto de té verde se utiliza a menudo como suplemento dietético por los efectos saludables que se atribuyen a las catequinas. Estos incluyen principalmente efectos antioxidantes, anticancerígenos, antiinflamatorios e inhibidores del daño por radiación. Sin embargo, las catequinas, especialmente la EGCG, tienen una escasa biodisponibilidad y su solubilidad en agua es bastante limitada.
Los siguientes datos se refieren a las proporciones en peso de la composición. Se preparó un solubilizado de aproximadamente 20 ml. Se proporcionó el extracto de té verde (Sabinsa, Langen, Alemania) y, a continuación, se añadieron sucesivamente el extracto de aceite de krill y los agentes adicionales bajo agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente (20 ± 5 °C) y presión atmosférica. La fosfatidilcolina utilizada aquí se adquirió de Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Alemania).
extracto de té verde 5.0 %
extracto de aceite de krill 78.0 %
fosfatidilcolina (PC y DMPC, relación de peso 1:1) 15.0 %
estearato de glicerilo 1,7 %
oleato de glicerilo 0,2 %
delta-tocoferol 0,1 %
A continuación, la composición se calentó cuidadosamente con agitación constante, aumentando la temperatura unos 2 °C por minuto. Al cabo de unos 35 minutos (aproximadamente 90 °C), la composición empezó a convertirse en una solución clara. Este proceso de solubilización continuó durante unos 7 minutos más. De este modo se obtuvo un solubilizado según la invención después de unos 42 min a unos 105 °C. Posteriormente, se detuvo el calentamiento y la agitación y el solubilizado resultante se enfrió a temperatura ambiente. El color del solubilizado era marrón oscuro. El solubilizado permaneció transparente y estable durante al menos 16 meses.
Tras diluirla hasta obtener una solución acuosa final (2 ml de solubilizado por 100 ml de aqua bidest.) con agitación, la solución final se volvió rápidamente transparente y tenía un aspecto blanco parduzco pálido.
El sabor a hierba (herbáceo) del extracto de té verde diluido podría enmascararse con este solubilizado. Esto también se aplica al sabor a veces amargo del té verde, dependiendo de la mezcla, que lo hace impopular entre algunas personas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Método de solubilización de un principio farmacéutico activo o de un suplemento dietético que comprende las etapas de:
a) Proporcionar al menos un agente farmacéutico activo o suplemento dietético en el rango total de 0,5 % a 25 % en peso a temperatura ambiente y a una presión de 20 kPa a 100 kPa;
b) Adicionar al menos un extracto de aceite de krill en un rango total de 75 % en peso a 99,5 % en peso, en el que las proporciones relativas en peso del al menos un principio activo farmacéutico o suplemento dietético y del al menos un extracto de aceite de krill se suman a 100 %;
c) Calentar cuidadosamente la mezcla resultante aumentando continuamente la temperatura con un incremento de 0,5 °C/min - 3 °C/min durante un período de 20 - 60 minutos;
d) Detener el aumento de temperatura en un fajo de temperatura de 30 °C a 125 °C tan pronto como se alcance una solución transparente; y
e) Dejar que el solubilizado resultante se enfríe a temperatura ambiente.
2. El método según la reivindicación 1, en el que el rango total del al menos un extracto de aceite de krill es del 75 % al 99 % en peso, y
al menos uno de
fosfatidilcolinas en un rango total de 0,5 % al 24,5 % en peso,
lisofosfatidilcolinas en un rango total de 0,5 % al 10 % en peso,
triglicéridos de cadena media en un rango total de 0,5 % al 24,5 % en peso,
alcoholes C2 a C4 en un rango total de 0,5 % en peso a 5 % en peso,
estearato de glicerilo en un rango total de 0,5 % al 3 % en peso,
ácidos grasos C14 a C20 saturados o insaturados en un rango total de 0,5 % a 3 % en peso, y/o
el contenido total de antioxidantes oscila entre el 0,01 % y el 3 % en peso.
se mezclan con el al menos un extracto de aceite de krill, y
en el que las proporciones relativas en peso del al menos un principio farmacéutico activo o suplemento dietético, del menos un extracto de aceite de krill y de las sustancias mezcladas se suman a 100 %.
3. El método según la reivindicación 2, en el que el al menos un antioxidante es palmitato de ascorbilo y/o un tocoferol.
4. El método según cualquier una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el al menos un extracto de aceite de krill tiene un contenido de fosfatidilcolina superior al 40% en peso.
5. El método según cualquier una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el al menos un extracto de aceite de krill se extrajo mediante un proceso de prensado en frío en el que la temperatura de extracción fue < 25 °C.
6. El método según cualquier una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que no se utiliza polisorbato para la solubilización.
7. Un solubilizado de al menos un agente farmacéutico activo o suplemento dietético preparado mediante un método como el definido en cualquier una de las reivindicaciones 1 a 5.
8. El solubilizado según la reivindicación 7, en el que el solubilizado no contiene polisorbatos.
9. Uso del solubilizado definido en la reivindicación 7 en la medicina.
10. El solubilizado según la reivindicación 7 para su uso en el enmascaramiento de un sabor amargo o desagradable de un principio farmacéutico activo o suplemento dietético.
11. El solubilizado para uso según cualquier una de las reivindicaciones 9 o 10, en el que el solubilizado del al menos un suplemento dietético y/o principio farmacéutico activo aumenta la absorción y/o la biodisponibilidad del al menos un suplemento nutricional y/o principio farmacéutico activo.
12. El solubilizado según cualquier una de las reivindicaciones 7 u 8, en el que el suplemento dietético se selecciona del grupo que consiste en extracto de Boswellia sacra, extracto de té verde y extracto de Zingiber officinale, o el principio farmacéutico activo se selecciona del grupo que consiste en aciclovir y azitromicina.
13. Una solución final, en la que el solubilizado según la reivindicación 7 se disuelve en una solución acuosa.
14. Una composición farmacéutica que comprende respectivamente al menos un principio farmacéutico activo formulado en un solubilizado como se define en la reivindicación 7 o una solución final como se define en la reivindicación 13, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que al menos uno de dichos principios farmacéuticos activos es un principio farmacéutico activo de la clase BCS IV.
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