ES2957319T3 - Métodos para producir (6S,15S)-3,8,13,18-tetraazalcosano-6,15-diol - Google Patents

Métodos para producir (6S,15S)-3,8,13,18-tetraazalcosano-6,15-diol Download PDF

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U Sankappa Rai
Murali Venghatraghavan
Selvam Vengatesan
Rahul Patil
Padavalachandu Bharathkumar
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Abstract

La presente invención proporciona métodos para sintetizar (6S,15S)-3,8,13,18-tetraazaicosano-6,15-diol y sus sales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para producir (6S,15S)-3,8,13,18-tetraazalcosano-6,15-diol
Solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional US-62/623.641, presentada el 30 de enero de 2018.
Antecedentes de la invención
El compuesto (6S,15S)-3,8,13,18-tetraazaicosano-6,15-diol (Compuesto 1) se muestra a continuación,
Este compuesto es de uso en la resección del páncreas exocrino y en el tratamiento de la pancreatitis y otras enfermedades y trastornos del páncreas (véanse, por ejemplo, los documentos US-6.160.022 y WO 2017/062704). En Bergeron, R. y col. (J. Med. Chem.,vol. 43 (2000), págs. 224-235), se describe la síntesis de cuatro análogos de poliamina hidroxilada, (2R,10R)-N1,N11-dietil-2,10-dihidroxinorespermina, (2S,10S)-N1,N11-dietil-2,10-dihidroxinorespermina, (3S,12S)-N1,N14-dietil-3,12-dihidroxihomoespermina y (3R,12<r>)-N1,N14-dietil-3,12-dihidroxihomoespermina.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona métodos para sintetizar (6S,15S)-3,8,13,18-teraazaicosano-6,15-diol que son más simples y más eficientes que los métodos descritos anteriormente.
En una realización, la invención se refiere a un método para producir (6S,15S)-3,8,13,18-teraazaicosano-6,15-diol (Compuesto 1), que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (I),
en donde cada GP es un grupo protector de amino,
con un compuesto de Fórmula (II),
en donde X es un grupo saliente,
produciendo de este modo un compuesto de Fórmula (III),
(b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (III) con un agente reductor, produciendo de este modo un compuesto de Fórmula (IV),
(c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (IV) con un agente acetilante, produciendo de este modo un compuesto de Fórmula (V),
(d) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (V) con un agente reductor, produciendo de este modo un compuesto de Fórmula (VI),
y
(e) desproteger el compuesto de Fórmula (VI), opcionalmente en presencia de un ácido, produciendo de este modo el Compuesto 1 o una sal del mismo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un método mejorado para producir el Compuesto 1. En particular, el método de la invención es más sencillo e implica menos etapas que los métodos de la técnica anterior y proporciona el Compuesto 1 con una pureza aceptable, incluyendo una pureza enantiomérica aceptable.
En una realización, el método de la invención comprende las etapas (a) a (e) como se ha expuesto anteriormente. En determinadas realizaciones, el método comprende además la etapa de proteger los grupos amino de la 1,4-butanodiamina,
para producir el compuesto de Fórmula I de la etapa (a). Los grupos amino pueden protegerse usando métodos y grupos protectores conocidos en la técnica (véanse Green, TW y Wuts, PGM,Protective Groups in Organic Synthesis,Nueva York: John Wiley and Sons, 1999, Capítulo 7). Preferiblemente, el grupo protector es bencilo o bencilo sustituido, tal como 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo o 2-hidroxibencilo. En una realización, la 1,4-butanodiamina se protege por reacción con cloruro de bencilo o un cloruro de bencilo sustituido. En otra realización, la 1,4-butanodiamina se protege a través de aminación reductora de benzaldehído o un benzaldehído sustituido. En particular, la 1,4-butanodiamina puede hacerse reaccionar con benzaldehído o benzaldehído sustituido para formar una imina intermedia, que después se reduce al compuesto de Fórmula I en donde GP es bencilo o bencilo sustituido. Por ejemplo, la 1,4-butanodiamina puede hacerse reaccionar con el benzaldehído o el benzaldehído sustituido en un disolvente adecuado y después se trata con paladio sobre carbono en un disolvente prótico, tal como metanol. En una realización preferida, la 1,4-butanodiamina se protege según la reacción a continuación.
Las etapas (a) a (e) se analizan con más detalle a continuación.
Etapa (a)
La etapa (a) implica el ataque nucleófilo de los grupos amino protegidos del compuesto de Fórmula (I) en el compuesto de Fórmula (II). En el compuesto de Fórmula (II), X puede ser cualquier grupo saliente adecuado como se conoce en la técnica, tal como, aunque no de forma limitativa, cloro, bromo, yodo, mesilato, bencenosulfonato, tosilato y triflato. Preferiblemente, X es un halógeno, tal como cloro o bromo; más preferiblemente, X es cloro.
La reacción se realiza preferiblemente con al menos una cantidad estequiométrica del compuesto de Fórmula (II), es decir, al menos una relación molar 2/1 del compuesto de Fórmula (II) al compuesto de Fórmula (I). En determinadas realizaciones, se usa un exceso del compuesto de Fórmula (II). En determinadas realizaciones, la reacción se realiza con una relación molar del compuesto de Fórmula (II) al compuesto de Fórmula (I) que es superior a 2/1, por ejemplo, de 2/1 a 5/1, y preferiblemente de aproximadamente 3/1 a aproximadamente 5/1.
La etapa (a) se realiza en un disolvente orgánico polar, opcionalmente en presencia de una base. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetona, N,N-dimetilformamida (DMF), etanol y combinaciones de los mismos. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, NaHCO3, K2CO3y diisopropiletilamina. Preferiblemente, (i) el disolvente es etanol y la base es NaHCO3; (ii) el disolvente es DMF, la base es NaHCO3y la solución opcionalmente incluye además NaI; (iii) el disolvente es etanol y la base es diisopropiletilamina; o (iv) el disolvente es DMF y la base es K2CO3. En realizaciones particularmente preferidas, el disolvente es etanol y la base es NaHCO3.
La etapa (a) puede realizarse a cualquier temperatura que proporcione el producto en un período de tiempo aceptable, como puede determinar un experto en la técnica. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a una temperatura a temperatura ambiente (25 °C) o superior, por ejemplo, de 25 °C a 120 °C, de 30 °C a 110 °C, de 40 °C a 100 °C, de 50 °C a 90 °C o de 60 °C a 85 °C. En determinadas realizaciones, la reacción se realiza a 75 °C a 90 °C. En realizaciones preferidas, GP es bencilo, X es cloro, el disolvente es etanol, la base es NaHCO3y la reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 90 °C.
Etapa (b)
La etapa (b) implica la reducción de los grupos nitrilo del compuesto de Fórmula (III) para formar los grupos amino primarios del compuesto de Fórmula (IV). Se conocen agentes reductores adecuados en la técnica (véase Larock, ComprehensiveOrganic Transformations,VCH: Nueva York, 1989, págs. 437-438). Los ejemplos de agentes reductores que pueden usarse en esta etapa incluyen, pero no se limitan a, LiAlH4, BH3Me2S, NaOEt, H2/catalizador, NaBH4 en un disolvente alcohólico en presencia de catalizador de CoCb, NaBH4/níquel Raney y amoníaco metanólico/níquel Raney. Preferiblemente, el agente reductor es LiAlH4.
La etapa (b) se realiza en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, un disolvente orgánico polar tal como, aunque no de forma limitativa, tetrahidrofurano. En una realización, los reactivos se mezclan a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 15 °C, preferiblemente de aproximadamente -5 °C a 10 °C y más preferiblemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C. En esta realización, la mezcla de reacción después se calienta preferiblemente a aproximadamente 20 °C a aproximadamente 35 °C, aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C o aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C.
Etapa (c)
La etapa (c) implica la acetilación de los grupos amino e hidroxilo primarios del compuesto de Fórmula (IV). El agente acetilante puede ser cualquier agente acetilante adecuado como se conoce en la técnica. Los agentes acetilantes preferidos incluyen cloruro de acetilo y anhídrido acético.
La etapa (c) se realiza en un disolvente orgánico adecuado, tal como un disolvente orgánico polar, y opcionalmente en presencia de una base. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, diclorometano. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina. En una realización, los reactivos se mezclan a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 15 °C, preferiblemente de aproximadamente -5 °C a 10 °C y más preferiblemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C. En esta realización, la mezcla de reacción después se calienta preferiblemente a aproximadamente 20 °C a aproximadamente 35 °C, aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C o aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C.
Etapa (d)
La etapa (d) implica la reducción de los grupos acetamido y la desacetilación de los grupos hidroxilo del compuesto de Fórmula (V) para producir el compuesto de Fórmula (VI). Esta reacción se realiza con un agente reductor adecuado como se conoce en la técnica (véase Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH: Nueva York, 1989, págs. 432-433). Los ejemplos de agentes reductores que pueden usarse en esta etapa incluyen LiAlH<4>, H<2>/catalizador, NaBH<4>, borano, sodio en 1-propanol, triclorosilano y dimetilaminoborohidruro. Preferiblemente, el agente reductor es LiAlH<4>.
La etapa (d) se realiza en un disolvente orgánico adecuado, tal como un disolvente orgánico polar. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano. En una realización, los reactivos se mezclan a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 15 °C, preferiblemente de aproximadamente -5 °C a 10 °C y más preferiblemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C. En esta realización, la mezcla de reacción después se calienta preferiblemente inicialmente a aproximadamente 20 °C a aproximadamente 35 °C, aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C o aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C. Preferiblemente, la mezcla de reacción después se calienta adicionalmente a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70 °C, aproximadamente 45 °C a aproximadamente 65 °C, aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C o aproximadamente 55 °C a aproximadamente 60 °C.
Etapa (e)
La etapa (e) es la desprotección del compuesto de Fórmula (VI) para producir el Compuesto 1 o una sal del mismo. La reacción de desprotección se selecciona según el grupo protector usado como se conoce en la técnica (véase Green, TW y Wuts, PGM,Protective Groups in Organic Synthesis,Nueva York: John Wiley and Sons, 1999, Capítulo 7). Por ejemplo, cuando el grupo protector es bencilo o un bencilo sustituido, el compuesto de Fórmula (VI) puede desprotegerse mediante hidrogenación, por ejemplo, usando H<2>gaseoso y un catalizador, donde los catalizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, paladio sobre carbono (Pd/C). La etapa (e) se realiza opcionalmente en presencia de un ácido, tal como HCl. En esta realización, el producto de la etapa (e) es una sal del Compuesto 1.
La etapa (e) se realiza en un disolvente orgánico adecuado, tal como un disolvente orgánico polar, preferiblemente un disolvente orgánico prótico. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcoholes C<1>-C<4>, tales como metanol o etanol. Preferiblemente, el disolvente es etanol.
En determinadas realizaciones, en las que el producto de la etapa (e) es el Compuesto 1, el método de la invención incluye además la etapa (f), la preparación de una sal de adición de ácido del Compuesto 1. La sal puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto 1 con un ácido adecuado, preferiblemente a aproximadamente una relación molar de aproximadamente 4/1 o superior del ácido al Compuesto 1, para producir la sal deseada. En una realización preferida, el Compuesto 1 se hace reaccionar con una relación molar aproximadamente 4/1 de HCl al Compuesto 1 para producir la sal de cloruro de sodio del Compuesto 1.
En una realización particularmente preferida del método de la invención, GP es bencilo, X es cloro, el agente reductor de las etapas (b) y (d) es LiAlH<4>y el agente acetilante de la etapa (c) es anhídrido acético. En la etapa (e), el compuesto de Fórmula (VI) se desprotege preferiblemente con H<2>en presencia de Pd/C, opcionalmente en presencia de HCl.
Debe entenderse que los métodos descritos en la presente descripción también pueden usarse para producir (6R,15R)-3,8,13,18-tetraazaicosano-6,15-diol mediante el reemplazo del compuesto de Fórmula (II) con su enantiómero, por ejemplo, (R)-4-cloro-3-hidroxibutanonitrilo. Esto dará como resultado los compuestos de las Fórmulas (III), (IV), (V) y (VI) en los que la configuración de cada centro quiral se invierte, es decir, los enantiómeros de las estructuras ilustradas anteriormente y los intermedios descritos en los ejemplos a continuación.
Ejemplificación
Se preparó tetraclorhidrato de (6S,15S)-3,8,13,18-tetraazaicosano-6,15-diol como se describe a continuación.
Etapa 1: Síntesis de N<1>N<4>-dibencilbutano-1,4-diamina (Compuesto 2)
A una solución de 1,4-diaminobutano (25 g, 0,284 mol, 1 eq) en diclorometano (250 ml) se le añadió sulfato de sodio (120,8 g, 0,851 mol, 3 eq) a 25-30 °C y la mezcla resultante se agitó durante 10 min a 25-30 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 10-15 °C y se añadió benzaldehído (63,2 g, 0,596 mol, 2,1 eq) a 10-15 °C. La mezcla de reacción se mantuvo durante 2-3 horas a 10-15 °C. La finalización de la reacción se controló mediante TLC/HPLC y cuando la reacción se consideró completa, la masa de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a presión reducida a 45-50 °C. El filtrado concentrado se codestiló con metanol (50 ml) a 45-50 °C. El residuo obtenido se disolvió en metanol (250 ml) y se añadió Pd/C al 10 % (2,5 g, 10 % p/p) a 25-30 °C. La mezcla de reacción se mantuvo en un autoclave de hidrogenación a una presión de 5,0 kgcirr2 a 25-30 °C durante 12,0 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se controló mediante TLC/HPLC. Cuando la reacción se consideró completa, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a presión reducida a 45-50 °C. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (250 ml) y se transfirió a un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de nitrógeno, un embudo adicional, un pocillo térmico y un agitador mecánico a 25-30 °C. Se añadió ácido acético (40,5 ml) gota a gota a través de un embudo de adición para ajustar el pH a menos de 2,5-3,0. La masa de reacción se agitó durante 15 min a 25-30 °C y el sólido se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo (50 ml) y se secó durante 2 h a 25-30 °C. Después, el sólido se disolvió en agua (250 ml) y se basificó con hidróxido de sodio (solución al 10 %, 300 ml) para ajustar el pH a 12 a 12,5 y se extrajo con acetato de etilo (500 ml * 2). La capa de acetato de etilo se concentró a presión a 45-50 °C y el producto (55 g, rendimiento del 72,5 %) se obtuvo en forma de un líquido viscoso.
RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8: 1, 44 (s, 4H), 2,46 (s, 4H), 3,66 (s, 4H), 7,21-7,31 (m, 10H). CLEM (IE) m/e 269 (M+1)
Etapa 2: Síntesis de (3S,3'S)-4,4'-(butano-1,4-diilbis(bencilazanodiil))bis(3-hidroxibutanonitrilo) (Compuesto 3)
A una solución de N1,N4-dibencilbutano-1,4-diamina (90 g, 0,335 mol, 1 eq) en etanol (900 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (70,3 g, 0,836 mol, 2,5 eq) y (S)-4-cloro-3-hidroxibutanonitrilo (88,2 g, 0,738 mol, 2,2 eq) a 25-30 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80-85 °C durante 24-28 h. La reacción se controló mediante TLC/HPLC. Como el material de partida (N1,N4-dibencilbutano-1,4-diamina) no se consumió, se añadió un segundo lote de bicarbonato de sodio (28,1 g, 0,335 mol, 1,0 eq) y (S)-4-cloro-3-hidroxibutanonitrilo (44,1 g, 0,034 mol, 1,1 eq) a 80-85 °C y se mantuvo durante 16-18 h. La reacción se controló mediante TLC/HPLC. Como el material de partida (N1,N4-dibencilbutano-1,4-diamina) no se consumió, se añadió un tercer lote de bicarbonato de sodio (28,1 g, 0,335 mol, 1,0 eq) y (S)-4-cloro-3-hidroxibutanonitrilo (44,1 g, 0,034 mol, 1,1 eq) a 80-85 °C y se mantuvo durante 16 18 h. La reacción se controló mediante TLC/HPLC, y cuando la reacción se consideró completa, la masa de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró a presión reducida a 45-50 °C seguido de la adición del agua (1800 ml) a 25-30 °C. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (1800 ml*2). La capa orgánica se concentró y se purificó con cromatografía en columna usando gel de sílice 60-120 eluyendo con acetato de etilo al 40 60 % en éter de petróleo. La fracción pura se recogió y se concentró a presión reducida a 45-50 °C y el producto (65 g, rendimiento del 44,6 %) se obtuvo en forma de un líquido viscoso.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (s, 4H), 2,29-2,34 (m, 4H), 2,36-2,48 (m, 6H), 2,64-2,69 (m, 4H), 3,53 (dd, 4H), 3,82 (s a, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,22-7,33 (m, 10H); RMN de 13C (75 MHz, DMSO-d6) 8: 24,0, 24,7, 54,4, 59,3, 59,4, 65,3, 119,5, 127,3, 128,6, 129,1, 139,8; CLEM (IE) m/e 435 (M+1).
Etapa 3: Síntesis de (2S,2'S)-1,1'-(butano-1,4-diilbis(bencilazanodiil))bis(4-aminobutan-2-ol) (Compuesto 4)
A una solución de (3S,3'S)-4,4'-(butano-1,4-diilbis (bencilazanodiil)bis(3-hidroxibutanonitrilo) (20 g, 0,046 mol, 1 eq) en tetrahidrofurano (400 ml) se añadieron tres lotes de hidruro de litio y aluminio (10,5 g, 0,276 mol, 6 eq) a 0-5 °C y la masa de reacción se calentó a 25-30 °C. La reacción se controló mediante TLC/HPLC, y cuando la reacción se consideró completa, la masa de reacción se enfrió a 0-5 °C y se inactivó con tetrahidrofurano:agua (400 ml). La masa de reacción se dejó calentar a 25-30 °C y se agitó durante 10 min. Después se añadió sulfato de sodio (20 g) y la masa de reacción se agitó durante 10 min. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida a 45-50 °C. El material en bruto obtenido se purificó con cromatografía en columna usando gel de sílice 230-400 eluyendo con (amoníaco acuoso al 10-20 % en metanol). La fracción pura se recogió y se concentró a presión reducida a 45-50 °C y el producto (10 g, rendimiento del 49,09 %) se obtuvo en forma de un líquido viscoso.
RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8: 1,48-1,58 (m, 6H), 1,82-1,84 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 8H), 2,91-2,96 (m, 4H), 3,59 (dd, 4H), 3,77-3,79 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 10H); RMN de 13C (75 MHz, MeOH-d4) 8: 24,4, 33,5, 37,6, 54,0, 58,9, 60,0, 67, 0, 126,8, 128,0, 128,9, 139,1; CLEM (IE) m/e 443,3 (M+1).
Etapa 4: Síntesis de diacetato de (6S,15S)-8,13-dibencil-2,19-dioxo-3,8,13,18-tetraazaicosano-6,15-diilo (Compuesto 5)
A una solución de (25,2'S)-1,1'-(butano-1,4-diilbis(bencilazanodiil))bis(4-aminobutan-2-ol) (11 g, 0,034 mol, 1 eq) en diclorometano seco (220 ml) se le añadió trietilamina (20,8 ml, 0,149 mol, 6 eq) lentamente a 0-5 °C. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 min y se añadió anhídrido acético (110 ml) a 0-5 °C. La masa de reacción se agitó a 25-30 °C durante 18 h. La reacción se controló mediante TLC/HPLC, y cuando se consideró completa, la masa de reacción se concentró a presión reducida a 45-50 °C. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice 60-120 eluyendo con 5 % en metanol. La fracción pura se recogió y se concentró a presión reducida a 45-50 °C y el producto (8 g; rendimiento del 52,7 %) se obtuvo en forma de un líquido viscoso. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8: 1,43 (s, 4H), 1,59-1,65 (m, 2H), 1,83-1,89 (m, 2H), 1,92 (s, 6H), 2,04 (s, 6H), 2,32-2,45 (m, 6H), 2,56-2,62 (m, 2H), 3,16 (t, 4H), 3,56 (dd, 4H), 5,02-5,06 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 10H); CLEM (IE) m/e 611,2 (M+1).
Etapa 5: Síntesis de (6S,15S)-8,13-dibencil-3,8,13,18-tetraazaicosano-6,15-diol (Compuesto 6)
A una solución de diacetato de (6S,15S)-8,13-dibencil-2,19-dioxo-3,8,13,18-tetraazaicosano-6,15-diilo) (6 g, 0,009 mol, 1 eq) en THF (40 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio por lotes (3,7 g, 0,098 mol, 10 eq) a 0-5 °C. La masa de reacción se dejó calentar a 25-30 °C y después se mantuvo a 55-60 °C durante 3 h. La reacción se controló mediante TLC/HPLC, y cuando se consideró completa, la masa de reacción se inactivó con una mezcla agua:tetrahidrofurano (30 ml). Se añadió sulfato de sodio (20 g) a la masa de reacción y se agitó durante 10 min. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo (200 ml) y solución saturada de cloruro de sodio (48 ml) y la capa orgánica se concentró a 45-50 °C. El material en bruto obtenido se sometió a purificación mediante un proceso de extracción ácido y base. El material en bruto se disolvió en diclorometano (60 ml) y se añadió ácido clorhídrico 1,5 N (24 ml). La mezcla se agitó durante 15 min a 25-30 °C y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se basificó con bicarbonato de sodio al 10 % hasta un pH de 8-9. La capa acuosa se lavó con metil terc-butil éter (36 ml * 2). Después, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (36 ml * 2) y finalmente se extrajo con diclorometano (60 ml * 2). Después, la capa orgánica combinada se lavó con agua (30 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida a 45-50 °C y el producto (3 g, rendimiento del 61,0 %) se obtuvo en forma de un líquido viscoso.
RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8: 1,12 (t, 6H), 1,49 (s, 6H), 1,72-1,76 (m, 6H), 1,72-1,76 (m, 2H), 2,42-2,43 (m, 8H), 2,60-2,72 (m, 8H), 3,60 (m, 2H), 3,713-3,727 (m, 2H), 7,241-7,324 (m, 10H); CLEM (IE) m/e 499,4 (M+1).
Etapa 6: Síntesis de tetraclorhidrato de (6S,15S)-3,8,13,18-tetraazaicosano-6,15-diol
A una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 35 ml) se le añadió [(6S,15S)-8,13-dibencil-3,8,13,18-tetraazaicosano-6,15-diol)] (3,5 g, 0,007 mol, 1,0 eq) a 25-30 °C y la mezcla resultante se agitó a 25-30 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida a 50-55 °C. El sólido obtenido se disolvió en etanol (80 ml) y agua (42 ml). La solución se transfirió a un hidrogenador y se añadió Pd/C (húmedo al 50 %, 3,5 g). La mezcla de reacción se mantuvo a presión de hidrógeno de 5 kgcirr2 a 25-30 °C durante 18 h. La reacción se controló mediante RMN de 1H/HPLC. Cuando se consideró que la reacción se había completado, la masa de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con agua: etanol (1:1, 35 ml) y después se añadió HCl concentrado (7 ml). La mezcla se agitó a 25-30 °C durante 30 min, después se concentró a presión reducida a 45-50 °C y se retiró con etanol (35 ml). El residuo obtenido se agitó con metanol al 20 % en solución de diclorometano a 25-30 °C durante 1 h. El sólido obtenido se filtró y se trató con etanol acuoso al 5 % (35 ml) bajo reflujo a 75-80 °C durante 1 h. La masa de reacción se enfrió a 25-30 °C y se enfrió adicionalmente a 0-5 °C y se mantuvo a 0-5 °C durante 2 h, se filtró y el sólido obtenido se sometió a purificación con etanol acuoso. El sólido de color blanco se secó adicionalmente a 50-55 °C durante 5 h para proporcionar el producto (700 mg, rendimiento del 31,3 %).
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 1,15 (t, 6H), 1,80-1,85 (m, 8H), 2,91-3,14 (m, 16H), 3,92-3,96 (m, 2H); RMN de 13C (75 MHz, MeOH-d4) 8: 10,5, 22,6, 30,4, 43,0, 43,8, 47,0, 52,1, 64,6; CLEM (IE) m/e 319,2 (M+ 1 (base libre)).

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES Un método para producir el Compuesto 1 o una sal del mismo,
    1, que comprende las etapas de: (a)hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (I),
    en donde cada GP es un grupo protector de amino, con un compuesto de Fórmula (II),
    en donde X es un grupo saliente; produciendo de este modo un compuesto de Fórmula (III),
    (b)hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (III) con un agente reductor, produciendo de este modo un compuesto de Fórmula (IV),
    (IV); (c)hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (IV) con un agente acetilante, produciendo de este modo un compuesto de Fórmula (V),
    (d)hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (V) con un agente reductor, produciendo de este modo un compuesto de Fórmula (VI),
    y (e)desproteger el compuesto de Fórmula (VI), opcionalmente en presencia de un ácido, produciendo de este modo el Compuesto 1 o una sal del mismo.
  2. 2. El método de la reivindicación 1, en donde GP es bencilo o bencilo sustituido.
  3. 3. El método de la reivindicación 2, en donde GP es bencilo, 4-metoxibencilo o 3,4-dimetoxibencilo.
  4. 4. El método de la reivindicación 3, en donde GP es bencilo.
  5. 5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde en la etapa (e), el compuesto de Fórmula (VI) se desprotege por hidrogenólisis.
  6. 6. El método de la reivindicación 4, que comprende además la etapa de hacer reaccionar 1,4-diaminobutano con benzaldehído en condiciones reductoras, produciendo de este modo el compuesto de Fórmula (I).
  7. 7. El método de la reivindicación 1, en donde el agente reductor de la etapa (b) es hidruro de litio y aluminio.
  8. 8. El método de la reivindicación 1, en donde el agente acetilante es anhídrido acético.
  9. 9. El método de la reivindicación 1, en donde el agente reductor de la etapa (d) es hidruro de litio y aluminio.
  10. 10. El método de la reivindicación 1, en donde GP es bencilo; el agente reductor de la etapa (b) y el agente reductor de la etapa (d) son ambos hidruro de litio y aluminio; y el agente acetilante es anhídrido acético.
  11. 11. El método de la reivindicación 1, en donde la etapa (a) se realiza en presencia de una base.
  12. 12. El método de la reivindicación 11, en donde la base es K<2>CO<3>, NaHCO<3>o diisopropiletilamina.
  13. 13. El método de la reivindicación 11, donde la etapa (a) se realiza en un disolvente orgánico polar.
  14. 14. El método de la reivindicación 13, en donde el disolvente es etanol, N,N-dimetilformamida o acetona.
  15. 15. El método de la reivindicación 1, en donde la etapa (a) se realiza en una solución de etanol de bicarbonato de sodio.
  16. 16. El método de la reivindicación 1, en donde el agente reductor en la etapa (b) es hidruro de litio y aluminio o níquel Raney y amoníaco.
  17. 17. El método de la reivindicación 1, en donde la etapa (b) se realiza en tetrahidrofurano o amoníaco metanólico.
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