ES2960408T3 - Compuesto heterocíclico y su uso como modulador alostérico positivo del receptor M1 muscarínico colinérgico - Google Patents

Compuesto heterocíclico y su uso como modulador alostérico positivo del receptor M1 muscarínico colinérgico Download PDF

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Kazuaki Takami
Masaki Seto
Shinobu Sasaki
Haruhi Ando
Masaki Ogino
Tomoko Ohashi
Toshihiro Imaeda
Ikuo Fujimori
Yasuhiro Tsukimi
Masami Yamada
Kenichiro Shimokawa
Takeshi Wakabayashi
Masataka Murakami
Makoto Fushimi
Tomohiro Okawa
Jinichi Yonemori
Tomohiro Ohashi
Hideo Suzuki
Hironobu Maezaki
Ayumu Sato
Yasutomi Asano
Steve Swann
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Abstract

El propósito de la presente invención es proporcionar un compuesto que pueda ser útil para la prevención o la terapia del estreñimiento y similares. La presente invención proporciona: un compuesto representado por la fórmula (I) (consulte la descripción para conocer el significado de los símbolos en la fórmula); o una sal del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto heterocíclico y su uso como modulador alostérico positivo del receptor M1 muscarínico colinérgico Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que posiblemente tiene una actividad moduladora alostérica positiva del receptor M1 muscarínico colinérgico y que posiblemente es útil como un medicamento tal como un fármaco profiláctico o terapéutico para el estreñimiento. Como se usa en la presente memoria, la actividad moduladora alostérica positiva se refiere a una acción para potenciar la función de receptor al unirse a un resto diferente de aquel de un activador endógeno (acetilcolina para este receptor). Antecedentes de la invención
La acetilcolina es un neurotransmisor que induce la transducción de señales en el sistema nervioso central y las conexiones neuromusculares (el nervio parasimpático y el nervio motor). En el tracto gastrointestinal, plexo mientérico, plexo submucoso y similares forman una red neural y controlan la función gastrointestinal. De éstos, la acetilcolina es un neurotransmisor importante en la función gastrointestinal y juega un papel clave en la movilidad gastrointestinal.
El receptor de acetilcolina se clasifica en un canal iónico dependiente de ligando (receptor nicotínico colinérgico) y un receptor conjugado con proteína G (receptor muscarínico colinérgico). El receptor muscarínico colinérgico es una clase de receptor para neurotransmisor excitatorio acetilcolina y se nombró en base a la activación selectiva del receptor por muscarina. El receptor muscarínico se clasifica adicionalmente en subtipos de M1 a M5 y el receptor M1 es conocido por estar ampliamente distribuido principalmente en el cerebro. Por otra parte, la expresión del receptor M1 en el plexo del nervio gastrointestinal también es conocido y su papel para regular las funciones del tracto gastrointestinal ha sido señalado (documento no relacionado con patente 1). A partir de estudios en años recientes, también se ha informado de la promoción de motilidad gastrointestinal por agonista de receptor M1 colinérgico.
En general, la peristalsis en el tracto gastrointestinal consiste de la contracción y relajación coordinada en sitios adyacentes. También se sabe que el receptor M1 colinérgico se expresa tanto en el nervio excitatorio y el nervio inhibitorio en el plexo de nervio gastrointestinal (documento no relacionado con patente 1).
La patente internacional WO2013/129622 (documento de patente 1) describe el siguiente compuesto que tiene una actividad moduladora alostérica positiva del receptor M1 muscarínico colinérgico (M1PAM) y es útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, dolor, trastorno del sueño y similares.
en donde cada símbolo es como se define en el documento.
La patente internacional WO2014/077401 (documento de patente 2) describe el siguiente compuesto que tiene una actividad M1PAM y es útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, dolor, trastorno del sueño y similares.
en donde cada símbolo es como se define en el documento.
La patente internacional WO2015/174534 (documento de patente 3) describe el siguiente compuesto que tiene una actividad M1PAM y es útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, dolor, trastorno del sueño, demencia por enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y similares.
en donde cada símbolo es como se define en el documento.
La patente internacional WO2015/163485 (documento de patente 4) describe el siguiente compuesto que tiene una actividad M1PAM y es útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, dolor, trastorno del sueño, demencia por enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y similares.
en donde cada símbolo es como se define en el documento.
La patente internacional WO2016/208775 (documento de patente 5) describe el siguiente compuesto que tiene una actividad M1PAM y es útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, dolor, trastorno del sueño, demencia por enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y similares.
en donde cada símbolo es como se define en el documento.
La patente internacional WO2015/190564 (documento de patente 6) describe el siguiente compuesto que tiene una actividad M1PAM y es útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, dolor, trastorno del sueño, demencia por enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y similares.
en donde cada símbolo es como se define en el documento.
La patente internacional WO 2018/042362 A1 (documento de patente 7) describe el siguiente compuesto que tiene una actividad M1PAM y es útil para el tratamiento de trastornos cognitivos, que incluyen la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, demencia por enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y similares, además de dolor y trastorno del sueño.
La patente internacional WO 2017/143041 A1 (documento de patente 8) describe el siguiente compuesto que tiene una actividad M1PAM y es útil para el tratamiento de un trastorno neurológico o trastorno psiquiátrico, que incluye la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, trastorno del movimiento asociado con la enfermedad de Parkinson, psicosis y similares, además de dolor y trastorno del sueño.
Lista de documentos
Documentos de patente
documento de patente 1: WO2013/129622
documento de patente 2: WO2014/077401
documento de patente 3: WO2015/174534
documento de patente 4: WO2015/163485
documento de patente 5: WO2016/208775
documento de patente 6: WO2015/190564
documento de patente 7: WO2018/042362
documento de patente 8: WO2017/143041
Documento no relacionado con patente
documento no relacionado con patente 1: Journal of Chemical Neuroanatomy, julio de 2007, 33(4), 193-201. Compendio de la invención
Problemas a resolver por la invención
Se desea el desarrollo de un compuesto que tenga una actividad moduladora alostérica positiva de receptor M1 muscarínico colinérgico (receptor M1) y sea útil como un agente profiláctico o terapéutico para el estreñimiento, p. ej., estreñimiento asociado con enfermedad neurológica (p. ej., enfermedad de Parkinson, lesión de médula espinal, esclerosis múltiple), estreñimiento idiopático, estreñimiento relacionado con la edad, estreñimiento inducido por opioides y similares. Como se usa en la presente memoria, la actividad moduladora alostérica positiva significa una acción para unirse a un sitio diferente de un activador endógeno (acetilcolina en este receptor) y potenciar la función del receptor.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han conducido estudios intensivos en un intento de resolver los problemas antes mencionados y encontraron que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) puede tener una actividad moduladora alostérica positiva del receptor M1 muscarínico colinérgico, lo cual dio por resultado la realización de la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos, medicamentos y compuestos respectivos para el uso en la profilaxis o tratamiento del estreñimiento como se indica en las reivindicaciones 1 a 16.
Efecto de la invención
El compuesto de la presente invención puede tener una actividad moduladora alostérica positiva de receptor M1 muscarínico colinérgico y puede ser útil como un medicamento tal como un fármaco profiláctico o terapéutico para, p. ej., estreñimiento, tal como estreñimiento asociado con enfermedad neurológica (p. ej., enfermedad de Parkinson, lesión de médula espinal, esclerosis múltiple), estreñimiento idiopático, estreñimiento relacionado con la edad, estreñimiento inducido por opioides y similares.
Descripción detallada de la invención
La definición de cada sustituyente usado en la presente memoria se describe en detalle en lo siguiente. A menos que se especifique de otra manera, cada sustituyente tiene la siguiente definición.
En la presente memoria, los ejemplos del “átomo de halógeno” incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo alquilo C1-6” incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo alquilo C1-6opcionalmente halogenado” incluyen un grupo alquilo C1-6que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo y 6,6,6-trifluorohexilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo alquenilo C2-6” incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo y 5-hexenilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo alquinilo C2-6” incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y 4-metil-2-pentinilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo cicloalquilo C3-10” incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo y adamantilo. En la presente memoria, los ejemplos del “grupo cicloalquilo C3-10opcionalmente halogenado” incluyen un grupo cicloalquilo C3-10que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen ciclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, ciclobutilo, difluorociclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo cicloalquenilo C3-10” incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo arilo C6-14” incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antrilo, 2-antrilo y 9-antrilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo aralquilo C7-16” incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo y fenilpropilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo alcoxi C1-6” incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo alcoxi C1-6opcionalmente halogenado” incluyen un grupo alcoxi C1-6que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo cicloalquiloxi C3-10” incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo alquiltio C1-6” incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo alquiltio C1-6opcionalmente halogenado” incluyen un grupo alquiltio C1-6que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo alquil C1-6-carbonilo” incluyen acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 3-metilbutanoilo, 2-metilbutanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, hexanoilo y heptanoilo. En la presente memoria, los ejemplos del “grupo alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado” incluyen un grupo alquil C1-6-carbonilo que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen acetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo y hexanoilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo alcoxi C1-6-carbonilo” incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo aril C6-14-carbonilo” incluyen benzoilo, 1-naftoilo y 2-naftoilo. En la presente memoria, los ejemplos del “grupo aralquil C7-16-carbonilo” incluyen fenilacetilo y fenilpropionilo. En la presente memoria, los ejemplos del “grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros” incluyen nicotinoilo, isonicotinoilo, tenoilo y furoilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros” incluyen morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo y pirrolidinilcarbonilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo” incluyen metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo y N-etil-N-metilcarbamoilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoilo” incluyen bencilcarbamoilo y fenetilcarbamoilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo alquil C1-6sulfonilo” incluyen metisulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo alquil C1-6sulfonilo opcionalmente halogenado” incluyen un grupo alquil C1-6sulfonilo que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Ejemplos específicos de los mismos incluyen metilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo aril C6-14sulfonilo” incluyen fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo y 2-naftilsulfonilo.
En la presente memoria, ejemplos del “sustituyente” incluyen un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo sulfanilo (SH) opcionalmente sustituido y un grupo sililo opcionalmente sustituido.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo hidrocarbonado” (que incluye “grupo hidrocarbonado” de “grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido”) incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo cicloalquenilo C3-10, un grupo arilo C6-14y un grupo aralquilo C7-16.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido” incluyen un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A de sustituyentes.
grupo A de sustituyentes
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo nitro,
(3) un grupo ciano,
(4) un grupo oxo,
(5) un grupo hidroxi,
(6) un grupo alcoxi C1-6opcionalmente halogenado;
(7) un grupo ariloxi C6-14(p. ej., fenoxi, naftoxi),
(8) un grupo aralquiloxi C7-16(p. ej., benciloxi),
(9) un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridiloxi),
(10) un grupo heterocicliloxi no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., morfoliniloxi, piperidiniloxi),
(11) un grupo alquil C1-6-carboniloxi (p. ej., acetoxi, propanoiloxi),
(12) un grupo aril C6-14-carboniloxi (p. ej., benzoiloxi, 1-naftoiloxi, 2-naftoiloxi),
(13) un grupo alcoxi C1-6-carboniloxi (p. ej., metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi),
(14) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoiloxi (p. ej., metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi),
(15) un grupo aril C6-14-carbamoiloxi (p. ej., fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi),
(16) un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., nicotinoiloxi),
(17) un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., morfolinilcarboniloxi, piperidinilcarboniloxi),
(18) un grupo alquil C1-6sulfoniloxi opcionalmente halogenado (p. ej., metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi), (19) un grupo aril C6-14sulfoniloxi opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6(p. ej., fenilsulfoniloxi, toluensulfoniloxi),
(20) un grupo alquiltio C1-6opcionalmente halogenado;
(21) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros,
(22) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros,
(23) un grupo formilo,
(24) un grupo carboxi,
(25) un grupo alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado;
(26) un grupo aril C6-14-carbonilo;
(27) un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros,
(28) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros,
(29) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo;
(30) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (p. ej., feniloxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo), (31) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo (p. ej., benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo),
(32) un grupo carbamoilo,
(33) un grupo tiocarbamoilo,
(34) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo,
(35) un grupo aril C6-14-carbamoilo (p. ej., fenilcarbamoilo),
(36) un grupo heterociclilcarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilcarbamoilo, tienilcarbamoilo), (37) un grupo heterociclilcarbamoilo no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., morfolinilcarbamoilo, piperidinilcarbamoilo),
(38) un grupo alquil C1-6sulfonilo opcionalmente halogenado;
(39) un grupo aril C6-14sulfonilo;
(40) un grupo heterociclilsulfonilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilsulfonilo, tienilsulfonilo), (41) un grupo alquil C1-6-sulfinilo opcionalmente halogenado;
(42) un grupo aril C6-14sulfinilo (p. ej., fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo),
(43) un grupo heterociclilsulfinilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilsulfinilo, tienilsulfinilo),
(44) un grupo amino,
(45) un grupo mono- o di-alquil C1-6amino (p. ej., metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),
(46) un grupo mono- o di-aril C6-14amino (p. ej., fenilamino),
(47) un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilamino),
(48) un grupo aralquil C7-16-amino (p. ej., bencilamino),
(49) un grupo formilamino,
(50) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (p. ej., acetilamino, propanoilamino, butanoilamino),
(51) un grupo (alquil C1-6)(alquil C1-6-carbonil)amino (p. ej., N-acetil-N-metilamino),
(52) un grupo aril C6-14-carbonilamino (p. ej., fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino),
(53) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (p. ej., metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino),
(54) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilamino (p. ej., benciloxicarbonilamino),
(55) un grupo alquil C1-6sulfonilamino (p. ej., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino),
(56) un grupo aril C6-14sulfonilamino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6(p. ej., fenilsulfonilamino, toluensulfonilamino),
(57) un grupo alquilo C1-6opcionalmente halogenado;
(58) un grupo alquenilo C2-6,
(59) un grupo alquinilo C2-6,
(60) un grupo cicloalquilo C3-10,
(61) un grupo cicloalquenilo C3-10y
(62) un grupo arilo C6-14.
El número de los sustituyentes antes mencionados en el “grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido” es, p. ej., 1 a 5, preferiblemente 1 a 3. Cuando el número de los sustituyentes es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria, ejemplos del “grupo heterocíclico” (incluyendo “grupo heterocíclico” de “grupo heterocíclico opcionalmente sustituido”) incluyen (i) un grupo heterocíclico aromático, (ii) un grupo heterocíclico no aromático y (iii) un grupo heterocíclico con puente de 7 a 10 miembros, conteniendo cada uno, como un átomo constituyente de anillo además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria, ejemplos del “grupo heterocíclico aromático” (incluyendo “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros”) incluyen un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente, 5 a 10 miembros) que contiene, como un átomo constituyente de anillo además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Ejemplos preferibles del “grupo heterocíclico aromático” incluyen grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros, tales como tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y similares; y grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) condensados de 8 a 14 miembros, tales como benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, nafto[2,3-b]tienilo, fenoxatiinilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo heterocíclico no aromático” (que incluye “grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros”) incluyen un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente 4 a 10 miembros) que contiene, como un átomo constituyente de anillo además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Ejemplos preferibles del “grupo heterocíclico no aromático” incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros, tales como aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroisotiazolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidroisooxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropiridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, diazepanilo, azepinilo, oxepanilo, azocanilo, diazocanilo y similares; y grupos heterocíclicos no aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) condensados de 9 a 14 miembros, tales como dihidrobenzofuranilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotiazolilo, dihidrobencisotiazolilo, dihidronafto[2,3-b]tienilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, 4H-quinolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo, tetrahidrobenzazepinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrofenantridinilo, hexahidrofenotiazinilo, hexahidrofenoxazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidronaftiridinilo, tetrahidroquinazolinilo, tetrahidrocinolinilo, tetrahidrocarbazolilo, tetrahidro-β-carbolinilo, tetrahidroacridinilo, tetrahidrofenazinilo, tetrahidrotioxantenilo, octahidroisoquinolilo y similares.
En la presente memoria, los ejemplos preferibles del “grupo heterocíclico en puente de 7 a 10 miembros” incluyen quinuclidinilo y 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo heterocíclico que contiene nitrógeno” incluyen un “grupo heterocíclico” que contiene al menos un átomo de nitrógeno como un átomo constituyente de anillo.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo heterocíclico opcionalmente sustituido” incluyen un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyente o sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes antes mencionado.
El número de los sustituyentes en el “grupo heterocíclico opcionalmente sustituido” es, p. ej., 1 a 3. Cuando el número de los sustituyentes es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes. En la presente memoria, los ejemplos del “grupo acilo” incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo sulfino, un grupo sulfo, un grupo sulfamoilo y un grupo fosfono, teniendo cada uno opcionalmente “1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo cicloalquenilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6opcionalmente halogenado, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo carbamoilo”.
Los ejemplos del “grupo acilo” también incluyen un grupo hidrocarbonado-sulfonilo, un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo hidrocarbonado-sulfinilo y un grupo heterociclilsulfinilo.
Aquí, el grupo hidrocarbonado-sulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo hidrocarbonado, el grupo heterociclilsulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo heterocíclico, el grupo hidrocarbonado-sulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un grupo hidrocarbonado y el grupo heterociclilsulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un grupo heterocíclico.
Ejemplos preferibles del “grupo acilo” incluyen un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo alquenil C2-6-carbonilo (p. ej., crotonoilo), un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (p. ej., ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, cicloheptanocarbonilo), un grupo cicloalquenil C3-10-carbonilo (p. ej., 2-ciclohexenocarbonilo), un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (p. ej., feniloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo), un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo (p. ej., benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo), un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo, un grupo mono- o dialquenil C2-6-carbamoilo (p. ej., dialilcarbamoilo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-carbamoilo (p. ej., ciclopropilcarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoilo (p. ej., fenilcarbamoilo), un grupo mono- o diaralquil C7-16-carbamoilo, un grupo heterociclilcarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilcarbamoilo), un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-tiocarbamoilo (p. ej., metiltiocarbamoilo, N-etil-N-metiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-alquenil C2-6-tiocarbamoilo (p. ej., dialiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-tiocarbamoilo (p. ej., ciclopropiltiocarbamoilo, ciclohexiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-tiocarbamoilo (p. ej., feniltiocarbamoilo), un grupo monoo di-aralquil C7-16-tiocarbamoilo (p. ej., benciltiocarbamoilo, fenetiltiocarbamoilo), un grupo heterocicliltiocarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridiltiocarbamoilo), un grupo sulfino, un grupo alquilsulfinilo C1-6(p. ej., metilsulfinilo, etilsulfinilo), un grupo sulfo, un grupo alquil C1-6sulfonilo, un grupo aril C6-14sulfonilo de, un grupo fosfono y un grupo mono- o di-alquil C1-6fosfono (p. ej., dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropilfosfono, dibutilfosfono).
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo amino opcionalmente sustituido” incluyen un grupo amino que tiene opcionalmente “1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquilo C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo, un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoilo, un grupo alquil C1-6sulfonilo y un grupo aril C6-14sulfonilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes”.
Ejemplos preferibles del grupo amino opcionalmente sustituido incluyen un grupo amino, un grupo mono- o di-(alquil C1-6opcionalmente halogenado)amino (p. ej., metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), un grupo mono- o di-alquenil C2-6amino (p. ej., dialilamino), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10amino (p. ej., ciclopropilamino, ciclohexilamino), un grupo mono- o di-aril C6-14amino (p. ej., fenilamino), un grupo mono- o di-aralquil C7-16amino (p. ej., bencilamino, dibencilamino), un grupo monoo di-(alquil C1-6opcionalmente halogenado)-carbonilamino (p. ej., acetilamino, propionilamino), un grupo monoo di-aril C6-14-carbonilamino (p. ej., benzoilamino), un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbonilamino (p. ej., bencilcarbonilamino), un grupo mono- o di-heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., nicotinoilamino, isonicotinoilamino), un grupo mono- o di-heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., piperidinilcarbonilamino), un grupo mono- o di-alcoxi C1-6-carbonilamino (p. ej., tercbutoxicarbonilamino), un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilamino), un grupo carbamoilamino, un grupo (mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo)amino (p. ej., metilcarbamoilamino), un grupo (mono- o di-aralquil C7-16-carbamoilo)amino (p. ej., bencilcarbamoilamino), un grupo alquil C1-6sulfonilamino (p. ej., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), un grupo aril C6-14sulfonilamino (p. ej., fenilsulfonilamino), un grupo (alquil C1-6)(alquil C1-6-carbonil)amino (p. ej., N-acetil-N-metilamino) y un grupo (alquil C1-6)(aril C6-14-carbonil)amino (p. ej., N-benzoil-N-metilamino).
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo carbamoilo opcionalmente sustituido” incluyen un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente “1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo, un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes”.
Ejemplos preferibles del grupo carbamoilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo, un grupo mono- o di-alquenil C2-6-carbamoilo (p. ej., dialilcarbamoilo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-carbamoilo (p. ej., ciclopropilcarbamoilo, ciclohexilcarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoilo (p. ej., fenilcarbamoilo), un grupo mono- o di-aralquilo C7-16-carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbonil-carbamoilo (p. ej., acetilcarbamoilo, propionilcarbamoilo), un grupo monoo di-aril C6-14-carbonil-carbamoilo (p. ej., benzoilcarbamoilo) y un grupo heterociclilcarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilcarbamoilo).
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido” incluyen un grupo tiocarbamoilo que tiene opcionalmente “1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo arilo C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo y un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes”.
Ejemplos preferibles del grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-tiocarbamoilo (p. ej., metiltiocarbamoilo, etiltiocarbamoilo, dimetiltiocarbamoilo, dietiltiocarbamoilo, N-etil-N-metiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-alquenil C2-6-tiocarbamoilo (p. ej., dialiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-tiocarbamoilo (p. ej., ciclopropiltiocarbamoilo, ciclohexiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-tiocarbamoilo (p. ej., fentiltiocarbamoilo), un grupo monoo di-aralquil C7-16-tiocarbamoilo (p. ej., benciltiocarbamoilo, fenetiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbonil-tiocarbamoilo (p. ej., acetiltiocarbamoilo, propioniltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbonil-tiocarbamoilo (p. ej., benzoiltiocarbamoilo) y un grupo heterocicliltiocarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridiltiocarbamoilo).
En la presente memoria, ejemplos del “grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido” incluyen un grupo sulfamoilo que tiene opcionalmente “1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquilo C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo y un grupo mono- o di-aralquilo C7-16-carbamoilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes”.
Ejemplos preferibles del grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-sulfamoilo (p. ej., metilsulfamoilo, etilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo, dietilsulfamoilo, N-etil-N-metilsulfamoilo), un grupo mono- o di-alquenil C2-6-sulfamoilo (p. ej., dialilsulfamoilo), un grupo mono- o dicicloalquil C3-10-sulfamoilo (p. ej., ciclopropilsulfamoilo, ciclohexilsulfamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-sulfamoilo (p. ej., fenilsulfamoilo), un grupo mono- o di-aralquil C7-16-sulfamoilo (p. ej., bencilsulfamoilo, fenetilsulfamoilo), un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbonil-sulfamoilo (p. ej., acetilsulfamoilo, propionilsulfamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbonil-sulfamoilo (p. ej., benzoilsulfamoilo) y un grupo heterociclilsulfamoilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridilsulfamoilo).
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo hidroxi opcionalmente sustituido” incluyen un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente “un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo arilo C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo, un grupo mono- o di-aralquilo C7-16-carbamoilo, un grupo alquil C1-6sulfonilo y un grupo aril C6-14sulfonilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes”.
Ejemplos preferibles del grupo hidroxi opcionalmente sustituido incluyen un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alqueniloxi C2-6(p. ej., aliloxi, 2-buteniloxi, 2-pentiloxi, 3-hexeniloxi), un grupo cicloalquiloxi C3-10(p. ej., ciclohexiloxi), un grupo ariloxi C6-14(p. ej., fenoxi, naftiloxi), un grupo aralquiloxi C7-16(p. ej., benciloxi, fenetiloxi), un grupo alquil C1-6-carboniloxi (p. ej., acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pivaloiloxi), un grupo aril C6-14-carboniloxi (p. ej., benzoiloxi), un grupo aralquil C7-16-carboniloxi (p. ej., bencilcarboniloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., nicotinoiloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., piperidinilcarboniloxi), un grupo alcoxi C1-6-carboniloxi (p. ej., tercbutoxicarboniloxi), un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridiloxi), un grupo carbamoiloxi, un grupo alquil C1-6-carbamoiloxi (p. ej., metilcarbamoiloxi), un grupo aralquil C7-16-carbamoiloxi (p. ej., bencilcarbamoiloxi), un grupo alquil C1-6sulfoniloxi (p. ej., metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi) y un grupo aril C6-14sulfoniloxi (p. ej., fenilsulfoniloxi).
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo sulfanilo opcionalmente sustituido” incluyen un grupo sulfanilo que tiene opcionalmente “un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes” y un grupo sulfanilo halogenado. Ejemplos preferibles del grupo sulfanilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfanilo (-SH), un grupo alquiltio C1-6, un grupo alqueniltio C2-6(p. ej., aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hexeniltio), un grupo cicloalquiltio C3-10(p. ej., ciclohexiltio), un grupo ariltio C6-14(p. ej., feniltio, naftiltio), un grupo aralquiltio C7-16(p. ej., benciltio, fenetiltio), un grupo alquil C1-6-carboniltio (p. ej., acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), un grupo aril C6-14-carboniltio (p. ej., benzoiltio), un grupo heterocicliltio aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridiltio) y un grupo tio halogenado (p. ej., pentafluorotio).
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo sililo opcionalmente sustituido” incluyen un grupo sililo que tiene opcionalmente “1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14y un grupo aralquilo C7-16, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes”.
Ejemplos preferibles del grupo sililo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tri-alquil C1-6sililo (p. ej., trimetilsililo, terc-butil(dimetil)sililo).
En la presente memoria, los ejemplos del “hidrocarbociclo” incluyen un hidrocarbociclo aromático C6-14, cicloalcano C3-10y cicloalqueno C3-10.
En la presente memoria, los ejemplos del “hidrocarbociclo aromático C6-14” incluyen benceno y naftaleno. En la presente memoria, los ejemplos del “cicloalcano C3-10” incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
En la presente memoria, los ejemplos del “cicloalqueno C3-10” incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo heterocíclico” incluyen un grupo heterocíclico aromático y un grupo heterocíclico no aromático, cada uno conteniendo, como un átomo constituyente de anillo además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria, los ejemplos del “grupo heterocíclico aromático” incluyen un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente, 5 a 10 miembros) que contiene, como un átomo constituyente de anillo además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Ejemplos preferibles del “heterociclo aromático” incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros, tales como tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina y similares; y heterociclos aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) condensados de 8 a 14 miembros, tales como benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, imidazopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatiina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, β-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxatiina y similares.
En la presente memoria, los ejemplos del “heterociclo no aromático” incluyen un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, 4 a 10 miembros) que contiene, como un átomo constituyente de anillo además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Ejemplos preferibles del “heterociclo no aromático” incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros, tales como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, dihidrotiopirano, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepanina, diazepano, azepina, azocano, diazocano, oxepano y similares; y heterociclos no aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) condensados de 9 a 14 miembros, tales como dihidrobenzofurano, dihidrobenzoimidazol, dihidrobenzooxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzoisotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofeno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetrahidrotieno[2,3-c]piridina, tetrahidrobenzoazepina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidrofenantridina, hexahidrofenotiazina, hexahidrofenoxazina, tetrahidroftalazina, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinazolina, tetrahidrocinolina, tetrahidrocarbazol, tetrahidro-β-carbolina, tetrahidroacridina, tetrahidrofenazina, tetrahidrotioxanteno, octahidroisoquinolina y similares.
En la presente memoria, los ejemplos del “heterociclo que contiene nitrógeno” incluyen un “heterociclo” que contiene al menos un átomo de nitrógeno como un átomo constituyente de anillo.
Cada símbolo en la fórmula (I) se explica a continuación.
R<1>es un grupo cíclico opcionalmente sustituido.
Como el “grupo cíclico opcionalmente sustituido” para R<1>, puede mencionarse un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido y un grupo de anillo hidrocarbonado no aromático opcionalmente sustituido.
Como el “grupo heterocíclico” del “grupo heterocíclico opcionalmente sustituido” para R<1>, es preferible un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidropiranilo). Como el sustituyente, son preferibles 1 a 3 (preferiblemente 1) grupos hidroxilo.
Como el “grupo de anillo hidrocarbonado no aromático” del “grupo de anillo hidrocarbonado no aromático opcionalmente sustituido” para R<1>, es preferible un grupo cicloalquilo C3-10(p. ej., ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo). Como el sustituyente, son preferibles 1 a 3 (preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor).
R<1>es preferiblemente
(1) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, o
(2) un grupo cicloalquilo C3-10opcionalmente sustituido.
R<1>es más preferiblemente
(1) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1) grupos hidroxi, o
(2) un grupo cicloalquilo C3-10(p. ej., ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes (preferiblemente 1) seleccionados de un grupo hidroxi y un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor).
R<1>es además preferiblemente
(1) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidropiranilo) sustituido con un grupo hidroxi, o
(2) un grupo cicloalquilo C3-10(p. ej., ciclohexilo) sustituido con 1 a 3 sustituyentes (preferiblemente 1) seleccionados de un grupo hidroxi y un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor).
R<1>es además preferiblemente un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidropiranilo) sustituido con un grupo hidroxi.
En otra realización de la presente invención, R<1>es preferiblemente
aún más preferiblemente,
particularmente preferiblemente,
En otra realización de la presente invención, R<1>es preferiblemente
más preferiblemente,
aún más preferiblemente,
además preferiblemente,
particularmente preferiblemente,
R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi C1-6opcionalmente sustituido;
R<2>es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno (p. ej., átomo de cloro, átomo de flúor), un grupo alquilo C1-6(p. ej., metilo), o un grupo alcoxi C1-6(p. ej., metoxi), más preferiblemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6(p. ej., metilo), más preferiblemente, un átomo de hidrógeno.
es un enlace sencillo o un enlace doble.
En una realización de la presente invención,
es un enlace sencillo.
En otra realización de la presente invención,
es un doble enlace.
El anillo A es un anillo adicionalmente sustituido de manera opcional.
Como el “anillo adicionalmente sustituido de manera opcional” para el anillo A, pueden mencionarse un anillo hidrocarbonado monocíclico de 4 a 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional, un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional, un heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional y un heterociclo no aromático policíclico (preferiblemente, bicíclico o tricíclico) condensado de 9 a 14 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional.
Como el “anillo hidrocarbonado monocíclico de 4 a 6 miembros” del “anillo hidrocarbonado monocíclico de 4 a 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional” para el anillo A, pueden mencionarse un anillo de benceno, un anillo de cicloalcano C4-6 (p. ej., anillo de ciclobutano, anillo de ciclopentano, anillo de ciclohexano) y un anillo d cicloalqueno C4-6 (p. ej., anillo de ciclobuteno, anillo de ciclopenteno, anillo de ciclohexeno). Como el “anillo hidrocarbonado monocíclico de 4 a 6 miembros” puede mencionarse preferiblemente un anillo de benceno.
Como el sustituyente del “anillo hidrocarbonado monocíclico de 4 a 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional” para el anillo A, pueden mencionarse 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un grupo ciano, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo carboxilo, (4) un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, (5) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, (6) un grupo amino opcionalmente sustituido, (7) grupo heterocíclico opcionalmente sustituido y (8) un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido.
Como el “heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros” del “heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional” para el anillo A, pueden mencionarse un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contienen, como un átomo constituyente de anillo además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno (p. ej., anillo de tiofeno, anillo de furano, anillo de pirrol, anillo de imidazol, anillo de pirazol, anillo de tiazol, anillo de isotiazol, anillo de oxazol, anillo de isoxazol, anillo de piridina, anillo de pirazina, anillo de pirimidina, anillo de piridazina, anillo de 1,2,4-oxadiazol, anillo de 1,3,4-oxadiazol, anillo de 1,2,4-tiadiazol, anillo de 1,3,4-tiadiazol, anillo de triazol, anillo de tetrazol, anillo de triazina). Como el “heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros” puede mencionarse preferiblemente un anillo de piridina.
Como el sustituyente del “heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional” para el anillo A, pueden mencionarse 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un grupo ciano, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo carboxi, (4) un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, (5) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, (6) un grupo amino opcionalmente sustituido, (7) un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido y (8) un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido.
Como el “heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros” del “heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional” para el anillo A, pueden mencionarse un heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene, como un átomo constituyente del anillo además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno (p. ej., anillo de azetidina, anillo de oxetano, anillo de tietano, anillo de tetrahidrotiofeno, anillo de tetrahidrofurano, anillo de pirrolina, anillo de pirrolidina, anillo de imidazolina, anillo de imidazolidina, anillo de oxazolina, anillo de oxazolidina, anillo de pirazolina, anillo de pirazolidina, anillo de tiazolina, anillo de tiazolidina, anillo de tetrahidroisotiazol, anillo de tetrahidroisoxazol, anillo de piperidina, anillo de piperazina, anillo de tetrahidropiridina, anillo de dihidropiridina, anillo de dihidrotiopirano, anillo de tetrahidropirimidina, anillo de tetrahidropiridazina, anillo de dihidropirano, anillo de tetrahidropirano, anillo de tetrahidrotiopirano, anillo de morfolina, anillo de tiomorfolina). Como el “heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros” puede mencionarse preferiblemente un anillo de dihidropiridina.
Como el sustituyente del “heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional” para el anillo A, pueden mencionarse 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un grupo ciano, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo carboxi, (4) un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, (5) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, (6) un grupo amino opcionalmente sustituido, (7) grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, (8) un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido y (9) un grupo oxo.
Como el “heterociclo no aromático policíclico (preferiblemente bicíclico o tricíclico) condensado de 9 a 14 miembros” del “heterociclo no aromático policíclico (preferiblemente bicíclico o tricíclico) condensado de 9 a 14 miembros adicionalmente sustituido de forma opcional” para el anillo A, pueden mencionarse un heterociclo no aromático policíclico (preferiblemente bicíclico o tricíclico) condensado de 9 a 14 miembros que contiene, como un átomo constituyente de anillo además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno (p. ej., anillo de dihidrobenzofurano, anillo de dihidrobencimidazol, anillo de dihidrobenzoxazol, anillo de dihidrobenzotiazol, anillo de dihidrobencisotiazol, anillo de dihidronafto[2,3-b]tiofeno, anillo de tetrahidroisoquinolina, anillo de tetrahidroquinolina, anillo de 4H-quinolizina, anillo de indolina, anillo de isoindolina, anillo de tetrahidrotieno[2,3-c]piridina, anillo de tetrahidrobenzazepina, anillo de tetrahidroquinoxalina, anillo de tetrahidrofenantridina, anillo de hexahidrofenotiazina, anillo de hexahidrofenoxazina, anillo de tetrahidroftalazina, anillo de tetrahidronaftiridina, anillo de tetrahidroquinazolina, anillo de tetrahidrocinolina, anillo de tetrahidrocarbazol, anillo de tetrahidro-βcarbolina, anillo de tetrahidroacridina, anillo de tetrahidrofenazina, anillo de tetrahidrotioxanteno, anillo de octahidroisoquinolina). Como el “heterociclo no aromático policíclico (preferiblemente bicíclico o tricíclico) condensado de 9 a 14 miembros” puede mencionarse preferiblemente un anillo de isoindolina.
Como el sustituyente del “heterociclo no aromático policíclico (preferiblemente bicíclico o tricíclico) condensado de 9 a 14 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional” para el anillo A, pueden mencionarse 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un grupo ciano, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo carboxi, (4) un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, (5) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, (6) un grupo amino opcionalmente sustituido, (7) grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, (8) un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido y (9) un grupo oxo.
Como el “grupo hidroxi opcionalmente sustituido” el cual es un sustituyente del “anillo hidrocarbonado monocíclico de 4 a 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional”, el “heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional”, el “heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional” o el “heterociclo no aromático policíclico (preferiblemente bicíclico o tricíclico) condensado de 9 a 14 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional” para el anillo A, es preferible un grupo alcoxilo C1-6.
Como el “grupo carbamoilo opcionalmente sustituido” el cual es un sustituyente del “anillo hidrocarbonado monocíclico de 4 a 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional”, el “heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional”, el “heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional” o el “heterociclo no aromático policíclico (preferiblemente bicíclico o tricíclico) condensado de 9 a 14 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional” para el anillo A, es preferible un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo, un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-carbamoilo o un grupo aril C6-14-carbamoilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
Como el “grupo heterocíclico opcionalmente sustituido” el cual es un sustituyente del “anillo hidrocarbonado monocíclico de 4 a 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional”, el “heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional”, el “heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional” o el “heterociclo no aromático policíclico (preferiblemente bicíclico o tricíclico) condensado de 9 a 14 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional” para el anillo A, es preferible un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6.
El anillo A es preferiblemente
(1) un anillo de benceno adicionalmente sustituido de manera opcional,
(2) un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional, (3) un heterociclo no aromático monocíclico de 4 o 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional, o
(4) un heterociclo no aromático policíclico condensado de 9 o 14 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional.
El anillo A es más preferiblemente
(1) un anillo de benceno adicionalmente sustituido de manera opcional con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor),
(b) un grupo alcoxi C1-6(p.ej., metoxi),
(c) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo (p. ej., metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, pentilcarbamoilo) opcionalmente sustituido con 1 o 2 (preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alcoxi C1-6(p. ej., metoxi, etoxi, terc-butoxi),
(ii) un grupo cicloalquilo C3-10(p. ej., ciclopropilo, ciclopentilo),
(iii) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo), (iv) un grupo arilo C6-14(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1) grupos hidroxi, (v) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo),
(vi) un grupo carboxi,
(vii) un grupo alquiltio C1-6(p. ej., isopropiltio, terc-butiltio),
(viii) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo (p. ej., dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo) y
(ix) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., pirrolidin-1-ilcarbonilo),
(d) un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-carbamoilo (p. ej., ciclopropilcarbamoilo),
(e) un grupo aril C6-14-carbamoilo (p. ej., fenilcarbamoilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1) grupos hidroxi, y
(f) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo),
(2) un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (p. ej., anillo de piridina) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alcoxi C1-6(p. ej., metoxi), y
(b) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, triazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo),
(3) un heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros (p. ej., anillo de dihidropiridina) opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo oxo, o
(4) un heterociclo no aromático policíclico (preferiblemente bicíclico o tricíclico) condensado de 9 a 14 miembros (p. ej., anillo de isoindolina) adicionalmente sustituido de manera opcional con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6(p. ej., metilo) y un grupo oxo.
El anillo A es preferiblemente además
(1) un anillo de benceno adicionalmente sustituido de manera opcional con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor)
(b) un grupo alcoxi C1-6(p. ej., metoxi),
(c) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo (p. ej., metilcarbamoilo, etilcarbamoilo) opcionalmente sustituido con 1 o 2 (preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alcoxi C1-6(p. ej., metoxi), y
(ii) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidrofuranilo), y
(d) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo),
(2) un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (p. ej., anillo de piridina) adicionalmente sustituido de manera opcional con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alcoxilo C1-6(p. ej., metoxi), y
(b) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, triazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo), o
(3) un heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros (p. ej., anillo de dihidropiridina) adicionalmente sustituido de manera opcional con un grupo oxo.
El anillo A es preferiblemente además
(1) un anillo de benceno adicionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor)
(b) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo (p. ej., metilcarbamoilo, etilcarbamoilo) opcionalmente sustituido con 1 o 2 (preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alcoxi C1-6(p. ej., metoxi), y
(ii) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidrofuranilo), y
(c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, preferiblemente, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo), o
(2) un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (p. ej., anillo de piridina) opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, triazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo).
En la realización preferible de la presente invención, el anillo A es
en donde R<5A>es un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo (p. ej., metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, pentilcarbamoilo) opcionalmente sustituido con 1 o 2 (preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-6(p. ej., metoxi, etoxi, terc-butoxi) y un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo);
X es CR<6A>o N; y
R<6A>es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, (p. ej., átomo de flúor).
En otra realización preferible de la presente invención, el anillo A es
en donde R<5A>es un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo);
X es CR<6A>o N; y
R<6A>es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor).
R<3>y R<4>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-6opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi C1-6opcionalmente sustituido.
Ejemplos del átomo de halógeno para R<3>o R<4>incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo y preferiblemente un átomo de flúor.
R<3>y R<4>son preferiblemente cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-6, o un grupo alcoxi C1-6, más preferiblemente, cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor) o un grupo alquilo C1-6(p. ej., metilo), además preferiblemente, cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor).
En la realización preferible de la presente invención, R<3>y R<4>son ambos átomos de hidrógeno, o uno de R<3>y R<4>es un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), o uno de R<3>y R<4>es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo alquilo C1-6(p. ej., metilo).
En la realización más preferible de la presente invención, R<3>y R<4>son ambos átomos de hidrógeno.
Como realizaciones preferibles del compuesto (I), pueden mencionarse los siguientes compuestos.
Compuesto I-1
Compuesto (I) en donde
R<1>es
(1) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidrofuranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1) grupos hidroxi, o
(2) un grupo cicloalquilo C3-10(p. ej., ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor);
R<2>es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6(p. ej., metilo);
el anillo A es
(1) un anillo de benceno opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor),
(b) un grupo alcoxi C1-6(p. ej., metoxi),
(c) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo (p. ej., metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, pentilcarbamoilo) opcionalmente sustituido con 1 o 2 (preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alcoxi C1-6(p. ej., metoxi, etoxi, terc-butoxi),
(ii) un grupo cicloalquilo C3-10(p. ej., ciclopropilo, ciclopentilo),
(iii) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo), (iv) un grupo arilo C6-14(p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1) grupos hidroxi, (v) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo),
(vi) un grupo carboxi,
(vii) un grupo alquiltio C1-6(p. ej., isopropiltio, terc-butiltio),
(viii) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo (p. ej., dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo) y
(ix) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., pirrolidin-1-ilcarbonilo),
(d) un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-carbamoilo (p. ej., ciclopropilcarbamoilo),
(e) un grupo aril C6-14-carbamoilo (p. ej., fenilcarbamoilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1) grupos hidroxi, y
(f) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo),
(2) un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (p. ej., anillo de piridina) adicionalmente sustituido de manera opcional con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alcoxi C1-6(p. ej., metoxi), y
(b) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, triazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo),
(3) un heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros (p. ej., anillo de dihidropiridina) adicionalmente sustituido de manera opcional con un grupo oxo, o
(4) un heterociclo no aromático policíclico (preferiblemente bicíclico o tricíclico) condensado de 9 a 14 miembros (p. ej., anillo de isoindolina) adicionalmente sustituido de manera opcional con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6(p. ej., metilo) y un grupo oxo; y
R<3>y R<4>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor) o un grupo alquilo C1-6(p. ej., metilo).
Compuesto I-2
Compuesto (I) en donde
R<1>es
(1) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1) grupos hidroxi, o
(2) un grupo cicloalquilo C3-10(p. ej., ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes (preferiblemente 1) seleccionados de un grupo hidroxi y un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor);
R<2>es un átomo de hidrógeno;
el anillo A es
(1) un anillo de benceno adicionalmente sustituido de manera opcional con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor),
(b) un grupo alcoxi C1-6(p. ej., metoxi),
(c) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo (p. ej., metilcarbamoilo) y
(d) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, piridazinilo, pirimidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo),
(2) un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (p. ej., anillo de piridina) adicionalmente sustituido de manera opcional con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alcoxi C1-6(p. ej., metoxi), y
(b) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, triazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo), o
(3) un heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros (p. ej., anillo de dihidropiridina) adicionalmente sustituido de manera opcional con un grupo oxo; y
R<3>y R<4>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor).
Compuesto I-3
Compuesto (I) en donde
R<1>es
(1) grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidropiranilo) sustituido con un grupo hidroxi, o
(2) un grupo cicloalquilo C3-10(p. ej., ciclohexilo) sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor);
R<2>es un átomo de hidrógeno;
el anillo A es
(1) un anillo de benceno adicionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor),
(b) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo (p. ej., metilcarbamoilo, etilcarbamoilo) opcionalmente sustituido con 1 o 2 (preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alcoxi C1-6(p. ej., metoxi), y
(ii) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidrofuranilo), y
(c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo), o
(2) un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (p. ej., anillo de piridina) opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, triazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo); y
R<3>y R<4>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor).
Compuesto I-4
Compuesto (I) en donde
R<1>es un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidropiranilo) sustituido con un grupo hidroxi;
R<2>es un átomo de hidrógeno;
el anillo A es
(1) un anillo de benceno sustituido adicionalmente con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor)
(b) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo (p. ej., metilcarbamoilo, etilcarbamoilo) opcionalmente sustituido con 1 o 2 (preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alcoxi C1-6(p. ej., metoxi), y
(ii) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidrofuranilo), y
(c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, triazolilo, imidazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo), o (2) un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (p. ej., un anillo de piridina) adicionalmente sustituido con un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, triazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo); y R<3>y R<4>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor).
Compuesto I-5
Compuesto (I) en donde
R<1>es un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidropiranilo) sustituido con un grupo hidroxi;
R<2>es un átomo de hidrógeno;
el anillo A es un anillo de benceno adicionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor),
(b) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo (p. ej., metilcarbamoilo) opcionalmente sustituido con 1 o 2 (preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidrofuranilo) y
(c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., triazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo); y
R<3>y R<4>son cada uno un átomo de hidrógeno.
Compuesto I-6
Compuesto (I) en donde
R<1>es un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidropiranilo) sustituido con un grupo hidroxilo.
R<2>es un átomo de hidrógeno;
el anillo A es
en donde R<5A>es un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo (p. ej., metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, pentilcarbamoilo) opcionalmente sustituido con 1 o 2 (preferiblemente 1) sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-6(p. ej., metoxi, etoxi, terc-butoxi) y un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo);
X es CR<6A>o N; y
R<6A>es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor); y
R<3>y R<4>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (p. ej., un átomo de flúor).
Compuesto I-7
Compuesto (I) en donde
R<1>es un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (p. ej., tetrahidropiranilo) sustituido con un grupo hidroxi;
R<2>es un átomo de hidrógeno;
el anillo A es
en donde R<5A>es un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-6(p. ej., metilo);
X es CR<6A>o N; y
R<6A>es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor); y
R<3>y R<4>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor).
Ejemplos preferibles específicos del compuesto representado por la fórmula (I) incluyen los compuestos de los ejemplos 1 a 113.
Cuando el compuesto (I) está en la forma de una sal, ejemplos de dicha sal incluyen sales con base inorgánica, una sal de amonio, sales con base orgánica, sales con ácido inorgánico, sales con ácido orgánico, sales con aminoácido básico o ácido y similares.
Ejemplos preferidos de la sal con base inorgánica incluyen sales de metal alcalino, tales como sal de sodio, sal de potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y similares; una sal de aluminio y similares.
Ejemplos preferibles de la sal con base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N’-dibenciletilendiamina y similares.
Ejemplos preferibles de la sal con ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares.
Ejemplos preferibles de la sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.
Ejemplos preferibles de la sal con aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares. Ejemplos preferibles de la sal con aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
Entre estas sales, es preferible una sal farmacéuticamente aceptable. Cuando un compuesto tiene un grupo funcional básico, ejemplos de una sal farmacéuticamente aceptable preferible incluyen sales con ácido inorgánico, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares y sales con ácido orgánico, tales como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Además, cuando un compuesto tiene un grupo funcional ácido, ejemplos del mismo incluyen sales inorgánicas tales como sales de metales alcalinos (p. ej., sal de sodio, sal de potasio, etc.), sales de metales alcalinotérreos (p. ej., sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, etc.) y similares, sal de amonio y similares. El compuesto (I) puede ser un cristal y se abarcan tanto un solo cristal como mezclas de cristales en el compuesto (I).
El compuesto (I) puede ser un cocristal o sal de cocristal farmacéuticamente aceptable. Aquí, el cocristal o sal de cocristal significa una substancia cristalina que consiste en dos o más substancias particulares las cuales son sólidas a temperatura ambiente, teniendo cada una diferentes propiedades físicas (p. ej., estructura, punto de fusión, calor de fusión, higroscopicidad, solubilidad, estabilidad, etc.). El cocristal y la sal de cocristal pueden producirse mediante un método de cocristalización conocido per se.
El compuesto (I) abarca solvatos (p. ej., hidrato) y no solvatos dentro del alcance del mismo El compuesto (I) puede ser un compuesto marcado o sustituido con un isótopo (p. ej., 2H, 3H, 21C, 14C, 18F, 35S, 125I). Puede usarse un compuesto con o sustituido con un isótopo, p. ej., como un rastreador usado para tomografía de emisión de positrones (PET) (rastreador de PET) y es útil en el campo de diagnóstico médico y similares. Cuando el compuesto (I) de la presente invención tiene un centro asimétrico, los isómeros, tal como enantiómero, diastereómero y similares, pueden estar presentes. Dichos isómeros y una mezcla de los mismos están todos abarcados dentro del alcance de la presente invención. Cuando se forma un isómero debido a la conformación o tautomerismo, dichos isómeros y una mezcla de los mismos también están abarcados en el compuesto (I) de la presente invención.
El método de producción del compuesto de la presente invención se explica en lo siguiente.
Los materiales de partida y reactivos usados en cada etapa en el siguiente método de producción y los compuestos obtenidos pueden formar cada uno una sal. Ejemplos de la sal incluyen aquellos similares a las sales antes mencionadas del compuesto de la presente invención y similares.
Cuando el compuesto obtenido en cada etapa es un compuesto libre, puede convertirse a una sal deseada mediante un método conocido per se. Por el contrario, cuando el compuesto obtenido en cada etapa es una sal, puede convertirse a una forma libre u otra clase deseada de sal mediante un método conocido per se. El compuesto obtenido en cada etapa también puede usarse para la siguiente reacción como una mezcla de reacción de la misma o después de obtener un producto crudo del mismo. De manera alternativa, el compuesto obtenido en cada etapa puede aislarse y/o purificarse a partir de la mezcla de reacción mediante un medio de separación, tal como concentración, cristalización, recristalización, destilación, extracción con disolvente, fraccionamiento, cromatografía y similares según un método convencional.
Cuando los materiales de partida y compuestos reactivos de cada etapa están comercialmente disponibles, los productos comercialmente disponibles pueden usarse tal como son.
En la reacción de cada etapa, mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo de los reactivos y disolventes a usar, a menos que se especifique de otra manera, generalmente es 1 min - 48 h, preferiblemente 10 min - 8 h.
En la reacción de cada etapa, mientras que la temperatura de reacción varía dependiendo de los reactivos y disolventes a usar, a menos que se especifique de otra manera, generalmente es -78 °C a 300 °C, preferiblemente -78 °C a 150 °C.
En la reacción de cada etapa, mientras que la presión varía dependiendo de los reactivos y disolventes a usar, a menos que se especifique de otra manera, generalmente es 1 atm - 20 atm, preferiblemente 1 atm - 3 atm. En la reacción de cada etapa, p. ej., los sintetizadores de microondas tales como Initiator fabricado por Biotage y similares se usan algunas veces. Mientras que la temperatura de reacción varía dependiendo de los reactivos y disolventes a usar, a menos que se especifique de otra manera, generalmente es temperatura ambiente -300 °C, preferiblemente 50 °C - 250 °C. Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo de los reactivos y disolventes a usar, a menos que se especifique de otra manera, generalmente es 1 min - 48 h, preferiblemente 1 min - 8 h.
En la reacción de cada etapa, a menos que se especifique de otra manera, se usa un reactivo en 0,5 equivalentes - 20 equivalentes, preferiblemente 0,8 equivalentes - 5 equivalentes, en relación al substrato. Cuando un reactivo se usa como un catalizador, el reactivo se usa en 0,001 equivalentes - 1 equivalente, preferiblemente 0,01 equivalentes – 0,2 equivalentes, en relación al substrato. Cuando el reactivo también es un disolvente de reacción, el reactivo se usa en una cantidad de disolvente.
En la reacción de cada etapa, a menos que se especifique de otra manera, se realiza sin disolvente o mediante disolución o suspensión en un disolvente adecuado. Ejemplos específicos del disolvente incluyen aquellos descritos en los ejemplos y en lo siguiente.
Alcoholes: metanol, etanol, alcohol terc-butílico, 2-metoxietanol y similares;
Éteres: dietiléter, difeniléter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y similares;
Hidrocarburos aromáticos: clorobenceno, tolueno, xileno y similares;
Hidrocarburos saturados: ciclohexano, hexano y similares;
Amidas: N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona y similares;
Hidrocarburos halogenados: diclorometano, tetracloruro de carbono y similares;
Nitrilos: acetonitrilo y similares;
Sulfóxidos: dimetilsulfóxido y similares;
Bases orgánicas aromáticas: piridina y similares;
Anhídridos ácidos: anhídrido acético y similares;
Ácidos orgánicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y similares;
Ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares;
Ésteres: acetato de etilo y similares;
Cetonas: acetona, metiletilcetona y similares; y
Agua.
Dos o más clases de los disolventes antes mencionados pueden usarse mezclando en una proporción apropiada.
Cuando se usa una base en la reacción de cada etapa, por ejemplo, se usan bases mostradas más adelante o aquellas descritas en los ejemplos.
Bases inorgánicas: hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio y similares;
Bases orgánicas: carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio y similares;
Bases orgánicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol, piperidina y similares;
Alcóxidos de metales: etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y similares;
Hidruros de metales alcalinos: hidruro de sodio y similares;
Amidas de metales: amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares; y Litios orgánicos: n-butil-litio y similares.
Cuando se usa un ácido o un catalizador ácido en la reacción de cada etapa, por ejemplo, se usan los ácidos o catalizadores ácidos mostrados más adelante o aquellos descritos en los ejemplos.
Ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares.
Ácidos orgánicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluensulfónico, ácido 10-canforsulfónico y similares;
Ácidos de Lewis: complejo de trifluoruro de boro dietiléter, yoduro de zinc, cloruro de aluminio anhidro, cloruro de zinc anhidro, cloruro de hierro anhidro y similares.
A menos que se especifique de otra manera, la reacción de cada etapa se realiza según un método conocido per se, por ejemplo, los métodos descritos en Jikken Kagaku Kouza 5ª edición, vol.13 - vol.19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14 - vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev. 2ª edición (L.F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volumen I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 - Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (traducción del supervisor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 y similares, o los métodos descritos en los ejemplos.
En cada etapa, la reacción de protección o desprotección de un grupo funcional se realiza mediante el método conocido per se, por ejemplo, los métodos descritos en “Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª ed.” (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007; “Protecting Groups 3ª Ed.” (P.J. Kocienski) Thieme, 2004 y similares, o los métodos descritos en los ejemplos.
Ejemplos del grupo protector del grupo hidroxilo de alcohol y similares y un grupo hidroxilo fenólico incluyen grupos protectores éter, tales como metoximetiléter, benciléter, terc-butildimetilsililéter, tetrahidropiraniléter y similares, grupos protectores de éster de carboxilato, tales como éster de acetato y similares, grupos protectores de éster de sulfonato, tales como éster de metanosulfonato y similares, grupos protectores de éster de carbonato, tales como terc-butilcarbonato y similares, y similares.
Ejemplos del grupo protector del grupo carbonilo de aldehído incluyen grupos protectores de acetal, tales como dimetil acetal y similares, grupos protectores de acetal cíclico, tal como 1,3-dioxano y similares, y similares. Ejemplos del grupo protector del grupo carbonilo de cetona incluyen grupos protectores cetal, tales como dimetilcetal y similares; grupos protectores de cetal cíclico, tales como 1,3-dioxano y similares; grupos protectores de oxima, tales como O-metiloxima y similares; grupos protectores de hidrazona, tales como N,N-dimetilhidrazona y similares, y similares.
Ejemplos del grupo protector de carboxilo incluyen grupos protectores éster, tales como éster de metilo y similares; grupos protectores amida tales como N,N-dimetilamida y similares, y similares.
Ejemplos del grupo protector de tiol incluyen grupos protectores éter tales como benciltioéter y similares; grupos protectores éster, tales como éster de tioacetato, tiocarbonato, tiocarbamato y similares, y similares.
Ejemplos del grupo protector de un grupo amino y un heterociclo aromático tales como imidazol, pirrol, indo y similares incluyen grupos protectores carbamato, tales como carbamato de bencilo y similares; grupos protectores amida, tales como acetamida y similares; grupos protectores alquilamina, tales como N-trifenilmetilamina y similares; grupos protectores sulfonamida tales como metanosulfonamida y similares, y similares.
El grupo protector puede eliminarse mediante un método conocido per se, por ejemplo, un método que usa ácido, base, luz ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, haluro de trialquilsililo (p. ej., yoduro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo), un método de reducción y similares.
Cuando se realiza una reacción de reducción en cada etapa, ejemplos del agente reductor a usar incluyen hidruros de metal, tales como hidruro de litio aluminio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio y similares; boranos tales como complejo de borano tetrahidrofurano y similares; níquel Raney; cobalto Raney; hidrógeno; ácido fórmico; trietilsilano y similares. Cuando se reduce un doble enlace o triple enlace carbonocarbono, se usa un método que usa un catalizador tal como paladio-carbono, catalizador de Lindlar y similares. Cuando se realiza una reacción de oxidación en cada etapa, ejemplos de un oxidante a usar incluyen perácidos, tales como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de terc-butilo y similares; percloratos tales como perclorato de tetrabutilamonio y similares; cloratos tales como clorato de sodio y similares; cloritos tales como clorito de sodio y similares; ácidos peryódicos, tales como peryodato de sodio y similares; reactivos de yodo de valencia alta, tales como yodosilbenceno y similares; reactivos que contienen manganeso tales como dióxido de manganeso, permanganato de potasio y similares; plomos tales como tetraacetato de plomo y similares; reactivos que contienen cromo, tales como clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), reactivo de Jones y similares; compuestos de halógeno tales como N-bromosuccinimida (NBS) y similares; oxígeno; ozono; complejo de trióxido de azufre piridina; tetraóxido de osmio; dióxido de selenio; 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y similares.
Cuando se realiza una reacción de ciclación de radical en cada etapa, ejemplos del iniciador radical a usar incluyen compuestos azo, tales como azobisisobutironitrilo (AIBN) y similares; iniciadores radicales solubles en agua, tales como ácido 4,4’-azobis-4-cianopentanoico (ACPA) y similares; trietilboro en presencia de aire u oxígeno; peróxido de benzoilo y similares. Además, ejemplos del agente de reacción radical a usar incluyen tributilestannano, tristrimetilsililsilano, 1,1,2,2-tetrafenildisilano, difenilsilano, yoduro de samario y similares. Cuando se realiza la reacción de Wittig en cada etapa, ejemplos del reactivo de Wittig a usar incluyen alquilidenfosforanos y similares. Los alquilidenfosforanos pueden prepararse mediante un método conocido per se, por ejemplo, haciendo reaccionar una sal de fosfonio con una base fuerte.
Cuando la reacción de Horner-Emmons se realiza en cada etapa, ejemplos del reactivo a usar incluyen ésteres de ácido fosfonoacético, tales como dimetilfosfonoacetato de metilo, dietilfosfonoacetato de etilo y similares; y bases tales como hidruros de metales alcalinos, litios orgánicos y similares.
Cuando se realiza la reacción de Friedel-Crafts en cada etapa, ejemplos del reactivo a usar incluyen una combinación de ácido de Lewis y cloruro de ácido, una combinación de ácido de Lewis y agentes alquilantes (p. ej., haluros de alquilo, alcohol, olefinas y similares). De manera alternativa, un ácido orgánico y un ácido inorgánico también pueden usarse en lugar del ácido de Lewis y anhídrido de ácido, tal como anhídrido acético y similares también pueden usarse en lugar de cloruro de ácido.
Cuando se realiza una reacción de sustitución nucleofílica aromática en cada etapa, un agente nucleofílico (p. ej., aminas, imidazol y similares) y una base (p. ej., bases orgánicas y similares) se usan como el reactivo. Cuando se realiza una reacción de adición nucleofílica con carbanión, una reacción de adición nucleofílica 1,4 con carbanión (reacción de adición de Michael) o una reacción de sustitución nucleofílica con carbanión en cada etapa, ejemplos de la base a usar para desarrollar el carbanión incluyen litios orgánicos, alcóxidos de metales, bases inorgánicas, bases orgánicas y similares.
Cuando se realiza la reacción de Grignard en cada etapa, ejemplos del reactivo de Grignard incluyen haluros de arilmagnesio, tales como bromuro de fenilmagnesio y similares; y haluros de alquilmagnesio, tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El reactivo de Grignard puede prepararse mediante un método conocido per se, p. ej., haciendo reaccionar haluro de alquilo o haluro de arilo con magnesio metálico en éter o tetrahidrofurano como un disolvente.
Cuando se realiza la reacción de condensación de Knoevenagel en cada etapa, un compuesto de metileno activo sostenido entre dos grupos aceptores de electrones (p. ej., ácido malónico, malonato de dietilo, malononitrilo y similares) y una base (p. ej., bases orgánicas, alcóxidos de metales, bases inorgánicas) se usan como los reactivos.
Cuando se realiza la reacción de Vilsmeier-Haack en cada etapa, se usan cloruro de fosforilo y un derivado de amida (p. ej., N,N-dimetilformamida y similares) como los reactivos.
Cuando se realiza una reacción de azidación de alcoholes, haluros de alquilo o ésteres de sulfonato en cada etapa, ejemplos del agente de azidación a usar incluyen difenilfosforilazida (DPPA), trimetilsililazida, azida de sodio y similares. Por ejemplo, cuando se azidan los alcoholes, puede emplearse un método que usa difenilfosforilazida y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), un método que usa trimetilsililazida y el ácido de Lewis y similares.
Cuando se realiza una reacción de aminación reductiva en cada etapa, ejemplos del agente reductor a usar incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidrógeno, ácido fórmico y similares. Cuando el sustrato es un compuesto de amina, ejemplos del compuesto de carbonilo a usar además de paraformaldehído incluyen aldehídos, tales como acetaldehído y similares, cetonas, tales como ciclohexanona y similares. Cuando el sustrato es un compuesto de carbonilo, ejemplos de las aminas a usar incluyen amoníaco, aminas primarias tales como metilamina y similares; aminas secundarias tales como dimetilamina y similares, y similares.
Cuando se realiza la reacción de Mitsunobu en cada etapa, se usan ésteres de azodicarboxilato (p. ej., azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y similares) y trifenilfosfina como los reactivos.
Cuando se realiza una reacción de esterificación, reacción de amidación o reacción de ureación en cada etapa, ejemplos del reactivo a usar incluyen formas de acilo halogenadas, tales como cloruro de ácido, bromuro de ácido y similares; y ácidos carboxílicos activados, tales como anhídrido de ácido, forma de éster activo, forma de éster de ácido sulfúrico y similares. Ejemplos del activador de ácido carboxílico incluyen agentes de condensación de carbodiimida, tales como hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCD) y similares; agentes de condensación de triazina, tales como cloruro-n-hidrato de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM) y similares; agentes de condensación de éster de carbonato, tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI) y similares; difenifosforilazida (DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxitrisdimetilaminofosfonio (reactivo BOP); yoduro de 2-cloro-1-metil-piridinio (reactivo de Mukaiyama); cloruro de tionilo; haloformiatos de alquilo inferior, tales como cloroformiato de etilo y similares; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; una combinación de los mismos y similares. Cuando se usa un agente de condensación de carbodiimida, pueden añadirse adicionalmente aditivos tales como, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) y similares, a la reacción.
Cuando se realiza una reacción de acoplamiento en cada etapa, ejemplos del catalizador metálico a usar incluyen compuestos de paladio, tales como acetato de paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(O), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), diclorobis(trietilfosfina)paladio(II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) y similares, compuestos de níquel, tales como tetrakis(trifenilfosfina)níquel(0) y similares; compuestos de rodio, tales como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(III) y similares; un compuesto de cobalto; compuestos de cobre, tales como óxido de cobre, yoduro de cobre(I) y similares; un compuesto de platino y similares. Una base puede añadirse adicionalmente a la reacción y ejemplos de dicha base incluyen bases inorgánicas y similares.
Cuando se realiza una reacción de tiocarbonilación en cada etapa, el pentasulfuro de difósforo se usa representativamente como un agente tiocarbonilante. Además de pentasulfuro de difósforo, también puede usarse un reactivo que tiene una estructura de 1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfuro tal como 2,4-bis(4-metoxifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) y similares.
Cuando se realiza la reacción de Wohl-Ziegler en cada etapa, ejemplos del agente halogenante a usar incluyen N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), bromo, cloruro de sulfurilo y similares. De manera adicional, la reacción puede acelerarse añadiendo calor, luz, indicadores radicales, tales como peróxido de benzoilo, azobisisobutironitrilo y similares a la reacción.
Cuando se realiza una reacción halogenante de un grupo hidroxilo en cada etapa, ejemplos del agente halogenante a usar incluyen haluro de ácido de ácido hidrohálico y ácido inorgánico; específicamente, ácido clorhídrico, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo y similares para cloración y ácido bromhídrico al 48 % y similares para bromación. Además, puede usarse un método para obtener una forma de haluro de alquilo a partir de alcohol haciendo reaccionar con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y similares. De manera alternativa, también puede usarse un método para sintetizar una forma de haluro de alquilo vía una reacción de dos etapas incluyendo conversión de alcohol a éster de ácido sulfónico y haciendo reaccionar el mismo con bromuro de litio, cloruro de litio o yoduro de sodio.
Cuando se realiza la reacción de Arbuzov en cada etapa, ejemplos del reactivo a usar incluyen haluros de alquilo, tales como bromoacetato de etilo y similares; y fosfitos, tales como fosfito de trietilo, fosfito de tri(isopropilo) y similares.
Cuando se realiza una reacción de esterificación de ácido sulfónico en cada etapa, ejemplos del agente sulfonilante a usar incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido p-toluenosulfónico y similares.
Cuando se realiza una reacción de hidrólisis en cada etapa, se usa un ácido o una base como el reactivo. Además, cuando se realiza una reacción de hidrólisis ácida de éster terc-butílico, algunas veces se añaden ácido fórmico, trietilsilano y similares para atrapar de manera reductiva el catión de terc-butilo subproducido. Cuando se realiza una reacción de deshidratación en cada etapa, ejemplos del agente deshidratante a usar incluyen ácido sulfúrico, pentóxido de fósforo, oxicloruro de fósforo, N,N’-diciclohexilcarbodimiida, alúmina, ácido polifosfórico y similares.
El compuesto (I) puede producirse mediante el método mostrado en los siguientes esquemas o un método análogo a ellos o el método descrito en los ejemplos.
El compuesto (IA) puede producirse a partir del compuesto (1) mediante el siguiente método.
En las fórmulas de reacción, R<5>y R<6>son cada uno un grupo alquilo C1-6, R<7>y R<10>son cada uno un átomo de halógeno, R<8>es un grupo alquilo C1-6opcionalmente sustituido, R<9>es un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6opcionalmente sustituido, o un grupo alcoxi C1-6opcionalmente sustituido, R<11>es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6opcionalmente sustituido, o un grupo alcoxi C1-6opcionalmente sustituido, TMS es un grupo trimetilsililo y R<1>, R<3>, R<4>y el anillo A significan lo mismo que antes.
El compuesto (2) puede producirse mediante la desprotección de R<5>el cual es un grupo protector del grupo hidroxi del compuesto (1).
El compuesto (3) puede producirse mediante halogenación del compuesto (2) y un agente halogenante, tal como bromo, yodo y similares.
El compuesto (4) puede sintetizarse mediante reacción de acoplamiento de Sonogashira del compuesto (3) y trimetilsililacetileno en presencia de un catalizador metálico y una base orgánica. Como el catalizador metálico, pueden usarse en combinación un compuesto de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro de 1,1’-bis(difenifosfino)ferrocenopaladio(II) y similares y un compuesto de cobre, tal como yoduro de cobre(I) y similares. Como la base orgánica, pueden mencionarse trietilamina y dietilamina y similares.
El compuesto (5) puede producirse mediante una reacción de desililación del compuesto (4) con ion fluoruro tal como fluoruro de potasio, fluoruro de tetran-butilamonio y similares o una reacción de desililación del compuesto (4) bajo condiciones básicas, tales como carbonato de potasio y similares, o bajo condiciones ácidas tales como ácido clorhídrico y similares.
El compuesto (6) puede producirse mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (5) y bis(pinacolato)diboro en la presencia de un catalizador metálico.
El compuesto (7) puede producirse mediante halogenación del compuesto (4) con N-yodosuccinimida. Al sistema de reacción, puede añadirse una sal de fluoruro, tales como fluoruro de potasio y similares.
El compuesto (10) puede producirse mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (7) y compuesto (8), compuesto (9) o cianuro de zinc en la presencia de un catalizador metálico.
El compuesto (11) puede producirse mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (10) y bis(pinacolato)diboro en la presencia de un catalizador metálico.
El compuesto (13) puede producirse mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (6) o compuesto (11) y compuesto (12) en presencia de un catalizador metálico.
El compuesto (14) puede producirse mediante hidrólisis del compuesto (13).
El compuesto (IA) puede producirse mediante una reacción de amidación del compuesto (14) y el compuesto (15).
El compuesto (13) en el esquema antes mencionado también puede producirse a partir del compuesto (16) mediante el siguiente método.
En las fórmulas de reacción, R<12>es un átomo de halógeno y R<3>, R<4>, R<6>, R<7>, R<10>, R<11>y el anillo A significan lo mismo que antes.
El compuesto (17) puede producirse mediante halogenación del compuesto (16) y un agente halogenante, tal como bromo, yodo y similares.
El compuesto (18) puede producirse mediante esterificación del compuesto (17).
El compuesto (19) puede producirse mediante reacción de acoplamiento de Sonogashira del compuesto (18) y trimetilsililacetileno en presencia de un catalizador metálico y una base orgánica. Como el catalizador metálico, pueden usarse en combinación un compuesto de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) y similares y un compuesto de cobre, tal como yoduro de cobre(I) y similares. Como la base orgánica, pueden mencionarse trietilamina, dietilamina y similares.
El compuesto (20) puede producirse mediante una reacción de activación de enlace C-H del compuesto (19) en presencia de un catalizador metálico. Como el catalizador metálico, pueden mencionarse un compuesto de iridio, tales como bis(1,5-ciclooctadien)di-μ-metoxidiiridio(I), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadien)diiridio(I) y similares, los cuales pueden usarse como un ligando, tal como 2,2’-bipiridina, 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridina y similares para la reacción.
El compuesto (21) puede producirse mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (20) y el compuesto (12) en presencia de un catalizador metálico.
El compuesto (23) puede producirse mediante halogenación del compuesto (21) y un agente halogenante, tales como N-yodosuccinimida, NBS, NCS y similares. Al sistema de reacción, puede añadirse una sal de fluoruro, tales como fluoruro de potasio y similares.
El compuesto (22) puede producirse mediante una reacción de desililación del compuesto (21) con ion fluoruro tal como fluoruro de potasio, fluoruro de tetran-butilamonio y similares o una reacción de desililación del compuesto (21) en condiciones básicas, tales como carbonato de potasio y similares, o en condiciones ácidas tales como ácido clorhídrico y similares, o una reacción de acoplamiento del compuesto (23) y el compuesto (8), el compuesto (9) o cianuro de zinc en presencia de un catalizador metálico.
El compuesto (IB) puede producirse a partir del compuesto (23) mediante el siguiente método.
En las fórmulas de reacción, R<1>, R<3>, R<4>, R<6>, R<12>y el anillo A significan lo mismo que antes.
El compuesto (24) puede producirse mediante hidrólisis del compuesto (23).
El compuesto (IB) puede producirse mediante una reacción de amidación del compuesto (24) y el compuesto (15).
El compuesto (I’) puede producirse a partir del compuesto (25) mediante el siguiente método.
En las fórmulas de reacción, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<6>y el anillo A significan lo mismo que antes.
El compuesto (26) puede producirse mediante una reacción de reducción del compuesto (25).
El compuesto (27) puede producirse mediante hidrólisis del compuesto (26).
El compuesto (I’) puede producirse mediante una reacción de amidación del compuesto (27) y el compuesto (15).
El compuesto (26) en el esquema antes mencionado también puede producirse a partir del compuesto (28) mediante el siguiente método.
En las fórmulas de reacción, R<2>, R<3>, R<4>, R<6>, R<9>, R<10>y el anillo A significan lo mismo que antes.
El compuesto (29) puede producirse mediante una reacción de reducción del compuesto (28).
El compuesto (30) puede producirse mediante una reacción de activación de enlace C-H del compuesto (29) en presencia de un catalizador metálico. Como el catalizador metálico, pueden mencionarse un compuesto de iridio, tales como bis(1,5-ciclooctadien)di-μ-metoxidiiridio(I), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadien)diiridio(I) y similares, que puede usarse con un ligando, tal como 2,2’-bipiridina, 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridina y similares para la reacción. Además, el compuesto (30) puede producirse también mediante una reacción de reducción del compuesto (6) u (11).
El compuesto (26) puede producirse mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (30) y el compuesto (12) en presencia de un catalizador metálico.
El compuesto (II), el cual es el compuesto (IA) en donde uno de R<3>y R<4>es un átomo de flúor y el otro es un átomo de hidrógeno, puede sintetizarse a partir del compuesto (31) el cual es el compuesto (13) o el compuesto (23) en donde R<3>y R<4>son cada uno un átomo de hidrógeno mediante el siguiente método.
En las fórmulas de reacción, R<1>, R<2>, R<6>y el anillo A significan lo mismo que antes.
El compuesto (32) puede producirse mediante reacción de Wohl-Ziegler del compuesto (31) seguido por hidrólisis usando acetona-agua.
El compuesto (33) puede producirse mediante fluoración del grupo hidroxi del compuesto (32). Como el agente fluorante, pueden mencionarse trifluoruro de (dietilamino)azufre y similares.
El compuesto (34) puede producirse mediante hidrólisis del compuesto (33).
El compuesto (II) puede producirse mediante una reacción de amidación del compuesto (34) y el compuesto (15).
Los compuestos (III) y (III’) pueden producirse a partir del compuesto (32) mediante el siguiente método.
En las fórmulas de reacción, R<13>es un grupo alquilo C1-6opcionalmente sustituido, R<14>es un átomo de halógeno y R<1>, R<2>, R<6>y el anillo A significan lo mismo que antes.
El compuesto (35) puede producirse por la hidrólisis del compuesto (32).
El compuesto (III) puede producirse por una reacción de amidación del compuesto (35) y el compuesto (15). El compuesto (37) puede producirse por una reacción de alquilación del compuesto (32) con haluro de alquilo (36).
El compuesto (38) puede producirse por la hidrólisis del compuesto (37).
El compuesto (III’) puede producirse por una reacción de amidación del compuesto (38) y el compuesto (15). Del compuesto (I), el compuesto (IV), en donde el anillo A tiene un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido puede producirse del compuesto (6), compuesto (11) o compuesto (30) mediante el siguiente método.
En las fórmulas de reacción, X es CR<6A>o N, R<14>y R<15>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6opcionalmente sustituido, o un grupo alcoxi C1-6opcionalmente sustituido, R<16>es un grupo protector de un grupo carboxilo, R<17>es un sustituyente y R<1>, R<2>, R<6>, R<10>y R<6A>significan lo mismo que antes.
El compuesto (40) puede producirse mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (6), compuesto (11) o compuesto (30) y compuesto (39) en la presencia de un catalizador metálico.
El compuesto (41) puede producirse mediante la hidrólisis del compuesto (40).
El compuesto (42) puede producirse mediante una reacción de amidación del compuesto (41) y el compuesto (15).
El compuesto (43) puede producirse mediante la hidrólisis del compuesto (42).
El compuesto (IV) puede producirse mediante una reacción de amidación del compuesto (43) y el compuesto (44).
Del compuesto (I), compuesto (V) y compuestos (V’) en donde uno de R<3>y R<4>es un grupo alquilo C1-6y el otro es un átomo de hidrógeno y el anillo A tiene un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, pueden producirse a partir del compuesto (6) u (11) mediante el siguiente método.
En las fórmulas de reacción, R<18>es un grupo alquilo C1-6, P es un grupo protector del grupo hidroxilo fenólico, Tf es un grupo trifluorometilsulfonilo, TMS es un grupo trimetilsililo y X, R<1>, R<2>, R<6>, R<14>, R<15>y R<17>significan lo mismo que antes.
El compuesto (46) puede producirse mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (6) u (11) y el compuesto (45) en presencia de p-toluensulfonilhidrazida y una base inorgánica según el método descrito en (bibliografía) Tetrahedron, 73, 785-793 (2017). Como la base inorgánica, pueden mencionarse carbonato de potasio, fosfato de potasio y similares.
El compuesto (47) puede producirse mediante la desprotección del grupo protector del compuesto (46). El compuesto (48) puede producirse mediante esterificación de ácido sulfónico del compuesto (47) usando anhídrido trifluorometanosulfónico.
El compuesto (49) puede producirse mediante una reacción de inserción de monóxido de carbono del compuesto (48) en presencia de 2-(trimetilsilil)etanol, monóxido de carbono, una base y un catalizador metálico. El compuesto (50) puede producirse mediante desprotección del compuesto (49).
El compuesto (51) puede producirse mediante una reacción de amidación del compuesto (50) y el compuesto (44).
El compuesto (52) puede producirse mediante la hidrólisis del compuesto (51).
El compuesto (V) puede producirse mediante una reacción de amidación del compuesto (52) y el compuesto (15).
El compuesto (53) puede producirse mediante una reacción de reducción del compuesto (51).
El compuesto (54) puede producirse mediante la hidrólisis del compuesto (53).
El compuesto (V’) puede producirse mediante una reacción de amidación del compuesto (54) y el compuesto (15).
El compuesto (1), compuesto (8), compuesto (9), compuesto (12), compuesto (15), compuesto (16), compuesto (28), compuesto (39), compuesto (44), compuesto (45), haluro de alquilo (36), cianuro de zinc, trimetilsililacetileno, bis(pinacolato)diboro, p-toluensulfonilhidrazida y 2-(trimetilsilil)etanol usados como materiales de partida para la producción de compuestos (IA), (IB), (I’), (II), (III), (III’), (IV), (V) y (V’) pueden ser productos comercialmente disponibles o pueden producirse según un método conocido per se.
Cuando el compuesto (I) tiene un isómero óptico, un estereoisómero, un regioisómero o un rotámero, estos también están abarcados en el compuesto (I) y pueden obtenerse como un solo producto según los métodos de síntesis y separación conocidos per se. Por ejemplo, cuando el compuesto (I) contiene un isómero óptico, un isómero óptico resuelto a partir del compuesto también está abarcado en el compuesto (I).
El isómero óptico puede producirse según un método conocido per se. Para ser específicos, se usa un intermedio sintético ópticamente activo, o el producto racemato final se somete a resolución óptica según un método convencional para dar un isómero óptico.
Por ejemplo, el método de resolución óptica puede ser un método conocido per se, tal como un método de recristalización fraccionada, un método de columna quiral, un método de diastereómeros, etc.
1) Método de recristalización fraccionada
Un método en donde se forma una sal con un racemato con un compuesto ópticamente activo (p. ej., ácido (+)-mandélico, ácido (-)-mandélico, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico, (+)-l-fenetilamina, (-)-1-fenetilamina, cinconina, (-)-cinconidina, brucina etc.), la cual se separa mediante un método de recristalización fraccionada y si se desea, una etapa de neutralización para dar un isómero óptico libre.
2) Método de columna quiral
Un método en donde se aplica un racemato o una sal del mismo a una columna para la separación de un isómero óptico (una columna quiral) para permitir la separación. En el caso de una cromatografía líquida, por ejemplo, una mezcla de los isómeros ópticos se aplica a una columna quiral tal como ENANTIO-OVM (fabricada por Tosoh Corporation), serie CHIRAL fabricada por Daicel Corporation y similares y desarrollada con agua, varios tampones (p. ej., tampón fosfato, etc.) y disolventes orgánicos (p. ej., etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, dietilamina, etc.), solo o como una disolución mixta de los mismos para separar el isómero óptico.
3) Método de diastereómero
Un método en donde se prepara una mezcla racémica en una mezcla diastereomérica mediante reacción química con un reactivo ópticamente activo, el cual se transforma en una sola sustancia mediante un medio de separación típico (p. ej., un método de recristalización fraccionada, un método de cromatografía, etc.) y similares y se somete a un tratamiento químico, tal como reacción de hidrólisis y similares para eliminar un resto de reactivo ópticamente activo, por lo cual se obtiene un isómero óptico. Por ejemplo, cuando el compuesto (I) contiene grupo hidroxi, o grupo amino primario o secundario dentro de una molécula, el compuesto y un ácido orgánico ópticamente activo (p. ej., MTPA [ácido α-metoxi-α-(trifluorometil)fenilacético], ácido (-)-mentoxiacético etc.) y similares, se someten a una reacción de condensación para dar diastereómeros del compuesto éster o el compuesto amida, respectivamente. Cuando el compuesto (I) tiene un grupo ácido carboxílico, este compuesto y un reactivo amina ópticamente activo o un alcohol ópticamente activo se someten a una reacción de condensación para dar diastereómeros del compuesto amida o el compuesto éster, respectivamente. El diastereómero separado se convierte a un isómero óptico del compuesto original mediante reacción de hidrólisis ácida o hidrólisis básica.
Cuando el compuesto (I) se obtiene como un compuesto libre, el compuesto puede convertirse a una sal objetivo según un método conocido per se o un método análogo al mismo. Por el contrario, cuando se obtiene como una sal, la sal puede convertirse a una forma libre u otra sal objetivo mediante un método conocido per se o un método análogo del mismo.
El profármaco del compuesto (I) se refiere a un compuesto que se convierte a compuesto (I) como un resultado de una reacción con una enzima, ácido gástrico, etc. bajo condiciones fisiológicas in vivo, tal como un compuesto que experimenta oxidación enzimática, reducción, hidrólisis, etc. para convertir el compuesto (I) y un compuesto que experimenta hidrólisis y similares mediante ácido gástrico, etc. para convertir al compuesto (I).
Ejemplos del profármaco para el compuesto (I) incluyen un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el compuesto (I) a acilación, alquilación o fosforilación (p. ej., un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el compuesto (I) a eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación, t-butilación y similares);
un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi en el compuesto (I) a acilación, alquilación, fosforilación o boración (p. ej., un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi en el compuesto (I) a acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación o dimetilaminometilcarbonilación y similares);
un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo en el compuesto (I) a esterificación o amidación (p. ej., un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo en el compuesto (I) a esterificación de etilo, esterificación de fenilo, esterificación de carboximetilo, esterificación de dimetilaminometilo, esterificación de pivaloiloximetilo, esterificación de etoxicarboniloxietilo, esterificación de ftalidilo, esterificación de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificación de ciclohexiloxicarboniletilo o metilamidación y similares) y similares. Cualquiera de estos compuestos puede producirse a partir del compuesto (I) de acuerdo con un método conocido per se.
Un profármaco del compuesto (I) también puede ser uno que se convierte al compuesto (I) bajo condiciones fisiológicas como se describe en “IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)”, Vol.7, Design of Molecules, p.163-198 (HIROKAWA SHOTEN).
El compuesto (I) puede usarse para la profilaxis o tratamiento de enfermedades, por ejemplo,
(1) estreñimiento, p. ej., estreñimiento neurogénico (estreñimiento asociado con enfermedades tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, lesión de médula espinal, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Hirschsprung, enfermedad de Chagas y similares), estreñimiento idiopático, estreñimiento funcional, estreñimiento flácido, síndrome de intestino irritable con estreñimiento, estreñimiento posiblemente complicado por otra enfermedad (enfermedad de Parkinson, lesión de médula espinal, esclerosis múltiple, etc.), estreñimiento relacionado con la edad, estreñimiento inducido por diversos fármacos (estreñimiento inducido por agonista de opioide y similares), estreñimiento crónico primario, estreñimiento inducido por fármaco (opioide, agente anticolinérgico, antagonista del calcio, agente anticancerígeno, toxicosis por metales pesados y similares), estreñimiento asociado con enfermedades subyacentes, tales como enfermedades endocrinas o anomalía metabólica (hipopituitarismo, hipotiroidismo, feocromocitoma y similares), enfermedad de anomalías musculares (atrofia del músculo esquelético visceral familiar, escleroderma, amiloidosis, esclerosis sistémica progresiva y similares), enfermedades metabólicas (diabetes, porfiria, uremia, hipocalemia, hipercalcemia y similares) y similares.
(2) enfermedades digestivas [p. ej., úlcera gástrica, úlcera duodenal, hipomotilidad gástrica, tales como gastroparálisis y similares, parálisis gastrointestinal postoperatoria, trastorno de motilidad gastrointestinal superior e incomodidad, náusea, vómito, esofagitis erosiva, trastorno gastrointestinal inducido por agentes antiinflamatorios (agentes antiinflamatorios no esteroideos), síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad Crohn, trastorno gastrointestinal por estrés, diarrea, íleo postoperatorio],
(3) enfermedades psiquiátricas [p. ej., depresión, depresión mayor, depresión bipolar, trastorno distímico, trastorno emocional (trastorno afectivo estacional y similares), depresión recurrente, depresión posparto, trastorno por estrés, síntoma de depresión, manía, trastorno de ansiedad generalizada, síndrome de ansiedad, trastorno de pánico, fobia, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo, síndrome de estrés postraumático, trastorno por estrés postraumático, síndrome de Tourette, autismo, síndrome de espectro autista, síndrome X frágil, síndrome de Rett, trastorno de ajuste, trastorno bipolar, neurosis, esquizofrenia (p. ej., síntoma positivo, síntoma negativo y deterioro cognitivo), deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia, síndrome de fatiga crónica, neurosis por ansiedad, neurosis compulsiva, epilepsia, síntoma de ansiedad, estado mental ansioso, anomalía emocional, ciclotimia, eretismo nervioso, desmayo, adicción, bajo deseo sexual, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), depresión psicótica mayor, depresión mayor intratable, depresión resistente a tratamiento],
(4) enfermedades neurodegenerativas [p. ej., enfermedad de Alzheimer, demencia senil tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia por enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia por múltiples infartos, demencia frontotemporal, demencia frontotemporal tipo Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Pick, síndrome de Niemann-Pick, degeneración corticobasal, síndrome de Down, demencia vascular, parkinsonismo postencefalítico, demencia con cuerpos de Lewy, demencia por VIH, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de neurogénesis motora (MND), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o enfermedad por priones, parálisis cerebral, esclerosis múltiple],
(5) trastornos de cognición y memoria relacionados con la edad [p. ej., trastornos de memoria relacionados con la edad, demencia senil],
(6) trastornos del sueño [p. ej., trastornos intrínsecos de sueño (p. ej., insomnio psicofisiológico y similares), trastorno extrínseco del sueño, trastornos de ritmo circadiano (p. ej., síndrome por cambio de zona horaria (jet lag), trastorno de sueño por cambios de turno, patrón irregular de sueño-vigilia, síndrome de la fase del sueño retrasada, síndrome de la fase del sueño adelantada, sueño-vigilia diferente de 24 horas y similares), parasomnia, trastornos de sueño asociados con trastorno psiquiátrico o médico interno (p. ej., enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia cerebrovascular, esquizofrenia, depresión, neurosis por ansiedad), insomnio por estrés, insomnio, neurosis por insomnio, síndrome de apnea de sueño],
(7) depresión respiratoria provocada por anestésicos, enfermedad traumática o enfermedad neurodegenerativa y similares,
(8) lesión cerebral traumática, apoplejía cerebral, anorexia neurótica, desorden alimenticio, anorexia nerviosa, hiperorexia, otro desorden alimentario, dependencia alcohólica, abuso de alcohol, amnesia alcohólica, paranoia por alcohol, preferencia por alcohol, abstinencia de alcohol, locura por alcohol, envenenamiento por alcohol, celopatía alcohólica, manía alcohólica, trastorno psiquiátrico dependiente del alcohol, locura por alcohol, farmacofilia, farmacofobia, farmacomanía, abstinencia de fármacos, migraña, dolor de cabeza por estrés, dolor de cabeza catatónico, neuropatía diabética, obesidad, diabetes, convulsión muscular, enfermedad de Meniere, ataxia autonómica, alopecia, glaucoma, hipertensión, enfermedad cardíaca, taquicardia, falla cardíaca congestiva, hiperpnea, asma bronquial, apnea, síndrome de muerte infantil repentina, enfermedad inflamatoria, enfermedad alérgica, impotencia, trastorno climatérico, infertilidad, cáncer, síndrome de inmunodeficiencia provocado por infección de VIH, síndrome de inmunodeficiencia provocado por estrés, meningitis cerebroespinal, acromegalia, síndrome metabólico, osteoporosis, incontinencia, disuria, trastorno funcional de vejiga,
(9) dolor y similares en mamíferos (p. ej., ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, humano, etc.). Particularmente, preferiblemente, el compuesto (I) puede usarse para la profilaxis o tratamiento del estreñimiento neurogénico (estreñimiento asociado con enfermedades tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, lesión de médula espinal, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Hirschsprung, enfermedad de Chagas y similares), estreñimiento idiopático, estreñimiento funcional, estreñimiento flácido, síndrome de intestino irritable con estreñimiento, estreñimiento posiblemente complicado por otra enfermedad (enfermedad de Parkinson, lesión de médula espinal, esclerosis múltiple, etc.), estreñimiento relacionado con la edad, estreñimiento inducido por diversos fármacos (estreñimiento inducido por agonista de opioide y similares), estreñimiento crónico primario, estreñimiento inducido por fármaco (opioide, agente anticolinérgico, antagonista de calcio, agente anticancerígeno, toxicosis por metales pesados y similares), estreñimiento asociado con enfermedades subyacentes, tales como enfermedades endocrinas o anomalía metabólica (hipopituitarismo, hipotiroidismo, feocromocitoma y similares), enfermedad por anomalías musculares (atrofia del músculo esquelético visceral familiar, escleroderma, amiloidosis, esclerosis sistémica progresiva y similares), enfermedades metabólicas (diabetes, porfiria, uremia, hipocalemia, hipercalcemia y similares) y similares.
Debido a que el compuesto (I) puede tener una actividad moduladora alostérica positiva de receptor M1 muscarínico colinérgico, se espera proporcionar un excelente efecto profiláctico o terapéutico para las enfermedades antes mencionadas.
En general, es deseable que los fármacos terapéuticos para el estreñimiento exhiban prontamente efecto después de la administración y después el efecto desaparezca rápidamente. Se espera que el compuesto (I) muestre farmacocinética superior como un fármaco terapéutico para el estreñimiento y puede esperarse que exhiba efecto dentro de, por ejemplo, 3 h después de la administración, preferiblemente 2 h después de la administración, además preferiblemente 1 h después de la administración y puede esperarse que el efecto desaparezca rápidamente posteriormente.
Se sabe que el receptor M1 muscarínico colinérgico se expresa en el cerebro y el plexo del nervio gastrointestinal. Se espera que el compuesto (I) muestre baja permeabilidad al sistema nervioso central, que funcione eficientemente en la periferia y que muestre excelente efecto como un fármaco terapéutico para el estreñimiento. Con respecto a la permeabilidad de sistema nervioso central, por ejemplo, la relación de eflujo corregido de MDR<1>en la prueba de permeabilidad de membrana de MDR<1>es preferiblemente no menos que 2,0, más preferiblemente no menos que 3,0 y además preferiblemente no menos que 5,0.
Debido a que puede esperarse que el compuesto (I) sea excelente en solubilidad en agua, el 2° fluido de prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa o el 2° fluido de prueba de desintegración de Farmacopea Japonesa, excelente en farmacocinética (p. ej., vida media de fármaco en plasma, estabilidad metabólica, inhibición CYP), muestre baja toxicidad (p. ej., más excelente como un medicamento en términos de toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, interacción de fármaco, carcinogenicidad, fototoxicidad y similares) y también puede tener excelentes propiedades como un producto farmacéutico, tales como pocos efectos secundarios y similares, pueda administrarse de manera segura vía oral o parenteral a un mamífero (p. ej., ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, humano y similares). Ejemplos de “parenteral” incluyen administraciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas, intraórganos, intranasales, intradérmicas, instilaciones, intracerebrales, intrarrectales, intravaginales, intraperitoneales e intratumorales, administración a la cercanía de tumor, etc. y administración directa a la lesión.
Un medicamento que contiene el compuesto (I) (algunas veces abreviado como “medicamento de la presente invención” en la presente memoria) puede tener cualquier forma (forma de preparación) de una preparación sólida, tales como polvo, gránulo, comprimido, cápsula, película oralmente desintegrable y similares, o un agente líquido, tal como jarabe, emulsión, inyección y similares.
El medicamento de la presente invención puede producirse mediante un método convencional, tal como mezcla, amasado, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento, tratamiento de esterilización, emulsificación y similares según la forma de la preparación. En cuanto a la producción de la preparación, por ejemplo, puede hacerse referencia a cada punto de las reglas generales de preparación de la farmacopea japonesa. Además, el medicamento de la presente invención puede formarse en una preparación de liberación sostenida que contiene un ingrediente activo y un compuesto de polímero biodegradable. La preparación de liberación sostenida puede producirse según el método descrito en el documento JP-A-9-263545.
En el medicamento de la presente invención, el contenido del compuesto (I) varía dependiendo de la forma de la preparación, pero en general es 0,01 a 100 % en peso, preferiblemente 0,1 a 50 % en peso, más preferiblemente 0,5 a 20 % en peso, como la cantidad de compuesto (I) en relación a la preparación entera (medicamento entero).
El compuesto (I) puede usarse solo o en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado, por ejemplo, excipientes (p. ej., almidón, lactosa, azúcar blanca suave, carbonato de calcio, fosfato de calcio, etc.), aglutinantes (p. ej., almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina, ácido algínico, gelatina, polivinilpirrolidona, etc.), lubricantes (p. ej., ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, etc.), desintegrantes (p. ej., carboximetilcelulosa de calcio, talco, etc.), diluyentes (p. ej., agua para inyección, solución salina fisiológica, etc.) y si se desea, con los aditivos (p. ej., un estabilizante, un conservante, un colorante, una fragancia, un agente solubilizante, un emulsificante, un tampón, un agente isotónico, etc.) y similares, mediante un método convencional, que se procesa en una forma de dosificación de un agente sólido, tal como polvo, gránulo fino, gránulo, comprimido, cápsula y similares o una forma líquida, tal como inyección y similares, y se administra de manera oral o parenteral. Cuando el compuesto (I) se forma como una preparación para administración tópica, puede administrarse también de manera directa a la parte afectada de una enfermedad articular. En este caso, es preferible una inyección. El compuesto (I) también puede administrarse como un agente parenteral para administración tópica (p. ej., inyección intramuscular, inyección subcutánea, inyección en el órgano, inyección a la cercanía de una articulación y similares, preparación sólida, tal como implante, gránulo, polvo y similares, líquido tal como suspensión y similares, pomada, etc.) y similares.
Para la formulación en una inyección, por ejemplo, el compuesto (I) se formula en una suspensión acuosa con un agente dispersante (p. ej., tensioactivo, tal como Tween 80, HCO-60 y similares, polisacáridos, tales como carboximetilcelulosa, alginato de sodio, ácido hialurónico y similares, polisorbato, etc.), conservante (p. ej., metilparabeno, propilparabeno, etc.), agente isotónico (p. ej., cloruro de sodio, manitol, sorbitol, glucosa, etc.), tampón (p. ej., carbonato de calcio, etc.), ajustador de pH (p. ej., fosfato de sodio, fosfato de potasio, etc.) y similares para dar una preparación práctica para la inyección. Además, puede obtenerse una suspensión oleosa al dispersar el compuesto junto con aceite vegetal, tal como aceite de ajonjolí, aceite de maíz y similares o una mezcla de los mismos con un fosfolípido tal como lecitina y similares, o triglicérido de ácidos grasos de cadena media (p. ej., migliol 812, etc.) para dar una inyección para ser realmente utilizada.
La dosis del compuesto (I) varía dependiendo del sujeto de administración, vía de administración y síntomas y no está particularmente limitada. Por ejemplo, para la administración oral a pacientes adultos (peso corporal de adulto de 40 a 80 kg, por ejemplo, 60 kg) con estreñimiento, la dosis puede ser, por ejemplo, 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/día, más preferiblemente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal/día, como el compuesto (I). Esta cantidad puede administrarse en una a tres porciones por día.
El medicamento de la presente invención puede ser capaz de usar el compuesto (I) solo o como una composición farmacéutica de compuesto (I) mezclada con un vehículo farmacológicamente aceptable según un método conocido per se (p. ej., el método descrito en la Farmacopea Japonesa, etc.) como el método de producción de una preparación farmacéutica. El medicamento de la presente invención puede administrarse de manera segura en la forma de, por ejemplo, una composición farmacéutica tal como comprimido (incluyendo comprimido recubierto con azúcar, comprimido recubierto con película, comprimido sublingual, comprimido que se desintegra oralmente, bucal y similares), píldora, polvo, gránulo, cápsula (que incluye cápsula blanda, microcápsula), pastillas para chupar, jarabe, líquido, emulsión, suspensión, preparación con control de liberación (p. ej., preparación de liberación inmediata, preparación de liberación sostenida, microcápsula de liberación sostenida), aerosol, película (p. ej., película que se desintegra oralmente, película que se adhiere a la mucosa oral), inyección (p. ej., inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal), infusión por goteo, preparación tipo absorción transdérmica, pomada, loción, preparación adhesiva, supositorio (p. ej., supositorio rectal, supositorio vaginal), gránulo, preparación nasal, preparación pulmonar (inhalante), gota para los ojos y similares, vía oral o parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraórgano, intranasal, intradérmica, instilación, intracerebral, intrarrectal, intravaginal, intraperitoneal, lesión y similares).
Como el “vehículo farmacológicamente aceptable” mencionado antes, pueden usarse varios vehículos orgánicos o inorgánicos convencionalmente usados como materiales de preparación (materiales de partida). Por ejemplo, pueden usarse excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y similares para preparaciones sólidas y pueden usarse disolventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isotónicos, tampón, agentes suavizantes y similares para preparaciones líquidas. Donde es necesario, también pueden usarse aditivos de preparación tales como conservantes, antioxidantes, colorantes, agentes edulcorantes y similares.
Ejemplos del excipiente incluyen lactosa, azúcar blanca suave, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y similares.
Ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares. Ejemplos del aglutinante incluyen celulosa cristalina, azúcar blanco suave, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y similares.
Ejemplos del desintegrante incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilalmidón de sodio, L-hidroxipropilcelulosa y similares.
Ejemplos del disolvente incluyen agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de oliva y similares.
Ejemplos del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio y similares.
Ejemplos del agente de suspensión incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina y similares; polímeros hidrofílicos, tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares; y similares.
Ejemplos del agente isotónico incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol y similares. Ejemplos del tampón incluyen disoluciones tampón, tales como sales de fosfato, sales de acetato, sales de carbonato, sales de citrato y similares.
Ejemplos del agente de disparo incluyen alcohol bencílico y similares.
Ejemplos del conservante incluyen ésteres de p-oxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares.
Ejemplos del antioxidante incluyen sales de sulfito, ácido ascórbico, α-tocoferol y similares.
Aunque la composición farmacéutica varía según la forma de dosificación, método de administración, vehículo y similares, puede producirse según un método convencional añadiendo el compuesto (I) en una relación de generalmente 0,01 - 100 % (p/p), preferiblemente 0,1 - 95 % (p/p), de la cantidad total de la preparación.
El compuesto (I) puede usarse en combinación con otros ingredientes activos (de aquí en adelante abreviados como fármaco concomitante).
Ejemplos del fármaco concomitante incluyen los siguientes.
Agente procinético (inhibidor de colinesterasa (neostigmina, fisostigmina, etc.), agonista de 5-HT4, agonista de grelina (capromorelina, etc.), agonista de receptor de motilina (camicinal, eritromicina, etc.), antagonista de opioide (naltrexona, naloxegol, etc.)), promotor de secreción de agua intestinal (agonista de guanilato ciclasa C (linaclotida, etc.), abridor del canal 2 de cloruro (lubiprostona, etc.), inhibidor de intercambiador 3 de sodio/protón (tenapanor, etc.)), fármaco antiestreñimiento (sennosida, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, bisacodil, policarbofil de calcio, azúcares laxantes (lactulosa, etc.), laxoberona, fármaco crudo que tiene una acción antiestreñimiento (psyllium, etc.), etc.), benzodiazepina (clordiazepóxido, diazepam, clorazepato de potasio, lorazepam, clonazepam, alprozolam, etc.), inhibidor del canal de calcio tipo L (pregabalina; etc.), antidepresor tricíclico o tetracíclico (hidrocloruro de imipramina, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de desipramina, hidrocloruro de clomipramina, etc.), inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (maleato de fluvoxamina, hidrocloruro de fluoxetina, hidrobromuro de citalopram, hidrocloruro de sertralina, hidrocloruro de paroxetina, oxalato de escitalopram, etc.), inhibidor de la reabsorción de serotoninanoradrenalina (hidrocloruro de venlafaxina, hidrocloruro de duloxetina, hidrocloruro de desvenlafaxina, etc.), inhibidor de la reabsorción de noradrenalina (mesilato de reboxetina, etc.), inhibidor de la reabsorción de noradrenalina-dopamina (hidrocloruro de bupropión, etc.), mirtazapina, hidrocloruro de trazodona, hidrocloruro de nefazodona, hidrocloruro de bupropión, maleato de setiptilina, agonista de 5-HT1A (hidrocloruro de buspirona, citrato de tandospirona, hidrocloruro de osemozotan, etc.), antagonista de 5-HT3 (ciamemazina, etc.), β bloqueador no cardioselectivo (hidrocloruro de propranolol, hidrocloruro de oxprenolol, etc.), antagonista de histamina H1 (hidrocloruro de hidroxizina, etc.), fármaco terapéutico para la esquizofrenia (clorpromazina, haloperidol, sulpirida, clozapina, hidrocloruro de trifluoperazina, hidrocloruro de flufenazina, olanzapina, fumarato de quetiapina, risperidona, aripiprazol, etc.), antagonista CFR, otro fármaco ansiolítico (meprobamato, etc.), antagonista de taquicinina (aprepitant, saredutant, etc.), medicamento que actúa sobre receptor de glutamato metabotrópico, antagonista de CCK, antagonista de adrenalina β3 (hidrocloruro de amibegrona, etc.), inhibidor de GAT-1 (hidrocloruro de tiagabina, etc.), inhibidor del canal de calcio tipo N, inhibidor de anhidrasa carbónica II, agonista del resto de NMDA glicina, antagonista de NMDA (memantina, etc), agonista del receptor de benzodiazepina periférica, antagonista de vasopresina, antagonista de vasopresina V1b, antagonista de vasopresina V1a, inhibidor de fosfodiesterasa, agonista de opioide, uridina, agonista de receptor de ácido nicotínico, hormona tiroidea (T3, T4), TSH, TRH, inhibidor de MAO (sulfato de fenelzina, sulfato de tranilcipromina, moclobemida, etc.), antagonista de 5-HT2A, agonista inverso de 5-HT2A, inhibidor de COMT (entacapona, etc.), fármaco terapéutico para trastorno bipolar (carbonato de litio, valproato de sodio, lamotrigina, riluzol, felbamato, etc.), antagonista del canabinoide CB1 (rimonbant, etc.), inhibidor de FAAH, inhibidor del canal de sodio, fármaco anti-ADHD (hidrocloruro de metilfenidato, hidrocloruro de metanfetamina, etc.), fármaco terapéutico para el alcoholismo, fármaco terapéutico para el autismo, fármaco terapéutico para el síndrome de fatiga crónica, fármaco terapéutico para las convulsiones, fármaco terapéutico para síndrome de fibromialgia, fármaco terapéutico para el dolor de cabeza, fármaco terapéutico para el insomnio (etizolam, zoplicona, triazolam, zolpidem, ramelteon, indiplon, etc.), fármaco terapéutico para dejar de fumar, fármaco terapéutico para miastenia gravis, fármaco terapéutico para el infarto cerebral, fármaco terapéutico para la manía, fármaco terapéutico para la hipersomnia, fármaco terapéutico para el dolor, fármaco terapéutico para la distimia, fármaco terapéutico para la ataxia autonómica, fármaco terapéutico para la disfunción sexual masculina y femenina, fármaco terapéutico para la migraña, fármaco terapéutico para el jugador patológico, fármaco terapéutico para el síndrome de piernas inquietas, fármaco terapéutico para la adicción a sustancias, fármaco terapéutico para el síndrome relacionado con alcohol, fármaco terapéutico para el síndrome de intestino irritable, fármaco terapéutico para la enfermedad de Alzheimer (donepezilo, galantamina, memantina, rivastigmina, etc.), fármaco terapéutico para la enfermedad de Parkinson (levodopa, carbidopa, benserazida, selegilina, rasagilina, zonisamida, entacapona, amantadina, talipexol, pramipexol, ropinirol, rotigotina, apormorfina, cabergolina, pergolida, bromocriptina, istradefilina, trihexifenidilo, biperidina, piroheptina, profenamina, prometazina, droxidopa, combinación de esos fármacos, etc.), fármaco terapéutico para demencia por enfermedad de Parkinson (rivastigmina), fármaco terapéutico para demencia con cuerpos de Lewy (donepezilo), fármaco terapéutico para ALS (riluzol, factor neurotrófico, etc.), fármaco terapéutico para la anomalía de lípidos tal como fármaco para disminuir el colesterol (serie de estatinas (pravastatina de sodio, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, etc.), fibrato (clofibrato, etc.), inhibidor de escualeno sintetasa), fármaco terapéutico para las anomalías del comportamiento o supresor de dromomanía debida a demencia (sedantes, fármaco ansiolítico, etc.), inhibidor de la apoptosis, fármaco antiobesidad, fármaco terapéutico para la diabetes, fármaco terapéutico para la hipertensión, fármaco terapéutico para la hipotensión, fármaco terapéutico para el reumatismo (DMARD), agente anticancerígeno, fármaco terapéutico para el hipotiroidismo (PTH), antagonista del receptor de calcio, hormona sexual o un derivado de la misma (progesterona, estradiol, benzoato de estradiol, etc.), promotor de la diferenciación neuronal, promotor de la regeneración de los nervios, fármaco antiinflamatorio no esteroidal (meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, etc.), esteroide (dexametasona, acetato de cortisona, etc.), fármaco anticitocina (inhibidor de TNF, inhibidor de MAP cinasa, etc.), medicamento de anticuerpo, ácido nucleico o derivado de ácido nucleico, fármaco de aptámero y similares.
Al combinar el compuesto (I) y un fármaco concomitante, puede lograrse un efecto superior tal como (1) la dosis puede reducirse en comparación con la administración única del compuesto (I) o un fármaco concomitante.
(2) el fármaco a combinar con el compuesto (I) puede seleccionarse según la condición de los pacientes (caso suave, caso severo y similares),
(3) el periodo de tratamiento puede establecerse por más tiempo al seleccionar un fármaco concomitante que tenga diferente acción y mecanismo del compuesto (I),
(4) puede diseñarse un efecto de tratamiento sostenido seleccionando un fármaco concomitante que tenga diferente acción y mecanismo del compuesto (I),
(5) puede permitirse un efecto sinérgico mediante un uso combinado del compuesto (I) y un fármaco concomitante y similares.
De aquí en adelante, el compuesto (I) y un fármaco concomitante usados en combinación se denominan como el “agente de combinación de la presente invención”.
Cuando se usa el agente de combinación de la presente invención, el tiempo de administración del compuesto (I) y el fármaco concomitante no está restringido y el compuesto (I) o una composición farmacéutica del mismo y el fármaco concomitante o una composición farmacéutica del mismo, pueden administrarse a un sujeto de administración de manera simultánea, o pueden administrarse en momentos diferentes. La dosificación del fármaco concomitante puede determinarse según la dosis clínicamente usada y puede seleccionarse de manera apropiada dependiendo de un sujeto de administración, vía de administración, enfermedad, combinación y similares.
El modo de administración del agente de combinación de la presente invención no está particularmente restringido y es suficiente que se combinen el compuesto (I) y el fármaco concomitante en la administración. Ejemplos del modo de administración incluyen los siguientes métodos:
(1) administración de una única preparación obtenida al procesar simultáneamente el compuesto (I) y el fármaco concomitante, (2) administración simultánea de dos clases de preparaciones del compuesto (I) y el fármaco concomitante, los cuales han sido producidos por separado, mediante la misma vía de administración, (3) administración de dos clases de preparaciones del compuesto (I) y el fármaco concomitante, los cuales han sido producidos por separado, mediante la misma vía de administración en una manera escalonada, (4) administración simultánea de dos clases de preparaciones del compuesto (I) y el fármaco concomitante, los cuales han sido producidos por separado, mediante vías de administración diferentes, (5) administración de dos clases de preparaciones del compuesto (I) y el fármaco concomitante, los cuales han sido producidos por separado, mediante vías de administración diferentes en una manera escalonada (p. ej., administración en el orden del compuesto (I) y el fármaco concomitante, o en el orden inverso) y similares.
Puede esperarse que el agente de combinación de la presente invención muestre baja toxicidad. Por ejemplo, el compuesto (I) o (y) el fármaco concomitante antes mencionado pueden combinarse con un vehículo farmacológicamente aceptable según el método conocido para preparar una composición farmacéutica, tal como comprimidos (incluyendo comprimido recubierta con azúcar y comprimido recubierta con película), polvos, gránulos, cápsulas (incluyendo cápsula blanda), líquidos, inyecciones, supositorios, agentes de liberación sostenida, etc. Estas composiciones pueden administrarse de manera segura vía oral o no oral (p. ej., administración tópica rectal, intravenosa, etc.). La inyección puede administrarse de manera intravenosa, intramuscular, subcutánea o mediante administración intraórgano o directamente a la lesión.
Como los vehículos farmacológicamente aceptables que pueden usarse para la producción de un agente de combinación en la presente invención, pueden usarse varias sustancias de transporte orgánicas o inorgánicas convencionalmente usadas como materiales de preparación. Para preparaciones sólidas, por ejemplo, pueden usarse excipientes, lubricantes, aglutinantes y desintegrantes. Para preparaciones líquidas, por ejemplo, pueden usarse disolventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isotónicos, agentes tampón, agentes suavizantes y similares. Donde sea necesario, puede usarse una cantidad adecuada de conservante, antioxidante, colorante, agente edulcorante, adsorbente, agente humectante convencionales y similares cuando sea apropiado.
Ejemplos del excipiente incluyen lactosa, azúcar blanca suave, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y similares.
Ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares. Ejemplos del aglutinante incluyen celulosa cristalina, azúcar blanco suave, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y similares.
Ejemplos del desintegrante incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilalmidón de sodio, L-hidroxipropilcelulosa y similares.
Ejemplos del disolvente incluyen agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de oliva y similares.
Ejemplos del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio y similares.
Ejemplos del agente de suspensión incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina y similares, polímeros hidrofílicos, tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares; y similares.
Ejemplos del agente isotónico incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol y similares. Ejemplos del tampón incluyen disoluciones tampón, tales como sales de fosfato, sales de acetato, sales de carbonato, sales de citrato y similares.
Ejemplos del agente suavizante incluyen alcohol bencílico y similares.
Ejemplos del conservante incluyen ésteres de p-oxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares.
Ejemplos del antioxidante incluyen sales de sulfito, ácido ascórbico, α-tocoferol y similares.
La relación de mezcla del compuesto (I) al fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de un sujeto de administración, vía de administración, enfermedades y similares.
Por ejemplo, el contenido de compuesto (I) en el agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la forma de una preparación y normalmente es de aproximadamente 0,01 a 100 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 20 % en peso, en base a la preparación entera.
El contenido de fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la forma de una preparación y normalmente es de aproximadamente 0,01 a 100 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 20 % en peso, en base a la preparación entera.
El contenido de aditivos tal como un vehículo y similares en el agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la forma de una preparación y normalmente es de aproximadamente 1 a 99,99 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 a 90 % en peso, en base a la preparación entera.
Cuando el compuesto (I) y un fármaco concomitante se formulan por separado en preparaciones, los contenidos de los mismos son similares a los anteriores.
Ejemplo
La presente invención se explica en detalle en lo siguiente al referirse a ejemplos, ejemplos experimentales y ejemplos de formulación, los cuales no van a ser interpretados como limitantes y la invención puede cambiarse dentro del alcance de la presente invención.
En los siguientes ejemplos, la “temperatura ambiente” generalmente significa aproximadamente 10 °C a aproximadamente 35 °C. Las relaciones indicadas para disolventes mixtos son relaciones de mezcla de volumen, a menos que se especifique de otra manera. % significa % en peso, a menos que se especifique de otra manera.
La elución en cromatografía de columna en los ejemplos se realizó bajo observación mediante TLC (cromatografía en capa fina) a menos que se indique de manera particular. En la observación de TLC, se usó 60 F254 fabricada por Merck como una placa de TLC y el disolvente usado como un eluyente en la cromatografía de columna se usó como un disolvente de elución. Para la detección, se empleó un detector UV. En cromatografía en columna de gel de sílice, la indicación de NH significa el uso de gel de sílice unido a aminopropilsilano y la indicación de diol significa el uso de gel de sílice unido a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano. En HPLC (cromatografía de líquidos de alta resolución) preparativa, la indicación de C18 significa el uso de gel de sílice unido a octadecilo. La relación de disolventes de elución es, a menos que se especifique de otra manera, una relación de mezcla de volumen.
Para el análisis de 1H RMN, se usaron software ACD/SpecManager (nombre comercial) y similares. Picos muy suaves para protones de un grupo hidroxi, un grupo amino y similares no pueden describirse.
MS se midió mediante LC/MS. Como método de ionización, se usó método ESI o método APCI. Los datos indican aquellos encontrados. En general, se observaron picos de iones moleculares pero algunas veces pueden observarse como un ion de fragmento. En el caso de una sal, en general, se observa un pico de iones moleculares o un pico de iones de fragmentos de una forma libre.
La unidad de la concentración de muestra (c) mediante rotación óptica ([α]D) es g/100 mL.
El valor analítico elemental (Anal.) muestra valor calculado (Calcd) y valor medido (Encontrado).
El pico en difracción de rayos X en polvo en los ejemplos significa un pico medido usando rayo Cu Kα como una fuente de radiación y Ultima IV (Rigaku Corporation, Japón) a temperatura ambiente. Las condiciones de medición son como sigue.
Presión eléctrica/corriente eléctrica: 40 kV/50 mA
Velocidad de barrido: 6 grados/min
Intervalo de barrido de 2 Theta: 2-35 grados
La cristalinidad mediante difracción de rayos X en polvo en los ejemplos se calculó mediante el método de Hermans.
En los ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas.
pf: punto de fusión
MS: espectro de masas
M: concentración molar
N: normalidad
CDCl3: cloroformo deuterado
DMSO-d6: dimetilsulfóxido hexadeuterado
1H RMN: resonancia magnética nuclear de protón
LC/MS: cromatografía de líquidos acoplado a espectrometría de masas
ESI: ionización por electropulverización
APCI: Ionización química a presión atmosférica
AIBN: 2,2’-azobis(isobutironitrilo)
DAST: trifluoruro de (dietilamino)azufre
DCM: diclorometano
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
DMA: N,N-dimetilacetamida
DME: 1,2-dimetoxietano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DMT-MM: n-hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
EtOH: etanol
HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol
HOBt H2O: hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
IPE: diisopropiléter
LAH: hidruro de litio y aluminio
MeOH: metanol
MEK: metiletilcetona
NBS: N-bromosuccinimida
Pd(PPh3)4: tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
Pd2(dba)3: tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
PdCl2(dppf): dicloruro de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio(II)
PdCl2(dppf) DCM: complejo de dicloruro de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio(II) diclorometano TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
WSC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
WSC∙HCl: hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
tRn(=1-4): tiempo de retención por cromatografía de líquidos de alta resolución (el número muestra el orden de elución)
Ejemplo 1
N-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida A) 4-cloro-5-hidroxipiridin-2-carboxilato de metilo
A una mezcla de 4-cloro-5-metoxipiridin-2-carboxilato de metilo (3,85 g) y DCM anhidro (200 mL) se añadió cloruro de aluminio (25,5 g) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se añadió a agua helada (150 mL) para terminar la reacción y la mezcla se extrajo con DCM/THF (10:1). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (3,15 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,98 (3H, s), 5,61 (1H, brs), 8,18 (1H, s), 8,46 (1H, s).
B) 4-cloro-5-hidroxi-6-yodopiridin-2-carboxilato de metilo
A una mezcla de 4-cloro-5-hidroxipiridin-2-carboxilato de metilo (15,1 g), carbonato de potasio (11,1 g) y agua (150 mL) se añadió yodo (30,8 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. El sólido se filtró y el filtrado se lavó con acetato de etilo. A la fase acuosa se añadió disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y la mezcla se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo/THF (1/1). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (23,5 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,95 (3H, s), 5,90 (1H, brs), 8,06 (1H, s).
C) 7-cloro-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 4-cloro-5-hidroxi-6-yodopiridin-2-carboxilato de metilo (24,5 g), trimetilsililacetileno (8,05 g), PdCl2(dppf) (2,75 g), yoduro de cobre (I) (745 mg), TEA (31,6 mL) y THF deshidratado (300 mL) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 10 ºC durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (14,4 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,41 (9H, s), 4,04 (3H, s), 7,25 (1H, s), 8,14 (1H, s).
D) 7-clorofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una mezcla de 7-cloro-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (14,4 g) y MeOH deshidratante (200 mL) se añadió fluoruro de potasio (8,85 g) y la mezcla se agitó a 10 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/THF (1/1). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (9,12 g).
MS: [M+H]+ 211,8.
E) 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una mezcla de bis(pinacolato)diboro (9,00 g), 7-clorofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (5,00 g), 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo (0,811 g), acetato de potasio (4,64 g) y THF deshidratado (100 mL), se añadió Pd2(dba)3 (0,782 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 65 °C durante 3 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se añadió a agua y el sólido precipitado se filtró. El filtrado se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió IPE y el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con IPE para dar el compuesto del título (3,77 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,43 (12H, s), 4,04 (3H, s), 7,11 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 8,50 (1H, s).
F) 7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una mezcla de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (150 mg), 1-(4-(clorometil)fenil)-1H-pirazol (95 mg), carbonato de sodio (105 mg), DME (3,0 mL) y agua (1,0 mL) se añadió PdCl2(dppf) (18,1 mg) a temperatura ambiente. Bajo una atmósfera de argón, la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h, se diluyó con acetato de etilo a temperatura ambiente y se añadió a agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (114 mg).
MS: [M+H]+ 334,2.
G) 7-(4-(1H-pirazo[-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (2,55 g), paladio al 10 % en carbono (1,25 g) y EtOH (150 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno de 55 psi (3,79 kPa) a 20 °C durante 3 días. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,04 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,42 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,91-3,96 (5H, m), 4,76 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,45 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,79 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 2,4 Hz).
H) Ácido 7-(4-1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (2,04 g), monohidrato de hidróxido de litio (1,28 g) y THF/MeOH/agua (3/1/1, 35 mL) se agitó a 10 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. A la mezcla del residuo y agua (50 mL) se añadió ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a 1 y la mezcla se agitó a 10 °C durante 0,5 h. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se secó para dar el compuesto del título (150g).
MS: [M+H]+ 321,9.
I) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida Una mezcla de ácido 7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico (360 mg), hidrocloruro de (1S,2S)-2-aminociclopentanol (232 mg), WSC∙HCl (439 mg), HOBt (151 mg), DIPEA (433 mg) y DMF (10 mL) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 10 °C durante 16 h. La mezcla se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (310 mg).
Ejemplo 4
N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A) Ácido 7-(4-1H-pirazol-1-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 320,2.
B) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 5
N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A) 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 348,1.
B) Ácido 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 334,1.
C) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 8
1,5-anhidro-2,4-dideosxi-2-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
A) 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa G del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 350,1.
B) Ácido 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil))-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 336,1.
C) 1,5-anhidro-2,4-didesoxi-2-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 10
N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida A) 7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 299,1.
B) 7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa G del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 301,1.
C) Ácido 7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 287,2.
D) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 12
N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-((4-metoxibencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A) 7-(4-metoxibencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 298,0.
B) 7-(4-metoxibencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa G del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 300,0.
C) Ácido 7-(4-metoxibencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 286,1.
D) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-metoxibencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 14
N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida A) (4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenil)metanol
El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido (4-(hidroximetil)fenil)borónico y 2-bromo-5-metil-1,3-tiazol mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 206,1.
B) 2-(4-(clorometil)fenil)-5-metil-1,3-tiazol
A una mezcla de (4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenil)metanol (3,3 g) y DCM (120 mL) se añadió cloruro de tionilo (3,83 g) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se añadió disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la mezcla y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (2,8 g).
MS: [M+H]+ 224,1.
C) 7-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 365,0.
D) 7-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa G del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 367,1.
E) Ácido 7-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)bencil))-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 353,0.
F) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 16
N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida A) (4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)fenil)metanol
El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido (4-(hidroximetil)fenil)borónico y 2-bromo-4-metil-1,3-tiazol mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 206,1.
B) 2-(4-(clorometil)fenil)-4-metil-1,3-tiazol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa B del ejemplo 14.
MS: [M+H]+ 224,1.
C) 7-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 365,0.
D) 7-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa G del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 367,0.
E) Ácido 7-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 353,1.
F) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 18
N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(2-metil-1,3-tiazol-2-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida A) (4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzoato de metilo
Una mezcla de 4-yodobenzoato de metilo (1,75 g), 2-metil-1,3-tiazol (0,99 g), acetato de potasio (1,96 g), Pd(PPh3)4 (35 mg) y DMA (60 mL) se agitó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/DCM) para dar el compuesto del título (500 mg).
MS: [M+H]+ 234,1.
B) (4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil)metanol
A una mezcla de 4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzoato de metilo (450 mg) y THF (30 mL) se añadió LAH (147 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió sucesivamente agua (0,15 mL), disolución acuosa de hidróxido de sodio al 30 % (0,15 mL) y agua (0,45 mL) en forma de gotas a la mezcla. El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (330 mg). MS: [M+H]+ 206,1.
C) 5-(4-(clorometil)fenil)-2-metil-1,3-tiazol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa B del ejemplo 14.
MS: [M+H]+ 224,1.
D) 7-(4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 365,1.
E) 7-(4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa G del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 367,1.
F) Ácido 7-(4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 353,1.
G) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5carboxamida
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 20
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(Sinónimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A) Ácido 5-hidroxi-6-yodopiridin-2-carboxílico
A una mezcla de ácido 5-hidroxipiridin-2-carboxílico (10,0 g), carbonato de sodio (15,68 g), yoduro de potasio (17,54 g) y agua (100 mL) se añadió yodo (17,88 g) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h, la temperatura de reacción se elevó a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se añadió monohidrato de ácido cítrico (32,6 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido precipitado se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (13,1 g). MS: [M+H]+ 266,0.
B) 5-hidroxi-6-yodopiridin-2-carboxilato de metilo
A una mezcla de ácido 5-hidroxi-6-yodopiridin-2-carboxílico (20,0 g) y MeOH (100 mL) se añadió ácido sulfúrico concentrado (8,05 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h y se añadió una disolución de citrato de sodio (39,0 g) en agua (100 mL) en forma de gotas a 0 °C. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título (17,7 g).
MS: [M+H]+ 280,0.
C) 2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una mezcla de 5-hidroxi-6-yodopiridin-2-carboxilato de metilo (10,0 g), TEA (36,3 g) y acetato de etilo (150 mL) se añadieron PdCl2(dppf) (1,31 g) y yoduro de cobre (I) (0,341 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en atmósfera de argón a 15 °C durante 5 min. Mientras se mantuvo la temperatura interna a 15-18 °C, se añadió a la mezcla en forma de gotas trimetilsililacetileno (9,93 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (6,0 g).
MS: [M+H]+ 250,1.
D) 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo A una mezcla de bis(1,5-ciclooctadien)di-p-metoxidiiridio(I) (0,052 g), 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridina (0,042 g) y terc-butilmetiléter (40 mL) se añadió bis(pinacolato)diboro (4,17 g) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 5 min. A la mezcla se añadió 2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (3,90 g) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (5,87 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 0,40 (9H, s), 1,42 (12H, s), 4,03 (3H, s), 7,23 (1H, s), 8,41 (1H, s).
E) 7-(4-(1-metil-1H-12,3-triazol-4-il)bencil)-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (5,87 g), 4-(4-(bromometil)fenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol (4,13 g), PdCl2(dppf) (0,114 g), carbonato de sodio (2,486 g), DME (50 mL) y agua (10 mL) se agitó en atmósfera de argón a 80 °C durante 1 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (4,2 g).
MS: [M+H]+ 421,1.
F) 7-(4-(1-metil-1H-12,3-triazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una disolución de 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (4,2 g) en MeOH (50 mL) se añadió fluoruro de potasio (0,87 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. Se añadió agua (100 mL) a la mezcla de reacción bajo agitación a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua e IPE y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (3,14 g).
MS: [M+H]+ 349,2.
G) Ácido 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
A una mezcla de 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (13,6 g), agua (180 mL) y MeOH (30 mL) se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (39,0 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a 60 °C durante 1 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite para eliminar el material insoluble. Al filtrado se añadió agua (80 mL) y ácido clorhídrico 2 M (50 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se recogió el sólido precipitado mediante filtración. El sólido se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (13,30 g).
MS: [M+H]+ 335,1.
H) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(sinónimo) 7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A una mezcla de ácido 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico (14,1 g), hidrocloruro de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (7,13 g), TEA (8,82 mL) y EtOH (200 mL) se añadió DMT-MM (20,36 g) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se añadió agua a la mezcla. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua (20 mL) y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (14,2 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 (1H, qd, J = 12,1, 4,5 Hz), 1,84 (1H, dd, J = 13,0, 4,3 Hz), 3,03 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,26-3,41 (1H, m), 3,59 (1H, tt, J = 9,8, 5,1 Hz), 3,72-3,89 (3H, m), 4,07 (3H, s), 4,37 (2H, s), 4,96 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (1H, s), 8,43-8,50 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 22
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(sinónimo) 7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
Una mezcla de ácido (7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico (106 mg), hidrocloruro de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (60,8 mg), HATU (163 mg), TEA (0,115 mL) y DMF (3,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió disolución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5 % a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (75 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (1H, qd, J = 12,3, 4,7 Hz), 1,81 (1H, dd, J = 13,0, 4,3 Hz), 3,01 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,25-3,40 (3H, m), 3,46-3,61 (1H, m), 3,66-3,85 (3H, m), 3,97 (2H, s), 4,76 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,48-6,56 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65-7,80 (4H, m), 8,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Ejemplo 25
N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 26
N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida (isómero óptico, tiempo de retención corto)
La N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida (71 mg) obtenida en el ejemplo 25 se resolvió ópticamente mediante HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mm DIx500 mm L, fase móvil: hexano/EtOH = 200/800) y el material que tiene un tiempo de retención más corto (tR<1>) se trituró con acetato de etilo-IPE para dar el compuesto del título (30 mg).
Ejemplo 27
N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida (isómero óptico, tiempo de retención largo)
La N-(trans-5,5-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida (71 mg) obtenida en el ejemplo 25 se resolvió ópticamente mediante HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mm DIx500 mm L, fase móvil: hexano/EtOH = 200/800) y el material que tiene un tiempo de retención más largo (tR<2>) se trituró con acetato de etilo-IPE para dar el compuesto del título (33 mg).
Ejemplo 29
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
A) 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)nicotinaldehído
El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-cloronicotinaldehído y 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,01 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 2,45 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,45 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,31, 1,96 Hz), 9,05 (1H, d, J = 1,47 Hz), 10,09 (1H, s).
B) (6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanol
A una mezcla de 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)nicotinaldehído (25,0 g) y MeOH (375 mL) se añadió borohidruro de sodio (10,16 g) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (18,0 g).
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 1,81 (1H, brs), 3,98 (3H, s), 4,74 (2H, d, J = 4,88 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,09, 2,29 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,93 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,83 Hz). C) 5-(clorometil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridina
A una mezcla de (6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metanol (18,0 g), TEA (11,16 mL) y DCM (270 mL) se añadió cloruro de metanosulfonilo en forma de gotas (7,3 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (13,0 g).
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 3,98 (3H, s), 4,61 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,14 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,09, 2,29 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,24 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,14 Hz).
D) 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 349,1.
E) 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa G del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 351,1.
F) Ácido 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 337,1.
G) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 31
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(sinónimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A) 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (1,92 g), paladio al 10 %-carbono (tipo NX, 50 % húmedo con agua, 400 mg) y MeOH (400 mL) se agitó en una atmósfera de hidrógeno de 5 MPa a 50 °C durante 3 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Una mezcla del residuo, paladio al 10 %-carbono (tipo NX, 50 % húmedo con agua, 400 mg) y MeOH (400 mL) se agitó en una atmósfera de hidrógeno de 5 MPa a 50 °C durante 2 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1,90 g).
MS: [M+H]+ 351,2.
B) Ácido 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil))-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico
A una mezcla de 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (2,72 g), MeOH (27 mL) y THF (13 mL) se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (23,29 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se añadió ácido clorhídrico 1 M (55 mL) y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (2,31 g). MS: [M+H]+ 337,2.
C) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(sinónimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A una mezcla de ácido 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico (350 mg), hidrocloruro de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (192 mg), WSC∙HCl (299 mg), HOBt∙H2O (191 mg) y DMF (7,0 mL) se añadió TEA (0,653 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se añadió agua a la mezcla de reacción. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua. El sólido se recristalizó a partir de MEK/heptano para dar el compuesto del título (277 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,49-1,69 (1H, m), 1,75-1,87 (1H, m), 3,00 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,34-3,40 (3H, m), 3,54 (1H, tt, J = 9,8, 5,1 Hz), 3,67-3,85 (3H, m), 3,95 (2H, s), 4,08 (3H, s), 4,76 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,46 (1H, s).
Ejemplo 33
N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A) 7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 350,1.
B) Ácido 7-((6-(1-metil-1H-1,2,3,-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 336,1.
C) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,18-1,51 (4H, m), 1,78 (2H, d, J = 7,9 Hz), 2,01-2,23 (2H, m), 3,44-3,59 (2H, m), 3,85 (1H, brs), 4,15 (3H, s), 4,31 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,01-8,13 (4H, m), 8,56 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Ejemplo 35
N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida A) 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una mezcla de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (800 mg), 5-(clorometil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina (603 mg), carbonato de sodio (559 mg), DME (13 mL) y agua (4,0 mL) se añadió PdCl2 (dppf) (97 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón a 80 °C durante 1 h. A la mezcla se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (543,6 mg).
MS: [M+H]+ 349,1.
B) Ácido 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
A una mezcla de 7-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (150 mg), MeOH (3,0 mL) y THF (1,0 mL) se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (1,0 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 19 h, el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se añadió agua (6,0 mL) y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M (2,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se colectó el sólido precipitado mediante filtración para dar el compuesto del título (143 mg).
MS: [M+H]+ 335,1.
C) N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 36
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(sinónimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A una mezcla de ácido 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico (50 mg), hidrocloruro de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (27,6 mg), WSC∙HCl (43 mg), HOBt∙H2O (27,5 mg) y DMF (1,0 mL) se añadió TEA (0,073 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. A la mezcla se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El precipitado se lavó con IPE y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (32,5 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,74-1,92 (1H, m), 2,06 (1H, s), 3,23 (1H, dd, J = 11,3, 9,8 Hz), 3,42-3,53 (1H, m), 3,65 (1H, td, J = 9,1, 4,2 Hz), 3,91-4,17 (6H, m), 4,25-4,32 (3H, m), 6,99 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,1, 2,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,07 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo 37
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol A) Ácido 7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 285,1.
B) 1,5-anhidro-2,3-dideosxi-3-(((7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treopentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 38
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treopentitol
A una mezcla de 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (115,8 mg) y acetonitrilo (3,0 mL) se añadió yoduro de sodio (91 mg) y trimetilclorosilano (0,116 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante 1,5 h y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió agua y el sólido precipitado se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con agua y se secó para dar el compuesto (109 mg).
Ejemplo 39
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
A) 7-(hidroxi(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una mezcla de 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (346,8 mg) y benzotrifluoruro (7,0 mL) se añadió NBS (177 mg) y AIBN (32,7 mg) a temperatura ambiente. En una atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se agitó bajo irradiación con una lámpara de 60 W a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió acetona (6,0 mL) y agua (3,0 mL) al residuo y la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 h. Después de añadirse acetato de etilo a la mezcla, la mezcla se añadió a agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, MeOH/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (65,8 mg).
MS: [M+H]+ 365,1.
B) 7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una mezcla de 7-(hidroxi(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (65 mg) y THF (5,0 mL) se añadió DAST (0,03 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después a 60 °C durante 0,5 h. A la mezcla se añadió DAST (0,03 mL) a 60 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. A la mezcla se añadió acetato de etilo y la mezcla se añadió a carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (22,7 mg).
MS: [M+H]+ 367,1.
C) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en las etapas H e I del ejemplo 1.
Ejemplo 40
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treopentitol
A) 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una mezcla de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (1000 mg), 4-(4-(clorometil)fenil)-1-metil-1H-pirazol (750 mg), carbonato de potasio (699 mg), DME (15 mL) y agua (5,0 mL) se añadió PdCl2(dppf) (121 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en una atmósfera de argón a 80 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo a temperatura ambiente y se añadió a agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (729,0 mg).
MS: [M+H]+ 348,2.
B) Ácido 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
A una mezcla de 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (294,2 mg), MeOH (6,0 mL) y THF (1,0 mL) se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (2,0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se añadió agua (8,0 mL) y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M (4,0 mL). El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (306 mg).
MS: [M+H]+ 334,1.
C) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 42
N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 43
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(6-metilpiridazin-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treopentitol
A) 7-(4-(6-metoxipiridazin-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 360,1.
B) ácido 7-(4-(6-metilpiridazin-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 (3H, s), 4,42 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,81-7,91 (3H, m), 7,94 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,44 (1H, d, J = 2,3 Hz), 13,12 (1H, brs).
C) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(6-metilpiridazin-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treopentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 44
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(sinónimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A) 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (466 mg), paladio al 10 %-carbono (50 % húmedo con agua, 93 mg) y MeOH (30 mL) se agitó en una atmósfera de hidrógeno de 5 MPa a 50 °C durante 6 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (389,1 mg).
MS: [M+H]+ 350,2.
B) Ácido 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico
A una mezcla de 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (389 mg), MeOH (8,0 mL) y THF (3,0 mL) se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (3,0 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió agua (12 mL) y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M (6,0 mL). El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (364 mg).
MS: [M+H]+ 336,1.
C) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(sinónimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A una mezcla de ácido 7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico (55,9 mg), hidrocloruro de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (51,2 mg), WSC∙HCl (128 mg), HOBt∙H2O (51,1 mg) y DMF (1,0 mL) se añadió TEA (0,163 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, se añadió agua a la mezcla. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (67,7 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,70-1,87 (1H, m), 1,93-2,08 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J = 11,3, 9,8 Hz), 3,33 (2H, t, J = 8,9 Hz), 3,45 (1H, td, J = 11,9, 2,3 Hz), 3,52-3,69 (1H, m), 3,81-4,03 (7H, m), 4,07 (1H, dd, J = 11,3, 4,9 Hz), 4,53 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,76 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,85 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 5,7 Hz).
Ejemplo 45
N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida (isómero óptico, tiempo de retención corto)
N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida (114 mg) producida en el ejemplo 42 se resolvió ópticamente mediante HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mm DIx500 mm L, fase móvil: hexano/EtOH = 400/600) y el material que tiene un tiempo de retención más corto (tR<1>) se trituró con IPE para dar el compuesto del título (49,1 mg).
Ejemplo 46
N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida (isómero óptico, tiempo de retención largo)
N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida (114 mg) producida en el ejemplo 42 se resolvió ópticamente mediante HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mm Dix500 mm L, fase móvil: hexano/EtOH = 400/600) y el material que tiene un tiempo de retención más largo (tR<2>) se trituró con IPE para dar el compuesto del título (52,0 mg).
Ejemplo 49
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(2-metilpirimidin-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treopentitol
A) (4-(2-metilpirimidin-4-il)fenil)metanol
El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido (4-(hidroximetil)fenil)borónico y 4-cloro-2-metilpirimidina mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 201,1.
B) 4-(4-(clorometil)fenil)-5-metil-2-metilpirimidina
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa B del ejemplo 14.
MS: [M+H]+ 219,1.
C) 7-(4-(2-metoxipirimidin-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 360,2.
D) ácido 7-(4-(2-metilpirimidin-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 346,2.
E) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(2-metilpirimidin-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treopentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 51
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (estereoisómero: tiempo de retención corto)
1,5-Anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (21,1 mg) producido en el ejemplo 39 se resolvió mediante HPLC (CHIRALCEL OJ, 50 mm DIx500 mm L, fase móvil: hexano/EtOH = 150/850) y el material que tiene un tiempo de retención más corto (tR<1>) se trituró con IPE para dar el compuesto del título (3,1 mg).
Ejemplo 52
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (estereoisómero: tiempo de retención largo)
1,5-Anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (21,1 mg) producido en el ejemplo 39 se resolvió mediante HPLC (CHIRALCEL OJ, 50 mm DIx500 mm L, fase móvil: hexano/EtOH = 150/850) y el material que tiene un tiempo de retención más largo (tR<2>) se trituró con IPE para dar el compuesto del título (3,7 mg).
Ejemplo 53
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
A) 7-(hidroxi(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una mezcla de 7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (100 mg) y trifluorotolueno (3,0 mL) se añadieron NBS (53,6 mg) y AIBN (4,71 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 5 h. Después de la concentración a presión reducida, se añadieron acetona (3,0 mL) y agua (10 mL) al residuo y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla se añadió a agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (55,1 mg).
MS: [M+H]+ 365,2.
B) 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una mezcla de 7-(hidroxi(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (212,6 mg) y THF deshidratado (12 mL) se añadió DAST (0,154 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min, la mezcla se añadió a carbonato ácido de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con IPE y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (185 mg). MS: [M+H]+ 367,2.
C) Ácido 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
A una mezcla de 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (236 mg), MeOH (5,0 mL) y THF (3,0 mL) se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (2,0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió agua (6,0 mL) y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M (4,0 mL). El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (219 mg).
MS: [M+H]+ 353,2.
D) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
A una mezcla de ácido 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico (160 mg), (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (91 mg), WSC∙HCl (174 mg), HOBt∙H2O (90 mg) y DMF (3,0 mL) se añadió TEA (0,253 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió al agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió IPE y el sólido precipitado se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con IPE y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (200,6 mg).
Ejemplo 54
7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 55
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (estereoisómero: tiempo de retención corto)
(sinónimo) 7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida (estereoisómero: tiempo de retención corto)
1,5-Anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (194,6 mg) producido en el ejemplo 53 se resolvió mediante HPLC (CHIRALPAK IA, 50 mm DIx50 mm L, fase móvil: EtOH) y el material que tiene un tiempo de retención más corto (tR<1>) se trituró con IPE para dar el compuesto del título (70 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,76-1,92 (1H, m), 2,03-2,14 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J = 11,3, 9,9 Hz), 3,50 (1H, td, J = 12,0, 2,5 Hz), 3,57-3,75 (1H, m), 3,95-4,06 (2H, m), 4,06-4,18 (4H, m), 4,23 (1H, dd, J = 3,5, 0,6 Hz), 6,84-7,05 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,75 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,8 Hz).
Ejemplo 56
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (estereoisómero: tiempo de retención largo)
1,5-Anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol (194,6 mg) producido en el ejemplo 53 se resolvió mediante HPLC (CHIRALPAK IA, 50 mm DIx50 mm L, fase móvil: EtOH) y el material que tiene un tiempo de retención más largo (tR<2>) se trituró con IPE para dar el compuesto del título (80,2 mg).
Ejemplo 57
7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida (estereoisómero: tiempo de retención corto)
7-(Fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida (63 mg) producido en el ejemplo 54 se resolvió mediante HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mm DIx500 mm L, fase móvil: EtOH) y el material que tiene un tiempo de retención más corto (tR<1>) se trituró con IPE para dar el compuesto del título (20,9 mg).
Ejemplo 58
7-(fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida (estereoisómero: tiempo de retención largo)
7-(Fluoro(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida (63 mg) producido en el ejemplo 54 se resolvió mediante HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mm DIx500 mm L, fase móvil: EtOH) y el material que tiene un tiempo de retención más largo (tR<2>) se trituró con IPE para dar el compuesto del título (23,0 mg).
Ejemplo 60
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
A) 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa G del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 351,2.
B) Ácido 7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 337,1.
C) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 62
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treopentitol
A) 7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 343,2.
B) Ácido 7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 329,1.
C) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-Ltreo-pentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
Ejemplo 63
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
A) 2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa G del ejemplo 1.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 3,42 (2H, t, J = 8,9 Hz), 3,98 (3H, s), 4,76 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz).
B) 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa D del ejemplo 20.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (12H, s), 3,24-3,32 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,75 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,98 (1H, s).
C) 7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa F del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 345,2.
D) Ácido 7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 1.
MS: [M+H]+ 331,1.
E) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 20.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,51-1,68 (1H, m), 1,75-1,86 (1H, m), 2,75 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,96-3,06 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,49-3,61 (1H, m), 3,70-3,83 (3H, m), 3,99 (2H, s), 4,75 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,55 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,68 (1H, s), 8,14-8,22 (1H, m), 8,26 (1H, d, J = 8,3 Hz). Ejemplo 64
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
A) 7-cloro-2-yodofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una disolución de 7-cloro-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (9,0 g) en acetonitrilo (450 mL) se añadió N-yodosuccinimida (71,55 g) y fluoruro de potasio (7,38 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió una disolución acuosa de tiosulfato de sodio al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (8,0 g).
MS: [M+H]+ 338,05.
B) 7-cloro-2-metilfuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 7-cloro-2-yodofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (8,00 g), ácido metilborónico (2,84 g), fosfato tripotásico (15,1 g), triciclohexilfosfina (1,99 g), acetato de paladio(II) (1,06 g) y tolueno (240 mL) se agitó en una atmósfera de argón a 120 °C durante 18 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (3,10 g).
MS: [M+H]+ 225,9.
C) 2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una mezcla de bis(pinacolato)diboro (5,84 g), 7-cloro-2-metilfuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (2,60 g), 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo (0,550 g), acetato de potasio (3,39 g) y 1,4-dioxano (78 mL), se añadió Pd2(dba)3 (0,528 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en una atmósfera de argón a 80 °C durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con THF y se calentó a 60 °C. El material insoluble se eliminó mediante filtración con celite. El filtrado se concentró y el sólido obtenido se lavó con pentano para dar el compuesto del título (2,60 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (12H, s), 2,58 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,91 (1H, s), 8,13 (1H, s).
D) Ácido 2-metil-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3,-triazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (428 mg), 4-(4-(clorometil)fenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol (278 mg), Pd(PPh3)4 (35 mg), carbonato de potasio (372 mg), 1,4-dioxano (12 mL) y agua (4,0 mL) se sometió a irradiación con microondas a 110 °C durante 1 h. El disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo, se añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 2, y la mezcla se agitó. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/diclorometano) para dar el compuesto del título (200 mg).
MS: [M+H]+ 349,41.
E) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,62-1,65 (1H, m), 1,81-1,84 (1H, m), 2,57 (3H, d, J = 0,92 Hz), 3,02 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,30-3,34 (1H, m), 3,57-3,61 (1H, m), 3,76-3,82 (3H, m), 4,07 (3H, s), 4,32 (2H, s), 4,95 (1H, d, J = 5,80 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1,22 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,24 Hz), 7,77-7,80 (3H, m), 8,47 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 8,54 Hz).
Ejemplo 65
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)bencil)-2,3-metilfuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
A) Ácido 7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)bencil)-2-metilfuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa D del ejemplo 64.
MS: [M+H]+ 343,33.
B) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(metilcarbamoil)bencil)-2,3-metilfuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,62-1,68 (1H, m), 1,76-1,84 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,75 (3H, d, J = 4,40 Hz), 3,02 (1H, t, J = 10,51 Hz), 3,34-3,35 (1H, m), 3,59 (1H, brs), 3,77-3,82 (3H, m), 4,35 (2H, s), 4,94 (1H, brs), 6,87 (1H, s), 7,19-7,28 (2H, m), 7,56 (1H, t, J = 7,83 Hz), 7,79 (1H, s), 8,18 (1H, brs), 8,51 (1H, d, J = 8,31 Hz). Ejemplo 66
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
A) Ácido 2-metil-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa D del ejemplo 64.
MS: [M+H]+ 348,37.
B) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,62-1,67 (1H, m), 1,81-1,84 (1H, m), 2,57 (3H, s), 3,02 (1H, t, J = 10,53 Hz), 3,33-3,34 (1H, s), 3,55-3,61 (1H, m), 3,75-3,82 (3H, m), 3,84 (3H, s), 4,27 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 5,80 Hz), 6,86 (1H, d, J = 0,92 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,24 Hz), 7,50 (2H, d, J = 7,93 Hz), 7,78 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 8,24 Hz).
Ejemplo 67
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treopentitol
A) Ácido 2-metil-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa D del ejemplo 64.
MS: [M+H]+ 334,27.
B) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,62-1,65 (1H, m), 1,81-1,84 (1H, m), 2,57 (3H, d, J = 0,92 Hz), 3,02 (1H, t, J = 10,53 Hz), 3,29-3,31 (1H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 3,75-3,82 (3H, m), 4,34 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 5,80 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,44, 1,83 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1,22 Hz), 7,43 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,83 Hz), 7,77-7,80 (3H, m), 8,45 (1H, dd, J = 2,44, 0,61 Hz), 8,51 (1H, d, J = 8,54 Hz).
Ejemplo 68
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
A) Ácido 2-metil-7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa D del ejemplo 64.
MS: [M+H]+ 350,35.
B) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((2-metil-7-((6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)metil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa I del ejemplo 1.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,63-1,67 (1H, m), 1,81-1,84 (1H, m), 2,57 (3H, s), 3,02 (1H, t, J = 10,38 Hz), 3,35-3,37 (1H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 3,77-3,82 (3H, m), 4,10 (3H, s), 4,36 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 5,80 Hz), 6,88 (1H, d, J = 0,92 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,24, 2,14 Hz), 7,83 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 7,93 Hz), 8,51-8,52 (2H, m), 8,62 (1H, d, J = 1,83 Hz).
Ejemplo 74
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(sinónimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A) (4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)metanol
A una mezcla de 4-bromo-1-metil-1H-imidazol (25 g), ácido (4-(hidroximetil)fenil)borónico (47,2 g), DME (250 mL) y agua (50 mL) se añadió carbonato de cesio (100,93 g) y PdCl2(dppf)∙DCM (6,33 g) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón a 120 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y el material insoluble se eliminó mediante filtración con celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (18,0 g).
MS: [M+H]+ 189,1.
B) 4-(4-(clorometil)fenil)-1-metil-1H-imidazol
A una mezcla de (4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)metanol (15 g), DMF (2,5 mL) y DCM (400 mL) se añadió cloruro de tionilo (17,36 mL) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (11 g).
MS: [M+H] 207,06.
C) Ácido 7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (400 mg), 4-(4-clorometil)fenil)-1-metil-1H-imidazol (325 mg), Pd(PPh3)4 (76 mg), carbonato de potasio (725 mg), DME (7,5 mL) y agua (4,5 mL) se sometió a irradiación con microondas a 150 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó añadiendo acetato de etilo y agua y la mezcla se extrajo con hidróxido de sodio 1 M. La fase acuosa obtenida se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 1 M. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (164,2 mg).
MS: [M+H]+ 336,1.
D) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(sinónimo) N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A una mezcla de ácido 7-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico (100 mg), hidrocloruro de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (55,0 mg), TEA (0,062 mL), HOBt (60,4 mg) y DMF (3,0 mL) se añadió WSC (0,078 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (81 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (1H, qd, J = 12,3, 4,5 Hz), 1,77-1,85 (1H, m), 3,01 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,24-3,39 (3H, m), 3,54 (1H, tt, J = 9,8, 5,1 Hz), 3,67 (3H, s), 3,69-3,83 (3H, m), 3,90 (2H, s), 4,76 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,93 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,63-7,68 (3H, m), 8,25 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 76
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(sinónimo) 7-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)bencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A) 2-fluoro-4-metilbenzoato de terc-butilo
Una mezcla de ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico (10 g) y tolueno (160 mL) se agitó en una atmósfera de argón a 80 °C durante 30 min. Una mezcla de 1,1-di-terc-butoxi-N,N-dimetilmetanamina (31,1 mL) y tolueno (40 mL) se añadió en forma de gotas a 80 °C y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió en forma de gotas una mezcla de 1,1-di-terc-butoxi-N,N-dimetilmetanamina (15,56 mL) y tolueno (20 mL) a 80 °C y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo) para dar el compuesto del título (11,19 g). El compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,53 (9H, s), 2,36 (3H, s), 7,06-7,20 (2H, m), 7,64-7,75 (1H, m).
B) 4-(bromometil)-2-flouorobenzoato de terc-butilo
A una mezcla de 2-fluoro-4-metilbenzoato de terc-butilo (11,1 g), NBS (9,40 g) y trifluorotolueno (140 mL) se añadió AIBN (0,867 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en una atmósfera de argón a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (12,37 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,53-1,57 (9H, m), 4,73 (2H, s), 7,34-7,45 (2H, m), 7,80 (1H, t, J = 7,8 Hz). C) 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (9,56 g), paladio al 10 %-carbono (tipo NX, 50 % húmedo con agua, 1,92 g) y MeOH (300 mL) se agitó en una atmósfera de hidrógeno de 0,5-0,8 MPa a 30 °C durante 4 h. A la mezcla de reacción se añadió THF (300 mL) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno de 0,5-0,8 MPa a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (9,52 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23-1,36 (12H, m), 3,26-3,32 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,72-4,79 (2H, m), 7,98 (1H, s).
D) 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (2,0 g), 4-(bromometil)-2-fluorobenzoato de terc-butilo (2,09 g), Pd(PPh3)4 (379 mg), carbonato de potasio (3,62 g), DME (20 mL) y agua (12 mL) se sometió a irradiación con microondas a 70 °C durante 10 min. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,96 g).
MS: [M+H]+ 388,2.
E) 1,5-anhidro-3-(((7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol
A una mezcla de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (1,1 g) y THF (10 mL) se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (5,68 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de la neutralización con ácido clorhídrico 1 M, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar ácido 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico como un sólido. Una mezcla del sólido obtenido, hidrocloruro de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (0,567 mg), HATU (1,62 g), TEA (1,19 mL) y DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A la mezcla de reacción se añadió agua a temperatura ambiente y el sólido precipitado se recogió mediante filtración y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1,22 g).
MS: [M+H]+ 473,2.
F) 1,5-anhidro-3-(((7-(4-carboxi-3-fluorobencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol
Una mezcla de 1,5-anhidro-3-(((7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol (1,44 g) y disolución de ácido clorhídrico 4 M-acetato de etilo (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se repartió entre acetato de etilo-hidróxido de sodio 1 M. La fase acuosa se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 1 M bajo enfriamiento con hielo y el sólido precipitado se recogió mediante filtración y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1,12 g).
MS: [M+H]+ 417,2.
G) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(sinónimo) 7-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)bencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A una mezcla de 1,5-anhidro-3-(((7-(4-(carboxi-3-fluorobencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol (1,1 g), 2-metoxietanamina (0,344 mL), HOBt (535 mg) y DMF (30 mL) se añadió WSC (0,695 mL) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo, se lavó con disolución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del título (858 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (1H, qd, J = 12,3, 4,6 Hz), 1,81 (1H, dd, J = 13,0, 4,4 Hz), 3,01 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,26 (3H, s), 3,30-3,43 (7H, m), 3,54 (1H, tt, J = 10,0, 5,0 Hz), 3,69-3,84 (3H, m), 3,99 (2H, s), 4,75 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,07-7,21 (2H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,69 (1H, s), 8,20-8,31 (2H, m).
Ejemplo 77
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(((2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil)carbamoil)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(sinónimo) 7-(3-fluoro-4-((((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)carbamoil)bencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A una mezcla de 1,5-anhidro-3-(((7-(4-(carboxi-3-fluorobencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol (100 mg), 1-((2S)-tetrahidrofuran-2-il)metanamina (36,4 mg), WSC (0,085 mL), HOBt∙H2O (73,6 mg), TEA (0,100 mL) y DMF (2,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano). El sólido obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (91 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,47-1,68 (2H, m), 1,69-1,95 (4H, m), 3,01 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,21-3,32 (3H, m), 3,33-3,40 (2H, m), 3,48-3,57 (1H, m), 3,58-3,65 (1H, m), 3,68-3,84 (4H, m), 3,89-3,96 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,75 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,09-7,24 (2H, m), 7,53 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, s), 8,16-8,36 (2H, m).
Ejemplo 95
((2-fluoro-4-((5-(((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-7-il)metil)benzoil)amino)acetato de metilo
Una mezcla de 1,5-anhidro-3-(((7-(4-carboxi-3-fluorobencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol (200 mg), hidrocloruro de metiléster de glicina (90 mg), WSC (112 mg), HOBt (97 mg), TEA (0,201 mL) y DMF (3,0 mL) se agitó a 50 °C durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano). El sólido obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (183 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,51-1,68 (1H, m), 1,75-1,86 (1H, m), 3,01 (2H, t, J = 10,5 Hz), 3,26-3,32 (1H, m), 3,33-3,39 (2H, m), 3,49-3,60 (1H, m), 3,68-3,86 (4H, m), 3,93-4,06 (5H, m), 4,75 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,12-7,25 (2H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,52-8,73 (1H, m).
Ejemplo 96
Ácido ((2-fluoro-4-((5-(((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-7-il)metil)benzoil)amino)acético
A una mezcla de 2-(2-fluoro-4-((5-(((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-7-il)metil)benzamido)acetato de metilo (220 mg), MeOH (2,0 mL) y THF (2,0 mL) se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2,0 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (179 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,47-1,68 (1H, m), 1,74-1,86 (1H, m), 2,94-3,08 (1H, m), 3,26-3,32 (1H, m), 3,33-3,39 (2H, m), 3,47-3,61 (1H, m), 3,67-3,84 (3H, m), 3,88-3,94 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,75 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,10-7,26 (2H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,39-8,55 (1H, m), 12,60 (1H, s).
Ejemplo 99
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(4-((2-(dietilamino)-2-oxoetil)carbamoil)-3-fluorobencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
Una mezcla de ácido 2-(2-fluoro-4-((5-(((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-7-il)metil)benzamido)acético (50 mg), N-etiletanamina (23,17 mg), WSC (49,2 mg), HOBt∙H2O (24,26 mg), TEA (0,044 mL) y DMF (2,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió HATU (80 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (18,0 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93-1,08 (3H, m), 1,09-1,22 (3H, m), 1,45-1,68 (1H, m), 1,68-1,92 (1H, m), 2,94-3,08 (1H, m), 3,24-3,31 (4H, m), 3,33-3,39 (3H, m), 3,46-3,64 (1H, m), 3,69-3,86 (3H, m), 4,01 (2H, s), 4,11 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,75 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,92 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,07-7,28 (2H, m), 7,60-7,76 (2H, m), 8,11-8,23 (1H, m), 8,26 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 102
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(((2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil)carbamoil)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(sinónimo) 7-(3-fluoro-4-((((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)carbamoil)bencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A) 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (2,6 g), 4-(bromometil)-2-fluorobenzoato de terc-butilo (2,8 g), Pd(PPh3)4 (466 mg), carbonato de potasio (4,46 g), DME (12 mL) y agua (2 mL) se sometió a irradiación con microondas a 80 °C durante 20 min. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2,30 g).
MS: [M+H]+ 386,2.
B) Ácido 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
A una mezcla de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (1,63 g), THF (30 mL) y MeOH (30 mL) se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (8,46 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua helada al residuo y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 1 M bajo enfriamiento con hielo y se agitó durante un tiempo y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (1,53 g).
MS: [M+H]+ 372,2.
C) 1,5-anhidro-3-(((7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol
A una mezcla de ácido 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico (1,53 g), hidrocloruro de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (759 mg), HOBt (835 mg) y DMF (20 mL) se añadió WSC (1,084 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (1,81 g). MS: [M+H]+ 471,3.
D) 1,5-anhidro-3-(((7-(4-carboxi-3-fluorobencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treopentitol
Una mezcla de 1,5-anhidro-3-(((7-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorobencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol (1,91 g) y disolución de ácido clorhídrico 4 M-acetato de etilo (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se repartió entre acetato de etilo-hidróxido de sodio 1 M. La fase acuosa se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 1 M bajo enfriamiento con hielo y el sólido precipitado se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,32 g).
MS: [M+H]+ 415,2.
E) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-(((2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil)carbamoil)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(sinónimo) 7-(3-fluoro-4-((((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)carbamoil)bencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida
A una mezcla de 1,5-anhidro-3-(((7-(4-(carboxi-3-fluorobencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol (1,31 g), 1-((2S)-tetrahidrofuran-2-il)metanamina (0,480 g), HOBt (641 mg) y DMF (30 mL) se añadió WSC (0,832 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del título (1,21 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,49-1,71 (2H, m), 1,73-1,96 (4H, m), 3,03 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,19-3,40 (3H, m), 3,52-3,67 (2H, m), 3,70-3,85 (4H, m), 3,93 (1H, quin, J = 6,2 Hz), 4,41 (2H, s), 4,96 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,12-7,32 (3H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,92 (1H, s), 8,16-8,35 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 109
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
(sinónimo) 7-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)bencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida
Una mezcla de 1,5-anhidro-3-(((7-(4-carboxi-3-fluorobencil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol (70 mg), 2-metoxietanamina (38,1 mg), WSC (0,089 mL), HOBt∙H2O (51,7 mg), TEA (0,071 mL) y DMF (2,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió HATU (128 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) y el sólido obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (31,3 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,55-1,70 (1H, m), 1,77-1,90 (1H, m), 3,03 (1H, s), 3,23-3,27 (3H, m), 3,28-3,31 (1H, m), 3,35-3,47 (4H, m), 3,51-3,68 (1H, m), 3,80 (3H, td, J = 10,2, 4,3 Hz), 4,41 (2H, s), 4,96 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,17-7,24 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,92 (1H, s), 8,19-8,31 (1H, m), 8,45-8,49 (1H, m), 8,51-8,63 (1H, m).
Ejemplo 111
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
A) 1-(3-fluoro-4-(metoximetoxi)fenil)etanona
Una mezcla de 1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)etanona (5,0 g), cloro(metoxi)metano (2,96 mL), carbonato de potasio (5,38 g) y DMF (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (6,09 g).
MS: [M+H]+ 199,0.
B) 7-(1-(3-fluoro-4-(metoximetoxi)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 1-(3-fluoro-4-(metoximetoxi)fenil)etanona (1,70 g), 4-metilbencensulfonohidrazida (2,40 g) y tolueno (34,3 mL) se agitó a 80 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (3,12 g) y carbonato de potasio (2,37 g) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 4 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,6 g). MS: [M+H]+ 360,0.
C) 7-(1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 7-(1-(3-fluoro-4-(metoximetoxi)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (2,1 g) y disolución de ácido clorhídrico 2 M en metanol (4,26 g) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (960 mg). El compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS: [M+H]+ 316,0.
D) 7-(1-(3-fluoro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una mezcla de 7-(1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (860 mg) y piridina (3 mL) se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (5,46 mL) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,01 g).
MS: [M+H]+ 448,0.
E) 7-(1-(3-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 7-(1-(3-fluoro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (1,01 g), 2-(trimetilsilil)etanol (0,971 mL), acetato de paladio(II) (76 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (140 mg), TEA (0,629 mL) y DMF (10 mL) se agitó en una atmósfera de monóxido de carbono a 70 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (801 mg).
MS: [M+H]+ 444,1.
F) Ácido 2-fluoro-4-(1-(5-(-metoxicarbonil)furo[3,2-b]piridin-7-il)etil)benzoico
A una mezcla de 7-(1-(3-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (810 mg) y THF (20 mL) se añadió disolución en THF de fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 M (3,65 mL) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1 N a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (361 mg). MS: [M+H]+ 344,0.
G) 7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de ácido 2-fluoro-4-(1-(5-(metoxicarbonil)furo[3,2-b]piridin-7-il)etil)benzoico (300 mg), 2-metoxietanamina (131 mg), HATU (665 mg), TEA (0,487 mL) y DMF (3,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (162 mg).
MS: [M+H]+ 401,1.
H) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
A una mezcla de 7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (52 mg), MeOH (1 mL) y THF (1 mL) se añadió disolución acuosa de hidróxido de litio 4 M (0,097 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió ácido clorhídrico 6 M (0,065 mL) y la mezcla se concentró para dar ácido 7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico como un sólido. Una mezcla del sólido obtenido, hidrocloruro de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (30 mg), HATU (74,1 mg), TEA (0,036 mL) y DMF (1,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (52,0 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,59-1,69 (1H, m), 1,71-1,79 (3H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 2,95-3,11 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,33-3,44 (5H, m), 3,52-3,67 (1H, m), 3,72-3,89 (3H, m), 4,80 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 5,5, 4,3 Hz), 7,16-7,26 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 11,7, 1,5 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,98 (1H, s), 8,26 (1H, brs), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 112
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)etil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
A) 7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)etil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo Una mezcla de 7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)etil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (160 mg), paladio al 10 %-carbono (tipo NX, 50 % húmedo con agua, 32 mg) y MeOH (30 mL) se agitó en una atmósfera de hidrógeno de 5 MPa a 50 °C durante 4,5 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (140 mg). El compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS: [M+H]+ 403,2.
B) Ácido 7-(1-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)etil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 111.
MS: [M+H]+ 389,1.
C) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)etil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa H del ejemplo 111.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,49-1,66 (4H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 2,94-3,07 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,28-3,31 (1H, m), 3,35-3,47 (5H, m), 3,49-3,61 (1H, m), 3,68-3,87 (3H, m), 4,34 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,72 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,92 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,08-7,30 (2H, m), 7,48-7,59 (1H, m), 7,72 (1H, s), 8,12-8,37 (2H, m).
Ejemplo 113
1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((2-metil-1-oxo-2,2-dihidro-1H-isoindol-5-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
A) 2-metil-1-oxoisoindolin-5-carbaldehído
Una mezcla de 5-bromo-2-metilisoindolin-1-ona (1030 mg), 2-isociano-2-metilpropano (947 mg), carbonato de sodio (579 mg), acetato de paladio(II) (102 mg), bifenil-2-il(di-terc-butil)fosfina (272 mg), trietilsilano (2,18 mL) y DMF (20 mL) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 75 °C durante 2,5 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (690 mg).
MS: [M+H] 176,4.
B) 5-(hidroximetil)-2-metilisoindolin-1-ona
A una mezcla de 2-metil-1-oxoisoindolin-5-carbaldehído (660 mg) y THF (20 mL) se añadió borohidruro de sodio (285 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (576 mg). MS: [M+H]+ 178,4.
C) 5-(clorometil)-2-metilisoindolin-1-ona
A una mezcla de 5-(hidroximetil)-2-metilisoindolin-1-ona (576 mg), tolueno (5 mL) y acetonitrilo (10 mL) se añadió cloruro de tionilo (0,475 mL) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió disolución acuosa de carbonato ácido de sodio a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (126 mg).
MS: [M+H]+ 196,4.
D) 7-((2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa A del ejemplo 102.
MS: [M+H]+ 339,4.
E) Ácido 7-((2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxílico El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en la etapa B del ejemplo 31.
MS: [M+H]+ 325,3.
F) 1,5-anhidro-2,3-didesoxi-3-(((7-((2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)metil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-il)carbonil)amino)-L-treo-pentitol
El compuesto del título se obtuvo mediante un método similar a aquel en el ejemplo 22.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (1H, qd, J = 12,3, 4,4 Hz), 1,80 (1H, dd, J = 13,2, 4,4 Hz), 2,98-3,05 (4H, m), 3,26-3,31 (1H, m), 3,33-3,38 (2H, m), 3,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,77 (3H, td, J = 10,8, 4,4 Hz), 4,04 (2H, s), 4,42 (2H, s), 4,75 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,67 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Los compuestos de los ejemplos se muestran en las siguientes tablas. En las tablas, MS significa valores medidos. Los compuestos de los ejemplos 2, 3, 6, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 24, 28, 30, 32, 34, 41, 47, 48, 50, 59, 61, 69 - 73, 75, 78 - 94, 97, 98, 100, 101, 103 - 108 y 110 en las siguientes tablas se produjeron por los métodos mostrados en los ejemplos mencionados antes o un método análogo a los mismos.
Tabla 1
Tabla 1-2
Tabla 1-3
Tabla 1-4
Tabla 1-5
Tabla 1-6
Tabla 1-7
Tabla 1-8
Tabla 1-9
Tabla 1-10
Tabla 1-11
Tabla 1-12
Tabla 1-13
Tabla 1-14
Tabla 1-15
Tabla 1-16
Tabla 1-17
Tabla 1-18
Tabla 1-19
Tabla 1-20
Tabla 1-21
Tabla 1-22
Tabla 1-23
T l 1-24
T l 1-2
Ejemplo de formulación 1
(1) compuesto obtenido en el ejemplo 1 10,0 g
(2) Lactosa 60,0 g
(3) Almidón de maíz 35,0 g
(4) Gelatina 3,0 g
(5) Estearato de magnesio 2,0 g
Una mezcla del compuesto (10,0 g) obtenido en el ejemplo 1, lactosa (60,0 g) y almidón de maíz (35,0 g) se pasa a través de un tamiz de malla de 1 mm y se granula usando disolución acuosa de gelatina al 10 % en peso (30 mL) (3,0 g como gelatina) y los gránulos se secan a 40 °C y se tamizan nuevamente. Los gránulos obtenidos se mezclan con estearato de magnesio (2,0 g) y la mezcla se comprime. Los comprimidos de núcleo obtenido se recubren con un recubrimiento de azúcar de una suspensión acuosa de sacarosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga. Los comprimidos recubiertos se esmaltan con cera de abeja para dar 1000 comprimidos recubiertos.
Ejemplo de formulación 2
(1) compuesto obtenido en el ejemplo 1 10,0 g
(2) Lactosa 70,0 g
(3) Almidón de maíz 50,0 g
(4) Almidón soluble 7,0 g
(5) Estearato de magnesio 3,0 g
El compuesto (10,0 g) obtenido en el ejemplo 1 y estearato de magnesio (3,0 g) se granulan usando disolución acuosa de almidón soluble (70 mL) (7,0 g como almidón soluble), se secan y se mezclan con lactosa (70,0 g) y almidón de maíz (50,0 g). La mezcla se comprime para dar 1000 comprimidos.
Ejemplo experimental 1
Medición de actividad moduladora alostérica positiva de receptor M1 (M1PAM)
La actividad de un compuesto de prueba en la presencia de acetilcolina a concentración de EC20 (concentración final 0,8-1,0 nM), que proporciona una acción correspondiente a aproximadamente 20 % de la actividad máxima, se midió como actividad de PAM. El método es como sigue. Células CHO-K1 que expresan de manera estable un receptor M1 humano (hCHRM1) se pusieron en placas en una placa de fondo transparente negro de 384 pozos (BD Falcon) a 5.000 células/pozo y se cultivaron en una incubadora a 37 ºC, 5 % de CO2 durante 1 día. El medio en la placa celular se eliminó y se añadió tampón A de ensayo que contenía indicador de calcio (Recording medium (DOJINDO LABORATORIES), 0,1 % de BSA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2,5 μg/mL de Fluo-4 AM (DOJINDO LABORATORIES), 0,08 % de Pluronic F127 (DOJINDO LABORATORIES), 1,25 mM de probenecid (DOJINDO LABORATORIES)) a 30 μL/pozo. Las células se dejaron reposar en la incubadora a 37 ºC, 5 % de CO2 durante 30 min y se dejaron reposar adicionalmente a temperatura ambiente durante 30 min. Un compuesto de prueba preparado diluyendo con tampón B de ensayo (HBSS (Invitrogen), HEPES 20 mM (Invitrogen), 0,1 % de BSA) que contenía acetilcolina 3,2-4,0 nM se añadió a 10 μL/pozo y la fluorescencia se midió mediante FDSS/μCELL (Hamamatsu Photonics K.K.) durante 1 min cada 1 segundo. Con la definición de que la cantidad de cambio en la fluorescencia sobre la adición de acetilcolina (concentración final 1 pM) es 100 % y que sobre adición de DMSO en lugar de un compuesto de prueba es 0 %, se calculó la actividad (%) del compuesto de prueba y se calculó el punto de inflexión en la curva dependiente de la concentración del compuesto de prueba como valores IP. Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2-1
T l 2-2
Ejemplo experimental 2
Experimento de defecación en ratas
Se usaron ratas SD macho (5-6 semanas de edad) después de un periodo de aclimatación durante aproximadamente 1 semana. Se suspendió un fármaco de prueba (1 mg/kg o 3 mg/kg) en disolución de metilcelulosa al 0,5 % y se administró oralmente a un volumen de 5 mL/kg y se contó el número de heces 2 h después. Solo se administró metilcelulosa al 0,5 % a un grupo de administración de disolvente.
Los resultados se muestran en la tabla 3. Los resultados muestran media ± error estándar
T l
Ejemplo experimental 3
Prueba PK en ratas
Como la rata, se usaron ratas SD macho de 8 semanas de edad (Japan SLC, Inc.). Se alimentaron con una dieta sólida comercialmente disponible (CE-2, CLEA Japan, Inc.) y se permitió la libre ingesta de agua corriente como el agua para beber. Se preparó una disolución de administración intravenosa para las ratas pesando un compuesto de prueba, disolviéndolo en dimetilacetamida (DMA) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), añadiendo el mismo volumen de 1,3-butanodiol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y mezclando mediante agitación para dar una disolución de DMA:1,3-butanodiol (1:1 v/v). Se preparó una disolución de administración oral pesando un compuesto de prueba, pulverizándolo en un mortero de ágata y gradualmente añadiendo una disolución acuosa de metilcelulosa al 0,5 % en p/v para dar una suspensión. Para administración intravenosa, la disolución se administró en la vena femoral de las ratas a 0,1 mg/0,5 mL/kg (sal convertida a forma libre). Para administración oral, la suspensión se administró a las ratas a 1 mg/5 mL/kg (sal convertida a forma libre). Se usó el método de dosificación de casete para ambas vías de administración y el compuesto de prueba se administró de la siguiente manera. Compuesto del ejemplo 20 (intravenoso: administración de casete de 8 compuestos, oral: administración de casete de 5 compuestos). Compuesto del ejemplo 22 (intravenoso: administración de casete de 5 compuestos, oral: administración de casete de 5 compuestos). Compuesto del ejemplo 31 (intravenoso: administración de casete de 10 compuestos, oral: administración de casete de 5 compuestos). Compuesto del ejemplo 36 (intravenoso: administración de casete de 10 compuestos, oral: administración de casete de 5 compuestos). Compuesto del ejemplo 44 (intravenoso: administración de casete de 10 compuestos, oral: administración de casete de 5 compuestos). Compuesto del ejemplo 55 (intravenoso: administración de casete de 6 compuestos, oral: administración de casete de 4 compuestos). Compuesto del ejemplo 74 (intravenoso: administración de casete de 10 compuestos, oral: administración de casete de 5 compuestos). Compuesto del ejemplo 76 (intravenoso: administración de casete de 9 compuestos, oral: administración de casete de 4 compuestos). Compuesto del ejemplo 77 (intravenoso: administración de casete de 10 compuestos, oral: administración de casete de 5 compuestos). Compuesto del ejemplo 102 (intravenoso: administración de casete de 10 compuestos, oral: administración de casete de 5 compuestos). Compuesto del ejemplo 109 (intravenoso: administración de casete de 7 compuestos, oral: administración de casete de 4 compuestos).
En el caso de administración intravenosa, se recogieron muestras de sangre de la vena de la cola a 5, 10, 15, 30 min, 1, 2, 4, 8 h después de la administración, se realizó un tratamiento de anticoagulación con heparina de sodio (Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd.) y se recogió el plasma después de la centrifugación y se sometió a la medición de concentración de fármaco. En el caso de administración oral, se recogieron muestras de sangre de la vena de la cola a 15, 30 min, 1, 2, 4, 8 h después de la administración, se realizó un tratamiento de anticoagulación con heparina de sodio y se recogió el plasma después de la centrifugación y se sometió a la medición de concentración de fármaco.
Todas las concentraciones de fármaco se midieron mediante análisis de LC-MS/MS. Para una prueba farmacocinética, el plasma (50 μL) se colocó en un tubo, se añadió acetonitrilo (150 μL) que contenía disolución de patrón interno y se mezclaron en un mezclador de vórtice. Posteriormente, la mezcla se centrifugó (5000 rpm, 5 min, 4 ºC). El sobrenadante (60 μL) después de la centrifugación se añadió a 10 mmol/L de formiato de amonio (160 μL) añadido antes y se mezclaron. Esta muestra se inyectó a LC/MS/MS. El sistema de HPLC usado fue Shimadzu LC-20A (Shimadzu Corporation), la columna usada fue Unison UK-C18 HT (3,0 μm, 2,0 × 20 mm, Imtakt) a 50 ºC y 10 mmol/L de formiato de amonio, 0,2 % de ácido fórmico como fase móvil A y acetonitrilo, 0,2 % de ácido fórmico como fase B móvil se alimentaron cada uno a un caudal de 1,2 mL/min bajo condiciones de gradiente de (concentración B: 0 min→0,1 min, 5 %, 0,1→0,75 min, 5-99 %, 0,75→1,15 min, 99 %, 1,15→1,16 min, 5 %, 1,16→1,5 min, 5 %). La MS/MS usada fue AB Sciex TQ5500-MPX (Applied Biosystems).
Los resultados se muestran en la tabla 4.
Tmáx: tiempo para alcanzar la concentración de plasma máxima
MRT: tiempo medio de residencia
iv: administración intravenosa
CL total: aclaramiento total
Tabla 4
Ejemplo experimental 4
Prueba de permeabilidad de membrana MDR<1>
Cuando se expresa MDR<1>en exceso en la célula LLC-PK1, la cual es una célula polar, MDR<1>se localiza en la membrana apical (A), promoviendo así el transporte transcelular desde el lado de membrana de base (B) hacia la dirección A. Cuando se toma una relación al transporte transcelular en la dirección opuesta y se toma además una relación a una célula de control en la cual se ha introducido un vector falso, se calcula una relación de eflujo de MDR<1>a difusión simple (relación de eflujo corregida). De manera similar, cuando se divide una relación de concentración de cerebro/plasma en un ratón MdR<1>(-/-) por una relación de concentración de cerebro/plasma en un ratón tipo silvestre, se calcula una relación de eflujo de MdR<1>a difusión simple en la barrera hematoencefálica (BBB) (Kp, relación de cerebro, mayor valor significa menor permeabilidad de sistema nervioso central). Adachi Y. et al. (Referencia 1) ha informado de una correlación positiva entre la relación de eflujo corregida y Kp, relación de cerebro (Fig.5(C)) y relación de eflujo en una célula que expresa MDR<1>y Kp, relación de cerebro (Fig. 5(B)). Es decir, el informe muestra que una relación de eflujo mayor de MDR<1>in vitro da por resultado una menor permeabilidad de sistema nervioso central.
Para confirmar la permeabilidad del sistema nervioso central de los compuestos de la presente invención, se realizó una prueba de permeabilidad de membrana de MDR<1>mediante el siguiente método.
Digoxina y amarillo lucifer (LY) se compraron a Sigma-Aldrich, diclofenaco, colchicina y alprenolol se compraron a Wako Pure Chemical Industries, Ltd. y otros reactivos usados fueron productos comercialmente disponibles de grado especial.
Las células LLC-PK1 que expresan MDR<1>humano se cultivaron según el informe de Takeuchi et al. (Referencia 2). Las células LLC-PK1 que expresan MDR<1>humano se cultivaron en suero bovino fetal al 10 % (Invitrogen), 500 μg/mL de G418 (Invitrogen), 150 ng/mL de medio M199 que contenía colchicina (Invitrogen) en condiciones de CO2 al 5 % a 37 ºC.
El transporte transcelular se realizó según el informe de Sugimoto et al. (Referencia 3). Las células se cultivaron durante 3 días en soporte permeable de 96 pozos de HTS Transwell (marca comercial registrada) (tamaño de poro de 0,4 um, 0,143 cm2 de área superficial, Corning Life Sciences) que tiene membrana de tereftalato de polietileno sobre la cual las células habían sido sembradas a 3,45 × 104 células/pozo. Después de la preincubación en medio M199 (que contenía 10 mmoles/L de HEPES, 1 % de BSA, pH 7,4) durante 30 min, se añadió una disolución de fármaco (10 μmoles/L de digoxina, 200 μmoles/L de LY, 10 μmoles/L de compuesto de prueba) en medio M199 al lado apical o lado basolateral de Transwell por 75 o 250 μL cada uno y las células se cultivaron bajo condiciones de CO2 al 5 % a 37 ºC. Después de 1 h, la muestra se recogió del lado opuesto al lado donde se añadió la disolución de fármaco y se midió la concentración del compuesto de prueba mediante LC-MS/MS. Como una substancia de patrón interno, se usaron 100 ng/mL de alprenolol y diclofenaco. Las condiciones de análisis fueron como sigue.
LC: UFLC LC-20 (Shimadzu)
MS/MS: API4000 (AB Sciex Instruments)
Condiciones de LC: método de gradiente
Tabla 5
Columna: Unison UK-C18 HT (3,0 μm, 2,0 × 20 mm)
Temperatura de la columna: 50 ºC
Caudal: 0,7 mL/min (para una marcha de 1,5 min), 1,0 mL/min (para una marcha de 1,0 min)
Fase móvil A: CH3COONH450 mM:MeCN:agua = 1:1:8
Fase móvil B: CH3COONH450 mM:MeCN = 1:9
Volumen de inyección: 1-20 μL
LY se midió mediante un lector de placa de fluorescencia (Fluoroskan Ascent FL).
Las Pap, A a B y Pap, B a A (permeabilidad aparente) se calcularon a partir de la fórmula (1) y la relación de eflujo (ER) se calculó a partir de la fórmula (2).
Cantidad: cantidad de digoxina transportada/pozo
Área: área de superficie de la monocapa celular (0,143 cm2)
C0: concentración de disolución de fármaco añadido
Tiempo: tiempo de incubación
Los resultados se muestran en la tabla 6.
T l
Referencias
1. Adachi Y. et al., Comparative studies on in vitro methods for evaluating in vivo function of MDR<1>P-glycoprotein, Pharm. Res.18:1660-1668, 2001
2. Takeuchi T., Yoshitomi S., Higuchi T., Ikemoto K., Niwa S., Ebihara T., Katoh M., Yokoi T. y Asahi S., Establishment and characterization of the transformants stably-expressing MDR<1>derived from various animal species in LLC-PK1, Pharm. Res., 23(7):1460-1472, 2006
3. Sugimoto H., Hirabayashi H., Kimura Y., Furuta A., Amano N. y Moriwaki T., Quantitative investigation of the impact of P-glycoprotein inhibition on drug transport across blood-brain barrier in rats, Drug Metab. Dispos., 39(1):8-14, 2011
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención puede tener una actividad moduladora alostérica positiva del receptor M1 muscarínico colinérgico y puede ser útil como un medicamento tal como un agente para la profilaxis o tratamiento del estreñimiento.
Esta solicitud está basada en las solicitudes de patente núms. 2017-120859 y 2018-005960 presentadas en Japón y solicitud de patente núm.62/683.418 presentada en Estados Unidos de América.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
    en donde R<1>es un grupo cíclico opcionalmente sustituido; R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi C1-6opcionalmente sustituido;
    es un enlace sencillo o un enlace doble; el anillo A es un anillo adicionalmente sustituido de manera opcional; y R<3>y R<4>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-6opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi C1-6opcionalmente sustituido, o una sal del mismo.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R<1>es (1) es un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, o (2) un grupo cicloalquilo C3-10opcionalmente sustituido; R<2>es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6opcionalmente sustituido; el anillo A es (1) un anillo benceno adicionalmente sustituido de manera opcional, (2) un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional, (3) un heterociclo no aromático monocíclico de 4 o 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional, o (4) un heterociclo no aromático policíclico condensado de 9 o 14 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional, y R<3>y R<4>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6opcionalmente sustituido, o una sal del mismo.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R<1>es (1) es un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, o (2) un grupo cicloalquilo C3-10opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un átomo de halógeno; R<2>es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; el anillo A es (1) un anillo benceno sustituido adicionalmente de manera opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C1-6, (c) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alcoxi C1-6, (ii) un grupo cicloalquilo C3-10, (iii) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, (iv) un grupo arilo C6-14opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (v) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, (vi) un grupo carboxi, (vii) un grupo alquiltio C1-6, (viii) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo y (ix) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, (d) un grupo mono- o di-cicloalquilo C3-10-carbamoilo (e) un grupo aril C6-14-carbamoilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y (f) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6, (2) un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido adicionalmente de manera opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alcoxi C1-6y (b) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6, (3) un heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 6 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional con un grupo oxo, o (4) un heterociclo no aromático policíclico condensado de 9 a 14 miembros adicionalmente sustituido de manera opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6y un grupo oxo; y R<3>y R<4>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, o una sal del mismo.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 3, en donde R<1>es
    o una sal del mismo.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 3, en donde el anillo A es (1) un anillo benceno adicionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo mono o di-alquil C1-6-carbamoilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alcoxi C1-6y (ii) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, y (c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6, o (2) un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido adicionalmente por un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6, o una sal del mismo.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 3, en donde el anillo A es
    en donde R<5A>es un grupo mono o di-alquil C1-6-carbamoilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-6y un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros; X es CR<6A>o N; y R<6A>es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R<1>es un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros sustituido con un grupo hidroxi; R<2>es un átomo de hidrógeno; el anillo A es (1) un anillo benceno adicionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo mono o di-alquil C1-6-carbamoilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alcoxi C1-6y (ii) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, y (c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6, o (2) un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros sustituido adicionalmente por un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6, y R<3>y R<4>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o una sal del mismo.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida, o una sal del mismo.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencil)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida, o una sal del mismo.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 7-(3-fluoro-4-((2-metoxietil)carbamoil)bencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida, o una sal del mismo.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 7-(3-fluoro-4-((((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)carbamoil)bencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-5-carboxamida, o una sal del mismo.
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 7-(3-fluoro-4-((((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)carbamoil)bencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida, o una sal del mismo.
  13. 13. Un medicamento que comprende el compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo.
  14. 14. El medicamento según la reivindicación 13, el cual es un modulador alostérico positivo de receptor M1 muscarínico colinérgico.
  15. 15. El medicamento según la reivindicación 13, el cual es un agente profiláctico o terapéutico para el estreñimiento.
  16. 16. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo para el uso en profilaxis o tratamiento del estreñimiento.
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