ES2965044T3 - Antagonistas de TLR7/8 y sus usos - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, útiles como antagonistas de TLR7/8. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Antagonistas de TLR7/8 y sus usos
Solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. número 62/533.820, presentada el 18 de julio de 2017.
Campo técnico de la invención
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) como antagonistas del receptor tipo Toll 7/8 (TLR7/8) y sus usos en el tratamiento de trastornos inmunes y otras enfermedades relacionadas con la sobreexpresión de TLR7/8.
Antecedentes de la invención
Los receptores tipo Toll (TLR), que actualmente comprenden una familia de genes de 10 receptores con diferentes especificidades, forman parte del sistema de reconocimiento de patrones de patógenos celulares, que ha evolucionado para la defensa frente una variedad de infecciones (bacterias, virus, hongos). La activación de los TLRs da lugar a respuestas de citoquinas, p. ej., con liberación de interferones y activación de células inmunes específicas. La expresión funcional de TLRs seleccionados en tejidos es muy diferente. Parte de los receptores se localizan en la superficie celular, como el TLR4 (estimulado por el lipopolisacárido LPS de E. coli), p. ej., en células epiteliales, o TLR3, 7, 8 y 9 localizados en membranas endosómicas en células inmunes específicas. Todos estos últimos son activados por ácidos nucleicos, pero reconocen varios tipos de ellos. Por ejemplo, TLR9 se activa por ADN monocatenario que contiene subsecuencias CpG, TLR7 y 8 se activan por ARN monocatenario y TLR3 se activa por ARN bicatenario.
Los TLRs se han implicado en diversas enfermedades autoinmunes e inflamatorias, siendo el ejemplo más claro el papel desempeñado por los TLR7 en la patogénesis del lupus eritematoso sistémico (Barrat y Coffman, Immunol Rev, 223: 271-283, 2008). Además, un polimorfismo de TLR8 se ha asociado con la artritis reumatoide (Enevold y cols., J Rheumatol, 37: 905-10, 2010). Aunque se han descrito varios inhibidores de TLR7, TLR8 y TLR9, son deseables inhibidores de TLR adicionales. En particular, se necesitan polinucleótidos que tengan motivos inhibidores para uno o más de TLR7, TLR8 y TLR9 para inhibir con precisión una respuesta inmune en un sujeto (p. ej., un paciente que tiene una enfermedad autoinmune o un trastorno inflamatorio).
Desde hace varios años se están realizando grandes esfuerzos en todo el mundo para intentar aprovechar la fuerte activación inmune inducida por los agonistas de TLR7, 8 o 9 para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, la inmunoterapia contra el cáncer experimentó una larga historia de fracasos. Aunque, en los últimos años, los conocimientos sobre la vigilancia inmune del cáncer y la función de sub-grupos de células inmunes han mejorado drásticamente. Los agonistas de TLR7 o TLR9 se encuentran en desarrollo clínico para terapias mono- o combinadas contra el cáncer, o como adyuvantes de vacunas. El enfoque de los agonistas de TLR para la inmunoterapia contra el cáncer es diferente de esfuerzos anteriores que usaban, p. ej., citoquinas, interferones o vacunas monovalentes. La activación inmune mediada por agonistas de TLR es pleiotrópica a través de células inmunes específicas (principalmente células dendríticas y células B, posteriormente otras células), lo que genera una respuesta inmune innata y adaptativa. Además, no sólo se induce un interferón, sino también muchas isoformas diferentes en conjunto, y no sólo el tipo I (alfa, beta), sino también (indirectamente) el tipo II (gamma, células NK).
Compendio de la invención
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de Fórmula (I):
y sus derivados, solvatos, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de Fórmula (I) que son antagonistas duales de TLR7 y TLR8. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de Fórmula (I) que son adecuados para el tratamiento y/o prevención de trastornos relacionados con TLR7/8. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos que son capaces de modular, especialmente inhibir, la actividad o función de TLR7/8 en estados patológicos en mamíferos, especialmente en seres humanos.
De acuerdo con otro aspecto, se describen, pero no se reivindican, métodos para el tratamiento y/o prevención de trastornos autoinmunes.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) que son selectivos para TLR7 o TLR8.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) que son selectivos para TLR7 y TLR8.
Descripción detallada de ciertas realizaciones
1. Descripción general de los compuestos de la invención
En ciertos aspectos, la presente invención proporciona antagonistas de TLR7/8. En algunas realizaciones, dichos compuestos incluyen aquellos de las fórmulas descritas en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde cada variable es como se define y describe en la presente memoria.
2. Compuestos y definiciones
Los compuestos de esta invención incluyen los descritos en general anteriormente y se ilustran con más detalle mediante las clases, subclases y especies descritas en la presente memoria. Tal como se usa en la presente memoria, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.a edición. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5.a ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en la presente memoria, quiere decir una cadena hidrocarbonada de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en la presente memoria "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen de 1 a 3 átomos de carbono alifáticos, y en otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen de 1 a 2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C6 monocíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. Los grupos alifáticos ejemplares son grupos alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos, e sus híbridos como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Son grupos alquilo inferiores ejemplares metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo.
El término "haloalquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "heteroátomo" quiere decir uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo (que incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término "insaturado", como se usa en la presente memoria, quiere decir que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
Como se usa en la presente memoria, el término "cadena de hidrocarburo bivalente C1-8 (o C1-6) saturada o insaturada, lineal o ramificada", se refiere a cadenas de alquileno, alquenileno y alquinileno bivalentes que son lineales o ramificadas como se define en la presente memoria.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena de alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, en donde n es un número entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno del metileno se reemplazan por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los que se describen a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término "alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena de alquenileno sustituida es un grupo polimetileno que contiene al menos un doble enlace en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los que se describen a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término "halógeno" quiere decir F, Cl, Br o I.
El término "arilo" usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxilo" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos y bicíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo del sistema contiene de tres a siete miembros del anillo. El término "arilo" se usa indistintamente con el término "anillo de arilo". En determinadas realizaciones de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos. Son grupos arilo ejemplares fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que opcionalmente incluyen uno o más sustituyentes. También se incluye dentro del alcance del término "arilo", como se usa en la presente memoria, un grupo en el que un anillo aromático está fusionado a uno o más anillos no aromáticos, como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo y similares.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", usados solos o como parte de un resto mayor, p. ej., "heteroaralquilo" o "heteroaralcoxilo", se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente 5, 6 o 9 átomos en el anillo; que tienen 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una disposición cíclica; y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", como se usan en la presente memoria, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático está fusionado a uno o más anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo es opcionalmente mono- o bicíclico. El término "heteroarilo" se usa indistintamente con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de los cuales incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, en donde las porciones alquilo y heteroarilo independientemente están opcionalmente sustituidas.
Como se usan en la presente memoria, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan indistintamente y se refieren a un resto heterocíclico estable monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7-10 miembros que está saturado o parcialmente insaturado, y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, como se definió anteriormente. Cuando se usa en referencia a un átomo del anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno es N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o NR (como en un pirrolidinilo sustituido).
Un anillo heterocíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo heterociclilo", "grupo heterocíclico", "resto heterocíclico" y "radical heterocíclico" se usan indistintamente en la presente memoria, y también incluyen grupos en los que un anillo de heterociclilo está fusionado a uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifáticos, como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo es opcionalmente mono- o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, en donde las porciones alquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidas independientemente.
Como se usa en la presente memoria, el término "parcialmente insaturado" se refiere a un resto de anillo que incluye al menos un enlace doble o triple. El término "parcialmente insaturado" pretende abarcar anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no pretende incluir restos arilo o heteroarilo, como se definen en la presente memoria.
Los anillos fusionados, como se describen en la presente memoria, se describen mediante realizaciones para cada anillo; Anillo A y Anillo B. Juntos, el Anillo A y el Anillo B forman un anillo heteroarilo fusionado según lo permite la valencia (p. ej., cuando el Anillo A es
y el anillo B es
entonces el Anillo A y el Anillo B juntos es
Como se describe en la presente memoria, ciertos compuestos de la invención contienen restos "opcionalmente sustituidos". En general, el término "sustituido", ya sea precedido o no por el término "opcionalmente", quiere decir que uno o más hidrógenos del resto designado se reemplazan con un sustituyente adecuado. "Sustituido" se aplica a uno o más hidrógenos que están explícitos o implícitos en la estructura (p. ej.,
se refiere al menos
y
se refiere al menos
A menos que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" tiene un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permitan su producción, detección y, en ciertas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente memoria.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente deuterio; halógeno; -(CH2)<o-4>R°; -(CH2)<o>-40 R°; -0(CH2)<o-4>R°, -O-(CH2)o-4C(O)OR°; -(CH2)<o>-4CH(OR')2; -(CH2)<ü>-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que están opcionalmente sustituidos con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que está opcionalmente sustituido con R°; -CH=CHPh, que está opcionalmente sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridilo que está opcionalmente sustituido con R°; -NO2; -CN; -Na; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)<o>-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)<o-4>N(R°)C(0)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)o-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)o-4C(O)OR°; -(CH2)o-4C(O)SR°; -(CH2)o-4C(O)OSiR°3; -(CH2)o-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)o-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)o-4SC(O)R°; -(CH2)o-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)o-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)o-4SSR°; -(CH2)o-4S(O)2R°; -(CH2)o-4S(O)2OR°; -(CH2)o-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)o-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)ON(R°)2; o -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2, en donde cada R° está opcionalmente sustituido como se define a continuación y es independientemente hidrógeno, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-1Ph, -CH2-(anillo heteroarilo de 5-6 miembros), o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de 0 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomados junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3 a 12 miembros que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, que está opcionalmente sustituido como se define a continuación.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado tomando dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intervinientes), son independientemente deuterio, halógeno, -(CH2)o-2R^ , -(haloR^), -(CH2)o-2OH, -(CH2)o-2OR-, -(CH2)o-2CH(OR-)2; -O(haloR-), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(O )R -(CH2)o-2C(O)OH, -(CH2)o-2C(O)OR-, -(CH2)o-2S R -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-2NH2, -(CH2)o-2N H R -(CH2)o-2NR^, -NO2, -SiR^3, -OSiR^, -C(O)SR-, -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR^, o -SSR^ en donde cada R^ no está sustituido o donde precedido por "halo" está sustituido sólo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente de C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-1Ph, o un anillo de 5-6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, o -S(C(R*2))2-3S-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, C1-6 alifático que está sustituido como se define a continuación, o un anillo saturado, parcialmente insaturado de 5-6 miembros no sustituido o arilo que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que están unidos a carbonos sustituibles vecinales de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, C1-6 alifático que está opcionalmente sustituido como se define a continuación, o un anillo no sustituido de 5-6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o arilo, que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R^ , -(haloR*), -OH, -OR ,^ -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^, -NH2, -NHR^, -n R^, o -NO2, en donde cada R^ no está sustituido o donde esté precedido por "halo" sólo está sustituido con uno o más halógenos, y es independientemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-1Ph, o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -Rf , -NRf2, -C(O)Rt, -C(O)ORt, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt -S(O^Rf , -S(O)2NR^, -C(S)NR^, -C(NH)NR^, o -N(Rt)S(O)2Rf ; en donde cada Rf es independientemente hidrógeno, C1-6 alifático que está opcionalmente sustituido como se define a continuación, -OPh no sustituido, o un anillo no sustituido de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos ocurrencias independientes de Rt tomados junto con sus átomos intervinientes forman un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3 a 12 miembros no sustituido que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de Rf son independientemente halógeno, -R^ , -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^, -NH2, -NHR*, -NR^, o -NO2, en donde cada R^ no está sustituido o donde esté precedido por "halo" sólo está sustituido con uno o más halógenos y es independientemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-1Ph, o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En ciertas realizaciones, los términos "opcionalmente sustituido", "alquilo opcionalmente sustituido", "opcionalmente sustituido", "alquenilo opcionalmente sustituido", "alquinilo opcionalmente sustituido", "carbocíclico opcionalmente sustituido", "arilo opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido", "heterocíclico opcionalmente sustituido" y cualquier otro grupo opcionalmente sustituido como se usa en la presente memoria, se refieren a grupos que están sustituidos o no sustituidos por el reemplazamiento independiente de uno, dos o tres o más de sus átomos de hidrógeno con sustituyentes típicos que incluyen, pero no se limitan a:
-F, -Cl, -Br, -I, deuterio,
-OH, hidroxilo protegido, alcoxilo, oxo, tiooxo,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, amino protegido, -NH alquilo, -NH alquenilo, -NH alquinilo, -NH cicloalquilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino,
-O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico,
-C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)-alquinilo, -C(O)-carbociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C (O)-heterociclilo, -CONH2, -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-carbociclilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterociclilo,
-OCO2-alquilo, -OCO2-alquenilo, -OCO2-alquinilo, -OCO2-carbociclilo, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterociclilo, -OCONH2, -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONH-carbociclilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterociclilo,
-NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alquenilo, -NHC(O)-alquinilo, -NHC(O)-carbociclilo, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterociclilo, -NHCO2-alquilo, -NHCO2-alquenilo, -NHCO2-alquinilo, -NHCO2-carbociclilo, -NHCO2-arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterociclilo, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-carbociclilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterociclilo, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-carbociclilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterociclilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH--alquenilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-carbociclilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterociclilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-carbociclilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterociclilo,
-C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-carbociclilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterociclilo,
-S(O)-alquilo, -S(O)-alquenilo, -S(O)-alquinilo, -S(O)-carbociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterociclilo, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo, -SO2NH-alquenilo, -SO2NH-alquinilo, -SO2NH-carbociclilo, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-heterociclilo,
-NHSO2-alquilo, -NHSO2-alquenilo, -NHSO2-alquinilo, -NHSO2-carbociclilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterociclilo,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-mono-, di-o tri-alquilsililo,
-alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxialquilo, polialcoxilo, -metoximetoxilo, -metoxietoxilo, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-carbociclilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclilo o metiltiometilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y son proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y cols., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas y farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o que usan otros métodos usados en la técnica como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanfor sulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C-<m>)4. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente memoria también pretenden incluir todas las formas isoméricas (p. ej., enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace Z y E, e isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente memoria también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras que incluyen el reemplazamiento de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazamiento de un carbono por un carbono enriquecido en13C o14C está dentro del alcance de esta invención. En algunas realizaciones, el grupo comprende uno o más átomos de deuterio.
Además, se pretende que un compuesto de fórmula I incluya formas marcadas con isótopos de este. Una forma marcada con isótopos de un compuesto de fórmula I es idéntica a este compuesto, excepto por el hecho de que uno 0 más átomos del compuesto han sido reemplazados por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o un número másico que difiere de la masa atómica o número másico del átomo que normalmente se encuentra de forma natural. Ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente y que se pueden incorporar a un compuesto de fórmula I mediante métodos bien conocidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo,2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F y36CI, respectivamente. Se pretende que un compuesto de fórmula I, un profármaco de este o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos que contenga uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos formen parte de la presente invención. Un compuesto de fórmula I marcado con isótopos se puede usar de varias maneras beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto marcado con isótopos de fórmula I en el que, por ejemplo, se ha incorporado un radioisótopo, como3H o14C, es adecuado para ensayos de distribución en tejido del medicamento y/o sustrato. Estos radioisótopos, es decir, tritio (3H) y carbono-14 (14C), son especialmente preferidos debido a su sencilla preparación y su excelente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo, deuterio (2H), en un compuesto de fórmula I tiene ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con isótopos. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en una mayor vida media in vivo o dosis más bajas, lo que en la mayoría de las circunstancias representaría una realización preferida de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopos de fórmula I se puede preparar normalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de ejemplos y en la parte de preparación en el presente texto, reemplazando un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible.
El deuterio (2H) también se puede incorporar en un compuesto de fórmula I con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto isotópico cinético primario. El efecto isotópico cinético primario es un cambio en la velocidad de una reacción química que da como resultado el intercambio de núcleos isotópicos, que a su vez es causado por el cambio en las energías del estado fundamental necesarias para la formación de enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado generalmente da como resultado una disminución de la energía del estado fundamental de un enlace químico y, por lo tanto, produce una reducción en la tasa de rotura del enlace que limita la velocidad. Si la rotura del enlace se produce en o cerca de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción multi-producto, se pueden alterar sustancialmente las proporciones de distribución del producto. A modo de explicación: si el deuterio está unido a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, son típicas las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se aplica con éxito a un compuesto de fórmula I que es susceptible a la oxidación, el perfil de este compuesto in vivo se puede modificar drásticamente y dar como resultado propiedades farmacocinéticas mejoradas.
Al descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el experto en la técnica es capaz de optimizar los parámetros farmacocinéticos conservando al mismo tiempo las propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos deficientes son susceptibles al metabolismo oxidativo. Los ensayos microsomales hepáticos in vitro actualmente disponibles proporcionan información valiosa sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de fórmula 1 con estabilidad mejorada a través de la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. De este modo se obtienen mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de fórmula I, que se pueden expresar cuantitativamente en términos de aumentos en la vida media (t/2) in vivo, concentración en el efecto terapéutico máximo (Cmáx), área bajo la curva dosis-respuesta (AUC) y F; y en términos de reducción de aclaramiento, dosis y costos de materiales.
Lo siguiente pretende ilustrar lo anterior: un compuesto de fórmula I que tiene múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los que se reemplazan varias combinaciones de átomos de hidrógeno por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de deuterio. Las determinaciones de la vida media permiten una determinación favorable y precisa del grado en que ha mejorado la mejora de la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera se determina que la vida media del compuesto original se puede prolongar hasta un 100% como resultado de un intercambio deuterio-hidrógeno de este tipo.
El intercambio deuterio-hidrógeno en un compuesto de fórmula I también se puede usar para lograr una modificación favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, si un metabolito tóxico surge a través de la escisión oxidativa del enlace carbono-hidrógeno (C-H), se puede suponer razonablemente que el análogo deuterado disminuirá o eliminará en gran medida la producción del metabolito no deseado, incluso si la oxidación en particular no es una etapa determinante de la velocidad. Se puede encontrar más información sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio deuteriohidrógeno, por ejemplo, en Hanzlik y cols., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider y cols., J. Org. Chem. 52, 3326 3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette y cols., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman y cols., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "modulador" se define como un compuesto que se une y/o inhibe la diana con afinidad medible. En ciertas realizaciones, un modulador tiene un CI50 y/o una constante de unión de menos de aproximadamente 50 ^M, menos de aproximadamente 1 ^M, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 100 nM o menos de aproximadamente 10 nM.
Los términos "afinidad medible" e "inhibición medible", como se usan en la presente memoria, quieren decir un cambio medible en la actividad de TLR7/8 entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o una composición de este, y TLR7/8, y una muestra equivalente que comprende TLR7 /8 , en ausencia de dicho compuesto, o composición de este.
Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invención son sólo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantiene la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útil para los fines detallados en la presente memoria (p. ej., administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
La enumeración de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable en la presente memoria incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo único o combinación de grupos enumerados. La enumeración de una realización para una variable en la presente memoria incluye esa realización como cualquier realización única o en combinación con cualquier otra realización o parte de esta.
3. Descripción de compuestos ejemplares
De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmulaI,
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
El anillo A es
El anillo B es
R1 es -CH3, -CF3 o -CN;
R2es metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo lineal o ramificado o hexilo lineal o ramificado; R4es independientemente C1-6 alifático, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R o -N(R);
R5es independientemente metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo lineal o ramificado o hexilo lineal o ramificado; o cada R5es independientemente -F, -Cl, -Br o -I.;
cada R es independientemente hidrógeno, C1-6 alifático, arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o
dos grupos R en el mismo átomo se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
k es 1;
n es 0 o 1;
r es 1 o 2; y
t es 1 o 2.
En ciertas realizaciones, R1es -CH3.
En ciertas realizaciones, R1es -CF3.
En ciertas realizaciones, R1es -CN.
En ciertas realizaciones, el Anillo A es
En ciertas realizaciones, el Anillo A es
En ciertas realizaciones, el Anillo A es
En ciertas realizaciones, el Anillo A es
En ciertas realizaciones, el Anillo B es
En ciertas realizaciones, el Anillo B es
En ciertas realizaciones, el Anillo B es
En ciertas realizaciones, cada R2 es independientemente metilo, etilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo lineal o ramificado o hexilo lineal o ramificado; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, cada R4es independientemente C1-6 alifático, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, o -N(R)2.
En ciertas realizaciones, cada R4es independientemente
En ciertas realizaciones, cada R5 es independientemente metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo lineal o ramificado o hexilo lineal o ramificado; o cada R5 es independientemente -F, -Cl, -Br o -I.
En ciertas realizaciones, cada R5 es independientemente metilo, etilo, -F, -Cl o -Br.
En ciertas realizaciones, cada R5 es independientemente
En ciertas realizaciones, cada uno de los Anillos A, Anillos B, R1, R2, R4, R5, k, n, r y t, es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en la presente memoria, solos o en combinación. En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-a,
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde cada uno de R, R1, R2, R5, k, n y t, es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en la presente memoria, solos o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-c,
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde cada uno de R1, R2, R4, R5, k, n, r y t, es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en la presente memoria, solos o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-d,
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde cada uno de R1, R2, R4, R5, k, n, r y t, es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en la presente memoria, solos o en combinación.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona un compuesto seleccionado a partir de la Tabla 1:
Tabla 1
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de los representados anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Varias representaciones estructurales pueden mostrar un heteroátomo sin un grupo, radical, carga o contraión unido. Los expertos en la técnica son conscientes de que dichas representaciones pretenden indicar que el heteroátomo está unido a hidrógeno (p. ej.,
se entiende que es
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se sintetizaron de acuerdo con los esquemas proporcionados en los Ejemplos a continuación.
4. Usos, Formulación y Administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable de este y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de manera medible TLR7/8, o un mutante de estos, en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de forma medible TLR7/8, o un mutante de estos, en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, se formula una composición de esta invención para su administración a un paciente que necesita dicha composición.
El término "paciente" o "sujeto", como se usa en la presente memoria, quiere decir un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano.
El término "transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un transportador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los transportadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se usan en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, como albúmina sérica humana, sustancias tampón como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilénglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" quiere decir cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado no tóxico de un compuesto de esta invención que, tras su administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidoramente activo o un residuo de este. Las composiciones de la presente invención se administran por vía oral, parenteral, mediante pulverización para inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en la presente memoria incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención incluyen suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se formulan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica que usan agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se emplean se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión.
Para este fin, cualquier aceite fijo suave empleado incluye monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también contienen un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan normalmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. También se pueden usar para los fines de la formulación otros tensioactivos normalmente usados, como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan normalmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable. Formas de dosificación orales ejemplares son cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los transportadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Normalmente también se añaden agentes lubricantes, como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, opcionalmente también se añaden determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derrita en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se administran por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluidas enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede realizar en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También se usan parches tópicos transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se formulan en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más transportadores. Los transportadores ejemplares para la administración tópica de compuestos de esta son aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilénglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. Los transportadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran opcionalmente mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se preparan como soluciones en solución salina, que emplean alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. Tales formulaciones se pueden administrar con o sin alimentos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran sin alimentos. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran con alimentos.
La cantidad de compuestos de la presente invención que se combinan opcionalmente con los materiales transportadores para producir una composición en una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones proporcionadas se deben formular de manera que se pueda administrar una dosis de entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto a un paciente que recibe estas composiciones.
También se debe entender que una dosis y un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente en particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, tasa de excreción, la combinación de medicamentos y el criterio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
La presente invención se refiere además a los compuestos reivindicados o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en un método para tratar a un sujeto que padece un trastorno relacionado con TLR7/8, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y fórmulas relacionadas.
Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes anticancerígenos para cánceres que responden a la activación de TLR7. En determinadas realizaciones, los cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periférico, colon, glándulas endocrinas, esófago, endometrio, células germinales, cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, laringe e hipofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovario, páncreas, próstata, recto, renal, intestino delgado, tejido blando, testículo, estómago, piel, uréter, vagina y vulva; cánceres hereditarios, retinoblastoma y tumor de Wilms; leucemia, linfoma, enfermedad no Hodgkin, leucemia mieloide crónica y aguda, leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y linfoma de células T; síndrome mielodisplásico, neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicos, cánceres de sitio primario desconocido y neoplasias malignas relacionadas con el SIDA.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se usan para tratar cánceres de piel o riñón. La sensibilidad de un cáncer determinado a la activación de TLR7 se puede evaluar mediante, pero no se limita a, la medición de una disminución en la carga del tumor primario o metastásico (regresión menor, parcial o completa), alteraciones en el hemograma, concentraciones alteradas en la sangre de hormonas o citoquinas, inhibición de un mayor aumento de la carga tumoral, estabilización de la enfermedad en el paciente, evaluación de biomarcadores o marcadores sustitutos relevantes para la enfermedad, supervivencia general prolongada de un paciente, tiempo prolongado hasta la progresión de la enfermedad de un paciente, supervivencia libre de progresión prolongada de un paciente, supervivencia libre de enfermedad prolongada de un paciente, mejora de la calidad de vida de un paciente, o modulación de la comorbilidad de la enfermedad (por ejemplo, pero no se limita a dolor, caquexia, movilización, hospitalización, hemograma alterado, pérdida de peso, cicatrización de heridas, fiebre).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles además como modificadores de la respuesta inmune que pueden modular la respuesta inmune de varias maneras diferentes, haciéndolos útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos.
En la presente memoria se proporcionan los compuestos reivindicados o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en métodos de inhibición de una respuesta inmune en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor de TLR7 y/o TLR8 (p. ej., inhibidor de TLR), usando los compuestos como se describen en la presente memoria. En algunas variaciones, el inhibidor de TLR inhibe una respuesta inmune dependiente de TLR7. En algunas variaciones, el inhibidor de TLR inhibe una respuesta inmune dependiente de TLR8. En algunas variaciones, el inhibidor de TLR inhibe una respuesta inmune dependiente de TLR7 y dependiente de TLR8. En algunas variaciones, el inhibidor de TLR inhibe una respuesta inmune dependiente de TLR7, dependiente de TLR8 y otra dependiente de TLR. A menos que se indique lo contrario, el término inhibidor de TLR se refiere a cualquiera de los inhibidores de TLR descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones preferidas, el individuo es un paciente humano.
Se proporcionan en la presente descripción los compuestos reivindicados o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en métodos de inmunorregulación e incluyen aquellos que suprimen y/o inhiben una respuesta inmune, que incluyen, pero no se limitan a, una respuesta inmune. La presente descripción también proporciona los compuestos reivindicados o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en métodos para mejorar los síntomas asociados con una activación inmune no deseada, que incluyen, pero no se limitan a, síntomas asociados con la autoinmunidad. La inmunosupresión y/o inhibición de acuerdo con los métodos descritos en la presente memoria se puede practicar en individuos, incluidos aquellos que padecen un trastorno asociado con una activación no deseada de una respuesta inmune. La presente descripción también proporciona los compuestos reivindicados o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en métodos para inhibir una respuesta inducida por TLR7 y/o TLR8 (p. ej., in vitro o in vivo). En algunas variaciones, la célula se pone en contacto con el inhibidor de<t>L<r>en una cantidad eficaz para inhibir una respuesta de la célula que contribuye a una respuesta inmune.
La inhibición de TLR7 y/o TLR8 es útil para tratar y/o prevenir una variedad de enfermedades o trastornos que responden a citoquinas. Las afecciones para las que se pueden usar inhibidores de TLR7 y/o TLR8 como tratamientos incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunes y trastornos inflamatorios. En la presente memoria se proporcionan los compuestos reivindicados o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor de TLR7 y/o TLR8. Además, se proporcionan los compuestos reivindicados o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en métodos para mejorar los síntomas asociados con una enfermedad o trastorno que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TLR7 y/o TLR8 a un individuo que padece la enfermedad o trastorno. También se proporcionan en la presente memoria los compuestos reivindicados o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en métodos para prevenir o retrasar el desarrollo de una enfermedad o un trastorno, que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de uno o más de TLR7 y/o TLR8 a un individuo que padece la enfermedad o el trastorno. En determinadas realizaciones, el inhibidor es un compuesto como se describe en la presente memoria.
Se proporcionan en la presente memoria los compuestos reivindicados o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en métodos de inhibición de una respuesta inmune en un individuo, comprendiendo el método administrar al individuo al menos un inhibidor de TLR como se describe en la presente memoria en una cantidad eficaz para inhibir la respuesta inmune en el individuo. En algunas variaciones, la respuesta inmune se asocia con una enfermedad autoinmune. En aspectos adicionales, la inhibición de la respuesta inmune mejora uno o más síntomas de la enfermedad autoinmune. En aún aspectos adicionales, la inhibición de la respuesta inmune trata la enfermedad autoinmune. En aspectos adicionales más, la inhibición de la respuesta inmune previene o retrasa el desarrollo de la enfermedad autoinmune. En algunas variaciones, el inhibidor de TLR inhibe una respuesta inmune dependiente de TLR7. En algunas variaciones, el inhibidor de TLR inhibe una respuesta inmune dependiente de TLR8. En algunas variaciones, el inhibidor de TLR inhibe una respuesta inmune dependiente de TLR7 y dependiente de TLR8. En algunos aspectos, se administra al menos un inhibidor de TLR en una cantidad eficaz para inhibir una respuesta inmune en el individuo.
En la presente memoria también se proporcionan los compuestos reivindicados o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en métodos de tratamiento o prevención de una enfermedad autoinmune en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor de TLR7 y/o TLR8. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune se caracteriza por dolor en las articulaciones, positividad de anticuerpos antinucleares, erupción malar o erupción discoide. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune está asociada con la piel, el tejido muscular y/o el tejido conectivo. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmune no se evidencia en el individuo mediante síntomas de piel, tejido muscular y/o tejido conectivo. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmune es sistémica. Las enfermedades autoinmunes incluyen, sin limitación, artritis reumatoide (AR), pancreatitis autoinmune (PAI), lupus eritematoso sistémico (LES), diabetes mellitus tipo I, esclerosis múltiple (EM), síndrome antifosfolípido (SAFL), colangitis esclerosante, artritis de aparición sistémica, enfermedad del intestino irritable (EII), esclerodermia, enfermedad de Sjogren, vitíligo, polimiositis, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, enfermedad inflamatoria intestinal, que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, hepatitis autoinmune, hipopituitarismo, enfermedad de injerto contra huésped (GvHD), enfermedades autoinmunes de la piel, uveítis, anemia perniciosa e hipoparatiroidismo. Las enfermedades autoinmunes también pueden incluir, sin limitación, síndrome de superposición con poliangeítis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, glomerulonefritis y criopatías.
En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en artritis, pancreatitis, enfermedad mixta del tejido conectivo (MCTD), lupus, síndrome antifosfolípido (SAFL), artritis de aparición sistémica y síndrome del intestino irritable.
En otros aspectos, la enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, enfermedad cutánea autoinmune y esclerosis múltiple.
En otros aspectos, la enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en pancreatitis, glomerulonefritis, pielitis, colangitis esclerosante y diabetes tipo I. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune es la artritis reumatoide. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune es la pancreatitis autoinmune (PAI). En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune es la glomerulonefritis. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune es la pielitis. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune es la colangitis esclerosante. En algunos aspectos, el trastorno autoinmune es la psoriasis. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune es una enfermedad o trastorno reumatoide. En algunos aspectos, la enfermedad o trastorno reumatoide es artritis reumatoide. En algunos aspectos, la enfermedad es diabetes y/o enfermedad o trastorno relacionado con la diabetes. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune está asociada con complejos inmunes que contienen ARN. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune es la enfermedad de Sjogren.
En la presente memoria se proporcionan los compuestos reivindicados o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en métodos de inhibición de una respuesta inmune en un individuo, comprendiendo el método administrar al individuo al menos un inhibidor de TLR como se describe en la presente memoria en una cantidad eficaz para inhibir la respuesta inmune en el individuo. En algunas variaciones, la respuesta inmune está asociada con un trastorno inflamatorio. Tal como se usa en la presente memoria, el término "trastorno inflamatorio" abarca enfermedades autoinmunes, así como afecciones inflamatorias sin un componente autoinmune conocido (p. ej., arterosclerosis, asma, etc.). En aspectos adicionales, la inhibición de la respuesta inmune mejora uno o más síntomas del trastorno inflamatorio. Aún en otros aspectos, la inhibición de la respuesta inmune trata el trastorno inflamatorio. Aún en aspectos adicionales, la inhibición de la respuesta inmune previene o retrasa el desarrollo del trastorno inflamatorio. En algunos aspectos, el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en artritis no reumatoide, fibrosis renal y fibrosis hepática. En algunos aspectos, el trastorno inflamatorio es una dermatitis de interfase. En algunos aspectos adicionales, la dermatitis de interfase se selecciona del grupo que consiste en liquen plano, erupción liquenoide, queratosis similar al liquen plano, liquen estriado, queratosis liquenoide crónica, eritema multiforme, erupción fija medicamentosa, pitiriasis liquenoide, dermatitis fototóxica, dermatitis por radiación, exantemas virales, dermatomiositis, sífilis secundaria, liquen escleroso y atrófico, micosis fungoide, penfigoide ampolloso, liquen áureo, poroqueratosis, acrodermatitis crónica atrófica y melanoma en regresión. En algunos aspectos, la afección inflamatoria es un trastorno de la piel como la dermatitis atópica (eczema). En algunos aspectos, el trastorno inflamatorio es una afección inflamatoria estéril como inflamación del hígado y/o del páncreas inducida por fármacos. En algunos aspectos adicionales, la enfermedad inflamatoria es un trastorno inflamatorio del hígado. En algunos otros aspectos adicionales, la enfermedad inflamatoria es un trastorno pancreático inflamatorio.
En la presente memoria se proporcionan los compuestos reivindicados o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en métodos de inhibición de una respuesta inmune en un individuo, comprendiendo el método administrar al individuo al menos un inhibidor de TLR como se describe en la presente memoria en una cantidad eficaz para inhibir la respuesta inmune en el individuo. En algunas variaciones, la respuesta inmune se asocia con la estimulación crónica por patógenos. En algunas variaciones, la respuesta inmune está asociada con la infección por VIH. En aspectos adicionales, la inhibición de la respuesta inmune mejora uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno viral resultante de la infección por VIH. En aún aspectos adicionales, la inhibición de la respuesta inmune trata la enfermedad o trastorno viral resultante de la infección por VIH. Aún en aspectos adicionales, la inhibición de la respuesta inmune previene o retrasa el desarrollo de la enfermedad o trastorno viral resultante de la infección por VIH. Otras variaciones proporcionadas en la presente memoria se relacionan con la terapia inmuno-inhibidora de individuos que han estado expuestos o infectados con el VIH. La administración de un inhibidor de TLR a un individuo que ha estado expuesto o infectado con VIH da como resultado la supresión de la producción de citoquinas inducida por el VIH. En algunos aspectos, se administra al menos un inhibidor de TLR en una cantidad eficaz para suprimir la producción de citoquinas inducida por el VIH en un individuo expuesto o infectado con el VIH.
En la presente memoria se proporcionan los compuestos reivindicados o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en métodos para inhibir una respuesta inmune dependiente de TLR7 y/o TLR8 en un individuo, comprendiendo el método administrar al individuo un inhibidor de TLR en una cantidad eficaz para inhibir la respuesta inmune en el individuo. En algunas variaciones, la respuesta inmune se asocia con una enfermedad autoinmune. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune es la artritis reumatoide. En algunos aspectos, el inhibidor de TLR es eficaz para suprimir uno o más síntomas de la artritis reumatoide. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune es la esclerosis múltiple. En algunos aspectos, el inhibidor de TLR es eficaz para suprimir uno o más síntomas de la esclerosis múltiple. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune es el lupus. En algunos aspectos, el inhibidor de TLR es eficaz para suprimir uno o más síntomas del lupus. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune es la pancreatitis. En algunos aspectos, el inhibidor de TLR es eficaz para suprimir uno o más síntomas de la pancreatitis. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmune es la diabetes. En algunos aspectos, el inhibidor de t Lr es eficaz para suprimir uno o más síntomas de la diabetes. En algunos aspectos, la enfermedad es la enfermedad de Sjogren. En algunos aspectos, el inhibidor de TLR es eficaz para suprimir uno o más síntomas de la enfermedad de Sjogren. En algunas variaciones, la respuesta inmune se asocia con un trastorno inflamatorio. En algunos aspectos, el inhibidor de TLR es eficaz para suprimir uno o más síntomas de un trastorno inflamatorio. En algunas variaciones, la respuesta inmune se asocia con la estimulación crónica por patógenos. En algunos aspectos, el inhibidor de TLR es eficaz para suprimir uno o más síntomas de estimulación crónica por patógenos. En algunas variaciones, la respuesta inmune está asociada con una enfermedad viral resultante de la infección por VIH. En algunos aspectos, el inhibidor de TLR es eficaz para suprimir uno o más síntomas de enfermedad viral resultante de la infección por VIH. En cualquier variación, el inhibidor de TLR es un polinucleótido que comprende un motivo inhibidor para uno o más de TLR7, TLR8 y TLR9.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos que implican la administración de un inhibidor de TLR a un individuo (p. ej., métodos para inhibir una respuesta inmune, tratar o prevenir una enfermedad autoinmune o un trastorno inflamatorio, etc.), el inhibidor de TLR tiene un perfil de seguridad terapéuticamente aceptable. El inhibidor de TLR puede, por ejemplo, tener un perfil histológico terapéuticamente aceptable que incluye una toxicidad aceptablemente baja, si la hay, del hígado, riñón, páncreas u otros órganos. En ocasiones, los polinucleótidos se han asociado con toxicidad en determinados órganos como el hígado, el riñón y el páncreas. En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR tiene un perfil de seguridad inesperado y ventajoso. En algunas realizaciones, un perfil de seguridad incluye evaluación de toxicidad, perfil histológico y/o necrosis (p. ej., hígado, riñones y/o corazón). En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR tiene un nivel de toxicidad terapéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR tiene un nivel reducido de toxicidad en comparación con otro inhibidor de TLR. En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR induce una reducción terapéuticamente aceptable en el peso corporal en comparación con el peso corporal inicial de un individuo tratado. En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR induce menos del 5 %, 7,5 %, 10 %, 12,5 o 15 % de reducción en el peso corporal total. En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR tiene un perfil histológico terapéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR tiene un perfil histológico mejor (p. ej., puntuación de gravedad más baja), por ejemplo, en comparación con un inhibidor de TLR de referencia. En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR tiene un perfil histológico mejor (p. ej., puntuación de gravedad más baja) tras la evaluación del hígado, los riñones y/o el corazón, por ejemplo. En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR tiene una puntuación de necrosis terapéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR tiene necrosis reducida y/o una puntuación de necrosis mejor (p. ej., más baja) en comparación, por ejemplo, con un inhibidor de TLR de referencia. En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR tiene necrosis renal y/o hepatocelular reducida y/o una mejor puntuación de necrosis renal y/o hepatocelular en comparación, por ejemplo, con un inhibidor de TLR de referencia.
Por consiguiente, la invención proporciona los compuestos reivindicados o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en un método para activar TLR7 en un animal, especialmente un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I al animal. Como ocurre con todas las composiciones para la inhibición de una respuesta inmune, las cantidades eficaces y el método de administración de la formulación inhibidora de TLR particular pueden variar en función del individuo, la afección que se va a tratar y otros factores evidentes para un experto en la técnica. Una cantidad eficaz de un compuesto variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg, de 0,5 a 10 mg/kg, de 1 a 10 mg/kg, de 0,1 a 20 mg/kg, de 0,1 a 20 mg/kg, o de 1 a 20 mg/kg.
La invención también proporciona los compuestos reivindicados o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en un método para tratar una infección viral en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I al animal. Una cantidad eficaz para tratar o inhibir una infección viral es una cantidad que provocará una reducción en una o más de las manifestaciones de la infección viral, como lesiones virales, carga viral, tasa de producción de virus y mortalidad en comparación con animales de control no tratados. La cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis como la indicada anteriormente con respecto a la activación de TLR7, o una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 5 mg/kg.
En diversas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) y fórmulas relacionadas exhiben una CI50 para la unión a TLR7/8 de menos de aproximadamente 5 pM, preferiblemente menos de aproximadamente 1 pM e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 0,100 pM.
El método de la invención se puede realizar in vitro o in vivo. La susceptibilidad de una determinada célula al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invención se puede determinar especialmente mediante ensayos in vitro, ya sea durante el transcurso de una investigación o de una aplicación clínica. Normalmente, se combina un cultivo de la célula con un compuesto de acuerdo con la invención a diversas concentraciones durante un período de tiempo que es suficiente para permitir que los agentes activos inhiban la actividad de TLR7/8, normalmente entre aproximadamente una hora y una semana. El tratamiento in vitro se puede llevar a cabo usando células cultivadas a partir de una muestra de biopsia o de una línea celular.
El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primate, particularmente seres humanos; roedores, incluidos ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, ya que proporcionan un modelo para el tratamiento de enfermedades humanas.
Diferentes científicos han desarrollado modelos o sistemas modelo adecuados para la identificación de una ruta de transducción de señales y para la detección de interacciones entre diferentes rutas de transducción de señales, por ejemplo, modelos de cultivo celular y modelos de animales transgénicos. Para la determinación de determinadas etapas de la cascada de transducción de señales, se pueden utilizar compuestos que interaccionan con el fin de modular la señal. Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar como reactivos para probar rutas de transducción de señales dependientes de TLR7/8 en animales y/o modelos de cultivo celular o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.
Además, las enseñanzas posteriores de la presente memoria descriptiva sobre el uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y sus derivados para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o seguimiento profiláctico o terapéutico se consideran válidas y aplicables sin restricciones al uso del compuesto para la inhibición de la actividad TLR7/8 si es conveniente.
La invención también se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o el seguimiento de enfermedades causadas, mediadas y/o propagadas por la actividad de TLR7/8. Además, la invención se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables para la producción de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o el seguimiento de enfermedades causadas, mediadas y/o propagadas por la actividad de TLR7/8. En determinadas realizaciones, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o sus sales fisiológicamente aceptables, para la producción de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un trastorno mediado por TLR7/8.
Además, los compuestos de fórmula (I) y/o una sal fisiológicamente aceptable de estos se pueden emplear como intermedios para la preparación de otros ingredientes activos del medicamento. El medicamento se prepara preferiblemente de forma no química, p. ej., combinando el ingrediente activo con al menos un transportador o excipiente sólido, fluido y/o semifluido y, opcionalmente, junto con una o más sustancias activas diferentes en una forma de dosificación apropiada.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden administrar antes o después de la aparición de la enfermedad, una o varias veces, actuando como terapia. Los compuestos y productos médicos antes mencionados del uso inventivo se usan particularmente para el tratamiento terapéutico. Un efecto terapéuticamente relevante alivia en cierta medida uno o más síntomas de un trastorno, o devuelve a la normalidad, ya sea parcial o completamente, uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados o causantes de una enfermedad o afección patológica. La monitorización se considera un tipo de tratamiento siempre que los compuestos se administren en intervalos distintos, p. ej., con el fin de potenciar la respuesta y erradicar completamente los patógenos y/o síntomas de la enfermedad. Se puede aplicar el mismo compuesto o compuestos diferentes. Los métodos de la invención también se pueden usar para reducir la probabilidad de desarrollar un trastorno o incluso prevenir el inicio de trastornos asociados con la actividad de TLR7/8 de antemano o para tratar los síntomas que surgen y continúan.
En el sentido de la invención, es aconsejable el tratamiento profiláctico si el sujeto presenta alguna afección previa para las afecciones fisiológicas o patológicas antes mencionadas, como una disposición familiar, un defecto genético o una enfermedad previa.
La invención se refiere además a un medicamento que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención y/o sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención y/o sus sales fisiológicamente aceptables.
Un "medicamento" en el sentido de la invención es cualquier agente en el campo de la medicina, que comprende uno o más compuestos de fórmula (I) o preparaciones de estos (p. ej., una composición farmacéutica o formulación farmacéutica) y se puede usar en profilaxis, terapia, seguimiento o cuidados posteriores de pacientes que padecen enfermedades que están asociadas con la actividad TLR7/8, de tal manera que se podría establecer, al menos temporalmente, una modificación patogénica de su estado general o del estado de determinadas regiones del organismo.
En diversas realizaciones, el ingrediente activo se puede administrar solo o en combinación con otros tratamientos. Se puede lograr un efecto sinérgico usando más de un compuesto en la composición farmacéutica, es decir, el compuesto de fórmula (I) se combina con al menos otro agente como ingrediente activo, que es otro compuesto de fórmula (I) o un compuesto de diferente armazón estructural. Los ingredientes activos se pueden usar de forma simultánea o secuencial.
Los inhibidores de TLR de la presente descripción se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Como se describe en la presente memoria, los inhibidores de TLR se pueden combinar con un transportador fisiológicamente aceptable. Los métodos descritos en la presente memoria se pueden practicar en combinación con otras terapias que constituyen el estándar de atención para el trastorno, como la administración de agentes antiinflamatorios.
En algunas realizaciones, un inhibidor de TLR como se describe en la presente memoria se administra en combinación con un corticosteroide. En algunas realizaciones, el corticosteroide es un glucocorticosteroide. En algunas realizaciones, el corticosteroide es un mineralocorticoide. Los corticosteroides incluyen, pero no se limitan a, corticosterona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de esta, cortisona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de esta (es decir, Cortone), aldosterona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de esta, dexametasona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de esta (es decir, Decadron), prednisona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de esta (es decir, Prelone), fludrocortisonas y derivados, profármacos, isómeros y análogos de estas, hidrocortisona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de esta (es decir, cortisol o Cortef), hidroxicortisona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de esta, betametasona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de esta (es decir, Celestone), budesonida y derivados, profármacos, isómeros y análogos de esta (es decir, Entocort EC), metilprednisolona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de esta (es decir, Medrol), prednisolona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de esta (es decir, Deltasone, Crtan, Meticorten, Orasone o Sterapred), triamcinolona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de esta (es decir, Kenacort o Kenalog), y similares. En algunas realizaciones, el corticosteroide es fludrocortisona o un derivado, profármaco, isómero o análogo de esta. En algunas realizaciones, el corticosteroide es fludrocortisona. En algunas realizaciones, el corticosteroide es hidroxicortisona o un derivado, profármaco, isómero o análogo de esta. En algunas realizaciones, el corticosteroide es hidroxicortisona.
En algunas realizaciones, el corticosteroide se administra de aproximadamente 0,001 mg a 1 mg, de 0,5 mg a 1 mg, de 1 mg a 2 mg, de 2 mg a 20 mg, de 20 mg a 40 mg, de 40 a 80 mg, de 80 a 120 mg, de 120 mg a 200 mg, de 200 mg a 500 mg o de 500 mg a 1.000 mg por día. En algunas realizaciones, el corticosteroide se administra de aproximadamente 0,1 mg/kg a 0,5 mg/kg, de 0,5 mg/kg a 1 mg/kg, de 1 mg/kg a 2 mg/kg, de 2 mg/kg a 5 mg/kg, de 5 mg/kg a 10 mg/kg, de 10 mg/kg a 15 mg/kg, de 15 mg/kg a 20 mg/kg, de 20 mg/kg a 25 mg/kg, de 25 mg/kg a 35 mg/ kg, o de 35 mg/kg a 50 mg/kg por día.
En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR usado en terapia combinada, administrado en cantidades del inhibidor de TLR administrado, puede ser, por ejemplo, de aproximadamente cualquiera de 0,1 a 10 mg/kg, de 0,5 a 10 mg/kg, de 1 a 10 mg/kg, de 0,1 a 20 mg/kg, de 0,1 a 20 mg/kg o de 1 a 20 mg/kg.
En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR se administra simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos adicionales que incluyen, pero no se limitan a, un corticosteroide (administración simultánea). En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR se administra secuencialmente con un agente terapéutico adicional que incluye, pero no se limita a, un corticosteroide (administración secuencial). En algunas realizaciones, la administración secuencial incluye la administración del inhibidor de TLR o agente terapéutico adicional seguida en aproximadamente un minuto, cinco minutos, 30 minutos, una hora, cinco horas, 24 horas, 48 horas o una semana. En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR se administra por la misma ruta de administración que el agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el inhibidor de TLR se administra a través de una ruta de administración diferente a la del agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se administra por vía parenteral (p. ej., vía venosa central, inyección intra-arterial, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intradérmica o subcutánea), por vía oral, gastrointestinal, tópica, nasofaríngea y pulmonar (p. ej., por inhalación o intranasalmente). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un corticosteroide.
Los compuestos descritos de fórmula I se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos, incluidos agentes anticancerígenos. Tal como se usa en la presente memoria, el término "agente anticancerígeno" se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cáncer con el fin de tratar el cáncer.
El tratamiento anticancerígeno definido anteriormente se puede aplicar como monoterapia o puede implicar, además de los compuestos de fórmula I descritos en la presente memoria, cirugía convencional o radioterapia o terapia médica. Dicha terapia médica, p. ej., una quimioterapia o una terapia dirigida, puede incluir uno o más, pero preferiblemente uno, de los siguientes agentes antitumorales:
Agentes alquilantes: como altretamina, bendamustina, busulfán, carmustina, clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improsulfán, tosilato, lomustina, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfán, mecloretamina, carboquona; apaziquona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobromán, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834;
Compuestos de platino: como carboplatino, cisplatino, eptaplatino, hidrato de miriplatino, oxaliplatino, lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino; lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino;
Agentes que alteran el ADN: como amrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina; amsacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina13;
Inhibidores de la topoisomerasa: como etopósido, irinotecán, razoxano, sobuzoxano, tenipósido, topotecán; amonafida, belotecán, acetato de elliptinio, voreloxina;
Modificadores de microtúbulos: como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina; fosbretabulina, tesetaxel;
Antimetabolitos: como la asparaginasa3, azacitidina, levofolinato de calcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur; doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur23, trimetrexato;
Antibióticos anticancerígenos: como bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorubicina, daunurobicina, plicamicina; aclarubicina, peplomicina, pirarubicina;
Hormonas/Antagonistas: como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona, fluoximesterona, flutamida, fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestilbestrol; acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida13;
Inhibidores de la aromatasa: como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano;
Inhibidores de quinasas de molécula pequeña: como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib; afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinaciclib, dovitinib, enzastaurina, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurina, motesanib, neratinib, orantinib, perifosina, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, alaninato de brivanib, cediranib, apatinib4, cabozantinib S-malato13, ibrutinib13, icotinib4, buparlisib2, cipatinib4, cobimetinib13, idealisib13, fedratinib1, XL-6474;
Fotosensibilizadores: como el metoxsaleno3; porfímero sódico, talaporfina, temoporfina;
Anticuerpos: como alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedotina, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab23; catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab123, onartuzumab13, racotumomab1, tabalumab13, EMD-5257974, nivolumab13; Citoquinas: como aldesleucina, interferón alfa2, interferón alfa2a3, interferón alfa2b23; celmoleuquina, tasonermina, teceleuquina, oprelvequina13, interferón beta-1a4 recombinante;
Fármacos conjugados: como denileucina diftitox, ibritumomab tiuxetán, iobenguano I123, prednimustina, trastuzumab emtansina, estramustina, gemtuzumab, ozogamicina, aflibercept; cintredequina besudotox, edotreotida, inotuzumab ozogamicina, naptumomab estafenatox, oportuzumab monatox, tecnecio (99mTc) arcitumomab13, vintafolida13;
Vacunas: como sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; y
Miscelánea: alitretinoína, bexaroteno, bortezomib, everolimus, ácido ibandrónico, imiquimod, lenalidomida, lentinano, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrónico, pegaspargasa, pentostatina, sipuleucel3, sizofirán, tamibaroteno, temsirolimus, talidomida, tretinoína, vismodegib, ácido zoledrónico, vorinostat; celecoxib, cilengitida, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxil (fenoxodiol), iniparib, ixazomib, lonidamina, nimorazol, panobinostat, peretinoína, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforolimus, tasquinimod, telotristat, timalfasina, tirapazamina, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanilo4, reolisina4, clorhidrato de retaspimicina13, trebananib23, virulizina4, carfilzomib13, endostatina4, immucothel4, belinostat3, MGN-17034.
(1DCI Prop. (Denominación Común Internacional Propuesta); 2DCI Rec. (Denominación Común Internacional Recomendada); 3NAEEUU (Nombre Adoptado en Estados Unidos); 4sin DCI).
En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor de TLR con uno o más agentes terapéuticos adicionales reduce la cantidad eficaz (que incluye, pero no se limita a, volumen de dosificación, concentración de dosificación y/o dosis total del fármaco administrada) del inhibidor de TLR y/o uno o más agentes terapéuticos adicionales administrados para lograr el mismo resultado en comparación con la cantidad eficaz administrada cuando el inhibidor de TLR o el agente terapéutico adicional se administra solo. En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor de TLR con un corticosteroide reduce la cantidad eficaz de corticosteroide administrado en comparación con el corticosteroide administrado solo. En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor de TLR con los agentes terapéuticos adicionales reduce la frecuencia de las administraciones del agente terapéutico en comparación con la administración del agente terapéutico adicional solo. En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor de TLR con el agente terapéutico adicional reduce la duración total del tratamiento en comparación con la administración del agente terapéutico adicional solo. En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor de TLR con el agente terapéutico adicional reduce los efectos secundarios asociados con la administración del agente terapéutico adicional solo. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un corticosteroide. En algunas realizaciones, el corticosteroide es fludrocortisona o un derivado, profármaco, isómero o análogo de esta. En algunas realizaciones, el corticosteroide es fludrocortisona. En algunas realizaciones, la combinación de una cantidad eficaz del inhibidor de TLR con el agente terapéutico adicional es más eficaz en comparación con una cantidad eficaz del inhibidor de TLR o el agente terapéutico adicional solo.
Los inhibidores de TLR también pueden ser útiles como un adyuvante de vacuna para su uso junto con cualquier material que module la respuesta inmune humoral y/o la mediada por células, como, por ejemplo, inmunógenos virales, bacterianos o parásitos vivos; inmunógenos, toxoides y toxinas virales, derivados de tumores, protozoarios, derivados de organismos, fúngicos o bacterianos inactivados; autoantígenos; polisacáridos; proteínas; glicoproteínas; péptidos; vacunas celulares; vacunas de ADN; proteínas recombinantes; glicoproteínas; péptidos; y similares. En algunos aspectos, la terapia combinada que incluye, pero no se limita a, la combinación de un inhibidor de TLR y una vacuna, se usa en el tratamiento de una enfermedad autoinmune o un trastorno inflamatorio. En algunos aspectos, la terapia combinada que incluye, pero no se limita a, la combinación de un inhibidor de TLR y una vacuna, se usa en el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
En algunas realizaciones, la terapia de combinación que incluye, pero no se limita a, la combinación de un inhibidor de TLR y un corticosteroide se usa en el tratamiento de una enfermedad autoinmune o un trastorno inflamatorio. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmune se selecciona de, pero no se limita a, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad cutánea autoinmune, esclerosis múltiple, pancreatitis, glomerulonefritis, pielitis, colangitis esclerosante y diabetes tipo I. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmune es la enfermedad de Sjogren.
También se proporcionan en la presente memoria kits que comprenden un inhibidor de TLR como se proporciona en la presente memoria, e instrucciones para su uso en los métodos de inhibición de una respuesta inmune dependiente de TLR7 y/o TLR8.
Los kits pueden comprender uno o más envases que comprendan un inhibidor de TLR (o una formulación que comprenda un inhibidor de TLR) como se describe en la presente memoria, y un conjunto de instrucciones, generalmente instrucciones escritas, aunque los medios de almacenamiento electrónico (p. ej., disquete magnético o disco óptico) que contienen instrucciones son también aceptables, en relación con el uso y la dosificación del inhibidor de TLR o la formulación para el tratamiento previsto (p. ej., supresión de una respuesta a agonistas de TLR7 y/o TLR8, supresión de una respuesta inmune dependiente de TLR7 y/o TLR8, mejora de uno o más síntomas de una enfermedad autoinmune, mejora de un síntoma de una enfermedad inflamatoria crónica, disminución de la producción de citoquinas en respuesta a un virus y/o tratamiento y/o prevención de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno mediado por TLR7 y/o TLR8). Las instrucciones incluidas con el kit generalmente incluyen información sobre la dosis, el esquema de dosificación y la ruta de administración para el tratamiento previsto. Los envases para el inhibidor de TLR (o formulaciones que comprenden un inhibidor de TLR) pueden ser dosis unitarias, paquetes a granel (p. ej., paquetes multidosis) o dosis sub-unitarias. Los kits pueden comprender además un envase que comprende un adyuvante.
En otro aspecto, la invención proporciona un kit que consiste en paquetes separados de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención y/o sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de este, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y opcionalmente, una cantidad eficaz de otro ingrediente activo. El kit se compone de envases adecuados, como cajas, frascos individuales, bolsas o ampollas. El kit puede, por ejemplo, comprender ampollas separadas, conteniendo cada una una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención y/o sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad eficaz de un ingrediente activo adicional en forma disuelta o liofilizada.
Como se usan en la presente memoria, los términos "tratamiento", "tratar" y "que trata" se refieren a revertir, aliviar, retrasar la aparición o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más de sus síntomas, como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, el tratamiento se administra después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento se administra en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se administra a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (p. ej., a la luz de una historia de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también se continúa después de que los síntomas hayan desaparecido, por ejemplo, para prevenir o retrasar su recurrencia.
Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se administran usando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de un trastorno proporcionado anteriormente. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y afección general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma unitaria de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma unitaria de dosificación", como se usa en la presente memoria, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente que se va a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico tratante dentro del alcance de su sólido criterio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de administración, ruta de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intra-cisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, pomadas o gotas), bucalmente, como un aerosol oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se esté tratando. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se administran por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
En determinadas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), y fórmulas relacionadas, y del otro ingrediente activo, depende de una serie de factores, que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la afección de la enfermedad precisa que requiere tratamiento, y su gravedad, la naturaleza de la formulación y el método de administración, y es determinada en última instancia por el médico tratante o veterinario. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto está generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en concreto típicamente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Así, la cantidad real por día para un mamífero adulto que pesa 70 kg suele estar entre 70 y 700 mg, pudiendo administrarse esta cantidad como una dosis individual por día o normalmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total sea la misma. Se puede determinar una cantidad eficaz de una sal o solvato o de un derivado fisiológicamente funcional de este como la fracción de la cantidad eficaz del compuesto per se.
En determinadas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosificación, que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Una unidad de este tipo puede comprender, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, de manera particularmente preferida de 5 mg a 100 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención, dependiendo de la afección de la enfermedad tratada, el método de administración y la edad, el peso y la condición del paciente, o las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosificación que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Las formulaciones unitarias de dosificación preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o una dosis parcial, como se indicó anteriormente, o una fracción correspondiente de esta de un ingrediente activo. Además, las formulaciones farmacéuticas de este tipo se pueden preparar usando un proceso generalmente conocido en la técnica farmacéutica.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas contienen opcionalmente diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de estos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se formulan de acuerdo con la técnica conocida que usa agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también es una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo suave, que incluyen monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos como el ácido oleico.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable retardar la absorción del compuesto mediante inyección subcutánea o intramuscular. Esto se logra mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o transportadores no irritantes adecuados como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o transportador inerte y farmacéuticamente aceptable como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) materiales de relleno o extensores como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes como glicerol, d) agentes desintegrantes como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución como parafina, f) aceleradores de la absorción como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes como como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también comprende opcionalmente agentes tampón.
También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como materiales de relleno en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras que usan excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente contienen agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como materiales de relleno en cápsulas de gelatina blandas y duras que usan excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también comprenden, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, p. ej., lubricantes para comprimidos y otros coadyuvantes para comprimidos como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas opcionalmente también contienen agentes tamponantes. Opcionalmente contienen agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un transportador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y gotas para los ojos. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden preparar disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando una membrana que controle la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel polimérico.
De acuerdo con una realización, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de TLR7/8 en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
De acuerdo con otra realización, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de TLR7/8, o un mutante de este, en una muestra biológica de manera positiva, que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
Los compuestos de la invención son útiles in vitro como herramientas únicas para comprender el papel biológico de TLR7/8, incluida la evaluación de los muchos factores que se cree que influyen y se ven influenciados por la producción de TLR7/8 y la interacción de TLR7/8. Los presentes compuestos también son útiles en el desarrollo de otros compuestos que interaccionan con TLR7/8 ya que los presentes compuestos proporcionan información importante sobre la relación estructura-actividad (SAR) que facilita ese desarrollo. Los compuestos de la presente invención que se unen a TLR7/8 se pueden usar como reactivos para detectar TLR7/8 en células vivas, células fijadas, en fluidos biológicos, en homogeneizados de tejidos, en materiales biológicos naturales purificados, etc. Por ejemplo, mediante el marcaje de tales compuestos, se pueden identificar células que expresan TLR7/8. Además, en función de su capacidad para unirse a TLR7/8, los compuestos de la presente invención se pueden usar en tinción in situ, FACS (clasificación de células activadas por fluorescencia), electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE), ELISA (ensayo de inmunoadsorción ligado a enzima), etc., purificación enzimática o en la purificación de células que expresan TLR7/8 dentro de células permeabilizadas. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar como reactivos de investigación comerciales para diversos usos de diagnóstico e investigación médica. Dichos usos pueden incluir, pero no se limitan a: uso como un estándar de calibración para cuantificar las actividades de inhibidores de TLR7/8 candidatos en una variedad de ensayos funcionales; uso como reactivos de bloqueo en la selección aleatoria de compuestos, es decir, en la búsqueda de nuevas familias de ligandos de TLR7/8, los compuestos se pueden usar para bloquear la recuperación de los compuestos de TLR7/8 actualmente reivindicados; uso en la cristalización conjunta con TLR7/8, es decir, los compuestos de la presente invención permitirán la formación de cristales del compuesto unido a TLR7/8, permitiendo la determinación de la estructura enzima/compuesto mediante cristalografía de rayos X; otras aplicaciones de investigación y diagnóstico, en donde se activa preferiblemente TLR7/8 o dicha activación se calibra convenientemente frente a una cantidad conocida de un inhibidor de TLR7/8, etc.; uso en ensayos como sondas para determinar la expresión de TLR7/8 en células; y desarrollo de ensayos para detectar compuestos que se unen al mismo sitio que los ligandos de unión de TLR7/8.
Los compuestos de la invención se pueden aplicar solos y/o en combinación con mediciones físicas para el diagnóstico de la eficacia del tratamiento. Las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso de dichos compuestos para tratar afecciones mediadas por TLR7/8 son un enfoque novedoso y prometedor para un amplio espectro de terapias que producen una mejora directa e inmediata en el estado de salud, ya sea en seres humanos o en animales. Las nuevas entidades químicas activas y biodisponibles por vía oral de la invención mejoran la comodidad para los pacientes y el cumplimiento para los médicos.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales, isómeros, tautómeros, formas enantioméricas, diastereómeros, racematos, derivados, profármacos y/o metabolitos se caracterizan por una alta especificidad y estabilidad, bajos costos de fabricación y manipulación conveniente. Estas características forman la base para una acción reproducible, en donde se incluye la ausencia de reactividad cruzada, y para una interacción fiable y segura con la estructura diana.
El término "muestra biológica", como se usa en la presente memoria, incluye, sin limitación, cultivos celulares o sus extractos; material biopsiado obtenido de un mamífero o extractos de este; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de estos.
La modulación de la actividad de TLR7/8, o un mutante de estos, en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por un experto en la técnica. Ejemplos de tales propósitos incluyen, pero no se limitan a, transfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
Ejemplos
Como se representa en los Ejemplos siguientes, en determinadas realizaciones ejemplares, los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales representan la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos por un experto en la técnica, se pueden aplicar a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en la presente memoria.
Los símbolos y convenciones usados en las siguientes descripciones de procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry.
A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados).
Todos los disolventes usados estaban disponibles comercialmente y se usaron sin purificación adicional. Normalmente, las reacciones se realizaron usando disolventes anhidros en una atmósfera inerte de nitrógeno. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo generalmente usando gel de sílice 60 (tamaño de partícula de 0,035 a 0,070 mm).
Todos los experimentos de RMN se registraron en un Espectrómetro de RMN Bruker Mercury Plus 400 equipado con una sonda BBFO Bruker 400 a 400 MHz para RMN de protones o en un Espectrómetro de RMN Bruker Mercury Plus 300 equipado con una sonda BBFO Bruker 300 a 300 MHz para RMN de protones, o en Espectrómetro de RMN Bruker Avance III 400 equipado con una sonda Bruker PABBO BB-1H/D Z GRD a 400 MHz para RMN de protones. Todos los disolventes deuterados contenían normalmente entre un 0,03 % y un 0,05 % v/v de tetrametilsilano, que se usó como señal de referencia (establecida en 80,00 tanto para 1H como para 13C). En los casos donde los disolventes deuterados no contenían tetrametilsilano, los picos residuales del disolvente no deuterado se usaron como señal de referencia, según las directrices publicadas (J. Org. Chem., vol. 62, N.° 21, 1997).
Los análisis de LC-MS se realizaron con uno de los dos instrumentos siguientes:
Máquina SHIMADZU LC-MS que consistía en un sistema UFLC 20-AD y un detector LCMS 2020 MS. La columna usada fue una Shim-pack XR-ODS, 2,2 pm, 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando con A al 95 % (A: TFA al 0,05 % en agua) y terminando con B al 100 % (B: TFA al 0,05 % en acetonitrilo) durante 2,2 min con un tiempo total de ejecución de 3,6 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con una velocidad de flujo de 1,0 ml/min. El detector Diode Array se escaneó desde 200 a 400 nm. El espectrómetro de masas estaba equipado con una fuente de iones por electropulverización (ES) que funcionaba en modo positivo o negativo. El espectrómetro de masas se escaneó entre 90 y 900 m/z con un tiempo de escaneo de 0,6 s.
Espectrómetros de masa serie Agilent 1200 de Agilent Technologies, que usan ionización química atmosférica (APCI) o ionización por electropulverización (ESI). El detector de matriz de diodos se escaneó desde 200 a 400 nm. El espectrómetro de masas se escaneó entre 90 y 900 m/z con un tiempo de escaneo de 0,6 s. Columna: XBridge C8, 3,5 pm, 4,6 x 50 mm; Disolvente A: agua TFA al 0,1 %; Disolvente B: ACN TFA al 0,1 %; Flujo: 2 ml/min; Gradiente: 0 min: B al 5 %, 8 min: B al 100 %, 8,1 min: B al 100 %, 8,5 min: B al 5 %, 10 min, B al 5 % o una LC/MS Waters ZMD (ESI).
Los datos de HPLC se obtuvieron de la máquina SHIMAZU LC-MS o usando un HPLC serie Agilent 1100 de Agilent technologies usando una columna (XBridge C8, 3,5 pm, 4,6 x 50 mm) y dos fases móviles (fase móvil A: agua TFA al 0,1 %; fase móvil B: ACN TFA al 0,1 %). La velocidad de flujo fue de 2 ml/min. El método del gradiente fue: 0 min: B al 5 %; 8 min: B al 100 %; 8,1 minutos: B al 100 %; 8,5 min: B al 5%; 10 min B al 5%, a menos que se indique lo contrario.
En general, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y fórmulas relacionadas de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si dichos materiales de partida no están comercialmente disponibles, se pueden preparar mediante técnicas sintéticas estándar. En general, las vías de síntesis para cualquier compuesto individual de Fórmula (I) y fórmulas relacionadas dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula, siendo apreciados dichos factores por los expertos habituales en la técnica. Los siguientes métodos y procedimientos generales descritos más adelante en los ejemplos se pueden emplear para preparar compuestos de Fórmula (I) y fórmulas relacionadas. Las condiciones de reacción representadas en los siguientes esquemas, como temperaturas, disolventes o co-reactivos, se dan sólo como ejemplos y no son restrictivas. Se apreciará que cuando se dan condiciones experimentales usuales o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc.), también se pueden usar otras condiciones experimentales a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por el experto en la técnica, usando procedimientos de optimización de rutina. Para todos los métodos de protección y desprotección, véase Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis” , Wiley Interscience, tercera edición, 1999.
Intermedio 1: 8-bromoquinoxalin-5-carbonitrilo
5-Bromo-8-metilquinoxalina: A una solución de 5-metilquinoxalina (9,50 g, 66,0 mmol) en acetonitrilo (80 ml) se le añadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (27,0 g, 151,7 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 16 h a 60 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (500 ml). Los sólidos insolubles de la mezcla se filtraron y el filtrado se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir 5-bromo-8-metilquinoxalina en forma de un sólido marrón (6,00 g, 41%). EM:m / z= 222,9 [M+H]+.
5-Bromo-8-(dibromometil)quinoxalina: A una solución de 5-bromo-8-metilquinoxalina (6,00 g, 27,0 mmol) en CCU (200 ml) se le añadió NBS (19,2 g, 108,1 mmol) y AIBN (0,71 g, 4,3 mmol) a temperatura ambiente. Luego la solución resultante se agitó durante 16 h a 80 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (500 ml). Los sólidos insolubles de la mezcla se filtraron y luego el filtrado se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (gradiente del 0% al 5%) para producir 5-bromo-8-(dibromometil)quinoxalina como un sólido amarillo claro (7,15 g, 70 %). EM:m / z= 378,7 [M+H]+.
8-bromoquinoxalin-5-carbaldehído: A una solución de 5-bromo-8-(dibromometil)quinoxalina (13,5 g, 35,7 mmol) en etanol (290 ml) se le añadió gota a gota una solución de AgNO3 (24,3 g, 142,9 mmol) en agua (90 ml) a temperatura ambiente. Luego la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo (300 ml) y se produjo precipitación. Los precipitados se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para producir 8-bromoquinoxalin-5-carbaldehído como un sólido amarillo (10,0 g, bruto). EM:m / z= 236,8 [M+H]+.
Oxima del (E)-8-bromoquinoxalin-5-carbaldehído: A una solución de 8-bromoquinoxalin-5-carbaldehído (10 g, bruto) en etanol (100 ml) se le añadió NaOAc (6,34 g, 73,4 mmol) y NH2O H H G (3,12 g, 42,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 70 °C. Cuando terminó la reacción, los sólidos insolubles en la mezcla de reacción se filtraron a 70 °C y luego el filtrado se enfrió a 0 °C y se produjo la precipitación. Los precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron en una estufa para producir (E)-N-[(8-bromoquinoxalin-5-il)metiliden]hidroxilamina como un sólido amarillo (2,96 g, 33 % para 2 etapas). EM:m / z= 253,9 [M+H]+.
8-bromoquinoxalin-5-carbonitrilo: A una solución de (E)-N-[(8-bromoquinoxalin-5-il)metiliden]hidroxilamina (3,47 g, 13,8 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadieron Cu(OAc)2 (577 mg, 3,18 mmol) y ácido acético (1,24 g, 20,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 15 h a 88 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo (10 ml). Los sólidos insolubles de la mezcla se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (gradiente del 0% al 15%) para producir 8-bromoquinoxalin-5-carbonitrilo como un sólido amarillo (1,22 g, 38%). EM:m / z= 235,8 [M+H]+.
Intermedio 2: 5-bromo-8-metil-[1,7]naftiridina
Br
glicerol
to de hierro heptahidrato
ácido sulfúrico
120 °C, toda la noche
5-bromo-8-metil-[1,7]naftiridina: A una mezcla de 5-bromo-2-metil-piridin-3-ilamina (3,00 g; 16,0 mmol), glicerol (4,7 ml; 64,1 mmol), sulfato de hierro (II) heptahidrato (892 mg; 3,2 mmol) se le añadió ácido sulfúrico (5,6 ml; 96,2 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se calentó a 120 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se trató con hielo, una solución de hidróxido de sodio 2 N, acetato de etilo y diclorometano. Después de la filtración para eliminar los sólidos del sólido de color marrón oscuro, se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y hexanos, para proporcionar 5-bromo-8-metil-[1,7]naftiridina (470 mg, 13%). EM:m / z= 224 [M+H]+.
Intermedio 3: 8-cloropirido[2,3-b]pirazina
8-cloropirido[2,3-b]pirazina: A una solución de 4-cloropiridin-2,3-diamina (1,90 g, 13,20 mmol) en THF (100 ml) se le añadió oxaldehído (1,00 g, 17,20 mmol) a temperatura ambiente. Luego la solución resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (gradiente del 0 % al 50 %) para producir 8-cloropirido[2,3-b]pirazina como un sólido amarillo (2,10 g, 91%). EM:m / z= 166,1 [M+H]+.
Intermedio 4: 4-bromo-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
4-bromo-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina: A una solución a 0 °C de 4-bromo-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (6,00 g, 27,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se le añadió hidruro de sodio (1,62 g, 40,5 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 15 min, luego se añadió yodometano (2,1 ml, 32,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua (250 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La goma residual se trituró con hexano (40 ml) y se secó para producir 4-bromo-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como un semisólido marrón (3,80 g, 62%). EM:m / z= 227 [M+H]+.
Ejemplo 1: Síntesis del compuesto 1 (8-[(3R,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-il]quinoxalin-5-carbonitrilo)
Terc-butil N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamato: A una solución de 8-bromoquinoxalin-5-carbonitrilo (900 mg, 3,85 mmol) y terc-butil N-[(3R,4R)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamato (808 mg, 4,03 mmol) en N, N-dimetilformamida (7 ml) se le añadió DIEA (1,58 g, 12,20 mmol) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 3 horas a 130°C. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir terc-butil N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamato como un sólido amarillo (1,19 g, 44 %). EM:m / z= 354,1 [M+H]+.
8-[(3R,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-il]quinoxalina-5-: A una solución de terc-butil N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamato (720 mg, 2,04 mmol) en MeOH se le añadió solución de cloruro de hidrógeno (12 N, 6 ml, 72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 250 mm, 5 ^m, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH3.H2O al 0,05%), gradiente del 29% a 42% en 8 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo 8-[(3R,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-il]quinoxalin-5-carbonitrilo como un sólido blanco (490 mg, 95%).
Compuesto 1: HPLC: 98,1 % de pureza, TR = 1,05 min. EM:m / z= 254,3 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, Metanol-d4, ppm) 5 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,97-7,89 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,21-4,12 (m, 1 H), 4,05-3,95 (m, 1 H), 3,93-3,85 (m, 1 H), 3,79-3,69 (m, 1 H), 3,63-3,52 (m, 1 H), 2,53-2,38 (m, 1 H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).
De manera análoga se sintetizó el siguiente compuesto:
Compuesto 56 Clorhidrato de 8-(3-amino-4-metil-pirrolidin-1-il)-quinoxalin-5-carbonitrilo: A partir de 8-bromoquinoxalin-5-carbonitrilo y éster terc-butílico del ácido (4-metil-pirrolidin-3-il)-carbámico. HPLC: 92 % de pureza, TR = 1,50 min. EM:m / z= 254 [M+H]+.
Ejemplo 2: Síntesis del compuesto 2 (N-[(3R,4R)-1 -(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-(1 -metilpiperidin-4-il)acetamida)
N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida: A una solución de 8-[(3R,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-il]quinoxalin-5-carbonitrilo (48 mg, 0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron ácido 2-(1 -metilpiperidin-4-il)acético (59 mg, 0,38 mmol), DIEA (145 mg, 1,13 mmol) y HATU (143 mg, 0,38 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield RP18 OBD, 150 mm, 5 ^m, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mM), gradiente del 13 % al 40 % en 8 min; detector, Uv 254 nm. Se obtuvo N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida como un sólido amarillo (18 mg , 25%).
Compuesto 2: HPLC: 92,4 % de pureza, TR = 3,85 min. EM:m / z= 393,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) 5 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,75 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,64-4,56 (m, 1 H), 4,31-4,21 (m, 1 H), 4,08-3,92 (m, 2 H), 3,74-3,64 (m, 1 H), 2,89-2,78 (m, 2 H), 2,69-2,54 (m, 1 H), 2,29-2,09 (m, 5 H), 2,06-1,94 (m, 2 H), 1,83-1,62 (m, 3 H), 1,37-1,20 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
De manera análoga se sintetizaron los siguientes compuestos:
Compuesto 7 (N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida): A partir de 8-[(3R,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-il]quinoxalin-5-carbonitrilo y ácido 2-(morfolin-4-il)acético, purificado mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO3 10 mM y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 5 % al 75 % en 7 min; detector, UV 254 nm (18 mg, 25 %, sólido amarillo). HPLC: 91,7 % de pureza, TR = 2,14 min. EM: m/z = 381,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,83 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,64-4,54 (m, 1 H), 4,31-4,21 (m, 1 H), 4,12-3,96 (m, 2 H), 3,76-3,62 (m, 5 H), 3,09-3,04 (m, 2 H), 2,71-2,59 (m, 1 H), 2,57-2,45 (m, 4 H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Compuesto 8 (N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)acetamida): A partir de 8-[(3R,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-il]quinoxalin-5-carbonitrilo (43 mg, 0,17 mmol) y ácido 2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)acético, purificado mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mM), gradiente del 22% al 35% en 7 min; detector, UV 254 nm (12 mg, 17 %, sólido amarillo). HPLC: 94,5 % de pureza, TR = 4,31 min. EM:m / z= 407,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 58,91 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,52-4,39 (m, 1 H), 4,19-4,09 (m, 1 H), 3,97 3,90 (m, 1 H), 3,79-3,55 (m, 2 H), 2,47-1,93 (m, 10 H), 1,55-1,39 (m, 2 H), 1,31-1,25 (m, 2 H), 1,08-0,88 (m, 6 H).
Compuesto 15 ((2S)-N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-hidroxi-3-metilbutanamida): A partir de 8-[(3R,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-il]quinoxalin-5-carbonitrilo y ácido (2S)-2-hidroxi-3-metilbutanoico, purificado mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 30% al 35% en 7 min; detector, UV 254 nm (29 mg, 27 %, sólido amarillo). HPLC: 95,0 % de pureza, TR = 3,35 min. EM:m / z= 354.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds, ppm) 58,93 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,09 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,55-4,45 (m, 1 H), 4,21-4,12 (m, 1 H), 4,05-3,74 (m, 2 H), 3,71-3,58 (m, 2 H), 2,58-2,49 (m, 1 H), 1,98-1,85 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Compuesto 16 ((2R)-N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-hidroxi-3-metilbutanamida): A partir de 8-[(3R,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-il]quinoxalin-5-carbonitrilo y ácido (2R)-2-hidroxi-3-metilbutanoico, purificado mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 35% al 39% en 7 min; detector, UV 254 nm (14 mg, 26 %, sólido amarillo). HPLC: 96,1 % de pureza, TR = 2,16 min. EM:m / z= 354.4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,79 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,61-4,54 (m, 1 H), 4,30-4,18 (m, 1 H), 4,11-3,91 (m, 2 H), 3,86-3,78 (m, 1 H), 3,76-3,63 (m, 1 H), 2,66-2,57 (m, 1 H), 2,11-1,96 (m, 1 H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Ejemplo 3: Síntesis de los compuestos 3 y 4 (N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]acetamida y N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-[(3R)-1 -metilpiperidin-3-yl] acetamida)
N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]acetamida y N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]acetamida: A una solución de 8-[(3R,4<r>)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-il]quinoxalin-5-carbonitrilo (48 mg, 0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se le añadieron ácido 2-(1-metilpiperidin-3-il)acético (59 mg, 0,38 mmol), HATU (144 mg, 0,38 mmol) y DIEA (147 mg, 1,14 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (15 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó primero mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge C 18 OBD Prep, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mM), gradiente del 25% al 31% en 8 min; detector, UV 254 nm. Luego, los dos diastereómeros se obtuvieron mediante separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, CHIRALPAK IG, 2 x 15 cm, 3 ^m; fase móvil, MeOH al 100% (con DEA al 0,1%) en 20 min; detector, UV 254 nm.
Isómero 1: (18 mg, 25 %, sólido amarillo) HPLC: 90,3 % de pureza, TR = 3,55 min. EM:m / z= 393,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,82 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,62-4,57 (m, 1 H), 4,32-4,22 (m, 1 H), 4,09-3,94 (m, 2 H), 3,75-3,65 (m, 1 H), 2,92-2,78 (m, 2 H), 2,68 2,56 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,18-2,11 (m, 2 H), 2,04-1,99 (m, 2 H), 1,84-1,64 (m, 3 H), 1,64-1,53 (m, 1 H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,03-0,90 (m, 1 H).
Isómero 2: (11 mg, 13 %, sólido amarillo) HPLC: 95,3 % de pureza, TR = 5,07 min. EM:m / z= 393,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,83-8,69 (m, 2 H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,60-4,53 (m, 1 H), 4,30-4,18 (m, 1 H), 4,08-3,89 (m, 2 H), 3,74-3,60 (m, 1 H), 3,04-2,97 (m, 2 H), 2,67-2,51 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,32-1,96 (m, 6 H), 1,82-1,72 (m, 2 H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,30-0,85 (m, 4H).
De manera análoga se sintetizaron los siguientes compuestos:
Compuestos 5 y 6 (N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]acetamida y N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]acetamida): A partir de 8-[(3R,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-il]quinoxalin-5-carbonitrilo y ácido 2-(1-metilpirrolidin-3-il)acético, purificado mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge C18 OBD Prep, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO3 10 mM y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 15 % al 45 % en 8 min; detector, UV 254 nm. Los dos diastereómeros se obtuvieron mediante separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, CHIRALPAK IC-3, 0,46 x 10 cm, 3 ^m; fase móvil, MtBE (con DEA al 0,1%) en MeOH, isocrático al 70% en 30 min; detector, UV 254 nm. Isómero 1: (13 mg, 15 %, sólido amarillo) HPLC: 97,3% d epureza, TR = 3,00 min. EM:m / z= 379,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 58,91 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,51-4,40 (m, 1 H), 4,15-4,08 (m, 1 H), 3,96 3,89 (m, 1 H), 3,80-3,73 (m, 1 H), 3,61-3,54 (m, 1 H), 2,37-2,26 (m, 5 H), 2,23-1,98 (m, 6 H), 1,91-1,75 (m, 1 H), 1,36 1,21 (m, 1 H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). Isómero 2: (15 mg, 16 %, sólido amarillo) HPLC: 94,1 % de pureza, TR = 4,39 min. EM:m / z= 379,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,82-8,69 (m, 2 H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,59-4,52 (m, 1 H), 4,29-4,17 (m, 1 H), 4,08-3,88 (m, 2 H), 3,73-3,60 (m, 1 H), 2,80-2,68 (m, 1 H), 2,66-2,52 (m, 4 H), 2,33-2,17 (m, 6 H), 2,14-1,95 (m, 1 H), 1,57-1,39 (m, 1 H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Compuestos 13 y 14 ((2S)-N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-ciclopropil-2-hidroxiacetamida y (2R)-N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-ciclopropil-2-hidroxiacetamida): A partir de 8-[(3R,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-il]quinoxalin-5-carbonitrilo (52 mg, 0,20 mmol) y ácido 2 -ciclopropil-2 -hidroxiacético, purificado mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge C18 OBD Prep, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 5 % al 62 % en 7 min; detector, UV 254 nm. Los dos diastereómeros se obtuvieron mediante separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, CHIRALPAK IA-3, 0,46 x 5 cm, 3 ^m; fase móvil, hexano (con DEA al 0,1%) en EtOH, isocrático al 50% en 15 min; detector, UV 254 nm. Isómero 1: (20 mg, 27 %, sólido amarillo) HPLC: 96,1 % de pureza, TR = 1,17 min. EM:m / z= 352,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 8,93 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,09 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,52-4,47 (m, 1 H), 4,21-4,16 (m, 1 H), 4,00-3,95 (m, 1 H), 3,89-3,81 (m, 1 H), 3,62 3,57 (m, 1 H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,61-2,50 (m, 1 H), 1,08-0,95 (m, 4 H), 0,40-0,22 (m, 4 H). Isómero 2: (11 mg, 13 %, sólido amarillo) HPLC: 97,4 % de pureza, TR = 1,19 min. EM:m / z= 352,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 58,94 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,28 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,56-4,46 (m, 1 H), 4,25-4,15 (m, 1 H), 4,03-3,94 (m, 1 H), 3,91-3,83 (m, 1 H), 3,67-3,53 (m, 2 H), 2,61-2,52 (m, 1 H), 1,12-1,02 (m, 1 H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,41-0,25 (m, 4 H).
Ejemplo 4: Síntesis del compuesto 9 (N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-(4-fluoropiperidin-4-il)acetamida)
Terc-butil 4-([[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamoil]metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato: A una solución de 8-[(3R,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-il]quinoxalin-5-carbonitrilo (129 mg, 0,51 mmol) en DCM (8 ml) se le añadieron ácido 2-[1-[(terc-butoxi)carbonil]-4-fluoropiperidin-4-il]acético (266 mg, 1,02 mmol), HATU (388 mg, 1,02 mmol) y DIEA (394 mg, 3,06 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C 18 OBD, 150 mm, 5 ^m, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mM y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 40% al 53% en 7 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo 4-([[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamoil]metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato como un sólido amarillo (76 mg, 30%). EM:m / z= 497,3 [M+H]+.
N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-(4-fluoropiperidin-4-il)acetamida: A una solución de tercbutil 4-([[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamoil]metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato (76 mg, 0,15 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadió solución de cloruro de hidrógeno (12 N, 4 ml, 48 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C 18 OBD, 150 mm, 5 ^m, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mM y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 15% al 42% en 7 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo N-[(3R,4r )-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-(4-fluoropiperidin-4-il)acetamida como un sólido amarillo (13 mg, 19%).
Compuesto 9: EM:m / z= 497,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 58,95 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,13-8,01 (m, 2 H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,52-4,43 (m, 1 H), 4,26-3,86 (m, 2 H), 3,84-3,74 (m, 1 H), 3,62-3,52 (m, 1 H), 2,74-2,61 (m, 4 H), 2,50-2,36 (m, 3 H), 1,76-1,55 (m, 4 H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Ejemplo 5: Síntesis del compuesto 10 (N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)acetamida)
N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)acetamida: A una solución de N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-(4-fluoropiperidin-4-il)acetamida (32 mg, 0,08 mmol) en MeoH (3 ml) se le añadieron (HCHO)n (44 mg, 0,49 mmol), NaOAC (135 mg, 1,64 mmol) y NaBH (15 mg, 0,41 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield RP18 OBD, 150 mm, 5 ^m, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mM), gradiente del 35 % al 65 % en 7 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)acetamida como un sólido amarillo (7 mg, 21%).
Compuesto 10: HPLC: 90,3 % de pureza, TR = 5,76 min. EM:m / z= 411,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,78 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,62-4,52 (m, 1 H), 4,31-4,16 (m, 1 H), 4,11-3,88 (m, 2 H), 3,73-3,59 (m, 1 H), 3,38-3,31 (m, 2 H), 3,22-3,06 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,73-2,52 (m, 3 H), 2,25-1,96 (m, 4 H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Ejemplo 6 : Síntesis de los compuestos 11 y 12 (N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-[(4S)-3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il]acetamida y N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-[(4R)-3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il]acetamida)
Terc-butil 4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato: A una solución a 0 °C de (dietoxifosforil)formiato de etilo (950 mg, 4,52 mmol) en THF (50 ml) se le añadió hidruro de sodio (102 mg, 4,25 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y luego se añadió terc-butil 3,3-difluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato (798 mg, 3,39 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a 0 °C, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (gradiente del 0 % al 50 %) para producir terc-butil 4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato como un aceite incoloro (560 mg, 35%). EM:m / z= 205,9 [M-100+1]+.
Terc-butil 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato: A una solución de terc-butil 4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato (1,11 g, 3,62 mmol) en EtOH (30 ml) se le añadió paladio sobre carbono (138 mg, 0,13 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. El tanque de reacción se aspiró hasta vacío y se lavó con hidrógeno. Luego se hidrogenó la mezcla de reacción durante 3 h en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente usando un globo de hidrógeno. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para producir terc-butil 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato como un aceite incoloro (1,01 g, 92%). EM:m / z =207,9 [M-100+1]+.
2-[1-[(terc-butoxi)carbonil]-3,3-difluoropiperidin-4-il]acético: A una solución de terc-butil 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato (1,01 g, 3,29 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se le añadió una solución de hidróxido sódico (500 mg en 25 ml de agua, 12,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 60 °C. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El valor del pH de la mezcla de residuos se ajustó a 5 con solución de cloruro de hidrógeno (4 N) y luego la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir ácido 2-[1-[(terc-butoxi)carbonil]-3,3-difluoropiperidin-4-il]acético como un aceite incoloro (504 mg, 42%). EM:m / z= 280,1 [M+H]+.
2-4-([[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamoil]metil)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato: A una solución de 8-[(3R,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-il]quinoxalin-5-carbonitrilo (208 mg, 0,82 mmol) en DCM (14 ml) se le añadieron ácido 2-[1-[(terc-butoxi)carbonil]-3,3-difluoropiperidin-4-il]acético (581 mg, 2,08 mmol), HATU (620 mg, 1,63 mmol) y DIEA (633 mg, 4,90 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (15 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir terc-butil 4-([[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamoil]metil)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato como un sólido amarillo (320 mg, bruto). EM:m / z= 515,3 [M+H]+.
N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-[(4S)-3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il]acetamida y N-[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]-2-[(4R)-3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il]acetamida: A una solución de terc-butil 4-([[(3R,4R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamoil]metil)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato (320 mg, bruto) en HCOOH (26 ml) se le añadió formalina (al 10 %, 15 ml, 54 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 140 °C. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge C18 OBD Prep, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mM y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 30% al 44% en 8 min; detector, UV 254 nm. Luego, los dos diastereómeros se obtuvieron mediante separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, CHIRALPAK IA-3, 0,46 x 5 cm, 3 ^m; fase móvil, hexano (con DEA al 0,1%) en EtOH, isocrático al 50% en 15 min; detector, UV 254 nm.
Isómero 1: (93 mg, 59 %, sólido amarillo) HPLC: 93,2 % de pureza, TR = 2,67 min. EM:m / z= 429,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,78 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,62-4,53 (m, 1 H), 4,30-4,17 (m, 1 H), 4,07-3,88 (m, 2 H), 3,73-3,60 (m, 1 H), 3,03-2,97 (m, 1 H), 2,86 2,75 (m, 1 H), 2,69-2,50 (m, 2 H), 2,34-2,01 (m, 7 H), 1,85-1,72 (m, 1 H), 1,60-1,42 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,9Hz, 3H). Isómero 2: (11 mg, 13 %, sólido amarillo) HPLC: 93,1 % de pureza, TR = 2,74 min. EM:m / z= 429,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,82-8,69 (m, 2 H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,60-4,53 (m, 1 H), 4,31-4,18 (m, 1 H), 4,07-3,89 (m, 2 H), 3,73-3,60 (m, 1 H), 3,04-2,94 (m, 1 H), 2,81-2,70 (m, 1 H), 2,69-2,50 (m, 2 H), 2,38-1,89 (m, 7 H), 1,79-1,68 (m, 1 H), 1,56-1,41 (m, 1 H), 1,07 (d, J = 6,9Hz, 3H).
Ejemplo7 :Síntesis del compuesto 17 ((3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-amina)
Terc-butil N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]carbamato: A una solución de 5-bromo-8-(trifluorometil)quinolina (245 mg, 0,89 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadieron terc-butil N-[(3R,4R)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamato (241 mg, 1,20 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 (124 mg, 0,12 mmol), K3PO4 (768 mg, 3,62 mmol) y DavePhos (93 mg, 0,23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 130 °C. Cuando terminó la reacción, los sólidos de la mezcla de reacción se filtraron y el filtrado se diluyó con agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La solución se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en hexano (gradiente del 0 % al 20 %) para producir terc-butil N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]carbamato como un sólido marrón (298 mg, 85%). EM:m / z= 396,2 [M+H]+. (3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-amina: A una solución de terc-butil N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]carbamato (50 mg, 0,13 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió solución de cloruro de hidrógeno (6 M en dioxano, 2 ml, 12 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO3 10 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 30% al 51% en 7 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo (3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-amina como un sólido amarillo (25 mg, 64%).
Compuesto 17: HPLC: 93,4 % de pureza, TR = 2,08 min. EM:m / z= 296,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 8,89 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51-7,40 (m, 1 H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,92-3,80 (m, 1 H), 3,58-3,43 (m, 3 H), 3,38-3,27 (m, 1 H), 2,37-2,22 (m, 1 H), 1,03 (d , J = 6,8 Hz, 3 H).
Ejemplo 8 : Síntesis del compuesto 18 (N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida)
N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida: A una solución de (3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-amina (38 mg, 0,13 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadieron ácido 2-(1-metilpiperidin-4-il)acético (63 mg, 0,40 mmol), DIEA (31 mg, 0,24 mmol) y HATU (307 mg, 0,81 mmol, 6,36 equiv, 95%) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 35% al 42% en 7 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida como un sólido amarillo (25 mg, 44%).
Compuesto 18: HPLC: 98,4 % de pureza, TR = 0,90 min. EM:m / z= 435,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 5 8,95-8,86 (m, 1 H), 8,69 (d, J = 8 ,8 , 1,7 Hz, 1 H), 7,98-7,84 (m, 2 H), 7,54-7,43 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,54-4,40 (m, 1 H), 4,04-3,92 (m, 1 H), 3,68-3,56 (m, 1 H), 3,58-3,45 (m, 1 H), 3,37-3,25 (m, 2 H), 2,74-2,60 (m, 2 H), 2,14-1,99 (m, 5 H), 1,78 (d, J = 9,4 Hz, 2 H), 1,61-1,44 (m, 3 H), 1,19-1,02 (m, 2 H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
De manera análoga se sintetizaron los siguientes compuestos:
Compuesto 23 (N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida): A partir de (3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-amina y ácido 2-(morfolin-4-il)acético, purificado mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH3.H2O al 0,05%), gradiente del 39% al 59% en 8 min; detector, UV 254 nm (35 mg, 39 %, sólido amarillo). HPLC: 96,3 % de pureza, TR = 2,80 min. EM:m / z= 423,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 58,96-8,87 (m, 1 H), 8,70 (d, J = 8 ,8 , 1,7 Hz, 1 H), 7,95-7,80 (m, 2 H), 7,55-7,44 (m, 1 H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,52-4,43 (m, 1 H), 4,01-3,89 (m, 1 H), 3,72-3,37 (m, 7 H), 3,06-2,88 (m, 2 H), 2,59-2,51 (m, 1 H), 2,47 2,37 (m, 4 H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Compuesto 24 (2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]acetamida): A partir de (3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-amina (60 mg, 0,20 mmol) y ácido 2 -(1 ,4-dimetilpiperidin-4-il)acético, purificado mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 40% al 52% en 10 min; detector, Uv 254 nm (45 mg, 49 %, sólido amarillo). HPLC: 98,4 % de pureza, TR = 4,24 min. EM:m / z= 449,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 58,95-8,87 (m, 1 H), 8,70 (d, J = 8 ,8 , 1,7 Hz, 1 H), 7,94-7,84 (m, 2 H), 7,55-7,44 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,50-4,41 (m, 1 H), 4,04 3,92 (m, 1 H), 3,66-3,46 (m, 2 H), 3,40-3,30 (m, 1 H), 2,36-2,30 (m, 2 H), 2,22-1,99 (m, 8 H), 1,58-1,44 (m, 2 H), 1,34 1,27 (m, 2 H), 1,03-0,91 (m, 6 H).
Compuesto 31 ((2S)-2-hidroxi-3-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]butanamida) : A partir de (3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-amina y ácido (2S)-2-hidroxi-3-metilbutanoico, purificado mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 40% al 56% en 7 min; detector, UV 254 nm (42 mg, 53 %, sólido amarillo). HPLC: 98,2 % de pureza, T<r>= 4,89 min. EM:m / z= 396,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 58,94-8,86 (m, 1 H), 8,72 (d, J = 8 ,8 , 1,7 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,53-7,42 (m, 1 H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,58-4,36 (m, 1 H), 3,96-3,84 (m, 1 H), 3,72-3,60 (m, 2 H), 3,59-3,42 (m, 2 H), 2,60-2,49 (m, 1H), 2,06-1,91 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6,7Hz, 3H).
Compuesto 32 ((2R)-2-hidroxi-3-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]butanamida) : A partir de (3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-amina (60 mg, 0,20 mmol) y ácido (2S)-2-hidroxi-3-metilbutanoico, purificado mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 40% al 56% en 7 min; detector, UV 254 nm (42 mg, 52 %, sólido amarillo). HPLC: 97,6 % de pureza, t R = 1,68 min. EM:m / z= 396,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,89-8,80 (m, 1 H), 8,73 (d, J = 8 ,8 , 1,7 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,53-7,42 (m, 1 H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,64-4,55 (m, 1 H), 4,03-3,86 (m, 2 H), 3,77-3,64 (m, 1 H), 3,61-3,43 (m, 2 H), 2,75-2,59 (m, 1 H), 2,14-1,97 (m, 1 H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Ejemplo 9: Síntesis de los compuestos 19 y 20 (N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]-2-[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]acetamida y N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]-2-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]acetamida)
N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]-2-[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]acetamida y N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]-2-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]acetamida: A una solución de (3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-amina (119 mg, 0,40 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadieron ácido 2-(1-metilpiperidin-3-il)acético (152 mg, 0,97 mmol), DIEA (76 mg, 0,59 mmol) y HATU (735 mg, 1,93 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó primero mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 40% al 70% en 7 min; detector, UV 254 nm. Luego, los dos diastereómeros se obtuvieron mediante separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, CHIRALPAK IG, 0,46 x 15 cm, 3 ^m; fase móvil, hexano (con D<e a>al 0,1%) en EtOH, isocrático al 88% en 30 min; detector, UV 254 nm.
Isómero 1: (20 mg, 11 %, sólido amarillo) HPLC: 97,8 % de pureza, TR = 2,39 min. EM:m / z= 435,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 58,95-8,87 (m, 1 H), 8,70 (d, J = 8 ,8 , 1,7 Hz, 1 H), 8,00-7,85 (m, 2 H), 7,55-7,44 (m, 1 H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,58-4,37 (m, 1 H), 4,04-3,92 (m, 1 H), 3,69-3,57 (m, 1 H), 3,59-3,46 (m, 1 H), 3,38-3,27 (m, 1 H), 2,62-2,51 (m, 3 H), 2,14-1,94 (m, 5 H), 1,88-1,73 (m, 2 H), 1,65-1,48 (m, 3 H), 1,44-1,33 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,91-0,74 (m, 1 H).
Isómero 2: (25 mg, 14 %, sólido amarillo) HPLC: 99,5 % de pureza, TR = 1,25 min. EM:m / z= 435,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, ppm) 58,94-8,86 (m, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 7,99-7,83 (m, 2 H), 7,54-7,43 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,50-4,41 (m, 1 H), 4,04-3,92 (m, 1 H), 3,67-3,55 (m, 1 H), 3,58-3,45 (m, 1 H), 3,37-3,25 (m, 2 H), 2,62-2,52 (m, 2 H), 2,12-1,97 (m, 5 H), 1,92-1,73 (m, 2 H), 1,60-1,49 (m, 3 H), 1,45-1,34 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,88 0,78 (m, 1 H).
De manera análoga se sintetizaron los siguientes compuestos:
Compuestos 21 y 22 (N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]-2-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]acetamida y N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]-2-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]acetamida): A partir de (3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-amina (109 mg, 0,37 mmol) y ácido 2-(1-metilpirrolidin-3-il)acético, purificado mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH3.H2O al 0,05%), gradiente del 39% al 54% en 8 min; detector, UV 254 nm. Los dos diastereómeros se obtuvieron mediante separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, CHIRALPAK IC-3, 0,46 x 15 cm, 3 ^m; fase móvil, hexano (con DEA al 0,1%) en IPA, isocrático al 50% en 30 min; detector, UV 254 nm. Isómero 1: (20 mg, 11 %, sólido amarillo) HPLC: 99,5 % de pureza, TR = 2,87 min. EM:m / z= 421,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 58,95-8,86 (m, 1 H), 8,69 (d, J = 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,54-7,43 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,50-4,41 (m, 1 H), 4,03-3,91 (m, 1 H), 3,67-3,45 (m, 2 H), 3,37-3,27 (m, 1 H), 2,58-2,30 (m, 5 H), 2,26-2,01 (m, 6 H), 1,91-1,73 (m, 1 H), 1,39-1,21 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,7Hz, 3H). Isómero 2: (20 mg, 11 %, sólido amarillo) HPLC: 98,8 % de pureza, TR = 2,88 min. EM:m / z= 421,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, ppm) 5 8,94-8,86 (m, 1 H), 8,74-8,64 (m, 1 H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,54-7,43 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,49-4,42 (m, 1 H), 4,04-3,92 (m, 1 H), 3,67-3,45 (m, 2 H), 3,36-3,29 (m, 1 H), 2,59-2,33 (m, 5 H), 2,28-2,05 (m, 6 H), 1,97-1,79 (m, 1 H), 1,44-1,26 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Compuestos 29 y 30 ((2S)-2-cidopropil-2-hidroxi-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]acetamida y (2R)-2-ddopropN-2-hidroxi-N-[(3R,4R)-4-metiM-[8-(trifluorometil)quinoNn-5-il]pirroNdin-3-N]acetamida): A partir de (3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-amina y ácido 2-cidopropil-2-hidroxiacético, purificado mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 35% al 52% en 7 min; detector, UV 254 nm. Los dos diastereómeros se obtuvieron mediante separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, CHIRALPAK IA-3, 0,46 x 15 cm, 3 ^m; fase móvil, hexano (con DEA al 0,1%) en EtOH, isocrático al 90% en 30 min; detector, UV 254 nm. Isómero 1: (25 mg, 19 %, sólido amarillo) HPLC: 99,8 % de pureza, TR = 1,59 min. EM:m / z= 394,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 58,94-8,86 (m, 1 H), 8,71 (d, J = 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,54-7,43 (m, 1 H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,53-4,46 (m, 1 H), 4,02-3,89 (m, 1 H), 3,72-3,60 (m, 1 H), 3,55-3,40 (m, 3 H), 2,60-2,51 (m, 1H), 1,09-0,93 (m, 4H), 0,43-0,21 (m, 4H). Isómero 2: (18 mg, 10 %, sólido amarillo) HPLC: 99,7 % de pureza, t R = 2,30 min. EM:m / z= 394,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,89-8,80 (m, 1 H), 8,75 (d, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,53-7,42 (m, 1 H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,66-4,59 (m, 1 H), 4,03-3,91 (m, 1 H), 3,76-3,63 (m, 2 H), 3,60-3,43 (m, 2 H), 2,75-2,59 (m, 1H), 1,24-1,07 (m, 4H), 0,57-0,37 (m, 4H).
Ejemplo 10: Síntesis del compuesto 25 (2-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]acetamida)
Terc-butil 4-fluoro-4-([[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]carbamoil]metil)piperidin-1-carboxilato: A una solución de (3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-amina (48 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadieron ácido 2-[1-[(terc-butoxi)carbonil]-4-fluoropiperidin-4-il]acético (82 mg, 0,31 mmol), DIEA (31 mg, 0,24 mmol) y HATU (307 mg, 0,81 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir terc-butil 4-fluoro-4-([[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]carbamoil]metil)piperidin-1 -carboxilato como un sólido amarillo (80 mg, bruto).
2-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]acetamida: A una solución de terc-butil 4-fluoro-4-([[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]carbamoil]metil)piperidin-1-carboxilato (80 mg, bruto) en metanol (3 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno (6 N en dioxano, 2 ml, 12 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 32% al 38% en 7 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo 2-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]acetamida como un sólido amarillo (12 mg, 1,3% para 2 etapas).
Compuesto 25: HPLC: 95,2 % de pureza, TR = 2,93 min. EM:m / z= 439,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 8,86-8,78 (m, 1 H), 8,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,45-7,34 (m, 1 H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,52-4,43 (m, 1 H), 4,10-3,90 (m, 1 H), 3,63-3,45 (m, 3 H), 2,81-2,60 (m, 4 H), 2,40-2,20 (m, 4H), 1,85-1,55 (m, 4H), 1,05-0,85 (m, 3H).
Ejemplo 11: Síntesis del compuesto 26 (2-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]acetamida)
2-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]acetamida: A una solución de 2-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1 -[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]acetamida (48 mg, 0,11 mmol) en metanol (3 ml) se le añadieron (CH2O)n (95 mg, 1,05 mmol), NaOAC (l9o mg, 2,32 mmol) y NaBH4 (66 mg, 1,76 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 30 % al 55 % en 7 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo 2-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]acetamida como un sólido amarillo (20 mg, 40%).
Compuesto 26: HPLC: 98,3 % de pureza, TR = 3,39 min. EM:m / z= 453,5 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,88-8,79 (m, 1 H), 8,74 (d, J = 8 ,8 , 1,7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,51-7,40 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,65-4,54 (m, 1 H), 4,05-3,93 (m, 1 H), 3,72-3,60 (m, 1 H), 3,62-3,49 (m, 1 H), 3,47-3,36 (m, 1 H), 2,74-2,45 (m, 5 H), 2,40-2,26 (m, 5 H), 1,95-1,89 (m, 3 H), 1,98-1,75 (m, 1 H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Ejemplo 12: Síntesis de los compuestos 27 y 28 (2-[(4S)-3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il]-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]acetamida y 2-[(4R)-3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il]-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]acetamida)
Terc-butil 3,3-difluoro-4-([[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]carbamoil]metil)piperidin-1-carboxilato: A una solución de (3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-amina (50 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadieron ácido 2-[1-[(terc-butoxi)carbonil]-3,3-difluoropiperidin-4-il]acético (62 mg, 0,22 mmol), DIEA (32 mg, 0,24 mmol) y HATU (307 mg, 0,81 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La solución se concentró a presión reducida para producir 3,3-difluoro-4-([[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]carbamoil]metil)piperidin-1 -carboxilato como un sólido amarillo (80 mg, bruto). EM:m / z= 557,5 [M+H]+.
Terc-butil 3,3-difluoro-4-([[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]carbamoil]metil)piperidin-1-carboxilato: A una solución de terc-butil 3,3-difluoro-4-([[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]carbamoil]metil)piperidin-1-carboxilato (80 mg, bruto) en metanol (3 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno (6 N en dioxano, 2 ml, 12 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (10 ml). El valor del pH de la mezcla resultante se ajustó a 8 con solución de NaHCOs sat. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir 2-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]acetamida como un sólido amarillo (60 mg, bruto).<e>M:m / z= 557,5 [M+H]+.
2-[(4S)-3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il]-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]acetamida y 2-[(4R)-3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il]-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]acetamida: A una solución de 2-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]pirrolidin-3-il]acetamida (60 mg, crudo) en metanol (4 ml) se le añadieron (CH2O)n ( 110 mg, 2,45 mmol), NaOAC (200 mg, 4,86 mmol) y NaBH4 (72 mg, 3,79 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó primero mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO3 10 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 35% al 50% en 8 min; detector, UV 254 nm. Luego, los dos diastereómeros se obtuvieron mediante separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, CHIRALPAK IC-3, 0,46 x 15 cm, 3 ^m; fase móvil, hexano (con DEA al 0,1%) en IPA, isocrático al 50% en 20 min; detector, UV 254 nm.
Isómero 1: (12 mg, 15 % para 3 etapas, sólido blanquecino) HPLC: 99,0 % de pureza, TR = 3,06 min. EM:m / z= 471,5 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 58,96-8,87 (m, 1 H), 8,75-8,65 (m, 1 H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,55-7,44 (m, 1 H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,51-4,42 (m, 1 H), 4,06-3,94 (m, 1 H), 3,68-3,46 (m, 2 H), 2,98-2,86 (m, 1 H), 2,67-2,56 (m, 1 H), 2,50-2,44 (m, 2 H), 2,29-2,02 (m, 7 H), 1,98-1,84 (m, 1 H), 1,64-1,52 (m, 1 H), 1,38-1,20 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,7Hz, 3H).
Isómero 2: (12 mg, 15 % para 3 etapas, sólido amarillo) HPLC: 99,5 % de pureza, TR = 3,01 min. EM:m / z= 471,5 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 59,01-8,93 (m, 1 H), 8,83-8,71 (m, 1 H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,61-7,50 (m, 1 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,64-4,40 (m, 1 H), 4,10-3,98 (m, 1 H), 3,74-3,62 (m, 1 H), 3,65-3,52 (m, 1 H), 3,14-2,83 (m, 2 H), 2,82-2,71 (m, 1 H), 2,53-2,47 (m, 1 H), 2,38-1,88 (m, 8 H), 1,81-1,70 (m, 1 H), 1,52-1,34 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,7Hz, 3H).
Ejemplo 13: Síntesis del compuesto 33 ((3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-amina)
5-bromo-8-metilquinolina: A una mezcla de 5-bromo-2-metilanilina (980 mg, 5,27 mmol) en solución de HCl (2 M, 30 ml) se le añadió 3,3-dietoxiprop-1-eno (1,67 g, 12,80 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 110 °C. Cuando terminó la reacción, el valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a 7-8 con solución de bicarbonato de sodio (4 M). La mezcla resultante se extrajo con DCM (100 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en hexano (gradiente del 0% al 70%) para producir 5-bromo-8-metilquinolina como un sólido amarillo (360 mg, 30%). EM:m / z= 223,9 [M+H]+.
Terc-butil N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]carbamato: A una solución de 5-bromo-8-metilquinolina (360 mg, 1,62 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron terc-butil N-[(3R,4R)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamato (342 mg, 1,71 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (177 mg, 0,17 mmol), K3PO4 (1.088 mg, 5,12 mmol) y Davephos (135 mg, 0,34 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 130 °C. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (100 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en hexano (gradiente del 0 % al 25 %) para producir terc-butil N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]carbamato como un aceite amarillo (400 mg, 72%). EM:m / z= 342,2 [M+H]+.
(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-amina: A una solución de terc-butil N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]carbamato (200 mg, 0,59 mmol) en metanol (5 ml ) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 3 ml, 12 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 5 % al 60 % en 7 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo (3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-amina como un sólido amarillo (60 mg, 42%).
Compuesto 33: HPLC: 99,5 % de pureza, TR = 1,07 min. EM:m i z =242,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,82-8,74 (m, 1 H), 8,71-8,61 (m, 1 H), 7,48-7,37 (m, 2 H), 6,92 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,77-3,65 (m, 1 H), 3,62
3,51 (m, 1 H), 3,50-3,38 (m, 1 H), 3,37-3,25 (m, 1 H), 3,23-3,12 (m, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,56-2,40 (m, 1 H), 1,14 (d, J =
7,0 Hz, 3 H).
Ejemplo 14: Síntesis del compuesto 34 (N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida)
N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida: A una solución de (3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-amina (40 mg, 0,16 mmol) en N-dimetilformamida (2 ml) se le añadieron ácido
2-(1-metilpiperidin-4-il)acético (38 mg, 0,24 mmol), HATU (91 mg, 0,24 mmol) y DI<e>A (101 mg, 0,78 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 14 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa
en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 |jm; fase móvil, acetonitrilo
en agua (con NH4HCO310 mmolil y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 5% al 61% en 7 min; detector, UV 254 nm. Se
obtuvo N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida como un sólido amarillo (20 mg, 31%).
Compuesto 34: HPLC: 97,4 % de pureza, TR = 2,79 min. EM:m i z= 381,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,84-8,75 (m, 1 H), 8,73-8,59 (m, 1 H), 7,50-7,39 (m, 2 H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,68-4,56 (m, 1 H), 3,80 3,68 (m, 1 H), 3,51-3,39 (m, 1 H), 3,32-3,19 (m, 1 H), 3,21-3,10 (m, 1 H), 2,90-2,78 (m, 2 H), 2,71-2,52 (m, 4 H), 2,30 2,12 (m, 5 H), 2,09-1,93 (m, 2 H), 1,88-1,62 (m, 3 H), 1,42-1,17 (m, 2 H), 1,06 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).
De manera análoga se sintetizaron los siguientes compuestos:
Compuesto 39 (N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida): A partir de (3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-amina y ácido 2-(morfolin-4-il)acético, purificado mediante HPLC preparativa
en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C 18 OBD, 150 mm, 5 |jm; fase móvil, acetonitrilo
en agua (con NH4HCO310 mmolil y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 20 % al 50 % en 8 min; detector, UV 254 nm (20
mg, 24 %, sólido amarillo). HPLC: 99,1 % de pureza, TR = 1,29 min. EM:m i z= 369,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,85-8,76 (m, 1 H), 8,69-8,59 (m, 1 H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,66-4,54 (m,
1 H), 3,81-3,64 (m, 5 H), 3,50-3,37 (m, 1 H), 3,31-3,11 (m, 3 H), 3,12-2,99 (m, 2 H), 2,78-2,57 (m, 4 H), 2,62-2,45 (m,
4 H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).
Compuesto 40 (2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida): A partir de (3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-amina y ácido 2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)acético, purificado mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm,
5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmolil y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 30% al 60% en 8
min; detector, uV 254 nm (10 mg, 15 %, sólido amarillo claro). HPLC: 97,3 % de pureza, TR = 2,30 min. EM:m i z=
395,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) 58,83-8,74 (m, 1 H), 8,54-8,44 (m, 1 H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,42-7,31 (m, 2 H), 6,77 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,49-4,34 (m, 1 H), 3,68-3,57 (m, 1 H), 3,40-3,31 (m, 2 H), 3,23-3,11 1 H), 3,07-2,96 (m, 1 H), 2,55-2,49 (m, 4 H), 2,45-2,31 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,15-1,98 (m, 2 H), 1,60 1,39-1,25 (m, 2 H), 1,20-1,13 (m, 1 H), 0,92-0,88 (m, 6 H).
Compuesto 47 ((2S)-2-hidroxi-3-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]butanamida): A partir de (3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-amina y ácido (2S)-2-hidroxi-3-metilbutanoico, purificado mediante
HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m;
fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO3 10 mmolil y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 35% al 45% en 7 min; detector, UV 254 nm (20 mg, 24 %, sólido naranja). HPLC: 99,6 % de pureza, TR = 1,40 min. EM:m i z= 342,4 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,85-8,77 (m, 1 H), 8,71-8,61 (m, 1 H), 7,53-7,42 (m, 2 H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz,
1 H), 4,70-4,58 (m, 1 H), 3,94-3,86 (m, 1 H), 3,80-3,68 (m, 1 H), 3,53-3,40 (m, 1 H), 3,32-3,16 (m, 2 H), 4 H), 2,22-2,05 (m, 1 H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Compuesto 48 ((2R)-2-hidroxi-3-metil-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]butanamida): A partir de (3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-amina y ácido (2R)-2-hidroxi-3-metilbutanoico, purificado mediante
HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m;
fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO3 10 mmoli y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 35% al 45% en 7 min; detector, UV 254 nm (23 mg, 29 %, sólido naranja). HPLC: 99,7% d epureza, TR = 1,39 min. EM:m / z =342,4 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,85-8,77 (m, 1 H), 8,70-8,60 (m, 1 H), 7,52-7,41 (m, 2 H), 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,69-4,56 (m, 1 H), 3,94 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 3,79-3,67 (m, 1 H), 3,53-3,41 (m, 1 H), 3,31-3,15 (m, 2 H), 2,77-2,62 (m, 4 H), 2,18-2,00 (m, 1 H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Ejemplo 15: Síntesis de los compuestos 35 y 36 (N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]-2-[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]acetamida y N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]-2-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]acetamida)
N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]-2-[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]acetamida y N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]-2-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]acetamida: A una solución de (3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-amina (49 mg, 0,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadieron ácido 2-(1-metilpiperidin-3-il)acético (46 mg, 0,30 mmol), HATU (120 mg, 0,30 mmol) y DIEA (126 mg, 0,98 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 14 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó primero mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 20% al 57% en 7 min; detector, UV 254 nm. Luego, los dos diastereómeros se obtuvieron mediante separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, CHIRALPAK IG-3, 0,46 x 10 cm, 3 ^m; fase móvil, hexano (con DEA al 0,1%) en EtOH, isocrático al 80% en 30 min; detector, UV 254 nm.
Isómero 1: (15 mg, 19 %, sólido rojo) HPLC: 99,8 % de pureza, TR = 1,31 min. EM:m / z= 381,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,84-8,75 (m, 1 H), 8,72-8,62 (m, 1 H), 7,50-7,39 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,68-4,56 (m, 1 H), 3,81-3,69 (m, 1 H), 3,51-3,39 (m, 1 H), 3,30-3,09 (m, 4 H), 2,72-2,51 (m, 8 H), 2,51-2,37 (m, 1 H), 2,31-2,09 (m, 3 H), 1,91-1,65 (m, 3H), 1,24-1,10 (m, 1 H), 1,07 (d, J = 6,9Hz, 3H).
Isómero 2: (18 mg, 10 %, sólido amarillo) HPLC: 99,5 % de pureza, TR = 1,30 min. EM:m / z= 381,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,84-8,75 (m, 1 H), 8,73-8,63 (m, 1 H), 7,51-7,40 (m, 2 H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,69-4,56 (m, 1 H), 3,82-3,70 (m, 1 H), 3,51-3,35 (m, 2 H), 3,38-3,31 (m, 1 H), 3,30-3,21 (m, 1 H), 3,21-3,10 (m, 1 H), 2,83-2,69 (m, 4 H), 2,72-2,54 (m, 5 H), 2,38-2,21 (m, 3 H), 2,00-1,83 (m, 2 H), 1,86-1,65 (m, 1 H), 1,31-1,13 (m, 1 H), 1,07 (d, J = 6,9Hz, 3H).
De manera análoga se sintetizaron los siguientes compuestos:
Compuestos 37 y 38 (N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]-2-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]acetamida y N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]-2-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]acetamida): A partir de (3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-amina y ácido 2-(1-metilpirrolidin-3-il)acético, purificado mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C 18 OBD, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 20% al 47% en 8 min; detector, UV 254 nm. Los dos isómeros se obtuvieron mediante separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, CHIRALPAK IG-3, 0,46 x 10 cm, 3 |jm; fase móvil, MtBE (con DEA al 0,1%) en EtOH, isocrático al 70% en 30 min; detector, UV 254 nm. Isómero 1: (25 mg, 26 %, sólido rojo) HPLC: 97,7 % de pureza, TR = 2,14 min. EM:m / z= 367,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 58,89-8,83 (m, 1 H), 8,60-8,48 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,48-7,40 (m, 2 H), 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,54-4,43 (m, 1 H), 3,74-3,65 (m, 1 H), 3,50-3,35 (m, 1 H), 3,28-3,18 (m, 1 H), 3,13-3,02 (m, 1 H), 2,65-2,30 (m, 8 H), 2,27-2,05 (m, 6 H), 1,94-1,80 (m, 1 H), 1,41-1,28 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 6,9Hz, 3H). Isómero 2: (25 mg, 26 %, sólido amarillo) HPLC: 95,2 % de pureza, TR = 2,16 min. EM:m / z= 367,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 58,89-8,83 (m, 1 H), 8,60-8,53 (m, 1 H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,48-7,40 (m, 2 H), 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,54-4,43 (m, 1 H), 3,74-3,65 (m, 1 H), 3,44-3,35 (m, 1 H), 3,28-3,19 (m, 1 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,62-2,57 (m, 3 H), 2,57-2,50 (m, 1 H), 2,49-2,37 (m, 4 H), 2,20 (d, J = 9,5 Hz, 5 H), 2,15-2,06 (m, 1 H), 1,97-1,83 (m, 1 H), 1,44-1,31 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Compuestos 45 y 46 ((2S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida y (2R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida): A partir de (3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-amina y 2-ciclopropil-2-hidroxiacetamida, purificado mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, XBridge RP18 Columna OBD, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 20 % al 50 % en 7 min; detector, UV 254 nm. Los dos diastereómeros se obtuvieron mediante separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, CHIRALPAK IA-3, 0,46 x 5 cm, 3 |jm; fase móvil, hexano (con DEA al 0,1%) en EtOH, isocrático al 70% en 15 min; detector, UV 254 nm. Isómero 1: (25 mg, 22 %, sólido rojo) HPLC: 97,6 % de pureza, TR = 1,26 min. EM:m / z= 340,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 59,18-9,08 (m, 1 H), 8,92-8,83 (m, 1 H), 7,82-7,61 (m, 2 H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,68-4,56 (m, 1 H), 3,93-3,81 (m, 1 H), 3,67-3,54 (m, 2 H), 3,46-3,31 (m, 2 H), 2,77 2,61 (m, 4H), 1,11-1,04 (m, 4H), 0,56-0,29 (m, 4H). Isómero 2: (25 mg, 22 %, sólido rojo) HPLC: 98,1 % de pureza, TR = 1,26 min. EM:m / z= 340,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,87-8,74 (m, 2 H), 7,59-7,48 (m, 2 H), 7,02 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,70-4,58 (m, 1 H), 3,83-3,72 (m, 1 H), 3,74-3,65 (m, 1 H), 3,57-3,44 (m, 1 H), 3,32-3,20 (m, 2 H), 2,77-2,62 (m, 4 H), 1,26-1,05 (m, 4 H), 0,60-0,37 (m, 4 H).
Ejemplo 16: Síntesis del compuesto 41 (2-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida)
Terc-butil 4-fluoro-4-([[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]carbamoil]metil)piperidin-1-carboxilato: A una solución de (3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-amina (59 mg, 0,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadieron ácido 2-[1-[(terc-butoxi)carbonil]-4-fluoropiperidin-4-il]acético (101 mg, 0,39 mmol), HATU (138 mg, 0,36 mmol) y DIEA (153 mg, 1,18 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 32% al 35% en 7 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo terc-butil 4-fluoro-4-([[(3R,4R)-4-metil-1 -(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3- il]carbamoil]metil)piperidin-1-carboxilato como un sólido amarillo (19 mg, 16%). EM:m / z= 485,3 [M+H]+.
2-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida: A una solución de terc-butil 4- fluoro-4-([[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]carbamoil]metil)piperidin-1-carboxilato (17 mg, 0,04 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió a una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 1 ml, 4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO3 10 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 32% al 35% en 7 min; detector, Uv 254 nm. Se obtuvo 2-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida como un sólido amarillo claro (10 mg, 71%).
Compuesto 41: HPLC: 96,3 % de pureza, TR = 0,85 min. EM:m / z= 385,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,84-8,76 (m, 1 H), 8,74-8,63 (m, 1 H), 7,53-7,40 (m, 2 H), 7,01-6,92 (m, 1 H), 4,69-4,57 (m, 1 H), 3,82-3,70 (m, 1 H), 3,52-3,39 (m, 1 H), 3,36-3,00 (m, 6 H), 2,82-2,56 (m, 6 H), 2,23-1,85 (m, 4H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). Ejemplo 17: Síntesis del compuesto 42 (2-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida)
2-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida: A una solución de 2-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida (176 mg, 0,46 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadieron (CH2O)n (423 mg, 4,69 mmol) y NaOAc (790 mg, 9,64 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se añadió NaBH4 (275 mg, 7,27 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h más a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 30% al 43% en 7 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo 2-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida como un sólido amarillo (90 mg, 49%).
Compuesto 42: HPLC: 96,5 % de pureza, TR = 7,86 min. EM:m / z= 399,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 8,89-8,83 (m, 1 H), 8,60-8,52 (m, 1 H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,48-7,40 (m, 2 H), 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,55 4,43 (m, 1 H), 3,75-3,66 (m, 1 H), 3,45-3,36 (m, 1 H), 3,28-3,19 (m, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 2,62-2,42 (m, 8 H), 2,18 2,03 (m, 5 H), 1,91-1,68 (m, 4 H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Ejemplo 18: Síntesis de los compuestos 43 y 44 (2-[(4S)-3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il]-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida y 2-[(4R)-3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il]-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida)
Terc-butil 3,3-difluoro-4-([[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]carbamoil]metil)piperidin-1-carboxilato: A una solución de (3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-amina (121 mg, 0,50 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadieron ácido 2-{1-[(terc-butoxi)carbonil]-3,3-difluoropiperidin-4-il}acético (363 mg, 1,30 mmol), HATU (342 mg, 0,90 mmol) y DIEA (380 mg, 2,94 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (60 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir terc-butil 3,3-difluoro-4-([[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il] carbamoil]metil)piperidin-1-carboxilato como un aceite amarillo (300 mg, bruto). EM:m / z= 503,4 [M+H]+.
2-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida: A una solución de tercbutil 3,3-difluoro-4-([[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]carbamoil]metil)piperidin-1-carboxilato (300 mg, crudo) en metanol (4 ml), se le añadió solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 4 ml, 16 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, el valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a 7-8 con solución de NaHCO3 sat. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir 2-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida como un aceite amarillo (330 mg, crudo). EM:m / z= 403,4 [M+H]+.
2-[(4S)-3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il]-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida y 2-[(4R)-3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il]-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il) pirrolidin-3-il]acetamida: A una solución de 2-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-N-[(3R,4R)-4-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)pirrolidin-3-il]acetamida (330 mg, crudo) en metanol (50 ml) se le añadieron (CH2O)n (684 mg, 7,59 mmol), NaoAc (1,27 g, 15,52 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se añadió NaBH4 (444 mg, 11,73 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h más a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó primero mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 150 mm, 5 ^m; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol/l y NH3.H2O al 0,1%), gradiente del 27% al 46% en 7 min; detector, UV 254 nm. Luego, los dos diastereómeros se obtuvieron mediante separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, Repaired ADH, 0,46 x 10 cm, 3 ^m; fase móvil, hexano (con DEA al 0,1%) en EtOH, isocrático al 70% en 30 min; detector, UV 254 nm.
Isómero 1: (15 mg, 7 % para 3 etapas, sólido blanquecino) HPLC: 97,9 % de pureza, TR = 2,77 min. EM:m / z= 209,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,83-8,75 (m, 1 H), 8,73-8,59 (m, 1 H), 7,50-7,39 (m, 2 H), 6,96 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4,68-4,56 (m, 1 H), 3,80-3,68 (m, 1 H), 3,56-3,39 (m, 1 H), 3,29-2,97 (m, 3 H), 2,87-2,54 (m, 6 H), 2,40 2,18 (m, 6 H), 2,16-2,01 (m, 1 H), 1,81-1,69 (m, 1 H), 1,61-1,42 (m, 1 H), 1,06 (d, J = 6,9Hz, 3H).
Isómero 2: (15 mg, 7 % para 3 etapas, sólido blanquecino) HPLC: 98,6 % de pureza, TR = 2,70 min. EM:m / z= 209,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 58,84-8,75 (m, 1 H), 8,74-8,64 (m, 1 H), 7,51-7,40 (m, 2 H), 6,97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4,70-4,54 (m, 1 H), 3,79-3,67 (m, 1 H), 3,52-3,33 (m, 1 H), 3,31-2,98 (m, 3 H), 2,91-2,81 (m, 1 H), 2,77 2,55 (m, 5 H), 2,41-2,20 (m, 6 H), 2,20-2,06 (m, 1 H), 1,91-1,80 (m, 1 H), 1,66-1,52 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,9Hz, 3H).
Ejemplo 19: Síntesis de los compuestos 49 y 50 ((3S,4R)-4-fluoro-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-pirrolidin-3-ilamina y (3R,4S)-4-fluoro-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-pirrolidin-3-ilamina)
, , CF, c f 3 Isómero 1 CF3 Isómero 2
Éster terc-butílico del ácido [cis-4-fluoro-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico: A una solución de 5-bromo-8-(trifluorometil)quinolina (400 mg; 1,45 mmol) en tBuOH (9,0 ml) se le añadieron cis-(3-boc-amino)-4-fluoropirrolidina (355 mg; 1,74 mmol), cloro(2 -diciclohexilfosfino-2 ',6 '-di-i-propoxi-1 ,1 '-bifenil)[2 -(2 -aminoetilfenil)]paladio(ii), aducto de metil-t-butiléter (59,2 mg; 0,072 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenilo (33,8 mg; 0,072 mmol) y carbonato de cesio (944 mg; 2,90 mmol). La mezcla resultante se lavó con nitrógeno durante 10 min y se puso en el microondas a 85 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se suspendió en DCM (20 ml), se sonicó durante 30 segundos y se filtró sobre celite. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en hexano (gradiente del 10% al 80%) para producir éster terc-butílico del ácido [cis-4-fluoro-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico como un sólido vítreo de color canela (507 mg; 88%). EM:m / z= 400 [M+H]+.
(3S,4R)-4-fluoro-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-pirrolidin-3-ilamina y (3R,4S)-4-fluoro-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-pirrolidin-3-ilamina: A una solución de éster terc-butílico del ácido [cis-4-fluoro-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico (485 mg; 1,21 mmol) en metanol (12 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 9 ml, 36 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se añadió éter (40 ml) a la solución naranja y la suspensión amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los sólidos se filtraron y se disolvieron en una solución de hidróxido de sodio 5 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los dos enantiómeros se obtuvieron mediante separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, Lux Cellulose-2, 250 x 21,20 mm, 5 ^m; fase móvil, EtOH con DMEA al 0,5%, isocrático al 30% en 11 min; detector, UV 254 nm.
Isómero 1: (86 mg, 23 %, sólido tostado) HPLC: 98,9 % de pureza, TR = 1,78 min. EM:m / z= 300 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, ppm) 58,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,29-4,14 (m, 2H), 4,08 (dt, J = 12,2, 7,3 Hz, 1H), 3,91 (q, J = 9,2, 8,7 Hz, 1H), 3,40-3,26 (m, 2H), 3,06 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,52 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,41 -2,24 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,1Hz, 6 H).
Isómero 2: (104 mg, 29 %, sólido crema) HPLC: >99,9 % de pureza, TR = 1,75 min. EM:m / z= 300 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d, ppm) 58,99 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,05 (dt, J = 54,5, 3,4 Hz, 1H), 4,05 (ddd, J = 37,9, 12,3, 3,6 Hz, 1H), 3,79-3,54 (m, 4H), 1,52 (s, 2H).
Ejemplo 24: Ensayo celular HEK TLR7
Se colocaron 5.000 c/p de células HEK TLR7/NFKb en 384 CulturePlates (Corning 3707) en 30 ^l de DMEM sin rojo de fenol (gibco#31053) y FCS-HI al 10 %, L-glutamina 2 mM, Pen/Estrept al 1 %. Las células se incuban durante 24 h a 37 grados Celsius y dióxido de carbono al 10%. Dispensar 3 ml de controles, estándares y compuestos en los pocillos, incubar durante 30 minutos y luego añadir 3 ml de agonista R848 (concentración final de 10 ^M) en Hepes 20 mM. Incubar durante 5 horas y luego dejar reposar a temperatura ambiente durante 15 min. Añadir 10 ml de reactivo de sustrato Steady-Glo y agitar la placa de ensayo durante 5 minutos a 1.500 rpm. Dejar reposar la placa de ensayo durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego leer la placa en EnVision.
Ejemplo 25: Ensayo celular HEK TLR8
Se colocaron 5.000 c/p de células HEK TLR8/NFKb en 384 CulturePlates (Corning 3707) en 30 |jl de DMEM sin rojo de fenol (gibco#31053) y FCS-HI al 10 %, L-glutamina 2 mM, Pen/Strept al 1 %. Las células se incuban durante 24 h a 37 grados Celsius y dióxido de carbono al 10%. Dispensar 3 ml de controles, estándares y compuestos en los pocillos, incubar durante 30 minutos y luego añadir 3 ml de agonista R848 (concentración final de 30 jM ) en Hepes 20 mM. Incubar durante 5 horas y luego dejar reposar a temperatura ambiente durante 15 min. Añadir 10 ml de reactivo de sustrato Steady-Glo y agitar la placa de ensayo durante 5 minutos a 1.500 rpm. Dejar reposar la placa de ensayo durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego leer la placa en EnVision.
Los resultados se dan en la siguiente tabla.
R: C150 < 1 jM
B: CI50: 1 jM-10 jM
C: CI50 >10 jM
Tabla 2
Ejemplo 26. Preparaciones farmacéuticas
(A) Viales de inyección: Una solución de 100 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 l de agua bidestilada se ajusta a pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra de forma estéril y se transfiere a viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada vial de inyección contiene 5 mg de ingrediente activo.
(B) Supositorios: Se funde una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.
(C) Solución: Se prepara una solución a partir de 1 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención, 9,38 g de NaH2PO4-2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4-12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6 ,8, se completa la solución hasta 1 litro y se esteriliza por irradiación. Esta solución se podría usar en forma de gotas para los ojos.
(D) Pomada: Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de acuerdo con la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
(E) Comprimidos: Se prensa una mezcla de 1 kg de un ingrediente activo de acuerdo con la invención, 4 kg de lactosa, 1 ,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio para dar comprimidos de manera convencional de tal forma que cada comprimido contenga 10 mg de ingrediente activo.
(F) Comprimidos recubiertos: Los comprimidos se prensan de forma análoga al ejemplo E y a continuación se recubren de manera convencional con una capa de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
(G) Cápsulas: Se introducen 2 kg de un ingrediente activo de acuerdo con la invención en cápsulas de gelatina dura de forma convencional, de tal forma que cada cápsula contenga 20 mg del ingrediente activo.
(H) Ampollas: Se filtra de forma estéril una solución de 1 kg de un ingrediente activo de acuerdo con la invención en 60 litros de agua bidestilada, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo.
(I) Aerosol para inhalación: se disuelven 14 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención en 10 litros de solución isotónica de NaCl y la solución se transfiere a recipientes de pulverización disponibles comercialmente con un mecanismo de bomba. La solución se puede rociar en la boca o la nariz. Una pulverización (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.
Si bien en la presente memoria se describen varias realizaciones de esta invención, es evidente que los ejemplos básicos se pueden modificar para proporcionar otras realizaciones que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se defina a través de las reivindicaciones adjuntas en lugar de las realizaciones específicas que se han representado a modo de ejemplo.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
    en donde, El anillo A es
    El anillo B es
    R1 es -CH3, -CF3 o -CN; R2 es metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo lineal o ramificado o hexilo lineal o ramificado; R4 es independientemente C1-6 alifático, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R o -N(R); R5 es independientemente metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo lineal o ramificado o hexilo lineal o ramificado; o cada R5 es independientemente -F, -Cl, -Br o -I.; cada R es independientemente hidrógeno, C1-6 alifático, arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o se toman dos grupos R en el mismo átomo junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; k es 1 ; n es 0 o 1 ; r es 1 o 2 ; y t es 1 o 2.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el Anillo B es
  3. 3. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde R4 es independiente
  4. 4. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde cada R5 es independiente
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, de fórmula I-a,
  6. o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde el Anillo A, Anillo B, R1, R2, R5, R, k, n y t son como se definen en la reivindicación 1. 6. El compuesto de la reivindicación 1, de fórmula I-c,
  7. o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1, R2, R4, R5, k, n, r y t son como se definen en la reivindicación 1. 7. El compuesto de la reivindicación 1, de fórmula I-d,
  8. o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1, R2, R4, R5, k, n, r y t son como se definen en la reivindicación 1. 8. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, seleccionado de la siguiente Tabla, o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un adyuvante, transportador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable de este para uso como medicamento, en donde el medicamento comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales fisiológicamente aceptables.
  11. 11. Un kit que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  12. 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable de este para su uso en un método para tratar un trastorno mediado por TLR7/8 en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método la etapa de administrar a dicho paciente dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde dicho trastorno se selecciona de artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, espondilitis anquilosante, osteoporosis, esclerosis sistémica, esclerosis múltiple, psoriasis, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedad del intestino inflamatorio (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados a criopirina, síndrome de Schnitzler, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still del adulto, gota, pseudogota, síndrome de SAPHO, enfermedad de Castleman, sepsis, accidente cerebrovascular, aterosclerosis, enfermedad celíaca, DIRA (Deficiencia de antagonista del receptor de IL-1), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y cáncer.
  13. 13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable de este para su uso en un método para tratar el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método la etapa de administrar a dicho sujeto dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
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