ES2956766T3

ES2956766T3 - Comprimidos con alto contenido en principios activos de sales de ácidos grasos omega-3 y aminoácidos

Info

Publication number: ES2956766T3
Application number: ES17726906T
Authority: ES
Inventors: Thomas Gottstein; Günter Knaup; Michael Schwarm
Original assignee: Evonik Operations GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2016-05-25
Filing date: 2017-05-24
Publication date: 2023-12-27
Anticipated expiration: 2037-05-24
Also published as: EP3463310A1; AU2017270134B2; TW201808274A; US12115260B2; CA3025425C; US20200315970A1; WO2017202942A1; DK3463310T3; EP3463310B1; CA3025425A1; PL3463310T3; AU2017270134A1

Abstract

La presente invención se refiere a un comprimido que comprende una o más sales de aminoácidos de ácidos grasos omega-3, a un método para preparar un comprimido según la invención y al uso de un comprimido según la invención como complemento alimenticio o como producto farmacéutico. producto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Comprimidos con alto contenido en principios activos de sales de ácidos grasos omega-3 y aminoácidos

Los ácidos grasos omega-3, en particular el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), están vinculados a numerosos efectos positivos para la salud en el sistema cardiovascular, en trastornos inflamatorios, en el desarrollo y la función del cerebro, en alteraciones del sistema nervioso central y en otros campos (C. H. S. Ruxton, S. C. Reed, M. J. A. Simpson, K. J. Millington, J. Hum. Nutr. Dietet 2004, 17, 449). Por lo tanto, la ingesta de ácidos grasos omega-3 está respaldada por declaraciones de las agencias reguladoras. Por ejemplo, la EFSA (Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria) recomienda para adultos una ingesta diaria de 250 mg de EPA DHA (Panel de la EFSA sobre Productos Dietéticos, Nutrición y Alergias, EFSA Journal 2010, 8 (3), 1461). La AHA (American Heart Association) aconseja la ingesta de al menos dos comidas de pescado graso por semana para personas sin trastornos cardiovasculares documentados, la ingesta de aproximadamente 1 g de EPA DHA al día procedente de pescado o complementos alimenticios para personas con trastornos cardiovasculares documentados y la ingesta de 2-4 g de EPA DHA por día para el tratamiento de valores elevados de lípidos en sangre (P. M. Kris-Etherton, W. S. Harris, L. J. Appel, Circulation 2002, 106, 2747). Además, las autoridades han aprobado expresamente declaraciones de propiedades saludables para los ácidos grasos omega-3 determinadas sobre la base de estudios clínicos (EU Register on Nutrition and Health Claims; véase también: EFSA Journal 2011,9 (4), 2078). Por lo tanto, los ácidos grasos omega-3, especialmente del aceite de pescado pero también de otras fuentes vegetales o microbianas, se utilizan cada vez más como complementos alimenticios, aditivos alimentarios y medicamentos.

Según la nomenclatura estándar, los ácidos grasos poliinsaturados se clasifican según el número y la posición de los dobles enlaces. Existen dos series o familias, dependiendo de la posición del doble enlace más cercano al extremo de metilo del ácido graso. La serie omega-3 comprende un doble enlace en el tercer átomo de carbono, mientras que la serie omega-6 no tiene doble enlace hasta el sexto átomo de carbono. Así, el ácido docosahexaenoico (DHA) tiene una longitud de cadena de 22 átomos de carbono con 6 dobles enlaces que comienzan en el tercer átomo de carbono partiendo del extremo de metilo y se conoce como "22:6 n-3" (ácido todo-c/'s-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico). Otro ácido graso omega-3 importante es el ácido eicosapentaenoico (EPA), que se conoce como "20:5 n-3" (ácido todo-^c/^s-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico).

La mayor parte de los productos de ácidos grasos omega-3 introducidos en el mercado se ofrecen en forma de aceites, desde aceite de pescado con un contenido de aproximadamente el 30% de ácidos grasos omega-3 hasta concentrados con más del 90% de contenido de EPA o DHA o mezclas de estos dos ácidos grasos omega-3. Las formulaciones utilizadas son predominantemente cápsulas de gelatina blanda. Además, se han descrito numerosas formas de productos adicionales, tales como microencapsulaciones o preparaciones en polvo (C. J. Barrow, B. Wang, B. Adhikari, H. Liu, Spray drying and encapsulation of omega-3 oils, en: Food enrichment with omega-3 fatty acids (Eds.: C. Jacobsen, N. S. Nielsen, A. Frisenfeldt Horn , A.-D. Moltke Soerensen), páginas 194-225, Woodhead Publishing Ltd., Cambridge 2013, ISBN 978-0-85709-428-5; T.-L. Torgersen, J. Klaveness, A. H. Myrset, US 2012/0156296 A1). Químicamente estos son generalmente triglicéridos o ésteres etílicos de ácidos grasos con distintas concentraciones de ácidos grasos omega-3, mientras que también se conocen fosfolípidos, por ejemplo tales como aceite de krill, ácidos grasos libres (T. J. Maines, B. N. M. Machielse, B. M. Mehta, G. L. Wisler, M. H. Davidson, P. R. Wood, documento US 2013/0209556 A1; M. H. Davidson, G. H. Wisler, documento US 2013/0095179 A1; N. J. Duragkar, documento US 2014/0018558 A1; N. J. Duragkar, documento ^uS 2014/0051877 A1) y diversas sales de ácidos grasos, por ejemplo con potasio, sodio, amonio (H. J. Hsu, S. Trusovs, T. Popova, documento US 8203013 B2), calcio y magnesio, (J. A. Kralovec, H. S. Ewart, J. H. D. Wright, L. V. Watson, D. Dennis, C. J. Barrow, J. Functional Foods 2009, 1, 217; G. K. Strohmaier, N. D. Luchini, M. A. Varcho, E. D. Frederiksen, documento US 7,098,352 B2), no siendo estas sales hidrosolubles, aminoalcoholes (P. Rongved, J. Klaveness, documento US 2007/0213298 A1), compuestos de amina tales como piperazina (B. L. Mylari, F. C. Sciavolino, documento US 2014/0011814 A1) y compuestos de guanidina tales como metformina (M. Manku, J. Rowe, documento US 2012/0093922 A1; B. L. Mylari, F. C. Sciavolino, documento US 2012/0178813 A1; B. L. Mylari, F. C. Sciavolino, documento US 2013/0281535 A1; B. L. Mylari, F. C. Sciavolino, documento WO 2014/011895 A2). La biodisponibilidad de los distintos derivados de omega-3 para el cuerpo humano es muy diversa. Dado que los ácidos grasos omega-3 se absorben como ácidos grasos libres junto con monoacilglicéridos en el intestino delgado, la biodisponibilidad de los ácidos grasos omega-3 libres es mejor que la de los triglicéridos o los ésteres etílicos, ya que estos en primer lugar deben escindirse para dar los ácidos grasos libres en el tubo digestivo (J. P. Schuchhardt, A. Hahn, Prostaglandins Leukotrienes Essent. Fatty Acids 2013, 89, 1). La estabilidad a la oxidación también es muy diferente en los distintos derivados de omega-3. Los ácidos grasos omega-3 libres se describen como muy sensibles a la oxidación (J. P. Schuchhardt, A. Hahn, Prostaglandins Leukotrienes Essent. Fatty Acids 2013, 89, 1). Para el uso de una forma sólida de omega-3 se supone una mayor estabilidad en comparación con los productos líquidos (J. A. Kralovec, H. S. Ewart, J. H. D. Wright, L. V. Watson, D. Dennis, C. J. Barrow, J. Functional Foods 2009, 1,217).

Además, se conocen preparaciones de ácidos grasos omega-3 con diversos aminoácidos, tales como lisina y arginina, tanto en forma de mezclas (P. Literati Nagy, M. Boros, J. Szilbereky, I. Racz, G. Soos, M. Koller, A. Pinter, G. Nemeth, documento DE 3907649 A1) como en forma de sales (B. L. Mylari, F. C. Sciavolino, documento WO 2014/011895 A1; T. Bruzzese, documento EP 0699437 A1; T. Bruzzese, documento EP0734373 B1; T. Bruzzese, documento US 5750572, J. Torras et al., Nephron 1994, 67, 66; J. Torras et al., Nephron 1995, 69, 318; J. Torras et al., Transplantation Proc. 1992, 24 (6), 2583; S. El Boustani et al., Lipids 1987, 22 (10), 711; H. Shibuya, documento US 2003/0100610 A1). También se ha mencionado la preparación de sales de aminoalcoholes y omega-3 mediante secado por pulverización (P. Rongved, J. Klaveness, documento US 2007/0213298 A1). De forma general, se describe la preparación de sales de aminoácidos y DHA mediante evaporación a sequedad a alto vacío y a baja temperatura o liofilización (T. Bruzzese, documentos EP0734373 B1 y US 5750572). Los productos resultantes se describen como aceites transparentes muy espesos que se transforman a baja temperatura en sólidos de apariencia y consistencia cerosas.

Finalmente, se conoce en principio el procesamiento de preparaciones de aminoácidos y omega-3 para dar comprimidos. La concentración de ácidos grasos omega-3 en los comprimidos acabados, debido a la presencia de aminoácidos en las preparaciones y al uso adicional de excipientes tales como aglutinantes, agentes de desmoldeo y sustancias formadoras de estructura, en el caso de sales de aminoácidos y omega-3 es como máximo del 38% (T. Bruzzese, documentos EP0734373 B1 y US 5750572, ejemplo 15), o como máximo del 34,6% en el caso de mezclas de ácidos grasos omega-3 y aminoácidos (P. Literati Nagy, M. Boros, J. Szilbereky, I. Racz, G. Soos, M. Koller, A. Pinter, G. Nemeth, documento DE 3907649 A1), según las fórmulas mencionadas en los ejemplos.

Sin embargo, a pesar de la extensa técnica anterior, todas las formas de producto conocidas presentan una o varias desventajas, de modo que existe la necesidad de mejoras adicionales. Por ejemplo, los aceites de triglicéridos y ésteres etílicos de omega-3 más comunes son inherentemente menos biodisponibles que los ácidos grasos omega-3 libres. Estos, por su parte, son especialmente sensibles a la oxidación. La formulación establecida como cápsula de gelatina blanda es más complicada, más cara y más propensa a defectos que la simple formación de comprimidos a partir de un sólido. Además, muchos consumidores se oponen al consumo de gelatina de origen animal por motivos religiosos o de otro tipo. Las formulaciones sólidas de omega-3 descritas hasta la fecha, ya sea como aceite microencapsulado o ligado, como mezclas con aminoácidos o como sales, tienen otras desventajas graves. Por ejemplo, las sales de metales alcalinos son fuertemente alcalinas en solución acuosa, mientras que las sales de metales alcalinotérreos son prácticamente insolubles en agua, lo que limita la biodisponibilidad. Aunque las mezclas o las sales con aminoácidos son solubles y, por lo tanto, deberían ser fácilmente biodisponibles, los comprimidos descritos tienen aún contenidos de ácidos grasos omega-3 relativamente bajos, de como máximo el 38% para las sales de ácidos grasos omega-3 y aminoácidos y de como máximo el 34,6% para mezclas de ácidos grasos omega-3 y aminoácidos. Esto implica que se añadan grandes cantidades de excipientes, tales como agentes de desmoldeo, aglutinantes y sustancias formadoras de estructura, que se utilizan para la preparación de un comprimido estable. Sin embargo, el bajo contenido de ácidos grasos omega-3 hace que el consumidor deba ingerir los productos correspondientes con frecuencia y en cantidades relativamente grandes para alcanzar la ingesta diaria recomendada, que puede variar entre 100 miligramos y unos pocos gramos al día, dependiendo del país y del estado de salud.

Debido a las desventajas descritas, existe la necesidad de preparaciones sólidas de ácidos grasos omega-3 que puedan formularse de manera fácil y económica en forma de comprimidos, que tengan una mejor biodisponibilidad y además sean también más estables que las formulaciones líquidas estándar, y que además sean lo más concentradas posible en ácidos grasos omega-3 para mantener la cantidad de ingesta diaria lo más baja posible.

Sorprendentemente se ha descubierto ahora que se pueden obtener comprimidos que contienen una o varias sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3, en los que el contenido de aglutinantes y sustancias formadoras de estructura seleccionados del grupo formado por polivinilpirrolidona (PVP), almidón, lactosa, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, manitol, fosfato de calcio y mezclas de los mismos es en total del 20% en peso o inferior, con respecto al peso total del comprimido.

En consecuencia, la presente invención se refiere en un primer aspecto a un comprimido que comprende una o más sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3, caracterizado por que el contenido de aglutinantes y sustancias formadoras de estructura seleccionados del grupo formado por polivinilpirrolidona (PVP), almidón, lactosa, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, manitol, fosfato de calcio y mezclas de los mismos es en total del 20% en peso o inferior, con respecto al peso total del comprimido, y por que el contenido de ácidos grasos omega-3 es en total del 40% en peso o superior, con respecto al peso total del comprimido, y en el que la composición comprende mezclas de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). En una configuración preferida de la presente invención, el contenido de aglutinantes y sustancias formadoras de estructura seleccionados del grupo que consiste en polivinilpirrolidona (PVP), almidón, lactosa, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, manitol, fosfato de calcio y mezclas de los mismos es en total del 10% en peso o inferior, de forma particularmente preferida del 1% en peso o inferior, con respecto al peso total del comprimido. En otra configuración preferida de la presente invención, un comprimido según la invención está exento de aglutinantes y sustancias formadoras de estructura seleccionados del grupo que consiste en polivinilpirrolidona (PVP), almidón, lactosa, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, manitol, fosfato de calcio y mezclas de los mismos. Ha sido particularmente sorprendente el descubrimiento de que la o las sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3 se pueden comprimir para producir comprimidos con la adición de solo unos pocos excipientes, en particular en casos especialmente ventajosos sin la adición de aglutinantes ni sustancias formadoras de estructura. Por último, la preparación de comprimidos por compresión directa se ha descrito generalmente solo para algunas sustancias tales como sulfato cálcico, hidrogenofosfato cálcico, celulosa (microcristalina), lactosa u otros azúcares y sus derivados, pero no para los ácidos grasos omega-3 o derivados de los mismos (Pharmazeutische Hilfsstoffe [Excipientes farmacéuticos], Peter C. Schmidt, Siegfried Lang, páginas 131 y siguientes, GOVI-Verlag, ISBN 978-3-7741-1222-3).

Los ácidos grasos omega-3 pueden obtenerse a partir de cualquier material de partida adecuado, que además puede procesarse mediante cualquier procedimiento adecuado. Los materiales de partida típicos incluyen todas las partes de pescados, hortalizas y otras plantas, así como material procedente de la fermentación microbiana o la fermentación de algas. Los procedimientos de procesamiento típicos para dichos materiales de partida son, entre otros, etapas para la extracción de aceite bruto, tales como extracción y separación de los materiales de partida, así como etapas para refinar aceites brutos, tales como deposición y desgomado, desacidificación, blanqueo y desodorización (véase, por ejemplo, "EFSA Scientific Opinion on Fish Oil for Human Consumption"). Otros procedimientos de procesamiento incluyen, entre otros, etapas para la conversión al menos parcial de ésteres de ácidos grasos omega-3 en los correspondientes ácidos grasos omega-3 libres o sus sales inorgánicas.

Los ácidos grasos omega-3 también se pueden obtener escindiendo los ésteres de ácidos grasos omega-3 y eliminando posteriormente los alcoholes previamente unidos como parte del éster de composiciones que consisten principalmente en ésteres de ácidos grasos omega-3. La escisión del éster se lleva a cabo preferentemente en condiciones básicas. Los procedimientos para la escisión de ésteres son bien conocidos por la técnica anterior.

La estabilidad de un comprimido según la invención no depende de si el componente de ácido graso es un hidrolizado de un concentrado de EPA o DHA, de un semiconcentrado de EPA/DHA o incluso un aceite de pescado. En la presente invención, los ácidos grasos omega-3 son mezclas de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). En una configuración ventajosa adicional de la presente invención, los aminoácidos se seleccionan de entre aminoácidos básicos, preferentemente de entre lisina, arginina, ornitina y mezclas de los mismos.

Cuando se utilizan sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3, que se han preparado a partir de materiales de partida de EPA o DHA suficientemente concentrados o de mezclas de EPA/DHA, los comprimidos resultantes presentan en total un contenido de ácidos grasos omega-3 superior al 40%. En el caso de contenidos tan elevados de ácidos grasos omega-3, es suficiente la ingesta de solo unos pocos comprimidos, posiblemente un solo comprimido al día, para alcanzar la ingesta diaria recomendada de ácidos grasos omega-3.

Por lo tanto, el contenido en ácidos grasos omega-3 es en total del 40 % en peso o superior, de forma particularmente preferida del 50% en peso o superior, con respecto al peso total del comprimido.

Las sales de ácidos grasos omega-3 y aminoácidos se disuelven en el tubo digestivo, liberándose los ácidos grasos omega-3 libres, que son adecuados para su absorción directa por el organismo, y ya no es necesaria una escisión química o enzimática previa, tal como es el caso de los triglicéridos omega-3 presentes en el aceite de pescado o los ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 preparados a partir de los mismos. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un comprimido según la invención, caracterizado porque la o las sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3 se comprimen, opcionalmente junto con uno o varios aglutinantes y/o una o varias sustancias formadoras de estructura.

En una configuración preferida, el procedimiento según la invención se caracteriza porque la o las sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3 se compactan antes de la compresión. La compactación se puede realizar, por ejemplo, usando una prensa de comprimidos Exzenter con punzones biplanares de 25 mm con una fuerza de compresión de 15-20 kN (30,5-40,7 MPa). A continuación, el producto resultante se puede desmenuzar de nuevo utilizando un tamiz de 1 mm.

En otra configuración preferida, el procedimiento según la invención se caracteriza porque la o las sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3 se granulan preferentemente con un disolvente, por ejemplo agua o etanol, o con una mezcla de disolventes, una mezcla de agua/etanol, por ejemplo, antes de la compresión y opcionalmente antes de la compactación.

Las sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3 son en principio conocidas. Tal como se ha descrito al principio, estas pueden obtenerse mediante precipitación en medios acuosos o acuoso-alcohólicos o mediante secado por pulverización en forma de polvos finos, prácticamente incoloros, que difieren ventajosamente de la consistencia cerosa de estas sustancias descrita hasta la fecha.

En una configuración preferida, el procedimiento según la invención se caracteriza porque la o las sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3 se obtienen mediante precipitación en una solución acuosa o acuosa-alcohólica.

En otra configuración preferida, el procedimiento según la invención se caracteriza porque la o las sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3 se obtienen mediante secado por pulverización de una solución acuosa o acuosa-alcohólica.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un comprimido según la invención como complemento alimenticio o producto farmacéutico.

En el contexto de la presente invención, los productos farmacéuticos pueden comprender, además de los ácidos grasos omega-3 descritos en el presente documento, tanto excipientes farmacéuticamente aceptables como principios activos farmacéuticos tales como estatinas, agentes antihipertensivos, antidiabéticos, agentes antidemencia, antidepresivos, agentes anti-obesidad, supresores del apetito y agentes para mejorar la memoria y/o la función cognitiva.

Ejemplo 1:

La fórmula podría comprimirse con punzones oblongos de 21 x 9 mm con una fuerza de compresión de 5 kN para obtener comprimidos duros de 50 N. La sal de lisina y ácidos grasos omega-3 utilizada tenía un contenido en ácidos grasos omega-3 (suma de EPA+DHA) del 48% en peso. Esto dio como resultado un contenido de ácidos grasos omega-3 en los comprimidos terminados del 41% en peso.

Ejemplo 2:

Esta fórmula también podría comprimirse directamente para dar comprimidos. La sal de lisina y ácidos grasos omega-3 utilizada tenía un contenido en ácidos grasos omega-3 (EPA) del 65% en peso. Esto dio como resultado un contenido de ácidos grasos omega-3 en los comprimidos terminados del 56,1%.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Comprimido que comprende una o más sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3, caracterizado por que el contenido de aglutinantes y sustancias formadoras de estructura seleccionados del grupo que consiste en polivinilpirrolidona (PVP), almidón, lactosa, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, manitol, fosfato de calcio o mezclas de los mismos es en total del 20% en peso o inferior, con respecto al peso total del comprimido, y por que el contenido de ácidos grasos omega-3 es en total del 40% en peso o superior, con respecto al peso total del comprimido,

en el que la composición comprende mezclas de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA).

2. Comprimido según la reivindicación 1, caracterizado por que el contenido de aglutinantes y sustancias formadoras de estructura es en total del 10% en peso o inferior, preferentemente del 1% en peso o inferior.

3. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado por que el o los aminoácidos se seleccionan de entre aminoácidos básicos.

4. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el o los aminoácidos se seleccionan de entre lisina, arginina, ornitina y mezclas de los mismos.

5. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que el contenido de ácidos grasos omega-3 es en total del 50% en peso o superior, con respecto al peso total del comprimido.

6. Procedimiento para preparar un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que la o las sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3 se comprimen, opcionalmente junto con uno o más aglutinantes y/o una o más sustancias formadoras de estructura.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado por que la o las sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3 se compactan antes de la compresión.

8. Procedimiento según la reivindicación 6 o 7, caracterizado por que la o las sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3 se granulan con un disolvente o una mezcla de disolventes antes de la compresión y opcionalmente antes de la compactación.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado por que la o las sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3 se obtienen por precipitación en una solución acuosa o acuosa-alcohólica.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado por que la o las sales de aminoácidos y ácidos grasos omega-3 se obtienen mediante secado por pulverización de una solución acuosa o acuosa-alcohólica.

11. Un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como complemento alimenticio o como producto farmacéutico.