ES2962524T3

ES2962524T3 - Composición farmacéutica tópica a base de alcanos semifluorados

Info

Publication number: ES2962524T3
Application number: ES17201124T
Authority: ES
Inventors: Bernhard Günther; Bastian Theisinger; Sonja Theisinger; Dieter Scherer
Original assignee: Dermaliq Therapeutics Inc
Current assignee: Dermaliq Therapeutics Inc
Priority date: 2011-05-25
Filing date: 2012-05-24
Publication date: 2024-03-19
Anticipated expiration: 2032-05-24
Also published as: CN108283623A; DK2714010T3; AU2012260787B2; EP3192501A2; CA2834855A1; EP2714010A2; US20140100180A1; JP2018123138A; PT2714010T; KR101790388B1; US20180021434A1; AU2018206812B2; DK3192501T3; CN107397718A; US11844836B2; US10813999B2; JP2014517841A; AU2017200622B2; WO2012160179A2; EP3311802B1

Abstract

La invención proporciona composiciones farmacéuticas líquidas o semisólidas para administración tópica que comprenden un alcano semifluorado. Las composiciones son útiles para la administración de ingredientes activos a las capas profundas de la piel o apéndices cutáneos. Se pueden incorporar diversos ingredientes activos, tales como inmunosupresores, antiinfecciosos, agentes antifúngicos, agentes antiinflamatorios y retinoides. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica tópica a base de alcanos semifluorados

Antecedentes de la invención

La presente invención está en el campo de la farmacoterapia. Más específicamente, se refiere al tratamiento de enfermedades y afecciones que afectan a la piel como definen las reivindicaciones.

El tratamiento farmacológico de trastornos cutáneos puede implicar la administración sistémica o local de un medicamento efectivo. Normalmente, siempre que la administración local (por ejemplo, epicutánea) sea posible y lleve al resultado deseado, se prefiere a la terapia sistémica que está, con bastante plausibilidad, más frecuentemente asociada con efectos sistémicos adversos. Sin embargo, el tratamiento efectivo por vía de administración tópica requiere que la sustancia farmacológica sea soluble y/o compatible de otro modo con un portador o vehículo apropiado y que alcance sus una o más capas de tejido diana en una cantidad o concentración efectiva. De hecho, en algunos casos, el tratamiento epicutáneo efectivo es particularmente difícil de lograr.

La piel consiste en tres capas principales: la epidermis, la dermis y la hipodermis. La epidermis comprende el stratum corneum (la capa superficial más externa de la piel, que consiste en células muertas) y la epidermis vital (viva). Dependiendo de la enfermedad o afección cutánea, resultarán afectadas una o más capas de la piel. En algunas afecciones dermatológicas, tales como ictiosis, callos o psoriasis en placa, el stratum corneum es más grueso que en el estado sano y puede proporcionar una barrera significativamente mayor a la penetración de un compuesto terapéutico, reduciendo así su eficacia en el tratamiento de las capas más profundas de la piel. Además, se ha mostrado recientemente que, con el aumento de la edad, la piel de un ser humano también se vuelve más resistente a la penetración de sustancias farmacológicas.

Se ha propuesto el uso de mejoradores de la penetración para lograr una disponibilidad suficiente y consistente de diversos compuestos terapéuticos en el sitio de acción durante el tratamiento de enfermedades cutáneas. Por ejemplo, la patente de EE.UU. N.° 5.326.566 describe una composición de un agente farmacológico en combinación con adipato de dibutilo, o una mezcla de adipato de dibutilo y miristato de isopropilo, que podría mejorar la penetración a través de la piel e incluso mejorar la cantidad absorbida en la circulación sistémica, si eso es lo deseado.

Aunque se usó una variedad de mejoradores de la penetración para mejorar la absorción de agentes terapéuticos en y a través de la piel, pueden surgir problemas sustanciales cuando los mejoradores de la penetración son incompatibles con una sustancia farmacológica particular, lo cual lleva a inestabilidad y degradación del fármaco en degradantes potencialmente nocivos.

El documento US 2005/0079210 A1 propone el uso de liposomas, la administración epicutánea de fármacos y agentes de utilidad cosmética. Sin embargo, los liposomas son difíciles de fabricar de manera económica y de manera reproducible.

Otras novedosas estrategias de formulación para medicaciones tópicas requieren la oclusión de la piel después de la administración, lo que, sin embargo, es percibido como inconveniente por muchos pacientes.

El documento EP0670159A1 describe emulsiones oleosas estables que comprenden tensioactivo y alcano semifluorado, que se proponen como apropiadas para el transporte de oxígeno a la piel o al sistema vascular o para usar como un estándar para el análisis de gases en sangre. El uso de estas composiciones como portadores de agente activo también fue sugerido, aunque no se hace ninguna mención de si estas composiciones son capaces o no de suministrar de forma efectiva los agentes activos en particular a las capas más profundas de la piel.

Claramente, sigue existiendo una necesidad de formulaciones farmacéuticas y vehículos que permitan el tratamiento efectivo de trastornos cutáneos por administración tópica. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar tales composiciones mejoradas que superan una o más desventajas de las composiciones conocidas. En particular, es un objeto de la invención proporcionar composiciones de sustancias farmacológicas tópicamente activas que sean efectivas y convenientes, como definen las reivindicaciones.

Otros objetos de la invención resultarán obvios sobre la base de la descripción de la invención que se proporciona más adelante, incluyendo los ejemplos y las reivindicaciones de patente.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica novedosa para administración a la piel como definen las reivindicaciones. La composición comprende una cantidad efectiva de un ingrediente activo que es un retinoide y un alcano semifluorado (SFA) de acuerdo con la fórmula RFRH o RFRHRF, donde RF es un segmento hidrocarbonado perfluorado con 20 átomos de carbono o menos y RH es un segmento hidrocarbonado no fluorado con 3 a 20 átomos de carbono. En una realización preferida, el SFA se selecciona de F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 y F6H8, como definen las reivindicaciones para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección como definen las reivindicaciones.

Sorprendentemente, los inventores han hallado que los SFAs son capaces de suministrar ingredientes farmacéuticos activos de modo efectivo a las capas más profundas de la piel, es decir, a las capas vitales por debajo del stratum corneum de la epidermis. Es más, son capaces de suministrar ingredientes activos a partes profundas de las uñas. La composición puede, por ejemplo, estar en forma de una solución o una emulsión. Son útiles para administrar retinoides como agentes tópicos indicados en una cantidad de enfermedades y afecciones cutáneas como definen las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra la cantidad de tacrolimus hallado en diferentes capas de la piel (SC = stratum corneum; EP = epidermis vital; DR = dermis; AK = hipodermis) 30 min, 300 min y 1000 min después de la administración como una formulación a base de SFA a piel humana, en relación con la dosis administrada. Para mayores detalles, véase el Ejemplo 1.

La Figura 2 muestra la cantidad de tacrolimus hallado en diferentes capas de la piel (SC = stratum corneum; EP = epidermis vital; DR = dermis; AK = hipodermis) 30 min, 300 min y 1000 min después de la administración de una formulación comercial (Protopic® 0,1 %) a piel humana, en relación con la dosis administrada. Para mayores detalles, véase el Ejemplo 1.

La Figura 3 muestra los perfiles de penetración de tacrolimus 30 min, 300 min y 1000 min después de la administración como una formulación a base de SFA a piel humana, respectivamente. Para mayores detalles, véase el Ejemplo 1.

La Figura 4 muestra los perfiles de penetración de tacrolimus 30 min, 300 min y 1000 min después de la administración de una formulación comercial (Protopic® 0,1 %) a piel humana, respectivamente. Para mayores detalles, véase el Ejemplo 1.

La Figura 5 muestra la concentración de D,L-a-tocoferol hallada en diferentes capas de la piel (SC = stratum corneum; EP = epidermis vital; DR = dermis) 100 min después de la administración como una formulación a base de SFA (SFA), Unguentum emulsificans aquosum DAB (WHS), Basiscreme DAC (BC), Lanae alcoholum unguentum aquosum DAB (WWS). Para mayores detalles, véase el Ejemplo 2.

La Figura 6 muestra la concentración de betametasona-17,21-dipropionato en diferentes capas de la piel (SC = stratum corneum; EP = epidermis vital; DR = dermis) 100 min después de la administración como una formulación a base de SFA (SFA), Unguentum emulsificans aquosum DAB (WHS), Basiscreme DAC (BC), Lanae alcoholum unguentum aquosum DAB (WWS). Para mayores detalles, véase el Ejemplo 3.

Descripción detallada de la invención

La invención proporciona una novedosa composición farmacéutica para uso como una formulación tópica que se ha de administrar a la piel como definen las reivindicaciones. La composición comprende una cantidad efectiva de un ingrediente activo y un alcano semifluorado de acuerdo con la fórmula RFRH o RFRHRF, donde RF es un segmento hidrocarbonado perfluorado con 20 átomos de carbono o menos y RH es un segmento hidrocarbonado no fluorado con 3 a 20 átomos de carbono y, en particular, donde el segmento perfluorado es lineal y comprende de 4 a 12 átomos de carbono, y/o el segmento no fluorado es lineal y comprende de 4 a 8 átomos de carbono para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones como definen las reivindicaciones.

La invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que los alcanos semifluorados (SFAs) como se definieron anteriormente son portadores muy apropiados para fármacos tópicamente administrados y son capaces de suministrar estos fármacos de manera muy eficaz a las capas de la piel por debajo del stratum corneum, es decir, la epidermis viable, pero también a la dermis y a la hipodermis. Esto era particularmente inesperado en vista de Hardung (tesis doctoral, Universidad “Albert-Ludwigs-University” de Friburgo, Alemania, 2008), quien investigó la idoneidad de los SFAs como portadores para medicamentos tópicos usando, por ejemplo, testosterona como un fármaco modelo, y quien llegó a la conclusión de que un SFA como por ejemplo el F6H8 (véase más adelante para una explicación de la terminología de los SFAs) no afecta una mayor penetración en la piel, no interactúa con el stratum corneum ni exhibe un efecto mejorador de la penetración (p. 103, primer párrafo entero). Sin embargo, a pesar de tales declaraciones desalentadoras en la técnica anterior, los inventores han investigado con mayor detalle el impacto de los SFAs y los portadores a base de SFA sobre el suministro de fármacos a las capas más profundas de la piel y de las uñas usando piel humana extirpada (contrariamente a Hardung, que usó piel de cerdo) y han hallado ahora, de modo sorprendente, que los SFAs son capaces, de hecho, de mejorar la penetración de fármacos en las capas relevantes de la piel, como se mostrará más adelante con mayor detalle.

Tal como se usa en el presente documento, una composición farmacéutica es cualquier composición que comprende un ingrediente activo útil para el diagnóstico, la prevención, el control o la terapia de una enfermedad, síntoma o afección de salud y al menos un portador o excipiente. Una formulación tópica es una composición que está en una forma apropiada para la administración tópica. En la presente invención, la composición es apropiada para administración a la piel o un apéndice de la piel de un sujeto, pudiendo ser dicho sujeto un ser humano o un animal. La piel puede ser piel intacta o piel lesionada, magullada, dañada o afectada de otro modo. Un apéndice de la piel es una estructura derivada de la piel y usualmente adyacente a ella, tal como un cabello, una glándula sudorípara o sebácea. Los alcanos semifluorados son alcanos lineales o ramificados, algunos de cuyos átomos de hidrógeno se han reemplazado por flúor. En una realización preferida, los alcanos semifluorados (SFAs) usados en la presente invención está compuestos de al menos un segmento hidrocarbonado no fluorado y al menos un segmento hidrocarbonado perfluorado. Son particularmente útiles los SFA que tienen un segmento hidrocarbonado no fluorado unido a un segmento hidrocarbonado perfluorado, de acuerdo con la fórmula general F(CF<2>)<n>(CH<2>)<m>H, o dos segmentos hidrocarbonados perfluorados separados por un segmento hidrocarbonado no fluorado, de acuerdo con la fórmula general F(CF<2>)<n>(CH<2>)<m>(CF<2>)<o>F.

Otra nomenclatura que se usa en el presente documento se refiere a los SFA antes mencionados que tienen dos o tres segmentos como RFRH y RFRHRF, respectivamente, donde R<f>designa un segmento hidrocarbonado perfluorado, R<h>designa un segmento no fluorado. De modo alternativo, se puede hacer referencia a los compuestos como FnHm y FnHmFo, respectivamente, donde F significa un segmento hidrocarbonado perfluorado, H significa un segmento no fluorado y n, m y o es el número de átomos de carbono del respectivo segmento. Por ejemplo, F3H3 se usa para perfluoropropilpropano. Es más, este tipo de nomenclatura se suele emplear para compuestos que tienen segmentos lineales. Por lo tanto, a menos que se indique otra cosa, se debería asumir que F3H3 significa 1-perfluoropropilpropano, en lugar de 2-perfluoropropilpropano, 1-perfluoroisopropilpropano o 2-perfluoroisopropilpropano.

Preferiblemente, los alcanos semifluorados de acuerdo con las fórmulas generales F(CF<2>)<n>(CH<2>)<m>H y F(CF<2>)<n>(CH<2>)<m>(CF<2>)<o>F tienen tamaños de segmento que van de 3 a 20 átomos de carbono, es decir, n, m y o se seleccionan independientemente en el rango de 3 a 20. SFAs que son útiles en el contexto de la presente invención también se describen en los documentos EP-A 965 334, EP-A 965329 y EP-A 2110126, incorporándose en este documento la descripción de dichos documentos.

En una realización adicional, el alcano semifluorado es un compuesto de acuerdo con la fórmula RFRH, cuyos segmentos R<f>y R<h>son lineales y cada uno - pero independientemente entre sí - tiene de 3 a 20 átomos de carbono. En particular, el segmento perfluorado es lineal y comprende de 4 a 12 átomos de carbono, y/o el segmento no fluorado es lineal y comprende de 4 a 8 átomos de carbono. Los SFAs preferidos incluyen en particular los compuestos F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8 y F6H10. En la actualidad, los más preferidos para llevar a cabo la invención son F4H5, F4H6, F6H6 y F6H8.

Opcionalmente, la composición puede comprender más de un SFA. Puede ser de utilidad combinar SFAs, por ejemplo, a fin de lograr una propiedad diana particular como una cierta densidad, viscosidad o capacidad de solubilización para un ingrediente activo particular. Si se usa una mezcla de SFAs, se prefiere además que la mezcla comprenda al menos uno de F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8 y F6H10 y en particular uno de F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 y F6H8. En otra realización, la mezcla comprende al menos dos miembros seleccionados de F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8 y F6H10, y en particular al menos dos miembros seleccionados de F4H5, F6H6, F4H8 y F6H8. Además, también se contemplan mezclas de un alcano semifluorado, por ejemplo, F4H5, con un compuesto perfluorado, como bromuro de perfluorooctilo o perfluorodecalina o con otro material oleoso. Otros materiales oleosos incluirían, por ejemplo, aceites siliconados, triglicéridos (por ejemplo, triglicéridos de cadena media nativos o sintéticos), o compuestos tales como miristato de isopropilo. En algunas realizaciones preferidas, sin embargo, los compuestos perfluorados están ausentes.

Los SFAs líquidos son química y fisiológicamente inertes, incoloros y estables. Sus densidades típicas varían de 1,1 a 1,7 g/cm<3>y su tensión superficial puede ser de hasta 19 mN/m. Los SFAs del tipo RFRH son insolubles en agua, pero también algo anfifílicos, con mayor lipofilicidad en correlación con un mayor tamaño del segmento no fluorado. Nuevamente, para poner en práctica la presente invención, se debería seleccionar un SFA que tenga una densidad de al menos 1,2 g/cm<3>.

Los SFAs líquidos del tipo RFRH se están usando comercialmente para desplegar y reaplicar una retina, para un taponamiento a largo plazo como sustituto del humor vítreo (H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10(3), pp. 189-197, 2000) y como soluciones de enjuague para aceite siliconado residual después de cirugía vitreorretinal. Experimentalmente, también se han usado como sustitutos de la sangre (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583-95,1993). Estas aplicaciones han establecido a los SFAs como compuestos fisiológicamente bien tolerados. Por otro lado, los SFAs no han sido usados hasta ahora como excipientes en productos farmacológicos aprobados.

Para permitir una administración conveniente a la piel o a los apéndices de la piel, la composición es líquida, aunque se describen pero no se reivindican composiciones semisólidas. Tal como se usa en el presente documento, semisólido significa que un material se comporta como un sólido cuando se ejerce sobre él una fuerza de cizallamiento baja, pero por encima de un cierto umbral de fuerza, el llamado “límite de fluencia”, se comporta como un fluido viscoso. Ya sea líquida o semisólida, la composición puede representar una única fase (es decir, una solución), o puede constar de dos o más fases.

En una descripción, pero no de acuerdo con la invención, por ejemplo, la composición está en la forma de una emulsión. Tal como se usa en el presente documento, una emulsión es un sistema que comprende una fase líquida dispersa (o interna o emulsificada o discontinua) dentro de una fase líquida o semisólida continua (o externa o coherente). Las dos fases no son miscibles. En una emulsión O/W (también denominada emulsión de aceite en agua), una fase líquida orgánica no miscible con agua, que no tiene por qué ser un “aceite” por cualquier definición específica, se dispersa en una fase continua miscible con agua que puede estar o no a su vez compuesta sustancialmente por agua. Dentro de las emulsiones, se prefieren las emulsiones de O/W para llevar a cabo la invención.

En otra realización, la composición está en la forma de una microemulsión. Una microemulsión es una mezcla transparente, termodinámicamente estable, ópticamente isotrópica de un componente lipofílico, un componente hidrofílico y un componente anfifílico. Normalmente, una microemulsión se forma espontáneamente cuando los componentes se combinan y se mezclan entre sí, sin requerir gran aporte de energía como se requiere normalmente para la formación de una emulsión “ordinaria”. Las microemulsiones pueden tener una fase lipofílica coloidal dispersa en una fase hidrofílica, o una fase hidrofílica coloidalmente dispersa en una fase lipofílica. El tamaño de las fases dispersas está usualmente en el intervalo de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 400 nm y, lo más a menudo, por debajo de aproximadamente 200 nm. En una de las realizaciones preferidas de la invención, el tamaño de partícula va de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 100 nm. En términos de sus propiedades reológicas, la microemulsión está en forma líquida.

Para microemulsiones de acuerdo con la invención, se prefiere usar una fase oleosa que comprende de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 % en peso de SFA y, más preferiblemente, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 80 % en peso de SFA, siendo el resto de la fase oleosa otro aceite como por ejemplo miristato de isopropilo. Con respecto a la incorporación de componentes acuosos, tensioactivos y opcionalmente cotensioactivos, se pueden usar los constituyentes comúnmente conocidos de las microemulsiones para formular la composición.

La composición, formulada como una solución, como una microemulsión o como una emulsión convencional, lo que no se reivindica, puede contener cualquier otro ingrediente farmacéuticamente aceptable según se requiera o sea útil en vista de la aplicación pretendida. En una realización particular, se puede incorporar un disolvente o cosolvente adicional, por ejemplo, a fin de lograr una mayor solubilidad para un ingrediente activo específico, para modificar la viscosidad o la estabilidad de la formulación o para mejorar aún más la penetración cutánea del ingrediente activo. Este cosolvente debería seleccionarse, por supuesto, en tipo, calidad y cantidad como para mantener la tolerabilidad fisiológica de la formulación. Los cosolventes potencialmente apropiados incluyen etanol, acetona, acetato de etilo, alcohol isopropílico, glicerol, propilenglicol, pentilenglicol, polietilenglicol, parafina líquida, aceites triglicéridos, hidrofluorocarburos tales como HFA 134a y/o HFA 227 y mono- o diglicéridos líquidos. Entre estos, el etanol y el pentilenglicol están entre los disolventes particularmente preferidos. Se ha hallado que cantidades relativamente pequeñas de etanol pueden modificar de modo sustancial las propiedades solubilizantes de los SFAs y permitir la incorporación de una cantidad de ingredientes activos a mayores concentraciones. Por ejemplo, la composición puede comprender hasta aproximadamente el 10 % en peso de etanol o hasta aproximadamente el 5 % en peso de etanol. Incluso a una baja concentración de hasta aproximadamente el 3 % en peso, el etanol puede ser un aditivo muy útil en la composición, dependiendo de la sustancia farmacológica específica a suministrar. El pentilenglicol también es muy útil como cosolvente en general y, en particular, se ha hallado que su incorporación es ventajosa en la formulación de microemulsiones.

Más aún, la composición puede comprender uno o más estabilizantes, tensioactivos (en particular si la composición está en la forma de una emulsión o microemulsión), cotensioactivos (en particular si está en la forma de una microemulsión), agentes colorantes, antioxidantes (por ejemplo, a-tocoferol), espesantes (agentes mejoradores de la viscosidad como la bentonita) y fragancias.

Si está presente un tensioactivo, se puede seleccionar, por ejemplo, de fosfolípidos fisiológicamente aceptables (como las fosfatidilcolinas); tensioactivos no iónicos tales como alcoholes grasos, glicéridos pegilados, ácidos grasos pegilados, alcoholes grasos pegilados, ésteres de ácidos grasos de sorbitano pegilados y poloxámeros; tensioactivos aniónicos tales como laurilsulfato de sodio, docusato sódico y desoxicolato sódico.

La composición se puede preparar por medio de técnicas comúnmente conocidas para la fabricación de soluciones y microemulsiones farmacéuticas. Dependiendo de su consistencia y uso específico, se pueden presentar en botellas, botellas de spray o tubos.

En una de las realizaciones específicas, el ingrediente activo como definen las reivindicaciones es poco soluble en agua. En particular, su solubilidad en agua no es de más de aproximadamente 1 mg/mL. En otras realizaciones preferidas, la solubilidad en agua no es mayor que aproximadamente 0,1 mg/mL, o no más de aproximadamente 10 pg/mL, respectivamente. La invención es particularmente útil para suministrar tales ingredientes activos porque permite la administración de dosis efectivas en volúmenes relativamente pequeños, lo que se debe al menos en parte a la sorprendentemente alta capacidad de solubilización de los alcanos semifluorados para muchas sustancias farmacológicas poco solubles en agua.

El ingrediente activo es un retinoide útil para la prevención y en particular para el control y la terapia de enfermedades y afecciones cutáneas, tales como el acné.

La invención parece útil en general para suministrar el fármaco a las capas profundas de la piel, es decir, a la epidermis vital, a la dermis y/o a la hipodermis que también se puede entender como parte del sistema integumentario. La administración tópica de las composiciones a la piel puede dar como resultado el suministro de la sustancia farmacológica al stratum corneum, así como la penetración a través del stratum corneum y el suministro de la sustancia farmacológica activa a estas capas de piel más profundas. Las enfermedades o afecciones cutáneas pueden afectar al stratum corneum, así como a una o más de las capas de piel más profundas. De esta manera, la composición puede usarse para la prevención o el tratamiento de enfermedades o afecciones que afectan también a la epidermis vital, a la dermis y/o a la hipodermis.

Como un ejemplo, no de acuerdo con la invención, la composición se usa en la terapia de la psoriasis, e incorpora un ingrediente activo que se puede usar para controlar la psoriasis o un síntoma de la misma. Este ingrediente activo puede, por ejemplo, ser un fármaco inmunosupresor, como por ejemplo un inmunosupresor macrólido. Ejemplos de inmunosupresores macrólidos potencialmente adecuados incluyen tacrolimus, sirolimus, everolimus, pimecrolimus, ridaforolimus, temsirolimus, zotarolimus y ciclosporina A, o retinoides tales como retinol, retinal, tretinoína, isotretinoína, alitretinoína, etretinato, acitretina, tazaroteno, bexaroteno y adapaleno. El tacrolimus es uno de los fármacos particularmente preferidos de este grupo. Los inventores han hallado que el tacrolimus puede ser suministrado de forma muy efectiva (es decir, más rápido y más profundo que usando las formulaciones convencionales) a las capas profundas y viables de la piel usando la composición de la invención (véase el Ejemplo 1).

Como se ilustra en el Ejemplo Comparativo 1, la composición, que no está de acuerdo con la invención, se puede usar para suministrar de manera eficaz un ingrediente activo como un inmunosupresor macrólido como, por ejemplo, tacrolimus, a las capas más profundas de la piel. Por ejemplo, al menos aproximadamente el 5 % de la cantidad de fármaco tópicamente administrada se puede suministrar a la epidermis vital en un lapso de sólo aproximadamente 30 minutos. La composición también se puede usar para suministrar el menos el 5 % del fármaco tópicamente administrado a la dermis en un lapso de aproximadamente 30 minutos o incluso al menos aproximadamente el 10 % de la dosis administrada. También en términos de suministro a la hipodermis, la composición se puede usar para suministrar al menos el 5 % de la cantidad de fármaco tópicamente administrada a esta capa en el mismo período de tiempo, o incluso el 10 % o más.

Teniendo en cuenta el espesor típico de las respectivas capas de piel, la composición se puede usar para suministrar en un lapso de aproximadamente 30 minutos al menos aproximadamente el 15 % de la dosis de fármaco tópicamente administrada a una profundidad de al menos aproximadamente 10 pm. En otras realizaciones, se suministra al menos aproximadamente el 20 % de la dosis a una profundidad de al menos aproximadamente 10 pm. La composición también se puede usar para suministrar al menos aproximadamente el 10 % del fármaco tópicamente administrado a una profundidad de 100 pm o más en un lapso de aproximadamente 30 minutos; o al menos aproximadamente el 15 % o al menos aproximadamente el 20 % de la dosis, respectivamente.

Otra indicación terapéutica en la que es de gran importancia que el agente terapéutico penetre en las capas más profundas de la piel afectada es la micosis cutánea, tal como el pie de atleta, la vulvovaginitis candidiásica y otras infecciones fúngicas del integumento. En el contexto, la composición en una forma no de acuerdo con la invención se puede usar preparando y administrando una composición basada en SFA que comprende un agente antifúngico adecuado tópicamente activo, en particular un azol tal como clotrimazol, ketoconazol o miconazol; o una alilamina, tal como terbinafina, naftifina, o butenafina.

De acuerdo con la invención, la enfermedad a tratar es acné, como por ejemplo acne vulgaris u otras formas de erupciones acneiformes. En este caso, el ingrediente activo se selecciona de retinoides, tales como retinol, retinal, tretinoína, isotretinoína, alitretinoína, etretinato, acitretina, tazaroteno, bexaroteno y adapaleno;

De acuerdo con otra realización, la composición no de acuerdo con la invención se usa en el tratamiento de la queratosis actínica, que es una afección premaligna de la piel caracterizada por la presencia de placas gruesas, escamosas, o con costras. En este caso, el ingrediente activo se puede seleccionar de NSAIDs tales como diclofenaco, ketoprofeno y flurbiprofeno, pero también de 5-fluororacil e imiquimod.

Además, la composición no de acuerdo con la invención es adecuada para el tratamiento de infecciones virales de la piel, tales como herpes simple, herpes zóster y varicela. Para esta indicación, en la composición basada en SFA se incorpora un compuesto antiviral, como aciclovir, penciclovir o docosanol.

En un ejemplo adicional, no de acuerdo con la invención, la composición de la invención comprende un agente anestésico local tal como benzocaína, butambeno, dibucaína, lidocaína, oxibuprocaína, pramoxina, proparacaína, proximetacaína y tetracaína. Dicha composición puede usarse para aliviar el dolor o el picor causado por afecciones tales como quemaduras solares u otras quemaduras leves, mordiscos o picaduras de insectos, o en la preparación de procedimientos quirúrgicos menores.

Una gran cantidad de enfermedades y afecciones cutáneas implican síntomas relacionados con respuestas inflamatorias, como por ejemplo la mayoría de las formas de dermatitis, incluyendo dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto y similares, pero también ciertas formas de prurito, psoriasis, alergias, eccema numular, eccema xerótico, liquen escleroso, liquen plano, lupus discoide, pies agrietados, liquen simple crónico, reacciones a la hiedra venenosa, alopecia areata, eccema numular, etc. A menudo, estas afecciones requieren terapia o control sintomático con corticosteroides tópicos, que también pueden formularse y administrarse ventajosamente lo que no estaría de acuerdo con la invención.

Los corticosteroides adecuados que pueden incorporarse en una composición basada en SFA incluyen amcinonida, dipropionato de betametasona, propionato de clobetasol, desonida, desoximetasona, diacetato de diflorasona, fluocinolona acetonida, fluocinonida, flurandrenolida, propionato de fluticasona, halcinonida, propionato de halobetasol, hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, furoato de mometasona, prednicarbato y triamcinolona acetonida.

La invención se ilustra con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Ejemplo Comparativo 1

Se disolvió tacrolimus en un portador líquido que comprendía F6H8 y etanol al 3,8 % en peso para obtener una solución transparente con una concentración de tacrolimus de 1 mg/mL.

Se obtuvo piel humana extirpada de un centro quirúrgico de reducción de mamas. Se lavaron las muestras de piel con solución de cloruro de sodio isotónica. Se retiraron las capas adiposas subcutáneas. Se recortaron piezas circulares de 20 mm de diámetro (3,14 cm2), se soportaron con una gasa de filtro y se montaron en celdas de difusión de FRANZ de modo tal que el lado de la dermis estuviera en contacto con el fluido aceptor (PBS pH 7,4), que se agitó de forma continua y se mantuvo a 32 °C. Se evitó la pérdida por evaporación por medio de una tapa de vidrio.

Sobre cada muestra de piel (lado de la epidermis), se colocó una cantidad de 20 pL de la solución de tacrolimus y se extendió en forma homogénea. Después de un tiempo de ensayo de 30 min, 300 min o 1000 min, respectivamente, se recogió la solución de tacrolimus restante en las muestras y se retiraron las muestras de piel. De cada espécimen, se obtuvieron tres pequeñas biopsias por punción de 6 mm de diámetro (0,2827 cm2) y se congelaron. A -40 °C, las biopsias por punción se criomicrotomizaron de la siguiente manera:

- 1 rodaja de 10 pm de espesor, correspondiente al stratum corneum

- 4 rodajas de 20 pm cada una, correspondientes a la epidermis vital

- 5 x 5 rodajas de 40 pm cada una, correspondientes a 5 capas de dermis

Se extrajeron todas las rodajas y los fragmentos restantes, y se determinó la cantidad de tacrolimus por medio de HPLC-MS. Es más, el fluido aceptor y el fluido retirado del stratum corneum después de cada ensayo también se analizaron en busca de tacrolimus. Cada ensayo se realizó por triplicado, usando piel de tres donantes diferentes. Para establecer una comparación, se realizó una serie similar de experimentos usando una pomada comercial de tacrolimus (Protopic® 0,1 %, Astellas Pharma, 20 mg por muestra de piel y celda de FRANZ).

Como resultado, se halló que la penetración de tacrolimus en las capas de piel relevantes era claramente superior en el caso de la solución de acuerdo con la invención. Por ejemplo, ya después de 30 minutos se halló aproximadamente el 9 % de la dosis administrada en la epidermis vital y se halló aproximadamente el 12 % en las capas de la dermis (véase la Figura 1). Para establecer una comparación, la formulación comercial suministró sólo aproximadamente el 2,5 % de la dosis a la epidermis vital y sólo aproximadamente el 5 % a la dermis durante el mismo período de tiempo (véase la Figura 2). Después de 1000 minutos, la cantidad en la dermis era de aproximadamente el 30 % de la dosis en el caso de la solución de la invención (véase la Figura 1), pero sólo aproximadamente el 12,5 % en el caso de la preparación comercial (véase la Figura 2). Para todos los tiempos, la profundidad de penetración fue mucho mayor para la composición de la invención (véase la Figura 3) que para el producto comercial (véase la Figura 4).

Ejemplo Comparativo 2

Se preparó una solución de D,L-a-tocoferol radiomarcado en F6H8 con una concentración de 10 mg/mL y se usó para una serie de experimentos de penetración en la piel en analogía con el Ejemplo 1, usando piel humana extirpada, con unas pocas diferencias respecto al procedimiento del Ejemplo 1 como se describe más adelante. La cantidad de la formulación aplicada a cada muestra de piel fue de 6 mg. El período de ensayo fue de 100 min. Después del período de ensayo, el stratum corneum de cada muestra se retiró por el método de pelado pelicular (20 tiras). Sin embargo, se obtuvieron rodajas de epidermis vital y de la dermis por microtomía a -40 °C.

Para establecer una comparación, se prepararon y ensayaron tres formulaciones de pomada de la farmacopea, incorporando la misma concentración de D,L-a-tocoferol: “Unguentum emulsificans aquosum” (DAB), “Basiscreme” (DAC) y “Lanae alcoholum unguentum aquosum” (DAB).

En los resultados, fue sorprendente hallar que la formulación a base de SFA daba como resultado una concentración mucho mayor de tocoferol en la epidermis vital que las tres formulaciones convencionales (véase la Figura 5).

Ejemplo Comparativo 3

Las series de experimentos del Ejemplo 2 se repitieron en analogía, pero usando betametasona-17,21-dipropionato radiomarcado como ingrediente activo a una concentración de 1 mg/mL en vez de tocoferol. Otra diferencia fue que la formulación a base de SFA del fármaco contenía 2,5 % en peso de etanol.

Aquí se halló que la concentración de fármaco en las capas de piel era la más alta en el caso de la formulación a base de SFA de la invención, con una clara diferencia entre las formulaciones ensayadas con respecto al stratum corneum y la epidermis vital, pero algo menos diferenciación en la dermis (véase la Figura 6).

Ejemplo Comparativo 4

Se preparó una microemulsión a base de SFA con tacrolimus. Básicamente, se disolvieron 10 mg de tacrolimus en 1,5 mg de Tween® 80 y 2 g de Brij® 30. A continuación se añadieron 2 g de 1,2-pentanodiol, seguidos de 0,3 g de F6H8 y 0,7 g de miristato de isopropilo. Después de una agitación suave, se añadieron 4 g de agua y la mezcla se homogeneizó hasta que tuvo un aspecto transparente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica tópica para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección que afecta a las capas vitales de la piel por debajo del stratum corneum, que comprende una cantidad efectiva de un ingrediente activo y un alcano semifluorado de acuerdo con la fórmula

RFRH

donde RF es un segmento hidrocarbonado perfluorado lineal con de 4 a 12 átomos de carbono y RH es un grupo alquilo lineal con de 4 a 8 átomos de carbono; donde

(a) la composición farmacéutica se administra de forma tópica a la piel de un sujeto; y

(b) el ingrediente activo penetra a través del stratum corneum y se suministra a las capas vitales de la piel por debajo del stratum corneum; y

donde la composición farmacéutica se formula como un líquido y,

donde el ingrediente activo es un retinoide y la enfermedad o afección que afecta a las capas vitales de la piel es acné o una erupción acneiforme.

2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la enfermedad o afección afecta a la epidermis vital, a la dermis y/o a la hipodermis de la piel.

3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el ingrediente activo se suministra a la epidermis vital, a la dermis y/o a la hipodermis de la piel.

4. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el alcano semifluorado se selecciona de F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8, y F6H10, más preferiblemente de F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 y F6H8, lo más preferiblemente de F4H5, F4H6, F6h6 y F6H8, donde F significa un segmento hidrocarbonado perfluorado, H significa un segmento no fluorado, y el número es el número de átomos de carbono del respectivo segmento.

5. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el retinoide se selecciona de retinol, retinal, tretinoína, isotretinoína, alitretinoína, etretinato, acitretina, tazaroteno, bexaroteno y adapaleno.

6. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la enfermedad o afección es acne vulgaris.

7. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un cosolvente fisiológicamente aceptable que se selecciona preferentemente de etanol, acetona, acetato de etilo, alcohol isopropílico, glicerol, propilenglicol, pentilenglicol, polietilenglicol, parafina líquida, aceites triglicéridos, hidrofluorocarburos tales como HFA 134a y/o HFA 227 y mono- o diglicéridos líquidos.

8. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende hasta el 10 % en peso de etanol.

9. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que

i. al menos aproximadamente el 5 % de la cantidad de fármaco administrada de forma tópica se suministra a la epidermis vital en un lapso de aproximadamente 30 minutos, o

ii. al menos aproximadamente el 5 % de la cantidad de dosis de fármaco administrada de forma tópica se suministra a la dermis en un lapso de aproximadamente 30 minutos, o

iii. al menos aproximadamente el 10 % de la cantidad de dosis de fármaco administrada de forma tópica se suministra a la dermis en un lapso de aproximadamente 30 minutos, o

iv. al menos aproximadamente el 5 % de la dosis de fármaco administrada de forma tópica se suministra a la hipodermis en un lapso de aproximadamente 30 minutos, o

v. al menos aproximadamente el 10 % de la dosis de fármaco administrada de forma tópica se suministra a la hipodermis en un lapso de aproximadamente 30 minutos.

10. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que al menos aproximadamente el 15 % de la dosis de fármaco administrada de forma tópica se suministra a una profundidad de al menos 10 pm en un lapso de aproximadamente 30 minutos.

11. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que al menos aproximadamente el 20 % de la dosis de fármaco administrada de forma tópica se suministra a una profundidad de al menos 10 pm en un lapso de aproximadamente 30 minutos.

12. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que al menos aproximadamente el 10 % o al menos el 15 % o al menos el 20 % del fármaco administrado de forma tópica se suministra a una profundidad de al menos 100 pm en un lapso de aproximadamente 30 minutos.

13. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el sujeto es un humano.