ES2963178T3 - Composición para el tratamiento preventivo o curativo de trastornos hepáticos - Google Patents

Composición para el tratamiento preventivo o curativo de trastornos hepáticos Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición que comprende bacterias probióticas para el tratamiento curativo o preventivo del síndrome metabólico, agrandamiento del hígado, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y/o esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un sujeto, y a una preparación farmacéutica. o dispositivo médico o complemento alimenticio que comprende dicha composición. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición para el tratamiento preventivo o curativo de trastornos hepáticos
La presente invención versa sobre una composición (C) que comprende bacterias probióticas del géneroBifidobacteriumpara el tratamiento curativo o preventivo de trastornos hepáticos, particularmente en sujetos de edad pediátrica, y sobre un preparado farmacéutico o un dispositivo médico que comprende dicha composición. La enfermedad pediátrica de hígado graso no alcohólico (EHGNA) puede progresar de hígado graso no alcohólico (HGNA) a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).
La enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) es la causa más frecuente de la enfermedad hepática crónica en adultos y niños. Se considera que es un conjunto de afecciones hepáticas que van del hígado graso a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) con o sin fibrosis. La patogénesis de la EHGNA se ha aclarado parcialmente y generalmente se cree que, desde un punto de vista patológico, es una enfermedad multifactorial. Esta suposición se basa en el papel central de los elevados niveles en circulación de ácidos grasos libres (AGL) y en la resistencia a la insulina, que pueden interactuar entre sí, causando una acumulación de AGL en los hepatocitos (hígado graso no alcohólico, HGNA), estrés oxidativo y respuesta inflamatoria, proporcionando así la base para la progresión de los daños al hígado.
Es interesante observar que diversos estudios muestran que la microbiota intestinal también puede desempeñar un papel importante en el desarrollo y la progresión de la EHGNA. En el contexto de la presente invención, “microbiota” significa la comunidad ecológica de microorganismos comensales, simbióticos y patógenos que literalmente comparten el espacio de nuestro cuerpo y las cavidades internas del mismo. La microbiota humana consta de aproximadamente 100 billones de células microbianas que superan a las células humanas en una proporción de 100 a 1, con cinco filos que representan la mayoría de la comunidad. Se han descubierto aproximadamente 160 especies en el intestino grueso de cada individuo, y muy pocos de ellos son compartidos por individuos que no están relacionados. Se ha demostrado que la composición de la microbiota puede influir en la proporción de calorías absorbidas por el contenido intestinal.
De hecho, las bacterias desempeñan un importante papel en la absorción y la emulsión de grasas y vitaminas liposolubles en el intestino delgado. La microbiota intestinal también puede producir endotoxinas, tales como los lipopolisacáridos (LPS), que, en condiciones de permeabilidad intestinal comprometida, pueden alcanzar el sistema circulatorio, llevando a una respuesta intra y extrahepática, que, a su vez, induce una progresión del hígado graso a la EHNA.
La microbiota intestinal se ve influida por la dieta, la edad, las infecciones, los hábitos de higiene y la terapia con antibióticos. Los patentes afectados por la EHGNA han demostrado una alta prevalencia del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SBID) y una mayor permeabilidad intestinal, que favorece la translocación bacteriana, exponiendo el hígado a metabolitos microbianos tóxicos. Los pacientes obesos afectados por la EHGNA han demostrado una reducción enBacteroidetesy un aumento enFirmicutesen comparación con pacientes de peso normal.
Sorprendentemente, la pérdida de peso debida a una ingesta limitada de hidratos de carbono y grasas aumenta la prevalencia deBacteroidetesen la microbiota intestinal.
Además, estudios en ratones afectados por la EHGNA han demostrado que algunas bacterias probióticas reducen la concentración de colesterol en el plasma y protegen contra la acumulación de grasas en el tejido adiposo y en los hepatocitos.
Aunque estudios recientes han destacado que la microbiota intestinal tiene un papel en la patogénesis de la EHGNA, queda por aclarar cómo tales resultados pueden mejorar la terapia.
La comprensión de la naturaleza de la disbiosis intestinal, de la integridad de la barrera intestinal y de los mecanismos de la respuesta inmunitaria hepática a factores derivados del intestino es potencialmente relevante para el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades hepáticas crónicas.
El término “disbiosis” fue acuñado por Méchnikov en 1907 para describir bacterias patógenas alteradas en el intestino. La disbiosis ha sido definida como indicativa de los cambios cualitativos y cuantitativos en la flora intestinal y en la distribución metabólica y local de la misma.
En una reciente caracterización en profundidad del perfil microbiótico intestinal de niños afectados por la EHGNA frente a niños obesos y delgados sin enfermedad hepática se observó que los génerosRuminococcusyDoreaaumentan en concomitancia con la progresión de HGNA hacia la EHNA.
Sin embargo, las terapias actualmente disponibles para el tratamiento y/o la prevención de la EHGNA para evitar su progresión a EHNA y para el tratamiento curativo de la EHNA se basan en modificaciones radicales de la dieta, en la administración de fármacos (metformina y tiazolidinedionas) que actúan sobre la glucemia o estatinas, o reducción quirúrgica del peso (cirugía bariátrica).
El documento WO 2015/172191 A1 da a conocer procedimientos para el tratamiento del síndrome metabólico y/o de la resistencia a la insulina, y para el tratamiento o la prevención de la obesidad y de trastornos relacionados con la obesidad, que comprenden la administración de dos o más cepas bacterianas probióticas seleccionadas del géneroLactobacillusy del géneroBifidobacterium.
El documento JP 2012 180373 A documenta el uso potencial deBifidobacterium longumpara el tratamiento de trastornos metabólicos asociados con el envejecimiento.
El documento KR 2015 0068670 A describe el posible uso antidiabético de la cepaBifidobacterium longumen combinación con la cepaLactobacillus gasseri.
Se percibe, por tanto, la necesidad de proporcionar un tratamiento para la EHGNA y/o la EHNA, sobre todo en sujetos de edad pediátrica (0-18 años), que tenga un impacto bajo en el estilo de vida, no requiera intervención quirúrgica y esté prácticamente libre de los efectos secundarios normalmente asociados con los tratamientos farmacológicos anteriormente mencionados.
En respuesta a esta necesidad, la presente invención proporciona una composición (C) que comprende una cantidad efectiva de una mezcla que comprende o está constituida por al menos una cepa bacteriana para ser usada en el tratamiento preventivo y/o curativo de síntomas y/o patologías derivados o conectados con el síndrome metabólico, el agrandamiento hepático, la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) y/o la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en un sujeto, comprendiendo dicho tratamiento la administración oral de dicha composición (C) al sujeto, estando seleccionada dicha al menos un cepa bacteriana entre las cepas bacterianas pertenecientes a la especieB. adolescentisseleccionadas del grupo que comprende o está constituido por:
- ( i )Bifidobacterium adolescentisBA06, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32479; y
- (ii)Bifidobacterium adolescentisBA07, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 21.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32491;
o entre las cepas bacterianas pertenecientes a la especieB. bifidumseleccionadas del grupo que comprende o está constituido por:
- (iii)Bifidobacterium bifidumBB07, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32480; y
- (iv)Bifidobacterium bifidumBB08, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32481; o entre las cepas bacterianas pertenecientes a la especieB. longumseleccionadas del grupo que comprende o está constituido por:
- (v)Bifidobacterium longumBL22, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32482; y
- (vi)Bifidobacterium longumBL23, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32483.
La presente invención responde a dicha necesidad, además, por medio de un preparado farmacéutico o un dispositivo médico o un complemento alimentario que comprende una composición (C) que comprende (I) una mezcla que comprende o está constituida por al menos una cepa bacteriana seleccionada entre las cepas bacterianas pertenecientes a la especieB. adolescentisseleccionadas del grupo que comprende o está constituido por:
- ( i )Bifidobacterium adolescentisBA06, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32479; y
- (ii)Bifidobacterium adolescentisBA07, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 21.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32491; o entre las cepas bacterianas pertenecientes a la especieB. bifidumseleccionadas del grupo que comprende o está constituido por:
- (iii)Bifidobacterium bifidumBB07, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32480; y
- (iv)Bifidobacterium bifidumBB08, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32481; o entre las cepas bacterianas pertenecientes a la especieB. longumseleccionadas del grupo que comprende o está constituido por:
- (v)Bifidobacterium longumBL22, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32482; y
- (vi)Bifidobacterium longumBL23, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32483; y (II) al menos un excipiente adecuado para su uso farmacéutico y/o alimentario.
Se ha descubierto con sorpresa que las cepas de bacterias probióticas de la presente invención son efectivas como tratamiento para sujetos afectados por la EHGNA y/o la EHNA, sobre todo sujetos de edad pediátrica.
La presente invención versa sobre cepas bacterianas pertenecientes a la especie B.adolescentisseleccionadas del grupo que comprende o, alternativamente, está constituido por: (i)Bifidobacterium adolescentisBA06, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32479; y (ii)Bifidobacterium adolescentisBA07, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 21.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32491.
La presente invención versa sobre cepas bacterianas pertenecientes a la especie B.bifidumseleccionadas del grupo que comprende o, alternativamente, está constituido por: (iii)Bifidobacterium bifidumBB07, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32480; y (iv)Bifidobacterium bifidumBB08, depositado en el Instituto DSMz en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32481.
La presente invención versa sobre cepas bacterianas pertenecientes a la especie B.longumseleccionadas del grupo que comprende o, alternativamente, está constituido por: (v)Bifidobacterium longumBL22, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32482; y (vi)Bifidobacterium longumBL23, depositado en el Instituto DSMz en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32483.
Ventajosamente, las cepas bacterianas pertenecientes a las especiesBifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium bifidumyBifidobacterium longumanteriormente mencionadas, indicadas como (i) a (vi), son para ser usadas en el tratamiento preventivo y/o curativo de síntomas y/o patologías derivadas o conectadas con el síndrome metabólico y el agrandamiento hepático, la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) y/o la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en un sujeto; preferiblemente dicho tratamiento comprende la administración oral de dichas cepas al sujeto.
La composición para su uso según la presente invención puede ser usada ventajosamente, además, en el tratamiento preventivo y/o curativo de síntomas y/o patologías derivadas o conectadas con el síndrome metabólico y el agrandamiento hepático.
En una realización, la composición C1 de la presente invención comprende una mezcla de bacterias que comprende o, alternativamente, está constituida por las cepas bacterianas (i) (iii) (v) y, opcionalmente, excipientes de calidad farmacéutica y/o alimentaria adecuados, preferiblemente en una proporción en peso de 1:1:1, para ser usada en el tratamiento preventivo y/o curativo de síntomas y/o patologías derivadas o conectadas con el síndrome metabólico y el agrandamiento hepático, la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) y/o la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en un sujeto; preferiblemente dicho tratamiento comprende la administración oral de dicha composición al sujeto.
En otra realización, la composición C2 de la presente invención comprende una mezcla de bacterias que comprende o, alternativamente, está constituida por las cepas bacterianas (ii) (iv) (vi) y, opcionalmente, excipientes de calidad farmacéutica y/o alimentaria adecuados, preferiblemente en una proporción en peso de 1:1:1, para ser usada en el tratamiento preventivo y/o curativo de síntomas y/o patologías derivadas o conectadas con el síndrome metabólico y el agrandamiento hepático, la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) y/o la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en un sujeto; preferiblemente dicho tratamiento comprende la administración oral de dicha composición al sujeto.
En otra realización, la composición C3 de la presente invención comprende una mezcla de bacterias que comprende o, alternativamente, está constituida por las cepas bacterianas [(i)+(ii)] [(iii)+(iv)] [(v)+(vi)], y, opcionalmente, excipientes de calidad farmacéutica y/o alimentaria adecuados, preferiblemente en una proporción en peso de 1:1:1 ([(i)+(ii)] : [(iii)+(iv)] : [(v)+(vi)]), para ser usada en el tratamiento preventivo y/o curativo de síntomas y/o patologías derivadas o conectadas con el síndrome metabólico y el agrandamiento hepático, la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) y/o la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en un sujeto; preferiblemente dicho tratamiento comprende la administración oral de dicha composición al sujeto.
En el contexto de la presente invención, síndrome metabólico (también denominado síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, CHAOS, en Australia, o síndrome de Reaven) significa una situación clínica de alto riesgo cardiovascular que comprende una serie de factores de riesgo y síntomas que se manifiestan simultáneamente en un individuo. Estos se correlacionan a menudo con el estilo de vida de la persona (peso excesivo, vida sedentaria) o con situaciones patológicas preexistentes (obesidad, hipercolesterolemia [presencia de un nivel elevado de colesterol en sangre], etc.).
La definición conocida y aplicada de forma más generalizada en la práctica clínica es la del Panel de Tratamiento de Adultos III (ATP, por sus siglas en inglés), de 2001, del Programa Nacional Estadounidense de Educación sobre el Colesterol. No considera ningún elemento diagnóstico directo o indirecto de resistencia a la insulina, pero contempla la presencia simultánea de tres variables entre las siguientes: obesidad abdominal, hipertensión, hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo y glucemia >110 mg/dl (incluyendo también la diabetes).
En el contexto de la presente invención, “agrandamiento hepático”, o hepatomegalia, significa un aumento en el tamaño del hígado en comparación con lo que se juzga clínicamente normal para un individuo; puede ser detectado, por ejemplo, mediante palpación, exploraciones con técnicas como ecografía o tomografía computarizada (TC) y/o análisis de sangre. Las composiciones para ser usadas según la presente invención, como, por ejemplo, las composiciones C1, C2 y C3, pueden ser usadas ventajosamente, además, en sujetos obesos o con sobrepeso, según la definición de la Organización Mundial de la Salud; es decir, con una masa corporal igual o mayor que 25 a 29,99 (sobrepeso) o igual o mayor que 30 (obeso), preferiblemente en edad pediátrica.
En un aspecto de la invención, la composición (C), como, por ejemplo, las composiciones C1, C2 y C3, es administrada a sujetos con riesgo de desarrollar la EHGNA y/o la e HnA, aunque no tengan aún todos los síntomas de dichas patologías.
Preferiblemente, la composición (C), como, por ejemplo, las composiciones C1, C2 y C3, para su uso según la invención, puede comprender, además, cepas bacterianas pertenecientes al géneroOscillospira.
En un aspecto, la presente invención proporciona un preparado farmacéutico o un dispositivo médico o un complemento alimentario que comprende una composición (C) que comprende (i) una mezcla de al menos una cepa bacteriana perteneciente a al menos una especie seleccionada entre el grupo que comprende o, alternativamente, está constituido por bacterias pertenecientes a al menos una especie entreBifidobacterium longum, Bifidobacterium adolescentisyBifidobacterium bifidum,definidas anteriormente y (ii) al menos un excipiente adecuado para su uso farmacéutico y/o alimentario.
Preferiblemente, en el preparado farmacéutico o el dispositivo médico o el complemento alimentario según la presente invención, la mezcla (i) de la composición (C), tal como, por ejemplo, de las composiciones C1, C2 y C3, comprende una mezcla de cepas bacterianas seleccionadas de las cepas definidas anteriormente, y (ii) al menos un excipiente adecuado para su uso farmacéutico y/o alimentario; es decir, cuando hay presentes bacterias pertenecientes a al menos cada una de dichas especies.
Preferiblemente, en el preparado farmacéutico o el dispositivo médico o el complemento alimentario según la presente invención, la mezcla (i) de la composición (C), tales como, por ejemplo, de las composiciones C1, C2 y C3, comprende, además, bacterias pertenecientes al géneroOscillospira.
El al menos un excipiente (ii) adecuado para el uso farmacéutico y/o alimentario puede ser seleccionado entre todas las sustancias conocidas para la persona experta en la técnica farmacéutica o en la técnica de preparaciones alimenticias, incluyendo, por ejemplo, conservantes, espesantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes naturales y artificiales, antioxidantes, estabilizantes, materiales de carga y mezclas de los mismos.
En el contexto de la presente invención, el preparado farmacéutico o el dispositivo médico o el complemento alimentario comprenden al menos un ingrediente farmacéuticamente activo o bacterias pertenecientes a una especie distinta deBifidobacterium longum,Bifidobacterium adolescentisyBifidobacterium bifidum.Se proporcionan los ejemplos siguientes para ilustrar aspectos prácticos de implementación.
Se analizaron bifidobacterias y lactobacilos mediante pirosecuenciación de ARNr 16S en muestras de heces tomadas de 61 niños obesos con HGNA y EHNA y de 54 controles sanos.
En los análisis metagenómicos se encontraron con frecuencia tres especies deBifidobacterium (Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium adolescentis)y cinco especies deLactobacillus (Lactobacillus zeae, Lactobacillus vaginalis, Lactobacillus brevis, Lactobacillus ruminis, Lactobacillus mucosae).Las especies deLactobacillusfueron más numerosas en los sujetos afectados por HGNA, con o sin EHNA, que en los controles, mientras que las bifidobacterias fueron frecuentes en los sujetos sanos.
Materiales y procedimientos
El estudio se realizó consecutivamente en 61 niños obesos o con sobrepeso (35 varones, edad 11,45 ± 2,42 años) monitorizados en el Departamento de Enfermedades Hepato-metabólicas (Roma, Italia) del Hospital Pediátrico e Instituto de Investigación Niño Jesús (OPBG, por sus siglas en italiano) en 2013. Todos los pacientes se sometieron a pruebas para detectar causas secundarias de hígado graso, como hepatitis, citomegalovirus e infecciones virales de Epstein-Barr, enfermedad hepática, enfermedades autoinmunitarias, enfermedad hepato-metabólica, enfermedad de Wilson, enfermedad celiaca y deficiencia de alfa-1-antitripsina, que fueron descartadas usando criterios histológicos, de laboratorio y clínicos estándar. Cincuenta y tres pacientes, con un IMC [índice de masa corporal] > percentil 95, y/o hipertransaminasemia y esteatosis, fueron sometidos a biopsia hepática para la evaluación del daño al hígado. La población de estudio estuvo constituida por 3 grupos: 8 (13,12%) obesos, 27 (44,26%) con EHGNA y 26 (42,62%) con EHNA nítida. Además, como controles (sujetos de control) se usaron 54 niños sanos de edad correspondiente, inscritos en la Unidad de Microbioma Humano del OPBG.
El comité de ética de investigación del hospital autorizó el estudio, que se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki (según la revisión de Seúl, Corea, de octubre de 2008). Los padres de los sujetos inscritos dieron consentimiento informado por escrito. El estudio fue aprobado por el comité de ética del OPBG (n° de referencia 768.12).
Se recogieron muestras de heces de todos los niños afectados y de los sujetos de control y se analizaron en la Unidad de Microbioma Humano del OPBG.
Análisis antropométricos y de laboratorio
Los parámetros antropométricos, incluyendo el peso, la altura, el IMC y la circunferencia de la cintura se midieron en todos los niños usando procedimientos estandarizados. La obesidad se definió como un IMC > percentil 95, ajustado por edad y sexo según los gráficos de crecimiento de la OMS. Los niveles de glucosa en sangre en ayunas (GSA), de alanina aminotransferasa (ALT), de aspartato aminotransferasa (AST), de Y-glutamiltransferasa (GGT), de triglicéridos (TG) en suero en ayunas y de colesterol total se determinaron usando procedimientos estandarizados en el laboratorio de los inventores. La insulina se midió mediante radioinmunoensayo (MYRIA Technogenetics, Milán, Italia).
El grado de resistencia/sensibilidad a la insulina se determinó evaluando el modelo homeostático (HOMA, por sus siglas en inglés). Se consideró que un valor de HOMA > 2 era indicativo de resistencia a la insulina.
A todos los pacientes se les realizó una exploración ecográfica abdominal.
Radiólogos expertos designados desconocedores de las condiciones clínicas de los pacientes realizaron una ecografía del hígado después de una noche de ayuno.
Se analizó el hígado en términos de marcadores de hígado graso usando criterios establecidos: una ecoestructura hepática brillante (en comparación con la respuesta ecográfica del riñón derecho).
Extracción de ADN
Cada muestra de heces recogida de los 115 niños fue sometida a un análisis metagenómico adicional que tenía ARNr 16S como diana. Se extrajo ADN de cada muestra usando el QlAamp DNA Stool Mini Kit (Qiagen, Alemania).
Las heces se resuspendieron en 1,5 ml detampón fosfato salino (PBS, por sus siglas en inglés), se homogeneizaron mediante mezcla durante 2 minutos y se centrifugaron a 20.800*g. Después de retirar el sobrenadante, el sedimento se resuspendió en 500 pl de PBS, a los que se añadieron 500 pl de perlas/PBS (1 mg/pl, p/v) (perlas de vidrio lavadas con ácido, SigmaAldrich). El sobrenadante se recogió y se trató durante un ciclo de congelación/descongelación (-20°C/70°C) durante 20 minutos en cada fase, como se ha descrito anteriormente. Tras una centrifugación a 5.200*g durante 5 minutos, el sobrenadante se sometió a extracción con el QlAamp DNA Stool Mini Kit (Qiagen, Alemania) según las instrucciones del fabricante y subsiguientemente se sometió a un proceso de análisis metagenómico. El microbioma intestinal se examinó mediante pirosecuenciación de las regiones V1-V3 del gen de ARNr 16S (tamaño del amplicón 520 pb), en una plataforma GS Junior (454 Life Sciences, Roche Diagnostics, Italia).
Resultados
El análisis reveló una distribución prevalente de 3 especies principales deBifidobacterium (Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium adolescentis)y 5 especies de Lactobacillus(Lactobacillus zeae, Lactobacillus vaginalis, Lactobacillus brevis, Lactobacillus ruminis, Lactobacillus mucosae),que aparecían de manera diferente en los análisis metagenómicos específicos. En particular, el L.zeaeestaba presente en los cuatro grupos (es decir, de niños obesos, de control —CTRL— , con HGNA y EHNA), mientras que el L.ruminisy elL. vaginalisestaban presentes únicamente en los grupos con HGNA y EHNA. ElL. mucosaeestaba asociado con la obesidad y el HGNA, y elL. breviscon los sujetos con EHNA y de control (Figura 1).
En cambio, se observó una correlación inversa entre las bifidobacterias y el HGNA y la EHNA; en particular, aunque las especies B.longum,B.adolescentisyB. bifidumestaban reducidas en gran medida en todos los pacientes, demostraron estar presentes en un grado mucho mayor en los sujetos de control. De hecho, la especie B.bifidumestaba presente únicamente en el grupo de sujetos de control, mientras que las especies B.adolescentisyB. longumestaban presentes en un grado mayor en los sujetos de control y a una concentración menor en los grupos con obesidad y EHNA (Figura 2).
En este estudio se demostró un aumento en las especies deLactobacillusen pacientes con EHNA y HGNA en comparación con los sujetos de control. Estos datos están en desacuerdo con un estudio experimental previo que demostraba que la administración de un probiótico basado en elLactobacillus johnsoniia ratas alimentadas con una dieta rica en grasa (DRG) era capaz de prevenir el desarrollo de la EHGNA (Ren T, Huang C, Cheng M. “Dietary blueberry and bifidobacteria attenuate nonalcoholic fatty liver disease in rats”. Oxid Med Cell Longev.
2014;2014:469059) afectando la vía de señalización mediada por SIRT1.
La discrepancia entre estos resultados y el presente estudio puede ser atribuida a una actividad específica de los lactobacilos o al uso de modelos animales que pueden no reflejar completamente a los seres humanos. Es interesante señalar que todos los pacientes obesos inscritos en el presente estudio mostraron una reducción significativa en la presencia de bifidobacterias en comparación con los sujetos de control, sugiriendo así un posible papel de las bifidobacterias también en esta enfermedad. Su papel en la obesidad es, de hecho, objeto de controversia, demostrando algunos estudios una implicación de las mismas en el aumento de peso corporal, y mostrando otros resultados opuestos. En particular, las cepas de la especieB. longumdemostraron ser particularmente capaces de reducir los aumentos en peso y grasa corporal en un grupo de ratas alimentadas con una dieta rica en grasa durante 5 semanas.
Las especies deLactobacillusdemostraron estar asociadas tanto con un peso normal como con la obesidad.
En conclusión, se demostró que las cepas de bifidobacterias probióticas, en particular las cepas de bacterias probióticas pertenecientes a las especiesBifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium bifidumyBifidobacterium longum,y los lactobacilos pueden influir en la EHGNA de manera diferente (Tabla 1).
Tabla 1
Con base en los resultados de este estudio, que estableció la ausencia de ciertas especies deBifidobacteriumen sujetos afectados de EHNA, HGNA y obesidad, o con riesgo de desarrollarlos, y la presencia de las mismas especies en sujetos sanos que no corrían riesgo, se descubrió con sorpresa que varias especies deBifidobacterium— concretamente, las especies B.adolescentis, B. longumy B.bifidum— pueden desempeñar un papel en la protección contra el desarrollo de EHNA, HGNA y obesidad, en vista de su significativa reducción en pacientes afectados por tales trastornos.
La administración de cepas específicas debidamente seleccionadas deB.adolescentis,B.longumyB.bifidum, individualmente o en combinación conOscillospira,puede mejorar los síntomas y el curso clínico de la EHGNA, especialmente en sujetos obesos de edad pediátrica (0-18, preferiblemente 1-14 años); dichas cepas bacterianas son preferiblemente las indicadas más arriba como (i) a (vi) y las composiciones de interés de la presente invención son las indicadas más arriba como C, C1, C2, C3 y C4.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Cepas bacterianas pertenecientes a la especieB. adolescentisseleccionadas del grupo que comprende o está constituido por:
- ( i )Bifidobacterium adolescentisBA06, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32479; y
- (ii)Bifidobacterium adolescentisBA07, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 21.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32491.
2. Cepas bacterianas pertenecientes a la especieB. bifidumseleccionadas del grupo que comprende o está constituido por:
- (iii)Bifidobacterium bifidumBB07, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32480; y
- (iv)Bifidobacterium bifidumBB08, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32481.
3. Cepas bacterianas pertenecientes a la especieB. longumseleccionadas del grupo que comprende o está constituido por:
- (v)Bifidobacterium longumBL22, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32482; y
- (vi)Bifidobacterium longumBL23, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32483.
4. Las cepas bacterianas según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, siendo dichas cepas bacterianas pertenecientes a las especiesBifidobacterium adolescentis,Bifidobacterium bifidumyBifidobacterium longumpara ser usadas en el tratamiento preventivo y/o curativo de síntomas y/o patologías derivados o conectados con el síndrome metabólico, el agrandamiento hepático, la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) y/o la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en un sujeto; comprendiendo preferiblemente dicho tratamiento la administración oral de dichas cepas al sujeto.
5. Una composición (C) que comprende una cantidad efectiva de una mezcla que comprende o está constituida por al menos una cepa bacteriana seleccionada entre las cepas bacterianas pertenecientes a la especieB. adolescentisseleccionadas del grupo que comprende o está constituido por:
- ( i )Bifidobacterium adolescentisBA06, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32479; y
- (ii)Bifidobacterium adolescentisBA07, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 21.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32491; o
entre las cepas bacterianas pertenecientes a la especieB. bifidumseleccionadas del grupo que comprende o está constituido por:
- (iii)Bifidobacterium bifidumBB07, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32480; y
- (iv)Bifidobacterium bifidumBB08, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32481; o
entre las cepas bacterianas pertenecientes a la especieB. longumseleccionadas del grupo que comprende o está constituido por:
- (v)Bifidobacterium longumBL22, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32482; y
- (vi)Bifidobacterium longumBL23, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32483;
para ser usadas en el tratamiento preventivo y/o curativo de síntomas y/o patologías derivados o conectados con el síndrome metabólico, el agrandamiento hepático, la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) y/o la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en un sujeto; comprendiendo preferiblemente dicho tratamiento la administración oral de dicha composición (C) al sujeto.
6. La composición (C) para su uso según la reivindicación 5 en donde el sujeto tiene una edad comprendida entre 0 y 18 años, preferiblemente entre 1 y 14 años.
7. La composición (C) para su uso según una de las reivindicaciones precedentes 5 o 6 en donde la composición comprende, además, cepas bacterianas perteneciente al géneroOscillospira.
8. Un preparado farmacéutico o un dispositivo médico o un complemento alimentario que comprende una composición (C) que comprende (I) una cantidad efectiva de una mezcla que comprende o está constituida por al menos una cepa bacteriana seleccionada entre las cepas bacterianas pertenecientes a la especieB. adolescentisseleccionadas del grupo que comprende o está constituido por:
- ( i )Bifidobacterium adolescentisBA06, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32479; y
- (ii)Bifidobacterium adolescentisBA07, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 21.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32491; o
entre las cepas bacterianas pertenecientes a la especieB. bifidumseleccionadas del grupo que comprende o está constituido por:
- (iii)Bifidobacterium bifidumBB07, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32480; y
- (iv)Bifidobacterium bifidumBB08, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32481; o
entre las cepas bacterianas pertenecientes a la especieB. longumseleccionadas del grupo que comprende o está constituido por:
- (v)Bifidobacterium longumBL22, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32482; y
- (vi)Bifidobacterium longumBL23, depositado en el Instituto DSMZ en Alemania por Probiotical S.p.A. el 7.4.2017 y que tiene el n° de depósito 32483; y
(II) al menos un excipiente adecuado para su uso farmacéutico y/o alimentario.
9. El preparado farmacéutico o el dispositivo médico o el complemento alimentario según la reivindicación 8 en donde la mezcla (i) de la composición (C) comprende cepas bacterianas pertenecientes a una especie seleccionada del grupo constituido o, alternativamente, que comprende cada una de las especiesBifidobacterium longum, Bifidobacterium adolescentisyBifidobacterium bifidum.
10. El preparado farmacéutico o el dispositivo médico o el complemento alimentario según la reivindicación 8 o 9 en donde la mezcla (i) de la composición (C) comprende, además, bacterias pertenecientes al géneroOscillospira.
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