ES2960757T3 - Composición oftálmica para el tratamiento del edema corneal - Google Patents
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Abstract
La invención proporciona una composición oftálmica hiperosmolar que comprende: (i) al menos un agente de osmolaridad, (ii) al menos un mucopolisacárido con actividad de heparina y (iii) opcionalmente al menos un agente regulador de la viscosidad. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición oftálmica para el tratamiento del edema corneal
Campo de la invención
La invención se refiere a una composición oftálmica, en particular a una composición oftálmica hiperosmolar acuosa, adecuada para el tratamiento de, entre otras cosas, el edema de córnea. La invención también proporciona una composición oftálmica, en particular a una composición oftálmica hiperosmolar acuosa, para su uso en un método para tratar o reducir la inflamación de la córnea o la acumulación de líquido, incluyendo edema corneal estromal o edema corneal epitelial, especialmente después de una intervención quirúrgica, tal como cirugía de cataratas o trasplante de córnea; o para restaurar el equilibrio osmótico de la córnea, especialmente después de una intervención quirúrgica, tal como la cirugía de cataratas o el trasplante de córnea.
Antecedentes de la invención
El edema corneal es la inflamación de la córnea después de una cirugía ocular, traumatismo, infección, inflamación, así como un resultado secundario de diversas enfermedades oculares. El edema corneal también puede ocurrir después del uso excesivo de ciertos tipos de lentes de contacto. El edema corneal provoca un engrosamiento de la córnea. La córnea es parte del sistema de enfoque del ojo que transmite y enfoca la luz hacia el ojo. Cuando la córnea se engrosa, puede afectar a la transmisión de la luz, lo que puede disminuir la visión. El engrosamiento de la córnea también puede provocar una pérdida de transparencia corneal y una disminución de la agudeza visual. El edema corneal puede tratarse mediante la aplicación tópica de colirios hipertónicos, que generalmente contienen concentraciones hiperosmolares de cloruro de sodio. El documento US 2017/0128484 A1 (Horus Pharma) describe una solución hiperosmolar acuosa que contiene hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y ácido hialurónico. La solución del ejemplo contiene 5 % en peso de cloruro de sodio, 0,25 % en peso de HPMC, 0,15 % en peso de hialuronato de sodio y tampón citrato. Se dice que la solución tiene un pH entre 6,2 y 6,8 y una osmolalidad de aproximadamente 1750 mOsm/kg. Un producto comercial de este tipo es ODM5™ de Horus Pharma.
La osmolaridad de las lágrimas está generalmente dentro del intervalo de aproximadamente 280 a 330 mOsm/l. Por lo tanto, las gotas para los ojos que tienen la osmolaridad u osmolalidad de una solución que contiene aproximadamente un 5 % en peso de cloruro de sodio no son fisiológicas para el ojo, especialmente para la córnea, y provocan una fuerte sensación de ardor al aplicarlas en el ojo. Asimismo, tras su aplicación en el ojo, las células de las capas corneales, en particular células de la capa epitelial externa, sufren un shock osmótico, lo que potencialmente puede dañar el tejido corneal.
Partiendo del estado de la técnica, es un objeto de la invención proporcionar una composición oftálmica para el tratamiento del edema corneal que tenga, por una parte, una osmolaridad u osmolalidad elevada para el tratamiento del edema corneal y, por otro lado, ningún o poco efecto dañino sobre el tejido corneal. Otro objeto de la invención es proporcionar una composición oftálmica para el tratamiento del edema corneal, que conduce a una sensación de ardor baja o reducida al aplicarse en el ojo.
Sumario de la invención
El alcance de la invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción al método de tratamiento se refiere a los productos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento. Para lograr estos objetivos, la invención proporciona:
(1) Una composición oftálmica hiperosmolar que comprende:
(i) al menos un agente de osmolaridad,
(ii) heparina o una sal de la misma en una cantidad de 1000 a 1600 U.I. /ml de la composición oftálmica y (iii) al menos un agente regulador de la viscosidad, en donde
(A) la osmolalidad total de la composición oftálmica es al menos 1500 mOsm/l, preferentemente al menos 1800 mOsm/l o
(B) la composición oftálmica contiene, como agente de osmolaridad (i), al menos 4,4 % en peso de cloruro de sodio.
(2) La composición de acuerdo con el punto 1, en donde el (i) al menos un agente de osmolaridad de (A) se selecciona entre el grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro potásico, trehalosa y alcoholes de azúcar. (3) La composición de acuerdo con el punto 2, en donde el alcohol de azúcar se selecciona entre el grupo que consiste en glicerol, manitol y sorbitol.
(4) La composición de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 3, en donde el (i) al menos un agente de osmolaridad es o comprende cloruro de sodio y uno o más alcoholes de azúcar.
(5) La composición de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 2 a 4, en donde el alcohol de azúcar es glicerol, preferentemente en donde la composición oftálmica comprende cloruro de sodio y glicerol como agentes de osmolaridad (i).
(6) La composición de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 5, que comprende, como agentes de osmolaridad (i), cloruro de sodio en una concentración del 4,4 al 6,5 % en peso, preferentemente del 4,6 al 6,0 % en peso, más preferentemente de 4,8 a 5,5 % en peso e incluso más preferentemente de aproximadamente 5 % en peso.
(7) La composición de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 6, que comprende, como agente de osmolaridad (i), glicerol en una cantidad de 1,5 a 3,5% en peso, preferentemente de 2,0 a 3,0% en peso y especialmente preferentemente de 2,3 a 2,7 % en peso.
(8) La composición de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 7, que contiene, como componente (ii), heparina o una sal de la misma en una cantidad de 1100 a 1500 U.I. / ml, preferentemente de 1200 a 1400 UI/ml, más preferentemente de 1250 a 1350 U.I. /ml de la composición oftálmica.
(9) La composición de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 8, en donde el (iii) uno o más agentes reguladores de la viscosidad se seleccionan entre el grupo que consiste en una celulosa hidroxialquilada, condroitina sulfato, ácido poliacrílico, alcohol polivinílico, polietilenglicol, polisacáridos, polivinilpirrolidona, ácido hialurónico, ácido hialurónico reticulado y sales de los mismos, preferentemente en donde (iii) uno o más agentes reguladores de la viscosidad es o comprende ácido hialurónico y/o un hialuronato.
(10) La composición de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 9, que comprende dicho (iii) uno o más agentes reguladores de la viscosidad, preferentemente dicho ácido hialurónico y/o hialuronato, en una concentración del 0,1 al 0,5 % en peso, preferentemente del 0,15 al 0,45 % en peso, preferentemente del 0,2 al 0,4 % en peso y de forma más preferente del 0,25 al 0,35 % en peso.
(11) La composición de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 10, que comprende además (iv) un tampón, preferentemente en donde el (iv) tampón se selecciona entre el grupo que consiste en un tampón tris (trometamol) y un tampón citrato, preferentemente el tampón es tampón tris.
(12) La composición de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 11, que tiene un pH de 6,8 a 7,6; y/o una viscosidad dinámica de 20 a 70 cP (mPa s) a 20 °C usando un viscosímetro racional.
(13) Una composición oftálmica de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores para su uso en oftalmología, preferentemente para su uso en un método para tratar o reducir la inflamación corneal o la acumulación de líquido de cualquier origen, incluso después de una cirugía de cataratas o un trasplante de córnea, edema corneal estromal o edema corneal epitelial, o para restaurar el equilibrio osmótico de la córnea, especialmente después de una intervención quirúrgica tal como la cirugía de cataratas o el trasplante de córnea. Los inventores han descubierto sorprendentemente una composición oftálmica que tiene una osmolaridad (y osmolalidad) elevada, por ejemplo para el tratamiento del edema corneal, y proporciona una viabilidad alta y/o mejorada a las células o tejido corneal. Los inventores también han descubierto una composición oftálmica que, a pesar de la alta osmolaridad, es bueno en términos de sensación de ardor tras la aplicación tópica de la composición a la superficie del ojo.
Descripción detallada de la invención
La composición oftálmica hiperosmolar de la presente invención es generalmente una composición oftálmica hiperosmolar acuosa. La presente invención proporciona, en una primera realización, una composición oftálmica hiperosmolar que comprende los componentes (i) a (iii) que se describirán a continuación. La composición oftálmica de la presente invención generalmente tiene una osmolaridad de al menos 1500 mOsm/ml, preferentemente al menos 1800 mOsm/ml, más preferentemente al menos 2100 mOsm/l.
La presente invención también proporciona, en una segunda realización, una composición oftálmica hiperosmolar que comprende los componentes (i) a (iii) que se describirán a continuación y, como agente de osmolaridad, al menos 4,4 % en peso de cloruro de sodio. La composición oftálmica de acuerdo con la segunda realización comprende, preferentemente, (i,a) al menos un 4,4 % en peso de cloruro de sodio y (i,b) glicerol en una cantidad del 1,5 al 3,5 % en peso como agentes de osmolaridad (i).
El término "composición oftálmica" se refiere a una composición adecuada para su uso en oftalmología, especialmente adecuado para aplicación tópica en la superficie de los ojos. La composición oftálmica de la invención es generalmente acuosa porque contiene agua. Ejemplos de composiciones oftálmicas son soluciones, emulsiones y dispersiones. Generalmente, la composición oftálmica hiperosmolar de la invención es una solución de los componentes mencionados en agua. Ejemplos de composiciones oftálmicas son gotas para los ojos, geles oftálmicos, cremas oftálmicas y pomadas oftálmicas. Se prefieren las gotas para los ojos, geles oftálmicos y cremas oftálmicas. Las gotas para los ojos son las más preferidas.
En el presente documento, el término "hiperosmolar" se refiere a composiciones acuosas que tienen una osmolaridad u osmolalidad superior a la que se encuentra generalmente en las lágrimas, es decir, por encima de 300 mOsm/l o 300 mOsm/kg. Sin embargo, la osmolaridad de las composiciones oftálmicas hiperosmolares de la invención es, como se describe con más detalle a continuación, generalmente mucho más alta que 300 mOsm/l.
La osmolaridad es la concentración de soluto(s) en una solución y se define como el número de osmoles (Osm) de soluto por litro de solución en unidades Osm/l o mOsm/l. En el presente documento, se utiliza principalmente la unidad mOsm/l. La osmolalidad es la concentración de solutos en una solución y se define como el número de osmoles (Osm) de soluto por kilogramo de disolvente en unidades Osm/kg o mOsm/kg.
El osmol (Osm) es una unidad de medida que define el número de moles de soluto que contribuyen a la presión osmótica de una solución. La osmolalidad (y osmolaridad) de moléculas pequeñas generalmente se puede calcular a partir de su concentración en solución. En el caso de las sales simples, tal como cloruro sódico, que se disocian completamente en agua, tanto el catión (sodio) como el anión (cloruro) contribuyen a la osmolalidad y la osmolaridad que se pueden calcular aproximadamente a partir de la suma de las concentraciones de cationes y aniones. En el caso de sales complejas como el fosfato de sodio, que se disocian parcialmente en agua, la osmolalidad y la osmolaridad dependen de la concentración y el pH. Por lo tanto, en el presente documento, la osmolalidad se determina experimentalmente y los valores numéricos de la osmolalidad se miden según la Ph. Eur. 2.2.35.
La osmolalidad y la osmolaridad de una composición acuosa determinada están ligadas por la densidad de la composición y la concentración del soluto: osmolaridad = osmolalidad x (densidad de la solución (kg/l) -concentración másica de solutos (kg/l)). En el presente documento, la osmolaridad de una solución se determina a una temperatura de 25 °C, a menos que se especifique otra cosa.
La expresión "agente de osmolaridad" (también puede denominarse "agente de hiperosmolaridad" o "agente de tonicidad") generalmente se refiere a una sustancia que se disuelve en el agua de la composición de la invención y, por lo tanto, contribuye a la osmolaridad de la composición. En el presente documento, el al menos un agente de osmolaridad aporta la mayor parte de la osmolaridad a la composición, por ejemplo, al menos un 90 %, preferentemente al menos un 95 % y, más preferentemente, al menos un 97 % de la osmolaridad. La expresión "agente de osmolaridad" comprende solutos tanto penetrantes como no penetrantes, es decir, solutos que pueden y que no pueden penetrar una membrana de una célula osmótica. Ejemplos de agentes de osmolaridad son sales solubles inorgánicas tales como sales de sodio y potasio (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio), monosacáridos y disacáridos (por ejemplo, trehalosa) y alcoholes de azúcar. Ejemplos de alcoholes de azúcar son glicerol, manitol, xilitol y sorbitol. Se puede usar un agente de osmolaridad solo en la composición oftálmica de la invención, o se pueden usar dos o más en combinación. Por ejemplo, se pueden usar sales inorgánicas solubles y alcoholes de azúcar en combinación como al menos un agente de osmolaridad. Preferentemente, el al menos un agente de osmolaridad es o comprende cloruro de sodio y uno o más alcoholes de azúcar. Más preferentemente, el al menos un agente de osmolaridad es o comprende cloruro de sodio y glicerol.
El al menos un agente de osmolaridad debe estar presente en la composición oftálmica de la invención para lograr la osmolaridad deseada. La osmolaridad puede ser al menos 1500 mOsm/l, preferentemente al menos 1800 mOsm/l, más preferentemente al menos 2000 mOsm/l y lo más preferentemente al menos 2150 mOsm/l. El límite superior de la osmolaridad no está limitado específicamente. Sin embargo, generalmente no es más de 2500, preferentemente no más de 2400 mOsm/l para evitar un shock osmótico excesivo y/o una sensación de ardor al aplicarlo en un ojo.
Si uno de al menos un agente de osmolaridad es cloruro de sodio, el cloruro de sodio puede estar presente en una concentración de 4,4 a 6,5% en peso, preferentemente del 4,6 al 6,0% en peso, más preferentemente de 4,8 a 5,5 % en peso e incluso más preferentemente de aproximadamente 5 % en peso. No se prefiere un contenido de cloruro de sodio superior al 6,5 % en peso, ya que dicho contenido puede causar una deshidratación excesiva del tejido ocular tal como la córnea y no se prefiere un contenido de cloruro de sodio inferior al 4,4 % en peso ya que dicho contenido puede dar como resultado una osmolaridad insuficiente para el efecto de deshidratación deseado. Dentro de los intervalos mencionados, la irritación ocular se suprime hasta límites aceptables y se puede conseguir un buen efecto terapéutico.
Como se ha mencionado anteriormente, el al menos un agente de osmolaridad puede ser una combinación de cloruro de sodio y un alcohol de azúcar, principalmente glicerol. El alcohol de azúcar puede estar presente, además de la concentración del cloruro de sodio, en una concentración del 1,5 al 3,5 % en peso, preferentemente del 2,0 al 3,0 % en peso, e incluso más preferentemente del 2,3 al 2,7 % en peso de la composición oftálmica. No se prefiere un contenido de glicerol superior al 3,5 % en peso, ya que dicho contenido puede provocar una deshidratación excesiva del tejido ocular, y no se prefiere un contenido de glicerol inferior al 1,5 % en peso si dicho contenido da como resultado una osmolaridad insuficiente para el efecto de deshidratación. Dentro de los intervalos mencionados, se puede lograr una osmolaridad suficientemente alta mientras se puede evitar un efecto de ardor excesivo o irritación ocular tras la aplicación de la composición oftálmica al ojo.
La heparina es un glucosaminoglicano sulfatado y, por tanto, un mucopolisacárido. Generalmente se obtiene de tejidos mucosos de animales sacrificados y está disponible comercialmente en diversas fuentes. La heparina para su uso en la invención puede ser heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, una heparina de peso molecular ultrabajo o una combinación de las mismas. Ejemplos de heparina de bajo peso molecular incluyen bemiparina, nadroparina, reviparina, enoxaparina, parnaparina, certoparina, dalteparina y tinzparina. Un mucopolisacárido con actividad heparina distinta de la heparina puede ser heparina modificada por sulfatación, una heparina dividida en glicol, heparina N-acetilada dividida con glicol, otro derivado de heparina, heparán sulfato o una combinación de las mismas. Preferentemente, la heparina para su uso en la presente invención se selecciona entre heparina no fraccionada y heparina de bajo peso molecular. Las fuentes comerciales de heparina sódica son, por ejemplo, Welding GmbH & Co KG, Midas Pharma GmbH y Helm Portugal LDA.
Como se conoce en la técnica, la cantidad o concentración de heparina u otro mucopolisacárido con actividad heparina se define en términos de las unidades internacionales (UI) definidas por la OMS en función de su actividad biológica: una unidad de heparina es la cantidad de heparina necesaria para mantener un ml de fluido sanguíneo de gato durante 24 horas a 0 °C. Las Unidades Internacionales están definidas por la OMS.
La composición oftálmica de la invención comprende heparina o una sal de la misma, en una cantidad de 1000 a 1600 U.I. /ml preferentemente de 1100 a 1500 U.I. / ml, más preferentemente o de 1200 a 1400 U.I/ml, incluso más preferentemente de 1250 a 1350 U.I. /ml de la composición oftálmica. Un contenido del componente (ii) inferior a 1000 U.I. /ml no se prefiere ya que dicho contenido puede dar como resultado una humectación insuficiente y un efecto de mantener la viabilidad de las células corneales y/o evitar una sensación de escozor excesivo tras la aplicación de la composición oftálmica al ojo.
Como se ha mencionado anteriormente, "U.I." se refiere a unidades internacionales de actividad de heparina. La relación entre la masa de heparina y la unidad internacional depende de la fuente y los métodos de preparación de la heparina. "Unidad USP" significa la Unidad de la Farmacopea de los Estados Unidos. La unidad USP de heparina está armonizada con la unidad internacional (UI) de heparina, a partir del 1 de octubre de 2009. Por lo tanto, 1 unidad USP de heparina equivale a 1 U.I. DE heparina. Por ejemplo, un miligramo de heparina obtenido de Sigma-Aldrich (H3393) tiene al menos 180 unidades Us P o al menos 180 U.I.
La composición oftálmica de la invención comprende además uno o más agentes reguladores de la viscosidad. En el presente documento, el agente regulador de la viscosidad es distinto de la heparina o una sal de la misma. El agente regulador de la viscosidad de la invención también puede denominarse "espesante", "mejorador de la viscosidad" o "agente gelificante". El agente regulador de la viscosidad es un compuesto hidrófilo polimérico que es soluble en agua, aumentando así la viscosidad de la solución. Tiene propiedades formadoras de película cuando se aplica al ojo, lo que protege la córnea y aumenta el tiempo restante de la composición oftálmica sobre la córnea. El agente regulador de la viscosidad puede ser una celulosa hidroxialquilada, celulosa alquilada, condroitina sulfato, ácido poliacrílico, alcohol polivinílico, polietilenglicol, polisacáridos, polivinilpirrolidona, ácido hialurónico, ácido hialurónico reticulado o sales de cualquiera de estos. La celulosa hidroxialquilada puede ser hidroxipropilcelulosa o hidroxietilcelulosa. La celulosa alquilada puede ser metilcelulosa o etilcelulosa. Además, un agente regulador de la viscosidad puede ser hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa, HPMC), sin embargo, en una realización, la composición oftálmica de la invención no contiene HPMC. Se pueden combinar dos o más agentes reguladores de la viscosidad en la composición oftálmica de la invención. Entre los agentes reguladores de la viscosidad anteriores, se prefieren el ácido hialurónico o una sal del mismo y el ácido hialurónico reticulado o una sal del mismo y el más preferido es el ácido hialurónico o una sal del mismo.
La composición oftálmica de la invención puede comprender el uno o más agentes reguladores de la viscosidad, preferentemente dicho ácido hialurónico y/o un hialuronato, en una concentración del 0,1 al 0,5% en peso, preferentemente del 0,15 al 0,45% en peso, más preferentemente del 0,2 al 0,4% en peso y, lo más preferentemente, del 0,25 al 0,35 % en peso de la composición oftálmica. Estos intervalos de concentración se refieren a la suma de agentes reguladores de la viscosidad, si se utilizan dos o más diferentes. Dentro del intervalo anterior, la composición oftálmica, tal como una formulación de colirio, es cómoda de aplicar y suprime la irritación ocular. La concentración exacta se puede elegir de manera que se alcance la viscosidad deseada de la composición oftálmica. El agente regulador de la viscosidad se puede usar solo o en combinación de dos o más tipos. Entre los anteriores, el ácido hialurónico y sus sales son particularmente preferidos desde el punto de vista de la estabilidad de la película en el ojo y la supresión de la irritación ocular.
El peso molecular del agente regulador de la viscosidad se puede elegir de manera que se ajuste la viscosidad de la composición oftálmica a un intervalo deseado. El peso molecular puede estar dentro del intervalo de 100.000 a 10.000. 000 Dalton, preferible dentro del intervalo de 500 000 a 5000 000 Dalton, más preferentemente dentro del intervalo de 800.000 a 4.000.000 Dalton y, lo más preferentemente, dentro del intervalo de 1.000.000 a 3.000. 000 Dalton.
Estos pesos moleculares se pueden combinar con el contenido de uno o más agentes reguladores de la viscosidad descritos anteriormente. En esta realización, el contenido se refiere a la cantidad del (uno o más) agentes reguladores de la viscosidad en el rango de peso molecular dado. Por ejemplo, la composición oftálmica puede contener del 0,1 al 0,5 % en peso de uno o más agentes reguladores de la viscosidad, preferentemente de ácido hialurónico y/o un hialuronato, que tiene un peso molecular dentro del intervalo de 100.000 a 10.000.000 Dalton, preferentemente dentro del intervalo de 500.000 a 5.000.000 Dalton, más preferentemente dentro del intervalo de 800.000 a 4.000.000 Dalton y, lo más preferentemente, dentro del intervalo de 1.000.000 a 3.000.000 Dalton. En otro ejemplo, la composición oftálmica puede contener del 0,2 al 0,4 % en peso de uno o más agentes reguladores de la viscosidad, preferentemente de ácido hialurónico y/o un hialuronato, que tiene un peso molecular dentro del intervalo de 100.000 a 10.000.000 Dalton, preferentemente dentro del intervalo de 500.000 a 5.000.000 Dalton, más preferentemente dentro del intervalo de 800.000 a 4.000.000 Dalton y, lo más preferentemente, dentro del intervalo de 1.000.000 a 3.000.000 Dalton. Generalmente, los números de peso molecular se refieren a ácido hialurónico, es decir, no incluye el peso molecular de los contracationes de hialuronato, tales como sodio.
El peso molecular promedio en peso de al menos un agente regulador de la viscosidad (preferentemente del ácido hialurónico o hialuronato) puede estar dentro del intervalo de 100.000 a 10.000.000 Dalton (100 kDa a 10 MDa), preferentemente dentro del intervalo de 500.000 a 5.000.000 Dalton (500 kDa a 5 MDa), más preferentemente dentro del intervalo de 800.000 a 4.000.000 Dalton (800 kDa a 4 MDa) y, lo más preferentemente, dentro del intervalo de 1.000.000 a 3 000 000 Dalton (1 MDa a 3 MDa). El peso molecular promedio en peso se puede determinar mediante cromatografía de exclusión por tamaño (SEC) en combinación con un detector de dispersión de luz láser de múltiples ángulos (MALLS) (SEC-MALS).
En una realización preferida, la composición oftálmica de la invención comprende ácido hialurónico o una sal del mismo como al menos un agente regulador de la viscosidad, y el peso molecular promedio en peso del ácido hialurónico o una sal del mismo está dentro del intervalo de 100.000 a 10.000.000 Dalton, preferible dentro del intervalo de 500000 a 5000000 Dalton, más preferentemente dentro del intervalo de 800.000 a 4.000.000 Dalton, incluso más preferentemente dentro del intervalo de 1.000.000 a 3.000.000 Dalton, aún más preferentemente dentro del intervalo de 1.300.000 a 2.600.000 Dalton, y más preferentemente dentro del intervalo de 1.500.000 a 2.000.000 Dalton. El peso molecular promedio en peso puede ser determinarse mediante SEC-MALS.
Tal como se ha indicado anteriormente, estos pesos moleculares promedio en peso se pueden combinar con el contenido de uno o más agentes reguladores de la viscosidad descritos anteriormente. Por ejemplo, la composición oftálmica puede contener del 0,1 al 0,5% en peso del uno o más agentes reguladores de la viscosidad (preferentemente dicho ácido hialurónico y/o un hialuronato) y el peso molecular promedio en peso de al menos un agente regulador de la viscosidad está dentro de cualquiera de los intervalos indicados en el párrafo anterior. En otro ejemplo, la composición oftálmica puede contener del 0,2 al 0,4 % en peso del uno o más agentes reguladores de la viscosidad (s)(preferentemente dicho ácido hialurónico y/o un hialuronato) y el peso molecular promedio en peso de al menos un agente regulador de la viscosidad está dentro de cualquiera de los intervalos indicados en el párrafo anterior.
GPC-MALLS se utiliza ampliamente para caracterizar polímeros de alto peso molecular (PM), que utiliza un refractómetro diferencial y un detector de dispersión de luz láser de múltiples ángulos (MALLS) como detectores para el cromatograma de permeación en gel (GPC). La separación de polímeros se logra mediante SEC en función de diferentes PM. El peso molecular promedio de un polímero individual lo determina MALLS en función del grado/ángulo de dispersión diferencial de moléculas de diferente PM. El método GPC-MALLS permite la medición continua del peso molecular y el radio de giro de cada fracción separada por GPC. Los principios de GPC-MALLS y los protocolos adecuados para el ácido hialurónico se describen en Uenoet al.,1988, Chem. Pharm. Bull. 36, 4971 4975; Wyatt, 1993, Anal. Chim. Acta 272: 1-40; y Wyatt Technologies, 1999, "Light Scattering University DAWN Course Manual" and "DAWN EOS Manual" Wyatt Technology Corporation, Santa Bárbara, Calif.
En una realización preferida, la composición oftálmica de la presente invención comprende
(i,a) del 4,4 al 6,0 % peso de cloruro de sodio,
(i,b) del 1,5 al 3,5 % en peso de glicerol,
(ii) de 1100 a 1500 U.I. /ml de heparina o una sal de la misma,
y
(iii) del 0,1 al 0,5 % en peso de ácido hialurónico y/o un hialuronato.
Las cantidades dadas se refieren al peso/volumen total de la composición oftálmica.
En una realización más preferida, la composición oftálmica de la presente invención comprende
(i,a) del 4,8 al 5,5 % peso de cloruro de sodio,
(i,b) del 2,0 al 3,0 % en peso de glicerol,
(ii) de 1100 a 1500 U.I. /ml de heparina o una sal de la misma,
y
(iii) del 0,25 al 0,35 % en peso de ácido hialurónico y/o un hialuronato.
Las cantidades dadas se refieren al peso/volumen total de la composición oftálmica.
La composición oftálmica de la presente invención puede comprender además (iv) un tampón oftálmicamente aceptable. Ejemplos de tampón oftálmicamente aceptable incluyen tampón citrato, tampón tris(trometamol), tampón de acetato, tampón de borato y tampón de fosfato. Los tampones preferidos son el tampón de citrato y el tampón tris, el más preferido es el tampón tris. Un contenido del tampón en la composición oftálmica de la invención puede ser de 5 a 100 mM, preferentemente de 10 a 60 mM, más preferentemente de 15 a 50 mM e incluso más preferentemente de 15 a 30 mM.
La composición oftálmica de la presente invención puede tener un valor de pH entre 6,8 y 7,6, preferentemente entre 7,0 y 7,4, más preferentemente entre 7,1 y 7,3. En una realización preferida, el tampón de la composición oftálmica es tampón tris en un intervalo de concentración de 5 a 50 mM, preferentemente de 10 a 40 mM e incluso más preferentemente de 10 a 20 mM y la composición oftálmica tiene un pH dentro del intervalo de 7,1 a 7,3. En una realización ilustrativa, el tampón es un tampón tris de 10 a 20 mM con un pH de 7,2.
La viscosidad dinámica de la composición oftálmica de la invención, especialmente cuando está en forma de gotas para los ojos, puede ser de 20 a 100, preferentemente de 20 a 70 cP (mPa s) a 20 °C determinado usando un viscosímetro de cilindro concéntrico rotacional a 100 s-1 según la Ph. Eur. 2.2.10. Un gel oftálmico, la viscosidad dinámica puede estar en el intervalo de 100 a 1000 cP, medido en estas condiciones.
La composición oftálmica hiperosmolar acuosa de la invención puede contener además aditivos o excipientes farmacéuticos adecuados. Ejemplos de aditivos o excipientes son estabilizantes tales como EDTA; tensioactivos no iónicos; o conservantes. Ejemplos de conservantes usados frecuentemente en composiciones oftálmicas son compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o poliquat. Sin embargo, preferentemente, la composición oftálmica de la invención no contiene un conservante, más preferentemente no contiene un compuesto de amonio cuaternario como conservante. Cualquier conservante presente puede contener menos del 0,001 % en peso de un conservante, preferentemente de un conservante compuesto de amonio cuaternario, tal como cloruro de benzalconio.
La composición oftálmica de la invención puede contener además un ingrediente farmacéutico activo, tal como un antibiótico, una vitamina, un agente antiflogístico, un agente analgésico y/o un agente para disminuir la presión intraocular o para el tratamiento del glaucoma. Ejemplos de antibióticos son cloranfenicol, ofloxacino, norfloxacino y neomicina. Ejemplos de vitaminas son retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol y acetato de tocoferol. Un ejemplo de un agente analgésico es ibuprofeno. Ejemplos de un agente para disminuir la presión intraocular o para el tratamiento del glaucoma son bimatoprost, latanoprost, travoprost, brinzolamida y timolol, o combinaciones de los mismos.
La composición oftálmica hiperosmolar acuosa es para su uso en oftalmología. La composición oftálmica puede usarse en un método para tratar o reducir la inflamación corneal o la acumulación de líquido de cualquier origen, incluyendo edema corneal estromal o edema corneal epitelial, o restauración del equilibrio osmótico de la córnea, especialmente después de una intervención quirúrgica. En una realización, la composición oftálmica es para su uso en el tratamiento del edema corneal. El edema corneal puede ser edema corneal estromal, edema corneal epitelial, desequilibrio osmótico corneal, desequilibrio osmótico corneal posquirúrgico e inflamación corneal o acumulación de líquido de cualquier origen.
Adicionalmente, la presente invención proporciona un método para tratar el edema corneal, incluyendo edema estromal corneal, edema corneal epitelial, desequilibrio osmótico corneal, especialmente desequilibrio osmótico corneal posquirúrgico e hinchazón corneal o acumulación de líquido de cualquier origen, comprendiendo el método el uso de la composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
El edema corneal es un signo común de enfermedad corneal aguda o prolongada. Las causas del edema corneal que conducen a pérdida de la barrera física, pérdida de la función de bomba o aumento de la presión intraocular, se pueden clasificar en cuatro grupos: mecánicas, tóxicas, distróficas e inflamatorias. La causa mecánica se puede dividir en traumática y glaucomatosa. La causa traumática puede ser incidental o quirúrgica. El traumatismo se puede clasificar en traumatismo no penetrante y traumatismo penetrante. Por ejemplo, la cirugía ocular, que es un traumatismo quirúrgico penetrante, a menudo conduce a edema corneal.
La composición oftálmica de la presente invención generalmente se aplica tópicamente al ojo de un sujeto afectado por cualquiera de las indicaciones mencionadas anteriormente. La composición oftálmica se puede aplicar a un ojo, tal como el saco conjuntival de un ojo, a un sujeto que lo necesita. La composición se puede aplicar en una dosis única. Sin embargo, preferentemente, se aplica dos o más veces al día, preferentemente de tres a cinco veces al día. Puede aplicarse a un ojo una o más veces al día durante un período de un día a varias semanas (por ejemplo, a cuatro semanas), tales como de un día a dos semanas o de dos días a siete días. Para determinadas indicaciones como, por ejemplo, la distrofia corneal (por ejemplo, distrofia de Fuchs), la composición oftálmica puede aplicarse durante períodos incluso superiores a cuatro semanas, por ejemplo, si el tratamiento mediante cirugía no es posible o deseado. En una realización, la composición oftálmica se aplica de tres a cinco veces al día durante un período de 2 a 14 días. Si la composición oftálmica se formula como una formulación de colirio o gel oftálmico, se puede aplicar mediante instilación gota a gota en el ojo, tal como en el saco conjuntival de un ojo, afectado por cualquiera de las indicaciones anteriores. En forma de una crema o pomada, la composición oftálmica se puede aplicar a la superficie de un ojo, tal como en el saco conjuntival de un ojo.
La composición oftálmica de la invención puede formularse, por ejemplo, como colirios, como gel oftálmico, crema oftálmica o pomada oftálmica. Preferentemente, la composición oftálmica se formula como colirio o gel y se aplica gota a gota al ojo de un sujeto.
La composición oftálmica de la invención se puede producir mediante un proceso habitual disolviendo los componentes (i) y (ii) y opcionalmente cualquier componente adicional deseado (tal como el componente (iii) y un tampón como componente (IV)) en agua, ajustando el pH con, por ejemplo, ácido clorhídrico o hidróxido de sodio, y añadir agua hasta el volumen deseado para lograr la composición acuosa con los componentes en las concentraciones deseadas. Preferentemente, pueden prepararse soluciones separadas en agua de los componentes (ii) y (iii), y opcionalmente, excipientes tales como tampón, y añadirse a una solución del componente (i) y cualquier componente adicional; a continuación, luego ajustar el pH con, por ejemplo ácido clorhídrico o hidróxido de sodio, y añadiendo agua hasta el volumen deseado. La solución resultante puede entonces esterilizarse, por ejemplo por filtración en esterilidad, antes de envasarla en recipientes de plástico adecuados.
Un gel oftálmico hiperosmolar como composición oftálmica de la invención se puede producir de la siguiente manera. El agua para inyección se calienta, se añade cloruro de sodio como agente de osmolaridad, opcionalmente se añade un agente conservante y un tampón. La solución se agita y se filtra a través de una membrana microporosa. Después de calentar de nuevo, cualquier regulador osmótico adicional, si procede, y la matriz de gel (componente (ii) y, si se usa, componente (iii)) se añaden mientras están calientes, la mezcla se agita hasta alcanzar la temperatura ambiente. Luego se añade agua hasta el volumen final deseado (por ejemplo, 1000 ml) y se homogeneiza la mezcla. Se puede realizar una esterilización terminal para obtener un gel uniforme y estéril.
Se puede producir una pomada oftálmica hiperosmolar como la composición oftálmica de la invención de la siguiente manera. Se prepara una fase acuosa caliente que contiene cloruro de sodio como agente de osmolaridad y un espesante (componente (ii) y, si se usa, el componente (iii)). Se prepara por separado una fase caliente que contiene grasas y un agente emulsionante. La fase acuosa se añade a la fase grasa y la mezcla se homogeneiza y se enfría. Se puede realizar una esterilización terminal para obtener un producto uniforme y estéril.
Ejemplos
La presente invención se describirá a continuación con detalle a modo de ejemplos, lo que no debe interpretarse como una limitación de la invención a los mismos.
Medición de la viscosidad dinámica
La determinación de la viscosidad dinámica de las soluciones oftálmicas se realiza mediante un viscosímetro de cilindro concéntrico rotacional (tipo Searle) a 20 °C.
Materiales
• Cilindro metálico suministrado con el viscosímetro
• Viscosímetro rotacional Visco
• Gancho para el husillo UL
• Husillo UL adecuado
Método
Temperatura 20 °C.
Verter en el cilindro metálico de 16 ml la solución de prueba.
Insertar el cilindro en la sección dedicada en la base del viscosímetro.
Conectar el husillo UL al gancho y fijar el complejo al soporte del viscosímetro.
Conectar el sensor de temperatura al viscosímetro.
Colocar el viscosímetro sobre la base.
Encender el instrumento presionando el botón multifuncional en la parte posterior.
En el menú principal seleccionar el elemento NIVEL para introducir al modo de nivel del instrumento para garantizar el ajuste correcto del nivel y, si no es correcto, establecer el nivel correcto girando los tornillos del soporte correspondientes en la base del instrumento.
• Entrar en el apartado MEDIDA para configurar el husillo UL.
• Iniciar la medición desde la velocidad más baja (expresada en rpm) establecida entre 100 y 250 rpm. El instrumento emite una señal acústica en caso de error, así aumenta cada vez más la velocidad en referencia al valor mostrado; el resultado del análisis será el que tenga el valor de par más cercano al 100 %.
La medición se realiza tres veces con la misma muestra. Los valores informados son el promedio de las tres mediciones.
Medición de la osmolalidad
La osmolalidad se determina midiendo la depresión del punto de congelación según la Farmacopea Europea 2.2.35.
Se utilizó un microosmómetro Loser Type6/6M. El método se lleva a cabo como lo describe el fabricante de la siguiente manera:
1. Encender el instrumento y esperar la señal acústica.
2. Llenar el tubo de centrífuga (1,5 ml) con 100 j l de solución problema y colocar en el termistor (resistencia dependiente de la temperatura).
3. Bajar el termistor en el orificio de enfriamiento.
4. Se muestra el valor de la temperatura decreciente. Asegura la congelación progresiva. Después de 1,5 minutos, la señal acústica indica que se ha alcanzado el punto de congelación.
5. Levantar completamente la aguja de congelación e introducir en el tubo. Después de 1 segundo, volver a colocar la aguja en su posición original.
6. Esperar a la señal acústica y registrar el valor mostrado en la pantalla.
7. Retirar el tubo de muestra.
La medición para la determinación de los datos analíticos se realiza tres veces con la misma muestra/matraz y se indicó el promedio.
La medición se realiza tres veces con la misma muestra. Los valores informados son el promedio de las tres mediciones.
Ejemplo de referencia 1
Introducción
La prueba de irritación ocular (EIT) EpiOcularTM fue validada por el Laboratorio de referencia de la Unión Europea para alternativas a la experimentación con animales (EURL ECVAM) y Cosmetics Europe de 2008 a 2013 (Freeman, S.J., Alépée N., Barroso, J., Cole, T., Compagnoni, A., Rubingh, C., Eskes, C., Lammers, J., McNamee, P., Pfannenbecker, U., Zuang, V. (2010). Prospective Validation Study of Reconstructed Human Tissue Models for Eye Irritation Testing. ALTEX 27, Número especial 2010, 261-266; EC EURL ECVAM (2014). Validation Study Report on the EURL ECVAM - Cosmetics Europe Prospective Validation Study of Reconstructed Human Corneal Epithelium-Based Test Methods for Identifying Chemicals not Requiring Classification and Labelling for Serious Eye Damage/Eye Irritation Testing; EC EURL ECVAM (2014) Eye IrritationIn VitroAssay Validation: Selection of Test Item Chemicals (EpiOcular™ Eye Irritation Test and SkinEthic™ Human Cornea Epithelium). Informe del Grupo de Gestión de Validación; TNO (2015). Eye Irritation Validation Study on Human Tissue Models: Statistical Analysis and Reporting on the EpiOcular™ EIT. Informe TNO TNO2013 R10396 Final, págs. 165; EC EURL ECVAM (2014) Eye Irritation Validation Study (EIVS): Statistical Analysis of the Data Generated Under SOP ver 8.0 of EpiOcular™ EIT (Solid Test Substances, Laboratory Beiersdorf), pág. 21).
De este estudio de validación y su revisión por pares independiente (EC EURL ECVAM (2014). Recommendation on the Use of the EpiOcular™ Eye Irritation Test (EIT) for Identifying Chemicals not Requiring Classification and Labelling for Serious Eye Damage/Eye Irritation According to UN GHS) se concluyó que la EIT EpiOcular™ es capaz de identificar correctamente sustancias químicas (tanto sustancias como mezclas) que no requieren clasificación ni etiquetado para irritación ocular o lesiones oculares graves según UN GHS [7] (es decir, "Sin categoría") y el método de prueba se recomendó como científicamente válido para este fin. Este métodoin vitroestá diseñado para evaluar el riesgo potencial para los ojos de una sustancia problema que no requiere clasificación como irritación ocular o daño ocular grave de acuerdo con UN GHS [7] en función de su capacidad para inducir citotoxicidad en una construcción de tejido reconstruido del epitelio similar a la córnea humana (RhCE) después de la aplicación tópica, expresado como la reducción de la actividad deshidrogenasa mitocondrial medida por la producción de formazán a partir de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (Mosmann, T. (1983). Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Meth. 65: 5563). Esta prueba utiliza el RhCE EpiOcular™ tridimensional (MatTek). Consiste en queratinocitos epidérmicos normales de origen humano e imita las propiedades histológicas, morfológicas, bioquímicas y fisiológicas del epitelio corneal humano. El modelo MatTek EpiOcular™ se ha utilizado ampliamente como modelo de investigación y prueba durante muchos años (Kaluzhny, Y.et al.(2011) Development of the EpiOcular™ Eye Irritation Test for Hazard Identification and Labelling of Eye Irritating Chemicals in Response to the Requirements of the EU Cosmetics Directive and REACH Legislation. ATLA 39, 339-364). El potencial de irritación ocular se predice mediante la viabilidad relativa del tejido después de una única exposición a la sustancia problema. La viabilidad relativa se determina midiendo la conversión del tinte MTT en formazán mediante la construcción de tejido EpiOcular™ después de la exposición tópica a la sustancia de prueba.
Materiales y Métodos
Caracterización del artículo de prueba
Nombre: ODM5 (Horus Pharma)
N.° de lote: ODM0818
Estado agregado a TA: líquido
Condiciones de almacenamiento: temperatura ambiente
Tipo de material: gotas para los ojos líquidas
ODM5 como elemento de prueba tiene la siguiente composición:
5 % DE NaCl,
0,15 % DE hialuronato de sodio,
0. 25.% de hidroxipropilmetilcelulosa,
citrato trisódico dihidrato
monohidrato de ácido cítrico, y
agua
osmolaridad: 1750 mOsm/l.
Preparación y aplicación del artículo de prueba
El artículo de prueba se aplicó sin diluir. Se dispensaron 50 j l (83,3 jl/cm2) del artículo de prueba sobre el tejido EpiOcular™. El artículo de prueba se extendió para que coincidiera con el tamaño del tejido.
Controles
Se establecieron controles en paralelo a los cultivos de los elementos de prueba para confirmar la validez de la prueba. Control negativo: Agua destilada (aqua dest.; Sigma, N.° de lote: RNBG4913). Control positivo: Acetato de metilo (N.° CAS 79-20-9; Merck, N.° de lote: S6943111)
Grupos de dosis
1. Control negativo
2. Control positivo
3. Elemento de prueba
La prueba se realizó en un total de 2 tejidos por grupo de dosis.
Sistema de prueba
La prueba se llevó a cabo con el modelo de epitelio corneal humano reconstruido (RhCE) EpiOcular™ (Mat-Tek). El modelo consiste en queratinocitos epidérmicos normales de origen humano que se han cultivado para formar un epitelio escamoso estratificado altamente diferenciado morfológicamente similar al encontrado en la córnea humana. La construcción de tejido EpiOcular™ RhCE consiste en al menos 3 capas viables de células y una superficie no queratinizada, mostrando una estructura similar a la córnea análoga a la encontradain vivo.
Materiales proporcionados
Los tejidos EpiOcular™ se proporcionaron en forma de kits (por ejemplo, OCL-200-EIT; MatTek), que consiste en los siguientes componentes relevantes para este estudio:
1 placa sellada de 24 pocillos que contiene 24 insertos con tejidos EpiOcular™ en agarosa (N.° de lote: 30624) 1 frasco de medio de ensayo EpiOcular™ (N.° de lote: 090219ISA) 1x botella de tampón de DPBS libre de Ca2+/Mg2+ (N.° de lote: 052819ALA)
Otros reactivos
Solución MTT
- Solución madre MTT: 5 mg/ml de MTT (VWR; N.° de lote: 1811156332) en PBS (Gibco; N.° de lote: 2098592 [exp. principal], 2026787 [prueba previa])
- Medio MTT: La solución madre MTT se diluyó 1 4 con medio basado en DMEM (concentración final 1,0 mg/ml)Isopropanol(Applichem; N.° de lote: 0001245289),
Agua destilada(Sigma Aldrich, n.° de lote: RNBG3520 [prueba previa])
Procedimiento experimental
Al recibir el EpiOcular™, los tejidos se equilibraron en la placa de envío de 24 pocillos a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. A continuación, los tejidos EpiOcular™ se transfirieron a placas de 6 pocillos que contenían 1 ml de medio de ensayo precalentado por pocillo y se incuba durante 1 hora en una incubadora humidificada a 37 ± 2 °C,
5,0%de CO2/95%de aire. Después, los insertos se transfirieron a nuevas placas de 6 pocilios que contenían 1 ml de medio de ensayo nuevo por pocillo y se preincubaron en una incubadora humidificada a 37 ± 2 °C, 5,0 % de CO2 /95 % de aire durante 16-24 h.
Después de la incubación durante la noche, los tejidos se pretrataron con 20 j l de tampón DPBS (solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco) y se incubaron durante 30 ± 2 minutos en una incubadora humidificada a 37 ± 2 °C, 5,0 % de CO2/95 % de aire para imitar las condiciones de humedad del ojo humano.
En lo sucesivo, los tejidos se trataron con cada grupo de dosis por duplicado, comenzando con el control negativo y positivo. Luego, las placas de 6 pocillos se incubaron durante 30 ± 2 min a 37 ± 2 °C, 5,0 % de CO2/95 % de aire. Al final del periodo de exposición, el artículo de prueba y las sustancias de control se eliminaron enjuagando exhaustivamente el tejido con DPBS (solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco). El exceso de DPBS se eliminó decantando el inserto y secando el fondo con papel secante. Después de enjuagar, los insertos se transfirieron y se sumergieron en una "placa de postinmersión" preparada de 12 pocillos, que contenía 5 ml de medio de ensayo fresco precalentado por pocillo y se incubó durante 12 ± 2 min a temperatura ambiente. En lo sucesivo, los insertos se retiraron del medio de ensayo, se decantó el medio del tejido y los tejidos se secaron sobre papel secante. Los insertos se transfirieron a una nueva placa de 6 pocillos (placa de postratamiento) que contenía 1 ml de medio de ensayo precalentado. Los tejidos se incubaron durante 120 ± 15 min a 37 ± 2 °C, 5,0 % de CO2/95 % de aire.
Después de este período de incubación, se eliminó el exceso de medio secando el fondo sobre papel absorbente antes de transferir los insertos a una "placa de ensayo MTT" preparada de 24 pocillos que contenía 0,3 ml de medio MTT precalentado y se incubaron adicionalmente durante 3 h ± 15 min a 37 ± 2 °C, 5,0 % de CO2/95 % de aire.
Después del período de incubación MTT de 3 horas, se retiraron los insertos, la parte inferior de los insertos se secó en papel secante y luego se transfirió a nuevas "placas de extracción" de 24 pocillos, que contenían 2 ml de isopropanol. Las placas de extracción se sellaron para inhibir la evaporación del isopropanol. La extracción se llevó a cabo inmediatamente agitando en un agitador de placas orbitales durante 2-3 h a temperatura ambiente. Al final del período de extracción, se perforaron los tejidos y el líquido dentro de cada inserto se decantó al pozo del que se tomó.
Luego se desecharon los insertos y los extractos se mezclaron tres veces con una pipeta. Si algún fragmento visible de célula/tejido estuviera en suspensión, los extractos se centrifugaron para eliminar los fragmentos y evitar posibles interferencias con las lecturas de absorbancia.
Para cada tejido, se transfirieron alícuotas de 2 x 200 j l del extracto a una placa de 96 pocillos y se midió la DO a 570 nm usando un paso de banda de filtro de máximo ± 30 nm en un espectrofotómetro de placa usando isopropanol como blanco.
Criterios de aceptación de la prueba
La prueba cumple con los criterios de aceptación si:
- La DO570nm media absoluta del control negativo es > 0,8 y < 2,5
- la viabilidad tisular relativa media del control positivo es < 50 %
- la diferencia relativa de viabilidad tisular de los tejidos replicados es < 20 %.
Resultados
T l 1: R l l rí l r DM
continuación
EJEMPLO 1
Se llevó a cabo una prueba como se describe en el Ejemplo de referencia 1, excepto que se utilizó la siguiente composición de colirio como elemento de prueba en lugar de ODM5:
El artículo de prueba (de la presente invención) tiene la siguiente composición:
Composición por ml de colirio en solución:
El peso molecular del hialuronato de sodio fue de 1,5 a 1,75 MDa según el certificado de análisis y se determinó que era de 1,69 MDa mediante SEC-MALS.
El artículo de prueba se fabricó de la siguiente manera: Se cargan dos tercios del agua purificada y el glicerol en un tanque y se agitan durante 10 minutos. Trometamol, acetato de sodio, hialuronato de sodio, heparina sódica y cloruro de sodio se pesan por separado y se mezclan previamente en una bolsa desechable. La mezcla sólida se añade a la solución y se agita durante 3 horas. Se ajusta el pH con ácido acético a 7,3 y se llena con agua hasta alcanzar el volumen final. La solución se filtra de forma estéril a través de un filtro de 0,20 pm y se introduce en un matraz para colirios adecuado (por ejemplo, hecho de HDPE).
Análisis:
pH: 7,30
Osmolalidad medida (mOsmol/kg): 2242
Viscosidad a 20 °C (cP): 43,30
Densidad relativa (g/cm3): 1,05
T l 2: R l l rí l r l inv n i n
continuación
Una comparación de la viabilidad celular entre el Ejemplo de referencia 1 y el Ejemplo 1 muestra que la composición oftálmica de la invención tiene una viabilidad tisular relativa media mejorada en comparación con la del producto comercial ODM5 del Ejemplo de referencia 1, aunque la composición oftálmica del Ejemplo 1 tiene una osmolalidad mayor que ODM5. A partir de la mayor osmolalidad, cabría esperar una menor viabilidad celular o una mayor irritación.
Claims (13)
1. Una composición oftálmica hiperosmolar que comprende:
(i) al menos un agente de osmolaridad,
(ii) heparina o una sal de la misma en una cantidad de 1000 a 1600 U.I. /ml de la composición oftálmica y (iii) al menos un agente regulador de la viscosidad, en donde
(A) la osmolaridad total de la composición oftálmica es al menos 1500 mOsm/l, preferentemente al menos 1800 mOsm/l; o
(B) la composición oftálmica contiene, como agente de osmolaridad (i), al menos 4,4 % en peso de cloruro de sodio.
2. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el (i) al menos un agente de osmolaridad de (A) se selecciona entre el grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro potásico, trehalosa y alcoholes de azúcar.
3. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el alcohol de azúcar se selecciona entre el grupo que consiste en glicerol, manitol y sorbitol.
4. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el (i) al menos un agente de osmolaridad es o comprende cloruro de sodio y uno o más alcoholes de azúcar.
5. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde el alcohol de azúcar es glicerol, preferentemente en donde la composición oftálmica comprende cloruro de sodio y glicerol como agentes de osmolaridad (i).
6. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende, como agentes de osmolaridad (i), cloruro de sodio en una concentración del 4,4 al 6,5 % en peso, preferentemente del 4,6 al 6,0 % en peso, más preferentemente de 4,8 a 5,5 % en peso e incluso más preferentemente de aproximadamente 5 % en peso.
7. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende, como agente de osmolaridad (i), glicerol en una cantidad del 1,5 al 3,5%, preferentemente del 2,0 al 3,0 % e incluso más preferentemente, del 2,3 al 2,7 % en peso.
8. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene (ii) heparina o una sal de la misma en una cantidad de 1100 a 1500 U.I. / ml, preferentemente de 1200 a 1400 Ul/ml, más preferentemente de 1250 a 1350 U.I. /ml de la composición oftálmica.
9. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el (iii) uno o más agentes reguladores de la viscosidad se seleccionan entre el grupo que consiste en una celulosa hidroxialquilada, condroitina sulfato, ácido poliacrílico, alcohol polivinílico, polietilenglicol, polisacáridos, polivinilpirrolidona, ácido hialurónico, ácido hialurónico reticulado y sales de los mismos, preferentemente en donde (iii) uno o más agentes reguladores de la viscosidad es o comprende ácido hialurónico y/o un hialuronato.
10. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende dicho (iii) uno o más agentes reguladores de la viscosidad, preferentemente ácido hialurónico y/o hialuronato, en una concentración del 0,1 al 0,5 %, preferentemente del 0,15 al 0,45 %, más preferentemente del 0,2 al 0,4 % y lo más preferentemente del 0,25 al 0,35 % en peso.
11. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además (iv) un tampón, preferentemente en donde el (iv) tampón se selecciona entre el grupo que consiste en un tampón tris y un tampón citrato, preferentemente el tampón es tampón tris.
12. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que tiene un pH de 6,8 a 7,6; y/o una viscosidad dinámica de 20 a 70 cP (mPa s) a 20 °C usando un viscosímetro rotacional.
13. Una composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en oftalmología, preferentemente para su uso en un método para tratar o reducir la inflamación corneal o la acumulación de líquido de cualquier origen, incluidas cirugía de cataratas, trasplante de córnea, edema corneal estromal o edema corneal epitelial, o para restaurar el equilibrio osmótico de la córnea, especialmente después de una intervención quirúrgica tal como la cirugía de cataratas o el trasplante de córnea.
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