ES2958968T3 - Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina - Google Patents

Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina Download PDF

Info

Publication number
ES2958968T3
ES2958968T3 ES20168053T ES20168053T ES2958968T3 ES 2958968 T3 ES2958968 T3 ES 2958968T3 ES 20168053 T ES20168053 T ES 20168053T ES 20168053 T ES20168053 T ES 20168053T ES 2958968 T3 ES2958968 T3 ES 2958968T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
hki
vinorelbine
administered
pharmaceutical package
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20168053T
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Zacharchuk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41415366&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2958968(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2958968T3 publication Critical patent/ES2958968T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)

Abstract

Se proporciona una combinación de compuesto HKI-272 y un compuesto de vinorelbina en el tratamiento de una neoplasia. También se describen regímenes, kits y métodos para el tratamiento de neoplasias, incluido el cáncer de mama, incluido el cáncer de mama metastásico, y el cáncer de pulmón, utilizando esta combinación, opcionalmente en combinación con otros agentes antineoplásicos o moduladores inmunitarios. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
Antecedentes de la invención
El cáncer de mama es la neoplasia maligna diagnosticada con mayor frecuencia en mujeres y una de las dos causas principales de muertes relacionadas con cáncer en mujeres en todo el mundo. La incidencia mundial del cáncer de mama es cada vez mayor, y se estima que la enfermedad afectará a 5 millones de mujeres en la próxima década. Los tratamientos permiten controlar los síntomas, prolongar la supervivencia y mantener la calidad de vida. Sin embargo, en aproximadamente 40% a 50% de todos los pacientes tratados con intención curativa se desarrollará una enfermedad metastásica incurable. Puesto que no existe cura para el cáncer de mama metastásico, los objetivos terapéuticos actuales son paliativos.
En diversos tipos de cáncer se observa la desregulación de la señalización de factores de crecimiento, asociada con una hiperactivación de los receptores ErbB. La familia de receptores ErbB incluye el ErbB-1 (también conocido como HER-1, receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR)), ErbB-2 (también conocido comoneuo HER-2), HER-3 (también conocido como ErbB-3) y HER-4 (también conocido como ErbB-4). Se observa sobreexpresión de ErbB-1 en el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) (40%-80%), cáncer de mama (14%-91%) y cáncer de páncreas (30%-89%). En el NSCLC, en 10% a 30% de los pacientes también aparece activación por mutación de la amplificación de ErbB-1.
La sobreexpresión de ErbB-2, generalmente resultante de la amplificación del generbB-2,se observa en el tejido tumoral en 25% a 30% de los pacientes con cáncer de mama metastásico (MBC) y está asociada con transformación maligna. La sobreexpresión de ErbB-2 está asociada habitualmente con un fenotipo más agresivo del tumor, peor pronóstico global y tiempos hasta la recaída más cortos en todas las fases del desarrollo del cáncer. En mujeres con MBC, esta sobreexpresión confiere una resistencia relativa al tratamiento con quimioterapia tanto basada en antraciclinas/alquilantes como basada en taxano. La sobreexpresión de ErbB-2 en la oncogénesis ha sido estudiada principalmente en cánceres de mama, pero también se observa en otros cánceres.
Entre los agentes terapéuticos actuales para cánceres, en concreto los que se caracterizan por sobreexpresión de ErbB-2, se encuentran la vinorelbina, el trastuzumab y el HKI-272. La vinorelbina, un alcaloide de la vinca semisintético que tiene amplia actividad antitumoral, actúa a través de la disrupción microtubular. La vinorelbina presenta un menor perfil de neurotoxicidad que la vincristina o la vinblastina. Se ha demostrado que la vinorelbina es menos tóxica para microtúbulos axonales que la vincristina o la vinblastina a concentraciones terapéuticas. En estudios realizados sobre sujetos con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con vinorelbina como agente único es al menos tan eficaz como otras quimioterapias, pero con un menor riesgo de toxicidad. Sin embargo, el riesgo de toxicidad aumenta en paralelo con el número de tratamientos anticancerosos previos.
El trastuzumab (nombre de la marca HERCEPTIN®) es un anticuerpo monoclonal humanizado específico para el dominio extracelular de ErbB-2. Presenta una ventaja clínica significativa y actividad antitumoral significativa cuando se usa en solitario o en combinación con taxanos en el cáncer de mama metastásico en el tratamiento de primera línea o en pacientes que presentan progresión tumoral después de quimioterapia. Debido a la mejora de la supervivencia, las terapias basadas en trastuzumab se han convertido en tratamientos de referencia para mujeres con MBC positivo para ErbB-2. Para mujeres con enfermedad avanzada o metastásica, el cáncer de mama eventualmente recidiva a pesar del tratamiento con trastuzumab. La terapia basada en trastuzumab también está asociada a una toxicidad cardiaca potencial. Ciertas células de cáncer de mama son resistentes a trastuzumab debido a la aparición de mutaciones secundarias de ErbB-2, tales como truncamiento del receptor ErbB-2 del dominio extracelular. Tales mutaciones pueden dar lugar a células cancerosas que no sean reconocidas por el anticuerpo.
En estudios recientes se ha utilizado trastuzumab en combinación, bien con vinorelbina o bien con taxano (paclitaxel con o sin carboplatino, o bien docetaxel) para tratar pacientes con MBC con sobreexpresión de ErbB-2. Como se esperaba, la toxicidad de grado más frecuente observada con la combinación de trastuzumab y vinorelbina fue la neutropenia.
El HKI-272 es un pan-inhibidor irreversible de receptor ErbB, de molécula pequeña y específico para receptor de factor de crecimiento epidérmico (ErbB-1 o EGFR), ErbB-2 (HER-2) y ErbB-4 (HER-4). El HKI-272 bloquea la actividad de cinasa del receptor por unión al sitio de unión a adenosintrifosfato (ATP) intracelular del receptor. El HKI-272 bloquea la autofosforilación del receptor ErbB en las células a dosis consistentes con la inhibición de la proliferación celular.In vitro,el HKI-272 en solitario inhibe la actividad de cinasa de ErbB-1, ErbB-2 y HER-4, inhibe el crecimiento de células tumorales en líneas de células tumorales de mama y de pulmón, y manifiesta una potente inhibición del crecimiento de células de cáncer de pulmón resistentes a gefitinib o erlotinib.In vivo,el HKI-272 bloquea el crecimiento tumoral en modelos animales de xenoinjerto. En conjunto, HKI-272 es menos potente contra tumores ErbB-1-dependientes que frente a tumores ErbB-2-dependientesin vivo,a pesar de que tiene una actividad equivalente frente a las dos cinasasin vitro.
Continúa existiendo en la técnica la necesidad de métodos, regímenes, composiciones y kits terapéuticos que sean útiles en el tratamiento de cáncer de mama metastásico y de tumores sólidos.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un paquete farmacéutico para su uso en un método para tratar un cáncer de mama HER-2 positivo metastásico en un paciente que lo necesita, comprendiendo dicho paquete farmacéutico: un primer recipiente que comprende una dosis unitaria de un primer compuesto seleccionado entre ( E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un segundo recipiente que comprende una dosis unitaria de un segundo compuesto seleccionado entre vinorelbina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la dosis unitaria del primer compuesto contiene 50 a 300 mg, 200 a 300 mg, o 240 a 300 mg, o al menos 240 mg de dicho primer compuesto. En una realización, la dosis unitaria del primer compuesto es un comprimido. En una realización, la dosis unitaria del segundo compuesto contiene 0,1 a 100 mg, 1 a 70 mg, 5 a 500 mg, 10 a 250 mg, 15 a 100 mg, 20 a 75 mg, 25 a 50 mg, 30 a 40 mg, 240 a 300 mg, al menos 120 mg, al menos 160 mg o al menos 240 mg de dicho segundo compuesto. En una realización, la dosis unitaria del segundo compuesto se administra por vía i.v. infusión o un comprimido o cápsula oral.
En una realización, el primer compuesto y el segundo compuesto se pueden administrar de forma concurrente, secuencial, simultánea, en un orden específico o según una relación temporal específica.
En una realización, dicho primer compuesto se administra: (i) diariamente, o al menos una vez al día; o (ii) el día 1 o el día 2 de un régimen. En una realización, dicho primer compuesto se administra durante al menos 2 semanas continuas.
En una realización, el método comprende un régimen, en el que: (i) un ciclo del régimen incluye 21 días y el régimen incluye la administración oral de al menos una dosis unitaria del primer compuesto comenzando el día 1 del ciclo, y la administración intravenosa de al menos una dosis unitaria del segundo compuesto los días 1 y 8 del ciclo; o (ii) un ciclo del régimen incluye 21 días y el régimen incluye la administración oral de al menos una dosis unitaria del primer compuesto comenzando el día 2 del ciclo, y la administración intravenosa de al menos una dosis unitaria del segundo compuesto los días 1 y 8 del ciclo.
En una realización, el cáncer de mama metastásico HER-2 positivo se asocia con la sobreexpresión o amplificación de HER-2. En una realización, el cáncer de mama metastásico HER-2 positivo es resistente al tratamiento con trastuzumab.
En una realización, a dicho paciente no se le ha administrado previamente lapatinib. En una realización, a dicho paciente se le ha administrado previamente lapatinib.
En una realización, el paquete farmacéutico comprende además un taxano seleccionado entre docetaxel o paclitaxel.
Esta invención aborda la necesidad existente en la técnica de proporcionar paquetes farmacéuticos que comprenden un compuesto de HKI-272 y un compuesto de vinorelbina como se define en las reivindicaciones para usar en un método para tratar un cáncer de mama metastásico HER-2 positivo.
Los regímenes para tratar una neoplasia en un sujeto, pueden incluir administrar un compuesto de vinorelbina y administrar un compuesto de HKI-272. Deseablemente, el compuesto de vinorelbina es vinorelbina y el compuesto de HKI-272 es HKI-272. La neoplasia puede ser cáncer de mama.
Un ciclo de un régimen para tratar un tumor sólido asociado con sobreexpresión o amplificación de HER-2 en un sujeto puede incluir 21 días. El régimen puede incluir administrar por vía oral al menos una dosis unitaria de HKI-272 comenzando en el día 1 del ciclo, y administrar por vía intravenosa al menos una dosis unitaria de vinorelbina en Ios días 1 y 8 del ciclo.
Un ciclo de un régimen para tratar un cáncer metastásico asociado con sobreexpresión o amplificación de HER-2 en un sujeto puede incluir 21 días y el régimen puede incluir administrar por vía oral al menos una dosis unitaria de HKI-272 comenzando en el día 2 del ciclo, y administrar por vía intravenosa al menos una dosis unitaria de vinorelbina en Ios días 1 y 8 del ciclo.
Un producto que comprende un compuesto de vinorelbina y compuesto de HKI-272 puede ser una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una neoplasia en un mamífero.
Un paquete farmacéutico para tratar una neoplasia en un mamífero individual pude incluir (a) al menos una dosis unitaria de vinorelbina; y (b) al menos una dosis unitaria de HKI-272.
Una composición farmacéutica puede contener vinorelbina, HKI-272 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un método para tratar una neoplasia asociada con sobreexpresión o amplificación de HER-2 en un mamífero que lo necesite puede incluir administrar una dosis unitaria de un compuesto de vinorelbina y administrar una dosis unitaria de un compuesto de HKI-272.
Otras ventajas y aspectos de la invención serán fácilmente evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
Descripción de la invención
Esta invención proporciona un paquete farmacéutico que comprende combinación de un compuesto de HKI-272 y un compuesto de vinorelbina como se define en las reivindicaciones para usar en un método para tratar un cáncer de mama metastásico HER-2 positivo. En una realización, las composiciones comprendidas en el paquete farmacéutico para uso de la invención comprenden HKI-272 y vinorelbina. Los productos pueden contener HKI-272 y vinorelbina formulados para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de neoplasias en un mamífero. La invención también es útil como terapia adyuvante y/o neoadyuvante de fases más tempranas de cáncer de mama. La invención es útil para el uso o administración combinado de un compuesto de HKI-272 y compuesto de vinorelbina.
El régimen terapéutico y sus componentes
Sin desear quedar ligado por la teoría, los autores de la invención formulan la hipótesis de que la combinación de HKI-272 y vinorelbina para tratar una neoplasia es deseable porque el HKI-272 se dirige a la cinasa ErbB-2 intracelular en lugar de al dominio extracelular. Por lo tanto, esta combinación tiene mecanismos de sensibilidad y resistencia diferentes, y presenta así una ventaja sobre la combinación terapéutica de trastuzumab y vinorelbina. Además, se espera que la combinación de HKI-272 y vinorelbina sea más eficaz que combinaciones de vinorelbina con otros pan-inhibidores de ErbB debido a la actividad de inhibición de tirosin-cinasas de HKI-272 por una unión irreversible a un resto de cisteína diana en la cavidad de unión a ATP del receptor.
Estos métodos, combinaciones y productos son útiles en el tratamiento de diversas neoplasias, en particular las asociadas con la sobreexpresión o amplificación de HER-2. Las neoplasias que se tratan por la invención es cáncer de mama metastásico y HER-2 positivo. En una realización, la neoplasia es resistente a trastuzumab.
Los regímenes, métodos y composiciones descritos en la presente memoria incluyen la administración concurrente, simultánea, secuencial o separada de los componentes, es decir, un compuesto de HKI-272 y un compuesto de vinorelbina. Tal como se emplea en la presente memoria, el término "composición" pretende abarcar tanto composiciones farmacéuticas en donde están mezclados dos o más componentes, como composiciones materiales tales como kits y paquetes farmacéuticos en donde los componentes están envasados individualmente para su administración concurrente, simultánea, secuencial o separada. En un aspecto de la invención, "una combinación" incluye la administración simultánea de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina. En un aspecto adicional de la invención, "una combinación" incluye la administración secuencial de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina. En una realización, el compuesto de HKI-272 es administrado antes que el compuesto de vinorelbina. En otra realización, el compuesto de vinorelbina es administrado antes de que el compuesto de HKI-272. En otro aspecto, una "combinación" incluye la administración separada de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina en un régimen terapéutico particular en el cual los dos componentes de la combinación son administrados en momentos y cantidades mutuamente específicos. En una realización, la combinación de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina produce un efecto terapéutico más beneficioso que el que puede conseguir mediante la administración de o bien un compuesto de HKI-272 en solitario o bien un compuesto de vinorelbina en solitario. Cuando la administración de aquellos agentes es secuencial o separada, el retraso en la administración del segundo componente no debe ser tal que se pierdan los beneficios proporcionados por la terapia de combinación.
En una realización, la combinación de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina es particularmente idónea para el tratamiento de cáncer de mama metastásico. Una combinación de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina puede ser idónea para el tratamiento de cáncer de mama, de riñón, de vejiga, de boca, de laringe, de esófago, de estómago, de colon, de ovario y de pulmón, y de poliquistosis renal.
Tal como se emplea en la presente memoria, y salvo cuando se indique, los términos "individuo", "sujeto" y "paciente" se usan de manera intercambiable, y se refieren a cualquier animal, con inclusión de mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado bovino, ovejas, caballos, primates no humanos y seres humanos. Deseablemente, el término "individuo", "sujeto" o "paciente" se refiere a un ser humano. En ciertas circunstancias, estos términos se refieren a animales de experimentación tales como conejos, ratas y ratones, y otros animales. En la mayoría de las realizaciones, los sujetos o pacientes necesitan el tratamiento terapéutico. Por consiguiente, el término "sujeto" o "paciente", tal como se emplea en la presente memoria, significa cualquier paciente o sujeto mamífero al cual se le pueden administrar los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina. En una realización, para identificar a pacientes sujetos que han de ser tratados de acuerdo con los usos de la invención, se emplean métodos de discriminación aceptados para determinar factores de riesgo asociados con una enfermedad o afección detectados o sospechados, o para determinar el estado de una enfermedad o afección existente en un sujeto. Estos métodos de discriminación incluyen, por ejemplo, evaluaciones convencionales para determinar factores de riesgo que estén asociados con la enfermedad o afección detectada o sospechada. Estos y otros métodos de rutina permiten al médico seleccionar pacientes con necesidad de terapia usando las formulaciones de la presente invención. En una realización, el "individuo", "sujeto" o "paciente" puede no haber tenido anteriormente ningún tratamiento quimioterapéutico. En otra realización, el "individuo", "sujeto" o "paciente" puede haber sido ya objeto de tratamiento quimioterápico. En otra realización, al "individuo", "sujeto" o "paciente" se le puede haber administrado anteriormente un inhibidor de la clase de las anilinoquinazolinas. En una realización adicional, al "individuo", "sujeto" o "paciente" se le puede haber administrado con anterioridad lapatinib o gefitinib como inhibidor de la clase de las anilinoquinazolinas. Deseablemente, el recuento sanguíneo del paciente antes del tratamiento con las combinaciones descritas es lo suficientemente estable como para permitir la administración de las combinaciones descritas en la presente memoria. En una realización, el recuento de neutrófilos del paciente antes de la administración de los compuestos de vinorelbina y de HKI-272 es al menos 1.500. En otra realización, el recuento de plaquetas del paciente antes de la administración de los compuestos de vinorelbina y de HKI-272 es al menos 100.000/L.
Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión un "compuesto de HKI-272" se refiere, en una realización, a un compuesto que tiene la siguiente estructura central:
o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los derivados adecuados pueden incluir, por ejemplo, un éster, éter o carbamato. La estructura central representada más arriba es un compuesto de HKI-272 particular, denominado HKI-272, que tiene el nombre químico (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida. En una realización, el compuesto de HKI-272 útil en las composiciones y métodos descritos en la presente memoria es HKI-272.
Como se describe en el presente documento, un compuesto de HKI-272 puede tener la estructura:
en donde:
R<1>es halógeno;
R<2>es piridinilo, tiofenilo, pirimidinilo, tiazolilo o fenilo, en donde R<2>está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes;
R<3>es O ó S;
R<4>es CH<3>ó CH<2>CH<2>OCH<3>;
R<5>es CH<3>ó CH<2>CH<3>; y
n es 0 ó 1.
Tal como se emplea en la presente memoria, el término "halógeno" se refiere a Cl, Br, I y F.
Estos compuestos de HKI-272, de los cuales HKI-272 es una especie, se caracterizan por su capacidad para actuar como potentes inhibidores de HER-2. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. números 6,288,082 y 6,297,258, y la publicación de solicitud de patente de EE.UU. número 2007/0104721.
En la publicación de solicitud de patente de EE.UU. número 2005/0059678, se describen con detalle estos compuestos y su preparación. Por conveniencia, a lo largo de la presente memoria se emplea la expresión "un compuesto de HKI-272". Sin embargo, cualquier compuesto de la estructura o estructuras indicadas más arriba puede reemplazar a HKI-272 en las combinaciones que se describen con detalle a continuación.
Se han descrito el HKI-272, otros compuestos de HKI-272 y métodos para fabricarlos y formularlos. Véanse, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente de EE.UU. número 2005/0059678 y la patente de EE.UU. número 6,002,008. Los métodos descritos en estos documentos también pueden ser empleados para preparar compuestos de quinolina sustituidos en posición 3, empleados en la presente memoria. Además de los métodos descritos en estos documentos, las publicaciones de patente internacional números WO-96/33978 y WO-96/33980, describen métodos que son útiles para preparar estos compuestos de HKI-272. Aunque estos métodos describen la preparación de ciertas quinazolinas, también son aplicables a la preparación de 3-cianoquinolinas correspondientemente sustituidas.
Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "un compuesto de vinorelbina" significa vinorelbina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que tenga amplia actividad antitumoral y que actúe por la disrupción microtubular. Véanse Widakowichet al.,Anticancer Agents Med. Chem., 8(5):488-496 (junio de 2008) y Wissneret al.,Arch. Pharm. (Weinheim), (20 de mayo de 2008, publicación electrónica). La expresión incluye el compuesto de vinorelbina neutro, es decir, éster metílico de ácido 4-(acetiloxi)-6,7-dideshidro-15-((2R,6R,8S)-4-etil-1,3,6,7,8,9-hexahidro-8-(metoxicarbonil)-2,6-metano-2H-azecino(4,3-b)indol-8-il)-3-hidroxi-16-metoxi-1 -metil)-(2p, 3p, 4p, 5a, 12R, 19a)-aspidospermidina-3-carboxílico (vinorelbina; nombre comercial: Navelbine). La vinorelbina y sus sales farmacéuticamente aceptables están disponibles de proveedores comerciales, entre ellos Adventrx/SD Pharmaceuticals (nombre de la marca SDP-012®), Hana (nombre de la marca ALOCREST®) e Inex Pharmaceuticals Corp. (nombre de la marca INX-0125™), y otros compuestos de vinorelbina, entre ellos los discutidos en la patente de EE.UU. número 7,235,564. En una realización, un compuesto de vinorelbina incluye un compuesto con la estructura del compuesto vinorelbina que sigue.
La preparación de compuestos de vinorelbina ha sido descrita por Langloiset al.,en J. Am. Chem. Soc. 98:7017-7024 (1976); y por Mangeneyet al.,en Tetrahedron, 35:2175-2179 (1979).
Los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables correspondientes de los mismos incluyen isómeros, ya sea individualmente o como una mezcla, tales como enantiómeros, diastereómeros e isómeros posicionales.
La expresión "sales y ésteres farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales y ésteres que son farmacéuticamente aceptables y tienen las propiedades farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen, por ejemplo, sales que se pueden formar cuando protones ácidos presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, las formadas con los metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, las formadas con bases orgánicas tales como las bases de amina, por ejemplo etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden incluir sales de adición de ácido formadas a partir de la reacción de restos básicos, tales como aminas, del compuesto progenitor con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico y los ácidos alcano- y areno-sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico).
Los ásteres farmacéuticamente aceptables incluyen ásteres formados a partir de grupos carboxi, sulfoniloxi y fosfonoxi presentes en los compuestos de la invención, por ejemplo ásteres de alquilo Ci-6. Cuando hay dos grupos ácidos presentes, una sal o áster farmacéuticamente aceptable puede ser una mono-ácido-mono-sal o áster o bien una di-sal o áster, y de manera similar, cuando donde hay más de dos grupos ácidos presentes, algunos o la totalidad de tales grupos pueden estar salificados o esterificados. Los compuestos utilizados en la presente invención pueden estar presentes en forma no salificada o no esterificada, o bien en forma salificada y/o esterificada, y se pretende que la nominación de tales compuestos incluya tanto el compuesto original (no salificado y no esterificado) como sus sales y ásteres farmacáuticamente aceptables. Además, uno o más compuestos utilizados en la presente invención pueden estar presentes en más de una forma estereoisomárica, y se pretende que la nominación de tales compuestos incluya todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas (ya sean racámicas o de otro tipo) de tales estereoisómeros.
Las sales farmacáuticamente aceptables de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina con un resto ácido pueden formarse a partir de bases orgánicas e inorgánicas que incluyen, por ejemplo, sales con metales alcalinos o metales alcalinotárreos tales como sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, o bien bases orgánicas y sales de N-tetraalquilamonio, tales como sales de N-tetrabutilamonio.
De manera similar, cuando uno o más compuestos utilizados en la presente invención contienen un resto básico, se pueden formar sales a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo, se pueden formar sales a partir de ácidos tales como ácido acático, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandálico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, canfosulfónico, y ácidos aceptables conocidos de manera similar, cuando un compuesto de esta invención contiene un grupo funcional básico. Otros ejemplos adecuados de sales farmacáuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sulfato; citrato; acetato; oxalato; cloruro; bromuro; yoduro: nitrato; bisulfato; fosfato; fosfato ácido; isonicotinato; lactato; salicilato; citrato ácido; tartrato; oleato; tanato; pantotenato; bitartrato; ascorbato; succinato; maleato; gentisinato; fumarato; gluconato; glucuronato; sacarato; formiato; benzoato; glutamato; metanosulfonato; etanosulfonato; bencenosulfonato; p-toluenosulfonato; pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)); y sales de ácidos grasos tales como caproato, laurato, miristato, palmitato, estearato, oleato, linoleato y sales de linolenato. En una realización, el compuesto de vinorelbina es tartrato de vinorelbina.
Los compuestos se pueden utilizar tambián en forma de ásteres, carbamatos y otras formas convencionales de áster, tambián denominadas en la presente memoria como formas de profármaco, que, cuando son administradas en tal forma, se convierten en el resto activoin vivo.Las formas de áster ilustrativas de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, ásteres de alquilo de cadena lineal que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo de cadena ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, entre ellos ásteres de metilo, de etilo, de propilo, de butilo, de 2-metilpropilo y de 1, 1 -dimetiletilo, ásteres de cicloalquilo, ásteres de alquilarilo, ásteres de bencilo, y similares.
Por consiguiente, una composición farmacáutica comprendida en la paquete farmacáutico para uso de l ainvención puede contener cantidades eficaces de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina en combinación o asociación con uno o más vehículos farmacáuticamente aceptables. Los ejemplos adecuados de vehículos farmacáuticos utilizados en la presente invención incluyen, pero sin limitación, excipientes, diluyentes, cargas, disgregantes, lubricantes y otros agentes que pueden funcionar como vehículo. La expresión "excipiente farmacáuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacáutica que es generalmente segura, no tóxica y deseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacáutico humano. Tales excipientes pueden ser sólidos, líquidos, semisólidos o, en el caso de una composición en aerosol, gaseosos. Las composiciones farmacáuticas se preparan de acuerdo con procedimientos farmacáuticos aceptables, tal como se describe en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17a edición, compilada por Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los vehículos farmacáuticamente aceptables son los que son compatibles con los demás ingredientes de la formulación y biológicamente aceptables. Los excipientes o vehículos farmacáuticamente aceptables adecuados para una formulación en comprimido o comprimido oblongo ("caplet") incluyen, por ejemplo, excipientes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio; agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como gelatina o almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco: agentes conservantes tales como 4-hidroxibenzoato de etilo o de propilo; y antioxidantes tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en comprimido o comprimido oblongo pueden estar sin revestir o bien estar revestidas, ya sea para modificar su desintegración y la posterior absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o aspecto mediante el uso de agentes y procedimientos de revestimiento convencionales bien conocidos en la tácnica. En una realización, el peso del comprimido es al menos aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60 ó 70 mg.
Componentes opcionales de los regímenes
Los regímenes descritos en la presente memoria también pueden incluir la administración de otros agentes. En una realización, el régimen incluye además la administración de un taxano, por ejemplo docetaxel y paclitaxel [por ejemplo una suspensión de paclitaxel unido a nanopartículas de albúmina, que está disponible como el reactivo ABRAXANE®]. El paclitaxel también se puede administrar conforme a una pauta semanal con dosis de 60-100 mg/m2 administradas a lo largo de 1 hora, semanalmente, o bien 2-3 dosis semanales seguidas de una semana de descanso. En una realización, el paclitaxel se administra por vía intravenosa a lo largo de 3 horas con una dosis de 175 mg/m2, opcionalmente seguido de cisplatino a una dosis de 75 mg/m2; o bien se administra el paclitaxel por vía intravenosa a lo largo de 24 horas con una dosis de 135 mg/m2, opcionalmente seguido de cisplatino a una dosis de 75 mg/m2. En pacientes tratados anteriormente con terapia para carcinoma, el paclitaxel se puede inyectar con varias dosis y pautas. Sin embargo, el régimen óptimo todavía no está claro. El régimen recomendado es paclitaxel 135 mg/m2 o 175 mg/m2 administrado por vía intravenosa a lo largo de 3 horas cada 3 semanas. Estas dosis pueden ser alteradas según sea necesario o se desee.
En otra realización, se pueden incluir otros agentes activos en una combinación con un compuesto de HKI-272 y compuesto de vinorelbina e incluyen, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, tales como agentes alquilantes o inhibidores de mTOR (rapamicina y sus derivados), agentes hormonales (es decir, estramustina, tamoxifeno, toremifeno, anastrozol o letrozol), antibióticos (es decir, plicamicina, bleomicina, mitoxantrona, idarrubicina, dactinomicina, mitomicina o daunorrubicina); otros agentes antimitóticos (es decir, vinblastina, vincristina, tenipósido); inhibidores de la topoisomerasa (es decir, topotecán, irinotecán, etopósido o doxorrubicina, por ejemplo reactivos CAELYX™ o DOXIL®, hidrocloruro de doxorrubicina liposomal pegilado); y otros agentes (es decir, hidroxiurea, altretamina, rituximab, paclitaxel, docetaxel, L-asparaginasa o gemtuzumab ozogamicina); agentes moduladores bioquímicos, Imatib, inhibidores de EGFR tales como EκΒ-569 u otros inhibidores multi-cinasa, por ejemplo los que se dirigen a serina/treonina-cinasas y tirosina-cinasas de receptor tanto en la célula tumoral como en la vasculatura del tumor, o bien inmunomoduladores (es decir, interferones, IL-2 o BCG). Los ejemplos de interferones adecuados incluyen interferón a, interferón p, interferón<y>, y mezclas de los mismos.
Deseablemente, la combinación del compuesto de HKI-272 y compuesto de vinorelbina puede combinarse además con agentes alquilantes antineoplásicos, por ejemplo los descritos en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. número 2002-0198137.
Los agentes alquilantes antineoplásicos se clasifican en líneas generales, según su estructura o resto reactivo, en varias categorías que incluyen mostazas nitrogenadas, tales como el nombre de marca MUSTARGEN® (mecloretamina), ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán y clorambucilo; azidinas y epóxidos, tales como tiotepa, mitomicina C, dianhidrogalactitol y dibromodulcitol; sulfinatos de alquilo, tales como busulfán; nitrosoureas, tales como biscloroetilnitrosourea (BCNU), ciclohexil-cloroetilnitrosourea (CCNU) y metilciclohexilcloroetilnitrosourea (MeCCNU); derivados de hidrazina y de triazina, tales como procarbazina, dacarbazina y temozolomida; estreptozocina, melfalán, clorambucilo, carmustina, mecloretamina, lomustina) y compuestos de platino. Los compuestos de platino son agentes que contienen platino que reaccionan preferentemente en la posición N7 de restos de guanina y de adenina para formar una diversidad de aductos monofuncionales y bifuncionales (Johnson S.W., Stevenson J.P., O'Dwyer P.J., Cisplatin and Its Analogues, en Cancer Principles & Practice of Oncology, 6a edición, compilada por DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2001, página 378). Estos compuestos incluyen cisplatino, carboplatino, compuestos de platino IV y complejos de platino multinucleares. Los ejemplos representativos de agentes alquilantes incluyen mecloretamina (inyectable; nombre de marca MUSTARGEN®), ciclofosfamida (inyectable; ciclofosfamida, nombre de marca CYTOXAN® liofilizado o nombre de marca NEOSAR®; comprimidos orales de ciclofosfamida o nombre de marca CYTOXAN®), ifosfamida (inyectable; IFEX), melfalán (inyectable, nombre de marca ALKERAN®, y comprimidos orales, nombre de marca ALKERAN®), clorambucilo (comprimidos orales, nombre de marca LEUKERAN®), tiotepa (inyectable, tiotepa o nombre de marca THIOPLEX®), mitomicina (inyectable, mitomicina o nombre de marca MUTAMYCIN®), busulfán (inyectable, nombre de marca BUSULFEX®, comprimidos orales, nombre de marca MYLERAN®), lomustina (cápsulas orales; CEENU), carmustina (implante intracraneal, GLIADEL), inyectable (BICNU), procarbazina (cápsulas orales, nombre de marca MATULANE®), temozolomida (cápsulas orales, nombre de marca TEMODAR®), cisplatino (inyectable, cisplatino, nombre de marca PLATINOL® o PLATINOL®-AQ), carboplatino (inyectable, nombre de marca Pa Ra p LaTIN®) y oxaliplatino (nombre de marca ELOXATIN®).
En otra realización, una combinación descrita en la presente memoria puede incluir además un antimetabolito antineoplásico, tal como se describe en las publicaciones de solicitud de patente de EE.UU. números 2005/0187184 ó 2002/0183239. Tal como se emplea en la presente memoria, el término "antimetabolito" significa una sustancia que es estructuralmente similar a un intermedio natural crítico (metabolito) en una ruta bioquímica que conduce a la síntesis de ADN o ARN que es utilizado por el anfitrión en esa ruta, pero actúa inhibiendo la terminación de esa ruta (es decir, la síntesis de ADN o de ARN). Más específicamente, los antimetabolitos funcionan típicamente (1) compitiendo con metabolitos por el sitio catalítico o regulador de una enzima clave en la síntesis de ADN o de ARN, o bien (2) sustituyendo a un metabolito que normalmente se incorpora en el ADN o el ARN, y produciendo de ese modo un ADN o ARN que no puede servir de soporte a la replicación. Las principales categorías de antimetabolitos incluyen (1) análogos del ácido fólico, que son inhibidores de la dihidrofolato-reductasa (DHFR); (2) análogos de purina, que imitan a las purinas naturales (adenina o guanina) pero son estructuralmente diferentes, por lo que inhiben competitivamente o irreversiblemente la elaboración nuclear del ADN o el ARN; y (3) análogos de pirimidina, que imitan a las pirimidinas naturales (citosina, timidina y uracilo) pero son estructuralmente diferentes, por lo que inhiben competitivamente o irreversiblemente la elaboración nuclear del ADN o el ARN. Los ejemplos representativos de antimetabolitos incluyen, sin limitación, 5-fluorouracilo (5-FU; 5-fluoro-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona; crema tópica, nombres de marca FLUOROPLEX® o EFUDEX®; solución tópica. nombres de marca FLUORo PleX® o EFUDEX®; inyectable, nombre de marca ADRUCIL® o fluorouracilo); floxuridina (2'-desoxi-5-fluorouridina; inyectable, FUDR o floxuridina), tioguanina (2-amino-1,7-dihidro-6-H-purina-6-tiona (comprimidos orales, tioguanina), citarabina (4-amino-1-(p)-D-arabinofuranosil-2(1H)-pirimidinona; inyectable liposomal, reactivo DEPOCYT®; inyectable líquido, citarabina o nombre de marca CYTOSAR-U®), fludarabina (2-fluoro-9-(5-O-fosfono-(p)-D-arabinofuranosil-9-H-purin-6-amina; inyectable líquido, FLUDARA), 6-mercaptopurina (1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona; comprimidos orales, PURINETHOL), metotrexato (MTX, ácido N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]-metilamino]benzoil]-L-glutámico; inyectable líquido, metotrexato de sodio o FOLEX; comprimidos orales, metotrexato de sodio), gemcitabina (monohidrocloruro de 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (isómero (p)); inyectable líquido, GEMZAR), capecitabina (5'-desoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)carbonil]-citidina; comprimido oral, XELODA), pentostatina ((R)-3-(2-desoxi-(beta)-D-eritro-pentofuranosil)-3,6,7,8-tetrahidroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol; inyectable líquido, NIPENT), trimetrexato (mono-D-glucuronato de 2,4-diamino-5-metil-6-[(3,4,5-trimetoxianilino)metil]quinazolina; inyectable líquido, NEUTREXIN), cladribina (2-cloro-6-amino-9-(2-desoxi-(P)-D-eritropento-furanosil)purina; inyectable líquido, LEUSTATIN).
La expresión "agente modulador bioquímico" es bien conocida y comprendida por los expertos en la materia como un agente administrado como adyuvante para la terapia anticancerosa, que sirve para potenciar su actividad antineoplásica, así como para contrarrestar los efectos secundarios del agente activo, por ejemplo un antimetabolito. La leucovorina y el levofolinato se emplean típicamente como agentes moduladores bioquímicos para la terapia con metotrexato y 5-FU. La leucovorina (ácido 5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico) está disponible comercialmente como un líquido inyectable (leucovorina cálcica o WELLCOVORIN) y en forma de comprimidos orales (leucovorina cálcica). El levofolinato (isómero farmacológicamente activo del ácido 5-formiltetrahidrofólico) está disponible comercialmente como un inyectable que lo contiene (ISOVORIN) o en forma de comprimidos orales (ISOVORIN).
En otra realización más, la combinación incluye además un inhibidor de cinasa. Los inhibidores de cinasa particularmente deseables incluyen los inhibidores multi-cinasa dirigidos a serina/treonina-cinasas y tirosina-cinasas de receptor tanto en la célula tumoral como en la vasculatura del tumor. Los ejemplos de inhibidores de cinasa adecuados incluyen, sin limitación, sorafenib (BAY 43-9006, disponible comercialmente como NEXAVAR), al que se le ha concedido el estado de "Fast Track" (evaluación rápida) por la FDA para el cáncer de células renales metastásico, zamestra (R115777, tipifamib), suntinib (SUTENT), y otros compuestos que se dirigen a cinasas de Ras/Raf/MEK y/o de MAP que incluyen, por ejemplo avastina, ISIS 5132 e inhibidores de MEK tales como CI-1040 o PD 0325901. Como alternativa, se puede administrar el inhibidor de cinasa al paciente antes o después del tratamiento con el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272.
En otra realización más, la combinación puede incluir un antidiarreico. Un experto en la materia podrá seleccionar fácilmente un antidiarreico adecuado para su uso en la presente invención, entre ellos, sin limitación, loperamida o hidrocloruro de difenoxilato y sulfato de atropina. Como alternativa, se puede administrar el antidiarreico al paciente antes o después del tratamiento con el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272.
En una realización adicional más, la combinación contiene además un agente antiemético. Los ejemplos de agentes antieméticos incluyen, sin limitación, metoclopramida, dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón y palonosetrón, entre otros. Como alternativa, se puede administrar el antiemético al paciente antes o después del tratamiento con el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272.
En una realización adicional más, la combinación contiene también un antihistamínico. Los ejemplos de antihistamínicos incluyen, sin limitación, ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato (Gravol), meclizina, prometazina (Pentazine, Phenergan, Promacol) o hidroxizina, entre otros. Como alternativa, se puede administrar el antihistamínico al paciente antes o después del tratamiento con el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272.
En otra realización más, la combinación puede incluir un factor de crecimiento para prevenir y/o tratar la neutropenia. Tales factores de crecimiento pueden ser fácilmente seleccionados por los expertos en la materia de acuerdo con las directrices prácticas de la American Society of Clinical Oncology (ASCO; 2006). Como alternativa, se puede administrar el factor de crecimiento al paciente antes o después del tratamiento con el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272.
Administración de las composiciones/combinaciones
Tal como se emplean en la presente memoria, las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refieren a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, licenciado en medicina u otro médico, que incluye uno o más de los siguientes: (1 ) prevenir la enfermedad, por ejemplo prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que pueda estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que todavía no ha experimentado o presentado la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, por ejemplo inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que esté experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener o ralentizar el desarrollo ulterior de la patología y/o sintomatología); y (3) aliviar la enfermedad, por ejemplo aliviar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que esté experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología). Por ejemplo, una "cantidad eficaz", cuando es administrada a un sujeto para tratar el cáncer, es suficiente para inhibir, retardar, reducir o eliminar crecimiento tumoral en un sujeto que padece cáncer.
El uso de una combinación del compuesto de HKI-272 y compuesto de vinorelbina también prevé el uso de combinaciones de cada uno de los agentes en donde uno o ambos agentes son utilizados en dosis subterapéuticamente eficaces. Un experto en la materia puede determinar fácilmente dosis subterapéuticamente eficaces a la vista de las enseñanzas de la presente memoria. En una realización, la dosis subterapéuticamente eficaz es una dosis que es eficaz a una dosis más baja cuando se utiliza en el régimen de combinación descrita en la presente memoria, comparada con la dosis que es eficaz cuando se utiliza en solitario. También se proporcionan uno o más de los agentes activos en las combinaciones de la presente invención para ser utilizados en una cantidad supraterapéutica, es decir, a una dosis más alta en la combinación que cuando se utilizan en solitario. En esta realización, el otro u otros agentes activos se pueden emplear en una cantidad terapéutica o subterapéutica.
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a cualquier indicio de éxito en el alivio de una lesión, patología o afección, entre ellos cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como moderación; remisión; disminución de los síntomas o hacer a la lesión, patología, o afección más tolerable para el paciente; disminuir la velocidad de degeneración o deterioro; hacer que el punto final de la degeneración sea menos debilitante; o mejorar el bienestar físico o mental del sujeto. El tratamiento o alivio de los síntomas pueden estar basados en parámetros objetivos o subjetivos; entre ellos los resultados de un examen físico, examen neurológico y/o evaluación psiquiátrica. Por consiguiente, el término "tratar" incluye la administración de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina a un sujeto para prevenir o retrasar, para aliviar, o para detener o inhibir el desarrollo de los síntomas o afecciones asociados con cánceres, entre ellos el crecimiento tumoral asociado con cáncer. Un médico experto sabrá cómo usar los procedimientos convencionales para determinar si un paciente está padeciendo una enfermedad asociada con cáncer mediante el examen del paciente y determinando si el paciente está padeciendo cáncer.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "proporcionar" en relación con proporcionar un compuesto de HKI-272 y un compuesto de vinorelbina, significa o bien administrar directamente el compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina, o bien administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad eficaz del compuesto de HKI-272 y/o del compuesto vinorelbina dentro del cuerpo.
Por consiguiente, el uso de la invención incluye la administración de un compuesto de HKI-272 y compuesto de vinorelbina a un paciente. En una realización, se administra el compuesto de HKI-272 por separado del compuesto de vinorelbina. En una realización adicional, se administra el compuesto de HKI-272 antes que el compuesto vinorelbina. En otra realización, se administra el compuesto de HKI-272 después del compuesto de vinorelbina. En otra realización más, se administran el compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina simultáneamente, pero por separado. En una realización, se administran el compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina juntos como una preparación combinada.
En una realización, un producto contiene un compuesto de HKI-272 y un compuesto de vinorelbina como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial.
En una realización, se formula el compuesto de HKI-272 por separado del compuesto de vinorelbina. En otra realización, un producto contiene el compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en un mamífero que lo necesite.
En una realización, un paquete farmacéutico contiene una tanda de tratamiento para un mamífero individual, en donde el paquete contiene unidades de un compuesto de HKI-272 en forma farmacéutica unitaria y unidades de un compuesto de vinorelbina en forma farmacéutica unitaria. En otra realización, un paquete farmacéutico contiene una tanda de tratamiento para un mamífero individual, en donde el paquete contiene unidades de un compuesto de HKI-272 en forma farmacéutica unitaria y unidades de un compuesto de vinorelbina en forma farmacéutica unitaria. En otra realización más, el paquete farmacéutico contiene una tanda de tramiento del cáncer de mama metastásico para un mamífero individual.
La administración de los componentes individuales o de una composición que contiene dos o más de los componentes individuales puede emplear cualquier vía adecuada. Estas vías pueden seleccionarse de, por ejemplo, la vía oral, vía intravenosa (i.v.), vía respiratoria (por ejemplo, nasal o intrabronquial), por infusión, vía parenteral (distinta de la i.v., tal como inyecciones intralesionales, intraperitoneales y subcutáneas), vía intraperitoneal, vía transdérmica (que incluye todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y de los revestimientos internos de conductos corporales, incluidos los tejidos epiteliales y mucosos) y vía vaginal (que incluye la administración intrauterina). También son factibles otras vías de administración, e incluyen, sin limitación, la administración mediada por liposomas, la administración tópica, nasal, sublingual, uretral, intratecal, ocular u ótica, mediante implante, rectal, o intranasal.
Aunque los componentes pueden ser administrados por la misma vía, un producto o paquete descritos en la presente memoria pueden contener un compuesto de vinorelbina para su administración por una vía diferente a la de un compuesto de HKI-272, por ejemplo se pueden administrar por vía oral uno o más de los componentes, mientras que se administran por vía intravenosa uno o más de los restantes componentes. En una realización, el compuesto de HKI-272 se prepara para la administración por vía oral y el compuesto de vinorelbina se prepara para la administración por vía intravenosa. En otra realización, se preparan tanto el compuesto de HKI-272 como el compuesto de vinorelbina para administración por vía intravenosa. En otra realización más, se preparan tanto el compuesto de HKI-272 como el compuesto de vinorelbina para la administración por vía oral. Opcionalmente, se pueden administrar otros componentes activos por las mismas o diferentes vías que los compuestos de HKI-272 y/o de vinorelbina. Para un experto en la materia serán evidentes otras variaciones.
En otra realización más, los compuestos o componentes del régimen terapéutico son administrados una vez a la semana. En ciertas situaciones, la administración del compuesto de HKI-272 puede ser retrasada o interrumpida durante un breve período (por ejemplo una, dos o tres semanas) durante la tanda de tratamiento. Dicho retraso o suspensión pueden suceder una vez o más durante el curso del tratamiento. Un experto en la materia sabe la cantidad eficaz, pero también dependerá de la forma del compuesto de HKI-272. Un experto en la materia podría realizar rutinariamente ensayos empíricos de actividad para determinar la bioactividad del compuesto de HKI-272 en bioensayos y determinar así una dosis adecuada a administrar.
Los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina u otros compuestos opcionales empleados en la combinación y productos descritos en la presente memoria pueden ser formulados de cualquier manera adecuada. Sin embargo, las cantidades de cada compuesto en la dosis unitaria pueden variar ampliamente dependiendo del tipo de composición, régimen, tamaño de una dosis unitaria, tipo de excipientes y otros factores bien conocidos por los expertos ordinarios en la materia. En una realización, la dosis unitaria puede contener, por ejemplo, de 0,000001 por ciento en peso (% en peso) a 10% en peso de cualquiera de los compuestos. En otra realización, la dosis unitaria puede contener de aproximadamente 0,00001% en peso a 1% en peso, siendo el resto el excipiente o excipientes.
Las composiciones descritas en la presente memoria pueden estar en una forma adecuada para la administración por vía oral, por ejemplo comprimido, comprimido oblongo, cápsula, formas bucales, trociscos, pastillas y líquidos, suspensiones o soluciones orales; inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión), por ejemplo en forma de una solución, suspensión o emulsión estériles; la administración tópica, por ejemplo una pomada o crema; la administración por vía rectal, por ejemplo un supositorio, o bien la vía de administración puede ser por inyección directa en el tumor o por administración regional o local. En otras realizaciones, se pueden administrar uno o ambos componentes del tratamiento de combinación por vía endoscópica, intratraqueal, intralesional, percutánea, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intratumoral. En general, las composiciones descritas en la presente memoria se pueden preparar de una manera convencional utilizando excipientes o vehículos convencionales que son bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas para uso oral también pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo está mezclado con un excipiente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo está mezclado con agua o un aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. En una realización, se suministran por vía oral a dicho sujeto uno o ambos de dicho compuesto de vinorelbina y dicho compuesto de HKI-272.
Las cápsulas pueden contener mezclas del compuesto o compuestos activos con cargas y/o diluyentes inertes tales como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo almidón de maíz, de patata o de tapioca), azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas en polvo, tales como celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc.
Las formulaciones de comprimido o comprimido oblongo útiles se pueden preparar por procedimientos de compresión, granulación en húmedo o granulación en seco convencionales, y utilizan diluyentes, agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes, agentes modificadores de superficie (entre ellos tensioactivos), agentes suspensionantes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables, que incluyen, pero sin limitación, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, laurilsulfato de sodio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma arábiga, goma xantana, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones secos y azúcar en polvo. Los agentes modificadores de superficie preferidos incluyen agentes modificadores de superficie no iónicos y aniónicos. Los ejemplos representativos de agentes modificadores de superficie incluyen, pero sin limitación, poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de magnesio y aluminio, y trietanolamina.
Las formulaciones orales de la presente invención, por ejemplo comprimidos, comprimidos oblongos o cápsulas descritas en lo que antecede, pueden utilizar formulaciones de liberación retardada o temporalizada convencionales para modificar la absorción del compuesto o compuestos activos. La formulación oral también puede consistir en la administración del principio activo en agua o en zumo de frutas, que contengan solubilizantes o emulsionantes apropiados según sea necesario.
En algunos casos, puede ser deseable administrar los compuestos directamente a las vías respiratorias en forma de un aerosol.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que pueda pasar fácilmente por una jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Están descritas en la técnica formulaciones inyectables preferidas que contienen vinorelbina. En una realización, se pueden administrar los compuestos por vía parenteral o por vía intraperitoneal. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como base libre o sal farmacológicamente aceptable pueden prepararse en agua convenientemente mezclada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. En una realización, uno o ambos de los compuestos de vinorelbina y de HKI-272 se administran por vía intravenosa.
Para su uso en la presente invención, las administraciones transdérmicas incluyen todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y los revestimientos internos de conductos corporales, incluidos tejidos epiteliales y mucosos. Dichas administraciones se pueden llevar a cabo utilizando los presentes compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (rectales y vaginales). La administración transdérmica puede lograrse mediante el uso de un parche transdérmico que contenga el compuesto activo y un vehículo que sea inerte para el compuesto activo, no sea tóxico para la piel, y permita la administración del agente para su absorción sistémica en el torrente sanguíneo a través de la piel. El vehículo puede adoptar cualquier número de formas tales como cremas y pomadas, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y pomadas pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas viscosas del tipo de aceite en agua o del tipo de agua en aceite. También pueden ser adecuadas pastas que comprenden polvos absorbentes dispersados en vaselina o vaselina hidrófila, que contengan el ingrediente activo. Se pueden usar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el principio activo en el torrente sanguíneo, tales como una membrana semipermeable que cubra un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un vehículo, o bien una matriz que contenga el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la bibliografía.
Se pueden preparar formulaciones en supositorio a partir de materiales tradicionales, entre ellos manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para modificar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. También se pueden utilizar bases de supositorio hidrosolubles, tales como polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.
En otra realización, uno o ambos de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina pueden ser administrados mediante el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o se endocitan, es decir, mediante el empleo de ligandos unidos al liposoma, o unidos directamente al oligonucleótido, que se unen a receptores de proteína de la membrana superficial de la célula dando como resultado la endocitosis. Mediante el uso de liposomas, en particular cuando la superficie del liposoma lleva ligandos específicos para células diana, o dirigidos preferentemente de otro modo a un órgano específico, se puede enfocar la entrega de uno o más compuestos a las células dianain vivo(véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989). En otros casos, la preparación preferida de uno o más de los componentes puede ser un polvo liofilizado.
También se pueden emplear materiales encapsulantes con uno o más de los compuestos, y el término "composición" puede incluir el ingrediente activo en combinación con un material encapsulante como formulación, con o sin otros vehículos. Por ejemplo, los compuestos también pueden ser administrados como microesferas para su liberación lenta en el cuerpo. En una realización, se pueden administrar las microesferas mediante inyección intradérmica de microesferas que contengan fármaco, que lo liberan lentamente por vía subcutánea (véase Rao, J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995); como formulaciones en gel biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o bien como microesferas para administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Tanto la vía transdérmica como la vía intradérmica permiten un suministro constante durante semanas o meses. También se pueden emplear sellos en la administración de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, medicamentos anti-ateroscleróticos.
Dosis del compuesto de HKI-272 y del compuesto de vinorelbina
Como es típico en los tratamientos oncológicos, las pautas posológicas son controladas estrechamente por el médico que realiza el tratamiento, basándose en numerosos factores, entre ellos la gravedad de la enfermedad, la respuesta a la enfermedad, cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento, la edad y la salud del paciente. Se espera que las pautas posológicas varíen dependiendo de la vía de administración.
Las dosis y pautas descritas más arriba pueden ser modificadas según la patología particular y el estado general del paciente. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis mencionadas más arriba de los componentes del tratamiento de combinación para reducir la toxicidad. Las dosis y pautas también pueden variar si, además de una combinación de un compuesto de HKI-272 y un compuesto de vinorelbina, se utilizan uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. El médico que está tratando a cualquier paciente particular puede determinar la pauta posológica particular empleando su experiencia y conocimientos profesionales.
En lo que se refiere al compuesto de HKI-272 y/o el compuesto de vinorelbina, se desea que cada compuesto de la combinación de compuestos esté en forma de una dosis unitaria. La expresión "dosis unitaria" o "forma de dosis unitaria", tal como se usa en la presente memoria, describe una forma de monodosis que incluye, sin limitación, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas, polvos en sobres o viales, bolsas para infusión de solución salina, tales como se han descrito más arriba.
Las formas de dosis unitaria contienen de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg de un compuesto de HKI-272. En otra realización, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg del compuesto de HKI-272. En otra realización, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg del compuesto del HKI-272. En una realización adicional, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 75 a aproximadamente 300 mg del compuesto de HKI-272. En otra realización más, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg del compuesto de HKI-272. En otra realización más, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 120 a aproximadamente 300 mg del compuesto de HKI-272. En una realización adicional más, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 160 a aproximadamente 300 mg del compuesto de HKI-272. En otra realización, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg del compuesto de HKI-272. En otra realización más, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 240 a aproximadamente 300 mg del compuesto de HKI-272. En una realización adicional, la forma de dosis unitaria contiene al menos aproximadamente 120 mg. En una realización adicional más, la forma de dosis unitaria contiene al menos aproximadamente 160 mg. En otra realización, la forma de dosis unitaria contiene al menos aproximadamente 240 mg.
El compuesto de HKI-272 puede ser administrado, por ejemplo, por vía oral, en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg. En una realización, se administra el compuesto de HKI-272 en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 90 mg/kg. En otra realización, se administra el compuesto de HKI-272 en un intervalo de dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg/kg. En una realización adicional, se administra el compuesto de HKI-272 en un intervalo de dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 mg/kg. En otra realización más, se administra el compuesto de HKI-272 en un intervalo de dosis de aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mg/kg. En una realización adicional más, se administra el compuesto de HKI-272 en un intervalo de dosis de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg/kg. En otra realización, se administra el compuesto de HKI-272 en un intervalo de dosis de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 mg/kg. Un experto en la materia podría realizar de forma rutinaria ensayos de actividad empíricos para determinar la bioactividad del compuesto en bioensayos y determinar así cuál es la dosis a administrar.
En una realización, la dosis oral del compuesto de HKI-272 es al menos aproximadamente 700 mg/semana. En otra realización, la dosis oral del compuesto de HKI-272 es aproximadamente 800 mg/semana a al menos aproximadamente 1.700 mg/semana. En otra realización, la dosis oral del compuesto de HKI-272 es aproximadamente 840 mg/semana a aproximadamente 1.680 mg/semana. En otra realización, la dosis oral del compuesto de HKI-272 es aproximadamente 900 mg/semana a aproximadamente 1.600 mg/semana. En una realización adicional, la dosis oral del compuesto de HKI-272 es aproximadamente 1.000 mg/semana a aproximadamente 1.500 mg/semana. En otra realización más, la dosis oral del compuesto de HKI-272 es aproximadamente 1.100 mg/semana a aproximadamente 1.400 mg/semana. En una realización adicional más, la dosis oral del compuesto de HKI-272 es aproximadamente 1.200 mg/semana a aproximadamente 1.300 mg/semana. Las dosis exactas son determinadas por el médico que las administra, basándose en la experiencia con el sujeto individual que ha de tratarse. Se pueden prever otras pautas posológicas y variaciones, que se determinan por consejo médico.
Deseablemente, al paciente se le administran de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg del compuesto de vinorelbina. En una realización, al paciente se le administran de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg del compuesto de vinorelbina. En otra realización, al paciente se le administran de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/kg del compuesto de vinorelbina. En una realización adicional, al paciente se le se administran de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto de vinorelbina. En una realización adicional más, al paciente se le administran aproximadamente 20 mg/kg del compuesto de vinorelbina.
Las formas de dosis unitarias contienen de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg de un compuesto de vinorelbina. En otra realización, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 70 mg del compuesto de vinorelbina. En otra realización, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg del compuesto de vinorelbina. En una realización adicional, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 250 mg del compuesto de vinorelbina. En una realización adicional más, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 15 a aproximadamente 100 mg del compuesto de vinorelbina. En otra realización más, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 20 a aproximadamente 75 mg del compuesto de vinorelbina. En una realización adicional más, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg del compuesto de vinorelbina. En otra realización, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 mg del compuesto de vinorelbina. En otra realización más, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 240 a de aproximadamente 300 mg del compuesto de vinorelbina. En una realización adicional, la forma de dosis unitaria contiene aproximadamente al menos aproximadamente 120 mg. En una realización adicional más, la forma de dosis unitaria contiene al menos aproximadamente 160 mg. En otra realización, la forma de dosis unitaria contiene al menos aproximadamente 240 mg.
En una realización, las dosis para infusión i.v. del compuesto de vinorelbina son de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/L. La dosis para infusión inicial del compuesto de vinorelbina puede ser mayor o menor, según determine el médico que realice el tratamiento. En una realización, la dosis para infusión i.v. del compuesto de vinorelbina es de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg/L. En una realización adicional, la dosis para infusión i.v. del compuesto de vinorelbina es aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg/L. En otra realización más, la dosis para infusión i.v. del compuesto de vinorelbina es al menos aproximadamente 10 mg/L. En otra realización, la dosis para infusión i.v. del compuesto de vinorelbina es al menos aproximadamente 15 mg/L. En otra realización más, la dosis para infusión i.v. del compuesto de vinorelbina es al menos aproximadamente 20 mg/L. En otra realización más, la dosis para infusión i.v. del compuesto de vinorelbina es al menos aproximadamente 25 mg/L. Las dosis exactas son determinadas por el médico que las administra, basándose en la experiencia con el sujeto individual que ha de tratarse. Se pueden prever otras pautas posológicas y variaciones, que se determinan por consejo médico. En una realización, se administra el compuesto de vinorelbina por infusión i.v. o por vía oral, preferiblemente en forma de comprimidos o cápsulas.
Tal como se describe en la presente memoria, se pueden utilizar cantidades subterapéuticamente eficaces del compuesto de HKI-272 y del compuesto de vinorelbina para conseguir un efecto terapéutico cuando se administran en combinación. En una realización, el compuesto de HKI-272 se proporciona en dosis de 5 a 50% inferiores cuando se proporciona junto con el compuesto de vinorelbina. En otra realización, el compuesto de HKI-272 se proporciona en dosis de 10 a 25% inferiores cuando se proporciona junto con el compuesto de vinorelbina. En una realización adicional, el compuesto de HKI-272 se proporciona en dosis de 15 a 20% inferiores cuando se proporciona junto con el compuesto de vinorelbina. En una realización, una dosis resultante de compuesto de HKI-272 es aproximadamente 8 a 40 mg. En otra realización, una dosis resultante de compuesto de HKI-272 es aproximadamente 8 a 30 mg. En una realización adicional, una dosis resultante de compuesto de HKI-272 es aproximadamente 8 a 25 mg. Se espera que cantidades subterapéuticamente eficaces del compuesto de HKI-272 y del compuesto de vinorelbina reduzcan los efectos secundarios del tratamiento.
Como alternativa, uno o más de los agentes activos en la combinación descrita en la presente memoria se usarán en una cantidad supraterapéutica, es decir, en una dosis en la combinación superior a cuando se usan en solitario. En esta realización, el otro u otros agentes activos se usan en una cantidad terapéutica o subterapéutica.
Régimen que usa el compuesto de HKI-272 y compuesto de vinorelbina
Los componentes del régimen terapéutico "combinado", tal como se emplea el término en la presente memoria, es decir, el compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina, pueden ser administrados simultáneamente. Como alternativa, los dos componentes pueden ser administrados en un régimen escalonado, es decir, en el cual se administra el compuesto de HKI-272 en un momento diferente durante la tanda de quimioterapia que el compuesto de vinorelbina. Esta diferencia en el tiempo puede abarcar desde varios minutos a horas, días, semanas o más tiempo entre la administración de los al menos dos agentes. Por lo tanto, el término "combinación" (o "combinado") no significa necesariamente que se administren al mismo tiempo o como una dosis unitaria o composición única, sino que cada uno de los componentes es administrado durante un período de tratamiento deseado. Los agentes también pueden ser administrados por vías diferentes. Tal como se usa el término en la presente memoria, en una realización un "ciclo" incluye tres semanas.
Estos regímenes o ciclos pueden repetirse o alternarse, según se desee. Se pueden prever otras pautas posológicas y variaciones, que se determinan por consejo médico. El régimen puede incluir etapas o visitas "sin tratamiento", que incluyen períodos de exploración y períodos postratamiento. En una realización, el régimen continúa durante al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 6 semanas, al menos aproximadamente 12 semanas, al menos aproximadamente 24 semanas, al menos aproximadamente 33 semanas, al menos aproximadamente 40 semanas y al menos aproximadamente 46 semanas. También pueden incluirse semanas de exploración adicionales y semanas de control final. Por ejemplo, el régimen puede incluir 4 semanas de exploración y 6 semanas para la visita final.
Se contemplan dosis únicas y dosis múltiples. En una realización, el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 son administrados sólo una vez en el tratamiento. En otra realización, el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 son administrados al menos una vez durante un período de 21 días. En una realización adicional, el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 son administrados al menos dos veces durante un período de 21 días. En otra realización más, el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 son administrados en los días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 y/o 21 del ciclo. En una realización adicional, el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 son administrados en los días 1 y 8 del ciclo. En una realización adicional más, el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 son administrados al menos una vez al día. En otra realización más, el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 compuesto de HKI-272 son administrados en el día 1. Deseablemente, se administra el compuesto de HKI-272 en el día 1 si la neoplasia es no metastásica. En una realización adicional, se administran el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 en el día 2 de dicho régimen. Deseablemente, se administra el compuesto de HKI-272 en el día 2 si la neoplasia es metastásica. En una realización adicional más, se administra el compuesto de HKI-272 por vía oral, al menos una vez al día. En otra realización, se administra el compuesto de HKI-272 al menos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al día. En una realización adicional se administra el compuesto de HKI-272 de 1 a 4 veces al día.
En una realización, se administra una sola dosis de carga del compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272. La dosis de carga única del compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 puede ser la misma dosis que las dosis posteriores, o bien la dosis de carga única puede ser superior a la dosis administrada al paciente durante todo el resto del tratamiento. En una realización adicional, se pueden administrar el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 a una dosis mayor sólo una vez por ciclo, es decir, un día por ciclo.
Si ciertos sujetos no toleran uno o más de los componentes de la composición, es decir, el compuesto de HKI-272 o el compuesto de vinorelbina, o si el sujeto no se recupera de la toxicidad relacionada con el tratamiento después de más de 3 semanas consecutivas, o si produce cualquier toxicidad no hematológica de grado 4 que esté relacionada con el tratamiento, se puede disminuir la dosis. En una realización, se interrumpe la administración de uno o de ambos del compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina si el paciente presenta uno o más de los síntomas que incluyen, sin limitación, los seleccionados del grupo consistente en neuropatía, neutropenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos, recuento de plaquetas disminuido y recuento de bilirrubina aumentado. En otra realización, se suspende o se interrumpe la administración de uno o de ambos del compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina si el recuento de neutrófilos del paciente es inferior a aproximadamente 1.000/L. En una realización adicional, se suspende o se interrumpe la administración de uno o ambos del compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina si el recuento de plaquetas del paciente es inferior a 75.000/L.
Como alternativa, para aquellos sujetos que no toleren uno o más de los componentes de la composición, es decir, el compuesto de HKI-272 o el compuesto de vinorelbina, se pueden realizar disminuciones de la dosis. En una realización, se realizan una o dos disminuciones de dosis. Más deseablemente, se lleva a cabo tan sólo una disminución de la dosis.
Para sujetos que no se recuperen de la toxicidad relacionada con la vinorelbina o el HKI-272 al cabo de más de 3 semanas consecutivas se puede suspender el tratamiento con vinorelbina o HKI-272, respectivamente. Sin embargo, se puede continuar la administración del otro agente, es decir, HKI-272 o vinorelbina, respectivamente. El régimen se continua típicamente durante al menos aproximadamente 2 semanas. En una realización, el régimen se continúa durante no más de 46 semanas. En otra realización, el regimiento se continúa durante aproximadamente 6 semanas. La duración de la participación depende de la tolerancia del sujeto al tratamiento y del estado de su enfermedad. Sin embargo, el médico que realiza el tratamiento puede determinar que se pueda aplicar un tratamiento más corto o más largo. Por ejemplo, los sujetos pueden recibir más de 12 ciclos de tratamiento si el tratamiento es bien tolerado, si la neoplasia no ha progresado, si el sujeto está clínicamente estable y si el sujeto ha recibido un beneficio global.
Además, también se pueden administrar el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 después de finalizada la quimioterapia como terapia de mantenimiento.
Paquetes y kits farmacéuticos
La invención proporciona un paquete farmacéutico como se define en las reivindicaciones. El paquete farmacéutico puede contener una tanda del tratamiento para un mamífero individual que comprende uno o más recipientes que tienen una, de una a cuatro, o más, unidades del compuesto de HKI-272 en forma farmacéutica unitaria y, una, de una a cuatro, o más, unidades de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina y, opcionalmente, otro agente activo. Las combinaciones pueden estar en forma de un kit de partes.
En una realización, un kit incluye un primer recipiente con una composición adecuada que contiene un compuesto de HKI-272 y un segundo recipiente con una composición adecuada que contiene un compuesto de vinorelbina. Por consiguiente, se proporciona un kit para uso en el tratamiento de cáncer de mama metastásico HER-2 positivo. Este kit incluye comprender: a) un compuesto de HKI-272 junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma farmacéutica unitaria; b) un compuesto de vinorelbina junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma farmacéutica unitaria; y c) recipientes para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas.
En otra realización, los paquetes farmacéuticos contienen una tanda de tratamiento antineoplásico para un mamífero individual que comprende un recipiente que tiene una unidad de un compuesto de HKI-272 en forma farmacéutica unitaria, un recipiente que contiene una unidad de un compuesto de vinorelbina y, opcionalmente, un recipiente con otro agente activo.
En algunas realizaciones, las composiciones están en paquetes en una forma lista para su administración. En otras realizaciones, las composiciones están en forma concentrada en paquetes, opcionalmente con el diluyente necesario para preparar una solución final para su administración. En otras realizaciones más, el producto contiene un compuesto descrito en la presente memoria en forma sólida y, opcionalmente, un recipiente separado con un disolvente o vehículo adecuado.
En otras realizaciones, los paquetes/kits precedentes incluyen otros componentes, por ejemplo instrucciones para la dilución, mezcla y/o administración del producto, otros recipientes, jeringas, agujas, etc. Otros componentes semejantes del paquete/kit serán fácilmente evidentes para un experto en la materia.
Tratamientos concurrentes
Además de los agentes quimioterápicos opcionales y compuestos opcionales indicados más arriba, los regímenes y métodos descritos en la presente memoria se pueden realizar antes de, concurrentemente con, o después de otros procedimientos no farmacológicos. En una realización, se puede efectuar irradiación antes de, concurrentemente con, o después del tratamiento con los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina.
Realizaciones preferidas
En una realización, un ciclo del régimen del uso de la invención incluye 21 días y el régimen incluye administrar por vía oral al menos una dosis unitaria de HKI-272 comenzando en el día 1 del ciclo y administrar por vía intravenosa al menos una dosis unitaria de vinorelbina en los días 1 y 8 del ciclo.
En otra realización, un ciclo del régimen del uso de la invención incluye 21 días y el régimen incluye administrar por vía oral al menos una dosis unitaria de HKI-272 comenzando en el día 2 del ciclo y administrar por vía intravenosa al menos una dosis unitaria de vinorelbina en los días 1 y 8 del ciclo.
En una realización adicional, un producto que contiene vinorelbina y HKI-272 es útil como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una neoplasia en un mamífero.
En una realización adicional más, se proporciona un paquete farmacéutico para uso en un método para tratar la neoplasia en un mamífero individual. El paquete farmacéutico contiene al menos una unidad de vinorelbina y al menos una unidad de HKI-272.
En otra realización, una composición farmacéutica comprendida en el paquete farmacéutico de la invención contiene vinorelbina, HKI-272 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Deseablemente, la composición farmacéutica es útil para tratar la neoplasia en un mamífero.
En otra realización más, el método incluye administrar una dosis unitaria de un compuesto de vinorelbina y administrar una dosis unitaria de un compuesto de HKI-272.
Los siguientes ejemplos ilustran los usos de las combinaciones de la invención. Se entenderá fácilmente que se pueden realizar alteraciones o modificaciones, por ejemplo, en la formulación de los componentes, las vías de administración y la dosificación, por razones conocidas para los expertos en la materia.
Ejemplo 1: Régimen de combinación de HKI-272 y vinorelbina en ensayos de proliferación de células de cáncer de pulmón
Se utilizó un ensayo de proliferación celular convencional para analizar de forma independiente la respuesta de las líneas celulares de pulmón NCI-H1666, NCI-H1650 y NCI-H1975 a diversas diluciones de HKI-272 y vinorelbina en combinación. En resumen, se añadió RPM1-1640 (medio) con suero bovino fetal (FBS) a cada uno de los pocillos de placas de 96 pocillos que contenían una de las líneas celulares. Cada columna de pocillos contenía una dilución diferente de HKI-272 y se añadieron a cada pocillo soluciones de vinorelbina con una diversidad de diluciones con respecto a las diluciones de HKI-272 (la concentración final máxima de HKI-272 fue 1 μM para las líneas celulares H1650 y H1666; la concentración final máxima de HKI-272 fue 9 μM para la línea celular H1975; y la concentración final máxima de vinorelbina fue 0,1 μM para todas las líneas celulares). Después de incubar las placas con células a 37°C y CO2al 5% durante 72 horas, se evaluó la proliferación celular.
La proliferación celular se había reducido tras la incubación con HKI-272 y vinorelbina.
Ejemplo 2: Régimen de combinación de HKI-272 y vinorelbina en el tratamiento de cánceres de mama no metastásicos
Se trataron mediante un régimen de HKI-272 y vinorelbina pacientes que habían sido diagnosticados de cánceres de mama no metastásicos. Se administró a los pacientes HKI-272 a cualquiera de los niveles de dosis 1 o 2. La administración de HKI-272 comienza en el ciclo 1, día 1, con la administración oral diaria de HKI-272 a las dosis de la Tabla 3. Se toma HKI-272 por vía oral en los días restantes de cada ciclo. En los días en que se administran en el mismo día HKI-272 y vinorelbina, es decir, los días 1 y 8 del ciclo, se administra el HKI-272 antes de la infusión de vinorelbina.
Tabla 3
La vinorelbina se administra en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días, a condición de que la combinación de HKI-272 y vinorelbina sea bien tolerada y no existan pruebas de progresión de la enfermedad. La vinorelbina se administra por vía intravenosa utilizando preferentemente una vía venosa central, a través de una vía i.v. de flujo libre durante aproximadamente 10 minutos, seguida de 125 ml de solución salina infundida durante aproximadamente 30 minutos.
Si el paciente presenta cualquier efecto secundario grave durante el tratamiento, se permiten ajustes de las dosis de HKI-272 y/o de vinorelbina. Véanse las Tablas 4 y 5.
Tabla 4
a. El nivel de dosis -1 se usa solamente si se requiere disminución de la dosis b. El nivel de dosis 1 se usará como primer nivel de disminución de la dosis en caso de que la dosis máxima tolerada definida sea 240 mg
Tabla 5
a. El nivel de dosis -1 se usará solamente si se requiere disminución de la dosis
Se pronostica que se observará una disminución en el crecimiento tumoral.
Ejemplo 3: Régimen de combinación de HKI-272 y vinorelbina en el tratamiento de cánceres de mama metastásicos Se trataron con un régimen de HKI-272 y vinorelbina pacientes a los cuales se habían diagnosticado cánceres de mama metastásicos.
Se administra vinorelbina en el día 1 y el día 8 del ciclo usando las dosis descritas en el Ejemplo 2, Tabla 3 ó 5. Se administra la vinorelbina a lo largo de un período de 30 minutos utilizando un filtro en línea y una bomba de dispensación automática. Opcionalmente, se administra antihistamínico (difenhidramina, de 25 a 50 mg i.v. o el equivalente) aproximadamente 30 minutos antes de la infusión de vinorelbina.
La administración dosificada de HKI-272 comienza en el ciclo 1, día 2, con la administración oral diaria de HKI-272 en las dosis proporcionadas en el Ejemplo 2, Tabla 3 ó 4. Se toma HKI-272 por vía oral en los días restantes de cada ciclo. En los días en que se administran en el mismo día HKI-272 y vinorelbina, es decir, el día 8 del ciclo, se administra HKI-272 antes de la infusión de vinorelbina. Si el paciente presenta cualquier efecto secundario grave durante el tratamiento, se permiten ajustes de la dosis de HKI-272 y/o vinorelbina.
Se pronostica que se observará una disminución en el crecimiento tumoral.
En la presente memoria se describe un régimen para tratar una neoplasia en un sujeto, comprendiendo dicho régimen: administrar un compuesto de vinorelbina; y administrar un compuesto de HKI-272. A este respecto, los pasos de administración pueden suceder concurrentemente, secuencialmente, simultáneamente, en un orden especificado. o según una relación temporal específica. También, dicho compuesto de vinorelbina y/o dicho compuesto de HKI-272 se puede administrar en una dosis unitaria. Dicha dosis unitaria de dicho compuesto de HKI-272 peude ser un comprimido. Dicho compuesto de vinorelbina puede ser vinorelbina y dicho compuesto de HKI-272 puede ser HKI-272. Uno o ambos de dicho compuesto de vinorelbina y dicho compuesto de HKI-272 se pueden administrar por vía intravenosa, o alternativamente por vía oral, a dicho sujeto. Dicha neoplasia se puede asociar con sobreexpresión o amplificación de HER-2. Dicha neoplasia también puede ser metastásica. Dicha neoplasia se puede seleccionar del grupo consistente en un cáncer de pulmón, cáncer de mama, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de células transicionales, carcinoma neuroendocrino microcítico del cuello uterino y carcinoma neuroendocrino macrocítico del cuello uterino. Se prefiere si dicha neoplasia es un cáncer de mama, en particular, en donde dicho cáncer de mama es un cáncer de mama metastásico HER-2-positivo. Dicha neoplasia es un tumor sólido avanzado. Dicho compuesto de vinorelbina se puede administrar en una cantidad de al menos aproximadamente 20 mg/L, en una cantidad de aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg/L o en una cantidad de aproximadamente 25 mg/L. Dicho compuesto de HKI-272 se puede administrar en una cantidad de al menos aproximadamente 120 mg, en una cantidad de al menos aproximadamente 160 mg o en una cantidad de al menos aproximadamente 240 mg. Dicho compuesto de HKI-272 se puede administrar diariamente, por ejemplo, al menos una vez al día. En un caso, dicho compuesto de HKI-272 se administra en el día 1 de dicho régimen. En otro caso, en donde dicha neoplasis es metastásica, dicho compuesto de HKI-272 se administra en el día 2 de dicho régimen. En un caso más, dicho compuesto de HKI-272 se administra durante al menos 2 semanas continuas. La presente descripción también se refiere a una composición farmacéutica adecuada para dicho régimen, que comprende además al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicho régimen puede comprender además radiación.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un paquete farmacéutico para uso en un método para el tratamiento de cáncer de mama metastásico HER-2 positivo en un paciente que lo necesita, comprendiendo dicho paquete farmacéutico:
un primer recipiente que comprende una dosis unitaria de un primer compuesto seleccionado entre (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
un segundo recipiente que comprende una dosis unitaria de un segundo compuesto seleccionado entre vinorelbina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. El paquete farmacéutico para uso según la reivindicación 1, en donde la dosis unitaria del primer compuesto contiene de 50 a 300 mg, de 200 a 300 mg o de 240 a 300 mg o al menos 240 mg de dicho primer compuesto.
3. El paquete farmacéutico para uso según la reivindicación 1 o 2, en donde la dosis unitaria del primer compuesto es un comprimido.
4. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la dosis unitaria del segundo compuesto contiene de 0,1 a 100 mg, de 1 a 70 mg, de 5 a 500 mg, de 10 a 250 mg, de 15 a 100 mg, de 20 a 75 mg, de 25 a 50 mg, de 30 a 40 mg, de 240 a 300 mg, al menos 120 mg, al menos 160 mg, o al menos 240 mg de dicho segundo compuesto.
5. El paquete farmacéutico para uso según la reivindicación 1 o 4, en donde la dosis unitaria del segundo compuesto se administra por infusión i.v. o un comprimido oral o cápsula.
6. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el primer compuesto y el segundo compuesto se pueden administrar concurrentemente, secuencialmente, simultáneamente, en un orden especificado o según una relación temporal específica
7. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho primer compuesto se administra:
(i) diariamente o al menos una vez al día; o
(ii) el día 1 o el día 2 de un régimen.
8. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde dicho primer compuesto se administra durante al menos 2 semanas continuas.
9. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el método comprende un régimen en el que
(i) un ciclo del régimen incluye 21 días y el régimen incluye la administración oral de al menos una dosis unitaria del primer compuesto comenzando el día 1 del ciclo, y la administración intravenosa de al menos una dosis unitaria del segundo compuesto los días 1 y 8 del ciclo; o
(ii) un ciclo del régimen incluye 21 días y el régimen incluye la administración oral de al menos una dosis unitaria del primer compuesto comenzando el día 2 del ciclo, y la administración intravenosa de al menos una dosis unitaria del segundo compuesto los días 1 y 8 del ciclo.
10. El paquete farmacéutico para uso sgún una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el cáncer de mama metastásico HER-2 positivo está asociado con sobreexpresión o amplificación de HER-2.
11. El paquete farmacéutico para uso sgún una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el cáncer de mama metastásico HER-2 positivo es resistente al tratamiento con trastuzumab.
12. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde a dicho paciente no se le ha administrado previamente lapatinib.
13. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde a dicho paciente se le ha administrado previamente lapatinib
14. El paquete farmacéutico para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el paquete farmacéutico comprende además un taxano seleccionado entre docteacel o paclitaxel.
ES20168053T 2008-06-17 2009-06-17 Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina Active ES2958968T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7333008P 2008-06-17 2008-06-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2958968T3 true ES2958968T3 (es) 2024-02-16

Family

ID=41415366

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09744245T Active ES2431355T3 (es) 2008-06-17 2009-06-17 Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
ES13169077T Active ES2531322T3 (es) 2008-06-17 2009-06-17 Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
ES18181180T Active ES2835349T3 (es) 2008-06-17 2009-06-17 Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
ES14195668.0T Active ES2609232T3 (es) 2008-06-17 2009-06-17 Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
ES16193659.6T Active ES2692769T3 (es) 2008-06-17 2009-06-17 Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
ES20168053T Active ES2958968T3 (es) 2008-06-17 2009-06-17 Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09744245T Active ES2431355T3 (es) 2008-06-17 2009-06-17 Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
ES13169077T Active ES2531322T3 (es) 2008-06-17 2009-06-17 Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
ES18181180T Active ES2835349T3 (es) 2008-06-17 2009-06-17 Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
ES14195668.0T Active ES2609232T3 (es) 2008-06-17 2009-06-17 Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
ES16193659.6T Active ES2692769T3 (es) 2008-06-17 2009-06-17 Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina

Country Status (22)

Country Link
US (4) US20090312360A1 (es)
EP (6) EP3443961B1 (es)
JP (6) JP2011524423A (es)
KR (4) KR20130088908A (es)
CN (2) CN102099034A (es)
AU (1) AU2009271419B2 (es)
BR (1) BRPI0914790A2 (es)
CA (1) CA2725598C (es)
CY (1) CY1114552T1 (es)
DK (2) DK2310011T3 (es)
ES (6) ES2431355T3 (es)
HR (1) HRP20130842T1 (es)
IL (2) IL209412A (es)
MX (2) MX2010013196A (es)
NZ (3) NZ616613A (es)
PL (2) PL2656844T3 (es)
PT (1) PT2310011E (es)
RU (3) RU2492860C2 (es)
SG (1) SG191676A1 (es)
SI (1) SI2310011T1 (es)
WO (1) WO2010008744A2 (es)
ZA (1) ZA201008166B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101313702B1 (ko) 2005-02-03 2013-10-04 와이어쓰 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물
EP1942937A1 (en) 2005-11-04 2008-07-16 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
AU2016202225B2 (en) * 2008-06-17 2017-09-28 Wyeth Llc Antineoplastic combinations containing HKI-272 and vinorelbine
BRPI0914790A2 (pt) * 2008-06-17 2015-10-20 Wyeth Llc uso de um composto de vinorelbina e um composto de hki-272, composição farmacêutica e produto e kit para o tratamento de neoplasma
US8669273B2 (en) 2008-08-04 2014-03-11 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
DK3000467T3 (da) 2009-04-06 2023-03-27 Wyeth Llc Behandling med neratinib mod brystkræft
CA2780332C (en) 2009-11-09 2018-01-30 Wyeth Llc Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
JP6280546B2 (ja) * 2012-06-26 2018-02-14 デル マー ファーマシューティカルズ ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、又はこれらの類似体若しくは誘導体を用いた、遺伝子多型又はａｈｉ１の調節不全若しくは変異を有する患者におけるチロシンキナーゼインヒビター抵抗性悪性腫瘍を処置するための方法
IL252192B2 (en) * 2014-11-10 2024-03-01 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol together with radiation to treat non-small-cell carcinoma of the lung and glioblastoma multiforme
WO2021185234A1 (zh) * 2020-03-16 2021-09-23 正大天晴药业集团股份有限公司 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的联用药物组合物及其用途

Family Cites Families (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1327358C (en) 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
TW254946B (es) 1992-12-18 1995-08-21 Hoffmann La Roche
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
PL181304B1 (pl) 1994-07-22 2001-07-31 Lilly Co Eli Preparat farmaceutyczny do hamowania zmniejszania masy kosci PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
US5476932A (en) 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US5705151A (en) 1995-05-18 1998-01-06 National Jewish Center For Immunology & Respiratory Medicine Gene therapy for T cell regulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
EP0860433B1 (en) 1995-11-07 2002-07-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6426383B1 (en) 1997-05-28 2002-07-30 Nalco Chemical Company Preparation of water soluble polymer dispersions from vinylamide monomers
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
ATE255575T1 (de) 1998-09-29 2003-12-15 Wyeth Corp Substituierte 3-cyanochinoline als protein tyrosine kinase inhibitoren
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
TWI256395B (en) 1999-09-29 2006-06-11 Wyeth Corp Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
EP1248869A2 (en) 2000-01-07 2002-10-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
GB0008368D0 (en) 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
US7306801B2 (en) 2000-05-15 2007-12-11 Health Research, Inc. Methods of therapy for cancers characterized by overexpression of the HER2 receptor protein
JP2004507465A (ja) 2000-08-11 2004-03-11 ワイス エストロゲン受容体陽性癌腫の治療方法
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
TWI233359B (en) 2001-04-06 2005-06-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for treating neoplasm
EA010184B1 (ru) 2001-04-06 2008-06-30 Уайт Применение противоопухолевых комбинаций рапамицина с гемцитабином или 5-фторурацилом
TWI296196B (en) 2001-04-06 2008-05-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
CA2444867C (en) * 2001-05-16 2010-08-17 Novartis Ag Combination comprising n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
PL367267A1 (en) 2001-06-01 2005-02-21 Wyeth Antineoplastic combinations
ZA200603888B (en) 2001-06-01 2007-05-30 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
DE60232370D1 (de) 2001-06-14 2009-06-25 Univ California Mutationen in der mit der resistenz gegenüber sti-
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
AR037438A1 (es) 2001-11-27 2004-11-10 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas como inhibidores de egf-r y her2 quinasas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
PT1478648E (pt) 2002-02-01 2014-07-15 Ariad Pharma Inc Compostos contendo fósforo e suas utilizações
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
WO2003106622A2 (en) 2002-05-30 2003-12-24 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia
DE60310922T2 (de) 2002-06-05 2007-10-11 Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles Gefitinib (iressa) zur behandlung von krebs
WO2004004644A2 (en) 2002-07-05 2004-01-15 Beth Israel Deaconess Medical Center Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms
US20040209930A1 (en) 2002-10-02 2004-10-21 Carboni Joan M. Synergistic methods and compositions for treating cancer
CL2004000016A1 (es) 2003-01-21 2005-04-15 Wyeth Corp Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina.
CN1437942A (zh) 2003-02-08 2003-08-27 杭州华卫制药技术开发有限公司 注射用长春瑞滨粉针剂及制备方法
UA83484C2 (uk) 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
DE602004004520T2 (de) 2003-04-22 2007-11-08 Wyeth Antineoplastische zusammensetzungen
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
EP1663978B1 (en) 2003-07-23 2007-11-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
AR046510A1 (es) * 2003-07-25 2005-12-14 Regeneron Pharma Composicion de un antagonista de vegf y un agente anti-proliferativo
US20050025825A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Xanodyne Pharmacal, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
WO2005018677A2 (en) 2003-08-01 2005-03-03 Wyeth Holdings Corporation Use of combination of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor and cytotoxic agents for treatment and inhibition of cancer
CN1835923A (zh) 2003-08-19 2006-09-20 惠氏控股公司 制备4－氨基－3－喹啉腈的方法
BR0318503A (pt) 2003-09-15 2006-09-12 Wyeth Corp quinolinas substituìdas como inibidores de enzima proteìna tirosina cinase
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050142192A1 (en) 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
WO2005049021A1 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Oy Helsinki Transplantation R & D Ltd Materials and methods for inhibiting neointimal hyperplasia
US7981618B2 (en) 2003-11-05 2011-07-19 Board Of Regents Of The University Of Texas System Diagnostic and therapeutic methods and compositions involving PTEN and breast cancer
TW200526684A (en) 2003-11-21 2005-08-16 Schering Corp Anti-IGFR1 antibody therapeutic combinations
EP1694330A4 (en) * 2003-12-04 2009-06-24 Amr Technology Inc DERIVATIVES OF VINORELBINE
US9016221B2 (en) 2004-02-17 2015-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Surface topographies for non-toxic bioadhesion control
AR047988A1 (es) 2004-03-11 2006-03-15 Wyeth Corp Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab
ES2425749T3 (es) 2004-03-31 2013-10-17 The General Hospital Corporation Método para determinar la respuesta del cáncer a tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico
DE602004025386D1 (de) 2004-05-28 2010-03-18 Hetero Drugs Ltd Neue stereoselektive synthese von benzimidazolsulfoxiden
EP3042964A1 (en) 2004-06-04 2016-07-13 Genentech, Inc. Egfr mutations
US20080286771A1 (en) 2004-07-23 2008-11-20 Kevin Hudson Method of Predicting the Responsiveness of a Tumour to Erbb Receptor Drugs
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
TW200616612A (en) 2004-10-08 2006-06-01 Wyeth Corp Method for the teatment of polycystic kidney disease field of invention
EP1799699A1 (en) 2004-10-13 2007-06-27 Wyeth Analogs of 17-hydroxywortmannin as pi3k inhibitors
WO2006044748A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Monogram Biosciences, Inc. RESPONSE PREDICTORS FOR ErbB PATHWAY-SPECIFIC DRUGS
US20060084666A1 (en) 2004-10-18 2006-04-20 Harari Paul M Combined treatment with radiation and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
WO2006085168A2 (en) 2005-01-07 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Solid oral dosage forms of ziprasidone containing colloidal silicone dioxide
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
KR101313702B1 (ko) 2005-02-03 2013-10-04 와이어쓰 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물
WO2006081985A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Combined treatment with an n4-(substituted-oxycarbonyl)-5’-deoxy-5-fluorocytidine derivative and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
MX2007009963A (es) 2005-02-24 2007-09-26 Amgen Inc Mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidermico.
SI1859793T1 (sl) 2005-02-28 2011-08-31 Eisai R&D Man Co Ltd Nova kombinirana uporaba sulfonamidne spojine za zdravljenje raka
EP1854463A4 (en) 2005-03-03 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical COMPOSITION WITH CONTROLLED RELEASE
US8105768B2 (en) 2005-03-09 2012-01-31 Abbott Laboratories Methods of identifying patients for treatment with HER-2/neu inhibitors based on detection of HER-2/neu and TOP2A gene copy number
GB0504994D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
US20060235006A1 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
CA2646257A1 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Wyeth Use of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor (egfr) in gefitinib resistant patients
WO2006116016A2 (en) 2005-04-21 2006-11-02 The Regents Of The University Of California Molecular determinants of egfr kinase inhibitor response in glioblastoma
SI1896034T1 (sl) 2005-04-28 2010-07-30 Wyeth Llc Mikronizirani sestavki tanaprogeta in postopki priprave le-tega
AU2006245421A1 (en) 2005-05-12 2006-11-16 Pfizer Inc. Anticancer combination therapy using sunitinib malate
CN101203494A (zh) 2005-05-25 2008-06-18 惠氏公司 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
CA2608394A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of preparing 3-cyano-quinolines and intermediates made thereby
DE102005053679A1 (de) 2005-06-24 2006-12-28 Bayer Healthcare Ag Therapeutischer Einsatz von Moxifloxacin zur Rekonstruktion von Funktionsstörungen des Immunsystems
US20070014859A1 (en) 2005-07-15 2007-01-18 Wyeth Highly bioavailable oral delayed release dosage forms of O-desmethylvenlafaxine succinate
WO2007015569A1 (ja) 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007039705A1 (en) 2005-10-05 2007-04-12 Astrazeneca Uk Limited Method to predict or monitor the response of a patient to an erbb receptor drug
WO2007050495A2 (en) 2005-10-26 2007-05-03 Children's Medical Center Corporation Method to prognose response to anti-egfr therapeutics
EP1942937A1 (en) 2005-11-04 2008-07-16 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
US20070105887A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Wyeth Antineoplastic combinations of temsirolimus and sunitinib malate
PT1948180E (pt) 2005-11-11 2013-05-10 Boehringer Ingelheim Int Tratamento de combinação de cancro compreendendo inibidores de egfr/her2
ATE450266T1 (de) 2005-11-24 2009-12-15 Aicuris Gmbh & Co Kg Parapocken-viren in kombination mit klassischen zytotoxischen chemotherapeutika als biochemotherapie zur behandlung von krebs
JP2007145745A (ja) 2005-11-25 2007-06-14 Osaka Univ 変異型ＥＧＦＲ下流シグナルを抑制するＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含む肺癌治療剤およびその利用
WO2007075794A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Oral formulations comprising tigecycline
WO2007095038A2 (en) 2006-02-09 2007-08-23 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of erbb2
KR101292508B1 (ko) 2006-04-07 2013-08-01 노파르티스 아게 백혈병의 치료를 위한, 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 조합된 ｃ-ｓｒｃ 억제제의 용도
TW200806282A (en) 2006-05-05 2008-02-01 Wyeth Corp Solid dosage formulations
CN103424541B (zh) 2006-05-18 2018-01-30 分子压型学会股份有限公司 确定针对病状的个性化医疗介入的系统和方法
TW200808728A (en) 2006-05-23 2008-02-16 Wyeth Corp Method of preparing 4-halogenated quinoline intermediates
WO2008005469A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Igfbp2 biomarker
AU2007299080B2 (en) 2006-09-18 2013-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
JP2010504974A (ja) 2006-09-28 2010-02-18 フォリカ，インコーポレーテッド 新しい毛嚢を生成させ毛髪を成長させる方法、キット、及び組成物
EP2073823A1 (en) 2006-10-13 2009-07-01 Medigene AG Use of oncolytic viruses and antiangiogenic agents in the treatment of cancer
EP2104501B1 (en) 2006-12-13 2014-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors
EP2121018A2 (en) 2006-12-13 2009-11-25 Schering Corporation Treating cancer with anti-igf1r antibody 19d12=sch 717454
PL2101759T3 (pl) 2006-12-14 2019-05-31 Exelixis Inc Sposoby stosowania inhibitorów MEK
WO2008076143A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
CN101678022A (zh) 2006-12-21 2010-03-24 弗特克斯药品有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的5-氰基-4-(吡咯并[2,3b]吡啶-3-基)嘧啶衍生物
CN101631536A (zh) 2007-01-12 2010-01-20 惠氏公司 片中片组合物
US9090693B2 (en) 2007-01-25 2015-07-28 Dana-Farber Cancer Institute Use of anti-EGFR antibodies in treatment of EGFR mutant mediated disease
AR065096A1 (es) 2007-02-01 2009-05-13 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
WO2008121467A2 (en) 2007-02-28 2008-10-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for treating cancer
GB0706633D0 (en) 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd Combination
EP1978106A1 (en) 2007-04-07 2008-10-08 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Detection of ESR1 amplification in endometrium cancer and ovary cancer
AU2008239594B2 (en) 2007-04-13 2013-10-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
CA2684265A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Wellstat Biologics Corporation Detection of elevated levels of her-2/neu protein from non-isolated circulating cancer cells and treatment
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
US20110014117A1 (en) 2007-06-28 2011-01-20 Schering Corporation Anti-igf1r
HRP20160625T1 (hr) 2007-09-10 2016-08-12 Boston Biomedical, Inc. Novi inhibitori stat3 signalnog puta i inhibitori matičnih stanica raka
EP2205076A4 (en) 2007-09-24 2010-12-29 Tragara Pharmaceuticals Inc POLYTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER USING COX-2 INHIBITORS AND DOUBLE INHIBITORS OF EGFR ÝERBB1 AND HER-2 ÝERBB2
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
JP2011500086A (ja) 2007-10-22 2011-01-06 シェーリング コーポレイション 完全ヒト抗ｖｅｇｆ抗体および使用方法
US20100298760A1 (en) 2007-11-05 2010-11-25 Bernat Olle Methods, kits, and compositions for administering pharmaceutical compounds
CN101185633A (zh) 2007-12-14 2008-05-28 山东蓝金生物工程有限公司 一种治疗实体肿瘤的尼拉替尼缓释植入剂
JP2011505873A (ja) 2007-12-18 2011-03-03 シェーリング コーポレイション 抗ｉｇｆ１ｒ療法に対する感受性のバイオマーカー
US20100297118A1 (en) 2007-12-27 2010-11-25 Macdougall John Therapeutic Cancer Treatments
WO2009100176A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
WO2009105234A2 (en) 2008-02-19 2009-08-27 Combinatorx, Incorporated Methods and compositions for the treatment of disorders associated with defects of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene or protein
AU2009219437B2 (en) 2008-02-25 2014-10-16 Nestec S.A. Drug selection for breast cancer therapy using antibody-based arrays
WO2009111073A2 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Odyssey Thera, Inc. High-content and high throughput assays for identification of lipid-regulating pathways, and novel therapeutic agents for lipid disorders
US20110104256A1 (en) 2008-03-25 2011-05-05 Yaolin Wang Methods for treating or preventing colorectal cancer
WO2009121031A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Vascular Biosciences, Inc. Methods of novel therapeutic candidate identification through gene expression analysis in vascular-related diseases
WO2009146034A2 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
CA2725390C (en) 2008-04-08 2014-09-23 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Use of a hdac inhibitor and a her-2 inhibitor in the treatment of breast cancer
MX2010011439A (es) 2008-04-18 2011-01-25 Reata Pharmaceuticals Inc Moduladores de inflamacion antioxidantes: derivados del acido oleanolico homologacion c-17.
WO2009146218A2 (en) 2008-04-18 2009-12-03 Reata Pharmaceuticals, Inc. Compounds including an anti-inflammatory pharmacore and methods of use
KR101713140B1 (ko) 2008-04-18 2017-03-08 리타 파마슈티컬스 잉크. Ｃ-환에서 포화된 산화방지성 염증 조절제 올레아놀산 유도체
US8071632B2 (en) 2008-04-18 2011-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
JP5529851B2 (ja) 2008-04-18 2014-06-25 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗酸化炎症モジュレーター：ｃ−１７においてアミノ改変およびその他の改変を加えたオレアノール酸誘導体
US20110129456A1 (en) 2008-05-05 2011-06-02 Yaolin Wang Sequential Administration of Chemotherapeutic Agents for Treatment of Cancer
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
BRPI0914790A2 (pt) 2008-06-17 2015-10-20 Wyeth Llc uso de um composto de vinorelbina e um composto de hki-272, composição farmacêutica e produto e kit para o tratamento de neoplasma
EP2309860B1 (en) 2008-07-22 2014-01-08 Trustees of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
US8669273B2 (en) 2008-08-04 2014-03-11 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
US20100069340A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Wyeth Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor
WO2010045318A2 (en) 2008-10-14 2010-04-22 Caris Mpi, Inc. Gene and gene expressed protein targets depicting biomarker patterns and signature sets by tumor type
WO2010048477A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Wyeth Llc Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates
JP2012508244A (ja) 2008-11-07 2012-04-05 エンゾン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）選択的併用療法
WO2010085845A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 The University Of Queensland Cancer therapy and/or diagnosis
CN102307475A (zh) 2009-02-04 2012-01-04 彼帕科学公司 用与生长因子抑制剂组合的parp抑制剂治疗肺癌
WO2010098627A2 (ko) 2009-02-27 2010-09-02 한올바이오파마주식회사 약제학적 제제
WO2010104406A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Auckland Uniservices Limited Prodrug forms of kinase inhibitors and their use in therapy
DK3000467T3 (da) 2009-04-06 2023-03-27 Wyeth Llc Behandling med neratinib mod brystkræft
AR076053A1 (es) 2009-04-14 2011-05-18 Schering Corp Derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de mtor
WO2010124009A2 (en) 2009-04-21 2010-10-28 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
US9908884B2 (en) 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
CN102470109A (zh) 2009-07-02 2012-05-23 惠氏有限责任公司 3-氰基喹啉片剂制剂及其应用
KR20110007984A (ko) 2009-07-17 2011-01-25 한올바이오파마주식회사 Ｎ,ｎ―디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 프로피온산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
WO2011008054A2 (ko) 2009-07-17 2011-01-20 한올바이오파마주식회사 Ｎ,ｎ-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 부틸산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
WO2011025267A2 (ko) 2009-08-25 2011-03-03 한올바이오파마주식회사 메트포르민 메탄설폰산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제
KR101211227B1 (ko) 2009-08-25 2012-12-11 한올바이오파마주식회사 메트포르민 아스코르브산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제
KR101190953B1 (ko) 2009-08-25 2012-10-12 한올바이오파마주식회사 메트포르민 타우린염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제
US20110055838A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Moyes William A Optimized thread scheduling via hardware performance monitoring
EP2470212A4 (en) 2009-10-01 2013-12-04 Csl Ltd METHOD FOR TREATING POSITIVE PHILADELPHIA CHROMOSOME LEUKEMIA
CA2780332C (en) 2009-11-09 2018-01-30 Wyeth Llc Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
AU2010316683B2 (en) 2009-11-09 2015-10-08 Wyeth Llc Tablet formulations of neratinib maleate
EP2896632B1 (en) 2009-11-13 2017-10-25 Daiichi Sankyo Europe GmbH Material and methods for treating or preventing HER-3 associated diseases
WO2011069962A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer
CA2783743C (en) 2009-12-11 2022-10-04 Wyeth Llc Phosphatidylinositol-3-kinase pathway biomarkers
US8338456B2 (en) 2010-01-13 2012-12-25 Wyeth Llc Cut-point in PTEN protein expression that accurately identifies tumors and is predictive of drug response to a pan-ErbB inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
MX365008B (es) 2019-05-20
HRP20130842T1 (hr) 2013-10-11
AU2009271419A1 (en) 2010-01-21
KR20110010787A (ko) 2011-02-07
RU2670974C2 (ru) 2018-10-26
KR20180128078A (ko) 2018-11-30
US9511063B2 (en) 2016-12-06
PL2310011T3 (pl) 2013-12-31
ZA201008166B (en) 2012-01-25
EP3730139A1 (en) 2020-10-28
US20170231972A1 (en) 2017-08-17
KR101922096B1 (ko) 2018-11-27
HK1214178A1 (en) 2016-07-22
IL246351B (en) 2019-07-31
NZ600982A (en) 2014-01-31
KR20160093082A (ko) 2016-08-05
US10111868B2 (en) 2018-10-30
EP3730139B1 (en) 2023-08-16
CN102099034A (zh) 2011-06-15
RU2010151787A (ru) 2012-06-27
ES2609232T3 (es) 2017-04-19
WO2010008744A3 (en) 2010-03-18
JP2016074746A (ja) 2016-05-12
EP2915532B1 (en) 2016-10-19
EP2310011B1 (en) 2013-07-24
ES2531322T3 (es) 2015-03-13
DK2310011T3 (da) 2013-10-14
EP3443961A1 (en) 2019-02-20
JP2016074745A (ja) 2016-05-12
JP2014058572A (ja) 2014-04-03
IL246351A0 (en) 2016-08-31
EP2656844B1 (en) 2014-12-03
JP2017218458A (ja) 2017-12-14
SI2310011T1 (sl) 2013-10-30
DK2656844T3 (en) 2015-03-02
IL209412A0 (en) 2011-01-31
RU2018137037A (ru) 2020-04-22
JP2011524423A (ja) 2011-09-01
EP3443961B1 (en) 2020-10-28
RU2013126140A (ru) 2014-12-20
US20120270896A1 (en) 2012-10-25
ES2431355T3 (es) 2013-11-26
MX2010013196A (es) 2010-12-17
KR20130088908A (ko) 2013-08-08
US20090312360A1 (en) 2009-12-17
PT2310011E (pt) 2013-10-07
EP3135285B1 (en) 2018-08-15
IL209412A (en) 2016-10-31
WO2010008744A2 (en) 2010-01-21
NZ590009A (en) 2012-08-31
AU2009271419B2 (en) 2015-05-21
CA2725598C (en) 2013-10-08
ES2692769T3 (es) 2018-12-05
EP3135285A1 (en) 2017-03-01
US20140107147A1 (en) 2014-04-17
JP6846473B2 (ja) 2021-03-24
CY1114552T1 (el) 2016-10-05
PL2656844T3 (pl) 2015-05-29
NZ616613A (en) 2015-05-29
EP2310011A2 (en) 2011-04-20
SG191676A1 (en) 2013-07-31
ES2835349T3 (es) 2021-06-22
JP2019178175A (ja) 2019-10-17
EP2915532A1 (en) 2015-09-09
EP2656844A1 (en) 2013-10-30
CA2725598A1 (en) 2010-01-21
CN102641270A (zh) 2012-08-22
RU2492860C2 (ru) 2013-09-20
BRPI0914790A2 (pt) 2015-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2958968T3 (es) Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
AU2017232057B2 (en) Antineoplastic Combinations Containing HKI-272 and Vinorelbine
AU2013202963B2 (en) Antineoplastic Combinations Containing HKI-272 and Vinorelbine
HK40039760B (en) Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
HK40039760A (en) Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
HK40004178A (en) Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
HK40004178B (en) Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
HK1234340A1 (en) Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
HK1234340B (en) Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
HK1214178B (en) Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
HK1174544A (en) Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
HK1153683A (en) Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine