ES2963446T3 - Composición farmacéutica y aplicación de la misma - Google Patents

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Chuansheng Ge
Baisong Liao
Wen-Cherng Lee
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Abstract

Se divulga una composición farmacéutica y una aplicación de la misma. La composición farmacéutica incluye uno o más de un compuesto benzoheterocíclico como se muestra en la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo, una forma cristalina del mismo, un cocristal del mismo, un estereoisómero del mismo, un compuesto isotópico del mismo, un metabolito del mismo y un profármaco del mismo, y un modulador de la vía del receptor de andrógenos. La composición farmacéutica inhibe mejor el crecimiento de células de cáncer de próstata. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica y aplicación de la misma
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente china N° CN201510631654.9 presentada el 29 de septiembre de 2015.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica.
Técnicas anteriores
El cáncer de próstata es una neoplasia maligna común en el sistema reproductor masculino. Las estadísticas elaboradas por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer de la Organización Mundial de la Salud en 2012 mostraron que el número de pacientes con cáncer de próstata recientemente diagnosticados en el mundo fue de 1,1 millones en ese año, lo que representa aproximadamente el 15% del número total de nuevos casos de cáncer, lo que lo convierte en el segundo cáncer más común en hombres en todo el mundo. En los Estados Unidos, la incidencia del cáncer de próstata ocupa el primer lugar en todas las neoplasias malignas, con la segunda tasa de mortalidad más alta, solo superada por el cáncer de pulmón. Aunque la incidencia de cáncer de próstata en China es mucho menor que en los países occidentales, ha mostrado una tendencia de crecimiento significativa en los últimos años y ocupa el primer lugar entre los tumores urológicos masculinos, y la mayoría de los cánceres de próstata se diagnosticaron en la fase terminal.
El crecimiento de las células del cáncer de próstata requiere el apoyo de andrógenos, incluida la testosterona. Por lo tanto, las estrategias de tratamiento fijadas como objetivo para el cáncer de próstata se centran principalmente en la síntesis de andrógenos y la unión al receptor androgénico de los mismos. Por ejemplo, Enzalutamida, un fármaco contra el cáncer de próstata comercializado por la FDA de EE.UU. en agosto de 2012, es un antagonista del receptor androgénico de moléculas pequeñas, que finalmente inhibe la vía de los receptores androgénicos mediante la inhibición competitiva de la unión del andrógeno a su receptor, logrando con ello el efecto de tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración.
Enzalutamida también muestra algunos efectos secundarios en estudios clínicos, tales como debilidad o fatiga, lumbago, diarrea, dolor en las articulaciones, sofocos, hinchazón de los tejidos, dolor musculoesquelético, dolor de cabeza, infección del tracto respiratorio superior, mareos, compresión de la médula espinal y síndrome de cauda equina, debilidad muscular, discoimesis, infección del tracto respiratorio inferior, hematuria, hormigueo, ansiedad e hipertensión, etc.
Para el tratamiento del cáncer, la combinación de fármacos se utiliza a menudo en la práctica clínica para mejorar el efecto del tratamiento, por ejemplo, la combinación de docetaxel y prednisona para uso en el tratamiento del cáncer de próstata. Sin embargo, personas se han enfrentado a grandes contratiempos al explorar nuevos regímenes combinados. Uno de los ejemplos típicos es que aunque la combinación de docetaxel y prednisona puede tratar el cáncer de próstata (Tannock et al. N. Eng. J. Med. (2004), 351, 1502-1512), el régimen de combinación de docetaxel, prednisona y lenalidomida fracasó en un ensayo clínico de fase III en el que participaron más de 1000 pacientes con cáncer de próstata (Petrylak et al. Lancet Oncol. (2015) 16-4, 417-425). También debe tenerse en cuenta que los resultados de varios estudios clínicos de fase II también indicaron que la eficacia clínica de lenalidomida sola en el tratamiento del cáncer de próstata no fue satisfactoria (Xing et al. Asian Pac. J. Cancer Prev. (2015) 16- 9, 3969-3972). Por lo tanto, se ha convertido en un problema técnico urgente a resolver en la técnica explorar regímenes combinados de fármacos contra el cáncer de próstata (incluyendo enzalutamida, etc.) para mejorar la eficacia y reducir los efectos tóxicos y secundarios. El documento US 2003/045552 A1 describe compuestos de isoindol-imida que son potentes inhibidores de la producción de TNF-a e IL-1 p, y estimuladores de la producción de IL-10 y células T en mamíferos. El documento US 2011/196150 A1 describe compuestos de 4'-arilmetoxi isoindolina y sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento, la gestión y prevención de diversas enfermedades y trastornos. El documento US 2015/080419 A1 describe derivados de quinzolinona 5-sustituidos y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos compuestos para uso en el tratamiento, la prevención y gestión de diversos trastornos. El documento US 2004/087546 A1 describe 1-oxo- y 1,3 dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolinas sustituidas con amino en el anillo benzo para uso en el tratamiento de cánceres. El documento US 2014/011774 A1 describe composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de compuestos SARM y agentes antirresortivos tales como compuestos SERM, incluyendo, entre otros, raloxifeno, y usos de los mismos para tratar la osteoporosis y enfermedades asociadas. William D. Figg ET AL, "A Randomized Phase II Trial of Thalidomide, an Angiogenesis Inhibitor, in Patients with Androgen-independent Prostate Cancer", Clinical Cancer Research, Estados Unidos, (20010701), página 1888, describe que talidomida, un agente antiangiogénico agente, tiene cierta actividad en pacientes con cáncer de próstata metastásico en los que han fracasado múltiples terapias. FIGG W D ET AL, "A Double-Blind Randomized Crossover Study of Oral Thalidomide Versus Placebo for Androgen Dependent Prostate Cancer Treated With Intermittent Androgen Ablation", JOURNAL OF UROLOGY, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, BALTIMORE, MD, EE.UU., vol. 181, n° 3, describe que talidomida puede prolongar la supervivencia libre de progresión en hombres con cáncer de próstata bioquímicamente recurrente tratados con terapia de privación androgénica limitada. GLTLLEY J LET AL, "Kinetics of Serum Androgen Normalization and Factors Associated With Testosterone Reserve After Limited Androgen Deprivation Therapy for Nonmetastatic Prostate Cancer", JOURNAL OF UROLOGY, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, BALTIMORE, MD, EE.UU., vol. 180, n24, describe la terapia de privación androgénica para el cáncer de próstata no metastásico. CHADI NABHAN ET AL, "Lenalidomide Monotherapy in Chemotherapy-Naive, Castration-Resistant Prostate Cancer Patients: Final Results of a Phase II Study", CLINICAL GENITOURINARY CANCER, US, (20140201), vol. 12, n° 1, describe que la monoterapia con lenalidomida demuestra una actividad modesta en el CPRC sin tratamiento previo con quimioterapia. El documento WO 2011/050962 A1 describe sales por adición de ácidos de lenalidomida y/o pomalidomida, así como formas polimórficas deseables de hidrógeno-sulfato de lenalidomida para el tratamiento del cáncer, trastornos inmunitarios y/o terapia de trasplante. Jeanny B Aragon-Ching ET AL, "Thalidomide analogues as anticancer drugs", Recent patents on anti-cancer drug discovery, United Arab Emirates, (20070601), páginas 167 - 174, describe múltiples análogos de talidomida, incluyendo lenalidomida, para uso en el tratamiento de tumores sólidos. neoplasias malignas que incluyen cáncer de próstata, melanoma y gliomas. CHADI NABHAN ET AL, "The Role of IMiDs Alone or in Combination in Prostate Cancer", CLINICAL GENITOURINARY CANCER, EE.UU., (20120901), vol. 10, n° 3, describe diferentes mecanismos que hacen que el cáncer de próstata sea resistente a la castración y elabora datos sobre talidomida y lenalidomida en CRPC. ANDRESSA ARDIANI ET AL, "Androgen deprivation therapy sensitizes prostate cancer cells to T-cell killing through androgen receptor dependent modulation of the apoptotic pathway", ONCOTARGET, Estados Unidos, (20141015), vol. 5, n° 19, describe que el gen NAIP estaba significativamente disminuido en células tumorales de próstata humanas tratadasin vitroein vivocon enzalutamida. MICHAEL E. JUNG ET AL, "Structure-Activity Relationship for Thiohydantoin Androgen Receptor Antagonists for Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC)", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, (20100408), vol. 53, n° 7, describe que se llevó a cabo un estudio de relación estructura-actividad en una serie de tiohidantoínas y sus análogos que condujo al descubrimiento de un candidato clínico potencial para el tratamiento del cáncer de próstata refractario a hormonas.
Contenido de la presente invención
La invención se recoge en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
El problema técnico a resolver en la presente invención es mejorar la eficacia de los presentes fármacos contra el cáncer de próstata (incluyendo enzalutamida, etc.).
Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía o métodos de diagnósticoin vivoen realizaciones de esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en esos métodos.
En un aspecto de la presente invención, proporciona una composición farmacéutica que comprende: i) un compuesto benzoheterocíclico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, y ii) uno o más moduladores de la vía del receptor androgénico;
en donde la combinación del compuesto benzoheterocíclico y el modulador de la vía del receptor androgénico es la siguiente: B001 y enzalutamida, K001 y enzalutamida, D107 y enzalutamida, B001 y ARN-509, K001 y ARN-509, D107 y ARN-509, B001 y galeterona, K001 y galeterona, D107 y galeterona, B001 y<o>D<m>-201, K001 y ODM-201, D108 y ODM-201, F001 y ODM-201, B002 y enzalutamida, B003 y enzalutamida, B004 y enzalutamida, B005 y enzalutamida, B006 y enzalutamida, B002 y ARN-509, B003 y ARN-509, B004 y ARN-509, B005 y ARN-509, B006 y ARN-509, B001 y enzalutamide y galeterona, B001 y enzalutamida y acetato de abiraterona, B001 y ARN-509 y acetato de abiraterona, B001 y ARN-509 y galeterona, K001 y enzalutamide y galeterona, K001 y enzalutamida y acetato de abiraterona, K001 y ARN-509 y acetato de abiraterona, K001 y ARN-509 y galeterona;
en donde las estructuras de B001, B002, B003, B004, B005, B006, F001, K001, D107 y D108 son las siguientes:
y
en donde
la estructura de ARN-509 es
En una realización de la presente invención, se proporciona la composición farmacéutica arriba mencionada para uso en la prevención y/o el tratamiento del cáncer de próstata.
En algunas realizaciones de la presente invención, en la composición farmacéutica arriba mencionada para uso en la prevención y/o el tratamiento del cáncer de próstata, el compuesto benzoheterocíclico y el modulador de la vía del receptor androgénico se administran simultáneamente, o en orden secuencial, o por separado.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende: i) un compuesto benzoheterocíclico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, y ii) uno o más moduladores de la vía del receptor androgénico y iii) un compuesto hormonal;
en donde el compuesto benzoheterocíclico es B001, K001 o D101; y
en donde la combinación del modulador de la vía del receptor androgénico y el compuesto hormonal es prednisona y acetato de abiraterona, enzalutamida y prednisona, ARN-509 y prednisona, enzalutamida y galeterona y prednisona, enzalutamida y acetato de abiraterona y prednisona, ARN-509 y galeterona y prednisona, ARN-509 y acetato de abiraterona y prednisona;
en donde las estructuras de B001, K001 y D101 son las siguientes:
y
en donde
la estructura de ARN-509 es
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona la composición farmacéutica arriba mencionada para uso en la prevención y/o el tratamiento del cáncer de próstata.
En algunas realizaciones de la presente invención, en la composición farmacéutica arriba mencionada para uso en la prevención y/o el tratamiento del cáncer de próstata, el compuesto benzoheterocíclico y el modulador de la vía del receptor androgénico se administran simultáneamente, o en orden secuencial, o por separado.
En la composición farmacéutica, el uso o el método de prevención y/o tratamiento del cáncer de próstata de la presente invención, la relación molar del compuesto benzoheterocíclico arriba mencionado y el modulador de la vía del receptor androgénico, que se puede seleccionar de acuerdo con la técnica convencional, es preferiblemente 1:0,0001-1:50, más preferiblemente 1:0.0005-1:30 (1:0.0005, 1:0014, 1:0.004, 1:0.013, 1:0.04, 1:0.12, 1:0.33, 1:1, 1:3, 1:9, 1:27), incluso más preferiblemente 1:0,1-1:10.
En la composición farmacéutica, el uso o el método de prevención y/o tratamiento del cáncer de próstata de la presente invención, la cantidad del compuesto benzoheterocíclico arriba mencionado y el modulador de la vía del receptor androgénico no está particularmente limitado, el cual puede seleccionarse de acuerdo con la técnica convencional, por ejemplo, la cantidad del compuesto benzoheterocíclico arriba mencionado puede ser de 0,01-300 pM, preferiblemente 0,05-200 pM, más preferiblemente 0,4-100 pM (por ejemplo 100,00 pM, 33,33 pM, 11,11 pM, 3,70 pM, 1,23 pM, 0,41pM); la cantidad del modulador de la vía del receptor androgénico puede ser de 0,01-100 pM, preferiblemente de 0,05-50 pM, más preferiblemente de 0,05-30 pM, incluso más preferiblemente de 0,05-12 pM (por ejemplo, 11,11 pM, 3,70 pM, 1,23 pM, 0,41 pM, 0,14 pM, 0,05 pM), de manera particularmente preferida de 0,1-10 pM.
En la composición farmacéutica, el uso o el método de prevención y/o tratamiento del cáncer de próstata de la presente invención, cuando comprende, además, el compuesto hormonal, la cantidad del compuesto hormonal no está particularmente limitada si la interacción entre el compuesto benzoheterocíclico arriba mencionado y el modulador de la vía del receptor androgénico como se describe arriba no se ven afectados; la relación molar del compuesto hormonal y el modulador de la vía del receptor androgénico es preferiblemente 1:0,01-1:100, más preferiblemente 1:0,1 -1:10 (por ejemplo 1:0,1, 1:1,2:1, 1:10).
En la composición farmacéutica, el uso o el método de prevención y/o tratamiento del cáncer de próstata de la presente invención, cuando comprende, además, el compuesto hormonal, la cantidad del compuesto hormonal no está particularmente limitada si la interacción entre el compuesto benzoheterocíclico arriba mencionado y el modulador de la vía del receptor androgénico como se describe arriba no se ven afectados; la cantidad del compuesto hormonal y el modulador de la vía del receptor androgénico puede ser independientemente 0,01 -100 pM, preferiblemente 0,05-50 pM, más preferiblemente 0,05-30 pM, incluso más preferiblemente 0,05-12 pM (por ejemplo, 11,11 pM, 10 pM, 5 pM, 3,70 pM, 2 pM, 1,23 pM, 1 pM, 0,41 pM, 0,14 pM, 0,1 pM, 0,05 pM etcétera), de manera particularmente preferible 0,1-10 pM.
La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse en cualquier forma de administración, incluyendo inyección (intravenosa), mucosal, administración oral (preparación sólida y líquida), inhalación, administración ocular, administración rectal, tópica o parenteral (infusión, inyección, implantación), administración subcutánea, venosa, arterial, intramuscular). La composición farmacéutica de la presente invención también puede ser una preparación de liberación controlada o de liberación retardada. Ejemplos de preparaciones orales sólidas incluyen, pero no se limitan a, polvo, cápsula, comprimido oblongo, cápsula blanda, píldora y tableta. Ejemplos de preparaciones líquidas para administración oral o mucosal incluyen, pero no se limitan a suspensión, emulsión, elixir y solución. Ejemplos de preparaciones para la administración tópica incluyen, pero no se limitan a emulsión, gel, ungüento, crema, parche, pasta, espuma, loción, gotas o preparación de suero. Ejemplos de preparaciones para administración parenteral incluyen, pero no se limitan a, solución inyectable, preparación seca que se puede disolver o suspender en un soporte farmacéuticamente aceptable, suspensión inyectable y emulsión inyectable. Ejemplos de otras preparaciones adecuadas de la composición farmacéutica incluyen pero no se limitan a gotas para los ojos y otras preparaciones oftálmicas; aerosol, tal como aerosol nasal o inhalación; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración parenteral; supositorio y pastilla.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender, además, un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como los que se utilizan ampliamente en el campo de la fabricación de fármacos. El excipiente se utiliza principalmente para proporcionar una composición farmacéutica segura, estable y funcionalizada, y también puede proporcionar un procedimiento que haga que los ingredientes activos se disuelvan a una velocidad deseada después de que el sujeto reciba la administración o fomente la absorción efectiva de los ingredientes activos después de que el sujeto haya sido administrado con la composición. El excipiente puede ser una carga inerte o puede proporcionar una determinada función, tal como estabilizar el valor del pH general de la composición o prevenir la degradación de los ingredientes activos de la composición. El excipiente farmacéuticamente aceptable puede comprender uno o más de los siguientes excipientes: aglutinante, agente de suspensión, emulsionante, diluyente, carga, agente de granulación, adhesivo, agente disgregante, lubricante, agente antiadherente, deslizante, agente humectante, agente gelificante, retardador de la absorción, inhibidor de la disolución, agente reforzante, adsorbente, tampón, agente quelante, conservante, colorante, agente aromatizante y agente edulcorante. El soporte farmacéuticamente aceptable puede adoptar diversas formas dependiendo de la forma de preparación deseada. Por ejemplo, para la preparación oral líquida, los soportes y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, colorantes, etc. Como otro ejemplo ilustrativo, para la preparación oral sólida, soportes y aditivos adecuados incluyen almidón, azúcar, diluyente, agente de granulación, lubricante, adhesivo, agente desintegrante, etc. Habitualmente, los soportes o excipientes farmacéuticamente aceptables no deben ser tóxicos. La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender uno o más soporte(s)/excipiente(s) adecuados. La cantidad y el tipo de excipiente varían de acuerdo con los requisitos. Una persona experta en la técnica puede determinar fácilmente el o los soportes/excipientes apropiados a añadir a la composición farmacéutica de la presente invención basada en los contenidos descritos en esta memoria.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar de acuerdo con la divulgación utilizando cualquier método conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar mezclando uno o más de los compuestos benzoheterocíclicos arriba mencionados, su sal farmacéuticamente aceptable, su estereoisómero, así como el modulador de la vía del receptor androgénico con el soporte farmacéuticamente aceptable y, o mezclando uno o más de los compuestos benzoheterocíclicos arriba mencionados, su sal farmacéuticamente aceptable, su estereoisómero, el modulador de la vía del receptor de andrógenos así como el compuesto hormonal con el soporte farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con tecnologías de mezcla de fármacos convencionales, que incluyen pero no se limitan a mezcladura, disolución, granulación, emulsión, molienda, encapsulación, inclusión o liofilización convencionales.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención se refiere a una preparación de liberación controlada. Como se utiliza en esta memoria, "preparación de liberación controlada" se refiere a una preparación, en donde el ingrediente activo terapéutico de la composición farmacéutica tiene una tasa de liberación controlada, o un retraso específico para controlar el sitio de liberación del ingrediente activo terapéutico en el sujeto al que se ha administrado la composición farmacéutica. Una preparación de liberación controlada puede comprender un agente de liberación controlada, tal como un agente de liberación sostenida (liberación sostenida o liberación retardada) y un agente de liberación retardada (liberación retardada).
Tal como se utiliza en esta memoria, las expresiones "liberación sostenida" y "liberación retardada" se refieren a prolongar la liberación del ingrediente activo terapéutico de la composición farmacéutica. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "liberación retardada" se refiere a que el ingrediente activo terapéutico se libera de la composición farmacéutica en un sitio específico o en un entorno deseado cuando la composición alcanza el entorno deseado en el sujeto que ha recibido la administración o después de un período específico de tiempo desde que el sujeto recibe la administración.
Tal como se utiliza en esta memoria, las expresiones "agente de liberación sostenida" y "agente de liberación retardada" se refieren a un compuesto o un aditivo que controla la liberación del ingrediente terapéutico activo de la composición, para hacer la liberación gradual y prolongar el tiempo de liberación. El agente de liberación sostenida o retardada puede hacer que el ingrediente activo terapéutico se libere dentro de un período de tiempo específico después de que se administró la composición a un sujeto.
La "liberación controlada" de la composición farmacéutica de la presente invención se puede lograr mediante una diversidad de condiciones, que incluyen, pero no se limitan a pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones o compuestos fisiológicos. La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender, además, un recubrimiento entérico que controla la liberación del ingrediente activo en la composición farmacéutica, liberándolo de forma gradual y continua de la composición en un período de tiempo deseado, de modo que el ingrediente activo pueda desempeñar un papel terapéutico o preventivo durante un período prolongado de tiempo. La composición farmacéutica de liberación controlada puede comprender, además, uno o más de otros agentes terapéuticos o medicamentos como se describe más adelante.
Un experto en la técnica puede estar familiarizado con aquellas preparaciones de liberación controlada, agentes de liberación sostenida y retardada apropiados basados en los contenidos descritos. Cualquier composición descrita en esta memoria puede ser adecuada para la preparación de liberación controlada, tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas blandas y comprimidos oblongos.
En la presente invención, la expresión "ingrediente activo" se refiere al ingrediente activo en la composición farmacéutica de la presente invención, es decir, uno o más de los compuestos benzoheterocíclicos arriba mencionados, su sal farmacéuticamente aceptable, su estereoisómero y el modulador de la vía del receptor androgénico, o uno o más de los compuestos benzoheterocíclicos arriba mencionados, su sal farmacéuticamente aceptable, su estereoisómero, el modulador de la vía del receptor andogénico y el compuesto hormonal.
Cuando la composición farmacéutica de la presente invención se administra a un sujeto con el fin de tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, el ingrediente activo de la composición farmacéutica se puede administrar por la misma vía o por una vía diferente. La vía de administración puede ser cualquier vía descrita en esta memoria, incluyendo, pero no limitadas a la vía oral, por inhalación, por inyección, oftálmica, mucosal, rectal, en emulsión, liposoma, implante de acción prolongada o proceso de liberación controlada sostenida. La vía de administración específica dependerá del propio agente terapéutico y de la preparación, así como de la enfermedad, trastorno o afección a prevenir o tratar. De acuerdo con la presente divulgación, el nivel de habilidad de un experto ordinario en la técnica es suficiente para determinar la vía de administración de otros agentes terapéuticos. El ingrediente activo en la composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar al sujeto dentro de un período de tiempo (período de administración) seguido de un período sin administración del compuesto (período de no administración). El período de administración y el período de no administración se pueden repetir las veces deseadas. La duración y los tiempos deseados del período de administración o del período de no administración dependerán del tipo y/o de la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando o previniendo, así como del sexo, la edad, el peso y otros parámetros (p. ej. el estado biológico, físico y fisiológico del sujeto individual, etc.) del sujeto individual. Cada uno de los ingredientes activos en la composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar simultáneamente al sujeto en un período de tiempo y también se puede administrar al sujeto secuencialmente en un período de tiempo. De acuerdo con la presente divulgación, el nivel de habilidad de una persona ordinaria en la técnica es suficiente para determinar la duración y los tiempos apropiados del período de administración y/o período de no administración.
El método terapéutico en la presente invención comprende administrar la composición farmacéutica a un sujeto mediante cualquier procedimiento adecuado, tal como inyección, vía mucosal, oral, por inhalación, ocular, rectal, implante de acción prolongada, liposoma, emulsión o proceso de liberación sostenida.
Un experto en esa técnica entenderá que la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de la composición farmacéutica de la presente invención puede variar con factores, para un sujeto específico, tales como la edad, la dieta, la salud, etc., el síntoma o la enfermedad a tratar o prevenir, la gravedad del trastorno o afección, y las complicaciones y tipos, y las preparaciones utilizadas, etc. De acuerdo con las divulgaciones en la presente invención, un experto en la técnica puede determinar fácilmente la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz deseada administrada al sujeto, para inducir la respuesta biológica o médica deseada en el sujeto.
El uso combinado de cada uno de los ingredientes activos en la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede tener un efecto sinérgico en el tratamiento o la prevención de cualquier enfermedad, trastorno o afección.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar a un sujeto para el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección de cáncer de próstata.
En una realización de la invención, los ingredientes activos en la composición farmacéutica se administran a un sujeto simultáneamente. En otra realización, los ingredientes activos en la composición farmacéutica se administran en un orden secuencial. En otra realización, los ingredientes activos en la composición farmacéutica se administran por separado. El modulador de la vía del receptor androgénico y/o el compuesto hormonal se pueden administrar antes, simultáneamente con o después de la administración de uno o más de los compuestos benzoheterocíclicos arriba mencionados, su sal farmacéuticamente aceptable o su estereoisómero.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del compuesto (en esta memoria se hace referencia a uno o más de los compuestos benzoheterocíclicos arriba mencionados, a su sal farmacéuticamente aceptable o a su estereoisómero, al modulador de la vía del receptor androgénico o al compuesto hormonal administrado a cada uno de los sujetos es de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1000 mg/día, deaproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg/día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/día, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 25 mg/día o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/día.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz (a la que se alude en esta memoria como cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno o más de los compuestos benzoheterocíclicos arriba mencionados, su sal farmacéuticamente aceptable o su estereoisómero, el modulador de la vía del receptor androgénico o el compuesto hormonal es aproximadamente 0,01, aproximadamente 0,05, aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,6, aproximadamente 0,8, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450, aproximadamente 500, aproximadamente 550, aproximadamente 600, aproximadamente 650, aproximadamente 700, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 850, aproximadamente 900 o aproximadamente 1000 mg/día/sujeto.
En otra realización, la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del modulador de la vía del receptor androgénico o del compuesto hormonal en la composición farmacéutica de la presente invención puede ser menor que la cantidad eficaz cuando no se administra el compuesto benzoheterocíclico arriba mencionado, su sal farmacéuticamente aceptable o su estereoisómero de la presente invención.
En la presente invención, la cantidad del compuesto administrado, la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz, la dosis, la dosis inicial y similares se refieren todos a la cantidad de un compuesto específico, por ejemplo, un compuesto benzoheterocíclico específico arriba mencionado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, un modulador específico de la vía del receptor androgénico o una hormona específica, en lugar de una combinación de múltiples compuestos.
En la presente invención, la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del modulador de la vía del receptor androgénico o del compuesto hormonal en el método es bien conocida por los expertos en la técnica, y la guía para la administración se puede encontrar en las patentes y solicitudes de patente publicadas citadas en esta memoria, y Wells et al, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a edición, Appleton y Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edición Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) y otras publicaciones médicas. Sin embargo, un experto normal en la técnica está bien cualificado para determinar el intervalo de dosis óptimo de los otros agentes terapéuticos. Sin embargo, un experto ordinario en la técnica está bien cualificado para determinar el intervalo de dosis óptimo de los otros agentes terapéuticos.
La expresión "modulador de la vía de los receptores androgénicos" en la presente invención comprende inhibidor de andrógenos, inhibidor de los receptores androgénicos, inhibidor de la biosíntesis de andrógenos y otros fármacos que afectan la vía de los receptores androgénicos.
Tal como se utiliza en esta memoria, cuando se hace referencia a una sal, composición y excipiente, etc. específicos, como "farmacéuticamente aceptable", significa que la sal, la composición, el excipiente, etc., generalmente no son tóxicos, son seguros y adecuados para uso en un sujeto, preferiblemente un sujeto mamífero, más preferiblemente un sujeto humano.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" en esta memoria se refiere a una sal orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de la sal incluyen, pero no se limitan a: sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, hidrosulfato, fosfato, fosfato ácido, sal del ácido isonicotínico, lactato, sal del ácido salicílico, citrato ácido, tartrato, oleato , tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metano sulfonato, etano sulfonato, benceno sulfonato, p-tolueno sulfonato y embonato (es decir, 1-1-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos de la presente invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos. Sales alcalinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a sal de aluminio, sal de calcio, sal de litio, sal de magnesio, sal de potasio, sal de sodio, sal de zinc, sal de bismuto y sal de dietanolamina. Para una revisión de las sales farmacéuticamente aceptables, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002).
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "metabolito" se refiere a una sustancia activa producida por cambios en la estructura química que experimenta una molécula de fármaco in vivo, la sustancia activa es generalmente un derivado de la molécula de fármaco mencionada anteriormente y también puede modificarse químicamente.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "polimorfo" se refiere a una o más estructuras cristalinas formadas por la diferente disposición de moléculas en el espacio reticular cuando cristalizan.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "co-cristal" se refiere a un sistema multicomponente que comprende una o más moléculas de API (ingrediente farmacéutico activo) y una o más moléculas objeto (o ligando). En el cocristal, las moléculas de API y las moléculas objeto (o ligando) existen como sólidos a temperatura ambiente cuando se utilizan solo en su forma pura (con el fin de distinguir el co-cristal del solvato o hidrato). De esta definición particular, se excluyen las sales en las que se produce un intercambio de protones significativo o completo entre las moléculas API y las moléculas huésped. En el co-cristal, API y ligandos interactúan a través de enlaces hidrógeno y otras posibles interacciones no covalentes. Cabe señalar que el propio co-cristal puede formar solvatos, incluyendo los hidratos. El objeto (o ligando) se refiere a otros ácidos, bases o compuestos no iónicos fisiológicamente aceptables.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "solvato" se refiere a una forma cristalina del compuesto benzoheterocíclico arriba mencionado, la sal farmacéuticamente aceptable, el polimorfo, el co-cristal, el estereoisómero, el compuesto isotópico, el metabolito o el profármaco del mismo que, además, comprende una o más moléculas de disolvente incorporadas en la estructura cristalina. El solvato puede incluir una cantidad estequiométrica o una cantidad no estequiométrica de disolvente, y la molécula de disolvente en el disolvente puede existir en una disposición ordenada o no ordenada. El solvato que contiene una cantidad no estequiométrica de moléculas de disolvente puede obtenerse mediante la pérdida de al menos una molécula de disolvente (pero no todas) del solvato. En una realización particular, un solvato se refiere a un hidrato, lo que significa que el cristal del compuesto comprende, además, moléculas de agua, con moléculas de agua como el disolvente.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "profármaco" se refiere a un derivado del compuesto que comprende un grupo funcional biológicamente reactivo de modo que el grupo funcional reactivo biológico se puede escindir del compuesto o puede reaccionar de otras formas para dar el compuesto en condiciones biológicas (in vivo o in vitro). Habitualmente, el profármaco es inactivo, o al menos tiene una actividad menor que el propio compuesto, de modo que el compuesto exhibe su actividad hasta que se escinde del grupo funcional biológicamente reactivo. El grupo funcional biológicamente reactivo se puede hidrolizar u oxidar en condiciones biológicas para dar el compuesto. Por ejemplo, el profármaco puede contener un grupo biológicamente hidrolizable. Ejemplos del grupo biológicamente hidrolizable incluyen, pero no se limitan a: un fosfato biológicamente hidrolizable, un éster biológicamente hidrolizable, una amida biológicamente hidrolizable, un éster carbónico biológicamente hidrolizable, un carbamato biológicamente hidrolizable y un ureido biológicamente hidrolizable. Para una revisión del profármaco, véase, por ejemplo, J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7, 255-270 y Prodrugs: Challenges and Rewards (V. Stella et al. ed., Springer, 2007).
El compuesto benzoheterocíclico arriba mencionado, la sal farmacéuticamente aceptable o el estereoisómero de la presente invención, pueden contener uno o más centros asimétricos ("estereoisómero"). Tal como se utiliza en esta memoria, el término "estereoisómero" se refiere a todos los estereoisómeros, incluidos enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros, isómeros endo-exo, atropisómeros, regioisómeros, isómeros cis y trans. El "estereoisómero" en esta memoria también incluye "estereoisómero puro" y "estereoisómero enriquecido" o "isómero racémico" de los diversos estereoisómeros antes mencionados. Estos estereoisómeros se pueden preparar de acuerdo con un procedimiento de síntesis asimétrico, o se pueden separar, purificar y enriquecer mediante un procedimiento de separación quiral (que incluye, pero no se limita a cromatografía en capa fina, cromatografía rotatoria, cromatografía en columna, cromatografía de gases, cromatografía líquida de alta presión, etc.), y también se puede obtener a través de la separación quiral mediante unión (enlace químico, etc.) o salificación (enlace físico, etc.) con otros compuestos quirales. La expresión "estereoisómero puro" en esta memoria se refiere a un estereoisómero del compuesto con un contenido en masa de no menos del 95% con respecto a otros estereoisómeros del compuesto. La expresión "estereoisómero enriquecido" en esta memoria se refiere a un estereoisómero del compuesto con un contenido en masa de no menos del 50% con respecto a otros estereoisómeros del compuesto. La expresión "isómero racémico" en esta memoria se refiere a un estereoisómero del compuesto con un contenido en masa igual al de otros estereoisómeros del compuesto.
Tal como se utiliza en esta memoria, D representa hidrógeno enriquecido en deuterio y H representa hidrógeno no enriquecido en deuterio. Compuesto "enriquecido en deuterio" significa la abundancia de deuterio en cualquier sitio relevante en el compuesto benzoheterocíclico arriba mencionado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo, un polimorfo del mismo, un co-cristal del mismo, un estereoisómero del mismo, un compuesto isotópico del mismo, un metabolito del mismo o un profármaco del mismo es mayor que su abundancia natural en ese sitio (0,0156 %). Sí, en los compuestos "enriquecidos con deuterio", la abundancia de deuterio en cualquiera de sus sitios relacionados puede estar en el intervalo de 0,0156% a 100%. Un ejemplo de un procedimiento para obtener compuestos enriquecidos con deuterio es intercambiar hidrógeno con deuterio o sintetizar el compuesto a partir de material de partida enriquecido con deuterio.
Basado en el conocimiento general en la técnica, el símbolo H puede omitirse en el sitio no enriquecido con deuterio. "No enriquecido en deuterio" se refiere al hidrógeno en la naturaleza, es decir, en forma de mezcla isotópica de H (hidrógeno o protio), D (2H o deuterio) y T (3H o tritio).
La expresión "compuesto isotópico" utilizada en esta memoria se refiere al compuesto benzoheterocíclico arriba mencionado, la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el co-cristal, el estereoisómero, el compuesto isotópico, el metabolito o el profármaco del mismo que contiene uno o más isótopo(s) atómico(s) con abundancia natural o no natural. Isótopos atómicos con abundancia no natural incluyen, pero no se limitan a: deuterio (2H or D), tritio (3H o T), yodo-125 (125I), fósforo-32 (32P), carbono-13 (13C) o carbono-14 (14C). El compuesto isotópico mencionado anteriormente también se puede utilizar como un agente terapéutico o de diagnóstico (es decir, un agente de desarrollo interno) o una herramienta de investigación. Todas las variantes isotópicas del compuesto de la presente invención, sean radiactivas o no, están incluidas en el alcance de la presente invención.
La expresión "enriquecido en isótopos" utilizada en esta memoria se refiere al compuesto benzoheterocíclico arriba mencionado, la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato o el estereoisómero del mismo que contiene uno o más isótopo(s) atómico(s) con abundancia no natural. La expresión "enriquecido en isótopos" se refiere también al compuesto benzoheterocíclico arriba mencionado, la sal farmacéuticamente aceptable o el estereoisómero, cuyo compuesto isotópico contiene al menos un átomo isotópico con abundancia no natural.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "sujeto" se refiere a cualquier animal que va a ser tratado o tratado con el compuesto o la composición de acuerdo con las realizaciones de la presente invención, preferiblemente mamífero, y lo más preferiblemente humano. El término "mamífero" utilizado en esta memoria incluye cualquier mamífero. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a ganado vacuno, caballo, oveja, cerdo, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobaya, mono, ser humano y similares, lo más preferiblemente ser humano.
En una realización, los términos "tratar" y "tratando" se refieren a una mejora, prevención o reversión de una enfermedad o afección o al menos uno de los síntomas identificables de la misma, tales como tratar el cáncer mediante la reducción o estabilización de los síntomas del cáncer o la afección. En otra realización, "tratar" o "tratando" se refiere a una mejora, prevención o reversión de al menos un parámetro corporal mensurable de una enfermedad o afección que se está tratando, pero que puede no identificarse en un mamífero. Sin embargo, en otra realización, el término "tratar" o "tratando" se refiere a ralentizar la progresión de una enfermedad o afección, en física, tal como estabilizar síntomas identificables, o en fisiología, tal como estabilizar parámetros físicos, o en ambos. En otra realización, el término "tratar" o "tratando" se refiere a retrasar el desarrollo de una enfermedad o síntoma.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra con fines de prevención. Tal como se utiliza en esta memoria, "prevenir" o "previniendo" se refiere a una reducción del riesgo de contraer una enfermedad o afección dada. En una realización preferida, la composición farmacéutica designada se administra con fines de prevención a un sujeto, tal como un sujeto con antecedentes familiares o tendencia al cáncer o enfermedad autoinmune.
Tal como se utiliza en esta memoria, "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto o la composición (que buscan investigadores, veterinarios, médicos u otro personal clínico) que puede provocar una respuesta biológica o médica en un sistema de tejido, un animal o una persona, lo que puede incluir el alivio de los síntomas de la enfermedad o síntoma que está siendo tratando. En una realización preferida, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad que es suficiente para tratar, mejorar o prevenir eficazmente el cáncer, la afección o la angiogénesis indeseable.
La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto activo o medicamento (buscado por investigadores, veterinarios, médicos u otro personal clínico) que puede inhibir el desarrollo de una enfermedad en un sujeto. Una cantidad profilácticamente eficaz del compuesto se refiere a una cantidad del agente terapéutico utilizado solo o en combinación con otro compuesto activo, que puede proporcionar un beneficio terapéutico para tratar o prevenir la enfermedad, afección o trastorno.
Cada una de las condiciones preferidas mencionadas anteriormente se puede combinar aleatoriamente sin apartarse del conocimiento común en la técnica, formando con ello diversas realizaciones preferidas de la presente invención.
A menos que se especifique lo contrario, la forma en singular del término utilizado en esta memoria, "un" o "una", también incluye un significado en plural.
A menos que se especifique lo contrario, el término "o" o "y" utilizado en esta memoria se refiere a "y/o".
A menos que se defina de otro modo, todos las expresiones y términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por una persona ordinaria experta en la técnica a la que pertenece esta invención. De lo contrario, el significado de determinados términos y expresiones utilizados en esta memoria tiene el significado recogido en esta descripción.
En la presente invención, las estructuras del modulador de la vía del receptor androgénico y el compuesto hormonal son las si uientes:
Los reactivos utilizados en la presente invención están todos disponibles comercialmente. El compuesto benzoheterocíclico arriba mencionado y el modulador de la vía del receptor androgénico en la presente invención pueden obtenerse comercialmente o prepararse por personas expertas en la técnica de acuerdo con métodos de síntesis bien conocidos en la técnica, o sintetizarse fácilmente de acuerdo con las bibliografías o patentes publicadas, tales como como WO9803502, WO2010056344, WO2012079022, WO2012015986, WO2011100380, WO2014116573, WO2008039489, WO2014110558, WO2014039421, WO2006124118, etcétera.
Cada una de las condiciones preferidas antes mencionadas se puede combinar aleatoriamente sin apartarse del conocimiento común en la técnica, formando con ello diversas realizaciones preferidas de la presente invención.
El efecto positivo de la presente invención es que la composición farmacéutica de la presente invención puede inhibir el crecimiento de células de cáncer de próstata de manera más eficaz.
Descripción detallada de las realizaciones
Las siguientes combinaciones: B001 y enzalutamida, K001 y enzalutamida, D107 y enzalutamida, B001 y ARN-509, K001 y ARN-509, D107 y ARN-509, B001 y galeterona, K001 y galeterona, D107 y galeterona, B001 y ODM-201, K001 y O<d>M-201 , D108 y ODM-201, F001 y<o>D<m>-201 , B002 y enzalutamida, B003 y enzalutamida, B004 y enzalutamida, B005 y enzalutamida, B006 y enzalutamida, B002 y ARN-509, B003 y ARN-509, B004 y ARN-509, b 005 y ARN-509, B006 y ARN-509, B001 y enzalutamida y galeterona, B001 y enzalutamida y acetato de abiraterona, B001 y ARN-509 y acetato de abiraterona, B001 y ARN-509 y galeterona, K001 y enzalutamida y galeterona, K001 y enzalutamida y acetato de abiraterona, K001 y ARN-509 y acetato de abiraterona, K001 y ARN-509 y galeterona, B001 y prednisona y acetato de abiraterona, B001 y enzalutamida y prednisona, B001 y ARN-509 y prednisona, B001 y enzalutamida y galeterona y prednisona, B001 y enzalutamida y acetato de abiraterona y prednisona, B001 y ARN-509 y galeterona y prednisona, B001 y ARN-5fpatentes09 y acetato de abiraterona y prednisona, K001 y prednisona y acetato de abiraterona, K001 y enzalutamida y prednisona, K001 y ARN-509 y prednisona, K001 y enzalutamida y galeterona y prednisona, K001 y enzalutamida y acetato de abiraterona y prednisona, K001 y ARN-509 y galeterona y prednisona, K001 y ARN-509 y acetato de abiraterona y prednisona, D101 y prednisona y acetato de abiraterona, D101 y enzalutamida y prednisona, D101 y ARN-509 y prednisona, D101 y enzalutamida y galeterona y prednisona, D101 y enzalutamida y acetato de abiraterona y prednisona, D101 y ARN-509 y galeterona y prednisona, D101 y ARN-509 y acetato de abiraterona y prednisona en la realización de efecto 1 o la realización de efecto 2 están de acuerdo con la invención, todas las demás combinaciones en la realización de efecto 1 y la realización de efecto 2 son combinaciones de referencia y no están de acuerdo con la invención.
Realización de efecto 1 ensayo de proliferación celular CTG
Ensayo in vitro del efecto inhibidor del compuesto en combinación con moduladores de la vía del receptor androgénico y similares sobre la proliferación de células de cáncer de próstata.
El efecto de inhibición de compuestos tales como B001, K001, D101, D107, D108, F001, B002, B003, B004, B005, B006 y similares, solos o en combinación con moduladores de la vía del receptor androgénico sobre la proliferación de células de cáncer de próstata se testó en células Vcap (células de cáncer de próstata receptor androgénico (+)) (ATCC, número de catálogo CRL-2876). La operación experimental específica fue la siguiente: 5x103 células Vcap por pocillo fueron inoculadas en placas de 96 pocillos con fondo transparente y pared blanca (Corning, número de catálogo CLS3903) que contienen el medio específico, y se cultivaron en una incubadora a 37 °C y 5% de CO2 durante 24 horas. Los compuestos testados y los moduladores de la vía del receptor androgénico se prepararon en una solución madre 150 mM con DMSO (Sigma, número de catálogo 276855), se diluyeron con medio de cultivo hasta las concentraciones deseadas (la concentración final de DMSO es del 0,2 %) y luego se añadieron a cada uno de los pocillos, 2 pocillos/concentración, seguido de incubación en una incubadora a 37 °C y 5 % de CO2 durante 5 días. Los compuestos testados se utilizaron solos o en combinación con otros moduladores de la vía del receptor androgénico, respectivamente. Los fármacos de combinación fueron: Enzalutamida (Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd.), ARN-509 (Selleck, número de catálogo S2840), acetato de abiraterona (Selleck, número de catálogo S2246), galeterona (Selleck, número de catálogo S2803), ODM-201 (Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd.) o prednisona (Selleck, número de catálogo S1622). El ajuste de la concentración de cada uno de los fármacos se muestra en las siguientes tablas de resultados experimentales. Después de eso, se añadieron 100 pl de reactivo de ensayo de viabilidad celular CellTiter-Glo® (Promega, número de catálogo G7570) a cada uno de los pocillos y se mezclaron bien en un vibrador durante 10 minutos para inducir la lisis celular. La placa de 96 pocillos se colocó a temperatura ambiente durante 10 minutos, con el fin de estabilizar su señal de luminiscencia. Se pegó una membrana de fondo blanco sobre el fondo de la placa y la placa se testó utilizando EnSpire. Los datos fueron procesados por el software Graphpad/Prism y Calcusyn para calcular la tasa promedio de inhibición de la proliferación celular o tasa de supervivencia para cada uno de los compuestos o el índice de sinergia de la combinación de fármacos, y los resultados experimentales específicos se muestran en las Tablas 1 -10.
Tabla 1 Tasa de inhibición de la proliferación de células Vcap: la combinación de B001 y enzalutamida
B001 (pM)
100,00 33,33 11,11 3,70 1,23 0,41 0,00Enzalutamida (pM)11,1159,3% 59,0% 56,9% 55,4% 54,3% 52,5% 36,7%
3,7060,1% 61,3% 61,1% 59,6% 57,6% 55,1% 37,4%1,2357,2% 56,7% 58,9% 57,1% 54,8% 52,6% 28,7%0,4144,4% 52,0% 52,6% 50,2% 50,7% 48,1% 28,1%0,1434,1% 39,4% 41,2% 39,8% 38,6% 37,9% 25,0%0,05 27,4% 32,1% 31,6% 30,0% 30,8% 30,2% 17,2%0,0019,6% 22,0% 20,9% 21,4% 20,7% 18,7% 6,5% Notas de la tabla 1: La tasa de inhibición de la proliferación celular (%) se midió después de procesar las células Vcap con diferentes concentraciones de B001 (0,41 -100 pM) y enzalutamida (0,05-11,11 pM) solas o en combinación durante 5 días. El efecto de la combinación de fármacos fue sobresaliente, por ejemplo, la tasa de inhibición en las células Vcap fue del 20,7 % cuando se utilizó B001 solo (concentración de 1,23 pM), la tasa de inhibición en las células Vcap fue del 28,7 % cuando se utilizó enzalutamida sola (concentración de 1,23 pM), y la tasa de inhibición en las células Vcap fue del 54,8 % cuando se combinaron los dos (B001 1,23 pM y enzalutamida 1,23 pM).
Tabla 2 Índice de sinergismo de la combinación de B001 y enzalutamida (realizando análisis de sinergismo en los datos experimentales de la combinación de fármacos en la tabla 1
Tabla 3: Tasa de supervivencia de las células Vcap: compuesto testado solo, compuesto testado en combinación con enzalutamida o ARN-509
Notas de la tabla 3: El efecto de la combinación de fármacos fue sobresaliente, por ejemplo, las
tasas de supervivencia celular fueron 82,8%, 65,8%, 77,2%, 54,0% y 52,2% cuando se utilizaron B001, K001, D107, enzalutamida y ARN-509 solo respectivamente a 1,0 pM. Las tasas de supervivencia celular fueron del 35,6 %, 36,4 % y 35,0 % cuando se utilizaron B001, K001 o D10
1,0 pM en combinación con enzalutamida 1,0 pM, respectivamente. Las tasas de supervivencia celular fueron del 34,7 %, 36,0 % y/o 36,3 % cuando se utilizaron B001, K001 o D107 1,0 pM en combinación con ARN-509 1,0 pM, respectivamente.
Tabla 4: Tasa de supervivencia de células Vcap: compuesto testado solo, compuesto testado en combinación con Galeterona o Acetato de Abiraterona
Tabla 5: Tasa de supervivencia de células Vcap: compuesto testado solo, compuesto testado en combinación con ODM-201
Tabla 6: Tasa de supervivencia de células Vcap: B001 en combinación con Enzalutamida, ARN-509, Prednisona. Galeterona o acetato de Abiraterona, respectivamente
"V" se refiere a los componentes contenidos en la combinación. El recuadro en blanco indica que el componente no estaba contenido. Lo mismo para lo que figura más adelante.
Notas de la tabla 6: El efecto de la combinación de fármacos fue sobresaliente, por ejemplo, la tasa de supervivencia celular fue del 50,7 % cuando Enzalutamida 1,0 pM se utilizó en combinación con acetato de Abiraterona 1,0 pM. La tasa de supervivencia celular disminuyó a 34,8 % cuando Enzalutamida 1,0 pM se utilizó en combinación con acetato de Abiraterona 1,0 pM y B001 1,0 pM. La tasa de supervivencia celular fue del 49,2 % cuando Enzalutamida 1,0 pM se utilizó en combinación con Prednisona 1,0 pM y acetato de Abiraterona 1,0 pM. La tasa de supervivencia celular disminuyó a 34,7 % cuando Enzalutamida 1,0 pM se utilizó en combinación con Prednisona 1,0 pM y acetato de Abiraterona 1,0 pM y B001 1,0 pM.
Tabla 7. Tasa de supervivencia de células Vcap: K001 en combinación con Enzalutamida,
ARN-509, Prednisona, Galeterona o acetato de Abiraterona, respectivamente
Notas de la tabla 7: el efecto de la combinación de fármacos fue sobresaliente; por ejemplo, la tasa de supervivencia celular fue 50,4 % cuando Enzalutamida 1,0 pM se utilizó en combinación con acetato de Abiraterona 1,0 pM. La tasa de supervivencia celular disminuyó a 32,0 % cuando Enzalutamida 1,0 pM se utilizó en combinación con acetato de Abiraterona 1,0 pM y K001 1,0 pM. La tasa de supervivencia celular fue 48,0 % cuando Enzalutamida 1,0 pM se utilizó en combinación con Prednisona 1,0 pM y acetato de Abiraterona 1,0 pM. La tasa de supervivencia celular disminuyó a 35,0 % cuando Enzalutamida 1,0 pM se utilizó en combinación con Prednisona 1,0 pM, acetato de Abiraterona 1,0 pM y K001 1,0 pM.
Tabla 8: Tasa de supervivencia de células Vcap: D101 en combinación con Enlazutamida, ARN-509, Prednisona, Galeterona o acetato de Abiraterona, respectivamente
Notas de la tabla 8: El efecto de la combinación de fármacos fue sobresaliente, por ejemplo, la tasa de supervivencia celular fue 50,7 % cuando Enzalutamida 1,0 pM se utilizó en combinación con acetato de Abiraterona 1,0 pM. La tasa de supervivencia celular disminuyó a 33,9 % cuando Enzalutamida 1,0 pM se utilizó en combinación con acetato de Abiraterona 1,0 pM y D101 1,0 pM. La tasa de supervivencia celular fue 53,0 % cuando Enzalutamida 1,0 pM se utilizó en combinación con Prednisona 1,0 pM y acetato de Abiraterona 1,0 pM.
La tasa de supervivencia celular disminuyó a 33,8 % cuando Enzalutamida 1,0 pM se utilizó en combinación con Prednisona 1,0 pM, acetato de Abiraterona 1,0 pM y D101 1,0 pM.
Tabla 9: Tasa de supervivencia de las células Vcap: Tasa de supervivencia de las células Vcap: compuesto testado solo compuesto testado en combinación con enzalutamida o ARN-509
Compuesto testado Compuestos testados solos En combinación con n combinación con ARN- enzalutamida 1 pM 509 1
ARN-509 , , , / / / / /
Notas de la tabla 9: El efecto de la combinación de fármacos fue sobresaliente, por ejemplo, las
tasas de supervivencia celular fueron del 65,7 % y 70,4 %, respectivamente cuando enzalutamida y
ARN-509 se utilizaron solos, respectivamente. Las tasas de supervivencia celular fueron del 42,3 %,
44,7 %, 45,4 %, 50,8 %, 48,4 % y 50,5 % cuando se utilizó enzalutamida 1,0 pM en combinación
con B001, B002, B003, B004, B005 o B006 1,0 pM, respectivamente. Las tasas de supervivencia
celular fueron del 42,6 %, 44,7 %, 46,5 %, 51,2 %, 47,6 % y 51,7 % cuando se utilizó enzalutamida
1,0 pM en combinación con Bü01, B002, B003, B004, B005 o B006 1,0 pM, respectivamente.
��Realización de efecto 2 experimento de tasa de inhibición de PSA
El propósito de este experimento fue testar el cambio del nivel de secreción de PSA (antígeno prostático) en el sobrenadante de células VCap procesadas por los compuestos testados en combinación con Enzalutamida durante 5 días.
Las células VCap se procesaron con Enzalutamida 0,5 pM sola y con diferentes concentraciones de 3 compuestos testados en combinación con Enzalutamida 0,5 pM durante 5 días, respectivamente, luego se testó el nivel de PSA de cada uno de los grupos de tratamiento mediante inmunoensayo de electroquimioluminiscencia.
Materiales y métodos experimentales
1. Línea celular
Las condiciones de cultivo celular fueron: 37°C, 5% de CO2 y 95% de humedad.
2. Reactivos
1) medio DMEM (Thermo scientific, número del producto: SH30243.01)
2) FBS (Suero Bovino Fetal) (Gibco, número del producto: 10099-141)
3) tripsina-EDTA al 0,25% (Gibco, número del producto: 25200-072)
4) DMSO (Sigma, número del producto: D2650)
5) Reactivo de antígeno prostático específico (Roche, número del producto: 04641655190) (proporcionado por Taicang First People's Hospital)
3. Equipos
1) Incubadora de dióxido de carbono: SANYO Electric Co., Ltd. (Japón). (ID del equipo: TAINC0490)
2) Microscopio: Chongguang XDS-1B, Chongqing Guangdian Corp. (Chongqing, R.P. China). (ID del equipo:
TAMIC0130)
3) Refrigerador: Haier Z16TXZ (China). (ID del equipo: TAREF0490)
4) Balanza electrónica: Mettlertoledo AL104. (Shanghai, China). (ID del equipo: TBBAL0560)
5) Analizador de Inmunoensayo Electroquímico Automático: Roche Cobas e601 (Taicang First People's Hospital)4. Tasa de inhibición de la secreción de los compuestos testados en PSA de células VCap
Inoculación celular
Las células se recogieron en fase de crecimiento exponencial para el recuento de células viables. La suspensión celular se ajustó a 4,17 x 10e4/ml con el medio arriba mencionado. Se añadieron 120 pl de suspensión celular a cada uno de los pocillos de una placa de cultivo celular de 96 pocillos a una concentración final de células de 5000 células/pocillo. Las células se incubaron durante la noche en una incubadora a 37°C, 5% de CO2.
Tratamiento de dosificación
Se preparó una solución de reserva 10 mM disolviendo cada uno de los compuestos testados en DMSO. Se preparó una serie de diluciones en gradiente en serie 4x con la solución de reserva y DMSO, seguido de dilución con medio para diluciones de 10 veces, respectivamente, y mientras tanto se preparó una solución de 10 veces de Enzalutamida. Se añadieron Enzalutamida y el volumen equivalente de la solución correspondiente del compuesto ensayado a cada uno de los pocillos para cada una de las líneas celulares, respectivamente, y se estableció un pocillo duplicado para cada una de las concentraciones de fármaco. Las concentraciones finales de Enzalutamida y el compuesto testado utilizado en la prueba se muestran en la Tabla 11. La concentración final de DMSO por pocillo fue del 0,2%. Las células se incubaron durante 5 días en una incubadora a 37°C, 5% de CO2.
Detección
Después de 5 días de tratamiento con fármaco, se recogió el sobrenadante celular de cada uno de los pocilios y se centrifugó a 2000 r/min durante 5 minutos y luego se transfirió a un tubo EP limpio para la detección de PSA.
5. Análisis de los datos
Fórmula de cálculo de la tasa de inhibición del PSA: (1-(Vmuestra/VDMso)) x 100%. En donde, Vmuestra es la lectura de PSA del grupo de tratamiento con fármaco y V<dmso>es el valor promedio de PSA del grupo de control de disolvente. Tabla 11 Tasa de inhibición de PSA (%): Enzalutamida 0,5 pM utilizada sola y en combinación con diferentes concentraciones del compuesto testado
Aunque las realizaciones específicas de la presente invención se describen anteriormente, los expertos en la técnica entenderán que estos son solo ejemplos. Por lo tanto, el alcance de protección de la presente invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende: i) un compuesto benzoheterocíclico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, y ii) uno o más moduladores de la vía del receptor androgénico; en donde la combinación del compuesto benzoheterocíclico y el modulador de la vía del receptor androgénico es la siguiente: B001 y enzalutamida,<k>001 y enzalutamida, D107 y enzalutamida, B001 y ARN-509, K001 y ARN-509, D107 y ARN-509, B001 y galeterona, K001 y galeterona, D107 y galeterona, B001 y o Dm -201, K001 y ODM-201, D108 y ODM-201, F001 y ODM-201, B002 y enzalutamida, B003 y enzalutamida, B004 y enzalutamida, B005 y enzalutamida, B006 y enzalutamida, B002 y ARN-509, B003 y ARN-509, B004 y ARN-509, B005 y ARN-509, B006 y ARN-509, B001 y enzalutamide y galeterona, B001 y enzalutamida y acetato de abiraterona, B001 y ARN-509 y acetato de abiraterona, B001 y ARN-509 y galeterona, K001 y enzalutamide y galeterona, K001 y enzalutamida y acetato de abiraterona, K001 y ARN-509 y acetato de abiraterona, K001 y ARN-509 y galeterona; en donde las estructuras de B001, B002, b003, B004, B005, B006, F001, K001, D107 y D108 son las siguientes:
    y en donde la estructura de ARN-509 es
    la estructura de ODM-201 es
  2. 2. Una composición farmacéutica, que comprende: i) un compuesto benzoheterocíclico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, y ii) uno o más moduladores de la vía del receptor androgénico y iii) un compuesto hormonal; en donde el compuesto benzoheterocíclico es B001, K001 o D101; y en donde la combinación del modulador de la vía del receptor androgénico y el compuesto hormonal es prednisona y acetato de abiraterona, enzalutamida y prednisona, ARN-509 y prednisona, enzalutamida y galeterona y prednisona, enzalutamida y acetato de abiraterona y prednisona, ARN-509 y galeterona y prednisona, ARN-509 y acetato de abiraterona y prednisona; en donde las estructuras de B001, K001 y D101 son las siguientes:
    y en donde la estructura de ARN-509 es
  3. 3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en la prevención y/o el tratamiento del cáncer de próstata.
  4. 4. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto benzoheterocíclico y el modulador de la vía del receptor androgénico se administran simultáneamente, o en orden secuencial, o por separado.
  5. 5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso en la prevención y/o el tratamiento del cáncer de próstata.
  6. 6. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el compuesto benzoheterocíclico, el modulador de la vía del receptor androgénico y el compuesto hormonal se administran simultáneamente, o en orden secuencial, o por separado.
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