ES2964790T3 - (2S)-1-[4-(3,4-Diclorofenil)piperidin-1-il]-3-[2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)benzo[b]furano-4-iloxi]propan-2-ol o su metabolito para tratar trastornos de ansiedad - Google Patents

Abstract

La presente divulgación describe composiciones y métodos para tratar al menos un síntoma de un trastorno de ansiedad en un sujeto humano. Las composiciones y métodos emplean una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I (Compuesto I) o fórmula II (Compuesto II, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del Compuesto I o II. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

(2S)-1 -[4-(3,4-Diclorofenil)piperidin-1 -il]-3-[2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)benzo[b]furano-4-iloxi]propan-2-ol o su metabolito para tratar trastornos de ansiedad

SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica prioridad a, y el beneficio de, las solicitudes provisionales de EE. UU. n.° 62/341.517, presentada el 25 de mayo de 2016; y 62/373.720, presentada el 11 de agosto de 2016.

CAMPO DE LA DIVULGACIÓN

La presente divulgación se refiere a composiciones para su uso en un método de tratamiento de al menos un síntoma de un trastorno de ansiedad en un sujeto humano al que se le ha diagnosticado tanto el trastorno de ansiedad como un trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión.

ANTECEDENTES

Los trastornos de ansiedad son una categoría de trastornos mentales que comparten características de temor y ansiedad excesivos, y alteraciones conductuales relacionadas. Los diferentes trastornos de ansiedad tienen distintos perfiles de síntomas, y los tipos principales incluyen: trastorno de ansiedad generalizada (TAG), ataques de ansiedad (trastorno de angustia), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), fobia, trastorno de ansiedad social y trastorno de estrés postraumático (TEPT).

Conjuntamente, los trastornos de ansiedad están entre los trastornos mentales más comunes en los Estados Unidos, con una prevalencia en 12 meses en la población adulta estadounidense de aproximadamente el 18 %, y teniendo aproximadamente el 4 % de la población adulta estadounidense un trastorno de ansiedad clasificado como intenso. (http://www.nimh.nih.gov/health/statistics/prevalence/any-anxiety-disorder-among- adults.shtml). Los trastornos de ansiedad también son un problema de salud común a nivel mundial - resultados de una encuesta reciente indican que la ansiedad clínica afecta a aproximadamente el 10 por ciento de las personas en América del Norte, Europa occidental y Australia/Nueva Zelanda y aproximadamente al 8 por ciento en Oriente medio y al 6 por ciento en Asia. (Baxter, A.J. et al., Global prevalence of anxiety disorders: a systematic review and meta-regression. Psychol. Med. 201343:897-910.

Los pacientes con trastornos de ansiedad normalmente experimentan una combinación de síntomas físicos, emocionales, cognitivos y conductuales. Actualmente se usan varias medicaciones diferentes para tratar uno o más síntomas de los trastornos de ansiedad. Puesto que muchas personas diagnosticadas con un trastorno de ansiedad también padecen depresión, se usan frecuentemente antidepresivos, tales como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) e inhibidores de la receptación de serotonina-norepinefrina (SNRI). Otras medicinas usadas para tratar los trastornos de ansiedad incluyen: medicaciones ansiolíticas, tales como benzodiacepinas, que pueden ayudar a reducir los síntomas de las crisis de angustia por ansiedad, o temor y preocupación extremos; y betabloqueantes, tales como propranolol y atenolol, que pueden ser útiles para controlar síntomas físicos de la ansiedad, tales como ritmo cardíaco acelerado, sacudidas, temblores y rubor en situaciones de ansiedad. Sin embargo, ninguna de las medicaciones usadas actualmente tiene perfiles óptimos de eficacia y efectos secundarios.

Sigue existiendo una necesidad de identificar medicamentos y métodos adicionales que ofrezcan las posibilidades de eficacia mejorada y/o menos efectos secundarios en el tratamiento de los síntomas de los trastornos de ansiedad.

SUMARIO

La presente divulgación se basa en datos clínicos que muestran que una sal de clorhidrato del compuesto de la fórmula I (Compuesto I)

redujo los síntomas de ansiedad en comparación con placebo en un grupo de sujetos adultos con trastorno depresivo mayor (TDM) como se mide por el cambio desde el nivel basal en la escala para la valoración de la ansiedad de Hamilton (<h>A<m>-A) durante 6 semanas de tratamiento. La escala HAM-A se describe en Hamilton M: The assessment of anxiety states by rating. British Journal of Medical Psychology. 32:50-55, 1959.

Esta sal de clorhidrato del Compuesto I, que tiene la designación química monoclorhidrato de (2S)-1-[4-(3,4-diclorofenil)piperidin-1 -il]-3-[2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo[£>]furano-4-iloxi]propan-2-ol, se denomina MIN-117 (antiguamente conocido como SON-117 y Wf-516) y está en desarrollo clínico por Minerva Neurosciences (Waltham, MA) para el tratamiento de trastorno depresivo mayor (TDM). El principio activo de MIN-117 es un enantiómero con la configuración (2S), una fórmula molecular de C25H25Cl2N3O4-HCl y un peso molecular de 538,85. Se ha descrito que este agente en investigación se comporta como un antagonista en los receptores de 5-HT1A y 5-HT2A y la recaptación de tanto serotonina como dopamina, así como que tiene afinidad por los receptores adrenérgicos a1A y a1B (Minerva Neurosciences, Inc., Form 10K, 14 de marzo 2016).

El compuesto de la fórmula II (Compuesto II) es un metabolito principal de MIN-117 (M1):

El nombre químico del Compuesto II es (2S)-1-[4-(3,4-diclorofenil)piperidin-1-il]-3-[2-(5-hidroximetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo[£>]furano-4-iloxi]propan-2-ol. Los compuestos de la fórmula I y II tienen perfiles de unión al receptor y de afinidad similares, y se espera que los compuestos de la fórmula I y II tengan exposiciones similares cuando se administran a sujetos humanos que padecen un trastorno de ansiedad. Por lo tanto, se espera que un compuesto de la fórmula II, por ejemplo, un compuesto aislado II o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, produzca reducciones en los síntomas de ansiedad en dichos sujetos a dosis similares a las encontradas útiles para MIN-117. A menos que se especifique lo contrario, en las composiciones, métodos o usos desvelados en el presente documento, el Compuesto II o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, está en una forma aislada, por ejemplo, una forma purificada.

En un aspecto, la divulgación proporciona el compuesto de la fórmula I (Compuesto I)

o un compuesto de la fórmula II (Compuesto II)

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del Compuesto I o II, para su uso en un método de tratamiento de al menos un síntoma de un trastorno de ansiedad en un sujeto humano al que se le ha diagnosticado tanto el trastorno de ansiedad como un trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión, en donde el método comprende administrar por vía oral al sujeto una dosis diaria total del Compuesto I o Compuesto II seleccionada del grupo que consiste en:

(i) aproximadamente 0,1 mg a menos de 3,0 mg;

(ii) aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,9 mg;

(iii) aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2,8 mg;

(iv) aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2,7 mg;

(v) aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2,6 mg;

(vi) aproximadamente 0,6 mg a aproximadamente 2,5 mg,

(vii) aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 0,6 mg; y

(viii) aproximadamente 0,5 mg;

en donde el al menos un síntoma es un síntoma cognitivo de ansiedad seleccionado del grupo que consiste en: problemas de concentración, dificultades de memoria y síntomas depresivos.

En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula I (Compuesto I)

o un compuesto de la fórmula II (Compuesto II)

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del Compuesto I o Compuesto II, para su uso en un método de tratamiento de al menos un síntoma de un trastorno de ansiedad en un sujeto humano al que se le ha diagnosticado tanto el trastorno de ansiedad como un trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión, en donde el método comprende administrar por vía oral al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total del Compuesto I o Compuesto II seleccionada del grupo que consiste en:

(i) aproximadamente 0,1 mg a menos de 3,0 mg;

(ii) aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,9 mg;

(iii) aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2,8 mg;

(iv) aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2,7 mg;

(v) aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2,6 mg;

(vi) aproximadamente 0,6 mg a aproximadamente 2,5 mg,

(vii) aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 0,6 mg; y

(viii) aproximadamente 0,5 mg;

en donde el al menos un síntoma es un síntoma cognitivo de ansiedad seleccionado del grupo que consiste en: problemas de concentración, dificultades de memoria y síntomas depresivos.

En otro aspecto, la divulgación proporciona una sal de monoclorhidrato de un compuesto de la fórmula I (Compuesto I)

para su uso en un método de reducción de los síntomas de ansiedad en un sujeto humano adulto, en donde el sujeto ha sido diagnosticado con trastorno depresivo mayor.

Realizaciones adicionales de la invención se explican en las reivindicaciones dependientes adjuntas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

El sumario anterior, así como la siguiente descripción detallada, se entenderá mejor cuando se lea junto con el dibujo adjunto.

La Figura 1 es un gráfico que muestra cambios medios desde el nivel basal en puntuaciones totales de HAM-A (eje y) en una población de pacientes con TDM tratados durante seis semanas con administración una vez al día de placebo (sólido), 2,5 mg de MIN-117 (guiones largos) o 0,5 mg de MIN-117 (guiones cortos).

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Como se describe en los ejemplos expuestos a continuación, se ha mostrado que el Compuesto I tiene selectividad clínica en el tratamiento de la ansiedad. Por lo tanto, en el presente documento se engloban métodos y composiciones para tratar diversos trastornos de ansiedad. Las referencias a los métodos de tratamiento en este tratamiento se deben interpretar como referencias a compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente divulgación para su uso en los métodos.

La patente de EE. UU. 6.720.320 desvela que un gran número de compuestos de fenoxipropilamina y derivados que incluyen el Compuesto I y Compuesto II tienen afinidad selectiva por y actividad antagonista contra el receptor de 5-HT1A, así como actividad inhibitoria de la recaptación de 5-HT. Basándose en esta actividadin vitro,la patente de EE. UU. 6.720.320 supuso que todos estos compuestos serían útiles como un antidepresivo de inicio rápido y para el tratamiento de varias enfermedades del sistema nervioso central mediadas por 5-HT, que incluyen neurosis de ansiedad, TOC, trastorno de angustia, trastorno de ansiedad social (fobia social) y TEPT. Sin embargo, en la patente de EE. UU. 6.720.320 no están contenidos datos del modelo animal para ninguno de los compuestos desvelados o enfermedades. En particular, la patente de EE. UU. 6.720.320 establece que la dosis diaria general de los compuestos de fenoxipropilamina descritos en el caso de administración por vía oral es un intervalo de dosis basado en el peso de 0,5-10 mg/kg, preferentemente 1-5 mg/kg.

Una solicitud de patente publicada (US2014-0206722) desvela el uso del Compuesto I para tratar o reducir los síntomas de depresión, y enseña que puede tener lugar un tratamiento eficaz de trastornos seleccionados con una dosis oral que se aproxima a 0,001 mg/kg. Sin embargo, el uso del Compuesto I para tratar ansiedad o cualquier trastorno de ansiedad no se menciona en el documento de patente US2014-0206722.

Una solicitud de patente publicada (US2002-111358) desvela el uso de compuestos de fenoxipropilamina que muestran afinidad selectiva por y actividad antagonista contra el receptor de 5-HT1A, y actividad inhibitoria de la recaptación de 5-HT, para expresar un efecto antidepresivo.

Papp, M et al. en European Neuropsychopharmacology, Elsevier Science Publishers BV, Ámsterdam NL, vol. 16, 1 de enero de 2006, páginas S305-S306, desvelan el uso del Compuesto I como un antagonista de receptores de 5-HT1A y como un inhibidor de la recaptación de 5-HT en un modelo de estrés leve crónico de depresión en ratas.

Greibel, G et al. en Neuropharmacology, Pergamon Press, Oxford, GB, vol. 39, n.° 10, 1 de septiembre de 2000, páginas 1848-1857, desvelan los efectos de compuestos que varían en la selectividad como antagonistas de receptores de 5-HT1A en tres modelos de rata de ansiedad.

Se ha observado inesperadamente que las dosis diarias orales totales de 0,5 mg y 2,5 mg del Compuesto I son capaces de reducir la intensidad de uno o más de los síntomas de ansiedad en pacientes diagnosticados con TDM como se mide en la escala de HAMA-A, demostrando la dosis de 0,5 mg una reducción más rápida en la puntuación total de HAMA-A que la dosis de 2,5 mg. Para fines de referencia, una dosis de 2,5 mg para un sujeto de 70 kg es igual a una dosis basada en el peso de 0,036 mg/kg, que es superior a 10 veces inferior a la dosis diaria oral más baja mencionada en la patente de EE. UU. 6.720.320.

Por lo tanto, es un objeto de la presente divulgación proporcionar un método de tratamiento de al menos un síntoma de un trastorno de ansiedad en un sujeto humano diagnosticado con el trastorno de ansiedad que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende el Compuesto I o el Compuesto II o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del Compuesto I o el Compuesto II.

También es un objeto de la presente divulgación proporcionar una composición que comprende el Compuesto I o el Compuesto II, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del Compuesto I o el Compuesto II, para su uso en un método de tratamiento de al menos un síntoma de un trastorno de ansiedad en un sujeto humano diagnosticado con el trastorno de ansiedad, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición.

Es un objeto adicional de la presente divulgación emplear las composiciones y métodos de la divulgación para tratar al menos un síntoma de un trastorno de ansiedad en un sujeto humano diagnosticado con un trastorno de ansiedad y con un trastorno mental concomitante, tal como la depresión.

En realizaciones, a menos que se especifique lo contrario, el Compuesto II, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, está en una forma aislada.

Como se usa en el presente documento, el término "aislado" o la expresión "en una forma aislada" significa separado sustancialmente de otros componentes con los que el compuesto se puede encontrar en la naturaleza. Un compuesto se puede aislar sin necesariamente ser purificado. En una realización, el compuesto aislado de la fórmula I o II en el presente documento (o Compuesto I o Compuesto II) es un compuesto sintetizado. En otra realización, el Compuesto II es un metabolito y se aísla de otros componentes con los que el compuesto se puede encontrar en un entorno natural, por ejemplo, células de un mamífero, por ejemplo, un mamífero humano o no humano apropiado, tal como primate, ratón, rata, perro, gato, vaca, caballo, cabra y camello. En realizaciones, cada uno de los compuestos o sales, hidratos, o solvatos de los mismos desvelados en el presente documento tiene una pureza de no inferior al 40 %, no inferior al 50 %, no inferior al 55 %, no inferior al 60 %, no inferior al 65 %, no inferior al 70 %, no inferior al 75 %, no inferior al 80 %, no inferior al 85 %, no inferior al 90 %, no inferior al 92 %, no inferior al 95 %, no inferior al 97 % o no inferior al 99 %.

Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "que trata", "tratamiento" y similares deben incluir el tratamiento y cuidado de un sujeto con el fin de combatir un trastorno de ansiedad e incluyen la administración del Compuesto I o Compuesto II en una cantidad y durante un periodo de tratamiento que son suficientes para prevenir la aparición de uno o más síntomas de un trastorno de ansiedad, reducir la frecuencia, intensidad o gravedad de uno o más síntomas de un trastorno de ansiedad, retrasar o evitar el desarrollo de síntomas adicionales, o cualquier combinación de estos objetivos del tratamiento. En una realización, el efecto del tratamiento con el Compuesto I o Compuesto II se evalúa comparando la gravedad de la ansiedad del sujeto en el nivel basal (por ejemplo, antes del tratamiento con el Compuesto I o II) y después de al menos un periodo de tratamiento. En una realización, el periodo de tratamiento es de al menos una semana, al menos dos semanas, al menos cuatro semanas, al menos seis semanas, al menos ocho semanas o al menos doce semanas.

En una realización, el efecto del tratamiento se mide usando la escala de ansiedad de Hamilton (HAM-A). La HAM-A está compuesto por 14 puntos, cada uno definido por una serie de síntomas como se muestra en la Tabla 1 a continuación. Se le pide al sujeto que evalúe la gravedad de cada punto usando una escala de 5 niveles - de 0 a 4, donde 0 es no presente y 4 es intenso. Entonces los resultados se recopilan y tabulan para determinar la gravedad de la ansiedad: una puntuación de HAM-A de <17 es ansiedad leve, una puntuación de HAM-A de 18-24 es ansiedad de leve a moderada y una puntuación de HAM-A de 25-30 es ansiedad de moderada a intensa.

Tabla 1: Escala de ansiedad de Hamilton HAM-A

Como se usa en el presente documento, los términos "sujeto" y "paciente" se pueden usar indistintamente, y se refieren a un humano de cualquier edad. En una realización, el sujeto tiene seis o más años de edad. En algunas realizaciones, el sujeto tiene al menos 18, 19, 20 o 21 años de edad. Al sujeto se le diagnostica un trastorno de ansiedad. En algunos ejemplos, al sujeto no se le diagnostica otro trastorno mental concurrente. En realizaciones de la invención, al sujeto se le diagnostica un trastorno mental concurrente. En realizaciones de la invención, el trastorno mental concurrente es un trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión.

En algunas realizaciones, una composición o método de la divulgación se usa para tratar un sujeto diagnosticado con un trastorno de ansiedad que es resistente al tratamiento con un fármaco ansiolítico. Como se usa en el presente documento, un fármaco ansiolítico es cualquier fármaco que no contiene el Compuesto I o Compuesto II y ha sido autorizado por una agencia reguladora para el tratamiento de ansiedad o un trastorno de ansiedad.

En otras realizaciones, una composición o método de la divulgación se usa para tratar un sujeto diagnosticado con un trastorno de ansiedad que fue tratado previamente con un fármaco ansiolítico, pero interrumpió dicho tratamiento, por ejemplo, debido a que el fármaco no proporcionó el control adecuado de los síntomas de ansiedad del sujeto y/o debido a que el sujeto no podía tolerar los efectos secundarios del fármaco.

Para los fines de la divulgación englobada en el presente documento, el término "trastorno de ansiedad" se debe entender como que engloba las condiciones definidas como trastornos de ansiedad en Manual Diagnóstico y Estadístico de los T rastornos Mentales, cuarta o quinta ediciones, publicado en 2000 ("DSM-IV-TR") y 2013 (DSM-5), respectivamente.

En un ejemplo, el al menos un síntoma de un trastorno de ansiedad que se trata usando las composiciones y métodos de la presente divulgación se selecciona del grupo que consiste en crisis de angustia, síntomas físicos de ansiedad, síntomas emocionales de ansiedad, síntomas conductuales de ansiedad y síntomas cognitivos de ansiedad. Como será evidente para el experto, normalmente no se consideraría que un sujeto con uno o más de estos síntomas de ansiedad tuviera un trastorno de ansiedad a menos que el (los) síntoma(s) alcanzara(n) un nivel de intensidad, duración y frecuencia tal que los síntomas provocaran un malestar significativo al sujeto y/o interfirieran con la actividad del sujeto.

En un ejemplo, el síntoma del trastorno de ansiedad es una crisis de angustia, que es una sensación repentina y extrema de miedo y/o malestar que dura un periodo de tiempo distinto. Normalmente, al sujeto se le diagnosticará una crisis de angustia que tiene al menos 4 de los síntomas siguientes palpitaciones y/o latidos fuertes del corazón; sudoración; temblores o sacudidas; dificultad para respirar o sensación de ahogo; sensación de ahogo; dolor o malestar en el pecho, náuseas; sensación de mareo, inestabilidad, aturdimiento o desmayo; sofocos o escalofríos; entumecimiento o sensación de hormigueo; desrealización (sensación de irrealidad), despersonalización (sensación de estar separado de uno mismo); miedo a perder el control; y miedo a morir. En algunos ejemplos, el sujeto sufre crisis de angustia inesperadas (no provocadas), que no tienen una fuente identificable que desencadene una crisis de angustia. Mientras que, en otros ejemplos, el sujeto sufre crisis de angustia esperadas (provocadas), es decir, crisis con una señal o desencadenante obvio.

En un ejemplo, el síntoma del trastorno de ansiedad es un síntoma físico seleccionado del grupo que consiste en: inquietud, dificultad para respirar, sensación de ahogo, palmas sudorosas, corazón acelerado, dolor o malestar en el pecho, "mariposas" en el estómago, tensión muscular, temblores, movimientos espasmódicos, náuseas, diarrea, mareos, sensación de desmayo, sofocos, escalofríos, entumecimiento, sensación de hormigueo, respuesta de sobresalto exagerada, dolores de cabeza, trastornos del sueño y cansancio.

En un ejemplo, el síntoma del trastorno de ansiedad es un síntoma emocional seleccionado del grupo que consiste en: sentimientos de aprensión o temor, angustia, temor, nerviosismo, sensación de agobio, pánico, inquietud, preocupación, miedo o terror, sobresalto o nerviosismo, irritabilidad y sensación de que la mente se ha quedado en blanco.

En un ejemplo, el síntoma del trastorno de ansiedad es un síntoma conductual de ansiedad seleccionado del grupo que consiste en: evitación ansiosa, que se refiere a evitar situaciones que producen ansiedad (por ejemplo, reuniones sociales) o lugares (por ejemplo, usar las escaleras en lugar de un ascensor); escapar de una situación o lugar que produce ansiedad; sensibilización, que es una estrategia de afrontamiento en la que el sujeto trata de aprender, ensayar y/o anticipar acontecimientos temibles; conductas de seguridad, en las que el sujeto se apega excesivamente a un objeto o persona de seguridad (por ejemplo, negarse a salir de casa, al colegio o al trabajo para evitar la separación); adoptar comportamientos poco saludables, arriesgados o autodestructivos (por ejemplo, beber en exceso o consumir drogas para hacer frente a la ansiedad); y sentirse obligado a limitar la cantidad y el alcance de sus actividades diarias para reducir el nivel general de ansiedad (por ejemplo, quedarse en casa).

En las realizaciones de la invención, el síntoma del trastorno de ansiedad es un síntoma cognitivo de ansiedad seleccionado del grupo que consiste en: problemas de concentración (es decir, dificultad para concentrarse en la tarea); dificultades de memoria; y síntomas depresivos (por ejemplo, desesperanza, letargo, falta de apetito).

En una realización, una composición o método de la divulgación se usa para tratar a un sujeto humano diagnosticado con trastorno de ansiedad generalizada (TAG). En un ejemplo, y el síntoma de TAG tratado se selecciona del grupo que consiste en preocupación crónica, una sensación general de temor o malestar, sensación de que la ansiedad es incontrolable, incapacidad para tolerar la incertidumbre, nerviosismo, tensión, insomnio, náuseas, diarrea, inquietud y cansancio.

En una realización, una composición o método de la divulgación se usa para tratar a un sujeto humano diagnosticado con trastorno de angustia, que se caracteriza por crisis de angustia repetidas e inesperadas, que son seguidas durante al menos un mes por preocupaciones constantes acerca de tener más crisis y preocuparse por las consecuencias de las crisis.

En una realización, una composición o método de la divulgación se usa para tratar a un sujeto humano diagnosticado con una fobia. En una realización, la fobia es agorafobia, una fobia específica o fobia social (por ejemplo, trastorno de ansiedad social). Normalmente, un sujeto debe tener síntomas que persistan durante al menos 6 meses para que se le diagnostique una fobia.

Los síntomas a modo de ejemplo de la agorafobia incluyen miedo intenso, ansiedad y evitación de situaciones inespecíficas en las que podría resultar difícil escapar o en las que no se dispondría de ayuda si se produjera una crisis de angustia. Normalmente, a un sujeto se le diagnostica agorafobia si estos síntomas se producen en al menos dos de las siguientes situaciones: usar el transporte público, estar en espacios abiertos, estar en espacios cerrados, hacer cola o estar en una multitud, estar solo fuera de casa.

Los síntomas a modo de ejemplo de una fobia específica incluyen miedo intenso, ansiedad y evitación de un objeto o situación específicos que son desproporcionados en relación con cualquier peligro real que plantee el objeto o la situación, tales como volar, las alturas, las inyecciones o los animales.

Los síntomas a modo de ejemplo de la fobia social incluyen miedo intenso, ansiedad y evitación de situaciones sociales en las que existe la posibilidad de ser examinado o juzgado negativamente por los demás.

En una realización, una composición o método de la divulgación se usa para tratar a un sujeto humano diagnosticado con mutismo selectivo, que se caracteriza por el rechazo persistente, normalmente durante al menos un mes, a hablar en situaciones específicas en las que se espera que hable.

Las composiciones y métodos de la divulgación también pueden usarse para tratar uno o más síntomas de ansiedad en un paciente diagnosticado con un trastorno de ansiedad y un trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión. En una realización, el trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión se selecciona del grupo que consiste en trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente, depresión asociada a un trastorno bipolar, trastorno distímico, trastorno ciclotímico y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias.

Los métodos de la divulgación emplean administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto I o Compuesto II, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del Compuesto I o II. Como se usa en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad que es eficaz para reducir la presencia y/o la intensidad de al menos un síntoma de ansiedad en al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 40 %, o al menos el 80 % en comparación con el nivel basal. Los síntomas de ansiedad en el sujeto se pueden medir usando cualquier herramienta de medición aceptada, en general, en la técnica, que incluye, pero no se limita a, la escala de HAM-A, el inventario de ansiedad estado-rasgo (STAI, disponible de Mind Garden, 855 Oak Grove Avenue, Suite 215, Menlo Park, CA 94025, http://www.mindgarden.com/index.htm), el inventario de ansiedad de Beck (BAI, disponible en www.pearsonassessments.com), la escala de ansiedad y depresión hospitalaria-Ansiedad (HADS-A, disponible de: Nfer Nelson, The Chiswick Centre, 414 Chiswick High Road, London W45Tf Reino Unido, www.nfernelson.co.uk).).

En algunas realizaciones de las composiciones y métodos de la divulgación, la dosis del Compuesto I o el Compuesto II que se administra a un sujeto diagnosticado con un trastorno de ansiedad es eficaz para reducir la puntuación total de HAMA-A desde el nivel basal en al menos el 25 %, al menos el 50 % o al menos el 75 % después de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 4 semanas, al menos 5 semanas o al menos 6 semanas de tratamiento.

En otro aspecto más de la divulgación, una composición de la divulgación se formula y administra al sujeto de un modo que proporcione una dosis del Compuesto I o Compuesto II que es sustancialmente equivalente a la administración por vía oral de cualquiera de las dosis diarias totales descritas específicamente en el presente documento. El experto puede seleccionar fácilmente formulaciones y vías de administración que proporcionarían dicha equivalencia funcional.

La divulgación también proporciona el uso del Compuesto I o Compuesto II o una sal, hidrato, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar al menos un síntoma de un trastorno de ansiedad en un sujeto humano al que se le diagnostica el trastorno de ansiedad. Por ejemplo, el medicamento es adecuado para administración por vía oral. Por ejemplo, el medicamento tiene una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto I, que corresponde a una dosis diaria total del Compuesto I, de entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 2,5 mg.

El experto entenderá que el médico práctico puede seleccionar una dosis y pauta posológica dentro de las directrices anteriores que él o ella cree que son apropiadas basándose en la salud y condición del sujeto que se va a tratar, así como el resultado deseado del tratamiento. Por ejemplo, el médico práctico puede elegir empezar la terapia con una dosis inferior a la terapéuticamente eficaz del Compuesto I o Compuesto II y ajustarla hasta una dosis terapéuticamente eficaz objetivo. Por ejemplo, la dosis diaria total del Compuesto I o Compuesto II se puede administrar en una dosis única o en dosis múltiples.

Como se usa en el presente documento, las expresiones cuantitativas citadas como un intervalo de desde aproximadamente el valor X hasta aproximadamente el valor Y incluyen cualquier valor que sea 10 % superior o inferior a cada uno de X e Y, y también incluye cualquier valor numérico que se encuentre entre X e Y. Por lo tanto, por ejemplo, una dosis de aproximadamente 0,5 mg incluye una dosis de entre 0,45 y 0,55 mg.

Todas las referencias al Compuesto I y Compuesto II en el presente documento incluyen todas las sales y todos los solvatos farmacéuticamente aceptables y formas físicas alternativas de los mismos, a menos que se establezca lo contrario. Todas las dosis citadas en el presente documento para el Compuesto I se basan en el peso de la base libre del Compuesto I, en vez de la sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier excipiente en la composición, a menos que se establezca lo contrario. Similarmente, todas las dosis citadas en el presente documento para el Compuesto II se basan en el peso de la base libre del Compuesto II, en vez de la sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier excipiente en la composición, a menos que se establezca lo contrario. Además, todas las dosis del Compuesto I o II citadas en el presente documento son dosis fijas (por ejemplo, no dependientes del peso del paciente), a menos que se establezca lo contrario.

Para la administración terapéutica según la presente divulgación, el Compuesto I o Compuesto II se puede emplear en forma de su base libre, pero preferentemente se usa en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En una realización, la forma del Compuesto I usada en las composiciones y métodos de la divulgación es monoclorhidrato de (2S)-1 -[4-(3,4-diclorofenil)piperidin-1 -il]-3-[2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo[¿>]furano-4-iloxi]propan-2-ol. En una realización, la forma del Compuesto II usada en las composiciones y métodos de la divulgación es monoclorhidrato de (2S)-1-[4-(3,4-diclorofenil)piperidin-1-il]-3-[2-(5-hidroximetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo[¿>]furano-4-iloxi]propan-2-ol.

El Compuesto (I) y el Compuesto (II) se pueden sintetizar usando métodos y procedimientos de síntesis habituales para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales, que incluyen el uso de grupos protectores, como se puede obtener de la bibliografía científica relevante o de libros de texto de referencia habituales en el campo. Aunque no se limita a una cualquiera o a varias fuentes, libros de texto de referencia reconocidos de la síntesis orgánica incluyen: Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5.a ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; y Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a; John Wiley & Sons: New York, 1999. Un método de preparación del Compuesto (I) se describe en la patente de EE. UU. n.° 6.720.320.

En una realización, también se pueden utilizar sales alternativas del Compuesto I o Compuesto II con ácidos farmacéuticamente aceptables en la administración terapéutica, por ejemplo, sales derivadas de la base libre funcional y ácidos que incluyen, pero no se limitan a, ácido palmítico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido málico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.

Todos los solvatos y todas las formas físicas alternativas del Compuesto I, Compuesto II o sus derivados farmacéuticamente aceptables como se describen en el presente documento, que incluyen, pero no se limitan a, formas cristalinas alternativas, formas amorfas y polimorfos, también están dentro del alcance de la presente divulgación, y todas las referencias a un compuesto de la fórmula I o II en el presente documento (o Compuesto I o Compuesto II) incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, y todos los solvatos y formas físicas alternativas de los mismos.

Para administración terapéutica, el Compuesto I o Compuesto II, o una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto I o II, por ejemplo, la sal de HCl, se puede administrar en forma pura, pero preferentemente se formulará en cualquier composición farmacéuticamente aceptable y eficaz adecuada que proporcione niveles eficaces del principio activo en el cuerpo.

El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento con respecto a un compuesto o composición, se refiere a una forma del compuesto o composición que puede aumentar o potenciar la solubilidad o disponibilidad del compuesto en un sujeto, para promover o potenciar la biodisponibilidad del compuesto o composición. En un ejemplo, la divulgación en el presente documento también engloba hidratos, solvatos, estereoisómeros o sólidos amorfos farmacéuticamente aceptables de los compuestos y composiciones incorporados en el presente documento. Por ejemplo, el término "sal farmacéuticamente aceptable" es para describir una forma de sal de una o más de las composiciones en el presente documento que se presentan para aumentar la solubilidad del compuesto, por ejemplo, en los jugos gástricos del tubo gastrointestinal del paciente para promover la disolución y la biodisponibilidad de los compuestos y/o composiciones. En una realización, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Sales adecuadas incluyen las derivadas de metales alcalinos, tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos, tales como calcio, magnesio y sales de amonio, entre numerosos otros ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las sales de sodio y potasio son particularmente preferidas como sales de neutralización de ácidos carboxílicos y composiciones que contienen fosfato de ácido libre englobadas por la presente divulgación. El término "sal" debe significar cualquier sal de acuerdo con el uso de los compuestos englobados por la presente divulgación. En el caso en el que los compuestos se usen en indicaciones farmacéuticas, que incluyen el tratamiento de depresión, el término "sal" debe significar una sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con el uso de los compuestos como agentes farmacéuticos.

El término "derivado farmacéuticamente aceptable" o "derivado", como se usa en el presente documento, describe cualquier forma de profármaco farmacéuticamente aceptable (tal como un éster o éter u otro grupo de profármaco) que, tras la administración a un paciente, proporciona directa o indirectamente el presente compuesto o un metabolito activo del presente compuesto.

Como se explica anteriormente, las composiciones incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos en la composición. En otras realizaciones, los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, sales de 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)], entre otros.

En una realización, las composiciones comprenden sales de adición de base de los presentes compuestos. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos que son ácidos en la naturaleza son las que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de base no tóxicas incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables, tales como cationes de metal alcalino (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua, tales como N-metilglucamina (meglumina), y el alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, entre otros.

Como se usa en el presente documento, el término sales o complejos farmacéuticamente aceptables se refiere a sales o complejos (por ejemplo, solvatos, polimorfos) que retienen la actividad biológica deseada del compuesto parental y presentan efectos toxicológicos no deseados mínimos , si lo hay. Los ejemplos no limitantes de dichas sales son (a) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácidos naftalenosulfónicos, ácidos naftalenodisulfónicos y ácido poligalacturónico; (b) sales de adición de base formadas con cationes metálicos polivalentes, tales como cinc, calcio, bismuto, bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto, níquel, cadmio, sodio, potasio y similares, o con un catión orgánico formado a partir de N,N-dibenciletilen-diamina, amonio, o etilendiamina; o (c) combinaciones de (a) y (b); por ejemplo, una sal de tannato de cinc o similares.

Las modificaciones de un compuesto pueden afectar la solubilidad, biodisponibilidad y tasa de metabolismo de las especies activas, proporcionando así control con respecto a la administración de las especies activas. Además, las modificaciones pueden afectar la actividad ansiolítica del compuesto, en algunos casos aumentando la actividad con respecto al compuesto parental. Esto se puede evaluar fácilmente preparando el derivado y probando su actividad según los métodos englobados en el presente documento, u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica.

En una realización, las composiciones se pueden formular de un modo convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y también se puede administrar en formulaciones de liberación controlada. Vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de prolamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.

Las composiciones englobadas en el presente documento se pueden administrar por vía oral. En otras realizaciones, las composiciones se pueden administrar por vía parenteral, por espray para inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía yugal, por vía vaginal o por un reservorio implantado. El término "parenteral", como se usa en el presente documento, incluye inyección subcutánea, percutánea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal, o técnicas de infusión. Como entenderá el experto, en vista de las realizaciones englobadas en el presente documento, la dosis de principio activo o ingredientes (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I) se puede ajustar al alza o a la baja basándose en la vía de administración seleccionada. Además, se entenderá que puede desearse la optimización de la dosis de principio activo para cualquier forma farmacéutica seleccionada y se puede lograr usando los métodos descritos en el presente documento o conocidos en la técnica para evaluar la eficacia de compuestos ansiolíticos.

Las composiciones farmacéuticas incorporadas en el presente documento se pueden administrar por vía oral en cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral, que incluye, pero no se limita a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o disoluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan incluyen comúnmente lactosa y almidón de maíz. En una realización, también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración por vía oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y/o almidón de maíz secado, como dos ejemplos no limitantes. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con emulsionantes y agentes de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos edulcorantes, aromatizantes o colorantes.

Las composiciones farmacéuticas englobadas por la presente divulgación también se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan según técnicas muy conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como disoluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros solubilizantes o dispersantes convencionales adecuados.

En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto I se administra independientemente de cualquier otra medicación que se indica para el tratamiento de un trastorno mental.

En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto I se administra junto con una o varias de otras medicaciones para tratar el trastorno de ansiedad o para tratar una afección médica concurrente, que incluye un trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión. Dichas otras medicaciones se pueden administrar o coadministrar en formas y dosis que se conocen en la técnica, o alternativamente, como se ha descrito anteriormente para la administración del Compuesto I. La(s) otra(s) medicación (medicaciones) se pueden administrar antes, después o simultáneamente con el Compuesto I durante un periodo de tratamiento deseado.

En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto I se puede administrar a un paciente diagnosticado con un trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión y que ya está recibiendo tratamiento con un antidepresivo.

En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto II se administra independientemente de cualquier otra medicación que se indique para el tratamiento de un trastorno mental.

En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto II se administra junto con una o varias de otras medicaciones para tratar el trastorno de ansiedad o para tratar una afección médica concurrente, que incluye un trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión. Dichas otras medicaciones se pueden administrar o coadministrar en formas y dosis que se conocen en la técnica, o alternativamente, como se ha descrito anteriormente para la administración del Compuesto II. La(s) otra(s) medicación (medicaciones) se pueden administrar antes, después o simultáneamente con el Compuesto II durante un periodo de tratamiento deseado.

En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto II se puede administrar a un paciente diagnosticado con un trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión y que ya está recibiendo tratamiento con un antidepresivo.

En una realización, un compuesto expuesto en el presente documento se puede coadministrar con uno o más antipsicóticos atípicos. Los ejemplos de antipsicóticos atípicos incluyen, pero no se limitan a flufenazina, risperidona, olanzapina, clozapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, sertindol, zotepina y perospirona. Los ejemplos de antidepresivos útiles en terapia de combinación como se engloba en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, fluoxetina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, duloxetina y bupropión.

EJEMPLOS

Ejemplo 1. MIN-117 reduce los síntomas de ansiedad en pacientes diagnosticados con TDM.

Se realizó un estudio de fase 2a, multicéntrico, multinacional, aleatorizado, con doble ocultación, controlado con placebo y principio activo y de grupos paralelos para investigar la eficacia y seguridad de MIN-117 en sujetos adultos con TDM. Uno de los objetivos exploratorios del estudio era evaluar los efectos de MIN-117 en comparación con placebo sobre la ansiedad como se mide por el cambio desde el nivel basal en la escala para valoración de la ansiedad de Hamilton (HAM-A) durante 6 semanas de tratamiento.

El estudio consistió en una fase de pretratamiento de 4 semanas durante la que los sujetos se lavaron de medicaciones antidepresivas u otras psicotrópicas, seguido de una fase de tratamiento de 6 semanas, y luego una visita de seguimiento de finalización del estudio (EOS) aproximadamente 2 semanas después de la finalización de la fase de tratamiento. Se usaron cápsulas de MIN-117 de concentración 0,5 mg y 2,5 mg en el estudio. Las cápsulas fueron de tamaño 4 fabricadas de gelatina dura blanca que contenía el principio activo, lactosa, almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución e hidroxipropilcelulosa, y agua purificada.

Se aleatorizaron ochenta y cuatro sujetos que cumplían los requisitos (cumplieron los criterios de diagnóstico de DSM-5 para TDM de moderado a intenso, sin características psicóticas) en una relación 1:1:1:1, para recibir una vez al día dosis orales de placebo, MIN-117 a 0,5 mg, MIN-117 a 2,5 mg, o paroxetina a 20 mg como comparador activo durante 6 semanas. La paroxetina es un antidepresivo de la clase de SSRI y se usa para tratar TDM, TOC, TEPT, trastorno de ansiedad social, trastorno de angustia, GAD, trastorno disfórico premenstrual y sofocos menopáusicos. Se usó la escala HAM-A para medir la intensidad de la ansiedad de cada sujeto en la selección, el nivel basal, y las semanas 1, 2, 4, 6 (o retirada anticipada) y EOS.

A continuación, se exponen los criterios de inclusión y exclusión para el estudio.

Criterios de inclusión

Los sujetos tuvieron que cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para cumplir los requisitos de participación en este estudio:

1. Los sujetos deben poder leer y comprender el formulario de consentimiento, completar los procedimientos relacionados con el estudio y comunicarse con el personal del estudio.

2. Los sujetos deben haber proporcionado el consentimiento escrito para participar en el estudio y comprenden que son libres para retirarse del estudio en cualquier momento.

3. Los hombres o mujeres deben tener de 18 a 65 años de edad, ambos incluidos, en la selección (visita 1). 4. Los sujetos deben tener un índice de masa corporal (IMC) de > 18 a < 35 kg/m2 [IMC = peso (kg)/altura (m2)] en la selección (visita 1)

5. Los sujetos deben cumplir los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los T rastornos Mentales - Quinta edición (DSM-5) para el diagnóstico de depresión moderada o intensa sin características psicóticas (códigos de ICD-9296.32 y 296.33; códigos de ICD-10 F33.1 y F33.2, respectivamente) en la selección basándose en la evaluación clínica y en MINI, v7.0.

6. Los sujetos deben tener antecedentes de al menos un episodio previo de depresión antes del episodio actual.

7. Episodio depresivo mayor actual de al menos 8 semanas de duración.

8. Los sujetos deben tener una puntuación de > 30 en la MADRS evaluada por el investigador en la selección (visita 1) y el nivel basal (visita 2a).

9. Los sujetos deben tener una puntuación de > 4 en CGI-S evaluada por el investigador en la selección (visita 1) y el nivel basal (visita 2a).

10. Los sujetos deben tener buena salud general antes de la participación en el estudio sin anomalías clínicamente relevantes evaluadas por el investigador y determinadas por antecedentes médicos, exploración física, análisis bioquímico de la sangre, hematología, análisis de orina y electrocardiograma (ECG).

11. Las mujeres deben ser posmenopáusicas, haberse realizado una histerectomía o ligadura de trompas o ser de otro incapaces de quedar embarazadas, o deben aceptar el uso sistemático de 2 métodos anticonceptivos aprobados durante la duración del estudio (anticonceptivo hormonal oral o parenteral o dispositivo intrauterino o de barrera más espermicida) y hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

12. Los hombres deben estar dispuestos a usar preservativo durante la duración del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del estudio, incluso si se han sometido a una vasectomía, y deben informar a sus parejas sobre la toma de un medicamento en investigación. Las parejas femeninas de los sujetos que no se hayan sometido a una vasectomía también deben aceptar el uso de un método anticonceptivo aprobado hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios deben ser excluidos de su participación en este estudio:

1. Un diagnóstico por DSM-5 de trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno de estrés postraumático (TEPT), anorexia nerviosa o bulimia nerviosaactual(activo).

2. Trastorno neurológico o neuroquirúrgico pasado o presente significativo que pudiera interferir con las evaluaciones del estudio (que incluyen, pero no se limitan a, accidente cerebrovascular, tumores relacionados con el sistema nervioso central [SNC], esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastorno convulsivo que requiere anticonvulsivos actuales, antecedentes de lesión cerebral o traumatismo, o neurosífilis).

3. Antecedentes o diagnóstico actual de esquizofrenia o cualquier trastorno psicótico, trastorno bipolar, retraso mental o trastornos de la personalidad del grupo B, trastorno del estado de ánimo con aparición posparto, trastornos somatoformos, síndrome de fatiga crónica o fibromialgia.

4. Cumplen criterios de DSM-5 para el abuso de sustancias (alcohol o fármacos) en los 12 meses antes de la visita de selección o dependencia de sustancias (excepto nicotina y cafeína) en los 6 meses antes de la visita de selección o positivo en drogas.

5. Riesgo moderado o alto de comportamiento violento o suicida evaluado por cualquier antecedente de intento suicida, o una puntuación de > 4 en MADRS punto 10.

6. Antecedentes de respuesta inadecuada al tratamiento en 2 o más ocasiones de tratamiento con antidepresivos aprobados (incluida la paroxetina) definida por la falta de mejoría cuando se trata con una dosis autorizada durante una duración adecuada.

7. Antecedentes de tratamiento con terapia electroconvulsiva (TEC), estimulación magnética transcraneal (EMT), estimulación del nervio vago (ENV), o cualquier terapia neuromoduladora relacionada en los 6 meses anteriores a la visita de selección, incluyendo fototerapia.

8. Sujetos que, en opinión del investigador, no deben interrumpir o participar en el lavado de una medicación concomitante prohibida.

9. Reciben tratamientos psicológicos (por ejemplo, terapia cognitivo-conductual, psicoterapia interpersonal o psicoterapia dinámica) que no sean psicoeducativos 1 semana antes de la visita basal (aleatorización) que no hayan permanecido constantes durante al menos 3 meses, o que puedan cambiar durante este estudio.

10. Trastornos metabólicos, hepáticos (incluido > 3 veces el límite superior de la normalidad [LSN] en la prueba de función hepática la selección y el nivel basal), renales, hematológicos, pulmonares, cardiovasculares, metabólicos, gastrointestinales o urológicos.

11. Cualquier antecedente de alergia farmacológica u otra alergia significativa o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio.

12. Antecedentes de enfermedades malignas en los últimos 5 años, con excepción de enfermedades cutáneas superficiales leves (es decir, carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas).

13. Cualquier afección médica que pueda alterar potencialmente la absorción enteral oral (por ejemplo, gastrectomía), el metabolismo (por ejemplo, insuficiencia hepática) o la eliminación (por ejemplo, insuficiencia renal) del fármaco del estudio.

14. Hipotiroidismo o hipertiroidismo, a menos que se haya estabilizado con la medicación adecuada durante al menos 3 meses antes de la selección (se requiere una hormona estimulante de la tiroides [TSH] normal en la selección).

15. Embarazada o en periodo de lactancia.

16. Uso de fármacos experimentales o dispositivos médicos experimentales en los 6 meses anteriores al inicio previsto del tratamiento (día 1).

17. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo, o anticuerpos de la hepatitis C, o anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 y 2 en la selección.

18. Sujetos con una anomalía clínicamente significativa en el electrocardiograma (ECG) en las visitas de selección o basales que pudiera ser un problema de seguridad en el estudio, incluido un valor del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 430 ms en varones y > 450 ms en mujeres.

19. Empleados del investigador o del centro del estudio, cuando el empleado tenga participación directa en el estudio propuesto u otros estudios bajo la dirección de dicho investigador o centro de estudio; también los familiares del empleado o del investigador.

20. Sin capacidad legal o capacidad legal limitada o incapaz de dar un consentimiento informado.

21. Sujetos con pocas probabilidades de cooperar en el estudio y/o cumplimiento deficiente previsto por el investigador.

Un sumario de las características demográficas de los pacientes asignados a cada grupo del estudio se muestra en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2: Demo rafía

El cambio en las puntuaciones de HAM-A desde el nivel basal en las semanas 1,2, 4 y 6 semanas de tratamiento con placebo o un fármaco del estudio se muestra en la Figura 1. Como se muestra en la Figura 1, cada uno de los fármacos del estudio presentó una reducción en la intensidad de los síntomas de ansiedad en comparación con el placebo en la población por intención de tratar (ITT) como se mide por la escala de HAM-A durante el transcurso del estudio, presentando los pacientes tratados con la dosis de 0,5 mg de MIN-117 la aparición más rápida de este efecto beneficioso (compárese Semana 1 frente a Semana 2 para los cuatro grupos). En Semana 6, pareció que ambas dosis de MIN-117 eran comparables en términos de su capacidad para reducir la intensidad de los síntomas. El tratamiento con MIN-117 a ambas dosis fue bien tolerado.

Aunque el estudio no tenía potencia para lograr significación estadística, estos resultados indican que MIN-117 es capaz de reducir la intensidad de uno o más de los síntomas de ansiedad a dosis diarias totales de 0,5 mg o 2,5 mg, logrando la dosis de 0,5 un resultado beneficioso con respecto al placebo ya 2 semanas después de empezar la terapia.

EQUIVALENTES E INCORPORACIÓN COMO REFERENCIA

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente es entendido por un experto habitual en la técnica a la que pertenece la invención. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones, las formas en singular también incluyen el plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

Se debe entender que al menos algunas de las descripciones de la invención han sido simplificadas para centrarse en elementos que son relevantes para un claro entendimiento de la invención, mientras que la eliminación, para los fines de claridad, de otros elementos que los expertos habituales en la técnica apreciarán también pueden comprender una porción de la invención. Sin embargo, debido a que dichos elementos se conocen bien en la técnica, y debido a que no facilitan necesariamente un mejor entendimiento de la invención, no se proporciona una descripción de dichos elementos en el presente documento.

Además, hasta el punto que el método no se basa en el orden particular de etapas expuesto en el presente documento, el orden particular de las etapas no se debe interpretar como una limitación a las reivindicaciones. Las reivindicaciones referidas al método de la presente divulgación no se deben limitar a la realización de sus etapas en el orden escrito, y un experto en la técnica puede apreciar fácilmente que las etapas se pueden variar y todavía permanecer dentro del espíritu y alcance de la presente divulgación.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I (Compuesto I)

   o un compuesto de la fórmula II (Compuesto II)

   o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del Compuesto I o II, para su uso en un método de tratamiento de al menos un síntoma de un trastorno de ansiedad en un sujeto humano al que se le ha diagnosticado tanto el trastorno de ansiedad como un trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión, en donde el método comprende administrar por vía oral al sujeto una dosis diaria total del Compuesto I o Compuesto II seleccionada del grupo que consiste en: (i) aproximadamente 0,1 mg a menos de 3,0 mg; (ii) aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,9 mg; (iii) aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2,8 mg; (iv) aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2,7 mg; (v) aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2,6 mg; (vi) aproximadamente 0,6 mg a aproximadamente 2,5 mg, (vii) aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 0,6 mg; y (viii) aproximadamente 0,5 mg; en donde el al menos un síntoma es un síntoma cognitivo de ansiedad seleccionado del grupo que consiste en: problemas de concentración, dificultades de memoria y síntomas depresivos.
2. 2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar por vía oral al sujeto una dosis diaria total del Compuesto I o Compuesto II seleccionada del grupo que consiste en: (i) aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 2,5 mg; (ii) aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 1,5 mg; (iii) aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1,0 mg; (iv) aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 0,75 mg; (v) aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,0 mg; (vi) aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,75 mg; (vii) aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,5 mg; y (viii) aproximadamente 0,5 mg.
3. 3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde el trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión es trastorno depresivo mayor.
4. 4. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el trastorno de ansiedad se selecciona del grupo que consiste en: trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, fobia específica, trastorno de ansiedad social (fobia social), trastorno de angustia, especificador de crisis de angustia, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad inducido por sustancias/medicación, trastorno de ansiedad debido a otra afección médica, otro trastorno de ansiedad especificado, trastorno de ansiedad no especificado, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno dismórfico corporal, trastorno de acumulación compulsiva, tricotilomanía (trastorno de arrancarse el pelo), trastorno de excoriación (arrancarse la piel), trastorno obsesivo-compulsivo y relacionado inducido por sustancias/medicación, trastorno obsesivo-compulsivo y relacionado debido a otra afección médica, otro trastorno obsesivo-compulsivo y relacionado especificado, trastorno obsesivo-compulsivo y relacionado no especificado, trastorno de apego reactivo, trastorno de compromiso social desinhibido, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastornos de adaptación, otro trastorno especificado relacionado con traumas y factores estresantes, trastorno no especificado relacionado con traumas y factores estresantes
5. 5. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el Compuesto I se administra durante un primer periodo de tratamiento seleccionado del grupo que consiste en al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 4 semanas, al menos 5 semanas y al menos 6 semanas y, si el primer periodo de tratamiento da como resultado la reducción del al menos un síntoma de ansiedad en el sujeto, entonces el tratamiento continúa durante un segundo periodo de tratamiento seleccionado del grupo que consiste en al menos 12 semanas, al menos 24 semanas y al menos 48 semanas.
6. 6. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto es el monoclorhidrato del Compuesto I y en donde el método comprende administrar por vía oral al sujeto una dosis diaria total de entre 0,5 mg y 2,5 mg del Compuesto I.
7. 7. Una composición que comprende un compuesto de la fórmula I (Compuesto I)

   o un compuesto de la fórmula II (Compuesto II)

   o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del Compuesto I o Compuesto II, para su uso en un método de tratamiento de al menos un síntoma de un trastorno de ansiedad en un sujeto humano al que se le ha diagnosticado tanto el trastorno de ansiedad como un trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión, en donde el método comprende administrar por vía oral al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total del Compuesto I o Compuesto II seleccionada del grupo que consiste en: (i) aproximadamente 0,1 mg a menos de 3,0 mg; (ii) aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,9 mg; (iii) aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2,8 mg; (iv) aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 2,7 mg; (v) aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2,6 mg; (vi) aproximadamente 0,6 mg a aproximadamente 2,5 mg, (vii) aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 0,6 mg; y (viii) aproximadamente 0,5 mg; en donde el al menos un síntoma es un síntoma cognitivo de ansiedad seleccionado del grupo que consiste en: problemas de concentración, dificultades de memoria y síntomas depresivos.
8. 8. La composición para el uso de la reivindicación 7, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total del Compuesto I o Compuesto II seleccionada del grupo que consiste en: (i) aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 2,5 mg; (ii) aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 1,5 mg; (iii) aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1,0 mg; (iv) aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 0,75 mg; (v) aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,0 mg; (vi) aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,0 mg; y (vii) aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,5 mg.
9. 9. La composición para el uso de la reivindicación 7 u 8, que comprende aproximadamente 0,5 mg del Compuesto I o Compuesto II.
10. 10. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde la composición comprende monoclorhidrato de (2S)-1 -[4-(3,4-diclorofenil)piperidin-1 -il]-3-[2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo[¿>]furano-4-iloxi]propan-2-ol o monoclorhidrato de (2S)-1 -[4-(3,4-diclorofenil)piperidin-1 -il]-3-[2-(5-hidroximetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo[¿>]furano-4-iloxi]propan-2-ol.
11. 11. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde la composición comprende 0,5 mg de monoclorhidrato de (2S)-1-[4-(3,4-diclorofenil)piperidin-1-il]-3-[2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo[¿>]furano-4-iloxi]propan-2-ol.
12. 12. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde el trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión se selecciona del grupo que consiste en trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente, depresión asociada a un trastorno bipolar, trastorno distímico, trastorno ciclotímico y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias.
13. 13. La composición para el uso de la reivindicación 12, en donde el trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión es trastorno depresivo mayor.
14. 14. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, en donde el trastorno de ansiedad se selecciona del grupo que consiste en: trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, fobia específica, trastorno de ansiedad social (fobia social), trastorno de angustia, especificador de crisis de angustia, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad inducido por sustancias/medicación, trastorno de ansiedad debido a otra afección médica, otro trastorno de ansiedad especificado, trastorno de ansiedad no especificado, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno dismórfico corporal, trastorno de acumulación compulsiva, tricotilomanía (trastorno de arrancarse el pelo), trastorno de excoriación (arrancarse la piel), trastorno obsesivo-compulsivo y relacionado inducido por sustancias/medicación, trastorno obsesivo-compulsivo y relacionado debido a otra afección médica, otro trastorno obsesivo-compulsivo y relacionado especificado, trastorno obsesivo-compulsivo y relacionado no especificado, trastorno de apego reactivo, trastorno de compromiso social desinhibido, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastornos de adaptación, otro trastorno especificado relacionado con traumas y factores estresantes, trastorno no especificado relacionado con traumas y factores estresantes
15. 15. La composición para el uso de la reivindicación 7, en donde el compuesto es el monoclorhidrato del Compuesto I y en donde el método comprende administrar por vía oral al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria total de entre 0,5 mg y 2,5 mg del Compuesto I.
16. 16. Una sal de monoclorhidrato de un compuesto de la fórmula I (Compuesto I)

    para su uso en un método de reducción de los síntomas de ansiedad en un sujeto humano adulto, en donde el sujeto ha sido diagnosticado con trastorno depresivo mayor.