ES2963706T3

ES2963706T3 - Masitinib para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración

Info

Publication number: ES2963706T3
Application number: ES22733858T
Authority: ES
Inventors: Alain Moussy; Colin Mansfield
Original assignee: AB Science SA
Current assignee: AB Science SA
Priority date: 2021-05-17
Filing date: 2022-05-17
Publication date: 2024-04-01
Anticipated expiration: 2042-05-17
Also published as: JP2024518110A; CA3217490A1; AU2022276086A1; EP4175639C0; CN117337177A; BR112023023934A2; MX2023013781A; KR20240008875A; IL308088A; US20230321081A1; WO2022243339A1; EP4175639A1; PL4175639T3; EP4175639B1

Abstract

La presente invención se refiere a masitinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) en un sujeto que lo necesita. En particular, la presente invención se refiere a masitinib, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de mCRPC en un sujeto que padece mCRPC temprano asociado (i) con niveles de fosfatasa alcalina (ALP) al inicio iguales o inferiores de 250 UI/L, o (ii) con una puntuación de pronóstico Halabi (H) al inicio igual o inferior a 33, o (iii) con niveles de FA al inicio iguales o inferiores a 250 UI/L y con un pronóstico Halabi puntuación (H) al inicio igual o inferior a 33. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Masitinib para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración

Campo de invención

La presente invención se refiere al tratamiento del cáncer de próstata, en particular del cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC).

Antecedentes de la invención

El cáncer de próstata es uno de los cánceres más comunes en los hombres. Se estima que en 2020 se diagnosticaron 1,414,259 casos nuevos de cáncer de próstata en todo el mundo, lo que representa el 7.3% del total estimado de nuevos casos de cáncer (Sung H et al. C<a>Cancer J Clin. 2021 May; 71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660). En los Estados Unidos de América, la tasa de incidencia, de acuerdo con los datos de 2013-2017, fue de 104.6 casos nuevos por cada 100,000 hombres por año (American Cancer Society, 2018 - Data sources: North American Association of Central Cancer Registries (NAACCR), 2020). En Europa, la tasa de incidencia promedio se estimó en el 2018 en 151.2 casos nuevos por cada 100,000 hombres, con una tasa de mortalidad promedio estimada el mismo año en 32.8 por 100,000 (Hofmarcher, T et al. (2019) Comparator Report on Cancer in Europe 2019 - Disease Burden, Costs and Access to Medicines. IHE Report 2019:7. IHE: Lund, Suecia).

El cáncer de próstata es impulsado por las hormonas sexuales masculinas llamadas andrógenos, incluidas la testosterona y la dihidrotestosterona (<d>H<t>). La terapia hormonal, dirigida ya sea a disminuir los niveles de andrógenos o a bloquear la acción de los andrógenos, puede inhibir el crecimiento del cáncer de próstata. Usualmente, el primer tipo de terapia hormonal que se administra para tratar el cáncer de próstata es la llamada terapia de privación de andrógenos (TPA), que consta de tratamientos que reducen la producción de andrógenos de los testículos. Por tanto, la TPA incluye la castración quirúrgica (es decir, orquiectomía) y la castración química (o médica). La castración química se puede obtener mediante la administración de agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), a veces llamados análogos de LHRH, o mediante la administración de antagonistas de LHRH. Es de destacar que la LHRH a veces también se llama hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y, en consecuencia, los agonistas (o análogos) de la LHRH también se conocen como agonistas (o análogos) de la GnRH y los antagonistas de la LHRH como antagonistas de la GnRH.

La mayoría de los cánceres de próstata eventualmente dejan de responder a la terapia de privación de andrógenos y, por lo tanto, se vuelven resistentes a la castración. El cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) se define por la progresión de la enfermedad a pesar de la terapia de privación de andrógenos y puede presentarse como un aumento continuo de los niveles séricos del antígeno prostático específico (PSE), la progresión de enfermedad preexistente y/o la aparición de nuevas metástasis (Saad et al. Can Urol Assoc J. 2010 Dic;4(6):380-4). Las opciones de tratamiento comprenden entonces terapias hormonales adicionales, como terapias de antiandrógenos que incluyen bloqueadores de los receptores de andrógenos e inhibidores de la síntesis de andrógenos (por ejemplo, abiraterona), inmunoterapia y quimioterapia, en particular docetaxel o cabazitaxel.

Es de destacar que la terapia de privación de andrógenos actualmente también forma parte del estándar de atención para el cáncer de próstata metastásico. Aunque la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata metastásico responden inicialmente a la castración, ya sea quirúrgica o química, casi todos los pacientes con cáncer de próstata metastásico también desarrollarán eventualmente resistencia a la castración. Entonces, estos pacientes padecen cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (o mCRPC). Las opciones de tratamiento para mCRPC apuntan principalmente a prolongar la vida y mejorar la calidad de vida. Sin embargo, la mediana de supervivencia para los pacientes con mCRPC oscila de aproximadamente 15 a 36 meses en estudios recientes, y la supervivencia a 5 años es solamente 28% (Crawford et al. Urol Oncol. 2017; May 35S: T1-T13). El impacto reportado de los tratamientos actualmente aprobados para mCRPC sigue siendo modesto.

US2017/0196853 divulga composiciones que comprenden Masitinib para uso en el tratamiento de mCRPC.

Por lo tanto, todavía existe la necesidad de un tratamiento eficaz para el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC). En particular, puede resultar útil identificar a los pacientes con mCRPC que tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC) en un sujeto en necesidad del mismo, en particular en un sujeto con mayor probabilidad de beneficiarse de la administración de masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, tal como un sujeto que tiene niveles de fosfatasa alcalina en la línea de base iguales o inferiores a 250 UI/L y/o con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 33.

Sumario

La presente invención se refiere a masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para uso en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC) en un sujeto en necesidad del mismo, en el que dicho sujeto padece mCRPC temprano asociado (i) con niveles de fosfatasa alcalina (ALP) en la línea de base iguales o inferiores a 250 UI/L, o (ii) con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 33, o (iii) con niveles de ALP en la línea de base iguales a o inferiores a 250 IUAL y con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 33, como se define en las reivindicaciones adjuntas.

En una realización, dicho sujeto tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/l. En una realización, dicho sujeto tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 200 UI/l. En una realización, dicho sujeto tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 150 UI/l. En una realización, dicho sujeto tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 100 UI/l.

En una realización, dicho sujeto tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16 o 15. En una realización, dicho sujeto tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 22.

En una realización, dicho sujeto recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (también conocidos como agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable de masitinib es mesilato de masitinib.

En una realización, masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración en una dosis que varía de alrededor de 1 a alrededor de 12 mg/kg/día (mg por kilo de peso corporal por día), preferiblemente en una dosis que varía de alrededor de 3 a alrededor de 6 mg/kg/día. En una realización, masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, se administra a una dosis de alrededor de 6 mg/kg/día.

En una realización, masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración oral. En una realización, masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, se administra en dos tomas diarias.

En una realización, masitinib o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración con al menos un agente farmacéuticamente activo adicional. En una realización, dicho al menos otro agente farmacéuticamente activo se selecciona de agentes quimioterapéuticos y corticoides.

Definiciones

En la presente invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados:

"Alrededor de" precediendo a una cifra abarca más o menos 10%, o menos, del valor de dicha cifra. Debe entenderse que el valor al cual se refiere el término "alrededor de" es a sí mismo y también se divulga de manera específica y preferible.

"ALP" se refiere a la fosfatasa alcalina. La ALP es una glicoproteína unida a la membrana que cataliza la hidrólisis de ésteres de fosfato orgánico presentes en el espacio extracelular. La ALP es ubicua y se puede encontrar en varios tejidos diferentes (como, por ejemplo, placenta, intestino, riñón, hueso e hígado) a partir de los cuales se libera a la sangre. Tal como se utiliza en la presente, "niveles de ALP" se refiere a los niveles de ALP en la sangre, en particular en el suero.

“Línea de base" como se utiliza en la presente se refiere al tiempo que precede al inicio del tratamiento con un derivado de 2-aminoariltiazol, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, como se describe en la presente. Por ejemplo, para un sujeto determinado, los niveles de ALP en la línea de base son los niveles de ALP antes de la administración al sujeto de un derivado de 2-aminoariltiazol, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, como se describe en la presente. Por consiguiente, para un sujeto determinado, la puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base es la puntuación de pronóstico de Halabi (H) antes de la administración al sujeto de un derivado de 2-aminoariltiazol, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, como se describe en la presente.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente o vehículo que no produce una reacción adversa, alérgica u otra reacción inconveniente cuando se administra a un sujeto. Incluye todos y cada uno de los solventes, tales como, por ejemplo, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción. Un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable se refiere a un relleno sólido, semi solido o líquido no tóxico, diluyente, material encapsulante o auxiliar de la formulación de cualquier tipo. Para la administración humana, las preparaciones deben cumplir con los estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza según se requiere por las oficinas regulatorias como la FDA (administración de alimentos y medicamentos de EE. UU.) o la EMA (Agencia europea de medicamentos).

"Sujeto" se refiere a un mamífero, preferiblemente un humano. En una realización, el mamífero se selecciona de gatos, perros, vacas, cerdos, caballos, monos, simios y humanos. En una realización, el mamífero se selecciona de gatos, perros y humanos. En una realización, el sujeto es un primate. En una realización, el sujeto es un humano. En una realización, el sujeto puede ser un "paciente", es decir, un mamífero, preferiblemente un humano, que/quien está esperando recibir, o está recibiendo atención médica, o fue/es/será objeto de un procedimiento médico, o está siendo monitoreado para el desarrollo de cáncer de próstata. En una realización, un "sujeto en necesidad de tratamiento" es un sujeto que está esperando recibir, o está recibiendo atención médica, o fue/es/será objeto de un procedimiento médico, o está siendo monitoreado para el desarrollo de cáncer de próstata, en particular cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC).

"Cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad o concentración de un derivado de 2-aminoariltiazol como se describe en la presente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, que está dirigido a, sin causar efectos secundarios negativos o adversos significativos al sujeto que en necesidad del tratamiento, provocando al menos uno de los siguientes: (1) ralentizar o detener la progresión, agravamiento o deterioro de uno o más síntomas del cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), en particular mCRPC, y notablemente prolongar la supervivencia del sujeto, en particular la supervivencia libre de progresión; (2) provocar mejoras de los síntomas de CPRC, en particular mCRPC; (3) reducir la gravedad o incidencia de CPRC, en particular mCRPC; (4) disminuir de los niveles del antígeno prostático específico (PSE) (por ejemplo, en al menos 30% de los niveles de PSE en la línea de base), (5) curar el CPRC, en particular el mCRPC, (6 ) aumentar la calidad de vida o (7) disminuir la intensidad del dolor.

"Tratando" o "Tratamiento" se refiere a un tratamiento terapéutico, a un tratamiento profiláctico (o preventivo), o tanto a un tratamiento terapéutico como a un tratamiento profiláctico (o preventivo), en el que el objetivo es prevenir, reducir o ralentizar (disminuir) uno o más de los síntomas o manifestaciones del cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), en particular del mCRPC. En una realización, un sujeto es "tratado" con éxito para el CPRC, en particular mCRPC, si, después de recibir una cantidad terapéutica de un derivado de 2-aminoariltiazol como se describe en la presente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, el sujeto muestra una reducción observable y/o mensurable en el número o porcentaje de células cancerígenas o células metastásicas; y/o si el sujeto muestra alivio hasta cierto punto de uno o más de los síntomas asociados con CPRC, en particular de mCRPC; niveles de PSE reducidos; dolor reducido; reducción de la morbilidad y la mortalidad; y/o mejora en cuestiones de la calidad de vida. En una realización, un sujeto es "tratado" con éxito para CPRC, en particular mCRPC, si, después de recibir una cantidad terapéutica de un derivado de 2-aminoariltiazol como se describe en la presente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, el sujeto se beneficia de una supervivencia prolongada, en particular de una supervivencia prolongada libre de progresión. Los parámetros anteriores para evaluar el tratamiento exitoso y la mejora en la enfermedad se pueden medir fácilmente mediante procedimientos rutinarios familiares para un médico.

Descripción detallada

La presente invención se refiere a un derivado de 2-aminoariltiazol como se describe en la presente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para uso en el tratamiento del cáncer de próstata en un sujeto en necesidad del mismo como se define en adelante.

El cáncer de próstata es un cáncer de próstata metastásico, en particular un cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC).

De acuerdo con una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de fosfatasa alcalina (ALP) en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110 o 100 UI/L. Así, de acuerdo con una realización, antes del tratamiento con un derivado de 2-aminoariltiazol como se describe en la presente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, el sujeto tiene niveles de ALP iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L.

Los métodos para medir los niveles de ALP son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, el análisis de sangre de la isoenzima de la fosfatasa alcalina. Los niveles de ALP se expresan en UI/L (unidades internacionales por litro) o en microkatales por litro (pkat/L). Generalmente se considera que el intervalo normal de niveles de ALP en adultos humanos sanos es de alrededor de 44 a alrededor de 147 Ul/l. Los niveles de ALP suelen estar elevados en sujetos que padecen cáncer de próstata (incluyendo CPRC), en particular en sujetos que padecen de cáncer de próstata metastásico (incluyendo mCRPC). Por lo tanto, los niveles de ALP pueden alcanzar hasta alrededor de 1000 - 3000 UI/L en sujetos humanos que padecen cáncer de próstata metastásico (incluyendo mCRPC).

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250 UI/l. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 200 UI/l. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 150 UI/l. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 100 UI/l.

De acuerdo con una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41,40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21,20, 19, 18, 17, 16, o 15. Así, de acuerdo con una realización, antes del tratamiento con un derivado de 2-aminoariltiazol como se describe en la presente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, el sujeto tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41,40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16 o 15.

Tal como se utiliza en la presente, la denominada puntuación de pronóstico de Halabi (H) se basa en el método descrito por Halabi et al. (J Clin Oncol. 2003 Apr; 21 (7) 1232-7).

Más específicamente, la puntuación de pronóstico de Halabi (H) como se define en la presente se obtiene con una fórmula matemática utilizada para modelar y estimar la supervivencia del paciente, la cual se basa en la medición de la enfermedad visceral (sí o no, siendo el valor de este parámetro igual a 1 si el sujeto está afectado por una enfermedad visceral, y 0 si no lo está), puntuación de Gleason inicial (siendo el valor igual a 1 si la puntuación de Gleason medida para el sujeto oscila de 8 a 10, y 0 si la puntuación de Gleason es inferior a 8), estado funcional ECOG (Grupo Eastern Cooperative Oncology) (que oscila de 0 a 2), niveles de antígeno prostático específico (PSE) (PSE, medido en ng/mL), niveles de ácido láctico deshidrogenasa (ALH) (ALH, medido en UI/L), niveles de fosfatasa alcalina (ALP) (ALP o PA, medidos en UI/L) y hemoglobina (HB, medida en g/dL).

La puntuación de pronóstico de Halabi (H) (es decir, estimación de supervivencia) se calcula utilizando la siguiente fórmula:

H = [0.392 x (2 si ECOG = 2, 1 si ECOG = 1, 0 si ECOG = 0)] [0.335 x (1 si la puntuación de Gleason en [8-10], 0 si la puntuación de Gleason <8 )] [exp (0.312 x log (ALH) 0.211 x log (PA) 0.093 x log (PSE))] [0.161 x (1 si la presencia de enfermedad visceral, de lo contrario 0)] - [0.082 x HB].

En la fórmula matemática anterior, ECOG corresponde al estado del Grupo Eastern Cooperative Oncology y corresponde a una escala publicada en 1982 (Oken et al., Am J Clin Oncol. 1982;5:649-655) y describir el nivel de funcionamiento de un paciente en términos de su capacidad para cuidar de sí mismo, actividad diaria y capacidad física (caminar, trabajar, etc.). El estado funcional ECO<g>comprende 6 grados, desde 0 (completamente activo, capaz de continuar con todo el desempeño previo a la enfermedad sin restricciones) hasta 5 (muerto). El grado 1 corresponde a un paciente restringido de actividad física extenuante pero ambulatorio y capaz de realizar trabajos de naturaleza liviana o sedentaria, por ejemplo, trabajo liviano en casa, trabajo de oficina; El grado 2 corresponde a un paciente ambulatorio y capaz de todos los cuidados personales pero incapaz de realizar ninguna actividad laboral, hasta alrededor de más del 50% de las horas de vigilia; El grado 3 corresponde a un paciente capaz solamente de autocuidado limitado, confinado en cama o silla más del 50% de las horas de vigilia; Y el grado 4 corresponde a un paciente completamente discapacitado, que no puede realizar ningún autocuidado, totalmente confinado en cama o silla. En la presente invención, el estado funcional ECOG del sujeto oscila de 0 a 2.

En una realización, el sujeto tiene un estado funcional ECOG de 0 o 1, y la puntuación de pronóstico de Halabi (H) (es decir, estimación de supervivencia) se puede calcular utilizando la siguiente fórmula:

H = [0.392 x (1 si ECOG = 1, 0 si ECOG = 0)] [0.335 x (1 si la puntuación de Gleason en [8-10], 0 si la puntuación de Gleason <8)] [exp (0.312 x log (ALH) 0.211 x log (PA) 0.093 x log(PSE))] [0.161 x (1 si la presencia de enfermedad visceral, de lo contrario 0)] - [0.082 x HB].

La puntuación de Gleason es una puntuación de pronóstico para pacientes con cáncer de próstata, se obtiene a partir de muestras de biopsia de la próstata de acuerdo con su apariencia microscópica. La puntuación varía de 2 a 10, y los números más altos indican mayores riesgos y mayor mortalidad. Para medir la puntuación, se miden dos patrones, el primero basado en la morfología celular dominante o más común (puntuado de 1-5) y el segundo basado en el patrón de células no dominantes (también puntuado 1-5). De este modo, se combinan los dos patrones para obtener una puntuación que oscila de 2 a 10. Los patrones de Gleason son los siguientes: 1 - glándulas pequeñas y uniformes, 2 - más estroma entre las glándulas, 3 - márgenes claramente infiltrativos, 4 - masas irregulares de glándulas neoplásicas y 5 - formación de glándulas solamente ocasional.

La enfermedad visceral es una manifestación clínica del CPRC metastásico, correspondiente a la presencia de metástasis, predominantemente en el pulmón y el hígado.

Los métodos para medir los niveles de ácido láctico deshidrogenasa (ALH), niveles de fosfatasa alcalina (ALP o PA), niveles de antígeno prostático específico (PSE) y niveles de hemoglobina (HB) son bien conocidos por los expertos en la técnica y se implementan comúnmente en los laboratorios clínicos.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 33. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 27. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 22. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 21. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 19. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 18. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 17. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 16. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 15.

De acuerdo con una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento fue tratado previamente mediante un tratamiento de castración, correspondiente a la reducción de andrógenos, testosterona o dihidrotestosterona (DHT) disponibles, por medios químicos o quirúrgicos.

De acuerdo con una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (también conocidos como agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona. Así, de acuerdo con una realización, antes del tratamiento con un derivado de 2-aminoariltiazol como se describe en la presente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, el sujeto recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento recibió previamente agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH). Ejemplos de agonistas de LHRH incluyen, pero no se limitan a, leuprolida, goserelina, triptorelina e histrelina. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento recibió previamente antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH). Ejemplos de antagonistas de LHRH incluyen, pero no se limitan a, degarelix y relugolix. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento recibió previamente abiraterona. En una realización, el sujeto fue tratado previamente mediante castración quirúrgica.

También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16 o 15.

También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250 Ul/l, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, o 15. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 200 Ul/l, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, o 15. También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 150 Ul/l, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, o 15. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 100 Ul/l, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21,20, 19, 18, 17, 16, o 15.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 Ul/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 33. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de<a>L<p>en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 Ul/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 27. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 Ul/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 22. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de a Lp en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 Ul/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 21. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 Ul/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 20. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de a Lp en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 Ul/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 19. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 Ul/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 18. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de a Lp en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 Ul/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 17. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 Ul/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 16. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 15.

De acuerdo con una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (también conocidos como agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH), y abiraterona.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 200, 150 o 100 UI/l, y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH)), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41,40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21,20, 19, 18, 17, 16, o 15, y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 33, 27, 22, 21,20, 19, 18, 17, 16 o 15, y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L; y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16 o 15; y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250 UI/l, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41,40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, o 15; y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona. También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 200 UI/l, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, o 15; y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona. También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 150 UI/l, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, o 15; y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona. También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 100 UI/l, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, o 15; y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 33; y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 27; y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 22; y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 21; y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 20; y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 19; y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 18; y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110 o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 17; y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 16; y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 15; y recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de LHRH (también conocidos como agonistas de GnRH), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC) asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/l, y/o con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41,40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16 o 15. También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado (i) con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, o (ii) con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21,20, 19, 18, 17, 16 o 15, o (iii) con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/l y con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41,40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16 o 15.

También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L o con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16 o 15.

También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/l y con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16 o 15.

También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250 UI/L y/o con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21,20, 19, 18, 17, 16 o 15. También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 200 UI/L y/o con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41,40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, o 15. También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 150 UI/L y/o con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16 o 15. También se divulga que el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 100 UI/L y/o con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16 o 15.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/l, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 33. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 27. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 22. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) inicial igual o inferior a 21. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 20. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 19. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 18. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110 o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 17. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 16. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano asociado con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 UI/L, y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 15.

De acuerdo con una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento sufre de mCRPC temprano como se definió anteriormente en la presente y recibió (preferiblemente antes del inicio del tratamiento con un derivado de 2-aminoariltiazol como se describe en la presente) terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (también conocidos como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), agonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento es un adulto. De acuerdo con la presente invención, un adulto es un sujeto mayor de 18, 19, 20 o 21 años. En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene más de 20, 25 o 30 años. De acuerdo con una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento es un niño. De acuerdo con la presente invención, un niño es un sujeto menor de 21, 20 , 19 o 18 años.

En una realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene un estado funcional ECOG de 0 o 1. En otra realización, el sujeto en necesidad del tratamiento tiene un estado funcional ECOG de 2.

En una realización, el sujeto está recibiendo terapia de privación de andrógenos seleccionada del grupo que consiste en agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (también conocidos como agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)) y antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH).

Como se utiliza en la presente, un derivado de 2-aminoariltiazol se refiere a un compuesto caracterizado por la presencia de un grupo tiazolilo sustituido en la posición 2. (es decir, entre los átomos heterocíclicos de nitrógeno y azufre) mediante una amina secundaria o terciaria, en el que el átomo de nitrógeno de la amina está sustituido por al menos un grupo arilo.

De acuerdo con una realización, el grupo arilo está sustituido por un grupo arilamida (es decir, NH CO arilo).

También se divulga el derivado de 2-aminoariltiazol que tiene la siguiente fórmula (I):

en el que:

- Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, (C1-C10) alquilo, (C3-C10) grupo cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxi, ciano, dialquilamino, un grupo solubilizante y (C1-C10) alquilo sustituido con un grupo solubilizante;

- m es 0-5;

- n es 0-4;

- R3 es uno de los siguientes:

(i) un grupo arilo (tal como fenilo), estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como halógeno, (C1-C10) grupo alquilo, trifluorometilo, ciano y alcoxi;

(ii) un grupo heteroarilo (tal como grupo 2, 3 o 4-piridilo), estando el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como halógeno, (C1-C10) grupo alquilo, trifluorometilo y alcoxi;

(iii) un grupo heterocíclico aromático de anillo de cinco miembros (tal como, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), estando el grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como halógeno, (C1-C10) grupo alquilo, trifluorometilo y alcoxi.

Por lo tanto, el derivado de 2-aminoariltiazol divulgado o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo es un derivado de 2-aminoariltiazol de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

Se describe además el 2-aminoariltiazol que tiene la siguiente fórmula (II):

en el que:

- R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, (C1-C10) alquilo, (C3-C10) grupo cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, un grupo solubilizante y (C1-C10) alquilo sustituido por un grupo solubilizante; y

- m es 0-5.

En una realización, Ri de la fórmula (II) es un grupo solubilizante. En una realización, Ri de la fórmula (II) es (C1-C10) alquilo sustituido por un grupo solubilizante.

En una realización, R1 de la fórmula (II) es (C1-C10) alquilo-(C2-Cn) heterocicloalquilo-(C1-C10) alquilo-. En una realización, R1 de la fórmula (II) es (C1-C4) alquilo-(C2-Cn) heterocicloalquilo-(C1-C10) alquilo-, preferiblemente (C1-C2) alquilo-(C2-Cn) heterocicloalquilo-(C1-C10) alquilo-. En una realización, R1 de la fórmula (II) es (C1-C10) alquilo-(C2-Cn) heterocicloalquilo-(C1-C4) alquilo-, preferiblemente (C1-C10) alquilo-(C2-Cn) heterocicloalquilo-(C1-C2) alquilo-. En una realización, R1 de la fórmula (II) es (C1-C10) alquilo-(C2-C6) heterocicloalquilo-(C1-C10) alquilo-, preferiblemente (C1-C10) alquilo-(C4) heterocicloalquilo-(C1-C10) alquilo-. En una realización, R1 de la fórmula (II) es (C1-C4) alquilo-(C2-C6) heterocicloalquilo-(C1-C4) alquilo-, preferiblemente (C1-C2) alquilo-(C4) heterocicloalquilo-(C1-C2) alquilo-. En una realización, R1 de la fórmula (II) es (C1-C4) alquilo-piperazinilo-(C1-C4) alquilo-, preferiblemente (C1-C2) alquilopiperazinilo-(C1-C2) alquilo-. En una realización, R1 de la fórmula (II) es metilpiperazinilo-(C1-C2) alquilo-, preferiblemente metilpiperazinil-metil-, más preferiblemente 4-metilpiperazinil-metil-.

Por lo tanto, el derivado de 2-aminoariltiazol divulgado o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo es un derivado de 2-aminoariltiazol de la fórmula (II) como se describió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

Tal como se utiliza en la presente, el término "grupo arilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo aromático, poliinsaturado que tiene un solo anillo aromático (es decir, fenilo) o múltiples anillos aromáticos fusionados entre sí (por ejemplo, naftilo) o unidos covalentemente, que normalmente contienen de 5 a 12 átomos; preferiblemente de 6 a 10, en el que al menos un anillo es aromático. El anillo aromático puede incluir opcionalmente uno a dos anillos adicionales (ya sea cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo) fusionados al mismo. También se pretende que arilo incluya los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbocíclicos enumerados en la presente. Ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y naftilo, así como fracciones benzocondensadas carbocíclicas tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Un grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. En una realización, el grupo arilo es un anillo monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado en la presente como "(C6) arilo".

Tal como se utiliza en la presente, el término "grupo alquilo" se refiere a un hidrocarbono no cíclico saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Los alquilos saturados de cadena lineal representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, nhexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Los alquilos ramificados saturados incluyen, pero no se limitan a, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3- metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2- dimetilpentilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilpentilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo, 3,3-dietilhexilo. Los grupos alquilo incluidos en los compuestos divulgados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

Tal como se utiliza en la presente, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo que está unido a otra fracción mediante un átomo de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, isopropoxi, etoxi, terc-butoxi. Los grupos alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

Tal como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un radical alquilo cíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los cicloalquilos representativos incluyen ciclopropilo, 1 -metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

Tal como se utiliza en la presente, el término "halógeno" se refiere a -F, -Cl, -Br, o -I.

Tal como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo heteroaromático monocíclico o policíclico que comprende miembros del anillo de átomos de carbono y uno o más miembros del anillo de heteroátomos (tales como, por ejemplo, oxígeno, azufre o nitrógeno). Normalmente, un grupo heteroarilo tiene de 1 a alrededor de 5 miembros de anillo de heteroátomos y de 1 a alrededor de 14 miembros de anillo de átomos de carbono. Los grupos heteroarilo representativos incluyen, pero no se limitan a, piridilo, 1-oxo-piridilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,4]dioxinilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, isoquinolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzofurilo, indolizinilo, imidazopiridilo, tetrazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, tetra hidroindolilo, azaindolilo, imidazopiridilo, quinazolinilo, purinilo, pirrolo[2,3]pirimidinilo, pirazolo[3,4]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridilo y benzo(b)tienilo. Un heteroátomo puede estar sustituido con un grupo protector conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, el hidrógeno de un nitrógeno puede estar sustituido con un grupo tercbutoxicarbonilo. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Además, los miembros del anillo heteroátomo de nitrógeno o azufre pueden oxidarse. En una realización, el anillo heteroaromático se selecciona entre anillos heteroarilo monocíclicos de 5-8 miembros. El punto de unión de un anillo heteroaromático o heteroarilo a otro grupo puede ser en ya sea un átomo de carbono o en un heteroátomo de los anillos heteroaromáticos o heteroarilos.

Tal como se utiliza en la presente, el término "heterociclo" se refiere colectivamente a grupos heterocicloalquilo y grupos heteroarilo.

Tal como se utiliza en la presente, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo monocíclico o policíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y que tiene 2-11 átomos de carbono, los cuales pueden estar saturados o insaturados, pero no son aromáticos. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiopiranilo sulfona, sulfóxido de tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranil-2-ona, tetrahidrotienilo y tetrahidro-1,1-dioxotienilo. Normalmente, los grupos heterocicloalquilo monocíclicos tienen de 3 a 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 3 a 7 miembros preferibles son aquellos que tienen 5 o 6 átomos en el anillo. Un heteroátomo puede estar sustituido con un grupo protector conocido por los de habilidades ordinarias en la técnica, por ejemplo, el hidrógeno de un nitrógeno puede estar sustituido con un grupo terc-butoxicarbonilo. Además, los grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Además, el punto de unión de un anillo heterocíclico a otro grupo puede ser ya sea un átomo de carbono o un heteroátomo de un anillo heterocíclico. En esta definición solamente se contemplan isómeros estables de tales grupos heterocíclicos sustituidos.

Tal como se utiliza en la presente, el término "sustituyente" o "sustituido" significa que un radical de hidrógeno en un compuesto o grupo se reemplaza con cualquier grupo deseado que sea sustancialmente estable a las condiciones de reacción en una forma sin protección o cuando se protege utilizando un grupo protector. Ejemplos de sustituyentes preferibles incluyen, pero no se limitan a, halógeno (cloro, yodo, bromo o flúor); alquilo; alquenilo; alquinilo; hidroxi; alcoxi; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; oxígeno (-O); haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo); cicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterocicloalquilo, el cual puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiazinilo), arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo); amino (primario, secundario o terciario); CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3; y dichas fracciones también pueden estar opcionalmente sustituidas por una estructura o puente de anillo condensado, por ejemplo -OCH2O-. Estos sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además con un sustituyente seleccionado de dichos grupos. En ciertas realizaciones, el término "sustituyente" o el adjetivo "sustituido" se refiere a un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterocicloalquilo, un arilo, un heteroarilo, un arilalquilo, un heteroarilalquilo, un haloalquilo, -C(O)NR<h>R12, -NR-i3C(O)R-i4, un halo, -OR13, ciano, nitro, un haloalcoxi, -C(O)R-i3, -NR11R12, -SR13, -C(O)O13, -OC(O)R13, -NR13C(O)NR<h>R12, -OC(O)NR<h>R12, -NR13C(O)O14, -S(O)rR13, -NR13S(O)rR14, -OS(O)rR14, S(O)rNR11R12, -O, -S y -N-R13, en el que r es 1 o 2; R11 y R12, para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un arilalquilo opcionalmente sustituido o un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; o R11 y R12 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R13 y R14 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un arilalquilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, el término "sustituyente" o el adjetivo "sustituido" se refiere a un grupo solubilizante.

Tal como se utiliza en la presente, el término "grupo solubilizante" se refiere a cualquier grupo que puede ser sustancialmente ionizado y que permite que el compuesto sea soluble en un solvente deseado, tal como, por ejemplo, agua o un solvente que contiene agua ("grupo solubilizante en agua"). Además, el grupo solubilizante puede ser uno que aumente la lipofilicidad del compuesto o complejo. En una realización, el grupo solubilizante se selecciona de un grupo alquilo sustituido con uno o más heteroátomos tales como N, O, S, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo sustituido independientemente con alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, ciano, o sustituido con cicloheteroalquilo o heteroarilo, o un fosfato, o un sulfato, o un ácido carboxílico. En una realización, el grupo solubilizante es uno de los siguientes:

- un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo que comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno u oxígeno y/o cuyo grupo está sustituido por al menos un grupo amino o un grupo oxo (incluidos, pero sin estar limitados a, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 4-piperidonilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, 1,3-dioxolano, tetrahidrofuranilo y dihidrofuranil-2-ona);

- un grupo amino que puede ser un grupo amino cíclico saturado (incluidos, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo) el cual puede estar sustituido por un grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo (incluidos, pero no se limitan a, metil-piperidinilo, metil-piperazinilo y metil-pirrolidinilo);

- una de las estructuras a) para i) mostrar a continuación, en el que la línea ondulada y la línea de flecha corresponden al punto de unión a la estructura central del derivado de 2-aminoariltiazol divulgado por ejemplo de la fórmula (I) o (II):

En una realización, el grupo solubilizante es uno de los siguientes:

- un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo que comprende ya sea al menos ya sea un heteroátomo de nitrógeno u oxígeno o cuyo grupo está sustituido por al menos un grupo amino o un grupo oxo;

- un grupo amino que puede ser un grupo amino cíclico saturado que puede estar sustituido por un grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo;

- una de las estructuras a) para i) mostrar anteriormente, en el que la línea ondulada y la línea de flecha corresponden al punto de unión a la estructura central del derivado de 2-aminoariltiazol divulgado por ejemplo de la fórmula (I) o (II). En una realización, el grupo solubilizante es un grupo amino cíclico saturado (incluyendo, sin estar limitado a, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo) el cual puede estar sustituido por un grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo (incluyendo, sin estar limitado a, metil-piperidinilo, metil-piperazinilo y metilpirrolidinilo).

En una realización, el grupo solubilizante es la estructura c) mostrada anteriormente, en el que la línea ondulada corresponde al punto de unión a la estructura central del derivado de 2-aminoariltiazol descrito por ejemplo de la fórmula (I) o (II).

Tal como se utiliza en la presente, "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un ácido libre o una base libre que no es biológicamente indeseable y generalmente se prepara haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen el acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno, fosfato/dihidrógeno, fosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y sales de xinofoato. Las sales base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen el aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)morfolina y sales de zinc. También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.

En una realización, las sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos adecuados, por ejemplo, ácidos mono- o di-carboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaléico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido oxálico, o aminoácidos tales como arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos, tales como ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como metano-, etano- o 2-hidroxietano-sulfónico, en particular ácido metanosulfónico, o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo benceno-, p-tolueno- o ácido naftaleno-2-sulfónico. En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable del derivado de 2-aminoariltiazol de la invención es mesilato. A menos que se indique lo contrario, el término "mesilato" se utiliza en la presente para referirse a una sal de ácido metanosulfónico con una sustancia farmacéutica denominada (tal como derivados de 2-aminoariltiazol de la fórmula (I) o (II)). El uso de mesilato en lugar de mesylato en cumplimiento con las DCIM (denominaciones comunes internacionales modificadas) emitidas por la OMS (por ejemplo, Organización Mundial de la Salud (febrero de 2006). Denominaciones Comunes Internacionales Modificadas. Documento de trabajo DCI 05.167/3 OMS).

Tal como se utiliza en la presente, "solvato farmacéuticamente aceptable" se refiere a un complejo molecular que comprende el derivado de 2-aminoariltiazol divulgado y cantidades estequiométricas o sub-estequiométricas de una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables tales como etanol. El término 'hidrato' se refiere a cuando dicho solvente es agua.

El derivado de 2-aminoariltiazol de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo es masitinib o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

El nombre químico para masitinib es 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3iltiazol-2-ilamino) fenil]benzamida. Número CAS 790299-79-5:

Masitinib se describió por primera vez en US 7,423,055 y EP 1525200 B1.

En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo es mesilato de masitinib. Por tanto, en una realización, la sal farmacéuticamente aceptable de masitinib como se describe anteriormente es mesilato de masitinib. Como se mencionó anteriormente, en otras palabras, la sal farmacéuticamente aceptable de masitinib es la sal del ácido metanosulfónico de masitinib.

En WO 2008/098949 se describe un procedimiento detallado para la síntesis de mesilato de masitinib.

En una realización, "mesilato de masitinib" se refiere a la sal de mesilato de masitinib biodisponible por vía oral - CAS 1048007-93-7 (MsOH); C28H30N6OS.CH3SO3H; PM 594.76:

De acuerdo con una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración en una dosis terapéuticamente eficaz.

En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describió anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración en una dosis que varía de alrededor de 1 a alrededor de 12 mg/kg/día (mg por kilo de peso corporal por día). En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describió anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración en una dosis que varía de alrededor de 1.5 a alrededor de 7.5 mg/kg/día. En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describió anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración en una dosis que varía de alrededor de 3 a alrededor de 12 mg/kg/día, preferiblemente de alrededor de 3 a alrededor de 6 mg/kg/día.

En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración en una dosis de alrededor de 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, o 12 mg/kg/día. En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración en una dosis de alrededor de 1.5, 3, 4.5, 6 , 7.5, 9, 10.5 o 12 mg/kg/día. En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración en una dosis de alrededor de 3, 4.5, o 6 mg/kg/día, preferiblemente a una dosis de alrededor de 6 mg/kg/día.

En una realización, la dosis del derivado de 2-aminoariltiazol como se describió anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, cuya dosis se puede aumentar por incrementos de alrededor de 1.5 mg/kg/día para alcanzar un máximo de alrededor de 7.5 mg/kg/día, más preferiblemente de alrededor de 4.5 o alrededor de 6 mg/kg/día. Cada aumento de dosis está sujeto a controles de toxicidad con la ausencia de cualquier evento de toxicidad que permita que ocurra el aumento de dosis.

En una realización, el aumento de dosis del derivado de 2-aminoariltiazol, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, se produce en cualquier punto de tiempo después de al menos 4 semanas después de la administración de la dosis inicial y antes de las 26 semanas después de la administración de la dosis inicial; por ejemplo a las 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas o 24 semanas después de la administración de la dosis inicial, preferiblemente a las 12 semanas después de la administración de la dosis inicial. Cada aumento de dosis está sujeto a controles de toxicidad, que incluyen, por ejemplo: un período de tratamiento previo de 4 semanas con una dosis constante del tratamiento del estudio y no se reportó ningún evento adverso sospechado grave y ningún evento adverso sospechado condujo a la interrupción del tratamiento y no hay ningún evento adverso sospechado en curso en el momento del aumento de dosis, independientemente de su gravedad.

En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describió anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración a una dosis inicial de alrededor de 3 mg/kg/día durante 6 semanas, luego a una dosis de alrededor de 4.5 mg/kg/día a partir de ese momento. En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describió anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración a una dosis inicial de alrededor de 4.5 mg/kg/día durante 6 semanas, luego a una dosis de alrededor de 6 mg/kg/día a partir de ese momento. En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describió anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración a una dosis inicial de alrededor de 3 mg/kg/día durante 12 semanas, luego a una dosis de alrededor de 4.5 mg/kg/día a partir de ese momento. En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describió anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración a una dosis inicial de alrededor de 4.5 mg/kg/día durante 12 semanas, luego a una dosis de alrededor de 6 mg/kg/día a partir de ese momento. En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describió anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración a una dosis inicial de alrededor de 3 mg/kg/día durante al menos 4 semanas, luego a una dosis de alrededor de 4.5 mg/kg/día durante al menos 4 semanas, y a una dosis de alrededor de 6 mg/kg/día a partir de ese momento, sometiéndose cada aumento de dosis a controles de toxicidad.

De acuerdo con una realización, cualquier dosis indicada en la presente se refiere a la cantidad de ingrediente activo como tal, no a su sal farmacéuticamente aceptable o forma de solvato. Por lo tanto, las variaciones de composición de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del derivado de 2-aminoariltiazol divulgado, en particular masitinib, no afectarán a la dosis que se va a administrar.

De acuerdo con una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol divulgado, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato como se describe anteriormente, está adaptado para la administración a una dosis como se describe anteriormente.

De acuerdo con una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, preferiblemente masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, se puede administrar por vía oral, intravenosa, parenteral, tópica, por inhalación, en particular mediante espray para inhalación, rectalmente, nasalmente o bucalmente. En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, preferiblemente masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para administración oral.

En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, preferiblemente masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración al menos una vez al día, preferiblemente dos veces al día. En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, preferiblemente masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para administración prolongada, tal como, por ejemplo, durante al menos 1,2, 3, 6 , 9 o 12 meses.

En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, preferiblemente masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, está adaptado o está en una forma adaptada para administración oral. Ejemplos de formas adaptadas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, composiciones líquidas, pastosas o sólidas, y más particularmente tabletas, píldoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas y suspensiones.

En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, preferiblemente masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración como tabletas, preferiblemente en forma de tabletas de 100 mg o 200 mg.

De acuerdo con una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración con al menos un agente farmacéuticamente activo adicional.

El derivado de 2-aminoariltiazol como se describió anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, se puede administrar simultáneamente, por separado o secuencialmente con dicho al menos un agente farmacéuticamente activo adicional.

En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para ser administrado en combinación con dicho al menos un agente farmacéuticamente activo adicional, tal como en una preparación combinada, composición farmacéutica o medicamento.

En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, y al menos un agente farmacéuticamente activo adicional se deben administrar por separado.

En una realización, dicho al menos otro agente farmacéuticamente activo se selecciona de agentes quimioterapéuticos y corticoides.

En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración con un agente quimioterapéutico. En una realización, dicho agente quimioterapéutico es docetaxel o cabazitaxel.

En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describió anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración con docetaxel.

En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración con al menos un corticosteroide. Ejemplos de corticosteroides incluye, pero no se limita a, prednisona. En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración con prednisona.

En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describió anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración con un agente quimioterapéutico, tal como docetaxel, y al menos un corticosteroide, tal como, por ejemplo, prednisona. En una realización, el derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración con docetaxel y prednisona.

Además se divulga un método para tratar el cáncer de próstata (preferiblemente CPRC, más preferiblemente mCRPC, y en particular mCRPC temprano asociado con niveles de fosfatasa alcalina (ALP) en la línea de base iguales o inferiores a 250 UI/l, y/o con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45) en un sujeto en necesidad del mismo como se define anteriormente, comprendiendo administrar al sujeto un derivado de 2-aminoariltiazol, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, como se describe anteriormente.

En una realización, el método es para tratar el mCRPC temprano como se define en la presente.

En una realización, el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz del derivado de 2-aminoariltiazol como se describe anteriormente, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo.

En una realización, el método comprende administrar al menos un agente farmacéuticamente activo adicional como se describe en la presente. En una realización, dicho al menos otro agente farmacéuticamente activo se selecciona de agentes quimioterapéuticos y corticoides.

La invención es tal como se define en las reivindicaciones. También se divulga una composición farmacéutica para tratar o para utilizar en el tratamiento del cáncer de próstata (preferiblemente CPRC, más preferiblemente mCRPC, y en particular mCRPC temprano asociado con niveles de fosfatasa alcalina (ALP) en la línea de base iguales o inferiores a 250 UI/l y/o con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45) en un sujeto en necesidad del mismo como se define anteriormente, comprendiendo dicha composición farmacéutica un derivado de 2-aminoariltiazol, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo como se describió anteriormente y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una realización, la composición farmacéutica es para el tratamiento o para uso en el tratamiento del mCRPC temprano como se define en la presente.

En una realización, la composición farmacéutica es para la administración con al menos un agente farmacéuticamente activo adicional como se describe en la presente. La composición farmacéutica se puede administrar simultáneamente, por separado o secuencialmente con dicho al menos otro agente farmacéuticamente activo. En una realización, dicho al menos otro agente farmacéuticamente activo se selecciona de agentes quimioterapéuticos y corticoides.

Se describe además el uso de un derivado de 2-aminoariltiazol, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo como se describió anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de próstata (preferiblemente CPRC, más preferiblemente mCRPC, y en particular mCRPC temprano asociado con niveles de fosfatasa alcalina en la línea de base iguales o inferiores a 250 UI/L, y/o con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 45) en un sujeto en necesidad del mismo como se define anteriormente.

También se describe el uso de un derivado de 2-aminoariltiazol, en particular masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del mCRPC temprano como se define en la presente.

En una realización, el medicamento es para la administración con al menos un agente farmacéuticamente activo adicional como se describe en la presente. El medicamento se puede administrar simultáneamente, por separado o secuencialmente con dicho al menos otro agente farmacéuticamente activo. En una realización, dicho al menos otro agente farmacéuticamente activo se selecciona de agentes quimioterapéuticos y corticoides.

Ejemplos

La presente invención se ilustra mejor mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1:

Materiales y métodos

Se llevó a cabo un estudio de fase 3 prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 2 grupos paralelos, para evaluar la eficacia y seguridad de masitinib en combinación con docetaxel en comparación con el placebo en combinación con docetaxel en primera línea de cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC).

El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de masitinib en combinación con docetaxel en comparación con docetaxel en combinación con el placebo en primera línea de cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC). La eficacia se evaluó basada de la supervivencia libre de progresión (PFS), medida en meses.

Los pacientes reclutados en el estudio son varones adultos que padecen cáncer de próstata, que evolucionaron hasta desarrollar cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) después del tratamiento de castración (reducción de andrógenos (por ejemplo, testosterona, dihidrotestosterona (DHT)) por medios químicos o quirúrgicos). Estos pacientes se consideran pacientes en la primera línea de cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC).

Los pacientes reclutados en el estudio fueron aleatorizados en dos grupos con una proporción 1:1:

- Grupo 1: masitinib (6 mg/kg/día) docetaxel (75 mg/m26 ciclos - 8 o 10 ciclos posibles) prednisona de acuerdo con la práctica habitual;

- Grupo 2: placebo docetaxel (75 mg/m26 ciclos - 8 o 10 ciclos posibles) prednisona de acuerdo con la práctica habitual.

Docetaxel se combinó con prednisona como la práctica habitual.

Los pacientes se aleatorizaron de forma centralizada a uno de los dos grupos de tratamiento mediante SIRW (Sistema Interactivo de Respuesta Web) de acuerdo con el método de minimización.

Los criterios de inclusión fueron:

- Paciente > 18 años de edad, con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico confirmado histológicamente o citológicamente (castración médica o quirúrgica: privación de andrógenos por agonista o antagonista de GnRH o paciente con castración quirúrgica; castración hormonal confirmada biológicamente (testosterona < 0.5ng/mL) con uno de los siguientes criterios:

*Si se realiza una castración quirúrgica, entonces no es necesario realizar una prueba de testosterona.

° Pretratado con abiraterona con enfermedad progresada documentada, O

° Con indicación de inicio de la administración de docetaxel (por ejemplo, enfermedad visceral generalizada o enfermedad rápidamente progresiva).

- Paciente con evidencia de enfermedad metastásica progresiva. La progresión de la enfermedad en el momento de matricularse en el estudio se basa en la progresión de al menos una variable como se describe en la definición de respuesta y progresión de las manifestaciones de la enfermedad en el cáncer de próstata del Grupo Funcional de Ensayos Clínicos sobre Cáncer de Próstata (PCWG2) (Scher et al. J Clin Oncol. 2008;26:1148-1159):

- Paciente con ECOG < 1

- Paciente con función de órganos adecuada:

Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1.5 * 109/L

o Hemoglobina > 10 g/dL

o Plaquetas (PTL) > 75 * 109/L

o AST (aspartato aminotransferasa) /ALT (alanina aminotransferasa) < 3x el límite superior de lo normal o ULN (< 5 x ULN en caso de metástasis hepáticas)

o Gamma glutamil transferasa (GGT) < 2.5 x ULN (< 5 x ULN en caso de metástasis hepáticas)

o Bilirrubina < 1.5 x ULN (< 3 x ULN en caso de metástasis hepática)

o Creatinina normal o, si creatinina anormal, aclaramiento de creatinina > 50 mL/min (fórmula de Cockcroft y Gault) o Urea < 2 x ULN

o Albúmina > 1 x LLN (límite inferior de lo normal)

o Proteinuria < 30 mg/dL (1+) en la tira reactiva; en caso de proteinuria > 1+ en la tira reactiva, la proteinuria de 24 horas debe ser < 1.5 g/24 h

- Paciente con esperanza de vida > 3 meses

- Paciente con IMC > 18 kg/m2 y peso del paciente > 40 kg

- Paciente masculino con una pareja femenina en edad fértil que acepta utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y un método anticonceptivo aceptable por parte de su pareja femenina durante el estudio y durante 3 meses después de la última ingesta del tratamiento o que acepte utilizar un método aceptable de anticonceptivo y un método anticonceptivo altamente eficaz por parte de su pareja femenina durante el estudio y durante 3 meses después de la última ingesta del tratamiento.

Los criterios de exclusión fueron:

- Paciente que ha sido tratado previamente con quimioterapia.

- Paciente con irradiación de médula ósea > 40 % en los 12 meses anteriores de la línea de base

- Paciente tratado por un cáncer distinto al cáncer de próstata dentro de los 3 años anteriores a la matriculación, con la excepción del carcinoma de células basales (y tumores pTa o pT1)

- Paciente con metástasis activa en el sistema nervioso central (SNC) o con antecedentes de metástasis en el SNC - Paciente que presenta trastornos cardíacos definidos por al menos una de las siguientes condiciones:

o Paciente con antecedentes cardíacos recientes (dentro de los 6 meses) de:

Síndrome coronario agudo

Insuficiencia cardíaca aguda (clase III o IV de la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) Arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular persistente, fibrilación ventricular, muerte súbita reanimada) o Paciente con insuficiencia cardíaca clase III o IV de la clasificación NYHA

o Paciente con trastornos graves de la conducción que no se previenen con estimulación permanente (bloqueo auriculoventricular 2 y 3, bloqueo sinoauricular)

o Síncope sin etiología conocida dentro de los 3 meses

o Hipertensión grave no controlada, de acuerdo con el juicio del investigador, o hipertensión sintomática.

- Paciente con antecedentes de cumplimiento deficiente o antecedentes de abuso de drogas/alcohol, o consumo excesivo de bebidas alcohólicas que podría interferir con la capacidad de cumplir con el protocolo del estudio, o enfermedad psiquiátrica actual o pasada que podría interferir con la capacidad de cumplir con el protocolo de estudio o dar consentimiento informado

- Paciente bajo tratamiento con cualquier terapia antitumoral (cualquier radioterapia, quimioterapia, terapia biológica o antiandrógeno, excepto análogos de GnRH/LHRH).

Para cada paciente incluido en el estudio, la puntuación de pronóstico de Halabi, también referenciada como (H) (es decir, estimación de supervivencia), se calculó utilizando la siguiente fórmula:

H = [0.392 x (2 si ECOG = 2, 1 si ECOG = 1, 0 si ECOG = 0)] [0.335 x (1 si la puntuación de Gleason en [8-10], 0 si la puntuación de Gleason en <8)] [exp (0.312 x log (ALH) 0.211 x log (PA) 0.093 x log (PSE))] [0.161 x (1 si la presencia de enfermedad visceral, de lo contrario 0)] - [0.082 x HB].

Como se utiliza en la presente, la puntuación de pronóstico de Halabi (H) se basa en el método descrito por Halabi et al. (J Clin Oncol. 2003 Apr 1;21(7):1232-7) y se utiliza como estimación de la supervivencia del paciente. Como se describió anteriormente, la fórmula matemática se basa en la medición de la enfermedad visceral (sí o no, siendo el valor de este parámetro igual a 1 si el sujeto está afectado por una enfermedad visceral y 0 si no lo está), puntuación de Gleason inicial (siendo el valor igual a 1 si la puntuación de Gleason medida para el sujeto oscila de 8 a 10, y 0 si la puntuación de Gleason es inferior a 8), estado funcional ECOG (Grupo Eastern Cooperative Oncology) (que varía de 0 a 2), niveles de antígeno prostático específico (PSE) (PSE, medido en ng/mL), niveles de ácido láctico deshidrogenasa (ALH) (ALH, medido en UI/L), niveles de fosfatasa alcalina (ALP) (ALP o PA, medidos en UI/L) y hemoglobina (HB, medida en g/dL).

En particular, la puntuación de pronóstico de Halabi (H) se calculó utilizando el siguiente procedimiento para un sujeto que tenía un estado funcional ECOG de 0 o 1:

- VISCERAL1: ingresar si el paciente ha sido diagnosticado con enfermedad visceral (Sí/ No) (VISCERAL n).

- ECOG1: introducir el valor ECOG del paciente (0 versus 1 versus 2) (ecog_SCR).

- GLEASON11: ingresar el valor de Gleason del paciente - debe ser un número entero del intervalo: [2-10] (QSSCORE). - ALH1: ingresar el valor de ALH del paciente - debe ser un número decimal del intervalo: [6-4000 UI/L] (ldh_SCR). - PA1: ingrese el valor de fosfatasa alcalina (PA1) del paciente - debe ser un número decimal del intervalo: [10-2500 UI/L] (SCREEN_LOCALV)

- HB1: ingresar el valor de hemoglobina del paciente - debe ser un número decimal del intervalo: [10-20g/dl] (HEMO_SCR).

- APE1: ingresar el valor del PSE del paciente - debe ser un número decimal del intervalo: [0.0001-5000 ng/ml] (PSA_SCR).

Con base en estos valores, el Sistema Interactivo de Respuesta Web utilizado para la aleatorización calculó la puntuación de pronóstico de Halabi (H) utilizando el siguiente código de programa del Sistema de Análisis Estadístico (SAS):

Derivación de puntuación HALABI;

Si QSSCORE < 8 entonces GLEASON1=0;

De lo contrario si 8 <=QSSCORE <=10 entonces GLEASON1=1;

De lo contrario GLEASON1=.;

ECOG1 = 0.392*ecog_SCR;

GLEASON11 = 0.335*GLEASON1;

ALH1 = 0.312* (log (ldh_SCR));

PA1 = 0.211*(log (SCREEN_LOCALV));

APE1 = 0.093*(log (PSA_SCR));

VISCERAL1 = 0.161*VISCERAL_n;

HB1 = 0.082*HEMO_SCR;

d1=exp (ALH1+PA1+APE1);

H = (ECOG1+GLEASON11+d1+VISCERAL 1-HB1).

A continuación, se muestra un ejemplo trabajado utilizando datos del paciente (001-003) con los siguientes valores: ECOG1 = 0 (es decir, ECOG 0)

GLEASON11 = 1 (es decir, Puntuación de Gleason 8-10)

ALH1 =184

PA1 = 88

APE1 = 3.9

VISCERAL1 = 1 (es decir, enfermedad visceral)

HB1 = 13.0

Por tanto, para este paciente:

H = [0.392*0] [0.335*1] [exp (0.312* (log (184)) 0.211*(log (88)) 0.093*(log (3.90)))] [0.161*1] - [0.082*13.0] = 14.29

Resultados

La eficacia de masitinib para el tratamiento del mCRPC se evaluó basado en la supervivencia libre de progresión (expresada por la mediana de la supervivencia libre de progresión medida en meses ("Mediana"), acompañada por el intervalo de confianza relacionado del 95% ("IC del 95%) y el valor p), y en dos parámetros medidos en la población de sujetos. Primero, se mide un índice de riesgo (IR), correspondiente a la probabilidad de muerte cuando se trata con masitinib (+ docetaxel prednisona) sobre la probabilidad de muerte cuando se trata con placebo (+ docetaxel prednisona). Por lo tanto, un IR < 1 indica que la probabilidad de muerte cuando se trata con masitinib es menor que la probabilidad de muerte cuando se trata con placebo (y, por lo tanto, es indicativo de un beneficio terapéutico). En segundo lugar, se mide el "beneficio de riesgo", lo que permite evaluar el efecto de masitinib en un subgrupo específico, en comparación con el subgrupo espejo.

Los resultados obtenidos demuestran en primer lugar que el beneficio terapéutico de masitinib depende de los niveles de fosfatasa alcalina (ALP) medidos en la línea de base en el sujeto, como se muestra en las Tablas 1-4 a continuación. Tabla 1: Efecto del tratamiento con masitinib en términos de la mediana de PFS (en meses) de acuerdo con niveles en la línea de base de ALP iguales o inferiores a 250 UI/L

Tabla 2: Efecto del tratamiento con masitinib en términos de la mediana de PFS (en meses) de acuerdo con niveles en la línea de base de ALP iguales o inferiores a 200 UI/L

Tabla 3: Efecto del tratamiento con masitinib en términos de la mediana de PFS (en meses) de acuerdo con niveles en la línea de base de ALP iguales o inferiores a 150 UI/L

Tabla 4: Efecto del tratamiento con masitinib en términos de la mediana de PFS (en meses) de acuerdo con niveles en la línea de base de ALP iguales o inferiores a 100 UI/L

Como se muestra en la Tabla 1, los pacientes con niveles en la línea de base de ALP iguales o inferiores a 250 UI/l muestran una mayor respuesta a masitinib. Además, como se muestra en las Tablas 1-4, los niveles bajos de ALP en la línea de base se asocian con un índice de riesgo mejorado (que alcanza 0.53 para niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 100 UI/L) correspondiente a un mayor beneficio de riesgo (alcanzando 47% para niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 100 UI/L.

Segundo, los resultados obtenidos demuestran que el beneficio terapéutico de masitinib depende de la puntuación de Halabi (H) medida en la línea de base en el sujeto, como se muestra en Tabla 5 a continuación.

Tabla 5: Efecto del tratamiento con masitinib en términos de la mediana de PFS (en meses) de acuerdo con la puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base

Como se muestra en la Tabla 5, los pacientes con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 33 muestran una respuesta aumentada a masitinib. Además, el beneficio terapéutico de masitinib aumenta cuando disminuye la puntuación de Halabi (H) en la línea de base.

Además, y como se muestra en las Tablas 6-10, el beneficio terapéutico de masitinib aumenta en pacientes que presentan niveles bajos de ALP medidos en la línea de base (es decir, niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250 UI/L) y una puntuación de Halabi baja (H) medida en la línea de base (es decir, una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 33).

Tabla 6 : Efecto del tratamiento con masitinib en términos de la mediana de PFS (en meses) de acuerdo con niveles en la línea de base de ALP iguales o inferiores a 250 UI/L y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 18

Tabla 7: Efecto del tratamiento con masitinib en términos de la mediana de PFS (en meses) de acuerdo con niveles en la línea de base de ALP iguales o inferiores a 250 UI/L y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 19

Tabla 8 : Efecto del tratamiento con masitinib en términos de la mediana de PFS (en meses) de acuerdo con niveles en la línea de base de ALP iguales o inferiores a 250 UI/L y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 20

Tabla 9: Efecto del tratamiento con masitinib en términos de la mediana de PFS (en meses) de acuerdo con niveles en la línea de base de ALP iguales o inferiores a 250 UI/L y con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 21

Tabla 10: Efecto del tratamiento con masitinib en términos de la mediana de PFS (en meses) de acuerdo con niveles en la línea de base de ALP iguales o inferiores a 250 UI/L y con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 22

Se obtuvieron resultados similares en pacientes que presentaban niveles en la línea de base de ALP inferiores a 250 UI/L. Por ejemplo, en el grupo de pacientes que presentan niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 200 UI/L y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 18, el índice de riesgo medido es de alrededor de 0.5 y el beneficio de riesgo de alrededor de 50%. En el grupo de pacientes con niveles en la línea de base de ALP iguales o inferiores a 150 UI/L y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 18, estos valores son de 0.46 y 55% respectivamente, y de 0.46 y 56% en el grupo de pacientes con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 100 UI/L y una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 18.

En conjunto, estos datos demuestran un fuerte efecto benéfico de masitinib para el tratamiento de mCRPC en pacientes que presentan niveles bajos de ALP en la línea de base (por ejemplo, iguales o inferiores a 250 UI/L) y/o una puntuación de Halabi (H) en la línea de base (por ejemplo, igual o inferior a 33).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Masitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para uso en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC) en un sujeto en necesidad del mismo, en el que dicho sujeto padece mCRPC temprano asociado (i) con niveles de fosfatasa alcalina (ALP) en la línea de base iguales o inferiores a 250 UI/L, o (ii) con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 33, o (iii) con niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 250 UI /L y con una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 33, y en el que la puntuación de pronóstico de Halabi (H) se calcula utilizando la siguiente fórmula: H = [0.392 * (2 si Grupo Eastern Cooperative Oncology (ECOG)=2, 1 si Ec OG=1, 0 si ECOG=0)] [0.335 * (1 si la puntuación de Gleason en [8-10], 0 si la puntuación de Gleason <8)] [exp (0.312 * log (ácido láctico deshidrogenasa) 0.211 * log(fosfatasa alcalina) 0.093 * log(antígeno prostático específico)] [0.161 * (1 si la presencia de enfermedad visceral, de lo contrario 0)] - [0.082 * hemoglobina].

2. Masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho sujeto tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, o 100 Ul/l.

3. Masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que dicho sujeto tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 200 Ul/l.

4. Masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho sujeto tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 150 Ul/l.

5. Masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho sujeto tiene niveles de ALP en la línea de base iguales o inferiores a 100 Ul/l.

6. Masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho sujeto tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, o 15.

7. Masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en el que dicho sujeto tiene una puntuación de pronóstico de Halabi (H) en la línea de base igual o inferior a 22.

8. Masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho sujeto recibió terapia hormonal seleccionada del grupo que consiste en agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (también conocidos como agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)), antagonistas de LHRH (también conocidos como antagonistas de GnRH) y abiraterona.

9. Masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , en el que la sal farmacéuticamente aceptable de masitinib es mesilato de masitinib.

10. Masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo es para la administración en una dosis que oscila de 1 a 12 mg/kg/día (mg por kilo de peso corporal por día), preferiblemente en una dosis que oscila de 3 a 6 mg/kg/día.

11. Masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración a una dosis de 6 mg/kg/día.

12. Masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para administración oral.

13. Masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicho masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración en dos tomas diarias.

14. Masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicho masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, es para la administración con al menos un agente farmacéuticamente activo adicional.

15. Masitinib, o la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho al menos otro agente farmacéuticamente activo se selecciona de agentes quimioterapéuticos y corticoides.