ES2963702T3 - Medicina para tratar la tos crónica - Google Patents
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Abstract
Se proporciona una composición farmacéutica para tratar la tos crónica y no puede inducir sustancialmente disgeusia como efecto secundario adverso. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la tos crónica, que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Medicina para tratar la tos crónica
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones para usar como se define en las reivindicaciones adjuntas. En particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende antagonistas del receptor P2Xs y/o P2X<2/3>como se define en las reivindicaciones adjuntas para tratar la tos crónica.
[Antecedentes de la técnica]
La tos es uno de los reflejos de defensa biológica para expulsar esputo y sustancias extrañas del tracto respiratorio. Sin embargo, produce una disminución en la calidad de vida (CDV) cuando persiste en exceso. En las pautas relativas a la tos de la Japanese Respiratory Society, la tos crónica se define como una tos que dura 8 semanas o más (Documento no de patente 1). Como causas subyacentes de la tos crónica en Japón prevalecen la variante del asma con tos, la tos atópica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico y el síndrome sinobronquial. Sin embargo, también se incluyen casos de múltiples causas subyacentes o sin explicar (idiopáticas) (Documentos no de patente 1-4). La prevalencia de la tos crónica en Japón es de aproximadamente 2 % al 10 %, aunque varía dependiendo del informe (Documentos no de patente 3, 5-8).
No hay fármacos aprobados para la tos crónica. Si bien el tratamiento de la tos se basa en identificar la enfermedad subyacente en la medida de lo posible y realizar un tratamiento específico de la causa (Documento no de patente 1), la codeína, el dextrometorfano y similares, que son fármacos terapéuticos antitusivos no específicos, se usan para mejorar el agotamiento del paciente y la CDV (Documento no de patente 1). Sin embargo, los antitusivos centrales también suprimen la tos necesaria como mecanismo de defensa biológica, y a menudo se producen efectos secundarios tales como estreñimiento y somnolencia (Documento no de patente 2). Por lo tanto, se desea un fármaco eficaz y seguro que pueda administrarse a largo plazo (Documento no de patente 1).
El ATP funciona no solo como un sustrato de energía intracelular sino también como un mensajero del exterior de la célula, y se sabe que evoca el dolor cuando se administra localmente a seres humanos y animales (Documento no de patente 9) e induce un reflejo de tos tras inhalación en seres humanos (Documentos no de patente 10-12). Entre los receptores purinérgicos, los subtipos acoplados al canal iónico que usan ATP como ligando se denominan receptores P2X y se conocen siete subtipos, desde P2Xi hasta P2X<7>(Documento no de patente 13). De estos, el receptor P2X<3>se expresa principalmente en nervios aferentes primarios pequeños con fibras C y fibras A8 asociadas a la recepción y la transmisión sensorial, y se ha sugerido que tiene una fuerte participación en el reflejo de la tos y el dolor.
El mecanismo de promover el reflejo de la tos mediante la activación del receptor P2X<3>se considera el siguiente. Cuando las terminaciones nerviosas sensoriales (fibras AS o C) distribuidas en la superficie de la pared respiratoria se estimulan mecánica o químicamente, se liberan mediadores tales como ATP, que activan/sensibilizan los receptores P2X<3>. Se cree que la señal generada por la activación de los receptores P2X<3>se transmite principalmente al centro de la tos del bulbo raquídeo a través de la activación nerviosa del ganglio inferior (ganglio nodoso) -una rama del nervio vago- que a continuación evoca una reacción de tos.
Se ha informado de la expresión del receptor P2Xs en las fibras C de los bronquios y las células ganglionares inferiores de seres humanos, ratas y ratones (Documento no de patente 14-17). Además, en un estudio electrofisiológico en tejido pulmonar de cobayas, se ha informado que se produce un potencial de acción en las fibras nerviosas del ganglio inferior que se proyectan principalmente desde el tracto respiratorio inferior tales como los pulmones y los bronquios con el tratamiento del tejido pulmonar con ATP o ap-metileno ATP, que es un agonista selectivo del receptor P2X<3>(Documento no de patente 18). Además, se ha informado de que este potencial de acción está casi completamente suprimido por el antagonista del receptor P2X, TNP-ATP y el compuesto herramienta AF-353, que es un inhibidor selectivo de receptor P2X<3>(Documento no de patente 19), que sugiere que la señal receptora de ATP-P2X<3>participa en el mecanismo reflejo de la tos.
Se sabe que el reflejo de la tos se induce también mediante la inhalación de ATP en seres humanos (Documentos no de patente 10-12). También se ha informado que se observan niveles de ATP más altos que en adultos sanos en el líquido de lavado broncoalveolar de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática y pacientes con neumonía eosinofílica aguda, que se conocen como enfermedades asociadas a los síntomas de la tos (Documentos no de patente 20 y 21). Esto sugiere que el ATP es también un mediador importante para inducir la tos en seres humanos. Además, el número de reflejos de tos inducidos mediante inhalación de ATP en pacientes con tos crónica, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica es mayor que en adultos sanos (Documentos no de patente 10-12), lo que sugiere que la sensibilidad al ATP aumenta en enfermedades asociadas con los síntomas de tos.
Además, el Documento de patente 1 sugiere que el antagonista selectivo del receptor P2X<3>/P2X<2/3>, el ácido (5-({(3-fenoxibencil)[(1S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]amino}carbonil)-1,2,4-bencenotricarboxílico (A-317491) inhibe la actividad de las fibras C y A pulmonares vagales aferentes por a.pmATP, y es eficaz en el tratamiento de enfermedades pulmonares (por ejemplo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Sin embargo, no se describe la efectividad del tratamiento de la tos en seres humanos.
Por otro lado, el Documento no de patente 22 informa de los resultados de un ensayo clínico en fase II de AF-219 (Gefapixant), que es un antagonista de P2X<3>y P2X<2/3>, y describe que la frecuencia de la tos diurna se redujo en un 75 % en pacientes con tos crónica en comparación con el grupo placebo. Además, se ha informado de que la disgeusia (88 %, 21 de 24 casos) e hipogeusia (54 %, 13 de 24 casos) se han confirmado como eventos desfavorables en pacientes a los que se había administrado AF-219, y que todos los pacientes desarrollaron algún tipo de trastorno relacionado con el sentido del gusto. Además, también se ha informado de que 6 de los participantes abandonaron el ensayo debido a una alteración del sentido del gusto (hipogeusia o disgeusia).
Adicionalmente, se han registrado un gran número de protocolos de ensayo clínico para AF-219 (MK-7264, Gefapixant), y sus resultados se han publicado en ClinicalTrials.gov. Por ejemplo, los resultados de un ensayo en donde 253 de los 367 pacientes candidatos se asignaron aleatoriamente a un grupo para recibir por vía oral dos veces al día un placebo, 7,5 mg, 20 mg o 50 mg de AF-219 para confirmar el efecto terapéutico después de 12 semanas, se han publicado bajo el número de identificación NCT02612610. Entre los resultados del ensayo se publicó que, como uno de los eventos desfavorables, por ejemplo, la disgeusia se confirmó para todos los grupos de dosis: 9,52 % (grupo de administración de 7,5 mg, 6 de 63 casos), 33,33 % (grupo de administración de 20 mg, 21 de 63 casos) y 47,62 % (grupo de administración de 50 mg, 30 de 63 casos). Además, algunos de estos resultados del ensayo se describen también en los Documentos de patente 2 y 3 y el Documento no de patente 25.
En el Documento no de patente 23 se publican los resultados de una evaluación sensorial del sentido del gusto en ratones con desactivación génica de P2X<2>, ratones con desactivación génica de P2X<3>y ratones con doble desactivación génica de P2X<2>/P2X<3>.
Se conocen compuestos de imidazopiridina (Documento de patente 4), compuestos de benzamida sustituidos con tiazol (Documento de patente 5) y similares como antagonistas del receptor P2X<3>y/o P2X<2/3>. Además, se ha publicado en ClinicalTrials.gov que se están realizando ensayos clínicos sobre el tratamiento de la tos crónica mediante el uso del antagonista del receptor P2X<3>, BLU-5937.
El 20 de noviembre de 2018, los resultados del ensayo clínico en Fase I de BLU-5937 se publicaron en el sitio web de Belluss. Se describieron eventos desfavorables relacionados con el sentido del gusto durante la administración única y la administración repetida: a 100 mg (n=16), los cambios en el sentido del gusto se confirmaron en 1 sujeto (6,3 %), a 400 mg (n=16), los cambios en el sentido del gusto se confirmaron en 6 sujetos (37,5 %) y la pérdida parcial del sentido del gusto en 1 sujeto (6,25 %), a 800 mg (n=8), los cambios en el sentido del gusto se confirmaron en 5 sujetos (62,5 %) y la pérdida parcial de sentido del gusto en 1 sujeto (12,5 %), y a 1200 mg (n=8), los cambios de sentido del gusto se confirmaron en 2 sujetos (25 %). Se ha publicado también que todos los eventos desfavorables relacionados con el sentido del gusto eran transitorios y esporádicos, siendo un caso moderado y siendo leves los casos restantes. Además, el Documento no de patente 24 describe la actividad y la selectividad de BLU-5937 sobre los receptores P2X<3>y R2X<2/3>en seres humanos, ratas y cobayas. Sin embargo, no se ha publicado su fórmula química estructural.
Además, se ha publicado en ClinicalTrials.gov que se están realizando ensayos clínicos sobre el tratamiento de la tos crónica utilizando los antagonistas del receptor P2X<3>, BAY-1817080 y BAY-1902607. El 25 de julio de 2019, se publicó en el sitio web de Evotec que en los resultados del ensayo clínico en Fase 1/2a de BAY-1817080 se había confirmado una reducción en el número de toses en 24 horas. Sin embargo, no se reveló la tasa de disminución de la tos, ni se publicó la tasa de eventos desfavorables relacionados con el sentido del gusto. Además, no se ha publicado la fórmula química estructural de BAY-1817080. Adicionalmente, no se han publicado los resultados clínicos y la fórmula química estructural de BAY-1902607.
Además, el Documento de patente 6 describe un gran número de compuestos que presentan actividad antagonista del receptor P2X<3>y/o P2X<2/3>y se describe que son eficaces para el tratamiento, alivio de los síntomas o prevención, por ejemplo, del dolor tal como dolor neuropático, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, broncoespasmo, tos crónica y similares. Sin embargo, no existe una descripción específica relativa al efecto terapéutico sobre la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma, el broncoespasmo, la tos crónica y similares.
Como se ha descrito anteriormente, aunque está en desarrollo un tratamiento de la tos crónica con antagonistas del receptor P2X<3>y/o P2X<2/3>, no se ha encontrado todavía ningún fármaco que sea eficaz en seres humanos y no tenga efectos secundarios relacionados con el sentido del gusto (por ejemplo, disgeusia, hipogeusia, ageusia). Por lo tanto, se desea el desarrollo de un fármaco seguro que tenga un efecto terapéutico sobre la tos crónica y que no tenga efectos secundarios relacionados con el sentido del gusto o efectos secundarios relacionados con el sentido del gusto reducidos.
[ Documentos de patente]
[Documento de patente 1] Publicación internacional n.° WO 2006/012639
[Documento de patente 2] Publicación internacional n.° WO 2015/027212
[Documento de patente 3] Publicación internacional n.° WO 2017/058645
[Documento de patente 4] Publicación internacional n.° WO 2014/117274
[Documento de patente 5] Publicación internacional n.° WO 2016/091776
[Documento de patente 6] Publicación internacional n.° WO 2014/200078
[Documentos NO de patente]
[Documento no de patente 1] The Japanese Respiratory Society, Committee for the Guidelines for Management of Cough, 2a Edición, Guidelines for Management of Cough, 2a Edición, 2012
[Documento no de patente 2] The Journal of the Japanese Society of Internal Medicine 2016; 105(9): 1565-77 [Documento no de patente 3] The Japanese Journal of Chest Diseases 2015; 74(11): 1179-88
[Documento no de patente 4] Respiratory Medicine 2016; 29(2): 104-7
[Documento no de patente 5] Arch Bronconeumol 2013; 49(4): 151-7
[Documento no de patente 6] ERJ Open Res 2017; 3: 00099-2016.
[Documento no de patente 7] Lung. 2008; 186 Supl. 1: S78-81
[Documento no de patente 8] Allergy Asthma Proc 2008; 29(3): 336-42
[Documento no de patente 9] Mol Neurobiol 2007; 36: 165-83
[Documento no de patente 10] Eur Respir J 2017; 49: 1601452
[Documento de no patente 11] Chest 2005; 128(4): 1905-9
[Documento no de patente 12] Thorax, British Thoracic Society Winter Meeting 2016: S27; Volumen 71, Fascículo de supl. 3
[Documento no de patente 13] Neuropharmacology 2009; 56: 208-15
[Documento no de patente 14] Auton Neurosci 2015; 191: 39-47
[Documento no de patente 15] Auton Neurosci 2010; 158: 58-64
[Documento no de patente 16] Cell Mol Neurobiol 2014; 34: 851-8
[Documento no de patente 17] Histochem Cell Biol 2006; 125: 351-67
[Documento no de patente 18] J Physiol 2004; 556 (Pt 3): 905-17
[Documento no de patente 19] J Physiol 2012; 590(16): 4109-20
[Documento no de patente 20] Oncotarget 2017; 8(22): 35962-72
[Documento no de patente 21] Allergol Int 2017; 66 (Supl.): S27-34
[Documento no de patente 22] Lancet 2015; 385: 1198-205
[Documento no de patente 23] Science 2005; 310: 1495-1499
[Documento no de patente 24] Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 56 (2019) 56-62
[Documento no de patente 25] Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: A7608
[Resumen de la invención]
[Problemas que va a resolver la invención]
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento de la tos crónica, que tenga una excelente actividad antagonista del receptor P2X3, que no tenga efectos secundarios relacionados con el sentido del gusto o que tenga efectos secundarios relacionados con el sentido del gusto reducidos.
[Medios para resolver el problema]
Como resultado de estudios repetidos para resolver el problema anterior, los presentes inventores han descubierto que, entre los antagonistas del receptor P2X3 y/o P2X2/3 descritos en el Documento de patente 6, un compuesto específico (Compuesto 1-127) con una excelente actividad antagonista del receptor P2X3, se espera que sea clínicamente eficaz en seres humanos y que prácticamente no tenga efectos secundarios relacionados con el sentido del gusto, lo que llevó a la finalización de la presente invención.
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
En la presente descripción se describen además los siguientes (1) a (4), (4-a) a (4-t), (4-n'), (4A) a (4E), (5) a (8), (8-a) a (8-t), (8-n'), (8A) a (8E), (9) a (12), (12-a) a (12-t), (12-n'), (12A) a (12E), (13) a (16), (16-a) a (16-t), (16-n'), (16A) a (16E), (17) a (23), (23-a) a (23-t), (23-n'), (24), (24B) a (24E) y (25) a (29).
(1) Una composición farmacéutica para tratar la tos crónica, que comprende un compuesto representado por
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(2) La composición farmacéutica según (1), en donde la tos crónica es una tos crónica resistente al tratamiento. (3) La composición farmacéutica según (1) o (2), que prácticamente no tiene efectos secundarios de alteración del sentido del gusto mediante la administración de la composición farmacéutica.
(4) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 10 mg a 450 mg.
(4-a) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 10 mg a 300 mg.
(4-b) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 20 mg a 300 mg.
(4-c) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 30 mg a 300 mg.
(4-d) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 50 mg a 300 mg.
(4-e) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 70 mg a 300 mg.
(4-f) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 100 mg a 300 mg.
(4-g) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 150 mg a 300 mg.
(4-h) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 10 mg a 150 mg.
(4-i) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 20 mg a 150 mg.
(4-j) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 30 mg a 150 mg.
(4-k) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 50 mg a 150 mg.
(4-l) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 70 mg a 150 mg.
(4-m) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 100 mg a 150 mg.
(4-n) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 150 mg.
(4-n') La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 300 mg.
(4-o) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 100 mg.
(4-p) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 70 mg.
(4-q) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 50 mg.
(4-r) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 30 mg.
(4-s) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 20 mg.
(4-t) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 10 mg.
(4A) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (4), (4-a) a (4-t) y (4-n'), que se administra una vez al día.
(4B) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (4), (4-a) a (4-t) y (4-n'), que se administra una vez al día después de una comida.
(4C) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (4), (4-a) a (4-t) y (4-n'), que se administra una vez al día a la hora de acostarse.
(4D) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (4), (4-a) a (4-t) y (4-n'), que se administra una vez al día antes de una comida.
(4E) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (4), (4-a) a (4-t) y (4-n'), que se administra una vez al día entre las comidas.
(5) Un método para tratar la tos crónica, comprendiendo el método una etapa de administración de una cantidad eficaz de un compuesto representado por la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una persona que necesita tratamiento de la tos crónica.
(6) El método de tratamiento según (5), en donde la tos crónica es una tos crónica resistente al tratamiento.
(7) El método de tratamiento según (5) o (6), que prácticamente no tiene efectos secundarios de alteración del sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(8) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 450 mg.
(8-a) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 300 mg.
(8-b) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 300 mg.
(8-c) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 300 mg.
(8-d) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 300 mg.
(8-e) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 300 mg.
(8-f) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 300 mg.
(8-g) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 150 mg a 300 mg.
(8-h) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 150 mg.
(8-i) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 150 mg.
(8-j) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 150 mg.
(8-k) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 150 mg.
(8-1) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 150 mg.
(8-m) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 150 mg.
(8-n) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 150 mg.
(8-n') El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a( 7) ,en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 300 mg.
(8-o) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 100 mg.
(8-p) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 70 mg.
(8-q) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 50 mg.
(8-r) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 30 mg.
(8-s) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 20 mg.
(8-t) El método de tratamiento según uno cualquiera de (5) a (7), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 10 mg.
(8A) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (5) a (8), (8-a) a (8-t) y (8-n'), que se administra una vez al día.
(8B) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (5) a (8), (8-a) a (8-t) y (8-n'), que se administra una vez al día después de una comida.
(8C) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (5) a (8), (8-a) a (8-t) y (8-n'), que se administra una vez al día a la hora de acostarse.
(8D)
La composición farmacéutica según uno cualquiera de (5) a (8), (8-a) a (8-t) y (8-n'), que se administra una vez al día antes de una comida.
(8E) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (5) a (8), (8-a) a (8-t) y (8-n'), que se administra una vez al día entre las comidas.
(9) Uso de un compuesto representado por la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar la tos crónica. (10) El uso según (9), en donde la tos crónica es una tos crónica resistente al tratamiento.
(11) El uso según (9) o (10), que prácticamente no tiene efectos secundarios de alteración del sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (12) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 450 mg. (12-a) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 300 mg. (12-b) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 300 mg.
(12-c) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 300 mg. (12-d) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 300 mg. (12-e) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 300 mg. (12-f) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 300 mg. (12-g) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 150 mg a 300 mg. (12-h) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 150 mg. (12-i) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 150 mg. (12-j) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 150 mg. (12-k) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 150 mg. (12-l) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 150 mg. (12-m) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 150 mg.
(12-n) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 150 mg.
(12-n') El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 300 mg.
(12-o) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 100 mg.
(12-p) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 70 mg.
(12-q) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 50 mg.
(12-r) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 30 mg.
(12-s) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 20 mg.
(12-t) El uso según uno cualquiera de (9) a (11), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 10 mg.
(12A) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (9) a (12), (12-a) a (12-t) y (12-n'), que se administra una vez al día.
(12B) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (9) a (12), (12-a) a (12-t) y (12-n'), que se administra una vez al día después de una comida.
(12C) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (9) a (12), (12-a) a (12-t) y (12-n'), que se administra una vez al día a la hora de acostarse.
(12D) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (9) a (12), (12-a) a (12-t) y (12-n'), que se administra una vez al día antes de una comida.
(12E) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (9) a (12), (12-a) a (12-t) y (12-n'), que se administra una vez al día entre las comidas.
(13) Un compuesto representado por la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la tos crónica.
(14) El compuesto según (13) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos crónica es una tos crónica resistente al tratamiento.
(15) El compuesto según (13) o (14) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que prácticamente no tiene efectos secundarios de alteración del sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(16) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 450 mg.
(16-a) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 300 mg.
(16-b) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 300 mg.
(16-c) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 300 mg.
(16-d) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 300 mg.
(16-e) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 300 mg.
(16-f) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 300 mg.
(16-g) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 150 mg a 300 mg.
(16-h) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 150 mg.
(16-i) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 150 mg.
(16-j) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 150 mg.
(16-k) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 150 mg.
(16-l) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 150 mg.
(16-m) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 150 mg.
(16-n) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 150 mg.
(16-n') El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 300 mg.
(16-o) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 100 mg.
(16-p) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 70 mg.
(16-q) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 50 mg.
(16-r) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 30 mg.
(16-s) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 20 mg.
(16-t) El compuesto según uno cualquiera de (13) a (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 10 mg.
(16A) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (13) a (16), (16-a) a (16-t) y (16-n'), que se administra una vez al día.
(16B) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (13) a (16), (16-a) a (16-t) y (16-n'), que se administra una vez al día después de una comida.
(16C) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (13) a (16), (16-a) a (16-t) y (16-n'), que se administra una vez al día a la hora de acostarse.
(16D) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (13) a (16), (16-a) a (16-t) y (16-n'), que se administra una vez al día antes de una comida.
(16E) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (13) a (16), (16-a) a (16-t) y (16-n'), que se administra una vez al día entre las comidas.
(17) Una composición farmacéutica para tratar la tos crónica, que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene 200 veces o más selectividad para la actividad inhibidora de un receptor P2X3 humano en comparación con la actividad inhibidora del receptor P2X2/3 y que no tiene prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto en seres humanos.
(18) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la alteración del sentido del gusto, un efecto secundario relacionado con el tratamiento, se reduce en comparación con otros antagonistas del receptor P2X3 y/o P2X2/3 que tienen un efecto terapéutico sobre la tos crónica.
(19) La composición farmacéutica según (18), en donde el otro antagonista del receptor P2X3 y/o P2X2/3 que tiene un efecto terapéutico sobre la tos crónica es Gefapixant.
(20) La composición farmacéutica según (18), en donde el otro antagonista del receptor P2X3 y/o P2X2/3 que tiene un efecto terapéutico sobre la tos crónica es BLU-5937.
(21) La composición farmacéutica según (18), en donde el otro antagonista del receptor P2X3 y/o P2X2/3 que tiene un efecto terapéutico sobre la tos crónica es BAY-1817080.
(22) La composición farmacéutica según (18), en donde el otro antagonista del receptor P2X3 y/o P2X2/3 que tiene un efecto terapéutico sobre la tos crónica es BAY-1902607.
(23) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (16) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 450 mg.
(23-a) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 10 mg a 300 mg.
(23-b) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 20 mg a 300 mg.
(23-c) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 30 mg a 300 mg.
(23-d) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 50 mg a 300 mg.
(23-e) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 70 mg a 300 mg.
(23-f) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 100 mg a 300 mg.
(23-g) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 150 mg a 300 mg.
(23-h) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 10 mg a 150 mg.
(23-i) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 20 mg a 150 mg.
(23-j) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 30 mg a 150 mg.
(23-k) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 50 mg a 150 mg.
(23-l) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 70 mg a 150 mg.
(23-m) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 100 mg a 150 mg.
(23-n) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 150 mg.
(23-n') La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 300 mg.
(23-o) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22) , en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 100 mg.
(23-p) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22) , en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 70 mg.
(23-q) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22) , en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 50 mg.
(23-r) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22) , en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 30 mg.
(23-s) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22) , en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 20 mg.
(23-t) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (22) , en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 10 mg.
(24) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (23), (23-a) a (23-t) y (23-n'), que se administra una vez al día.
(24B) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (23), (23-a) a (23-t) y (23-n'), que se administra una vez al día después de una comida.
(24C) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (23), (23-a) a (23-t) y (23-n'), que se administra una vez al día a la hora de acostarse.
(24D) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (23), (23-a) a (23-t) y (23-n'), que se administra una vez al día antes de una comida.
(24E) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (18) a (23), (23-a) a (23-t) y (23-n'), que se administra una vez al día entre las comidas.
(25) Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la tos crónica, que reduce la alteración del sentido del gusto, un efecto secundario relacionado con el tratamiento, en comparación con otros agentes terapéuticos para la tos crónica.
(26) La composición farmacéutica según (25), en donde el otro agente terapéutico para la tos crónica es Gefapixant. (27) La composición farmacéutica según (25), en donde el otro agente terapéutico para la tos crónica es BAY-1817080. (28) La composición farmacéutica según (25), en donde el otro agente terapéutico para la tos crónica es BAY-1902607. (29) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (25) a (28), que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene 200 veces o más selectividad para la actividad inhibidora del receptor P2X3 sobre la actividad inhibidora del receptor P2X2/3 humano.
La tos anterior incluye la tos diurna y/o la tos nocturna, independientemente de la duración de los síntomas de la tos. Además, la tos incluye tos húmeda y tos seca.
En una realización, la tos crónica descrita anteriormente incluye tos idiopática (no explicada) o resistente al tratamiento. En una realización, la tos crónica descrita anteriormente incluye tos resistente al tratamiento, no explicada e idiopática. Una realización incluye una composición farmacéutica para el tratamiento de la tos crónica, en donde los efectos secundarios de la alteración del sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se reducen prácticamente.
Una realización incluye una composición farmacéutica para tratar la tos crónica, que comprende el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el número de toses crónicas se reduce en aproximadamente 31 %.
Una realización incluye una composición farmacéutica para tratar la tos crónica, que comprende el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos de 24 horas.
Una realización incluye una composición farmacéutica para tratar la tos crónica, que comprende el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el número de toses crónicas se reduce en aproximadamente 32 %.
Una realización incluye una composición farmacéutica para tratar la tos crónica, que comprende el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos diurna. Una realización incluye una composición farmacéutica para tratar la tos crónica, que comprende el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos nocturna. Una realización incluye un método para tratar la tos crónica, que comprende una etapa de administración de una cantidad eficaz del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo que necesita tratamiento de la tos crónica, en donde el número de toses crónicas se reduce en aproximadamente el 31 %.
Una realización incluye un método para tratar la tos crónica, que comprende una etapa de administración de una cantidad eficaz del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo que necesita tratamiento de la tos crónica, en donde la tos es una tos de 24 horas.
Una realización incluye un método para tratar la tos crónica, que comprende una etapa de administración de una cantidad eficaz del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo que necesita tratamiento de la tos crónica, en donde el número de toses crónicas se reduce en aproximadamente 32 %.
Una realización incluye un método para tratar la tos crónica, que comprende una etapa de administración de una cantidad eficaz del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo que necesita tratamiento de la tos crónica, en donde la tos es una tos diurna.
Una realización incluye un método para tratar la tos crónica, que comprende una etapa de administración de una cantidad eficaz del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo que necesita tratamiento de la tos crónica, en donde la tos es una tos nocturna.
Una realización incluye el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el número de toses crónicas se reduce en aproximadamente 31 %.
Una realización incluye el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos de 24 horas.
Una realización incluye el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el número de toses crónicas se reduce en aproximadamente 32 %.
Una realización incluye el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos diurna.
Una realización incluye el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos nocturna.
En una realización, una composición farmacéutica para el tratamiento de la tos crónica, que comprende 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tiene prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, un método para tratar la tos crónica, en donde se administran 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tiene prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se administran 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tiene prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, una composición farmacéutica para el tratamiento de la tos crónica, que comprende 50 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tiene prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, un método para tratar la tos crónica, en donde se administran 50 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tienen prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se administran 50 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tienen prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, una composición farmacéutica para el tratamiento de la tos crónica, que comprende 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tiene prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, un método para tratar la tos crónica, en donde se administran 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tienen prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se administran 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tienen prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
La presente descripción se refiere también a los siguientes (101) a (104), (104-a) a (104-t), (104-n'), (104A) a (104E), (105) a (108), (108-a) a (108-t), (108-n'), (108A) a (108E), (109) a (112), (112-a) a (112-t), (112-n'), (112A) a (112E), (113) a (116), y (116-a) a (116-t), (116-n') y (116A) a (116E).
(101) Una composición farmacéutica para tratar la tos aguda, que comprende un compuesto representado por
, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(102) La composición farmacéutica según (101), en donde la tos aguda es una tos aguda resistente al tratamiento. (103) La composición farmacéutica según (101) o (102), que prácticamente no tiene efectos secundarios de alteración del sentido del gusto mediante la administración de la composición farmacéutica.
(104) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 10 mg a 450 mg.
(104-a) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 10 mg a 300 mg.
(104-b) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 20 mg a 300 mg.
(104-c) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 30 mg a 300 mg.
(104-d) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 50 mg a 300 mg.
(104-e) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 70 mg a 300 mg.
(104-f) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 100 mg a 300 mg.
(104-g) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 150 mg a 300 mg.
(104-h) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 10 mg a 150 mg.
(104-i) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 20 mg a 150 mg.
(104-j) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 30 mg a 150 mg.
(104-k) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 50 mg a 150 mg.
(104-l) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 70 mg a 150 mg.
(104-m) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 100 mg a 150 mg.
(104-n') La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 300 mg.
(104-n) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 150 mg.
(104-o) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 100 mg.
(104-p) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 70 mg.
(104-q) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 50 mg.
(104-r) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 30 mg.
(104-s) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 20 mg.
(104-t) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (103), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 10 mg.
(104A) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (104), (104-a) a (104-t) y (104-n'), que se administra una vez al día.
(104B) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (104), (104-a) a (104-t) y (104-n'), que se administra una vez al día después de una comida.
(104C) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (104), (104-a) a (104-t) y (104-n'), que se administra una vez al día a la hora de acostarse.
(104D) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (104), (104-a) a (104-t) y (104-n'), que se administra una vez al día antes de una comida.
(104E) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (101) a (104), (104-a) a (104-t) y (104-n'), que se administra una vez al día entre las comidas.
(105) Un método para tratar la tos aguda, comprendiendo el método una etapa de administración de una cantidad eficaz del compuesto representado por la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo que necesita tratamiento de la tos aguda.
(106) El método de tratamiento según (105), en donde la tos aguda es una tos aguda resistente al tratamiento. (107) El método de tratamiento según (105) o (106), que prácticamente no tiene efectos secundarios de alteración del sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(108) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 450 mg.
(108-a) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 300 mg.
(108-b) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 300 mg.
(108-c) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 300 mg.
(108-d) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 300 mg.
(108-e) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 300 mg.
(108-f) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 300 mg.
(108-g) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 150 mg a 300 mg.
(108-h) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 150 mg.
(108-i) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 150 mg.
(108-j) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 150 mg.
(108-k) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 150 mg.
(108-l) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 150 mg.
(108-m) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 150 mg.
(108-n) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 150 mg.
(108-n') El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 300 mg.
(108-o) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 100 mg.
(108-p) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 70 mg.
(108-q) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 50 mg.
(108-r) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 30 mg.
(108-s) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 20 mg.
(108-t) El método de tratamiento según uno cualquiera de (105) a (107), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 10 mg.
(108A) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (105) a (108), (108-a) a (108-t) y (108-n'), que se administra una vez al día.
(108B) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (105) a (108), (108-a) a (108-t) y (108-n'), que se administra una vez al día después de una comida.
(108C) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (105) a (108), (108-a) a (108-t) y (108-n'), que se administra una vez al día a la hora de acostarse.
(108D) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (105) a (108), (108-a) a (108-t) y (108-n'), que se administra una vez al día antes de una comida.
(108E) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (105) a (108), (108-a) a (108-t) y (108-n'), que se administra una vez al día entre las comidas.
(109) Uso de un compuesto representado por la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar la tos aguda. (110) El uso según (109), en donde la tos aguda es una tos aguda resistente al tratamiento.
(111) El uso según (109) o (110), que prácticamente no tiene efectos secundarios de alteración del sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (112) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 450 mg.
(112-a) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 300 mg.
(112-b) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 300 mg.
(112-c) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 300 mg.
(112-d) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 300 mg.
(112-e) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 300 mg.
(112-f) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 300 mg.
(112-g) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 150 mg a 300 mg.
(112-h) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 150 mg.
(112-i) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 150 mg.
(112-j) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 150 mg.
(112-k) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 150 mg.
(112-1) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a
150 mg.
(112-m) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a
150 mg.
(112-n) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 150 mg. (112-n') El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 300 mg. (112-o) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 100 mg. (112-p) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 70 mg. (112-q) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 50 mg. (112-r) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 30 mg.
(112-s) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 20 mg.
(112-t) El uso según uno cualquiera de (109) a (111), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 10 mg.
(112A) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (109) a (112), (112-a) a (112-t) y (112-n'), que se administra una vez al día.
(112B) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (109) a (112), (112-a) a (112-t) y (112-n'), que se administra una vez al día después de una comida.
(112C) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (109) a (112), (112-a) a (112-t) y (112-n'), que se administra una vez al día a la hora de acostarse.
(112D) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (109) a (112), (112-a) a (112-t) y (112-n'), que se administra una vez al día antes de una comida.
(112E) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (109) a (112), (112-a) a (112-t) y (112-n'), que se administra una vez al día entre las comidas.
(113) Un compuesto representado por la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la tos aguda.
(114) El compuesto según (113) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos aguda es una tos aguda resistente al tratamiento.
(115) El compuesto según (113) o (114) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que prácticamente no tiene efectos secundarios de alteración del sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(116) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 450 mg.
(116-a) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 300 mg.
(116-b) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 300 mg.
(116-c) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 300 mg.
(116-d) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 300 mg.
(116-e) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 300 mg.
(116-f) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 300 mg.
(116-g) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 150 mg a 300 mg.
(116-h) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 150 mg.
(116-i) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 150 mg.
(116-j) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 150 mg.
(116-k) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 150 mg.
(116-l) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 150 mg.
(116-m) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 150 mg.
(116-n) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 150 mg.
(116-n') El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 300 mg.
(116-o) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 100 mg.
(116-p) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 70 mg.
(116-q) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 50 mg.
(116-r) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 30 mg.
(116-s) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 20 mg.
(116-t) El compuesto según uno cualquiera de (113) a (115) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 10 mg.
(116A) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (113) a (116), (116-a) a (116-t) y (116-n'), que se administra una vez al día.
(116B) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (113) a (116), (116-a) a (116-t) y (116-n'), que se administra una vez al día después de una comida.
(116C) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (113) a (116), (116-a) a (116-t) y (116-n'), que se administra una vez al día a la hora de acostarse.
(116D) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (113) a (116), (116-a) a (116-t) y (116-n'), que se administra una vez al día antes de una comida.
(116E) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (113) a (116), (116-a) a (116-t) y (116-n'), que se administra una vez al día entre las comidas.
La tos anterior incluye la tos diurna y/o la tos nocturna, independientemente de la duración de los síntomas de la tos. Además, la tos incluye tos húmeda y tos seca.
En una realización, la tos aguda descrita anteriormente incluye tos idiopática (no explicada) o resistente al tratamiento. En una realización, la tos aguda descrita anteriormente incluye tos resistente al tratamiento, no explicada e idiopática. Una realización incluye una composición farmacéutica, en donde los efectos secundarios de la alteración del sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) se reducen prácticamente.
Una realización incluye una composición farmacéutica para el tratamiento de la tos aguda, en donde los efectos secundarios de la alteración del sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se reducen prácticamente.
Una realización incluye una composición farmacéutica para tratar la tos aguda, que comprende el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos de 24 horas.
Una realización incluye una composición farmacéutica para tratar la tos aguda, que comprende el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos diurna. Una realización incluye una composición farmacéutica para tratar la tos aguda, que comprende el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos nocturna. Una realización incluye un método para tratar la tos crónica, que comprende una etapa de administración de una cantidad eficaz del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo que necesita tratamiento de la tos aguda, en donde la tos es una tos de 24 horas.
Una realización incluye un método para tratar la tos crónica, que comprende una etapa de administración de una cantidad eficaz del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo que necesita tratamiento de la tos aguda, en donde la tos es una tos diurna.
Una realización incluye un método para tratar la tos crónica, que comprende una etapa de administración de una cantidad eficaz del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo que necesita tratamiento de la tos aguda, en donde la tos es una tos nocturna.
Una realización incluye el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos de 24 horas.
Una realización incluye el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos diurna.
Una realización incluye el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos nocturna.
En una realización, una composición farmacéutica para el tratamiento de la tos aguda, que comprende 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tiene prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, un método para tratar la tos aguda, en donde se administran 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tienen prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se administran 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tiene prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, una composición farmacéutica para el tratamiento de la tos aguda, que comprende 50 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tiene prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, un método para tratar la tos aguda, en donde se administran 50 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tienen prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se administran 50 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tienen prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, una composición farmacéutica para el tratamiento de la tos aguda, que comprende 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tiene prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, un método para tratar la tos aguda, en donde se administran 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tienen prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se administran 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tienen prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
Además, la presente descripción se refiere a los siguientes (1001) a (1004), (1004-a) a (1004-t), (1004-n'), (1004A) a (1004E), (1005) a (1008), (1008-a) a (1008-t), (1008-n'), (1008A) a (1008E), (1009) a (1012), (1012-a) a (1012-t), (1012-n'), (1012A) a (1012E), (1013) a (1016), (1016-a) a (1016-t), (1016-n') y (1016A) a (1016E).
(1001) Una composición farmacéutica para tratar la tos subaguda, que comprende un compuesto representado por
, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(1002) La composición farmacéutica según (1001), en donde la tos subaguda es una tos subaguda resistente al tratamiento.
(1003) La composición farmacéutica según (1001) o (1002), que prácticamente no tiene efectos secundarios de alteración del sentido del gusto mediante la administración de la composición farmacéutica.
(1004) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 10 mg a 450 mg.
(1004-a) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 10 mg a 300 mg.
(1004-b) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 20 mg a 300 mg.
(1004-c) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 30 mg a 300 mg.
(1004-d) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 50 mg a 300 mg.
(1004-e) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 70 mg a 300 mg.
(1004-f) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 100 mg a 300 mg.
(1004-g) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 150 mg a 300 mg.
(1004-h) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 10 mg a 150 mg.
(1004-i) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 20 mg a 150 mg.
(1004-j) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 30 mg a 150 mg.
(1004-k) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 50 mg a 150 mg.
(1004-1) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 70 mg a 150 mg.
(1004-m) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 100 mg a 150 mg.
(1004-n) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 150 mg.
(1004-n') La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (3), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 300 mg.
(1004-o) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 100 mg.
(1004-p) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 70 mg.
(1004-q) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 50 mg.
(1004-r) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 30 mg.
(1004-s) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 20 mg.
(1004-t) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1003), en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es 10 mg.
(1004A) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1004), (1004-a) a (1004-t) y (1004-n'), que se administra una vez al día.
(1004B) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1004), (1004-a) a (1004-t) y (1004-n'), que se administra una vez al día después de una comida.
(1004C) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1004), (1004-a) a (1004-t) y (1004-n'), que se administra una vez al día a la hora de acostarse.
(1004D) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1004), (1004-a) a (1004-t) y (1004-n'), que se administra una vez al día antes de una comida.
(1004E) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1001) a (1004), (1004-a) a (1004-t) y (1004-n'), que se administra una vez al día entre las comidas.
(1005) Un método para tratar la tos subaguda, comprendiendo el método una etapa de administración de una cantidad eficaz de un compuesto representado por la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo que necesita tratamiento de la tos subaguda. (1006) El método de tratamiento según (1005), en donde la tos subaguda es una tos subaguda resistente al tratamiento.
(1007) El método de tratamiento según (1005) o (1006), que prácticamente no tiene efectos secundarios de alteración del sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(1008) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 450 mg.
(1008-a) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 300 mg.
(1008-b) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 300 mg.
(1008-c) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 300 mg.
(1008-d) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 300 mg.
(1008-e) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 300 mg.
(1008-f) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 300 mg.
(1008-g) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 150 mg a 300 mg.
(1008-h) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 150 mg.
(1008-i) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 150 mg.
(1008-j) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 150 mg.
(1008-k) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 150 mg.
(1008-1) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 150 mg.
(1008-m) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 150 mg.
(1008-n) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 150 mg.
(1008-n') El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 300 mg.
(1008-o) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 100 mg.
(1008-p) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 70 mg.
(1008-q) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 50 mg.
(1008-r) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 30 mg.
(1008-s) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 20 mg.
(1008-t) El método de tratamiento según uno cualquiera de (1005) a (1007), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 10 mg.
(1008A) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1005) a (1008), (1008-a) a (1008-t) y (1008-n'), que se administra una vez al día.
(1008B) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1005) a (1008), (1008-a) a (1008-t) y (1008-n'), que se administra una vez al día después de una comida.
(1008C) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1005) a (1008), (1008-a) a (1008-t) y (1008-n'), que se administra una vez al día a la hora de acostarse.
(1008D) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1005) a (1008), (1008-a) a (1008-t) y (1008-n'), que se administra una vez al día antes de una comida.
(1008E) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1005) a (1008), (1008-a) a (1008-t) y (1008-n'), que se administra una vez al día entre las comidas.
(1009) Uso de un compuesto representado por la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar la tos subaguda. (1010) El uso según (1009), en donde la tos subaguda es una tos subaguda resistente al tratamiento.
(1011) El uso según (1009) o (1010), que prácticamente no tiene efectos secundarios de alteración del sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(1012) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 450 mg.
(1012-a) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 300 mg.
(1012-b) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 300 mg.
(1012-c) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 300 mg.
(1012-d) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 300 mg.
(1012-e) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 300 mg.
(1012-f) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 300 mg.
(1012-g) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 150 mg a 300 mg.
(1012-h) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 150 mg.
(1012-i) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 150 mg.
(1012-j) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 150 mg.
(1012-k) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 150 mg.
(1012-1) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 150 mg.
(1012-m) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 150 mg.
(1012-n) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 150 mg. (1012-n') El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 300 mg. (1012-o) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 100 mg. (1012-p) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 70 mg. (1012-q) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 50 mg. (1012-r) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 30 mg. (1012-s) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 20 mg. (1012-t) El uso según uno cualquiera de (1009) a (1011), en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 10 mg. (1012A) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1009) a (1012), (1012-a) a (1012-t) y (1012-n'), que se administra una vez al día.
(1012B) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1009) a (1012), (1012-a) a (1012-t) y (1012-n'), que se administra una vez al día después de una comida.
(1012C) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1009) a (1012), (1012-a) a (1012-t) y (1012-n'), que se administra una vez al día a la hora de acostarse.
(1012D) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1009) a (1012), (1012-a) a (1012-t) y (1012-n'), que se administra una vez al día antes de una comida.
(1012E) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1009) a (1012), (1012-a) a (1012-t) y (1012-n'), que se administra una vez al día entre las comidas.
(1013) Un compuesto representado por la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la tos subaguda.
(1014) El compuesto según (1013) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos subaguda es una tos subaguda resistente al tratamiento.
(1015) El compuesto según (1013) o (1014) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que prácticamente no tiene efectos secundarios de alteración del sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(1016) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 450 mg.
(1016-a) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 300 mg.
(1016-b) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 300 mg.
(1016-c) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 300 mg.
(1016-d) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 300 mg.
(1016-e) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 300 mg.
(1016-f) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 300 mg.
(1016-g) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 150 mg a 300 mg.
(1016-h) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 150 mg.
(1016-i) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 20 mg a 150 mg.
(1016-j) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 30 mg a 150 mg.
(1016-k) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 50 mg a 150 mg.
(1016-l) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 70 mg a 150 mg.
(1016-m) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 100 mg a 150 mg.
(1016-n) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 150 mg.
(1016-n') El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 300 mg.
(1016-o) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 100 mg.
(1016-p) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 70 mg.
(1016-q) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 50 mg.
(1016-r) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 30 mg.
(1016-s) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 20 mg.
(1016-t) El compuesto según uno cualquiera de (1013) a (1015) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es 10 mg.
(1016A) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1013) a (1016), (1016-a) a (1016-t) y (1016-n'), que se administra una vez al día.
(1016B) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1013) a (1016), (1016-a) a (1016-t) y (1016-n'), que se administra una vez al día después de una comida.
(1016C) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1013) a (1016), (1016-a) a (1016-t) y (1016-n'), que se administra una vez al día a la hora de acostarse.
(1016D) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1013) a (1016), (1016-a) a (1016-t) y (1016-n'), que se administra una vez al día antes de una comida.
(1016E) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1013) a (1016), (1016-a) a (1016-t) y (1016-n'), que se administra una vez al día entre las comidas.
La tos anterior incluye la tos diurna y/o la tos nocturna, independientemente de la duración de los síntomas de la tos. Además, la tos incluye tos húmeda y tos seca.
En una realización, la tos subaguda descrita anteriormente incluye tos idiopática (no explicada) o resistente al tratamiento.
En una realización, la tos subaguda descrita anteriormente incluye tos resistente al tratamiento, no explicada e idiopática.
Una realización incluye una composición farmacéutica, en donde los efectos secundarios de la alteración del sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) se reducen prácticamente.
Una realización incluye una composición farmacéutica para el tratamiento de la tos subaguda, en donde los efectos secundarios de la alteración del sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se reducen prácticamente.
Una realización incluye una composición farmacéutica para tratar la tos subaguda, que comprende el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos de 24 horas.
Una realización incluye una composición farmacéutica para tratar la tos subaguda, que comprende el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos diurna.
Una realización incluye una composición farmacéutica para tratar la tos subaguda, que comprende el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos nocturna.
Una realización incluye un método para tratar la tos crónica, que comprende una etapa de administración de una cantidad eficaz del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo que necesita tratamiento de la tos subaguda, en donde la tos es una tos de 24 horas.
Una realización incluye un método para tratar la tos crónica, que comprende una etapa de administración de una cantidad eficaz del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo que necesita tratamiento de la tos subaguda, en donde la tos es una tos diurna.
Una realización incluye un método para tratar la tos crónica, que comprende una etapa de administración de una cantidad eficaz del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo que necesita tratamiento de la tos subaguda, en donde la tos es una tos nocturna.
Una realización incluye el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos de 24 horas.
Una realización incluye el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos diurna.
Una realización incluye el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tos es una tos nocturna.
En una realización, una composición farmacéutica para el tratamiento de la tos subaguda, que comprende 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tiene prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, un método para tratar la tos subaguda, en donde se administran 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tienen prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se administran 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tiene prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, una composición farmacéutica para el tratamiento de la tos subaguda, que comprende 50 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tienen prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, un método para tratar la tos subaguda, en donde se administran 50 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tienen prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se administran 50 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tienen prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, una composición farmacéutica para el tratamiento de la tos subaguda, que comprende 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tiene prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, un método para tratar la tos subaguda, en donde se administran 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tienen prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
En una realización, el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se administran 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que no tienen prácticamente efectos secundarios de alteración del sentido del gusto.
[Efecto de la invención]
El compuesto representado por la Fórmula (I) utilizado según la presente invención tiene un excelente efecto eficaz en el tratamiento de la tos crónica. Además, el compuesto representado por la Fórmula (I) es un fármaco muy seguro que prácticamente no tiene efectos secundarios relacionados con el sentido del gusto, o efectos secundarios reducidos de alteración del sentido del gusto.
[Breve descripción de los dibujos]
[Figura 1] La Figura 1 representa un gráfico (población de análisis más grande) de los cambios en la frecuencia de la tos diurna (por hora) en pacientes con tos crónica.
[Modo para llevar a cabo la invención]
La expresión “ consiste en” significa que tiene solo componentes. El término “ comprende” significa no restringir a componentes y no excluir factores no descritos.
En lo sucesivo, la presente invención se describirá con referencia a las realizaciones. A lo largo de la presente descripción, debe entenderse que una expresión en forma singular también incluye el concepto de su forma plural, salvo que se indique lo contrario. Por lo tanto, los artículos singulares (por ejemplo, “ un” , “ una” , “ el” , y similares en inglés) deben entenderse como que también incluyen el concepto de su forma plural, salvo que se indique lo contrario. Además, los términos utilizados en la presente descripción deben entenderse como utilizados en el significado comúnmente usado en la técnica a menos que se indique lo contrario. Por lo tanto, salvo que se defina lo contrario, toda terminología y términos científicos utilizados en la presente descripción tienen el mismo significado que comúnmente entienden los expertos en la técnica a la que pertenece la presente invención. En caso de conflicto, prevalece la presente descripción (incluidas las definiciones).
La composición farmacéutica para tratar la tos crónica de la presente invención se caracteriza por ser una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo. En la presente descripción, la composición farmacéutica para tratar la tos crónica de la presente invención también se denomina agente terapéutico para la tos crónica.
El compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usado en la presente invención puede ser un solvato del mismo.
El compuesto representado por la Fórmula (I) es el ácido (2S)-3-(3-[(4-clorofenil)metil]-2,6-dioxo-4-{[4-(piridin-2-iloxi)fenil]amino}-3,6-dihidro-1,3,5-triazin-1(2H)-il)-2-metilpropanoico y tiene actividad antagonista del receptor P2X3 y/o P2X2/3. Además, el compuesto representado por la Fórmula (I) incluye el siguiente tautómero.
El compuesto representado por la Fórmula (I) puede sintetizarse según un método conocido, por ejemplo, los métodos descritos en la publicación internacional n.° WO 2014/200078 y la publicación internacional n.° WO 2012/020749.
En la presente descripción, como “ sal farmacéuticamente aceptable” , los ejemplos de sales básicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de litio, sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio y sal de bario; sales de metales de transición tales como sal de zinc y sal de hierro; sales de magnesio; sales de amonio; sales de aminas alifáticas tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de etilendiamina, sal de meglumina y sal de procaína; sales de aralquilamina tales como N,N-dibenciletilendiamina; sales aromáticas de aminas heterocíclicas tales como sal de piridina, sal de picolina, sal de quinolina y sal de isoquinolina; sales de amonio cuaternario tales como sal de tetrametilamonio, sal de tetraetilamonio, sal de benciltrimetilamonio, sal de benciltrietilamonio, sal de benciltributilamonio, sal de metiltrioctilamonio y sal de tetrabutilamonio; y sales básicas de aminoácidos tales como sal de arginina y sal de lisina. Los ejemplos de sales ácidas incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, carbonato, carbonato de hidrógeno, bromhidrato, yodhidrato y perclorato; sales de ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, propionato, trifluoroacetato, citrato, lactato, tartrato, oxalato, maleato, fumarato, mandelato, glutarato, malato, benzoato, ftalato y ascorbato; sulfonatos tales como metanosulfonato, etanosulfonato, isetionato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; y sales ácidas de aminoácidos tales como aspartato y glutamato.
Los solvatos incluyen solvatos orgánicos en los que está coordinado cualquier número de moléculas de disolventes orgánicos y los hidratos en los que está coordinado cualquier número de moléculas de agua. En la presente descripción, el término “ solvato” significa un solvato del compuesto representado por la Fórmula (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sus ejemplos incluyen un monosolvato, un disolvato, un monohidrato y un dihidrato.
Las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden sintetizarse según un método conocido.
Además, como otras materias primas farmacéuticas, pueden estar contenidos aditivos tales como excipientes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes quelantes, antioxidantes, agentes de enfriamiento, agentes de recubrimiento, estabilizantes, fluidificantes, agentes de viscosidad, solubilizantes, espesantes, tampones, aromas, colorantes, adsorbentes, agentes humectantes, agentes ignífugos, agentes antiestáticos, plastificantes, agentes antiespumantes, tensioactivos y emulsionantes. Específicamente, se pueden mencionar aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz y similares), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina y similares), disgregantes (por ejemplo, glicolato de almidón sodio y similares) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio y similares). El contenido de estos no está limitado.
La composición farmacéutica para el tratamiento de la tos crónica de la presente invención puede prepararse según un método conocido por los expertos en la técnica. Además, la forma y el tamaño del agente terapéutico no están limitados. Sin embargo, son preferibles las preparaciones orales y, entre estas, son más preferibles las preparaciones sólidas. Los ejemplos de formas farmacéuticas de preparaciones sólidas pueden incluir comprimidos (que incluyen comprimidos de disgregación rápida por vía oral, comprimidos masticables, comprimidos efervescentes, gotas de gelatina y similares), pastillas para chupar, gránulos, píldoras, polvos (que incluyen gránulos finos) y cápsulas (que incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas). Además, cuando se preparan, se puede realizar un tratamiento de recubrimiento mediante un método conocido.
Cuando se usa como una composición farmacéutica para el tratamiento de la tos crónica, la dosis de los ingredientes depende del modo de administración, los síntomas del paciente, la edad, el peso, el sexo u otros fármacos concomitantes (si los hay), y finalmente se deja a la discreción del médico. Los ejemplos incluyen un aspecto en donde una dosis diaria para adultos de 10 a 450 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Una realización incluye un aspecto en donde una dosis diaria para adultos de 10 mg a 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Una realización incluye un aspecto en donde una dosis diaria para adultos de 20 mg a 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Una realización incluye un aspecto en donde una dosis diaria para adultos de 30 mg a 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Una realización incluye un aspecto en donde una dosis diaria para adultos de 50 mg a 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Una realización incluye un aspecto en donde una dosis diaria para adultos de 70 mg a 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Una realización incluye un aspecto en donde una dosis diaria para adultos de 100 mg a 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Una realización incluye un aspecto en donde una dosis diaria para adultos de 150 mg a 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Una realización incluye un aspecto en donde una dosis diaria para adultos de 10 mg a 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Una realización incluye un aspecto en donde una dosis adulta diaria de 20 mg a 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Una realización incluye un aspecto en donde una dosis adulta diaria de 30 mg a 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Una realización incluye un aspecto en donde una dosis adulta diaria de 50 mg a 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Una realización incluye un aspecto en donde una dosis adulta diaria de 70 mg a 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Una realización incluye un aspecto en donde una dosis adulta diaria de 100 mg a 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Una realización incluye un aspecto en donde una dosis diaria para adultos de, por ejemplo, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg o 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Una realización incluye un aspecto en donde una dosis diaria para adultos de, por ejemplo, 150 mg, 200 mg, 250 mg o 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
La dosis puede administrarse una vez o en dosis divididas. Por ejemplo, la dosis anterior se administra una vez al día. Por ejemplo, la dosis anterior se administra en dos dosis divididas por día. Por ejemplo, la dosis anterior se administra en tres dosis divididas por día. Por ejemplo, la dosis anterior se administra en cuatro dosis divididas por día.
En una realización, el síntoma, dolencia o enfermedad del tracto respiratorio se atenúa por el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La enfermedad respiratoria puede seleccionarse de muchas dolencias en las que la hipersensibilidad a la tos es dominante, y puede incluir tos no explicada, o tos asociada con infección del tracto respiratorio superior, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma o fibrosis pulmonar idiopática.
En una realización, la tos es una forma de tos resistente al tratamiento, tos no explicada, tos idiopática, tos subaguda o crónica, tos resistente al tratamiento, tos crónica idiopática, tos postvírica, tos iatrogénica, tos asociada con goteo postnasal, tos asociada con infección del tracto respiratorio superior, asma y/o EPOC, tos asociada con enfermedades intersticiales, tos asociada con esofagitis por reflujo (ERGE) y/o tos o bronquitis asociada a tabaquismo. La tos iatrogénica puede ser inducida por inhibidores de ACE. Además, la enfermedad intersticial puede ser fibrosis pulmonar. En la presente descripción, el término “ enfermedad respiratoria” incluye, pero no se limita a, síndrome de hipersensibilidad a la tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma y broncoespasmo. Los ejemplos de enfermedades respiratorias incluyen realizaciones de tos resistente al tratamiento, tos no explicada, tos idiopática, tos subaguda o crónica, tos resistente al tratamiento, tos crónica idiopática, tos asociada con infección respiratoria superior, tos postvírica, tos iatrogénica (por ejemplo, inducida por inhibidores de ACE), tos o bronquitis asociada con fibrosis pulmonar idiopática o tabaquismo. Las enfermedades respiratorias incluyen la necesidad imperiosa de toser asociada a cualquier enfermedad respiratoria, por ejemplo, la necesidad imperiosa de toser asociada a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), a la variante de tos del asma o a la enfermedad pulmonar intersticial, o a las sibilancias.
En la presente descripción, “ tos aguda” se interpreta como una tos que dura hasta 3 semanas de duración. Por ejemplo, una tos aguda puede ser el resultado de una enfermedad aguda tal como un resfriado o la gripe. La tos aguda puede desaparecer cuando se elimina el factor causal (por ejemplo, resfriado o gripe).
En la presente descripción, “tos subaguda” se interpreta como una tos que dura de 3 a 8 semanas. Una tos subaguda sigue al período durante el cual un sujeto está infectado con una enfermedad (por ejemplo, resfriado o gripe). Una tos subaguda es una tos que a menudo permanece después de haber eliminado el factor causal. Por ejemplo, la tos subaguda aparece después de una infección (por ejemplo, después de una infección vírica).
En la presente descripción, “ tos crónica” se refiere a una tos persistente o resistente al tratamiento que dura más de 8 semanas sin ningún factor causal evidente, y puede no asociarse con otras enfermedades respiratorias tales como asma o EPOC.
En una realización, la presente invención incluye un método para tratar los síntomas de la tos y los impulsos de toser asociados a enfermedades respiratorias mediante la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la presente invención incluye un compuesto para usar el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de los síntomas de la tos y los impulsos de toser asociados con enfermedades respiratorias en un sujeto que necesita tratamiento.
En una realización, la presente invención incluye el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar los síntomas de la tos y los impulsos de toser asociados con enfermedades respiratorias en un sujeto que necesita tratamiento.
En una realización, la presente invención incluye un método para tratar los síntomas crónicos de la tos y/o los impulsos de toser asociados con enfermedades respiratorias o enfermedades mediadas por antagonistas del receptor P2X3 y/o P2X2/3, administrando el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la presente invención incluye el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de los síntomas crónicos de la tos y/o los impulsos de toser asociados con enfermedades respiratorias o enfermedades mediadas por antagonistas del receptor P2X3 y/o P2X2/3.
En una realización, la presente invención incluye el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar los síntomas crónicos de la tos y/o los impulsos de toser asociados con enfermedades respiratorias o enfermedades mediadas por antagonistas del receptor P2X3 y/o P2X2/3.
En una realización, la presente invención se refiere a un método para reducir el número de toses crónicas diurnas o nocturnas en tos crónica idiopática/resistente al tratamiento.
En una realización, la presente invención se refiere a un método para reducir el número de toses crónicas diurnas o nocturnas en tos resistente al tratamiento, tos no explicada o tos idiopática.
En una realización, la presente invención incluye un método para tratar la hipersensibilidad neuronal que causa tos crónica.
En una realización, la presente invención incluye un método para tratar la hipersensibilidad neuronal que causa la tos resistente al tratamiento, la tos no explicada o la tos idiopática.
En una realización, la presente invención incluye el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la reducción del número de toses crónicas diurnas o nocturnas en tos crónica idiopática/resistente al tratamiento que causa tos crónica, y para tratar la hipersensibilidad neuronal que causa tos crónica.
En una realización, la presente invención incluye el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la reducción del número de toses crónicas diurnas o nocturnas en tos resistente al tratamiento, tos no explicada o tos idiopática, y para tratar la hipersensibilidad neuronal que causa tos resistente al tratamiento, tos no explicada o tos idiopática.
En una realización, la presente invención incluye el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para reducir el número de toses crónicas diurnas o nocturnas en tos crónica idiopática/resistente al tratamiento, y para tratar la hipersensibilidad neuronal que causa tos crónica.
En una realización, la presente invención incluye el uso del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para reducir el número de toses diurnas o nocturnas en la tos resistente al tratamiento, tos no explicada o tos idiopática, y para tratar la hipersensibilidad neuronal que causa tos resistente al tratamiento, tos no explicada o tos idiopática.
Como se describe en los ejemplos siguientes, la presente invención se caracteriza por el uso de compuestos o composiciones específicos como se define en las reivindicaciones adjuntas para tratar o aliviar la tos, que incluye la tos crónica y la instauración a la tos. La presente invención tiene la ventaja de abordar las causas raíz de la hipersensibilidad a la tos en estas enfermedades, en lugar de suprimir simplemente la modulación central implicada en la percepción de los síntomas. Por ejemplo, la presente invención es útil para reducir la actividad de los nervios aferentes que induce a toser de manera persistente e inadecuada en sujetos sensibilizados (por ejemplo, seres humanos).
La presente invención tiene también la ventaja de no producir prácticamente ningún efecto secundario relacionado con el sentido del gusto en sujetos sensibilizados (por ejemplo, seres humanos).
Además, el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse para el tratamiento no solo de la tos crónica, sino también la tos aguda y subaguda.
[Ejemplos]
En lo sucesivo, la presente invención se describirá basándose en ejemplos. Sin embargo, la presente invención como se define en las reivindicaciones adjuntas no se limita a estos ejemplos.
Ejemplo de prueba 1 Ensayo clínico en fase I
Hasta ahora, se han completado dos estudios en fase I. Todos los estudios se realizaron según las Buenas prácticas clínicas (BPC).
En la Tabla 1 siguiente se muestra un resumen de los ensayos clínicos.
[Tabla 1]
(Resultados)
No hubo muertes, eventos desfavorables graves o eventos desfavorables conducentes a la interrupción de la administración en la Parte A o la Parte B del estudio de dosis única en Fase I y efecto de los alimentos.
No hubo muertes, eventos desfavorables graves o eventos desfavorables conducentes a la interrupción de la administración en cualquiera de los grupos de administración del estudio en Fase I de dosis repetidas.
No se observaron eventos desfavorables relacionados con el sentido del gusto o efectos secundarios en todos estos estudios que se han realizado.
Ejemplo de prueba 2 Evaluación de la actividad inhibidora del receptor P2X3 humano
Una línea celular de expresión estable en donde las células C6BU-1 se han transfectado con el gen receptor de P2X3 humano (número de acceso de GenBank Y07683) se sembró en una microplaca de 96 pocillos recubiertos con PDL para tener 8000 células por pocillo, a continuación se cultivó en medio (suero de feto de bovino al 7,0 %, suero de caballo al 7,0 %, solución madre mixta antibiótica-antimicótica al 1 %, DMEM que contenía glutamina 4,0 mM) a 37 °C y en dióxido de carbono al 5 % durante 1 día. El medio se sustituyó por una solución que contenía 4 pM de Fluo-3-AM (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,37 mM, MgCb 0,9 mM CaCb 1,26 mM, D-glucosa 5,6 mM, probenecid 2,5 mM, BSA al 0,5 %, Pluronic F-127 al 0,04 %, pH 7,5), a continuación se llevó a cabo la incubación a 37 °C y en dióxido de carbono al 5 % durante 1 hora. Los pocillos se lavaron con tampón de lavado (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,27 mM, MgCb 0,9 mM, CaCb 1,26 mM, D-glucosa 5,6 mM, probenecid 2,5 mM, pH 7,5) y la microplaca se rellenó con 40 pl de tampón de lavado por pocillo. La microplaca se introdujo en el sistema de cribado de alto rendimiento FDSS 7000EX (Hamamatsu Photonics). Se inició la medición de la intensidad de la fluorescencia mediante FDSS 7000EX, y se dispensaron 40 pl por pocillo de una solución de DMSO del compuesto representado por la Fórmula (I) diluida con un tampón de dilución (He PES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,27 mM, MgCb 0,9 mM, CaCb 1,26 mM, D-glucosa 5,6 mM, probenecid 2,5 mM, Pluronic F-127 al 0,1 %, pH 7,5) a concentraciones diferentes mediante el dispositivo de pipeteo automático integrado en el FDSS 7000EX. Después de 5 minutos, se dispensaron 50 pl de solución de ATP diluida con el tampón de dilución (concentración final de 50 nM) mediante el dispositivo de pipeteo automático integrado en el FDSS 7000EX y a continuación, se continuó la medición de la intensidad de la fluorescencia durante 4 minutos. A partir de los valores de intensidad de la fluorescencia medidos, se calculó la intensidad de la fluorescencia máxima específica, que se expresa como la relación del valor máximo de intensidad de la fluorescencia tras la adición de la solución de ATP a la intensidad de fluorescencia al inicio de la medición, para cada pocillo de microplaca. Con el valor máximo de intensidad de la fluorescencia específica cuando el compuesto representado por la Fórmula (I) no está contenido como el 0 % de inhibición, y el valor máximo de intensidad de la fluorescencia específica cuando se añadió el tampón de dilución en lugar de ATP como el 100 % de inhibición, se calculó la concentración para la inhibición del 50 % (CI50) para evaluar la actividad inhibidora del compuesto representado por la Fórmula (I). La intensidad máxima de la fluorescencia específica se calculó usando el programa informático FDSS (Hamamatsu Photonics). La CI50 se calculó usando el programa informático Microsoft Excel (Microsoft) y XLfit (idbs).
(Resultados)
La CI50 fue 0,004 pM.
Ejemplo de prueba 3 Evaluación de la actividad inhibidora del receptor P2X2/3 humano
Se sembraron células C6BU-1 en una microplaca de 96 pocillos recubiertos con PDL para tener 3000 células por pocillo, a continuación se cultivaron en medio (suero de feto de bovino al 7,0 %, suero de caballo al 7,0 %, solución madre mixta antibiótica-antimicótica al 1 %, DMEM que contenía glutamina 4,0 mM) a 37 °C y en dióxido de carbono al 5 % durante 1 día. Se transfectaron células C6BU-1 con el gen receptor de P2X2 humano (número de acceso de GenBank AF109387) y el gen receptor de P2X3 (número de acceso de GenBank Y07683) usando el reactivo de transfección FuGENE6 (fabricado por Promega), y se cultivó adicionalmente a 37 °C en dióxido de carbono al 5 % durante 1 día. El medio se sustituyó por una solución que contenía 4 pM de Fluo-3-AM (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM,<KCl 5,27 mM, MgC>b<0,9 mM, CaC>b<1,26 mM, D-glucosa 5,6 mM, probenecid 2,5 mM, BSA al 1 %, Pluronic F-127 al>0,08 %, pH 7,5), a continuación se llevó a cabo la incubación a 37 °C y en dióxido de carbono al 5 % durante 1 hora.<Los pocillos se lavaron con tampón de lavado (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,27 mM, MgC>b<0,9 mM, CaC>b 1.26 mM, D-glucosa 5,6 mM, probenecid 2,5 mM, pH 7,5) y la microplaca se rellenó con 40 pl de tampón de lavado por pocillo. La microplaca se introdujo en el sistema de cribado de alto rendimiento FDSS 7000EX (Hamamatsu Photonics). Se inició la medición de la intensidad de la fluorescencia mediante FDSS 7000EX, y se dispensaron 40 pl por pocillo de una solución de DMSO del compuesto representado por la Fórmula (I) diluida con un tampón de dilución<(HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,27 mM, MgC>b<0,9 mM, CaC>b<1,26 mM, D-glucosa 5,6 mM, probenecid 2,5 mM,>Pluronic F-127 al 0,1 %, pH 7,5) a concentraciones diferentes mediante el dispositivo de pipeteo automático integrado en el FDSS 7000EX. Después de 5 minutos, se dispensaron 50 pl de solución de a,p-metileno ATP diluida con el tampón de dilución (concentración final de 6 pM) mediante el dispositivo de pipeteo automático integrado en el FDSS 7000EX, y a continuación se continuó la medición de la intensidad de fluorescencia durante 4 minutos. A partir de los valores de intensidad de la fluorescencia medidos, se calculó la intensidad máxima de la fluorescencia específica, que se expresa como la relación del valor máximo de intensidad de la fluorescencia tras la adición de la solución de a,pmetileno ATP a la intensidad de la fluorescencia al inicio de la medición, para cada pocillo de la microplaca. Con el valor máximo de intensidad de la fluorescencia específica cuando el compuesto representado por la Fórmula (I) no está contenido como el 0 % de inhibición, y el valor máximo de intensidad de la fluorescencia específica cuando se añadió el tampón de dilución en lugar de a,p-metileno ATP como el 100 % de inhibición, se calculó la concentración para la inhibición del 50 % (CI50) para evaluar la actividad inhibidora del compuesto representado por la Fórmula (I). La intensidad máxima de la fluorescencia específica se calculó usando el programa informático FDSS (Hamamatsu Photonics). La CI50 se calculó usando el programa informático Microsoft Excel (Microsoft) y XLfit (idbs).
(Resultados)
La CI50 fue 1100 nM.
Ejemplo de prueba 4 Evaluación de la actividad inhibidora del receptor P2X3 humano en presencia de albúmina sérica humana (h Sa )
Una línea celular de expresión estable en donde las células C6BU-1 se han transfectado con el gen receptor de P2X3 humano (número de acceso de GenBank Y07683) se sembró en una microplaca de 96 pocillos recubiertos con PDL para tener 8000 células por pocillo, a continuación se cultivó en medio (suero de feto de bovino al 7,0 %, suero de caballo al 7,0 %, solución madre mixta antibiótica-antimicótica al 1 %, DMEM que contenía glutamina 4,0 mM) a 37 °C y en dióxido de carbono al 5 % durante 1 día. El medio se sustituyó por una solución que contenía 4 pM de Fluo-3-AM<(HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,37 mM, MgC>b<0,9 mM, CaC>b<1,26 mM, D-glucosa 5,6 mM, probenecid 2,5 mM,>BSA al 0,5 %, Pluronic F-127 al 0,04 %, pH 7,5), a continuación se llevó a cabo la incubación a 37 °C y en dióxido de carbono al 5 % durante 1 hora. Los pocillos se lavaron con tampón de lavado (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl<5.27 mM, MgC>b<0,9 mM, CaC>b<1,26 mM, D-glucosa 5,6 mM, probenecid 2,5 mM, pH 7,5) y la microplaca se rellenó>con 40 pl de tampón de lavado por pocillo. La microplaca se introdujo en el sistema de cribado de alto rendimiento FDSS 7000EX (Hamamatsu Photonics). Se inició la medición de la intensidad de la fluorescencia mediante FDSS 7000EX, y se dispensaron 40 pl por pocillo de una solución de DMSO del compuesto de la presente invención diluido a diferentes concentraciones con una solución de un tampón de dilución (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,27 mM,<MgC>b<0,9 mM, CaC>b<1,26 mM, D-glucosa 5,6 mM, probenecid 2,5 mM, Pluronic F-127 al 0,1 %, pH 7,5) a la que se>añadió albúmina sérica humana a una concentración final del 1 %, mediante el dispositivo de pipeteo automático integrado en el FDSS 7000EX. Después de 5 minutos, se dispensaron 50 pl de solución de ATP diluida con el tampón de dilución (concentración final de 50 nM) mediante el dispositivo de pipeteo automático integrado en el FDSS 7000EX y a continuación, se continuó la medición de la intensidad de la fluorescencia durante 4 minutos. A partir de los valores de intensidad de la fluorescencia medidos, se calculó la intensidad de la fluorescencia máxima específica, que se expresa como la relación del valor máximo de intensidad de la fluorescencia tras la adición de la solución de ATP a la intensidad de fluorescencia al inicio de la medición, para cada pocillo de microplaca. Con el valor máximo de intensidad de la fluorescencia específica cuando el compuesto representado por la Fórmula (I) no está contenido como el 0 % de inhibición, y el valor máximo de intensidad de la fluorescencia específica cuando se añadió el tampón de dilución en lugar de<a>T<p>como el 100 % de inhibición, se calculó la concentración para la inhibición del 80 % (CI80) para evaluar la actividad inhibidora del compuesto representado por la Fórmula (I). La intensidad máxima de la fluorescencia específica se calculó usando el programa informático FDSS (Hamamatsu Photonics). La CI80 se calculó usando el programa informático Microsoft Excel (Microsoft) y XLfit (idbs).
(Resultados)
La CI80 fue de 92,4 nM (46,9 ng/ml).
Ejemplo de prueba 5 Dosis eficaz prevista para seres humanos
En el estudio de dosis única en Fase I se administraron 3, 10, 30, 100, 300 y 450 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) en una dosis única, y se midió la concentración en plasma del compuesto representado por la Fórmula (I) en cada sujeto 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72 y 120 horas después de la administración a lo largo del tiempo. Como resultado, se observó la concentración máxima después de 0,5 a 6 horas. Cuando el compuesto representado por la Fórmula (I) se administra una vez al día, se supone que la concentración mínima de fármaco en plasma en estado estacionario era igual o superior a la concentración de plasma 24 horas después de la dosis única. Por lo tanto, se muestra a continuación la concentración en plasma (media geométrica) después de 24 horas. Se comparó la concentración en plasma después de 24 horas en cada dosis con 46,9 ng/ml, la CI80 calculada en el Ejemplo de prueba 4, que se considera como la concentración que inhibe suficientemente el receptor P2X3. Como resultado, 3 mg de la concentración en plasma después de 24 horas fueron inferiores a CI80, pero 10, 30, 100, 300 y 450 mg de la concentración en plasma después de 24 horas excedieron la CI80. Por lo tanto, la dosis eficaz mínima se estableció en 10 mg.
(Resultados)
[Tabla 2]
Además, en el estudio de dosis única en Fase I, no se observó disgeusia o ningún trastorno relacionado con el sentido del gusto como un evento desfavorable en ninguno de los grupos de dosis de 3, 10, 30, 100, 300 y 450 mg. Además, en el estudio de dosis repetida en Fase I, 150 y 300 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) se administraron repetidamente una vez al día durante 2 semanas, y no se observó disgeusia o ningún trastorno relacionado con el sentido del gusto. Por lo tanto, la dosis eficaz máxima sin prácticamente disgeusia se estableció en 450 mg.
Ejemplo de prueba 6 Ensayo clínico en Fase II
Se realizó un estudio comparativo cruzado con doble enmascaramiento en Fase II en pacientes con tos crónica resistente al tratamiento/no explicada.
En pacientes con tos crónica resistente al tratamiento/no explicada, se evaluó el cambio ajustado a placebo con respecto al valor inicial en el número de toses por hora durante el día (7 am a 7:59 pm, lo que significa justo antes de las 8:00 pm) tras 2 semanas de administración del compuesto representado por la Fórmula (I) y su significado. De manera similar, se evaluó también el cambio ajustado a placebo con respecto al valor inicial en el número de toses por hora en 24 horas tras la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) y su significado.
El cambio ajustado a placebo se define mediante la siguiente ecuación.
[Expresión 1]
Tasa de cambio ajustada por placebo
(Diseño del ensayo clínico)
Se llevó a cabo el ensayo como un estudio comparativo cruzado, controlado por placebo, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento. El estudio consiste en una fase de cribado (1 a 4 semanas), una primera fase de tratamiento (15 días), un descanso terapéutico (2 a 3 semanas), una segunda fase de tratamiento (15 días) y una fase de seguimiento (1 semana).
Los sujetos (20 mujeres, 11 hombres, edad media de 50,0 años) se asignaron aleatoriamente al grupo que recibió el compuesto según la Fórmula (I) en primer lugar o el grupo que recibió el placebo en primer lugar. Los sujetos del grupo que recibieron el compuesto según la Fórmula (I) recibieron en primer lugar comprimidos por vía oral que contenían 150 mg del compuesto según la Fórmula (I) (50 mg, 3 comprimidos), y los sujetos del grupo que recibieron el placebo en primer lugar recibieron comprimidos de placebo por vía oral (3 comprimidos), desde el día después de la primera fase de tratamiento una vez al día por la mañana durante 2 semanas. A continuación, después de 2 a 3 semanas de descanso terapéutico, durante la segunda fase de tratamiento, los sujetos recibieron por vía oral los comprimidos que no recibieron en la primera fase de tratamiento, una vez al día por la mañana durante 2 semanas desde el día después de la segunda fase de tratamiento.
(Resultados) Se muestra en la Tabla 3 y en la Figura 1 una comparación (población completa del análisis) del cambio en el número de toses por hora durante el día.
[Tabla 3]
N = 31
El compuesto Placebo
representado por la
Fármaco del estudio Fórmula (I)
n 31 30
Tasa estimada de cambio (%) -54,1 -33,0
[CI del 95 %] [-66,7, -36,8] [-51,6, -7,2]
Tasa de cambio ajustada por -31,6 ---placebo (%)
[CI del 95 %] [-53,6, 0,8] ---Valor de P 0,0546<—>
(Para establecer el número de toses por hora durante el día en cada una de la primera y segunda fases de tratamiento, se aplicó el modelo de efecto mixto, con los logaritmos comunes de la relación con respecto al valor inicial tras 2 semanas de administración como las respuestas, los fármacos en investigación, los grupos de administración (grupo que recibió el compuesto representado por la Fórmula (I) en primer lugar y el grupo que recibió el placebo en primer lugar), y las fases como los efectos fijos, los individuos como efectos aleatorios y los logaritmos comunes del número de toses por hora al inicio del estudio como las covariables).
(Resultados) En la Tabla 4 se muestra una comparación (población completa del análisis) del cambio en el número de toses por hora en 24 horas.
[Tabla 4]
N = 31
El compuesto Placebo
representado por la
Fármaco del estudio Fórmula (I)
n 31 30
Tasa estimada de cambio (%) -52,6 -31,4
[CI del 95 %] [-64,7, -36,3] [-49,1, -7,4]
Tasa de cambio ajustada por
placebo (%)<-30,9 --->[CI del 95 %] [-51,3, -2,1] ---Valor de P 0,0386<--->
(Para establecer el número de toses en 24 horas en cada una de la primera y segunda fases de tratamiento, se aplicó el modelo de efecto mixto, con los logaritmos comunes de la relación con respecto al valor inicial tras 2 semanas de administración como las respuestas, los fármacos en investigación, los grupos de administración (grupo que recibió el compuesto representado por la Fórmula (I) en primer lugar y el grupo que recibió el placebo en primer lugar), y las fases como los efectos fijos, los individuos como efectos aleatorios y los logaritmos comunes del número de toses por hora al inicio del estudio como las covariables).
(Resultados) En la Tabla 5 se muestra una comparación (población completa del análisis) del cambio total en la suma de los tres dominios del cuestionario sobre la tos de Leicester [Versión japonesa].
[Tabla 5]
N = 31
El compuesto
representado por la Placebo
Fármaco del estudio Fórmula (I)
n 31 31
Cantidad estimada de cambio 2,46 1,06
[CI del 95 %] [1,51, 3,41] [0,11, 2,01]
Diferencias de fármacos 1,40 ---[CI del 95 %] [0,06, 2,75] ---Valor de P 0,0415<--->
(Para el cambio con respecto al valor inicial en la puntuación total de los tres dominios del cuestionario sobre la tos de Leicester [Versión japonesa] al final o interrupción de cada una de las primera y segunda fases de tratamiento, se aplicó el modelo de efecto mixto, con los cambios de la línea base como las respuestas, los fármacos en investigación, las fases y los grupos de administración (grupo que recibe el compuesto representado por la Fórmula (I) en primer lugar y el grupo que recibe el placebo en primer lugar) como los efectos fijos, los individuos como efectos aleatorios y las puntuaciones totales de los tres dominios del cuestionario sobre la tos de Leicester [Versión japonesa] al inicio del estudio como las covariables).
Como se muestra en la Tabla 3 y la Figura 1, la tasa de disminución ajustada al placebo en el número de toses por hora durante el día fue del 31,6 %.
Como se muestra en la Tabla 4, la tasa de disminución ajustada al placebo en el número de toses por hora en 24 horas fue del 30,9 %, y se observó una diferencia significativa.
Como se muestra en la Tabla 5, la diferencia entre los grupos de fármacos en investigación en la puntuación total de los tres dominios del cuestionario sobre la tos de Leicester fue de 1,40 puntos, y se observó una diferencia significativa.
Además, la eficacia del compuesto según la Fórmula (I) y el placebo se pueden comparar en función de los siguientes índices de evaluación para los pacientes con tos crónica resistente al tratamiento/no explicada descrita anteriormente.
Los ejemplos de índices de evaluación incluyen el número de toses por hora durante la noche, el número de toses por hora durante las horas de vigilia, el número de toses por hora durante horas de sueño, la evaluación de la gravedad utilizando la Escala visual analógica (EVA) de la tos, la Impresión global del cambio por el paciente (PGIC) y el Cuestionario europeo de calidad de vida de 5 dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L).
A continuación, se muestra en la Tabla 6 la incidencia de eventos desfavorables relacionados con el sentido del gusto y efectos secundarios observados en el ensayo clínico de fase II.
[Tabla 6]
El compuesto representado por Placebo N = 31
la Fórmula (I)
Clase de órgano del sistema [a]<N = 31>
- Término preferido n (%) (n) n (%) (n) Pacientes con cualquier EA relacionado con el
tratamiento<4 (12,9) (4)>1 (3,2) (1) Trastornos del sistema nervioso 2 (6,5) (2) 0 (0) - Disgeusia 1 (3,2) 1 0 (0) - Hipogeusia 1 (3,2) 1 0 (0) Trastornos gastrointestinales 1 (3,2) 1 1 (3,2) 1
- Hipoestesia oral 1 (3,2) 1 1 (3,2) 1 Trastornos hepatobiliares 1 (3,2) 1 0 (0) - Lesión hepática inducida por fármacos 1 (3,2) 1 0 (0) Nota: “ EA relacionado con el tratamiento” se define como un evento en el que no se puede negar la causalidad entre los acontecimientos desfavorables notificados tras la administración inicial de los fármacos del estudio.
(n): Número de eventos
[a] Clase de órgano del sistema y término preferido de MedDRA Ver. 21,0
Como se muestra en la Tabla 6, se observaron eventos desfavorables relacionados con el sentido del gusto en 2 sujetos durante la administración del compuesto representado por la Fórmula (I), pero ambos fueron leves. Los eventos desfavorables relacionados con el sentido del gusto fueron disgeusia (cambio de sentido del gusto) e hipogeusia, que se observaron en 3,2 % y 3,2 % de pacientes, respectivamente.
En este punto se examinó la incidencia de eventos desfavorables relacionados con el sentido del gusto del Ejemplo de prueba 6. En este estudio, el compuesto representado por la Fórmula (I) y el placebo correspondiente se usaron como fármacos en investigación. Como diseño del estudio, se utilizó un diseño cruzado consistente en dos fases de tratamiento. Se asignó cada sujeto bien al grupo de tratamiento que tomaba 150 mg por día del compuesto representado por la Fórmula (I) durante la primera fase de tratamiento y el placebo durante la segunda fase de tratamiento, o bien al grupo de tratamiento que tomaba el placebo durante la primera fase de tratamiento y 150 mg por día del compuesto representado por la Fórmula (I) durante la segunda fase de tratamiento. La población del análisis de seguridad en este estudio fue de 31 sujetos, todos los cuales estaban tomando el compuesto representado por la Fórmula (I) y el placebo. Entre ellos, se produjo disgeusia en 1 sujeto (1/31, 3,2 %) y se produjo hipogeusia en otro sujeto (1/31,3,2 %) cuando tomaba el compuesto representado por la Fórmula (I). No se observó ageusia. Por lo tanto, se produjeron eventos desfavorables relacionados con el sentido del gusto en 2 sujetos (2/31, 6,5 %). No se observaron eventos desfavorables relacionados con el sentido del gusto cuando tomaron el placebo.
Por otro lado, en el estudio MK-7264-012 (ClinicalTrials.gov, número de identificación NCT02612610), se utilizaron Gefapixant y el correspondiente placebo como fármacos en investigación. Como diseño del estudio, se utilizó un diseño de grupo paralelo que consiste en cuatro grupos de tratamiento: Gefapixant 7,5 mg, 20 mg, 50 mg y placebo. Se asignó que cada sujeto tomara cualquiera de estos dos veces al día. En la Tabla 7 se muestran el número de sujetos incluidos en el análisis de seguridad y el número de sujetos y la incidencia de eventos desfavorables relacionados con el sentido del gusto en el grupo de 50 mg de Gefapixant y el grupo de placebo. (Número de sujetos e incidencia de eventos desfavorables relacionados con el sentido del gusto en el grupo de 50 mg de Gefapixant y el grupo del placebo (Referencia: Documento no de patente 25))
[Tabla 7]
Basándose en los resultados anteriores, para la proporción de sujetos que experimentaron alguno de los eventos desfavorables relacionados con el sentido del gusto, se tuvo en cuenta el diseño de cada estudio, y como diferencia entre cada fármaco en investigación y el placebo, se calculó la media de las diferencias de incidencia en el mismo sujeto entre los tratamientos y el intervalo de confianza del 95 % de dos colas de los mismos para el Ejemplo de prueba 6, y se calculó la diferencia de incidencia entre el grupo de tratamiento con Gefapixant 50 mg y el grupo de tratamiento con placebo y el intervalo de confianza del 95 % de dos colas de los mismos para el estudio MK-7264-012. En la Tabla 8 se muestran los resultados. Como se puede observar en la Tabla 8, el límite superior de confianza del 95 % de la diferencia con el placebo en la incidencia de cualquiera de los eventos desfavorables relacionados con el sabor obtenido del Ejemplo de prueba 6, 15,6 %, estaba muy por debajo del límite inferior de confianza del 95 %, 63,2 %, obtenido del estudio MK-7264-012.
(Diferencia entre cada fármaco en investigación y placebo en la incidencia de cualquier evento desfavorable relacionado con el sentido del gusto)
[Tabla 8]
A partir de los resultados anteriores, se puede esperar que la incidencia de cualquiera de los eventos desfavorables relacionados con el sentido del gusto sea extremadamente baja, donde 150 mg del compuesto representado por la Fórmula (I) se comparan con 50 mg de Gefapixant.
Además, los eventos desfavorables relacionados con el sentido del gusto observados en el Ejemplo de prueba 6 representaron un 6,5 % (2/31) de pacientes, que fue similar al 6,3 % (4/63) de los eventos desfavorables observados durante la administración de placebo en el estudio MK-7264-012.
Ejemplo de formulación
Los siguientes ejemplos de formulación son meramente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención. (Ejemplo de formulación 1) Suspensión
Por ejemplo, se añadió agua para inyección al ingrediente farmacéutico activo, el compuesto representado por la Fórmula (I), para preparar una suspensión.
(Ejemplo de formulación 2) Comprimidos
Por ejemplo, se añadieron lactosa y estearato de magnesio como aditivos al ingrediente farmacéutico activo, el compuesto representado por la Fórmula (I), para preparar comprimidos.
[Aplicabilidad industrial]
Se considera que el método para tratar la tos crónica de la presente invención y la composición farmacéutica para el tratamiento usada en el mismo presenta un excelente efecto terapéutico mediante la administración de una cantidad predeterminada del ingrediente activo, el compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a pacientes con tos crónica. Además, al no tener prácticamente ningún efecto secundario relacionado con el sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el método de tratamiento y la composición farmacéutica para el tratamiento de la presente invención pueden aplicarse de forma extremadamente segura, y también son adecuados para la administración a largo plazo. Por lo tanto, son un excelente método de tratamiento y composición farmacéutica para el tratamiento.
Claims (18)
- REIVINDICACIONES i. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la tos crónica, que comprende un compuesto representado por la Fórmula (I): Fórmula uímica 1
- 2. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en donde la tos crónica es una tos crónica resistente al tratamiento.
- 3. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 o 2, que prácticamente no tiene efectos secundarios de alteración del sentido del gusto mediante la administración de la composición farmacéutica.
- 4. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 10 mg a 450 mg, y en donde el ingrediente activo es un compuesto representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1.
- 5. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la dosis diaria del ingrediente activo de la composición farmacéutica es de 150 mg a 300 mg, y en donde el ingrediente activo es un compuesto representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1.
- 6. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se administra una vez al día.
- 7.La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se administra una vez al día después de una comida.
- 8. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se administra una vez al día a la hora de acostarse.
- 9. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la tos es una tos de 24 horas; o en donde la tos es una tos diurna.
- 10 Un compuesto representado por la Fórmula (I):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la tos crónica.
- 11. El compuesto para su uso según la reivindicación 10, en donde la tos crónica es una tos crónica resistente al tratamiento.
- 12. El compuesto para su uso según la reivindicación 10 u 11, que prácticamente no tiene efectos secundarios de alteración del sentido del gusto por la administración del compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 13. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 10 mg a 450 mg.
- 14. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde la dosis diaria del ingrediente activo es de 150 mg a 300 mg.
- 15. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, que se administra una vez al día.
- 16. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, que se administra una vez al día después de una comida.
- 17. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, que se administra una vez al día a la hora de acostarse.
- 18. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en donde la tos es una tos de 24 horas; o en donde la tos es una tos diurna.
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