ES2960861T3 - Novedosa composición oral - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición oral sólida para liberación dirigida en un intestino de un mamífero que comprende un núcleo y un recubrimiento que rodea completamente el núcleo, en donde el núcleo comprende un material atrapado para ser liberado en el intestino, y en donde el recubrimiento o parte de el recubrimiento comprende un primer y un segundo componente, y el primer componente es resistente al ambiente en el estómago de un mamífero y el segundo componente digiere enzimáticamente el primer componente cuando se somete al ambiente más básico del intestino en comparación con el ambiente más ácido del estómago. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Novedosa composición oral
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición oral sólida para liberación dirigida en el intestino de un mamífero. Adicionalmente, la presente invención se refiere al uso de un par de componentes para preparar un recubrimiento para una forma de dosificación oral sólida.
Antecedentes de la técnica
La administración oral de ingredientes farmacéuticos activos es a menudo la vía de administración elegida, ya que es más fácil, más conveniente y generalmente indolora, lo que resulta en una mayor adherencia del paciente en comparación con otros medios de administración.
Los compuestos terapéuticamente activos y otros compuestos biológicos importantes se pueden administrar a los pacientes de diversas maneras, incluyendo, por ejemplo, por vía oral. Administrar proteínas y péptidos, pero también terapias sensibles de moléculas pequeñas por vía oral, es un desafío y se ha perseguido durante muchos años. Algunos de los desafíos incluyen, pero no se limitan a, las enzimas digestivas y el ambiente fuertemente ácido del estómago, los componentes de los jugos pancreáticos y las secreciones del sistema biliar. Debido a estos desafíos, la consecuencia de una biodisponibilidad poco confiable si se administran por vía oral ingredientes farmacéuticos activos sensibles. Además, las composiciones y concentraciones de los componentes gastrointestinales (GI) no son uniformes sino que varían dentro de los segmentos del tracto GI. Algunos de los desafíos que enfrentan los péptidos, proteínas y otras sustancias sensibles en el tracto GI se describen en la figura 1.
Un experto en la técnica apreciará que, para aumentar la eficiencia y la biodisponibilidad, la forma de dosificación debe administrar el agente activo (material atrapado), y cualquier excipiente requerido, en la parte del tracto GI mejor química y físicamente para la absorción de ese ingrediente activo. Existe una necesidad de recubrimientos entéricos que puedan proporcionar una biodisponibilidad apropiada de tales proteínas, péptidos y moléculas pequeñas administradas.
Kroegel I et al: "EVALUATION OF AN ENZYME-CONTAINING CAPSULAR SHAPED PULSATI LE DRUG DELIVERY SYSTEM", PHARMACEUTICAL RESEARCH, SPRINGER NEW YORK LLC, US, vol. 16, No. 9, 1 de enero de 1999 (1999-01-01), páginas 1424-1429, divulgan un sistema de liberación pulsátil de fármaco controlado enzimáticamente basado en un cuerpo de cápsula impermeable, que contiene el fármaco y está cerrado mediante un tapón erosionable de pectina/pectinasa. El tapón se preparó mediante compresión directa de pectina y pectinasa en diferentes proporciones. Además de los tiempos de desintegración de los tapones, se determinaron los tiempos de retardo y los perfiles de liberación del sistema pulsátil en función de la proporción pectina:enzima, el pH del medio circundante y la adición de agentes reguladores o quelantes. La cal de desintegración del tapón, respectivamente el tiempo de retraso antes de la liberación del fármaco, se controlaron mediante la proporción pectina/enzima y el peso del tapón. La inclusión de un agente regulador dentro del tapón conduce a la desintegración del tapón independientemente del pH circundante. Se desarrolló un sistema de administración pulsátil de fármacos basado en un tapón de pectina erosionable que contiene una enzima pectinolítica. La liberación del fármaco fue controlada por la degradación enzimática y disolución de la pectina.
El documento US 2016/199303 A1 divulga una composición oral sólida de liberación modificada que comprende: (a) un núcleo que comprende: (i) una cantidad eficaz de ingrediente farmacéutico activo, (ii) un agente reductor del pH, (iii) un potenciador de la absorción, (iv) un agente de carga que comprende un polímero formador de hidrogel, y (v) menos del 10 % en peso de desintegrante; y (b) un recubrimiento entérico que rodea el núcleo, en el que la composición proporciona un perfil farmacocinético para el agente activo con una Tretardo mayor que 1.0 h y menos de 16 h después de la administración y una Tmáx mayor que (Tretardo 0.5 h) y menor que 20 h después de la administración.
El documento WO2017/168426 A1 divulga una formulación farmacéutica sólida rodeada por un primer recubrimiento y un segundo recubrimiento en la que dicha capa de recubrimiento incluye materiales que son insolubles en condiciones ácidas o enzimáticas (tales como en el estómago) pero que se disuelven/desintegran rápidamente bajo las condiciones de molienda enzimática y/o mecánica del intestino delgado o del colon.
El documento WO2008/150426 A1 divulga una composición farmacéutica para la administración oral de un agente peptídico fisiológicamente activo que comprende: (A) dicho agente peptídico; (B) al menos un ácido farmacéuticamente aceptable en el que el ácido está presente en dicha composición farmacéutica en una cantidad que, si dicha composición se agregara a 10 mililitros de una solución acuosa de bicarbonato de sodio 0.1 M, sería suficiente para reducir el pH de dicha solución a no más de 5.5; (C) un vehículo protector resistente a los ácidos eficaz para transportar dicha composición farmacéutica a través del estómago de un paciente evitando al mismo tiempo el contacto entre dicho agente peptídico activo y las proteasas del estómago; y (D) una capa de barrera soluble en agua que separa dicho ácido de dicho vehículo protector; en el que ya sea (a) dicha capa de barrera agrega de 3-6 % al peso de la composición farmacéutica, excluyendo cualquier vehículo protector de ácido, o (b) dicha capa de barrera comprende un material que tiene una solubilidad en agua superior a 11 gramos por 100 mililitros de agua a temperatura ambiente, o (c) dicho agente peptídico y dicho ácido están en la misma o única capa de dicha composición.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición oral sólida para liberación dirigida en un intestino de un mamífero que comprende un núcleo y un recubrimiento que rodea completamente el núcleo, en la que el núcleo comprende un material atrapado para ser liberado en el intestino, y en la que el recubrimiento o parte del recubrimiento comprende un primer y un segundo componente, en la que el primer componente es resistente al ambiente en el estómago de un mamífero y el segundo componente digiere enzimáticamente el primer componente cuando se somete al ambiente más básico del intestino en comparación con el ambiente más ácido del estómago.
En una realización adicional, el recubrimiento está adaptado para resistir la degradación del entorno en el estómago de un mamífero.
En otra realización más, el recubrimiento evita la liberación del material atrapado en el estómago de un mamífero. En una realización adicional, el recubrimiento protege el material atrapado en el estómago de un mamífero. En otra realización más, el recubrimiento está adaptado para liberar el material atrapado en el intestino de un mamífero.
Como se mencionó anteriormente, el recubrimiento comprende un par de componentes, en particular el par de componentes están en contacto entre sí en el recubrimiento. Cuando el recubrimiento consta de dos componentes, tales componentes están en contacto entre sí, sin capa intermedia, para estar listos para iniciar la reacción en el intestino como se explica en detalle en este documento.
En una realización adicional, la actividad digestiva del segundo componente se inhibe en el entorno del estómago de un mamífero.
En una realización adicional, el material atrapado es una proteína, enzima, polipéptido, oligopéptido, péptido, ácido desoxirribonucleico (ADN), ácido ribonucleico (ARN), una pequeña molécula orgánica menor que 900 Da o un profármaco de uno cualquiera de estos materiales, es un complemento nutricional, un cultivo microbiano, un aditivo microbiano o una vacuna. Realizaciones adicionales del material atrapado se seleccionan entre:
a) Proteínas, hormona de crecimiento humano (hGH), calcitonina, insulina, análogos de GLP-1, GLP-1, b) Péptidos, octreotida,
c) Vacunas orales, vacuna oral contra el cólera, vacuna oral contra Mycoplasma hyopneumoniae, células bacterianas vivas como vacunas atenuadas,
d) Pequeñas moléculas orgánicas 200<MW<900 g/mol, desmopresina, vasopresina, ciclosporina, ranitidina, diclofenaco, ketoprofeno, amifostina, omeprazol, gemcitabina, domperidona, paclitaxel, cinnarizina, donepezilo, leucovorina, raloxifeno, indometacina, dextrometorfano, Nizatidina, Péptido Val-Leu-Pro-Val-pro-Arg (VLPVPR), flurbiprofeno, mebendazol, timidina, tartrato de zolpidem, loratidina, venlafaxina, tamsulosina, urapidil, prednisolona, miconazol, diltiazem, ambroxol, captopril, aciclovir, cimetidina, metoprolol, griseofulvina, atazanavir, ibuprofeno, azitromicina, lercanidipina, sulfacetamida, azelastina, zidovudina, cloricromeno, oximatrina, acarbosa, propranolol, alfuzosina, estavudina, lobenzarita, genisteína, verapamilo, terbinafina, lornoxicam, clotrimazol. En otra realización más, el primer componente y el segundo componente se mezclan.
En una realización adicional, el primer componente y el segundo componente están en capas diferentes, siendo el primer componente la capa exterior y el segundo componente la capa interior alrededor del núcleo.
En otra realización más, el par del primer y segundo componente se selecciona de fibras dietéticas y enzimas que digieren fibras dietéticas como celulosa y celulasa, pectina y enzimas pectinolíticas, hemicelulosa y hemicelulasa, lignina y enzimas que degradan lignina, y fructanos y enzimas que degradan fructanos.
En una realización adicional, el par del primer y segundo componente se selecciona de celulosa I estructuralmente ordenada, tal como celulosa bacteriana o derivados de la misma y una celulasa, tal como celulasa (EC 3.2.1.4) (endocelulasa) y celubiasa (EC 3.2.1.21) (beta-glucosidasa) y 1,4-beta-celobiosidasa (EC 3.2.1.91) (Exocelulasa). Otras celulasas utilizables son la celulosa 1,4-beta-celobiosidasa (extremo reductor) (EC 3.2.1.176) (exocelulasa), así como complejos de celulasa y mezclas de los mismos.
Debe entenderse que la expresión "celulasa" tal como se usa en este documento tiene el significado entendido por el experto en la técnica y cubre todas las celulasas, tales como endocelulasa, exocelulasa, complejo de celulasa, beta-glucosidasa y mezclas de las mismas.
En otra realización más, el primer componente es una celulosa y el segundo componente es una celulasa seleccionada de una o más de endocelulasas, exocelulasas y beta-glucosidasa. Preferiblemente, el primer componente comprende una celulosa I estructuralmente ordenada, tal como una celulosa bacteriana, y el segundo componente comprende una endocelulasa. Por lo general, la celulasa, tal como la endocelulasa, tiene un dominio de unión a celulosa y es activa frente a la celulosa bacteriana.
En una realización adicional, el primer componente es una celulosa y el segundo componente es un complejo de celulasa.
En otra realización más, el segundo componente es enzimáticamente activo y digiere el primer componente en el entorno del intestino de un mamífero. Por lo general, el segundo componente tiene actividad enzimática máxima en el intervalo de pH 3-12, tal como desde pH 3.5 a 9.5, o desde pH 3.0 a 9.0, o desde pH 4.0 a 9.0.
En una realización adicional, la composición es un comprimido o una cápsula u otro tipo de forma de dosificación oral sólida.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un par de componentes para preparar un recubrimiento para una forma de dosificación oral sólida donde el recubrimiento se degrada cuando se somete a un cambio de pH desde un pH más bajo a uno más alto, en la que la digestión del primero El componente por el segundo componente se inhibe al pH más bajo y el segundo componente digiere el primer componente cuando se somete al pH más alto.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a una composición oral sólida para liberación dirigida en el intestino de un mamífero. La composición oral sólida puede ser cualquier forma conocida por el experto y, en particular, es un comprimido o una cápsula para administrarse por vía oral a un mamífero. En una realización, la composición oral es un comprimido. En otra realización, la composición oral es una cápsula. El mamífero puede ser cualquier mamífero, tal como un ser humano.
El término "mamífero", como se usa en este documento, significa animales, tales como, pero no se limitan a, seres humanos, perros, gatos, cerdos, monos, simios humanos y roedores. El término "mamífero con poca o ninguna capacidad para digerir celulosa" significa ser humano, perro, gato, cerdo, mono, simios humanos, roedores y otros animales con poca o ninguna capacidad para digerir celulosa. Los mamíferos, tales como vacas, ganado vacuno, caballos, cabras, ovejas y ciervos, que tienen de forma nativa un sistema de digestión con capacidad para digerir polímeros de celulosa no se benefician de la presente invención cuando el recubrimiento contiene celulosas. La composición oral sólida para liberación dirigida en el intestino de un mamífero, tal como un ser humano, se refiere al diseño de la composición sólida como se explica en detalle a continuación, cuyo diseño permite una detección precisa de cuándo la composición llega al intestino, que es el objetivo, por consiguiente, liberación dirigida.
La composición sólida comprende un núcleo, cuyo núcleo puede contener una solución, suspensión o ser un núcleo sólido, siempre que el propio núcleo no tenga ninguna influencia sobre la estabilidad del recubrimiento. El núcleo está rodeado por un recubrimiento que define la capa sólida exterior, por consiguiente la composición general se denomina composición sólida. En el núcleo está contenido y atrapado un material, material que se liberará en el intestino al disolverse o destruirse el recubrimiento o parte del recubrimiento.
El material atrapado puede ser cualquier material apropiado para su liberación en el intestino, tal como, pero no se limitan a, un fármaco, un nutriente, un complemento, un organismo microbiano, una vacuna, un radiotransmisor, un dispositivo para medir parámetros en el intestino, etc. El recubrimiento o una parte del recubrimiento está adaptado para ser digerido en el intestino, lo que significa que el recubrimiento puede consistir en diferentes recubrimientos, tales como una parte para ser digerida y liberar el material atrapado y otra parte que permanece intacta, o la totalidad del recubrimiento debe ser digerido o perforado en el intestino y liberar el material atrapado. El intestino comprende diferentes elementos, tal como el intestino delgado, el intestino grueso que consta de diferentes elementos, duodeno, íleon, yeyuno y colon. Se pretende que cada uno de estos elementos pueda estar sujeto a una realización en combinación con los aspectos y realizaciones de la presente invención.
Preferiblemente, el recubrimiento está adaptado para resistir la degradación del entorno en el estómago de un mamífero, de modo que no se produzca ninguna liberación del material atrapado en el estómago. El recubrimiento puede estar compuesto en sí mismo por dos o más elementos, donde uno digiere enzimáticamente al otro en el intestino, pero no en el estómago. De este modo, el recubrimiento evita la liberación del material atrapado en el estómago de un mamífero, y/o el recubrimiento protege el material atrapado en el estómago de un mamífero. Cuando se afirma que el recubrimiento está adaptado para liberar el material atrapado en el intestino de un mamífero, se refiere a la composición del recubrimiento cuya composición será alterada por la digestión enzimática en el intestino. Dicho recubrimiento está compuesto por dos o más componentes y, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el recubrimiento comprende un par de componentes. El par de componentes significa dos componentes y tales componentes son diferentes en que uno debe digerir el otro para hacer de este un recubrimiento como se usa de acuerdo con la invención, en la que el recubrimiento o una parte del recubrimiento está adaptado para ser digerido en el intestino.
El primer componente es resistente al entorno del estómago de un mamífero y el segundo componente digiere el primer componente cuando se somete al entorno más básico del intestino en comparación con el entorno más ácido del estómago. A este respecto, el mamífero se selecciona preferiblemente entre animales con poca o ninguna capacidad para digerir celulosa, tales como un ser humano, un mono, un cerdo, un perro, un simio humano, un roedor y un gato. En una realización preferida, el mamífero es un ser humano. La referencia al primero y al segundo es solo para indicar que los dos componentes son diferentes pero de ninguna manera se refiere a la forma o al orden de realización del recubrimiento. Preferiblemente, el segundo componente digiere el primer componente al tener una actividad digestiva que se inhibe en el entorno del estómago del mamífero. El segundo componente, si no se inhibe en el entorno del estómago, puede convertirse en una solución menos viable, aunque esto podría compensarse agregando un recubrimiento adicional que cubra la composición oral sólida de la presente invención. Un método de fabricación de un recubrimiento para su uso de acuerdo con la presente invención es la preparación del par de componentes. El primer componente de la composición de recubrimiento para su uso en la presente invención se puede producir, por ejemplo, produciendo primero una cutícula de celulosa bacteriana (BC) mediante fermentación microbiana y, en segundo lugar, purificando la BC. Este procedimiento puede incluir una etapa de tratamiento alcalino. Luego, el segundo componente, tal como una celulasa, puede producirse mediante fermentación microbiana, síntesis química u otros medios, seguido de una purificación de esta celulasa, por ejemplo mediante purificación mediante cromatografía de afinidad. A partir de ahora, la celulasa se elabora en una formulación fluida y se infunde en la cutícula BC (por ejemplo, a un pH o en otras condiciones en las que la celulasa está inactiva). Secar la cutícula para obtener láminas de BC impermeables a moléculas de MW > 200 Da que contienen la celulasa (CX). Incrustar el núcleo (que comprende el material atrapado que se liberará en el intestino) en las láminas BC/CX y sellar con un componente apropiado. En la figura 2 se muestra un esquema de un procedimiento de producción de recubrimiento.
El material atrapado puede ser cualquier cosa que sea apropiada para liberarse en el intestino, tal como compuestos para su uso como medicamento.
En una realización adicional, el material atrapado es un fármaco. En otra realización más, el material atrapado es un complemento nutricional. En una realización adicional, el material atrapado es un cultivo microbiano. En otra realización más, el material atrapado es un aditivo microbiano. En una realización adicional, el material atrapado es una vacuna.
Realizaciones adicionales del fármaco se seleccionan entre una o más de una proteína, una enzima, un polipéptido, un oligopéptido, un péptido, un ácido desoxirribonucleico (ADN), un ácido ribonucleico (ARN), una pequeña molécula orgánica menor que 900 Da, o un profármaco de uno cualquiera de estos materiales, y todos estos se consideran realizaciones individuales y pueden estar sujetos a una o más reivindicaciones con respecto a cualquiera de los aspectos y realizaciones de los aspectos descritos en este documento.
Realizaciones adicionales del material atrapado se seleccionan de uno o más de:
a) Proteínas, hormona de crecimiento humano (hGH), calcitonina, insulina, análogos de GLP-1, GLP-1, b) Péptidos, octreotida,
c) Vacunas orales, vacuna oral contra el cólera,Micoplasma hyopneumoniaevacuna oral, células bacterianas vivas como vacunas atenuadas,
d) Pequeñas moléculas orgánicas 200<MW<900 g/mol, desmopresina, vasopresina, ciclosporina, ranitidina, diclofenaco, ketoprofeno, amifostina, omeprazol, gemcitabina, domperidona, paclitaxel, cinnarizina, donepezilo, leucovorina, raloxifeno, indometacina, dextrometorfano, nizatidina, péptido Val-Leu-Pro-Val-pro-Arg (VLPVPR), flurbiprofeno, mebendazol, timidina, tartrato de zolpidem, loratidina, venlafaxina, tamsulosina, urapidil, prednisolona, miconazol, diltiazem, ambroxol, captopril, aciclovir, cimetidina, metoprolol, griseofulvina, atazanavir, ibuprofeno, azitromicina, lercanidipina, sulfacetamida, azelastina, zidovudina, cloricromeno, oximatrina, acarbosa, propranolol, alfuzosina, estavudina, lobenzarit, genisteína, verapamilo, terbinafina, lomoxicam, clotrimazol. Cada uno de los compuestos o vacunas se considera realizaciones individuales y puede estar sujeto a una o más reivindicaciones con respecto a uno cualquiera de los aspectos y realizaciones de los aspectos descritos en este documento.
El par de componentes puede mezclarse o puede estar en capas separadas. La invención contempla otras formas de fabricar un recubrimiento que consta de dos componentes siempre que los dos componentes estén en contacto entre sí. Por ejemplo, se mezclan el primer componente y el segundo componente. Alternativamente, el primer componente y el segundo componente están en capas diferentes, tales como dos capas en las que el primer componente es la capa exterior y el segundo componente la capa interior alrededor del núcleo.
En otra realización más, el par del primer y segundo componente son fibras dietéticas y enzimas que digieren las fibras dietéticas. En una realización adicional, el par del primer y segundo componente es celulosa y celulasa. En una realización adicional, el par del primer y segundo componente es pectina y enzimas pectinolíticas. En otra realización más, el par del primer y segundo componente es hemicelulosa y hemicelulasa. En una realización adicional, el par del primer y segundo componente es lignina y enzimas que degradan la lignina. En otra realización más, el par del primer y segundo componente es fructano y enzimas que degradan fructano.
Cuando el par del primer y segundo componente es celulosa y celulasa, preferiblemente, el primer y segundo componente se seleccionan entre celulosa I estructuralmente ordenada y una celulasa. El tipo de celulosa nativa más abundante que se encuentra en la naturaleza se llama celulosa I [6, 7, 8]. La celulosa I estructuralmente ordenada es preferiblemente una celulosa bacteriana o derivados de la misma y la celulasa se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en celulasa (EC 3.2.1.4) (endocelulasa), celubiasa (EC 3.2.1.21) (betaglucosidasa) 1, 4-beta-celobiosidasa (EC 3.2.1.91) (Exocelulasa), celulosa 1,4-beta-celobiosidasa (extremo reductor) (EC 3.2.1.176) (exocelulasa) así como complejos de celulasa y mezclas de los mismos.
El término "celulosa I estructuralmente ordenada" o "celulosa nativa" como se usa de forma intercambiable en este documento se refiere a un polímero no ramificado que contiene cualquier número de ocho o más unidades de D-glucosa, unidas por enlaces glucosídicos p-1,4.
En otra realización más, el segundo componente es enzimáticamente activo y digiere el primer componente en el entorno del intestino de un mamífero. En particular, el segundo componente tiene actividad enzimática máxima en el intervalo de pH 3-12, tal como pH de 3.5 a 9.5, o de 3.0 a 9.0, o de 4.0 a 9.0.
Adicionalmente, la presente invención se refiere a una composición oral sólida para liberación dirigida en un intestino de un mamífero que comprende un núcleo y un recubrimiento que rodea completamente el núcleo, en la que el núcleo comprende un material atrapado para ser liberado en el intestino, y el recubrimiento o un parte del recubrimiento está adaptado para ser digerido en el intestino, para su uso como medicamento. Cada una de las realizaciones descritas anteriormente en relación con el primer aspecto también se aplica a este aspecto de uso particular.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un par de componentes para preparar un recubrimiento para una forma de dosificación oral sólida donde el recubrimiento se degrada cuando se somete a un cambio de pH de un pH más bajo a uno más alto, en el que la digestión del primer componente por el segundo componente se inhibe al pH más bajo y el segundo componente digiere el primer componente cuando se somete al pH más alto. El recubrimiento se puede usar para rodear la forma de dosificación oral sólida o cubrir una parte de la forma de dosificación, según sea el caso. Por lo general, la forma de dosificación oral sólida es un comprimido, una cápsula o granulados. Por lo general, el pH más bajo está en el intervalo de 1.0 a 4.5 y el pH más alto está en el intervalo de 4.5 a 8.5 en el intestino. Este aspecto de la invención también contempla la creación del recubrimiento según este aspecto adicional, cuyo recubrimiento puede almacenarse para su uso posterior. El recubrimiento se puede usar para configurar sistemas de prueba para verificar un par apropiado de componentes y cantidades y proporciones que se usarán.
Se debe considerar que las realizaciones anteriores se refieren a uno cualquiera de los aspectos (tales como "composición, "composición farmacéutica", "composición para su uso como producto medicinal o "compuesto para su uso en un método") descritos en este documento, así como a una cualquiera de las realizaciones descritas en este documento a menos que se especifique que una realización se relaciona con un determinado aspecto o aspectos de la presente invención.
Todos los títulos y subtítulos se usan en este documento únicamente por conveniencia y no deben interpretarse como limitativos de la invención de ninguna manera.
Los términos "un" y "una" y "el" y referentes similares utilizados en el contexto de la descripción de la invención deben interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en este documento o que el contexto lo contradiga claramente.
El término "y/o", como se usa en este documento, pretende significar ambas alternativas así como cada una de las alternativas individualmente. Por ejemplo, la expresión "xxx y/o yyy" significa "xxx y yyy; xxx; o yyy", las tres alternativas están sujetas a realizaciones individuales.
La enumeración de intervalos de valores en este documento simplemente pretende servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en este documento, y cada valor separado se incorpora a la especificación como si se enumerara individualmente en este documento. A menos que se indique lo contrario, todos los valores exactos proporcionados en este documento son representativos de los valores aproximados correspondientes (por ejemplo, se puede considerar que todos los valores de ejemplo exactos proporcionados con respecto a un factor o medición en particular también proporcionan una medición aproximada correspondiente, modificada por "aproximadamente", cuando corresponda).
Todos los métodos descritos en este documento se pueden realizar en cualquier orden apropiado a menos que se indique lo contrario en este documento o que el contexto lo contradiga claramente.
El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tales como") proporcionados en este documento, tiene como objetivo simplemente iluminar mejor la invención y no plantea una limitación al alcance de la invención a menos que se indique lo contrario.
La cita e incorporación de documentos de patente en este documento se realiza únicamente por conveniencia y no refleja ningún punto de vista sobre la validez, patentabilidad y/o aplicabilidad de dichos documentos de patente. La descripción en este documento de cualquier aspecto o realización de la invención usando términos tales como "que comprende", "que tiene", "incluido" o "que contiene" con referencia a un elemento o elementos tiene como objetivo proporcionar soporte para un aspecto o realización similar de la invención. invención que "consiste en", "consiste esencialmente en", o "comprende sustancialmente" ese elemento o elementos particulares, a menos que se indique lo contrario o se contradiga claramente por el contexto (por ejemplo, una composición descrita en este documento que comprende un elemento particular debe entenderse como que también describe una composición que consiste en ese elemento, a menos que se indique lo contrario o que el contexto lo contradiga claramente). La presente invención se ilustra con más detalle mediante los siguientes ejemplos que, sin embargo, no deben interpretarse como limitativos del alcance de la protección. Las características divulgadas en la descripción anterior y en los siguientes ejemplos pueden, tanto por separado como en cualquier combinación de las mismas, ser materiales para realizar la invención en diversas formas de la misma.
Procedimientos experimentales
Abreviaturas
Métodos y resultados
Se extrajeron de la literatura los parámetros fisiológicos para el pH gastrointestinal y los tiempos de paso en humanos. A partir de estos parámetros, se sintetizó y validó un modelo semifisiológico del pH en el tracto GI con datos de la literatura. Además, se extrajeron parámetros bioquímicos para celulasas caracterizadas por tener actividad máxima alrededor de pH neutro y actividad fuertemente inhibida a pH ácido de la base de datos de bioinformática de Brenda [9] y de la literatura [10, 11, 12]. A partir de estos datos, se sintetizó y validó un modelo semibioquímico de la dependencia del pH de la actividad celulasa con respecto a los datos de la literatura. Combinando estos dos modelos, se sintetizó un modelo semifisiológico de actividad de celulasa acumulada y se usó para realizar simulaciones del paso de la celulasa a través del tracto GI humano.
Resultados: Los dos modelos sintetizados predijeron bien los datos de la literatura. Las simulaciones mostraron que la actividad de la celulasa se inhibe fuertemente cuando pasa a través del estómago y que la celulasa se activa al ingresar al intestino delgado. Además, las simulaciones mostraron que sólo tiene lugar una pequeña cantidad de actividad acumulada (descomposición de la celulosa acumulada) durante el paso por el estómago en comparación con la actividad acumulada (descomposición de la celulosa acumulada) que tiene lugar durante el paso por el intestino delgado, incluso en tiempos de paso en el estómago fisiológicamente muy prolongados. y tiempos de paso en el intestino delgado fisiológicamente muy cortos. Esto muestra que hay un espacio de diseño robusto para un recubrimiento a base de celulosa-celulasa que protege el material atrapado durante el paso del estómago y que perfora el intestino.
El recubrimiento entero presentado aquí es un método que protege de manera robusta un material atrapado durante el paso del estómago y que libera de manera robusta el material en el intestino a través de un mecanismo autoperforante.
Resultados
En la base de datos de bioinformática de Brenda y en la literatura se identificaron celulasas con una actividad máxima en el intervalo de pH de 5.5 - 8.0 y con una actividad como máximo del 25 % de la actividad máxima (% ma) en entornos ácidos (pH <4.0), y los datos de caracterización bioquímica de estas celulasas se usaron para sintetizar un modelo (A1(pH)) que predice la actividad celulasa relativa en función del pH.
La función de actividad A 1(pH) sintetizada modela una celulasa con actividad máxima a pH 6.5.
En la figura 3 se muestra una representación gráfica de la actividad relativa en función del pH. El modelo se validó con datos de la literatura superponiendo el función de actividad A 1(pH) sintetizada con los datos de actividad de celulasas identificadas en la literatura [10, 11, 12].
Se sintetizó un modelo para el pH(t) en el sistema gastrointestinal humano combinando los datos fisiológicos de la literatura [1,2].
El modelo para la variación del pH en el estómago(pHs(t))de hombres y mujeres jóvenes sanos con el tiempo después de la ingesta de comida se extrajo del estudio [1].
El modelo con pH constante = 6.1 para el pH en el intestino delgado se basa en el estudio [2]. Denotando por T<s>el tiempo de tránsito en el estómago y por T i el tiempo de tránsito intestinal se obtiene un modelo de pH(t) que predice el entorno de pH gastrointestinal humano que rodea una cápsula/un material atrapado a medida que pasa a través del intestino. La figura 1 muestra una representación gráfica del modelo sintetizado A 1(pH) que predice la actividad celulasa relativa en función del pH.
<("0.5 exp ( —0.016 *>t<1.7), 0 <>t < Ts,;pH(t)<=>6.1, Ts < t < Ts+T,.;El modelopH(t)se graficó sobre los datos fisiológicos del estómago e intestino humanos y predice bien los datos sobre el pH gastrointestinal en humanos sanos que se encuentran en la literatura [1, 2]. La figura 4 muestra la representación gráfica del modelo que predice el pH(t) gastrointestinal en humanos con un tiempo de transición en el estómago Ts de 127 min y un tiempo de tránsito de intestino delgado corto Ti de 162 min. ;Combinando el modelo (A1(pH)) que predice la actividad relativa de la celulasa en función del pH con el modelo que predice el pH(t) gastrointestinal en humanos, se obtuvo un modelo de actividad relativa de la celulasa en el tracto GI componiendo las dos funciones: ;AiCpH(t));Dónde A 1(pH) es la función de actividad celulasa y pH(t) es la función del pH gastrointestinal humano. La figura 5 muestra una representación gráfica del modelo de actividad relativa de celulasa en el tracto gastrointestinal. La actividad relativa de la celulasa en el tracto GI con un tiempo de transición en el estómago Ts de 127 min y un tiempo de tránsito de intestino delgado T<i>Se muestra una duración de 162 min. ;Integrando la función de actividad relativa se obtiene un modelo que predice la actividad acumulada en el material autoperforante, donde el primer componente es celulosa y el segundo componente es una celulasa. A1(pH(t))/100 con respecto al tiempo. Una representación gráfica de la actividad acumulada en el material autoperforante con un tiempo medio de transición en el estómago TS de 60 min y se muestra un tiempo medio de tránsito en el intestino delgado TI de 275 min en la figura 6. ;Para los cálculos de la actividad acumulada, se usa una unidad relativa de minutos de actividad máxima (mma). La unidad mma describe la actividad celulasa acumulada como equivalentes de minutos de reacción cuando la reacción se realiza en condiciones óptimas por ejemplo, a pH 6.5, el pH de reacción óptimo, en el caso de la celulasa modelo descrita en A 1(pH). ;• La unidad básica 1 mma es el recambio de celulasa enzimática de los enlaces p-1, 4-glucosídicos con actividad enzimática máxima durante un minuto. ;• La unidad mma está relacionada con un número específico de sitios activos, por ejemplo, cantidad de celulasa y un número específico de 1-4 enlaces glucosídicos, por ejemplo, cantidad de celulosa. ;• La unidad mma es específica para celulasas individuales y para sustratos de celulosa individuales. ;La unidad mma se puede usar para comparar la actividad celulasa acumulada en diferentes condiciones de reacción, por ejemplo, tiempo de reacción, temperatura, pH, concentración de cofactor y concentraciones de inhibidor. La unidad mma es conveniente para el diseño de productos y puede usarse como especificación de producción para diseñar un material que se autoperfora dentro de un cierto rango de actividad de celulasa acumulada. ;Ejemplo 1 ;El modelo del desempeño del material autoperforante en el sistema gastrointestinal A1(pH(t))/100 se usó para estudiar la actividad acumulada en el material autoperforante al pasar por el tracto GI humano en diferentes condiciones fisiológicas. Se realizaron cinco estudios para explorar, bajo diferentes tiempos de vaciado del estómago y tiempos de transición del intestino delgado, las propiedades del material autoperforante, donde el primer componente es celulosa y el segundo componente es una celulasa con función de actividad A 1(pH). Un tiempo de transición en el estómago de 60 min y un tiempo de tránsito en el intestino delgado de 275 min. En la literatura se encontró que el tiempo medio típico de vaciado del estómago era de 60 minutos [3,4,5] y que el tiempo medio típico de transición intestinal era de 275 minutos [3,4,5]. En la figura 6 se muestra una representación gráfica de la hidrólisis de celulosa acumulada predicha por el modelo usando estos tiempos de vaciado del estómago y de transición en el intestino delgado. La figura 2 muestra el modelo que predice la actividad acumulada en el material autoperforante en el sistema gastrointestinal. Parámetros de entrada: un tiempo de transición en el estómago Ts de 60 min y un tiempo de tránsito en el intestino delgado T<i>de 275 min. ;El modelo de actividad acumulada en el tracto GI muestra que un material autoperforante diseñado para soportar una actividad acumulada de más de 17 mma protegerá el material atrapado del ambiente en el estómago con un tiempo de vaciado estomacal de hasta 60 min. Además, un material autoperforante diseñado para ser digerido con una actividad acumulada menor que 290 mma liberará el material atrapado en el intestino delgado humano dado un tiempo de tránsito en el intestino delgado de 275 min. De este modo, un material autoperforante diseñado para ser digerido mediante una actividad acumulada en el intervalo de 17 a 290 mma liberará el material atrapado con tiempos de tránsito medios típicos en el estómago y el intestino delgado. ;Un tiempo de transición en el estómago de 5 min y un tiempo de tránsito en el intestino delgado de 162 min. En la literatura se encontró que un tiempo corto típico de vaciado del estómago era de 5 minutos [3,4,5] y un tiempo corto típico de transición intestinal era de 162 minutos en la literatura [3,4,5]. En la figura 7 se muestra una representación gráfica de la hidrólisis de celulosa acumulada predicha por el modelo usando estos tiempos de vaciado del estómago y de transición en el intestino delgado. La figura 3 muestra el modelo que predice la actividad acumulada en el material autoperforante en el sistema gastrointestinal. Parámetros de entrada: un tiempo de transición en el estómago Ts de 5 min y un tiempo de tránsito en el intestino delgado T<i>de 162 min. ;El modelo de actividad acumulada en el tracto GI muestra que un material autoperforante diseñado para soportar una actividad acumulada de más de 5 mma protegerá el material atrapado del entorno en el estómago humano con un tiempo de vaciado estomacal de hasta 5 minutos. Además, cuando se diseña para ser digerido con una actividad acumulada menor que 165 mma, liberará el material atrapado en el intestino delgado humano dado un tiempo de tránsito en el intestino delgado de 162 min. De este modo, un material autoperforante diseñado para ser digerido mediante una actividad acumulada en el intervalo de 5 a 165 mma liberará el material atrapado con tiempos de tránsito típicos cortos en el estómago y el intestino delgado. ;Un tiempo de transición en el estómago de 337 min y un tiempo de tránsito en el intestino delgado de 162 min.En la literatura se encontró que un tiempo prolongado típico de vaciado del estómago era de 337 min [3,4,5] y un tiempo corto típico de transición intestinal era de 162 min en la literatura [3,4,5]. En la figura 8 se muestra una representación gráfica de la hidrólisis de celulosa acumulada predicha por el modelo usando estos tiempos de vaciado del estómago y de transición en el intestino delgado. La figura 8 muestra el modelo que predice la actividad acumulada en el material autoperforante en el sistema gastrointestinal usando parámetros de entrada: tiempo de transición en el estómago Ts de 337 min; tiempo de tránsito del intestino delgado T<i>de 162 min. ;El modelo de actividad acumulada en el tracto GI muestra que un material autoperforante diseñado para soportar una actividad acumulada de más de 17 mma protegerá el material atrapado del entorno en el estómago humano con un tiempo de vaciado estomacal de hasta 337 min. Además, si se diseña para ser digerido con una actividad acumulada menor que 178 mma, el material atrapado se liberará en el intestino delgado humano dado un tiempo de tránsito en el intestino delgado de 162 min. De este modo, un material autoperforante diseñado para ser digerido mediante una actividad acumulada en el intervalo de 17 a 178 mma liberará el material atrapado con tiempos de tránsito típicos largos en el estómago y cortos en el intestino delgado. ;Un tiempo de transición en el estómago de 5 min y un tiempo de tránsito en el intestino delgado de 669 min.En la literatura se encontró que un tiempo corto típico de vaciado del estómago era de 5 minutos [3,4,5] y un tiempo prolongado típico de transición intestinal era de 669 minutos en la literatura [3,4,5]. En la figura 9 se muestra una representación gráfica de la hidrólisis de celulosa acumulada predicha por el modelo usando estos tiempos de vaciado del estómago y de transición en el intestino delgado. La figura 9 muestra el modelo que predice la actividad acumulada en el material autoperforante en el sistema gastrointestinal. Parámetros de entrada: un tiempo de transición en el estómago Ts de 5 min y un tiempo de tránsito en el intestino delgado Ti de 669 min. ;El modelo de actividad acumulada en el tracto GI muestra que un material autoperforante diseñado para soportar una actividad acumulada de más de 5 mma protegerá el material atrapado del entorno en el estómago humano con un tiempo de vaciado estomacal de hasta 5 minutos. Además, un material autoperforante diseñado para ser digerido con una actividad acumulada menor que 668 mma liberará el material atrapado en el intestino delgado humano dado un tiempo de tránsito en el intestino delgado de 669 min. De este modo, un material autoperforante diseñado para ser digerido mediante una actividad acumulada en el intervalo de 5 a 668 mma liberará el material atrapado con tiempos de tránsito típicos largos en el estómago y cortos en el intestino delgado. ;Un tiempo de transición en el estómago de 337 min y un tiempo de tránsito en el intestino delgado de 669 min. En la literatura se encontró que un tiempo prolongado típico de vaciado del estómago era de 337 min [3,4,5] y que un tiempo prolongado típico de transición intestinal era de 669 min en la literatura [3,4,5]. En la figura 10 se muestra una representación gráfica de la hidrólisis de celulosa acumulada predicha por el modelo usando estos tiempos de vaciado del estómago y de transición en el intestino delgado. La figura 10 muestra el modelo que predice la actividad acumulada en el material autoperforante en el sistema gastrointestinal. Parámetros de entrada: un tiempo de transición en el estómago Ts de 337 min y un tiempo de tránsito en el intestino delgado Ti de 669 min. ;El modelo de actividad acumulada en el tracto GI muestra que un material autoperforante diseñado para soportar una actividad acumulada de más de 17 mma protegerá el material atrapado del entorno en el estómago humano con un tiempo de vaciado estomacal de hasta 337 min. Además, un material autoperforante diseñado para ser digerido con una actividad acumulada menor que 681 mma liberará el material atrapado en el intestino delgado humano dado un tiempo de tránsito en el intestino delgado de 669 min. De este modo, un material autoperforante diseñado para ser digerido mediante una actividad acumulada en el intervalo de 17 a 681 mma liberará el material atrapado con tiempos de tránsito largos típicos en el estómago y el intestino delgado. ;En los cinco estudios del ejemplo 1 se estudiaron todas las combinaciones de tiempos cortos y prolongados típicos de vaciado del estómago y tiempos cortos y prolongados típicos de transición intestinal. El material autoperforante, donde el primer componente es celulosa y el segundo componente es una celulasa con la función de actividad A1(pH), puede diseñarse para proteger el material atrapado del ambiente en el estómago humano y liberar el material atrapado en el intestino delgado humano en cualquiera de los casos considerados anteriormente si el material está diseñado con una especificación de actividad acumulada en la ventana 17 mma a 165 mma. ;Ejemplo 2 ;El modelo que predice el desempeño del material autoperforante en el sistema gastrointestinalA-\(pH(t))/100se modificó para estudiar el rendimiento del material autoperforante en el tracto GI humano cuando al recubrimiento se le da un tiempo Tpm después de la ingesta de la comida. La fórmula para la variación del pH queda entonces: ;(0.5 exp (-0.016*(Tpm+ t) 1.7), 0 <t < Ts, pH(t<) =>6.1,Ts < t < T S7).
El modelo obtenido se usó para estudiar la actividad acumulada cuando el recubrimiento se aplica a T<pm>= 60 min después de la ingesta de la comida y considerando un tiempo de tránsito en el estómago T<s>de 30 min. Una representación gráfica se muestra en la figura 11. La figura 4 muestra la actividad acumulada en el material autoperforante en el tracto gastrointestinal humano cuando el material se administra en T<pm>= 60 min después de la ingesta de la comida y considerando un tiempo de tránsito en el estómago TS de 30 min y un tiempo de tránsito en el intestino delgado Ts de 275 min.
Cuando el recubrimiento se da 60 minutos después de la ingesta de la comida, la actividad celulasa es muy baja debido al entorno ácido. Esto se refleja en la actividad acumulada prevista de 0 mma en el estómago. Cuando el material de recubrimiento ingresa al intestino delgado, la actividad celulasa aumenta, iniciando la descomposición del recubrimiento y favoreciendo la liberación del material atrapado. Al ingresar el recubrimiento en un momento retrasado después de una comida, la actividad acumulada en el estómago disminuye significativamente en comparación con cuando el recubrimiento ingresa junto con una comida. De este modo se aumenta considerablemente el espacio de diseño para el recubrimiento.
Ejemplo 3
Se estudiaron los efectos sobre la actividad acumulada en el tracto gastrointestinal del uso de enzimas celulasas con otros pH óptimos.
El modelo que predice el desempeño del material autoperforante en el sistema gastrointestinal se modificó para A2(pH(t))/100 para predecir el rendimiento en el tracto GI humano de un material autoperforante de celulosacelulasa, cuando la celulasa tiene actividad máxima a pHopt. A2(pH) modela una enzima celulasa con características similares a las propiedades de la celulasa descritas en el modelo A 1(pH), sin embargo, con un óptimo enzimático a<p>H<opt>.
A2(pH) se usó para estudiar la actividad acumulada de una enzima con actividad máxima a pHopt igual a 3.5. Una representación gráfica se muestra en la figura 12. La figura 5 muestra la representación gráfica de la actividad acumulada de una enzima con actividad máxima a<p>H.<opt>= 3.5 descrito en función A2(pH(t))/100.
A2(pH) se usó para estudiar la actividad acumulada de una enzima con la actividad máxima a pHopt igual a 9.0. Una representación gráfica se muestra en la figura 13. La figura 6 muestra la representación gráfica de la actividad acumulada de una enzima con actividad máxima a pH.opt = 9.0 descrita por función A2(pH(t))/100.
En una composición con una celulasa con actividad máxima a pH 3.5, la actividad acumulada en el estómago se nivela casi en cero en tiempos de tránsito en el estómago prolongados (figura 12). Una composición con una enzima con actividad máxima a pH 3.5 puede proteger el material atrapado en el estómago cuando el material de recubrimiento está diseñado para liberar el material atrapado en el intervalo de 100 mma a 118 mma. Sin embargo, una composición de este tipo con una enzima con actividad máxima a pH 3.5 puede requerir que el recubrimiento se aplique después de la ingesta de la comida para obtener un espacio de diseño robusto para la liberación del material atrapado en el intestino delgado.
Una composición con una enzima con actividad máxima a pH 9.0 puede proteger el material atrapado en el estómago cuando el material de recubrimiento está diseñado para liberar el material atrapado en el intervalo de 0.1 mma a 7.8 mma. Con dicha composición se puede obtener un espacio de diseño muy robusto para liberar el material atrapado en el intestino.
Una composición con una enzima con actividad máxima por encima de pH 9.0 sólo mejorará la capacidad del material para proteger el material atrapado en el estómago y liberar el material atrapado en el intestino.
Una composición con una enzima celulasa con un óptimo enzimático en el intervalo de al menos pH 3.0 a 12.0, tal como desde 3.5 a 9.0, puede servir como segundo componente en el material autoperforante, y apoyar la protección del material atrapado en el estómago y una liberación en el intestino delgado.
Ejemplo 4
El propósito de este experimento fue determinar el efecto del espesor (medido como masa específica mg/cm2) de una membrana BC y el pH de la difusión de un compuesto modelo a través de la membrana.
La membrana BC húmeda de cultivos deKomagataebacterxylinusse comprimieron para eliminar el agua y luego se liofilizaron (3 días, -99 °C; 0.049 mbar). Se obtuvieron membranas con una masa por área de 3.3 mg/cm2 y 13.9 mg/cm2 (espesor). Se usó sulforrodamina B (SRB) (MW 558.7 g/mol) como compuesto modelo. La difusión a lo largo del tiempo de SRB a través de las membranas BC se investigó en una celda de difusión a pH 2 y pH 6.5. Una celda de difusión que consta de una cámara donante donde se coloca el compuesto modelo al comienzo del estudio y una cámara receptora a la que puede migrar el compuesto modelo. La membrana que se va a estudiar se coloca entre las dos cámaras.
La cámara donante se llenó con una solución de SRB de 2 mg/ml en HCl 0.01 M (pH 2) o PBS (pH 6.5). La membrana que se va a estudiar se colocó encima de la cámara donante.
El estudio se inició cuando la cámara receptora se llenó con HCl 0.01 M (pH 2) o PBS (pH 6.5) según corresponda al pH en la cámara donante. Se tomaron muestras de la cámara del receptor después de 0 h, 1 h, 1.5 h, 2 h, 4 h y 6 h y se midió la concentración de SRB a OD 565 nm. Los resultados se muestran en la tabla 1 y la tabla 2. Tabla 1. La concentración del compuesto modelo SRB en la cámara del receptor (pg/ml) en un experimento de causa de tiempo a pH 2.
Tabla 2. La concentración del compuesto modelo SRB en la cámara receptora (pg/ml) en un tiempo causa el experimento a pH 6.5.
Los resultados de la tabla 1 muestran que la concentración de SRB en la cámara receptora es de 66.8 pg/ml después de 2 horas cuando se difunde a través de una membrana BC de 3.3 mg/cm2 a pH 2 y 4.6 pg/ml después de 2 horas cuando se difunde a través de una membrana BC de 13.9 mg/cm2 a pH 2. El equilibrio de la difusión se alcanza cuando la concentración de SRB en la cámara receptora es igual a la concentración de SRB en la cámara donante. La celda de difusión usada en este estudio exhibe un equilibrio de difusión alrededor de una concentración de SRB de 1100 pg/ml. Las concentraciones de 66.8 pg/ml y 4.6 pg/ml alcanzadas después de 2 horas a pH 2 corresponden a alrededor del 6%(membrana 3.3 mg/cm2) y 0.5%(membrana 13.9 mg/cm2) de difusión máxima de SRB. 2 horas a pH 2 corresponden a un tiempo de paso máximo típico en el estómago y a un pH típico en el estómago. Se puede concluir que la celulosa bacteriana puede retener y proteger un material atrapado durante el paso por el estómago. Los resultados de la tabla 2 muestran que la membrana BC también retiene y protege el material atrapado a pH 6.5 (correspondiente al pH en el intestino) y por lo tanto requiere un segundo componente para acelerar la liberación del material atrapado. La difusión a través de la membrana depende del espesor de la membrana.
Ejemplo 5
El propósito de este experimento fue determinar el efecto del pH sobre la actividad de un complejo de celulasa introducido en una membrana de celulosa bacteriana.
La membrana BC húmeda se obtuvo de un cultivo deKomagataebacter xylinusy se comprime para eliminar el agua. Se agregó solución de complejo de celulasa Celluclast 1.5 L (Novozymes, DK) deT reesei(100 j l ) a las membranas BC y se incubaron para permitir la adsorción de las enzimas en las fibras BC (15 min a 0 °C). Las membranas infundidas con complejo de celulasa se liofilizaron (3 días, -99 °C; 0.049 mbar). En preparaciones sin celulasa infundida el peso específico de la membrana BC fue de 3.1 mg/cm2.
Se investigó la actividad de digestión del complejo de celulasa infundido en membranas BC a pH 2 y pH 6.5. El estudio se inició incubando las membranas a pH 2 y 6.5 (6.7 ml de HCl 0.01 M (pH 2) o PBS (pH 6.5) respectivamente). Se tomaron muestras después de 0 h, 1 h, 1.5 h, 2 h, 4 h y 6 h de digestión de celulosa y se analizaron para detectar azúcares reductores mediante el método DNS de Miller [13]. Los resultados se muestran en la tabla 3.
Tabla 3. Azúcares reductores liberados por una membrana BC mediante digestión con complejo de celulasa a pH 2 y pH 6.5
Los resultados muestran que un complejo de celulasa que se introduce en una membrana de celulosa, se liofiliza y luego se rehidrata se puede llevar para digerir la membrana de celulosa. Esto demuestra la validez del procedimiento de producción de recubrimientos de dos componentes que se muestra en la figura 2. A un pH de 2, correspondiente al ambiente del estómago, la actividad celulasa y, por tanto, la digestión de la celulosa se inhibe y se detiene después de 1 h. A un pH de 6.5, correspondiente al entorno del intestino, se digiere la membrana BC. Ejemplo 6
El propósito de este experimento fue determinar el efecto del pH sobre la actividad de una combinación de celulasas introducidas en una membrana de celulosa bacteriana.
La membrana BC húmeda se obtuvo de un cultivo deKomagataebacter xylinusy se comprime para eliminar el agua. Se preparó una combinación 8:8:3:6 de celulasas a partir de: 2 endocelulasas deThermobifida fuscayClostridium celulolítico(CE: 3.2.1.4 de la familia 6A y 9G respectivamente) y 2 exocelulasas dePodospora anserinayThermobifida fusca(CE: 3.2.1.91 familia 6A y EC: 3.2.1.176 familia 48A). Las enzimas tienen una actividad óptima en el intervalo de pH de 5.0 a 9.0, un dominio de unión a celulosa y tienen celulosa cristalina como sustrato. Todas las enzimas se produjeron mediante expresión heteróloga seguida de purificación (NZYTech, Portugal).
La solución de combinación de celulasas (415 j l) se agregó a membranas de BC comprimidas y se incubó para adsorber las enzimas en las fibras de BC. (15 min a 0 °C). Las membranas BC se liofilizaron (3 días, -99 °C; 0.049 mbar). En preparaciones sin celulasa infundida el peso específico de la membrana BC fue de 7.2 mg/cm2.
El estudio de actividad se inició incubando las membranas BC liofilizadas infundidas con combinación de celulasa a pH 2 y 6.5 (6.7 ml de HCl 0.01 M (pH 2) o PBS (pH 6.5) respectivamente). Se tomaron muestras después de 0 h, 1 h, 1.5 h, 2 h, 4 h y 6 h de digestión y se midió la producción de azúcares reductores mediante el método de Miller [13]. Los resultados se muestran en la tabla 4.
Tabla 4. Digestión de membranas BC mediante una combinación de celulasa a pH 2 y pH 6.5.
Los resultados muestran que una combinación de celulasa que se introduce en una membrana de celulosa, se liofiliza y luego se rehidrata se puede llevar para digerir la membrana de celulosa BC. Esto demuestra aún más la validez del procedimiento de producción de recubrimiento de dos componentes que se muestra en la figura 2. A pH 2, correspondiente al ambiente del estómago, la actividad se inhibe fuertemente y no se puede detectar ninguna actividad. A un pH de 6.5, correspondiente al entorno del intestino, se digiere la membrana BC.
Ejemplo 7
El propósito de este experimento fue mostrar la difusión de un compuesto modelo a través de una membrana BC (componente 1) digerida por una celulasa introducida (componente 2).
La membrana BC húmeda se obtuvo de un cultivo deKomagataebacter xylinusy se comprime para eliminar el agua. Solución de complejo de celulasa. Se agregó solución de complejo de celulasa Celluclast 1.5 L (Novozymes, DK) deT reesei(100 j l ) a las membranas BC y se incubaron para permitir la adsorción de las enzimas en las fibras BC (15 min a 0 °C). Las membranas BC infundidas con complejo de celulasa se liofilizaron (3 días, -99 °C; 0.049 mbar). En preparaciones sin celulasa infundida el peso específico de la membrana BC fue de 7.3 mg/cm2. Se usó sulforrodamina B (SRB) (MW 558.7 g/mol) como compuesto modelo. La difusión a lo largo del tiempo de SRB a través de las membranas BC se investigó en una celda de difusión a pH 2 y pH 6.5. La cámara de donación de la celda de difusión se llenó con 2.9 mL de solución de SRB de 2 mg/ml a pH 2 o pH 6.5. La membrana que se va a estudiar se colocó encima de la cámara donante. El estudio se inició cuando la cámara receptora se llenó con HCl 0.01 M (pH 2) o PBS (pH 6.5) según corresponda al pH en la cámara donante. La celda de difusión se colocó a 50 °C. Se tomaron muestras de la cámara del receptor a las 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h y 6 h y se midió la concentración de SRB a OD 565 nm. Los resultados se muestran en la tabla 5.
Tabla 5. Difusión de un compuesto modelo a través de una membrana BC que es, al mismo tiempo, digerido por un complejo de celulasa previamente introducido en la membrana.
Los resultados muestran que la difusión de un compuesto modelo a través de una membrana BC digerida por un complejo de celulasa infundido es constante a una velocidad más baja a pH 2 y a una velocidad más alta a pH 6.5. Los resultados ejemplifican el uso de un par de componentes para preparar un recubrimiento donde 1) el recubrimiento se digiere, cuando se somete al pH más alto pero no al pH más bajo, 2) el primer componente (ejemplificado aquí por la celulosa bacteriana) no es digerible por la digestión natural en el sistema gastrointestinal y 3) el segundo componente (ejemplificado aquí por una celulasa) digiere el primer componente cuando se somete al pH más alto en el intestino, pero no cuando se somete al pH más bajo en el estómago. De este modo, el recubrimiento de membrana BC previene la liberación del compuesto modelo en condiciones típicas que se encuentran en el estómago (pH 2) y promueve la liberación del compuesto modelo en condiciones típicas que se encuentran en el intestino de un mamífero (pH 6.5).
Conclusión
Según los estudios presentados, el material de recubrimiento descrito permite la protección del material atrapado en el estómago de un mamífero, tal como un ser humano, y permite su liberación en el intestino. En conjunto, los ejemplos 1 a 3 muestran que se puede obtener un alto grado de robustez del espacio de diseño, lo que permite una amplia gama de especificaciones de recubrimiento. Los ejemplos 4 a 7 juntos muestran la viabilidad técnica del material de recubrimiento descrito.
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Claims (16)
1. Una composición oral sólida para liberación dirigida en un intestino de un mamífero que comprende un núcleo y un recubrimiento que rodea completamente el núcleo, en la que el núcleo comprende un material atrapado para ser liberado en el intestino, y en la que el recubrimiento o parte del recubrimiento comprende un primer y un segundo componente, en la que el primer componente es resistente al entorno del estómago de un mamífero y el segundo componente digiere enzimáticamente el primer componente cuando se somete al entorno más básico del intestino en comparación con el entorno más ácido del estómago.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que el recubrimiento está adaptado para resistir la descomposición del entorno en el estómago de un mamífero.
3. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el recubrimiento evita la liberación del material atrapado en el estómago de un mamífero.
4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el recubrimiento protege el material atrapado en el estómago de un mamífero.
5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el recubrimiento está adaptado para liberar el material atrapado en el intestino de un mamífero.
6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la actividad digestiva del segundo componente se inhibe en el entorno del estómago de un mamífero.
7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el material atrapado es un producto medicinal, tal como una proteína, una enzima, un polipéptido, un oligopéptido, un péptido, un ácido desoxirribonucleico (ADN), un ácido ribonucleico (ARN), una pequeña molécula orgánica menor que 900 Da, o un profármaco de uno cualquiera de estos materiales, es un complemento nutricional, un cultivo microbiano, un aditivo microbiano o una vacuna.
8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el primer componente y el segundo componente están mezclados.
9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el primer componente y el segundo componente están en capas diferentes, siendo el primer componente la capa exterior y el segundo componente la capa interior alrededor del núcleo.
10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el par del primer y segundo componente se selecciona entre celulosa y celulasa, pectina y enzimas pectinolíticas, hemicelulosa y hemicelulasa, lignina y enzimas que degradan la lignina, y fructanos y enzimas que degradan los fructanos.
11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el par del primer y segundo componente se selecciona entre celulosa I estructuralmente ordenada tal como celulosa bacteriana o derivados de la misma y una celulasa, tal como celulasa (EC 3.2.1.4) (endocelulasa), celubiasa (EC 3.2.1.21) (betaglucosidasa), 1,4-beta-celobiosidasa (EC 3.2.1.91) (Exocelulasa), Celulosa 1,4-beta-celobiosidasa (extremo reductor) (EC 3.2.1.176) (exocelulasa) así como complejos de celulasa y mezclas de los mismos.
12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el segundo componente es enzimáticamente activo y digiere el primer componente en el entorno del intestino de un mamífero.
13. La composición de la reivindicación 12, en la que el segundo componente tiene una actividad enzimática máxima en el intervalo de pH 3-12, tal como pH de 3.5 a 9.5, o de 3.0 a 9.0, o de 4.0 a 9.0.
14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición es un comprimido o una cápsula u otro tipo de forma de dosificación oral sólida.
15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que el material atrapado se selecciona de:
a) Proteínas, hormona de crecimiento humano (hGH), calcitonina, insulina, análogos de GLP-1, GLP-1 b) Péptidos, octreotida
c) Vacunas orales, vacuna oral contra el cólera, vacuna oral contra Mycoplasma hyopneumoniae, células bacterianas vivas como vacunas atenuadas, cultivo de células vivas.
d) Pequeñas moléculas orgánicas 200<MW<900 g/mol, desmopresina, vasopresina, ciclosporina, ranitidina, diclofenaco, ketoprofeno, amifostina, omeprazol, gemcitabina, domperidona, paclitaxel, cinnarizina, donepezilo, leucovorina, raloxifeno, indometacina, dextrometorfano, nizatidina, péptido Val-Leu-Pro-Val-pro-Arg (VLPVPR), flurbiprofeno, mebendazol, timidina, tartrato de zolpidem, loratidina, venlafaxina, tamsulosina, urapidil, prednisolona, miconazol, diltiazem, ambroxol, captopril, aciclovir, cimetidina, metoprolol, griseofulvina, atazanavir, ibuprofeno, azitromicina, lercanidipino, sulfacetamida, azelastina, zidovudina, cloricromeno, oximatrina, acarbosa, propranolol, alfuzosina, estavudina, lobenzarit, genisteína, verapamilo, terbinafina, lomoxicam, clotrimazol.
16. Uso de un par de componentes para preparar un recubrimiento para una forma de dosificación oral sólida donde el recubrimiento se degrada cuando se somete a un cambio de pH de un pH más bajo a uno más alto, en el que la digestión del primer componente por el segundo componente se inhibe en el pH más bajo y el segundo componente digiere el primer componente cuando se somete al pH más alto.
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