ES2965343T3 - Composición que comprende extractos de Eucommia ulmoides, Crocus sativus y/o Magnolia officinalis y su uso en el tratamiento de los trastornos del sueño - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición que comprende una mezcla que comprende o, alternativamente, que consiste en (a) un extracto de Eucommia ulmoides y al menos uno de entre (b.1) azafrán que comprende safranal y (b.2) un extracto de Magnolia officinalis y /o Magnolia champaca que comprende honokiol, o la mezcla de los mismos, como componentes activos. Además, la presente invención se refiere a una formulación innovadora de dicha composición para la liberación modulada de dichos componentes activos. Por último, la presente invención se refiere a dicha composición para su uso en un método para el tratamiento de la disfunción del ciclo del sueño, en particular tanto de los trastornos en la etapa NO REM del sueño como de los trastornos en la etapa REM del sueño profundo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición que comprende extractos deEucommia ulmoides, Crocus sativusy/oMagnolia officinalisy su uso en el tratamiento de los trastornos del sueño

La presente invención se refiere a una composición que comprende una mezcla que comprende o, alternativamente, que consiste en (a) un extracto deEucommia ulmoidesy al menos uno entre (b.1) azafrán que comprende safranal y (b.2) un extracto deMagnolia officinalisy/oMagnolia champacaque comprende honokiol, o una mezcla de los mismos, como componentes activos. Además, la presente invención se refiere a una formulación innovadora de dicha composición para la liberación modulada de dichos componentes activos. Por último, la presente invención se refiere a dicha composición para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la disfunción del ciclo del sueño, en particular tanto de los trastornos en la etapa NO REM del sueño como de los trastornos en la etapa REM del sueño profundo.

El sueño se define como un estado de reposo opuesto a la vigilia, un estado de reposo físico y mental que se caracteriza por el desprendimiento temporal de la conciencia y la voluntad, por la ralentización de las funciones neurovegetativas y la interrupción parcial de las relaciones sensorio-motoras del sujeto con el entorno. Un sueño adecuado es biológicamente necesario para mantener la vida. La condición de salud física y mental de la persona depende de la calidad y duración del sueño.

La clasificación internacional de trastornos del sueño (ICSD 2005) reúne a más de 90 de ellos. Las enfermedades del sueño más comunes se pueden distinguir en disomnias, parasomnias y trastornos del sueño que se relacionan con la respiración.

Las disomnias son trastornos que impiden al individuo conciliar el sueño o provocan un despertar temprano y se caracterizan por disfunciones en la calidad, cantidad o tiempos de sueño. Entre las disomnias se conoce particularmente el insomnio, que se caracteriza por la incapacidad de conciliar el sueño. El insomnio se asocia a un pobre funcionamiento diurno, con síntomas como cansancio, irritabilidad, dificultad de aprendizaje, falta de consolidación de la memoria y marcada pérdida de interés para realizar los quehaceres diarios. El insomnio que dura más de unas pocas noches seguidas puede volverse "crónico" y causar un déficit de sueño que es extremadamente dañino para la salud del insomne. Las parasomnias suelen ocurrir en la etapa del sueño no REM y se relacionan principalmente con el sueño psicológico y los trastornos del sueño.

Aunque no existe una solución única para los trastornos/disfunciones del ciclo del sueño, existe una variedad de posibles remedios disponibles en el mercado, algunos de fuentes naturales y otros de la investigación farmacéutica. Los fitocompuestos, los extractos de plantas y la melatonina son ejemplos de remedios "naturales". Sin embargo, los barbitúricos, las benzodiacepinas, los neurolépticos, los hipnóticos no benzodiacepinas y las pirazolopirimidinas son las categorías de psicofármacos que se administran a menudo para los trastornos del sueño.

La investigación científica ha demostrado que los tratamientos de los trastornos del sueño propuestos hasta ahora tienen inconvenientes, tales como: i) eficacia pobre o parcial, en particular de fitocompuestos o sustancias naturales; ii) tolerancia y/o adicción inducida en el tiempo (es decir, pérdida de respuesta del organismo al fármaco), como en el caso de las benzodiacepinas y los hipnóticos no benzodiacepinas; iii) dependencia, como en el caso de las benzodiacepinas y los hipnóticos no benzodiacepinas; iv) efectos adversos de moderados a graves, como en el caso de los barbitúricos (por ejemplo, intoxicación, depresión cardiorrespiratoria); v) sin posibilidad de que pueda utilizarse por sujetos pediátricos, como en el caso de los psicofármacos.

El problema técnico que se aborda y resuelve por la presente invención radica en proporcionar composiciones eficaces sin efectos adversos para su uso en un procedimiento terapéutico y no terapéutico para el tratamiento de enfermedades, síntomas y/o trastornos que se asocian con una o más disfunciones del ciclo del sueño (disomnias y/o parasomnias), en particular para su uso en el tratamiento simultáneo de trastornos tanto en la etapa NO REM del sueño como trastornos en la etapa REM del sueño profundo como, por ejemplo, el despertar temprano y/o la interrupción del sueño por uno o más despertares nocturnos.

Para superar dichos problemas técnicos, tras una intensa investigación el Solicitante desarrolló composiciones (composiciones de la invención) que comprenden (a) un extracto deEucommia ulmoidesy (b.1) azafrán (extracto de estigmas deCrocus sativus)que comprende safranal y (b.2) un extracto deMagnolia officinalisy/oMagnolia champacaque comprende honokiol y opcionalmente, (c) magnesio.

Dichas composiciones de la invención, cuando se administran a un sujeto que lo necesite, son capaces de tratar de forma eficaz, rápida y además, sin efectos adversos las enfermedades, los síntomas y/o los trastornos provocados por lo que se derivan de una disfunción del ciclo del sueño, tales como, por ejemplo, insomnio, incapacidad para conciliar el sueño, dificultad para conciliar el sueño, despertar temprano, interrupción del sueño profundo por uno o más despertares nocturnos y somnolencia diurna excesiva.

Dicha actividad de tratamiento terapéutico se debe a la combinación específica e innovadora de los componentes (o principios activos) presentes en la composición de la invención ((a) y (b.1), (b.2) y opcionalmente, (c), tal como se define en la presente descripción), ya que cada componente actúa en una etapa diferente del ciclo del sueño, lo que proporciona una acción altamente eficaz durante todo el ciclo del sueño. En particular, el extracto deEucommia ulmoides(a) tiene una acción sedante, el azafrán que comprende safranal (b.1) tiene una acción relajante al disminuir la frecuencia cardíaca (actividad bradicárdica) que induce la transición gradual de la vigilia al sueño, el extracto deMagnolia officinalisy/oMagnolia champacaque comprende honokiol (b.2) tiene una acción relajante y una acción de inducir la etapa del sueño, el magnesio (c) tiene una acción relajante al reducir el cansancio y la fatiga.

En consecuencia, las composiciones de la invención son capaces de tratar simultáneamente tanto los trastornos en la etapa NO REM del sueño como los trastornos en la etapa REM del sueño profundo.

Además, la combinación específica de los componentes presentes en la composición de la invención ((a) y (b.1), (b.2) y opcionalmente, (c)) es particularmente eficaz en el tratamiento de trastornos del sueño gracias a un efecto sinérgico o un aumento de la actividad de tratamiento de la composición con respecto a la actividad de los componentes individuales y/o gracias a un efecto de modulación de un conjunto más amplio de trastornos del sueño con respecto a la actividad de los componentes individuales.

La investigación científica ha demostrado que los sujetos con trastornos del sueño suelen tener altos niveles de excitación (hiperactividad), tanto durante el día como por la noche. La hiperactividad se define como un estado de activación de funciones cognitivas y fisiológicas y puede resultar en una latencia prolongada de la etapa de sueño(Riemann y otros,2010; modelo de hiperactividad en el insomnio y trastornos del sueño nocturno). Así, sujetos con dificultad en la etapa de sueño debido a altos niveles de excitación pueden beneficiarse de composiciones como la de la presente invención capaces de reducir la activación cognitiva y fisiológica durante las horas de la tarde.

Además, las composiciones de la invención pueden ser utilizadas por una gran población de sujetos, de la edad pediátrica hasta la etapa de senilidad en sujetos adultos y en mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Además, de acuerdo con un aspecto preferido de la invención, la presente invención proporciona composiciones que son económicas ya que la presencia de varios componentes activos que actúan sobre los trastornos del sueño ya mencionados permite utilizar azafrán (extracto de estigmas deCrocus sativus)con menor título de safranal, lo que permite un costo de producción más competitivo y accesible de las composiciones de la invención, particularmente para sujetos en etapa de senilidad.

Por último, en una realización, la presente invención proporciona composiciones en forma sólida para administración oral formuladas de modo que (a) el extracto deEucommia ulmoidesse libera durante un período de tiempo prolongado (liberación retardada, es decir, de 1,5 horas a 8 horas) después de la administración de la composición a un sujeto y (b.1) azafrán y (b.2) el extracto deMagnolia officinalisy/oMagnolia champaca,se liberan cada uno durante un tiempo más corto con respecto a (a) (liberación rápida y/o intermedia). Dicha formulación de liberación modulada y diferenciada de los diversos componentes (o principios activos) de la composición de la invención permite que cada componente realice su propia acción en una etapa diferente del ciclo del sueño, lo que hace que la composición de la invención sea particularmente eficaz tanto en la etapa NO REM del sueño y en la etapa<r>E<m>del sueño profundo. Además, la liberación controlada de los componentes activos mejora la absorción y tolerabilidad de los distintos componentes por el organismo, lo que favorece tanto la relajación como la continuidad del sueño y hace reconstituyente el sueño del sujeto.

Estos y otros objetivos que quedarán claros a partir de la descripción detallada que sigue, se consiguen mediante las composiciones y mezclas de la presente invención gracias a las características técnicas reivindicadas en las reivindicaciones adjuntas.

Figuras

Figura 1: diagrama de flujo del ensayo clínico.

Descripción detallada de la invención

Constituye un objetivo de la presente invención una composición (composición farmacéutica de la invención) que comprende o, alternativamente, consiste en (a) y (b), en el que (a) es un extracto deEucommia ulmoides(Oliv.) y (b) (b.1) un azafrán (L.) que comprende safranal, y (b.2) un extracto deMagnolia officinalis(Rehder & Wilson) y/oMagnolia champaca(L., Baill. anteriormente Pierre) que comprende honokiol y al menos un aditivo y/o excipiente de calidad alimentaria o farmacéutica.

Eucommia ulmoides(Oliv.), que también se conoce en chino como"Du Zhontf,es una planta perteneciente a laEucommiaceaefamilia que contiene una variedad de componentes (alrededor de 112) como fenoles, esteroides (fitoestrógenos), polisacáridos (eucommans A y B) y flavonoides (entre los más importantes la rutina y la quercetina).

Eucommia ulmoides,o un extracto del mismo, se considera un sedante capaz de aumentar el tiempo, la latencia y la calidad del sueño.

El extracto deEucommia ulmoides(a) que se usa en la presente invención se obtiene preferentemente mediante la extracción de la corteza de acuerdo con procedimientos que se conocen por el experto en la técnica. Por ejemplo, dicha extracción se realiza con agua o disolvente hidroalcohólico, como agua y etanol. De acuerdo con un procedimiento que se conoce, el extracto deEucommia ulmoides(a) se puede obtener por un pretratamiento previo de la corteza deEucommia ulmoidespor separación y lavado, para extraer dicho material pretratado con agua para obtener un líquido de extracción. Posteriormente dicho líquido de extracción se seca (secado por atomización) y el extracto seco que se obtiene se tritura y tamiza para obtener un polvo fino, que finalmente se mezcla para obtener el extracto que se desea deEucommia ulmoides.

El azafrán que comprende safranal (b.1) que se usa en la presente invención se obtiene preferentemente mediante extracción de estigmas de la flor deCrocus sativusL. (o crocus azafrán), preferentemente de estigmas secos, de acuerdo con procedimientos que se conocen por el experto en la técnica. Por ejemplo, dicha extracción se realiza con disolvente hidroalcohólico, como agua y etanol.Crocus sativuses una planta de la familia Iridaceae que crece hasta 20-30 cm y produce hasta cuatro flores, cada una con tres estigmas de color carmesí profundo.

De acuerdo con un procedimiento que se conoce, el azafrán que comprende safranal (b.1) se puede obtener mediante la extracción deIridaceae Crocus sativus L.con el uso de una extracción hidroalcohólica en la que está presente el etanol (el producto final tiene trazas de etanol <5.000 ppm). La etapa de extracción puede ir seguida de las etapas de filtración, concentración al vacío, pasteurización, secado por pulverización con maltodextrina, adición de aditivos o excipientes, mezclado y/o tamizado.

El azafrán se considera un bradicárdico con acción cardíaca relajante de los músculos capaz de disminuir la presión arterial, en particular gracias a la presencia de safranal en el azafrán.

Magnolia officinalis(Rehder & Wilson) yMagnolia champaca(L. Baill. anteriormente Pierre) son plantas pertenecientes a la familia Magnolia.Magnolia officinalisyMagnolia champaca,y en particular su corteza, contienen compuestos fenólicos que incluyen honokiol, que se sabe que interactúa con el receptor GABA A y con la hormona cortisol con un potencial efecto relajante muscular y ansiolítico.

El extracto deMagnolia officinalisy/oMagnolia champacaque comprende el honokiol (b.2) que se usa en la presente invención se obtiene preferentemente mediante la extracción de la corteza, hojas y/o flores, con mayor preferencia de la corteza, de acuerdo con métodos que se conocen por el experto en la técnica. Por ejemplo, dicha extracción se realiza con disolvente hidroalcohólico, como agua y etanol.

De acuerdo con un procedimiento que se conoce, el extracto deMagnolia officinalisy/oMagnolia champaca(b.2) puede obtenerse mediante el tratamiento previo de la materia prima deMagnolia officinalisy/oMagnolia champacapor separación y lavado, para extraer dicho material pretratado con disolvente hidroalcohólico (es decir, agua caliente y etanol) para obtener un líquido de extracción. Posteriormente dicho líquido de extracción se seca (secado por atomización) y el extracto seco que se obtiene se tritura y tamiza para obtener un polvo fino, que finalmente se mezcla para obtener el extracto que se desea deMagnolia officinalisy/oMagnolia champaca.

De acuerdo con una realización, en la composición de la invención que comprende (a) y (b.1) y/o (b.2) y opcionalmente, (c), según se define en la presente descripción, dicho (b.1) azafrán, preferentemente como extracto seco de estigmas deCrocus sativus,comprende safranal en un % en peso comprendido en un rango de 0,01 % a 1,5 % con respecto al peso total de (b.1), preferentemente comprendido de 0,05 % a 1 %, con mayor preferencia comprendido de 0,1 % a 0,5 %, con mayor preferencia alrededor del 0,3 %.

Ventajosamente, (b.1) es azafrán tal como extracto seco de estigmas deCrocus sativusque comprenden safranal en un % en peso de aproximadamente 0,3 % con respecto al peso total del extracto seco de azafrán.

Además, dicho (b.1) puede comprender crocinas y/o picrocrocinas en un % en peso comprendido en un rango de 0,1 % a 20 % con respecto al peso total de dicho (b.1), preferentemente comprendido de 0,5 % a 10 %, con mayor preferencia comprendido de 0,8 % a 5 %.

De acuerdo con una realización, en la composición de la invención que comprende (a) y (b.1) y/o (b.2) y opcionalmente, (c), según se define en la presente descripción, dicho (b.2) es un extracto seco de corteza, hojas y/o flores deMagnolia officinalisy/oMagnolia champaca,preferentemente extracto seco de corteza, con mayor preferencia extracto seco de corteza deMagnolia officinalis,que comprende honokiol en un % en peso comprendido en un rango de 0,1 % a 10 % con respecto al peso total de (b.2), preferentemente comprendido de 1 % a 5 %, con mayor preferencia comprendido de 1,5 % a 2,5 %, preferentemente alrededor del 2 %.

Ventajosamente, (b.2.) es un extracto seco de corteza deMagnolia officinalisque comprende honokiol en un % en peso de aproximadamente 2 % con respecto al peso total del extracto seco de (b.2).

De acuerdo con una realización, la composición de la invención comprende dicha mezcla (I) que comprende o, alternativamente, que consiste en: (a) extracto deEucommia ulmoides,preferentemente extracto seco de corteza, y (b.1) azafrán, preferentemente como extracto seco de estigmas deCrocus sativus,que comprende safranal en%en peso comprendido de 0,1 % a 0,5 % con respecto al peso total de (b.1), preferentemente aproximadamente 0,3 %.

De acuerdo con una realización, la composición de la invención comprende dicha mezcla (I) que comprende o, alternativamente, que consiste en: (a) extracto deEucommia ulmoides,preferentemente extracto seco de corteza, y (b.1) azafrán, preferentemente tal como extracto seco de estigmas deCrocus sativus,que comprende safranal en % en peso comprendido de 0,1 % a 0,5 % con respecto al peso total de (b.1), preferentemente aproximadamente 0,3 %.

De acuerdo con una realización, la composición de la invención comprende dicha mezcla (I) que comprende o, alternativamente, que consiste en: (a) extracto deEucommia ulmoides ,preferentemente extracto seco de corteza y (b.2) extracto deMagnolia officinalisy/oMagnolia champaca,preferentemente extracto seco de corteza, que comprende honokiol en % en peso comprendido de 1,5 % a 2,5 % con respecto al peso total de (b.2), preferentemente aproximadamente 2 %.

Según una realización preferente, la composición de la invención comprende dicha mezcla (I) que comprende o, alternativamente, consiste en: (a) extracto deEucommia ulmoides, preferentemente extracto seco de corteza; (b.1) azafrán, preferentemente como extracto seco de estigmas deCrocus sativus,que comprende safranal en un % en peso comprendido entre el 0,1% y el 0,5% con respecto al peso total de (b.1), preferiblemente alrededor del 0,3%; y (b.2) extracto deMagnolia officinalisy/oMagnolia champaca,preferiblemente extracto seco de corteza, más preferiblemente extracto seco de corteza deMagnolia officinalis,que comprende honokiol en un % en peso comprendido entre el 1,5% y el 2,5% con respecto al peso total de (b.2), preferentemente alrededor del 2%.

Según una realización más preferente, la composición de la invención comprende dicha mezcla (I) que comprende o, alternativamente, consiste en: (a) extracto seco de corteza deEucommia ulmoides,(b.1) azafrán como extracto seco de estigmas deCrocus sativusque comprende safranal en un % en peso de aproximadamente 0,3% con respecto al peso de (b.1); y (b.2) extracto seco de corteza deMagnolia officinalisque comprende honokiol en un % en peso de aproximadamente 2% con respecto al peso total de (b.2).

De acuerdo con una realización adicional, en la composición de la invención que comprende (a) y (b.1) y/o (b.2), como se define en la presente descripción, la mezcla (I) comprende además (c) un magnesio, preferentemente dicho magnesio está presente en forma de óxido de magnesio.

Ventajosamente, la composición de la invención comprende (a), (b.1), (b.2) y (c).

De acuerdo con una realización preferente, la composición de la invención comprende dicha mezcla (I) que comprende o, alternativamente, que consiste en: (a) extracto seco de corteza deEucommia ulmoides,(b.1) azafrán tal como extracto seco de estigmas deCrocus sativusque comprenden safranal en % en peso de aproximadamente 0,3 % con respecto al peso de (b.1); y (b.2) extracto seco de corteza deMagnolia officinalisque comprende honokiol en % en peso de aproximadamente 2 % con respecto al peso total de (b.2); y (c) óxido de magnesio (MgO).

Constituye un objetivo de la presente invención la composición de la invención que comprende (a) y (b.1) y/o (b.2) y opcionalmente, (c) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones reportadas en la presente descripción, en el que la composición es para su uso como medicamento.

Constituye un objetivo de la presente invención la composición de la invención que comprende (a) y (b.1) y/o (b.2) y opcionalmente, (c) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones que se reportan en la presente descripción, en el que la composición es para su uso en un procedimiento para el tratamiento preventivo y/o curativo de al menos una enfermedad, síntoma y/o trastorno que se asocia con una disfunción del ciclo del sueño en un sujeto que lo necesite; preferentemente en el que al menos dicha enfermedad, síntoma y/o trastorno se selecciona de entre insomnio, incapacidad para conciliar el sueño, dificultad para conciliar el sueño, despertar temprano, interrupción del sueño profundo por uno o más despertares nocturnos y somnolencia diurna excesiva (EDS).

Ventajosamente, la composición de la invención es para su uso en un procedimiento para el tratamiento preventivo y/o curativo simultáneo de al menos un trastorno de la etapa NO REM del sueño y al menos un trastorno de la etapa REM del sueño profundo, tal como despertar temprano e interrupción del sueño por uno o más despertares nocturnos.

Constituye un objetivo de la presente invención un procedimiento para el tratamiento preventivo y/o curativo de una enfermedad, síntoma y/o trastorno que se asocia a una disfunción del ciclo del sueño, en particular insomnio, incapacidad para conciliar el sueño, dificultad para conciliar el sueño, despertar temprano, interrupción del sueño por uno o más despertares nocturnos y somnolencia diurna excesiva (EDS), que proporciona el uso (o administración) de la composición de la invención en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite.

En la presente solicitud, el término disfunción del ciclo del sueño (o trastorno del sueño) se refiere a una amplia clase de trastornos tales como: disomnias como insomnio, hipersomnia (trastornos del sueño que se caracterizan por somnolencia diurna excesiva (EDS)), trastorno del sueño del ritmo circadiano y disomnias no especificadas de otra manera; parasomnias tales como trastorno de pesadillas, trastorno de terror nocturno, trastorno de sonambulismo y parasomnias no especificadas de otra manera; trastornos del sueño que se relacionan con otro trastorno mental como el insomnio que se relaciona con otro trastorno mental; trastornos del sueño a causa de una condición médica general, en particular trastornos del sueño que se asocian con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático, enfermedades cardíacas y pulmonares; trastornos motores del sueño como el síndrome de piernas inquietas (SPI), movimientos periódicos de las extremidades (PLM) y bruxismo; síndrome del jet lag; trastorno de la calidad del sueño (que hace que el sujeto perciba el sueño como un sueño que no restaura completamente la condición física y mental del sujeto).

En la presente solicitud, la expresión insomnio se usa para indicar una subclase de trastornos del sueño que se caracterizan por la incapacidad para conciliar el sueño a pesar de la necesidad fisiológica real del organismo. Desde el punto de vista sintomático, existen tres tipos de insomnio: insomnio inicial, es decir, dificultad para conciliar el sueño, insomnio intermitente o medio o lacunarque se caracteriza por frecuentes despertares nocturnos e insomnio terminal, que se caracteriza por despertar temprano con incapacidad para conciliar el sueño.

La composición de la invención puede ser para su uso en un procedimiento para el tratamiento de enfermedades, síntomas y/o trastornos que se asocian con disfunciones del ciclo del sueño como se definió anteriormente, cuando se administra a un sujeto como la composición única capaz de tratar dicha enfermedad, síntoma y/o trastorno, así como cuando se administra como adyuvante de al menos otra composición capaz de tratar dicha enfermedad, síntoma y/o trastorno.

De acuerdo con una realización, la composición de la invención para "unidades de ingesta diaria" comprende: (a) extracto deEucommia ulmoides,preferentemente extracto seco de corteza, en una cantidad comprendida de 50 mg a 350 mg, preferentemente comprendida de 100 mg a 300 mg, con mayor preferencia comprendida de 150 mg a 250 mg; (b.1) azafrán, preferentemente tal como extracto seco de estigmas deCrocus sativusque comprenden safranal en % en peso comprendido de 0,1 % a 0,5 % con respecto al peso total de (b.1), preferentemente aproximadamente 0,3 %, en una cantidad comprendida de 5 mg a 65 mg, preferentemente comprendida de 20 mg a 40 mg, con mayor preferencia comprendida de 25 mg a 35 mg; (b.2) extracto deMagnolia officinalisy/oMagnolia champaca,preferentemente extracto seco de corteza de Magnolia officinalis, que comprende honokiol en un % en peso comprendido de 1,5 % a 2,5 % con respecto al peso total de (b.2), preferentemente aproximadamente 2 %, en una cantidad comprendida de 50 mg a 350 mg, preferentemente comprendida de 100 mg a 300 mg, con mayor preferencia comprendida de 150 mg a 250 mg; y opcionalmente, (c) magnesio, preferentemente en forma de Óxido de magnesio , en una cantidad tal como magnesio elemental comprendida d 10 mg a 100 mg, preferentemente comprendida de 30 mg a 70 mg, con mayor preferencia comprendida de 45 mg a 65 mg.

Dicha "unidad de ingesta diaria" de la composición de la invención se puede administrar a un sujeto que lo necesite mediante la administración de una única forma de dosificación por día o mediante la administración de 2 a 4 formas de dosificación individuales por día, en función del tipo de forma de dosificación y las necesidades del sujeto.

Ventajosamente, la composición de la invención que comprende (a) y (b.1) y/o (b.2) y opcionalmente, (c) como se define en la presente descripción, puede comprender además un componente adicional (o componente activo) (d) que se selecciona del grupo que comprende o, alternativamente, que consiste en: vitaminas del grupo B, C, D, E, sales orgánicas y/o inorgánicas de magnesio, selenio, zinc, melatonina, valeriana, L-triptófano libre, pasiflora, toronjil, espino blanco, manzanilla, lúpulo, griffonia, escutelaria, antioxidantes y mezclas de los mismos.

La composición de la invención puede estar en forma de dosificación sólida, como tableta, tableta masticable, cápsula, pastilla, gránulos o polvo, en forma semisólida, como gel blando, o en forma líquida, como solución, suspensión, dispersión, emulsión o jarabe; preferentemente en forma sólida, con mayor preferencia en forma de tableta.

La composición de la invención puede formularse para administración oral (o gastroentérica), sublingual (o bucal) o transmucosal; ventajosamente se formula para administración oral, preferentemente para administración oral en forma sólida, con mayor preferencia para administración oral en forma sólida de tableta.

En una realización, la composición de la invención se formula en forma sólida para administración oral, en el que dicha formulación comprende:

- (i) una primera formulación de liberación retardada que comprende dicho (a) extracto deEucommia ulmoides,preferentemente extracto seco de corteza, en el que dicho extracto (a) se libera en el tracto intestinal dentro de un tiempo comprendido en un rango de 1,5 horas a 8 horas después de la administración de la composición de la invención a un sujeto, preferentemente comprendido de 2 horas a 7 horas, con mayor preferencia comprendido de 2,5 horas a 6 horas;

- (ii) al menos una o dos formulaciones adicionales seleccionadas entre:

- (ii.i) una segunda formulación de liberación inmediata que comprende dicho (b.1) azafrán, preferentemente extracto seco de estigmas deCrocus sativus,que comprenden safranal en % en peso comprendido de 0,01 % a 1,5 % con respecto al peso total de (b.1), preferentemente comprendido de 0,05 % a 1 %, con mayor preferencia comprendido de 0,1 % a 0,5 % y opcionalmente, dicho (c) magnesio, preferentemente óxido de magnesio; en el que dicho (b.1) y opcionalmente, dicho (c) se liberan en la mucosa gástrica dentro de un intervalo de tiempo que comprende de 5 minutos a 20 minutos después de la administración de la composición a dicho sujeto, preferentemente comprendido de 5 minutos a 15 minutos; con mayor preferencia comprendido de 5 minutos a 10 minutos; y

- (ii.ii) una tercera formulación de liberación intermedia que comprende dicho (b.2) extracto deMagnolia officinalisy/oMagnolia champaca,preferentemente extracto seco de corteza, que comprende honokiol en un % en peso comprendido de 0,1 % a 10 % con respecto al peso total de (b.2), preferentemente comprendido de 1 % a 5 %, con mayor preferencia comprendido de 1,5 % a 2,5 %; en el que dicho extracto (b.2) se libera en la primera porción del tracto intestinal dentro de un tiempo comprendido en un rango de 20 minutos a 120 minutos o de 20 minutos a 90 minutos después de la administración de la composición a dicho sujeto, preferentemente comprendido de 20 minutos a 60 minutos, con mayor preferencia comprendido de 20 minutos a 45 minutos.

En una realización preferida, la composición de la invención se formula en forma sólida para administración oral, en el que dicha formulación comprende:

- (i) dicha primera formulación de liberación retardada que comprende dicho (a) extracto seco de corteza deEucommia ulmoides,en el que dicho extracto (a) se libera en el tracto intestinal dentro de un tiempo comprendido en un rango de 1,5 horas a 8 horas después de la administración de la composición de la invención a un sujeto, preferentemente comprendido de 2 horas a 7 horas, con mayor preferencia comprendido de 2,5 horas a 6 horas; y

- (ii.i) dicha segunda formulación de liberación inmediata que comprende dicho (b.1) azafrán, tal como extracto seco de estigmas deCrocus sativus,que comprenden safranal en % en peso comprendido de 0,1 % a 0,5 % con respecto al peso total de (b.1) y opcionalmente, dicho (c) magnesio, preferentemente óxido de magnesio; en el que dicho (b.1) y, opcionalmente, dicho (c) se liberan en la mucosa gástrica dentro de un rango que comprende de 5 minutos a 45 minutos o de 5 minutos a 20 minutos después de la administración de la composición a dicho sujeto, preferentemente comprendido de 5 minutos a 15 minutos, con mayor preferencia comprendido de 5 minutos a 10 minutos; y

- (ii.ii) dicha tercera formulación de liberación intermedia que comprende dicho (b.2) extracto seco de corteza deMagnolia officinalisy/oMagnolia champaca,que comprende honokiol en un % en peso comprendido de 1,5 % a 2,5 % con respecto al peso total de (b.2); en el que dicho extracto (b.2) se libera en el primer tracto intestinal dentro de un tiempo comprendido en un rango de 20 minutos a 120 minutos o de 20 minutos a 90 minutos después de la administración de la composición a dicho sujeto, preferentemente comprendido de 20 minutos a 60 minutos, con mayor preferencia comprendido de 20 minutos a 45 minutos.

Preferentemente, dicha (ii.i) segunda formulación de liberación inmediata que comprende dicho (b.1) azafrán, preferentemente como extracto seco de estigmas deCrocus sativus,que comprenden safranal en % en peso comprendido de 0,1 % a 0,5 % con respecto al peso total de (b.1), preferentemente en aproximadamente 0,3%, comprende dicho (c) magnesio, preferentemente óxido de magnesio.

En una realización más preferente, la composición de la invención se formula para administración oral, en forma sólida multicapa que comprende:

- (I) una primera capa que comprende o, alternativamente, que consiste en dicha (ii.i) segunda formulación de liberación inmediata que comprende (b.1) y opcionalmente, (c);

- (II) una segunda capa, preferentemente al menos parcialmente subyacente a la primera capa, que comprende o, alternativamente, que consiste en dicha (i) primera formulación de liberación retardada que comprende (a); y

- (III) una tercera capa, preferentemente al menos parcialmente subyacente a la segunda capa, que comprende o, alternativamente, que consiste en dicha (ii.ii) tercera formulación de liberación intermedia que comprende dicho (b.2).

Ventajosamente, la composición de la invención es un comprimido multicapa en el que dicha segunda capa (II) está dispuesta entre la primera capa (I) y la tercera capa (III).

En una realización, preferentemente de comprimido multicapa, en la composición de la invención que comprende (a) y (b.1) y/o (b.2) y opcionalmente, (c) - dicha primera formulación de liberación retardada comprende: dicha (a) extracto seco de corteza deEucommia ulmoides(50-60 % en peso con respecto al peso total de (i)), hidroxipropilmetilcelulosa con peso molecular entre 1.000 y 4.000.000 (15-25 % en peso con respecto al peso total de (i)) y celulosa microcristalina (15-25 % en peso con respecto al peso total de (i));

- dicha (ii.i) segunda formulación de liberación inmediata, si está presente, comprende: dicho (b.1) azafrán tal como extracto seco de estigmas deCrocus sativusque comprenden safranal en un % en peso comprendido de 0,1 % a 0,5 % con respecto al peso total de (b.1) ((b.1) 5-10 % en peso con respecto al peso total de (ii.i)), carboximetilcelulosa de sodio reticulada (1-5 % en peso con respecto al peso total de (ii.i)) y celulosa microcristalina (40-50 % en peso con respecto al peso total de (ii.i)) y opcionalmente, (c) magnesio (10-20 % en peso como magnesio elemental con respecto al peso total de (ii.i));

- dicha (ii.ii) tercera formulación de liberación intermedia, si está presente, comprende: dicho (b.2) extracto seco de corteza deMagnolia officinalisque comprende honokiol en un % en peso comprendido de 1,5 % a 2,5 % con respecto al peso total de (b.2) ((b.2) 50-60 % en peso con respecto al peso total de (ii.ii)), carboximetilcelulosa sódica reticulada (0,5 a 3 % en peso con respecto al peso total de (ii.ii)) y celulosa microcristalina (20-30 % en peso con respecto al peso total de (ii.ii)).

En una realización, dicha segunda capa (II) comprende o, alternativamente, consiste en dicha (i) primera formulación de liberación retardada que comprende (a) extracto deEucommia ulmoides,revestido con un revestimiento gastrorresistente o, alternativamente, dicho revestimiento gastrorresistente está presente entre dicha segunda capa (II) y dicha primera capa (I) y/o entre dicha segunda capa (II) y dicha tercera capa (III).

En la realización en la que la composición de la invención se formula en dos o tres formulaciones de liberación diferenciada, preferentemente en forma de comprimido multicapa, la liberación retardada de (a) extracto deEucommia ulmoidesprovoca la aparición de picos plasmáticos (a) retardados y prolongados en el tiempo. Dicha liberación lenta de (a) favorece la acción sedante de la composición de la invención en todas las etapas del ciclo del sueño, lo que evita los despertares nocturnos, ya que el contacto prolongado de (a) con la mucosa intestinal asegura la presencia de (a) en la sangre durante la mayor parte del tiempo del ciclo del sueño. Además, la liberación lenta de (a) puede conducir a una reducción de los efectos del primer paso hepático.

Al ser un bradicárdico con acción relajante del músculo cardíaco, el (b.1) azafrán que comprende safranal, se insertó en la formulación de liberación inmediata (ii.i) (por ejemplo, en la primera capa (I) de comprimido multicapa); esto da como resultado la relajación del individuo a causa de la desaceleración de la frecuencia cardíaca (actividad bradicárdica) que permite la transición gradual de la vigilia al sueño (etapa NO REM del sueño).

La misma formulación (ii.i) con liberación inmediata (por ejemplo, en la primera capa (I) del comprimido multicapa) también puede contener (c) magnesio (por ejemplo, óxido de magnesio), que contribuye a la reducción del cansancio y la fatiga, de este modo favorece la relajación. Además, (c) el magnesio protege el corazón y la circulación sanguínea contra los efectos del estrés.

La presencia de (b.2) extracto deMagnolia officinalisy/oMagnolia champaca,preferentemente extracto de corteza, en la formulación (ii.ii) con liberación intermedia (por ejemplo, en la tercera capa (III) de comprimido multicapa) garantiza la aparición de picos plasmáticos de (b.2) en avanzada con respecto a los que ocurriría con un mayor tiempo de descomposición (o liberación) del producto, lo que favorece la inducción del sueño en poco tiempo.

Dicha formulación de liberación modulada y diferenciada de los componentes individuales, preferentemente de comprimido multicapa que comprende (a), (b.1), (b.2) y opcionalmente, (c), permite que la composición de la invención actúe a través del extracto de Magnolia (b.2) sobre la inducción de la etapa de sueño inmediatamente después de la relajación dada por el azafrán (b.1), comenzando a actuar ya a nivel de la mucosa gástrica, y a actuar a través del extracto deEucommia ulmoides(a) sobre el mantenimiento de la etapa de sueño profundo durante un período de tiempo prolongado.

Por último, constituye un objetivo de la presente invención una composición farmacéutica para propósito médico especial que comprende o, alternativamente, consiste en la composición de la presente invención.

En aras de la claridad, para lograr el objetivo de la presente invención, los componentes (o componentes activos) de la mezcla (I) de la presente invención (a) y (b.1) y/o (b.2) y opcionalmente, (c) también se puede administrar por separado (preferentemente dentro de un intervalo de tiempo de 30 minutos a 60 minutos) y en cualquier orden excepto, preferentemente, (a) y (b.1) y/o (b.2) y opcionalmente, (c) se administran a un sujeto simultáneamente, incluso con mayor preferencia en una sola composición para lograr un efecto más rápido y para facilitar la administración.

Cuando los ingredientes activos (a) y (b.1) y/o (b.2) y opcionalmente, (c) se administran en una única composición, dicha única composición corresponde a la composición de la presente invención.

La composición de la invención comprende opcionalmente dicho (II) al menos un aditivo y/o excipiente farmacéutico o de calidad alimentaria, es decir, una sustancia desprovista de actividad terapéutica adecuada para uso farmacéutico o alimentario. En el contexto de la presente invención los ingredientes aceptables para uso farmacéutico o alimentario comprenden todas las sustancias auxiliares conocidas por el experto en la técnica tales como, a modo de ejemplo no limitantes, diluyentes, disolventes (incluyendo agua, glicerina, alcohol etílico), solubilizantes, espesantes, edulcorantes, potenciadores del sabor, colorantes, lubricantes, tensioactivos, antimicrobianos, antioxidantes, conservantes, tampones estabilizadores del pH y mezclas de los mismos. Ejemplos no limitantes de tales sustancias son tampones de fosfato, estearato de magnesio, dióxido de silicona, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, saborizantes naturales o artificiales.

A menos que se especifique lo contrario, la expresión "composición comprende un componente en una cantidad comprendida en un rango de x a y" se usa para indicar que dicho componente puede estar presente en la composición en todas las cantidades presentes en dicho rango, aunque no se especifique, extremos del rango comprendido.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto (s) activo (s) que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, mamífero o ser humano que es buscada y definida por un individuo, investigador, veterinario, médico u otro clínico o trabajador de la salud.

De acuerdo con las realizaciones descritas en la presente descripción, las composiciones de la presente invención permiten el tratamiento terapéutico eficaz de enfermedades, síntomas y/o trastornos que se asocian con disfunciones del ciclo del sueño. En particular, las composiciones de la invención, preferentemente formuladas con liberación modulada de los componentes activos individuales ((a), (b.1), (b.2) y/o (c)), aseguran una relajación del sujeto tratado a corto plazo lo que lleva al sujeto a dormirse rápidamente y, además, garantizan la duración del sueño profundo lo que protege al sujeto contra despertares nocturnos o interrupciones tempranas del sueño. Las composiciones de la invención no tienen efectos adversos relevantes.

Parte experimental

La tabla 1 muestra una realización de la composición de la invención que comprende (a), (b.1), (b.2) y (c) formulada para administración oral en forma sólida de un comprimido de tres capas, que incluye una primera capa de liberación inmediata (capa I), una segunda capa de liberación retardada (capa II) y una tercera capa de liberación intermedia (capa III).

Tablal

Prueba de descomposición

Una prueba de descomposición es realizada sobre al menos una composición de acuerdo con la invención, que comprende (a), (b.1), (b.2) y opcionalmente, (c) formulada en forma sólida de comprimido de tres capas para administración oral con el fin de analizar la liberación modulada diferenciada de los componentes (a), (b.1), (b.2) y opcionalmente, (c).

Prueba de calidad del sueño

La calidad del sueño se puede medir por el análisis de varios parámetros: parámetros subjetivos, como la buena calidad del sueño y parámetros objetivos, como la duración de los episodios de sueño, el número de despertares tempranos y el tiempo de sueño.

Con el fin de analizar la eficacia de al menos una composición de acuerdo con la invención en el tratamiento de los trastornos del sueño, a los sujetos a los que se les administró una composición de la invención, que comprende (a), (b.1), (b.2) y opcionalmente, (c) formulados en forma sólida de comprimidos de tres capas para administración oral, debían completar los siguientes cuestionarios:

- Índice de Calidad del Sueño de Pittsburg (PSQI)

- Escala de Excitación Previa al Sueño (PSAS)

- Índice de Gravedad del Insomnio (ISI)

- VAS para la satisfacción del producto.

-Índice de Calidad del Sueño de Pittsburg (PSQI) (Buysse y otros, 1989; Chesson y otros, 2000; Sateia y otros, 2000). PSQI es uno de los cuestionarios que más se utilizan para evaluar la calidad del sueño. Se diseñó para proporcionar una medida confiable, válida y estandarizada de la calidad del sueño. El uso de esta herramienta se justifica por las buenas propiedades psicométricas que la caracterizan y por la presencia de puntuaciones de corte. El punto de corte de la escala se representa por una puntuación superior a 5, considerada patológica.

-Escala de Excitación Previa al Sueño (PSAS) (Nicassio y otros, 1985). PSAS es un cuestionario que puede evaluar tanto la excitación cognitiva como la somática. Esta escala consiste en 16 ítems (8 para el dominio somático y 8 para el dominio cognitivo). Las calificaciones oscilan de 1 (nada) a 5 (extremadamente), con un rango de puntuación entre 8 y 40, para cada uno de los 2 dominios.

-Índice de Gravedad del Insomnio (ISI) (Morin y otros, 2011; Castronovo y otros, 2016).

Inicialmente se llamaba Índice de Discapacidad del Sueño (Morin y otros, 1993), la escala fue posteriormente validada y renombradael Índice de Gravedad del Insomnio(ISI) (Bastien y otros, 2001). La escala fue validada en 2011 por el grupo de Morin (Morin y otros, 2011) y el punto de corte se estableció en 10. En italiano, la escala fue validada en 2016 por Castronovo, Galbiati, Marelli y sus colegas (Castronovo y otros, 2016). Esta herramienta, que consiste en 5 preguntas, se utiliza para determinar la gravedad y el impacto del insomnio en la vida del paciente. El ISI es una escala que consiste en 7 ítems, a través de los cuales el paciente evalúa la dificultad para conciliar el sueño en términos de gravedad (dividida en tres áreas diferentes: “Dificultad para conciliar el sueño”, “Dificultad para mantener el sueño” y “Problema de despertar temprano,”), grado de interferencia con la eficiencia diurna, evidencia de tal deterioro para los demás, grado de malestar y satisfacción global con el sueño. Las calificaciones se distribuyen en una escala Likert de 0 a 4. Para calcular la puntuación, solo se suman los valores de las 5 preguntas para un total de 7 ítems. La puntuación total varía de 0 a 28 y se evalúa de la siguiente manera: 0-7: ausencia de insomnio clínicamente significativo; 8-14: insomnio por debajo del umbral crítico; 15-21: insomnio clínico (gravedad media); 22-28: insomnio clínico (severo). Por favor vea el apéndice para ver el cuestionario completo.

-Escala Analógica Visual (VAS).

Escala de autoevaluación continua de la satisfacción con el producto. Consiste en un segmento (100 mm) en el que el sujeto debe indicar el nivel de satisfacción que percibe entre los dos extremos 0 = “nada” y 100 = “extremo”.

1. Tipo de ensayo: intervencionista, doble ciego, aleatorizado (proporción 1:1): Composición de la invención frente a placebo.

2. Objetivos:

2.1. Objetivo principal

A) Evaluación de los cambios desde el punto de partida en el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburg (PSQI) hasta la visita final del ensayo (día 28) en sujetos adultos con sueño nocturno alterado y sueño de mala calidad que se tratan con la composición de la invención frente a placebo.

2.2. Objetivos secundarios

Evaluación de los cambios desde el punto de partida de la puntuación en la escala frente a placebo

(a) Escala de Excitación Previa al Sueño (PSAS),

(b) Índice de Gravedad del Insomnio (ISI), y

(c) Escala Analógica Visual (VAS)

en la visita final del ensayo en sujetos adultos con sueño nocturno alterado y sueño de mala calidad que se tratan con la composición de la invención.

d) evaluación de los cambios desde el punto de partida en el diario de sueño frente al placebo (tiempo total de sueño (TST); latencia del sueño (SL), eficiencia del sueño (SE %) en la visita final del ensayo en sujetos adultos con sueño nocturno alterado y mala calidad del sueño que se tratan con la composición de la invención.

3. Muestra: 68 sujetos adultos.

3.1. Criterios de inclusión

1. Sujetos hombres y mujeres de 18 años o más y 65 años o menos.

2. Índice de Calidad de Sueño de Pittsburgh (PSQI) puntuación >5.

3. Escala de Excitación Previa al Sueño (PSAS) puntuación > 15 en al menos uno de los dos dominios.

4. Capacidad de entender y firmar el consentimiento informado.

4. Tratamientos

4.1. Producto:

- composición de la invención (en resumen, composición): de acuerdo con la Tabla 1;

- placebo: una formulación oral de una tableta inerte.

4.2 Procedimiento

Se administra un comprimido de composición (1.200 mg) o placebo por vía oral. El producto en ensayo se tomará por la noche 30 minutos a 60 minutos antes de acostarse. El tratamiento durará desde el día 1 hasta el día 27 (el producto que no se utilice se recogerá el día 28).

Las siguientes terapias farmacológicas están prohibidas: benzodiacepinas, fármacos z (zopiclona, eszopiclona, zaleplon yzolpidem), antidepresivos.

5. Visitas

5.1. Visita 1 (Punto de partida) en el Centro di Medicina del sonno - UO Neurologia OSRT (DÍA 1)

Los sujetos firman el consentimiento informado y, una vez que se comprueben los criterios de inclusión y exclusión, se le asigna al grupo de tratamiento doble ciego (aleatorización), se recoge la historia clínica, terapias concomitantes, datos demográficos, se realiza exploración física (constantes vitales, peso y altura para el cálculo del IMC) y una prueba de embarazo en orina.

Todos los sujetos completan los siguientes cuestionarios en el punto de partida:

-Índice de Calidad del Sueño de Pittsburg (PSQI)

-Escala de Excitación Previa al Sueño (PSAS)

-Índice de Gravedad del Insomnio (ISI)

Durante el transcurso del ensayo, los sujetos completan un diario de sueño.

Se entrega el producto de ensayo y se explican los modos de ingesta.

5.2. Visita 2 contacto telefónico (DÍA 14)

Todos los sujetos se contactan por teléfono para evaluar el cumplimiento del tratamiento y los posibles eventos adversos.

5.3. Visita 3 en el Centro di Medicina del sonno - UO Neurologia OSRT (DÍA 28)

Todos los sujetos se someten a un examen físico (signos vitales, peso y talla para el cálculo del IMC).

Todos los sujetos completan los cuestionarios PSQI, PSAS, ISI y VAS y se recopila el diario de sueño que llenan los sujetos. Además, se recoge el producto que no se utilizó.

Se evalúa lo siguiente: eficacia, cumplimiento del tratamiento y posibles eventos adversos.

5.4. Visita 4 contacto de seguimiento por teléfono (DÍA 35)

Todos los sujetos se contactan por teléfono sobre los efectos de la suspensión, el efecto beneficioso del tratamiento y los posibles eventos adversos.

6. Análisis de Datos

6.1. Lista de aleatorización

La lista de aleatorización ciega se creó para los investigadores participantes. La secuencia que debe realizar el paciente se guarda en un solo sobre (uno por paciente), se sella y se archiva en la carpeta del ensayo y se abre solo una vez que el paciente ha sido inscrito/aleatorizado.

6.2. Análisis estadístico

El objetivo principal del ensayo es evaluar el cambio desde el punto de partida hasta el final del ensayo en la puntuación media del PSQI (variable primaria de eficacia) en una comparación directa entre activo y placebo. Para ello, el análisis de la variable de eficacia primaria se realiza mediante un modelo lineal (ANCOVA) con el tratamiento y la puntuación en el punto de partida del PSQI como covariante y la diferencia en la puntuación del PSQI con respecto al punto de partida como variable dependiente. Los resultados se informan como diferencias medias entre tratamientos con intervalos de confianza del 95 % y valores de probabilidad de dos colas.

Al igual que el análisis de la variable principal, el análisis de todos los parámetros secundarios de eficacia se realiza mediante un modelo ANCOVA con tratamiento y mediciones en el punto de partida como covariantes y el cambio con respecto al punto de partida como variable dependiente. Los resultados se informan como diferencias medias entre tratamientos con intervalos de confianza del 95 % y valores de probabilidad de dos colas.

El mismo enfoque estadístico (ANCOVA) se utiliza para el análisis de los cambios desde el punto de partida a la visita intermedia (visita 3).

Ya que todos los análisis que se realizan en las variables secundarias de eficacia y las visitas intermedias (visita 3) son solo exploratorios o respaldan los resultados que se obtienen en la variable principal, no se realiza ningún ajuste de nivel significativo para tener en cuenta las comparaciones múltiples.

Los datos que faltan sobre la variable principal de eficacia y todas las variable secundarias de eficacia se imputan utilizando la última observación arrastrada (LOCF). Todos los análisis de eficacia se realizan en la población con intención de tratar (ITT). El análisis de la variable principal de eficacia también se realiza en la población por protocolo (PP) para evaluar la robustez de los resultados, mientras que los datos de tolerabilidad se evalúan en la población de seguridad. La versión 9.4 del software SAS se utiliza para el análisis estadístico y la gestión de datos.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende

(I) una mezcla que comprende, o alternativamente, que consiste en:

(a) un extracto deEucommia ulmoides,

(b.1) un azafrán que comprende safranal, y

(b.2) un extracto deMagnolia officinalisy/oMagnolia champacaque comprende honokiol; y opcionalmente, dicha composición comprende

(II) al menos un aditivo y/o excipiente farmacéutico o de calidad alimentaria.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho (b.1) azafrán comprende safranal en un % en peso comprendido en un rango de 0,01 % a 1,5 % con respecto al peso total de (b.1), preferentemente comprendido de 0,05 % a 1 %, con mayor preferencia comprendido de 0,1 % a 0,5 %; preferentemente dicho azafrán es un extracto seco de estigmas deCrocus sativus.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que dicho (b.2) extracto deMagnolia officinalisy/oMagnolia champacacomprende honokiol en un % en peso comprendido en un rango de 0,1 % a 10 % con respecto al peso total de (b.2), preferentemente comprendido de 1 % a 5 %, con mayor preferencia comprendido de 1,5 % a 2.5 %, preferentemente dicho (b.2) es un extracto seco de corteza, hojas y/o flores deMagnolia officinalisy/oMagnolia champaca,preferentemente extracto seco de corteza.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha mezcla (I) comprende además (c) magnesio, preferentemente óxido de magnesio.

5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha mezcla (I) comprende o, alternativamente, consiste en:

(a) extracto deEucommia ulmoides,preferentemente extracto seco de corteza;

(b.1) azafrán que comprende safranal en % en peso comprendido de 0,1 % a 0,5 % con respecto al peso total de (b.1), preferentemente azafrán tal como extracto seco de estigmas deCrocus sativus;

(b.2) extracto deMagnolia officinalisy/oMagnolia champacaque comprende honokiol en % en peso comprendido de 1.5 % a 2,5 % con respecto al peso total de (b.2), preferentemente extracto seco de corteza; y, opcionalmente,

(c) magnesio, preferentemente óxido de magnesio.

6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición está en forma sólida para la administración oral y comprende:

- (i) una primera formulación de liberación retardada que comprende dicho (a) extracto deEucommia ulmoides,en la que dicho extracto (a) se libera en el tracto intestinal de un sujeto en un rango comprendido de 1,5 horas a 8 horas después de la administración de la composición a dicho sujeto, preferentemente comprendido de 2 horas a 7 horas, con mayor preferencia comprendido de 2,5 horas a 6 horas;

- (ii.i) una segunda formulación de liberación inmediata que comprende: dicho (b.1) azafrán, que comprende safranal en % en peso comprendido de 0,01 % a 1,5 % con respecto al peso total de (b.1), preferentemente comprendido de 0,05 % a 1 %, con mayor preferencia comprendido de 0,1 % a 0,5 %; en la que dicho (b.1) se libera en la mucosa gástrica en un rango comprendido de 5 minutos a 45 minutos o de 5 minutos a 20 minutos después de la administración de la composición a dicho sujeto, preferentemente de 5 minutos a 15 minutos, con mayor preferencia de 5 minutos a 10 minutos;

- (ii.ii) una tercera formulación de liberación intermedia que comprende dicho (b.2) extracto deMagnolia officinalisy/oMagnolia champaca,que comprende honokiol en un % en peso comprendido de 0,1 % a 10 % con respecto al peso total de (b.2), preferentemente comprendido de 1 % a 5 %, con mayor preferencia comprendido de 1,5 % a 2,5 %; en la que dicho extracto (b.2) se libera en el primer tracto intestinal dentro de un tiempo comprendido en un rango de 20 minutos a 120 minutos o de 20 minutos a 90 minutos después de la administración de la composición a dicho sujeto, preferentemente comprendido de 20 minutos a 60 minutos, con mayor preferencia comprendido de 20 minutos a 45 minutos.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la composición en forma sólida para administración oral comprende:

- (i) dicha primera formulación de liberación retardada que comprende dicho (a) extracto deEucommia ulmoidescomo extracto seco de corteza deEucommia ulmoides;y

- (ii.i) dicha segunda formulación de liberación inmediata que comprende dicho (b.1) azafrán como extracto seco de estigmas deCrocus sativusque comprende safranal en % en peso comprendido de 0,1 % a 0,5 % con respecto al peso total de (b.1); y

- (ii.ii) dicha tercera formulación de liberación intermedia que comprende dicho (b.2) extracto seco de corteza deMagnolia officinalisque comprende honokiol en un % en peso comprendido de 1,5 % a 2,5 % con respecto al peso total de (b.2).

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en la que dicha (ii.i) segunda formulación de liberación inmediata comprende dicho (b.1) azafrán que comprende safranal y (c) magnesio, preferentemente óxido de magnesio, en la que dicho (b.1) azafrán y (c) magnesio se liberan en la mucosa gástrica en un rango comprendido de 5 minutos a 45 minutos o de 5 minutos a 20 minutos después de la administración de la composición a dicho sujeto, preferentemente de 5 minutos a 15 minutos, con mayor preferencia de 5 minutos a 10 minutos.

9. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en la que la composición está en forma sólida multicapa para administración oral que comprende:

- una primera capa que comprende o, alternativamente, que consiste en dicha (ii.i) segunda formulación de liberación inmediata que comprende dicho (b.1) azafrán que comprende safranal;

- una segunda capa, preferentemente al menos parcialmente subyacente a la primera capa, que comprende o, alternativamente, que consiste en dicha primera formulación (i) de liberación retardada que comprende dicho (a) extracto deEucommia ulmoides;y

- una tercera capa, preferentemente al menos parcialmente subyacente a la segunda capa, que comprende o, alternativamente, que consiste en dicha (ii.ii) tercera formulación de liberación intermedia que comprende dicho (b.2) extracto deMagnolia officinalisque comprende honokiol.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha primera capa comprende o, alternativamente, consiste en dicha (ii.i) segunda formulación de liberación inmediata que comprende dicho (b.1) azafrán que comprende safranal y (c) magnesio, preferentemente óxido de magnesio.

11. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición es para su uso como medicamento.

12. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicha composición es para su uso en un procedimiento para el tratamiento preventivo y/o curativo de al menos una enfermedad, síntoma y/o trastorno que se asocia con la disfunción del ciclo del sueño en un sujeto que lo necesite.

13. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que, dicha al menos una enfermedad, síntoma y/o trastorno se selecciona entre insomnio, incapacidad para conciliar el sueño, dificultad para conciliar el sueño, despertar temprano, interrupción del sueño profundo por uno o más despertares nocturnos y somnolencia diurna excesiva.

14. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en la que dicha composición es para su uso en un procedimiento para el tratamiento preventivo y/o curativo simultáneo de al menos un trastorno de la etapa NO REM del sueño y al menos un trastorno de la etapa REM del sueño profundo.