ES2960521T3 - Compuestos de pirazolo[3,4-D]pirrolo[1,2-B]piridazinilo útiles como inhibidores de IRAK4 - Google Patents

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Abstract

Se describen compuestos de Fórmula (I) o una sal o profármaco de los mismos, en los que R1, R2, R3, R4 y se definen en el presente documento. También se describen métodos para usar dichos compuestos como moduladores de IRAK4 y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Estos compuestos son útiles para tratar, prevenir o retardar enfermedades inflamatorias y autoinmunes, o en el tratamiento del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirazolo[3,4-D]pirrolo[1,2-B]piridazinilo útiles como inhibidores de IRAK4
La presente invención se refiere, en general, a compuestos de pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazinilo útiles como inhibidores de cinasa, incluyendo la modulación de IRAK-4. En el presente documento, se proporcionan compuestos de pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazinilo, composiciones que comprenden dichos compuestos y estos compuestos para su uso en terapia. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de las cinasas y para su uso en métodos de inhibición de la actividad de las cinasas, incluyendo IRAK-4 en un mamífero.
Los miembros de la familia de receptores Toll/IL-1 son reguladores importantes de la inflamación y la resistencia del hospedador. La familia de receptores de tipo Toll (TLR) reconoce patrones moleculares procedentes de organismos infecciosos, incluyendo bacterias, hongos, parásitos y virus (revisado en Kawai, T.et al., Nature Immunol.,11:373-384 (2010) ). La unión del ligando con el receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras a un motivo citoplasmático conservado en el receptor denominado dominio receptor Toll/IL-1 (TIR). Con la excepción de TLR3, todos los TLR reclutan la molécula adaptadora MyD<8 8>. La familia de receptores de IL-1 también contiene un motivo de TIR citoplásmico y recluta MyD<88>tras la unión del ligando (revisado en Sims, J. E.et al., Nature Rev. Immunol.,10:89-102 (2010)).
Se reclutan miembros de la familia IRAK de serina/treonina cinasas al receptor a través de interacciones con MyD<8 8>. La familia consiste en cuatro miembros. Varias series de indicios indican que IRAK4 desempeña un papel crucial y no redundante en el inicio de la señalización a través de TLR dependientes de MyD<88>y miembros de la familia IL-1R. Los datos estructurales confirman que IRAK4 interactúa directamente con MyD<88>y posteriormente recluta IRAK1 o IRAK2 al complejo receptor para facilitar la señalización cadena abajo (Lin, S.et al., Nature,465:885-890 (2010)). IRAK4 fosforila directamente IRAK1 para facilitar la señalización cadena abajo a la ubiquitina ligasa E3 TRAF<6>, lo que produce la activación de la serina/treonina cinasa TAK1 con activación posterior de la vía de NFkB y la cascada de MAPK (Flannery, S.et al., Biochem. Pharmacol.,80:1981-1991 (2010)). Se identificó un subconjunto de pacientes humanos que carecen de expresión de IRAK4 (Picard, C.et al., Science,299:2076-2079 (2003)). Las células de estos pacientes no responden a todos los agonistas de TLR con la excepción de TLR3, así como a los miembros de la familia IL-1, incluyendo IL-1p e IL-18 (Ku, C.et al., J. Exp. Med.,204:2407-2422 (2007)). La eliminación de IRAK4 en ratones produce un bloqueo grave en IL-1, IL-18 y todas las respuestas dependientes de TLR a excepción de TLR3 (Suzuki, N.et al., Nature,416:750-754 (2002)). En cambio, la deleción de IRAK1 (Thomas, J. A.et al., J. Immunol.,163:978-984 (1999); Swantek, J. L.et al., J. Immunol.,164:4301-4306 (2000) o IRAK2 (Wan, Y.et al., J. Biol. Chem,284:10367-10375 (2009)) produce una pérdida parcial de la señalización. Asimismo, IRAK4 es el único miembro de la familia IRAK cuya actividad cinasa ha mostrado ser necesaria para el inicio de la señalización. El reemplazo de IRAK4 de tipo silvestre en el genoma del ratón con un mutante inactivo de cinasa (KDKI) altera la señalización a través de todos los receptores dependientes de MyD<8 8>, incluyendo IL-1, IL-18 y todos los TLR a excepción de TLR3 (Koziczak-Holbro, M.et al., J. Biol. Chem.,282:13552-13560 (2007); Kawagoe, T.et al., J. Exp. Med.,204:1013-1024 (2007); y Fraczek, J.et al., J. Biol. Chem.,283:31697-31705 (2008)).
En comparación con animales de tipo silvestre, los ratones IRAK4 KDKI muestran una gravedad de la enfermedad muy reducida en modelos de esclerosis múltiple en ratones (Staschke, K.A.et al., J. Immunol.,183:568-577 (2009)), artritis reumatoide (Koziczak-Holbro, M.et al., Arthritis Rheum.,60:1661-1671 (2009)), ateroesclerosis (Kim, T. W.et al., J. Immunol.,186:2871-2880 (2011) y Rekhter, M.et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.,367:642-648 (2008)) y el infarto de miocardio (Maekawa, Y.et al., Circulation,120:1401-1414 (2009)). Según lo descrito, los inhibidores de IRAK4 bloquearán toda la señalización dependiente de MyD<8 8>. Se ha mostrado que los TLR dependientes de MyD<88>contribuyen a la patogenia de la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular, síndrome metabólico, septicemia, lupus eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias intestinales, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, uveítis autoinmunitaria, asma, alergia, diabetes de tipo I y rechazo de aloinjertos (Keogh, B.et al., Trends Pharmacol. Sci.,32:435-442 (2011); Mann, D. L.,Circ. Res.,108:1133-1145 (2011); Horton, C. G.et al., Mediators Inflamm.,ID del artículo 498980 (2010), doi: 10.1155/2010/498980; Goldstein, D. R.et al.,J. Heart Lung Transplant., 24:1721-1729 (2005); y Cario, E.,Inflamm. Bowel Dis.,16:1583-1597 (2010)). Se han identificado mutaciones de MyD<88>oncogénicamente activas en linfomas difusos de linfocitos B grandes que son sensibles a la inhibición de IRAK4 (Ngo, V. N.et al., Nature,470:115-121 (2011)). La secuenciación del genoma completo también identificó mutaciones en MyD<88>asociadas con la leucemia linfática crónica, lo que sugiere que los inhibidores de IRAK4 también pueden tener utilidad en el tratamiento de las leucemias (Puente, X. S.et al., Nature,475: 101-105 (<2 0 1 1>) ).
Además de bloquear la señalización de TLR, los inhibidores de IRAK4 también bloquearán la señalización por miembros de la familia IL-1. Se ha mostrado que la neutralización de IL-1 es eficaz en múltiples enfermedades, incluyendo gota; artritis gotosa; diabetes de tipo<2>; enfermedades autoinflamatorias, incluyendo síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), síndrome periódico asociado al receptor de TNF (TRAPS), fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad de Still de aparición en el adulto; artritis idiopática juvenil de inicio sistémico; ictus; enfermedad del injerto contra el hospedador (EICH); mieloma múltiple latente; pericarditis recurrente; artrosis; enfisema (Dinarello, C. A.,Eur. J. Immunol.,41:1203-1217 (2011) y Couillin, I.et al., J. Immunol.,183:8195-8202 (2009)). En un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, el bloqueo del receptor de IL-1 mejoró los defectos cognitivos, la patología de tau atenuada y formas oligoméricas reducidas de amiloide-p (Kitazawa, M.et al., J. Immunol.,187:6539-6549 (2011)). También se ha mostrado que IL-1 es un vínculo fundamental con la inmunidad adaptativa, que impulsa la diferenciación del subconjunto de linfocitos T efectores TH17 (Chung, Y.et al., Immunity,30:576-587 (2009)). Por lo tanto, se predice que los inhibidores de IRAK4 tienen eficacia en enfermedades asociadas a TH17, incluyendo esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedades inflamatorias intestinales, uveítis autoinmunitaria y artritis reumatoide (Wilke, C. M.et al., Trends Immunol.,32:603-661 (2011)).
N. E. Genung y K. M. Guckian, Progress in Medicinal Chemistry, Elsevier, volumen 56, 2017, páginas 117-163, es un artículo de revisión que divulga inhibidores de moléculas pequeñas de IRAK4.
A la vista de las afecciones que pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de proteínas cinasas, es evidente de inmediato que los nuevos compuestos capaces de modular las proteínas cinasas tales como IRAK-4 y los métodos de uso de estos compuestos podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia variedad de pacientes.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazinilo que se ha demostrado que son inhibidores eficaces de las proteínas cinasas, incluyendo a IRAK-4. Estos compuestos se proporcionan para ser útiles como productos farmacéuticos con estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad deseables que son importantes para su farmacabilidad.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que son útiles como inhibidores de IRAK-4 y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona los compuestos de la invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en un método para la inhibición de IRAK-4, comprendiendo el método administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona los compuestos de la invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en un método para tratar enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, comprendiendo el método administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Una realización proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, en donde el tratamiento de enfermedades inflamatorias es aún más preferido. En particular, las enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto frente a hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, lupus cutáneo, psoriasis, síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS,Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes),síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS,TNF Receptor Associated Periodic Syndrom),fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, esclerosis múltiple, dolor neuropático, gota y artritis gotosa.
Una realización proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar la gota y la artritis gotosa.
Una realización preferida alternativa es un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de enfermedades metabólicas, incluyendo la diabetes de tipo<2>y la aterosclerosis.
Una realización proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para su uso en terapia.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para su uso en el tratamiento del cáncer.
El compuesto de Fórmula (I) o la composición farmacéutica se pueden proporcionar en un kit con instrucciones para usar el compuesto o la composición.
Estas y otras características de la invención se explicarán de forma expandida conforme continúa la divulgación.Descripción detallada
El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I):
o una de sus sales, en donde:
R<1>es -NHR<1>a o -NHCH<2>R<1>a;
Ría es cicloalquilo C4-6, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH, -CN, alquilo Cí-3, fluoroalquilo C1-2, -C(O)(alquilo C1.3), -C(O)O(alquilo C1-3) y -NRxC(O)O(alquilo C1-3);
R2 es:
(i) alquilo C<1-6>sustituido con de cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH y -CN; o
(ii) un grupo cíclico seleccionado de cicloalquilo C<3>-<6>, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazolilo, en donde dicho grupo cíclico está sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2 e hidroxialquilo C1-2;
R3 es fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, piridinonilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, -OH, -CN, alquilo C1-2, -CF3y -CH2OH; cada R4 es independientemente F, Cl, -CH3 o -CN;
cada Rx es hidrógeno o -CH<3>; y
n es cero, 1 o 2.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo en donde R<1>a es cicloalquilo C<5>-6, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)O(alquilo C1-2) y -NRxC(O)O(alquilo C1-2); R2 es alquilo C1-3 sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, -OH y -CN; R3 es fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, -OH, -CN, -CH3, -CF3 y -CH2OH; y n es cero o 1.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo en donde R1a es cicloalquilo C5-6, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CN, alquilo C<1>-<2>, fluoroalquilo C<1>, -C(O)(alquilo C<1>-<2>), -C(O)O(alquilo C<1>-<2>) y -NRxC(O)O(alquilo C<1>-<2>). En esta realización están incluidos los compuestos en los que R<1>a es ciclohexilo o piperidinilo, cada uno sustituido con de cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH3, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 y -NHC(O)OCH3.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R<1>es -NHR<1>a o -NHCH2R1a; R1a es ciclohexilo o piperidinilo, cada uno sustituido con de cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH3, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 y -NHC(O)OCH3; R2 es -CH(CH3)2; R3 es piridinilo; y n es cero.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es -NHR1a. En esta realización se incluyen compuestos en los que R<1>a es cicloalquilo C<5>-<6>, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CN, alquilo C<1>-<2>, fluoroalquilo C<1>, -C(O)(alquilo C<1>-<2>), -C(O)O(alquilo C<1>-<2>) y -NRxC(O)O(alquilo C<1>-<2>). También en esta realización están incluidos los compuestos en los que R1a es ciclohexilo o piperidinilo, cada uno sustituido con de cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH<3>, -C(O)CH<3>, -C(O)OCH y -NHC(O)OCH<3>.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde Ri es -NHCH<2>Ria. En esta realización se incluyen compuestos en los que R<1>a es cicloalquilo C<5-6>, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CN, alquilo C<1>-<2>, fluoroalquilo C<1>, -C(O)(alquilo C<1-2>), -C(O)O(alquilo C<1.2>) y -NRxC(O)O(alquilo C<1.2>). También en esta realización están incluidos los compuestos en los que R<1>a es ciclohexilo o piperidinilo, cada uno sustituido con de cero a<1>sustituyente seleccionado entre -CH<3>, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 y -NHC(O)OCH3.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo en donde R<1>a es cicloalquilo C<5>-6, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CN, alquilo C<1>-<2>, fluoroalquilo C<1>, -C(O)(alquilo C<1-2>), -C(O)O(alquilo C<1.2>) y -NRxC(O)O(alquilo C<1.2>).
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R<1>a es pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CN, alquilo C<1>-<2>, fluoroalquilo C<1>, -C(O)(alquilo C<1-2>), -C(O)O(alquilo C<1.2>) y -NRxC(O)O(alquilo C<1.2>).
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R<2>es: (i) alquilo C<1>-<5>sustituido con de cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH y -CN; o (ii) un grupo cíclico seleccionado de cicloalquilo C<3>-<6>, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazolilo, en donde dicho grupo cíclico está sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CN, alquilo C<1>-<2>, fluoroalquilo C<1>-<2>e hidroxialquilo C<1>-<2>. En esta realización están incluidos los compuestos en los que R<2>es: (i) alquilo C<1-4>sustituido con de cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH y -CN; o (ii) un grupo cíclico seleccionado de cicloalquilo C<3>-<6>, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazolilo, en donde dicho grupo cíclico está sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CN, alquilo C<1>-<2>, -CF<3>e hidroxialquilo C<1>-<2>.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde alquilo C<1>-<6>sustituido con de cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH y -CN. En esta realización, se incluyen compuestos en los que R<2>es alquilo C<1-3>sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH y -CN. En esta realización están incluidos también compuestos en los que R<2>es -CH(CH<3>)<2>.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo en donde R<2>es un grupo cíclico seleccionado de cicloalquilo C<3>-<6>, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazolilo, en donde dicho grupo cíclico está sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CN, alquilo C<1>-<2>, fluoroalquilo C<1>-<2>e hidroxialquilo C<1>-<2>. En la presente realización, se incluyen compuestos en los que R<2>es cicloalquilo C<3-6>, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazolilo, en donde dicho grupo cíclico está sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CN, alquilo C<1>-<2>, fluoroalquilo C<1>-<2>e hidroxialquilo C<1>-<2>. Además, en esta realización, están incluidos compuestos en los que R<2>es cicloalquilo C<3>-<6>sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -OH, -CN, alquilo C<1>-<2>, -CF<3>e hidroxialquilo C<1>-<2>.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo en donde R<3>es fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con de cero a<2>sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH, -CN, -CH<3>, -CF<3>y -CH<2>OH. En la presente realización, se incluyen compuestos en los que R<3>es R<3>es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con de cero a<2>sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH, -CN, -CH<3>, -CF<3>y -CH<2>OH. También se incluyen en esta realización compuestos en los que R<3>es piridinilo.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo en donde cada R<4>es independientemente F, Cl, -CH<3>o -CN; y n es cero o 1. En la presente realización, se incluyen compuestos en los que N es cero.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre:
1-isopropil-N-(piperidin-4-ilmetil)-8-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-amina (1);
4-(((1-isopropil-8-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de metilo (<2>);
1-isopropil-N-(piperidin-4-ilmetil)-8-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-amina (3);
4-(((1-isopropil-8-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de metilo (4);
1-isopropil-N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-8-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-amina (5); (4-((1-isopropil-8-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)amino)ciclohexil)carbamato de metilo (<6>);
(4-((1-isopropil-8-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)amino)ciclohexil)carbamato de metilo (7);
1-(4-((1-isopropil-8-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)amino)piperidin-1-il)etan-1-ona (<8>); y 1-isopropil-N-(piperidin-4-il)-8-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-amina (9).
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen valores de CI<50>de IRAK4 de <0,6 pM.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen valores de CI<50>de IRAK4 de <0,1 pM.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen valores de CI<50>de IRAK4 de <0,05 pM.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen valores de CI<50>de IRAK4 de <0,025 pM.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen valores de CI<50>de IRAK4 de <0,015 pM.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen valores de CI<50>de IRAK4 de <0,01 pM.
Definiciones
Los expertos habituales en la técnica pueden comprender con más facilidad las características y ventajas de la invención tras la lectura de la descripción detallada a continuación. Se apreciará que ciertas características de la invención que, por motivos de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, varias características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una única realización, se pueden combinar también para formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como ejemplos o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitativas.
A menos que se indique específicamente otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en el singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o a uno o más.
Tal como se usa en el presente documento, el término "compuestos" se refiere a al menos uno compuesto. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) incluye un compuesto de fórmula (I) y dos o más compuestos de fórmula (I). A menos que se indique otra cosa, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.
A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la técnica puede elegir los grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.
Los términos "halo" y "halógeno", tal como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br e I.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "amino" se refiere al grupo -NH<2>.
El término "oxo" se refiere al grupo =O.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, /-butilo, sec-butilo y f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C<1>-<6>" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con de uno o seis átomos de carbono.
El término "fluoroalquilo", tal como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos por uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, se pretende que "fluoroalquilo C<1-4>" incluya grupos alquilo C<1>, C<2>, C<3>, y C<4>sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, -CF<3>y -CH<2>CF<3>.
El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye -CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OH e hidroxialquilo C<1-4>.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo monocíclico o policíclico, no aromático, mediante eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, "cicloalquilo C<3-6>" representa grupos cicloalquilo con de tres a seis átomos de carbono.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden proporcionar en forma de sólidos amorfos o sólidos cristalinos. Puede emplearse la liofilización para proporcionar los compuestos de fórmula (I) en forma de sólidos amorfos.
Debe entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de fórmula (I) con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación se conocen en la técnica.
Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos y se describen en:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuthet al.,cap. 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. cap. 5, págs. 113 -191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa y Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
e) Rautio, J.et al.,Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587 (2018).
Además, los compuestos de fórmula (I), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual o superior al 99 % de un compuesto de Fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que se usa o se formula después tal como se describe en el presente documento. El presente documento contempla también dichos compuestos de Fórmula (I) "sustancialmente puros" como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros principios activos eficaces para actuar como un inhibidor para IRAK4; o eficaz para tratar o prevenir patologías autoinmunitarias y/o inflamatorias, tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide; o eficaz para tratar el cáncer.
Tal como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, en particular en un ser humano, e incluye: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.
Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Habitualmente, los compuestos de la invención marcados isotópicamente se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH<3>) incluye también grupos metilo deuterados tales como -CD<3>.
UTILIDAD
Los compuestos de la invención pueden modular la actividad cinasa, incluyendo la modulación de IRAK-4. Otros tipos de actividad cinasa que se puede modular mediante los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, la familia Pelle/IRAK y mutantes de la misma.
Por consiguiente, los compuestos de Fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la modulación de la actividad cinasa y, en particular, la inhibición selectiva de la actividad de IRAK-4 o la inhibición de IRAK y otras cinasas de la familia Pelle. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas al receptor de la familia TLR/IL-1 en las que los niveles de citocinas se modulan como consecuencia de la señalización intracelular. Por otro lado, los compuestos de Fórmula (I) pueden tener selectividad ventajosa para la actividad de IRAK-4, preferentemente de al menos<2 0>veces a más de<1 00 0>veces más selectivos.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, en particular en un ser humano, e incluye: (a) prevenir o retrasar la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) lograr una reducción completa o parcial de los síntomas o la patología y/o aliviar, mejorar, reducir o curar la enfermedad o el trastorno y/o sus síntomas.
A la vista de su actividad como inhibidores selectivos de IRAK-4, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a receptores de la familia TLR/IL-1, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto frente a hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias incluyendo CAPS, TRAPS, FMF, enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas incluyendo diabetes de tipo<2>, ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructores tales como enfermedad de reabsorción ósea, artrosis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como septicemia, choque séptico y shigelosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por una lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.
Más en particular, las afecciones o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad del injerto contra el hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células p pancreáticas; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de reabsorción ósea, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque séptico y shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por lesión traumática; trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas incluyendo infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, ARC o neoplasia maligna y herpes; ictus, isquemia miocárdica, isquemia en ataques cardíacos por ictus, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sindasa<- 2>y pénfigo vulgar. Preferentemente, la afección se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Como alternativa, la afección se selecciona preferentemente de lesión por isquemia y reperfusión, incluyendo la lesión por isquemia cerebral y reperfusión debida a ictus y la lesión por isquemia cardíaca y reperfusión debida al infarto de miocardio. Otra afección preferida es el mieloma múltiple.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, incluyendo macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linterna difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), leucemia linfocítica crónica (LLC), linterna difuso de linfocitos B grandes cutáneo y linterna primario del SNC.
Además, los inhibidores de cinasa de la presente invención pueden inhibir la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2), IL-1, IL-<6>, IL-18, quimiocinas. Por consiguiente, las afecciones adicionales asociadas a IRAK-4 incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, cefalea, dolor provocado por cáncer, dolor dental y dolor por artritis. Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, pero sin limitación, virus de la anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, incluyendo virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina y virus de la inmunodeficiencia canina.
Cuando las expresiones "afección asociada a IRAK-4" o "enfermedad o trastorno asociado a IRAK-4" se usan en el presente documento, cada una pretende abarcar todas las afecciones anteriormente identificadas como si se repitieran en toda su extensión, así como cualquier otra afección que se vea afectada por la actividad cinasa de IRAK-4.
La presente invención proporciona así al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo para usar en métodos de tratamiento de dichas afecciones, comprendiendo los métodos administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir IRAK-4 y/o tratar enfermedades.
Los métodos para tratar afecciones asociadas a la cinasa IRAK-4 pueden comprender administrar compuestos de Fórmula (I) solos o junto con cada uno de otro y/u otros agentes terapéuticos útiles para tratar dichas afecciones. Por consiguiente, "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir también una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada que es eficaz para inhibir IRAK-4 y/o tratar enfermedades asociadas con IRAK-4.
Los ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxiespergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos contra la malaria tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos dirigidos contra TNF o el receptor de TNF soluble y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.
Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en elPhysicians' Desk Reference(PDR) o como determine de otro modo un experto habitual en la técnica. Dichos otro u otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes de, simultáneamente o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con la cinasa IRAK-4, incluyendo enfermedades mediadas por el receptor de la familia TLR e IL-1, tal como se han descrito anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con un número de factores bien dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitación, el tipo y la naturaleza del agente activo que se vaya a formular; el sujeto a quien se vaya a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y, la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como una diversidad de formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos portadores pueden incluir una serie de ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su selección, se encuentran en una diversidad de fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.a edición (1985).
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, el cual puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o la cantidad de compuesto de fórmula (I) a administrar.
También está incluida dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos (denominados colectivamente en el presente documento materiales "portadores") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía y en una dosis eficaz para el tratamiento deseado. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, por vía mucosal o por vía parenteral incluyendo por vía intravascular, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular y por vía intraesternal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. La mezcla portadora puede rellenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse en forma de un comprimido. La composición farmacéutica se puede administrar como una forma de dosificación oral o una infusión, por ejemplo.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se fabrica preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede proporcionarse como un comprimido o cápsula que comprende una cantidad de principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y de otros factores, pero, puede determinarse usando métodos rutinarios.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, administrarse por vía oral mediante cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Los ejemplos de preparaciones orales incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. Con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente agradables al paladar, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado entre agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, demulcentes, antioxidantes y agentes conservantes.
Un comprimido puede, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, no tóxico, adecuado para la fabricación de comprimidos. Los excipientes ilustrativos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato cálcico y fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinil-pirrolidona y goma arábiga y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede estar sin recubrimiento o recubierto mediante técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable o retardar la desintegración y absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal, manteniendo así los efectos del principio activo durante más tiempo. Los materiales enmascarantes del sabor solubles en agua a modo de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los materiales de retardo de tiempo a modo de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, etil celulosa y acetato butirato de celulosa.
Las cápsulas de gelatina dura pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un vehículo soluble en agua, tales como, por ejemplo, polietilenglicol y al menos un medio oleoso, tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.
Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes a modo de ejemplo adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tales como, por ejemplo, un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitano. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tales como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo; al menos un colorante; al menos un agente saporífero y/o al menos un agente edulcorante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden, por ejemplo, prepararse suspendiendo al menos un compuesto de fórmula (I) o bien en un aceite vegetal, tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo y aceite de coco o bien en aceite mineral, tales como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tales como, por ejemplo, cera de abejas; parafina dura y alcohol cetílico. Con el fin de proporcionar una suspensión oleosa agradable al paladar, se pueden añadir al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente en el presente documento y/o al menos un agente saporífero a la suspensión oleosa. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un antioxidante, tales como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un agente dispersante y/o humectante; al menos un agente de suspensión y/o al menos un conservante. Los agentes dispersantes, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como se han descrito anteriormente. Los conservantes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes aromatizantes y agentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de fórmula (I) del mismo puede, por ejemplo, prepararse en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase aceitosa de las emulsiones que comprenden compuestos de fórmula (I) puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa se puede proporcionar por, pero sin limitación, por ejemplo, un aceite vegetal, tales como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tales como, por ejemplo, parafina líquida y mezclas de los mismos. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de semilla de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitán y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el emulsionante o emulsionantes con o sin el estabilizador o estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Una emulsión puede contener también un agente edulcorante, un agente aromatizante, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizadores de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, diestearato de glicerilo en solitario o con una cera u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden, por ejemplo, administrarse también por vía intravenosa, por vía subcutánea y/o por vía intramuscular mediante cualquier forma inyectable farmacéuticamente aceptable y adecuada. Las formas inyectables a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico; microemulsiones estériles de aceite en agua y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles, usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados, para su uso en las formulaciones para administración oral o utilizando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien en la técnica farmacéutica. El principio activo se puede administrar también mediante inyección en forma de una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización de codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se usan convencionalmente aceites no volátiles, estériles, como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de los inyectables.
Una microemulsión de aceite en agua inyectable, estéril, puede, por ejemplo, prepararse 1) disolviendo al menos un compuesto de fórmula (I) en una fase oleosa, tales como, por ejemplo, una mezcla de aceite de semilla de soja y lecitina; 2) combinando la fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.
Una suspensión acuosa u oleaginosa estéril se puede preparar de acuerdo con métodos ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tales como, por ejemplo, 1,3-butanodiol y se puede preparar una suspensión oleaginosa estéril con un disolvente o medio de suspensión aceptable, no tóxico, estéril, tales como, por ejemplo, aceites fijos estériles, por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, tales como, por ejemplo, ácido oleico.
Los portadores, adyuvantes y vehículos que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármaco autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéutica tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF), u otras matrices poliméricas de suministro similares, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. También se pueden utilizar de manera ventajosa ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas u otros derivados solubilizados, para mejorar la liberación de compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Los comprimidos y pastillas se pueden preparar además con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones pueden comprender también adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y la pauta posológica para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de la presente invención, dependen de una diversidad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo, la condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria usando métodos estándar. Una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y lo más preferentemente entre aproximadamente 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria se puede administrar de una a cuatro dosis por día. Otros programas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
Con fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico y, a continuación, se comprimen o encapsulan para una administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, un agente adicional seleccionado entre cualquier portador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento también se divulgan artículos de fabricación. Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y paquetes. El artículo de fabricación puede comprender: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede utilizarse para el tratamiento de un trastorno cardiovascular, diuresis y/o natriuresis. El prospecto puede indicar que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (tal como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular, diuresis y/o natriuresis. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) están ubicados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está ubicado dentro o en el exterior del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y segundo recipiente significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo utilizado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente cubra un frasco, tarro, vial, matraz, jeringuilla, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno que se utiliza para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto del envase. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o de plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsitas y sacos. El prospecto del envase puede estar unido físicamente al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión, o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de fijación al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto del envase se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto del envase esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de fijación. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto del envase es un rótulo, etiqueta, marcador u otra hoja escrita que proporciona información referente a la composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente. La información citada se determinará habitualmente por la agencia reguladora que gobierna el área en la que ha de venderse el artículo de fabricación (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.). Preferentemente, el prospecto describe específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse de cualquier material en el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico con reverso adhesivo) sobre el cual se ha formado la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada).
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de diversas formas bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación.
Las reacciones y técnicas descritas en esta sección se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se seleccionan para ser condiciones estándar para esa reacción, que deben ser fácilmente reconocibles por un experto en la técnica. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser combatible con los reactivos y las reacciones que se proponen. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y deben usarse entonces métodos alternativos. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención. También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greeneet al.("Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, Wiley and Sons (1999)).
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en el siguiente esquema. Por ejemplo, en el esquema 1, se puede hacer reaccionar el producto intermedio cloro-bromo 1A con una hidrazina en presencia de una base, tal como trietilamina, y un disolvente para producir el producto intermedio 1B. El producto intermedio 1B puede reaccionar con varios reactivos de acoplamiento cruzado para formar compuestos tales como 1C. Finalmente, se puede hacer reaccionar 1C con diversos reactivos alquilantes o en otras condiciones de formación de enlaces carbono-nitrógeno para proporcionar compuestos finales de fórmula general I.
ESQUEMA 1
Ejemplos
Los compuestos de la presente invención y los productos intermedios usados en la preparación de compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos mostrados en los siguientes ejemplos y procedimientos relacionados. Los métodos y condiciones usados en estos ejemplos, y los compuestos reales preparados en estos ejemplos, no pretenden ser limitantes, pero están destinados a demostrar cómo pueden prepararse los compuestos de la presente invención. Los materiales de partida y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en el presente documento, en general, están disponibles en el mercado o se informan en la bibliografía de química o se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía de química. La invención se define adicionalmente en los siguientes ejemplos. Debe entenderse que los ejemplos se dan a modo de ilustración solamente. A partir del análisis anterior y los ejemplos, un experto en la materia puede determinar las características esenciales de la invención y, sin apartarse del alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones para adaptar la invención a diversos usos y condiciones. Como resultado, la invención no está limitada por los ejemplos ilustrativos expuestos a continuación en el presente documento, sino que más bien está definida por las reivindicaciones adjuntas al mismo.
En los ejemplos dados, la expresión "se secó y se concentró" se refiere, en general, a un secado de una solución en un disolvente orgánico bien sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio, seguido de la filtración y la eliminación del disolvente de la fracción filtrada (en general, a presión reducida y a una temperatura adecuada para la estabilidad del material en cuestión).
La cromatografía en columna se realizó con cartuchos de gel de sílice previamente envasados usando un aparato de cromatografía a presión media Isco (Teledyne Corporation), eluyendo con el disolvente o la mezcla de disolventes indicados. La cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC,High Performance Liquid Chromatography)preparativa se realizó usando una columna de fase inversa (Waters Sunfire C i8, Waters Xbridge C i8, PHENOMENEX® Axia C i8, YMC S5 ODS o similar) de un tamaño apropiado para la cantidad de material que se está separando, en general, eluyendo con un gradiente de concentración creciente de metanol o acetonitrilo en agua, que también contiene ácido trifluoroacético al 0,05 % o 0,1 %, o acetato de amonio 10 mM, a una velocidad de elución adecuada para el tamaño de la columna y la separación que debe lograrse. Los nombres químicos se determinaron usando ChemDraw Ultra, versión 9.0.5 (CambridgeSoft). Se usan las abreviaturas siguientes:
ac. acuoso
salmuera cloruro de sodio acuoso saturado
DCM diclorometano
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPF<1>,<1>'-<6>/s(difenilfosfino)ferroceno
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
g gramo o gramos
h hora u horas
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
CL-EM Cromatografía líquida-espectroscopía de masas
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
MPLC(Médium
Pressure Liquidcromatografía de líquidos de media presión
Chromatography)
NH<4>Oac acetato amónico
PdCh(dppf) [1,1'-6/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
éter de pet. éter de petróleo
t-BuOH terc-butanol
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Condiciones de HPLC:
Método A: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 ^m; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min;
Detección: UV a 220 nm.
EJEMPLO 1
1-isopropil-N-(piperidin-4-ilmetil)-8-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-amina
Producto intermedio 1A: 8-bromo-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-amina
A una suspensión de 6-bromo-4-cloropirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo (200 mg, 0,78 mmol) en DMF (3 ml), se añadieron clorhidrato de isopropilhidrazina (95 mg, 0,86 mmol) y Na<2>CO<3>(174 mg, 1,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a mezcla de reacción y se extrajo con EA. Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO<3>y salmuera, después se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. Después de concentrar, se purificó el producto mediante cromatografía en columna para proporcionar 8-bromo-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-amina (128 mg, rendimiento del 56 %).<r>M<n>de 1H (500 MHz, CDCl3) 58,16 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H),<6 , 6 8>(d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,14 (s a, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,57 (s, 3H).
Producto intermedio 1B: 1-isopropil-8-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-amina
Se purgó una mezcla de 8-bromo-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-amina (26 mg, 0,088 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (19,94 mg, 0,097 mmol), K<3>PO<4>(0,133 ml, 0,265 mmol) y PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(1,53 mg, 4,42 ^mol) en 1,4-dioxano (2 ml) con N2. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a<120>°C durante 0,5 h en el reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el producto se purificó directamente mediante HPLC preparativa.
Ejemplo 1:
A una suspensión de 1-isopropil-8-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-amina (25 mg, 0,086 mmol) en MeOH (3 ml), se añadieron ácido acético (15,4 mg, 0,26 mmol), 4-formilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (23,7 mg, 0,111 mmol) y NaBH3CN (8,6 mg, 0,14 mmol). Se cerró herméticamente el recipiente de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y se pasó a través de una columna corta de gel de sílice y las fracciones del producto se concentraron y se secaron brevemente. Se añadió DCM para solubilizar el producto, seguido de la adición de TFA. Se controló la conversión de la mezcla a la amina libre mediante CL-EM. Una vez finalizada la reacción, se purificó la mezcla directamente mediante HPLC preparativa para proporcionar 1-isopropil-N-(piperidin-4-ilmetil)-8-(piridin-3-il)-1H-dipirrolo[1,2-b:2',3'-d]piridazin-3-amina (2 mg, rendimiento del 6% ). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,05 (s a, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,42 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,19 (d a, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 6,40 (s a, 1H), 4,99 (s a, 1H), 3,19-3,05 (m, 3H), 2,63 (s a, 2H), 1,89-1,69 (m, 4H), 1,46 (d a, J = 6,1 Hz, 6H), 1,24 (m, 2H). CL-EM m/z = 389,9 (M+); Tr de HPLC = 1,25 min, Condiciones A. Los ejemplos de la Tabla 1 se prepararon mediante los métodos generales resumidos para el Ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados.
TABLA 1
continuación
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante varios ensayos biológicos. Los ensayos biológicos ilustrados, a continuación, se han llevado a cabo con compuestos de la invención.
Ensayo de inhibición de IRAK4
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos de fondo en U. El volumen final del ensayo fue de 30 ul preparado a partir de adiciones de 15 ul de enzima y sustratos (péptido fluoresceinado y ATP) y compuestos de prueba en tampón de ensayo (HEPES 20 mM pH 7,2, MgCl210 mM, Brij 35 al 0,015 % y DTT 4 mM). Se inició la reacción mediante la combinación de IRAK4 con sustratos y compuestos de prueba. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 min y se terminó añadiendo 45 ul de Ed TA 35 mM a cada muestra. Cada mezcla de reacción se analizó en el calibrador LABCHIP® 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) mediante separación electroforética del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Se calcularon datos de inhibición mediante comparación con reacciones de control sin enzimas para inhibición del 100% y reacciones solo con vehículo para inhibición del 0%. Las concentraciones finales de reactivos en los ensayos son ATP, 500 uM; péptido FL-IPTSPITTTYFFFKKK 1,5 uM; IRAK4, 0,6 nM; y DMSO, 1,6 %.
Ensayo de sangre completa de IRAK4
La sangre completa humana que contiene el anticoagulante ACD-A se sembró en una placa de 384 pocillos (25 |jl/pocillo) y se incubó con compuestos durante 60 minutos a 37 °C en una incubadora de CO<2>al 5 %. La sangre se estimuló con un agonista de t Lr2, concentración final de 10 ug/ml de ácido lipoteicoico (Invivogen, San Diego, CA) en 25 ul de RPMI (Gibco) durante 5 horas en una incubadora de CO2 al 5 %. Al final de la incubación, las placas se centrifugaron a 2300 rpm durante 5 minutos. Los sobrenadantes se recogieron y analizaron para determinar los niveles de IL<- 6>mediante el ensayo de perlas de citometría de flujo (BD Biosciences, San José, CA).
Ensayo de IL<- 6>inducida por TLR2 de PBMC.
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC,Perípheral Blood Mononuclear Cells)de sangre humana que contenía el EDTA anticoagulante (2,5 mM) mediante centrifugación sobre un gradiente de Ficoll. Las PBMC (250000 células/pocillo) se cultivaron en medios de ensayo (RPMI con FCS inactivado por calor al 10 %) con compuestos durante 30 minutos a 37 °C en una incubadora de CO2 al 5 %. Después del pretratamiento con compuestos, las células se estimularon durante 5 horas con ácido lipoteicoico 10 ug/ml (Invivogen, San Diego, CA), un agonista de TLR2. Al final del cultivo, las placas se centrifugaron a 1800 rpm durante 10 minutos para sedimentar las células. Los sobrenadantes se recogieron y analizaron para determinar los niveles de IL<- 6>mediante ELISA (BD Biosciences, San José, CA).
La siguiente tabla enumera los valores de CI<50>de IRAK4 y los valores de CE<50>de sangre completa para los siguientes ejemplos de esta invención medidos en el ensayo de inhibición de IRAK4, Ensayo de sangre completa de IRAK4. Los compuestos de la presente invención, como se ilustra en los siguientes ejemplos, mostraron valores de inhibición CI<50>de iRa K inferiores a<0 , 6>uM.
Tabla<8>
continuación

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I)
    o una de sus sales, en donde: R<1>es -NHR<1>a o -NHCH<2>R<1>a; R<1>a es cicloalquilo C<4>-<6>, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo, cada uno sustituido con de cero a<2>sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH, -CN, alquilo C<1-3>, fluoroalquilo C<1>-<2>, -C(O)(alquilo C1-3), -C(O)O(alquilo C1-3) y -NRxC(O)O(alquilo C1-3); R2 es: (i) alquilo C1-6 sustituido con de cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH y -CN; o (ii) un grupo cíclico seleccionado de cicloalquilo C3-6, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazolilo, en donde dicho grupo cíclico está sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2 e hidroxialquilo C1-2; R<3>es fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, piridinonilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, -OH, -CN, alquilo C<1>-<2>, -CF<3>y -CH<2>OH; cada R4 es independientemente F, Cl, -CH3 o -CN; cada Rx es hidrógeno o -CH3; y n es cero,<1>o<2>.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde: R1a es cicloalquilo C5-6, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno sustituido con de cero a<2>sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)O(alquilo C1-2) y -NRxC(O)O(alquilo C1-2); R<2>es alquilo C<1>-<3>sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, -OH y -CN; R3 es fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, -OH, -CN, -CH3, -CF3 y -CH2OH; y n es cero o<1>.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde: R<1>es -NHR<1>a o -NHCH<2>R<1>a; R1a es ciclohexilo o piperidinilo, cada uno sustituido con de cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH3, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 y -NHC(O)OCH3; R<2>es -CH(CH3)2; R3 es piridinilo; y n es cero.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde R1a es cicloalquilo C5-6, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CN, alquilo C<1>-<2>, fluoroalquilo C<1>, -C(O)(alquilo C<1-2>), -C(O)O(alquilo C<1>-<2>) y -NRxC(O)O(alquilo C<1>-<2>).
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde R1a es pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C<1>, -C(O)(alquilo C<1-2>), -C(O)O(alquilo C<1>-<2>) y -NRxC(O)O(alquilo C<1-2>). <6>.
  6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre: 1 -isopropil-N-(piperidin-4-ilmetil)-8-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-amina (1); 4-(((1-isopropil-8-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)amino)metil)piperidin-1 -carboxilato de metilo (<2>); 1 -isopropil-N-(piperidin-4-ilmetil)-8-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-amina (3); 4-(((1-isopropil-8-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de metilo (4); 1-isopropil-N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-8-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-amina (5); (4-((1-isopropil-8-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il)amino)cidohexil)carbamato de metilo (<6>); (4-((1-isopropil-8-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)amino)ciclohexil)carbamato de metilo (7); 1-(4-((1-isopropil-8-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)amino)piperidin-1-il)etan-1-ona (<8>); y 1-isopropil-N-(piperidin-4-il)-8-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-amina (9).
  7. 7. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones<1 - 6>y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. <8>.
  8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal del mismo, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, para su uso en terapia.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal del mismo, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria o cáncer.
  10. 10. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad se selecciona entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto frente a hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, lupus cutáneo, psoriasis, síndromes periódicos asociados a la criopirina, síndrome periódico asociado al receptor de TNF, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, esclerosis múltiple, dolor neuropático, gota y artritis gotosa.
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