ES2965394T3 - Compuestos y composiciones para el tratamiento del cáncer - Google Patents

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Gavitt Woodard
Tsze Tsang
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Abstract

La presente divulgación proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento del cáncer y la fibrosis. Las composiciones farmacéuticas divulgadas pueden incluir uno o más compuestos que contienen pirazolilo, o un derivado de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones para el tratamiento del cáncer
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad a tenor de 35 U.S.C. §119(e) de la solicitud provisional de EE.UU. n.° 62/356261, presentada el 29 de junio de 2016.
Introducción
Las vías de señalización Hedgehog (Shh or Hh), WNT, FGF y BMP se unen durante la embriogénesis, la regeneración de tejidos y la carcinogénesis. La activación aberrante de las vías de señalización de Hh puede tener consecuencias patológicas en diversos tumores humanos. Además, la vía de señalización de Hh desempeña un papel importante en la fibrosis. La señalización de Hh puede activar las células estromales, lo que da como resultado una mayor proliferación estromal y epitelial, y también participa en la transdiferenciación y proliferación de miofibroblastos. En respuesta a una lesión tisular, las Hedgehog son glicoproteínas secretadas que inician la transducción de señales Hh uniéndose a un complejo proteico transmembrana que incluye PATCHED1 (ptch1) y SMOOTHENED (smo) y provocando una cascada de eventos de transducción de señales citoplasmáticas, incluida la inhibición de una proteína quinasa A que conduce a la transcripción de los factores de transcripción de dedos de cinc GLI. La familia<g>L<i>de los factores de transcripción de dedos de cinc traduce el estímulo Hh extracelular en programas transcripcionales definidos de una manera dependiente del contexto y específica del tipo de célula (Ruiz I Altabaet al.,2002, Nat. Rev. Cancer 2:361-72).
Varias proteínas, incluidas las proteínas de la GLI, están implicadas en la mediación de la señalización Hh (Katoh y Katoh, 2005, Cancer Biol. Ther. 4:1050-4). Los vertebrados tienen al menos tres proteínas GLI distintas, GLI (también conocidas como GLI1), GLI2 y GLI3. Estas proteínas son miembros de la familia GLI de factores de transcripción con dedos de cinc y comparten un dominio de dedo de cinc C2-H2 altamente conservado (que tiene cinco motivos de unión al ADN de dedos de cinc) conDrosofilaCubitus interruptus (Ci) y el gen determinante del sexo deCaenorhabditis eleganstra-1 (Huiet al.,1994, Dev. Biol. 162:402-13).
Aunque la investigación ha investigado la señalización Hh enDrosífilay el desarrollo murino, la comprensión de los mecanismos moleculares, los programas tumorigénicos y las vías fibrogénicas que se activan en respuesta a la señalización de Hh y la actividad de GLI en el cáncer y la fibrosis humanos aún es limitada. Sin embargo, una propiedad común del cáncer y la fibrosis asociados a Hh es el nivel elevado de expresión de una o más proteínas GLI.
RAS es una familia de proteínas relacionadas que pertenecen a la pequeña clase de proteínas GTPasa. Las GTPasas pequeñas son una familia de enzimas hidrolasas que se encuentran en el citosol y que pueden unirse e hidrolizar el trifosfato de guanosina (GTP). Como tales, las proteínas RAS participan en la transmisión de señales dentro de las células. Por ejemplo, cuando RAS se activa mediante las señales entrantes, posteriormente activa otras proteínas, lo que luego conduce a la activación de genes implicados en el crecimiento celular, la diferenciación y la supervivencia celular. Como resultado, las mutaciones en los genes Ras pueden conducir a la producción de proteínas mutante en RAS, tales como, por ejemplo, proteínas RAS que son más activas que las RAS de tipo salvaje. Esto puede provocar señales no deseadas e hiperactivas dentro de la célula, incluso en ausencia de señales celulares entrantes. Debido a que las señales RAS están implicadas en el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular, la señalización RAS hiperactiva puede provocar cáncer. Además, la señalización RAS puede inducir la señalización de Hedgehog durante la formación de ciertos tumores. Por ejemplo, la activación de Ras puede regular la señalización de Hedgehog durante la formación de tumores.
Sumario
La presente divulgación se refiere a compuestos, composiciones y métodos para inhibir la tumorigénesis, el crecimiento tumoral y la supervivencia tumoral. Las composiciones incluyen compuestos eficaces para el tratamiento del cáncer. La presente divulgación también se refiere a compuestos, composiciones y métodos para inhibir la fibrosis. Las composiciones incluyen compuestos eficaces para el tratamiento de la fibrosis.
En algunos casos, las composiciones incluyen compuestos eficaces para inhibir las vías de señalización de Hedgehog y GLI. Por ejemplo, los compuestos, las composiciones y los métodos encuentran uso en el tratamiento de cánceres en los que las proteínas GLI están sobreexpresadas. En algunos casos, los compuestos, las composiciones y los métodos encuentran uso en el tratamiento de la fibrosis en la que las proteínas GLI están sobreexpresadas. En algunos casos, los compuestos, las composiciones y los métodos encuentran uso en el tratamiento de cánceres con mutaciones en RAS (por ejemplo, cánceres que sobreexpresan proteína(s) mutante en RASs).
Las realizaciones de la presente divulgación proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas, kits y métodos útiles para el tratamiento de varios tipos de cánceres. Dichos cánceres incluyen, pero sin limitaciones, cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC), cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, mesotelioma, melanoma, sarcoma, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer hepatocelular, cáncer nasofaríngeo, glioma y otros.
Las realizaciones de la presente divulgación proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas, kits y métodos útiles para el tratamiento de diversos tipos de fibrosis. Los tipos de fibrosis que se pueden tratar incluyen, pero sin limitaciones, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis endomiocárdica, artofibrosis, enfermedad de Crohn, fibrosis mediastínica, mielofibrosis, fibrosis retroperitoneal y otras.
Los aspectos de la presente divulgación incluyen un compuesto de fórmula (I):
en donde
cada uno de X1 y X2 es independientemente N o C, en donde uno de X1 y X2 es N y uno de X1 y X2 es C, tal que el anillo N forma un doble enlace con cualquiera de X1 y X2 es C;
R1 es arilo o arilo sustituido;
R2 es arilo o arilo sustituido;
R3 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;
R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; y
R5 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;
y sales, hidratos, solvatos o estereoisómeros de los mismos.
En algunas realizaciones, X1 es N y X2 es C.
En algunas realizaciones, X1 es C y X2 es N.
En algunas realizaciones, R1 es arilo sustituido.
En algunas realizaciones, R2 es arilo sustituido.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre alquilo C1-C6, heteroarilo y heteroarilo sustituido.
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R4 es alquilo o alquilo sustituido.
En algunas realizaciones, R5 es alquilo sustituido.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre: 5-hidroxi-4,4-dimetilpentilo; 5-hidroxi-5-metilhexilo; 3-metoxipropilo; 3-oxo-3-metoxipropilo; 2-metoxietilo; 3-(dimetilamino)propilo; 4-metoxibutilo; 2-etoxietilo; 5-hidroxipentilo; 6-hidroxihexilo; 4-hidroxibutilo; y acetato de metilo.
En algunas realizaciones, R5 es heterociclilo o heterociclilo sustituido.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre: (4-metilmorfolin-2-il)metilo; 4-(metoximetil)-1-metilpiperidin-4-ilo; 3-(metoximetil)-1-metilazetidin-3-ilo; 3-(metoximetil)oxetan-3-ilo; 3-((dimetilamino)metil)oxetan-3-ilo; oxetan-3-ilo; 4-metoxi-1-metilpirrolidin-3-ilo; 6-metoxihexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo; y 6-(dimetilamino)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo; o estereoisómeros de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (Ia)
en donde
R3 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;
R5 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R6y R7 cada uno de ellos se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido y sulfonilo, en donde m y n se seleccionan cada uno independientemente de un número entero de 1 a 5;
y sales, hidratos, solvatos o estereoisómeros de los mismos.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre alquilo Ci-C6, heteroarilo y heteroarilo sustituido.
En algunas realizaciones, al menos una R6 es halógeno.
En algunas realizaciones, al menos una R7 es halógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (Ib):
en donde
R5 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R6 y R7 cada uno de ellos se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido y sulfonilo, en donde m y n se seleccionan cada uno independientemente de un número entero de 1 a 5;
y sales, hidratos, solvatos o estereoisómeros de los mismos.
En algunas realizaciones, al menos una R6 es halógeno.
En algunas realizaciones, al menos una R7 es halógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (Ic):
en donde
R3 es furanilo o furanilo sustituido;
R5 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R6 y R7 cada uno de ellos se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido y sulfonilo, en donde m y n se seleccionan cada uno independientemente de un número entero de 1 a 5;
y sales, hidratos, solvatos o estereoisómeros de los mismos.
En algunas realizaciones, al menos una R6 es halógeno.
En algunas realizaciones, al menos una R7 es halógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre:
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 1 );
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 2);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 3);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 4);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 5 );
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 6 );
4-butil-1-(3-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida ( Compuesto 7);
4-butil-1-(3-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 8);
4-butil-1-(2,5-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 9);
4-butil-3-(3,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 10 );
4-butil-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 11);
4-butil-1-(4-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 12);
4-butil-1-(4-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 13);
4-butil-1,3-bis(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 14); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-p-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 15);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-1-p-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 16); 4-butil-1-(3-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 17);
4-butil-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 18);
4-butil-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 19);
3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-fenil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 20);
3- (4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-fenil-4-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 21);
4- butil-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H- pirazol-5-carboxamida (Compuesto 22);
4-butil-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H- pirazol-5-carboxamida (Compuesto 23);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-N-(3-(dimetilamino)propil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 24);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(4-metoxibutil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 25 );
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-N,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 26);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 28);
4-butil-1-(4-doro-2-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 29);
4-butil-1-(4-doro-2-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida ( Compuesto 30);
3- (4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)propanoato de metilo (Compuesto 31);
4- butiM-(2,4-difluorofeml)-N-(2-etoxietil)-3-(4-fluorofeml)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 32 );
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxipentil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 33); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(6-hidroxihexil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 34); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxibutil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 35); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxibencil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 36); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida ( Compuesto 37);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenetil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 38); 4-butil-N-(3-clorobencil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 39); 4-butil-N-(3,4-diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 40); 4-butil-N-(3,5-diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 41); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-N-((S)-1-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 42); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-N-((R)-1-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 43); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 44); 4-butil-N-(2,3-dimetoxibencil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 45) ;
4-butil-N-(2,4-dimetoxibencil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 46) ;
4-butil-N-(3,4-dimetoxibencil)-3-(4-fluorofenil)-N,5-dimetil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 47);
4-butil-N-(4-(dimetilamino)bencil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 48);
4-butil-N-(3-(dimetilamino)propil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 49);
4-butil-N-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 50);
4-butil-N-(ciclohexilmetil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 51); 4-butil-N-(3,5-dimetoxibendl)-3-(4-fluorofeml)-N,5-dimetiM-feml-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 52);
4-butil-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 53);
4-butil-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 54);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-m-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 55); 4-butil-3-(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 56);
4-butil-3-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 57); 4-butil-3-(4-clorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 58); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-p-tolil-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 59); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 60);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-m-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida ( Compuesto 61);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-p-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 62);
3- (4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-1-p-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 63);
4- butil-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 64);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(3-morfolinopropil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 65); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 66);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-N-(tiofen-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 67); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 68);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)etil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 69);
4-butil-N-(2-fluoroetil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 70);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-N-(3-(piperidin-1-il)propil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-neopentil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 72);
4-butil-N-(cidopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 73); 4-butil-N-(2-(dimetilamino)-2-metilpropil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 74 );
4-butil-N-(3-(dimetilamino)butil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 75);
4-butil-N-(2-(dimetilamino)propil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 76);
4-butil-N-(3-(dimetilamino)-2-metilpropil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 77 );
N-bencil-4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(2-hidroxietil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 78) ;
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-(metilsulfonil)etil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 79) ;
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(4-(morfolinometil)bencil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 80);
2-(4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 81);
ácido 2-(4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acético (Compuesto 82);
4-butil-N-(2-cianoetil)-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 83);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-hidroxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 84);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 85);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 86);
4-butil-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 89);
4-butil-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 90); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 91);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 92);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirrol-2-ilo )-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 93);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 94);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-ilo )-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 95);
1- (2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 96);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-3-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 97);
2- (4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-5-metil-3-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo ( Compuesto 98);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(5-metiltiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 99);
1- (2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(5-metiltiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 100);
4-(5-clorotiofen-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 101);
4-(5-clorotiofen-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 102);
2- (1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 103);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(2-hidroxi-2-metilpropilamino)-2-oxoetil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 104);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(1,1-dioxo-1-tiomorfolina-2-oxoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 105);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 106);
1-(2,4-difluorofenil)-N-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 107);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-(oxetan-3-ilamino)-2-oxoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 108);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-oxoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 109);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(3-hidroxi-3-metilcidobutilamino)-2-oxoetil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 110);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 111);
1- (2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(2-hidroxietilamino)-2-oxoetil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 112);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 113);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 114);
1.3- bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol -5-carboxamida (Compuesto 115);
1.3- bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 116);
1.3- bis(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol -5-carboxamida (Compuesto 117);
1.3- bis(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 118);
2- (1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 119);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 120);
2-(4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 121);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(3-morfolinopropil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 122);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 123);
1-(2,4-difluorofenil)-N-(2,4-dihidroxibutil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 124);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-(5-((3 aS,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamido)etil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 125);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-morfolinoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 126);
1- (2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 127);
2- (1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamido)acetato de 2-hidroxietilo (Compuesto 128);
1.3- bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol -5-carboxamida (Compuesto 129);
1.3- bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 130);
2-(1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 131);
2-(1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)propanoato de (2S)-metilo (Compuesto 132);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 133);
2-(4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 134);
4- (5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro- 1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 135);
5- (5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (Compuesto 136);
2-(5-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 137);
2-((4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)metilo )morfolina-4-carboxilato de ferc-butilo (Compuesto 138);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((R)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 139);
(4S,SR)-4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((R)-4-metilmorfolin-2-ilo )metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 140);
(4R,5S)-4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((R)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 141);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((S)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 142);
(4S,SR)-4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((S)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 143);
(4R,5S)-4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((S)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 144);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((4-etilmorfolin-2-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 145);
4-(5-clorofuran-2-il)-N-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 146);
4- (5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((4-isopropilmorfolin-2-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 147);
1.3- bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(5-metilfuran-2-il)-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 148);
1.3- bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4-(5-(trifluorometil)furan-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 149);
1.3- bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(5-(metilcarbamoil)furan-2-il)-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 150);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((4-metoxi-1-metilpiperidin-4-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 151);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(4-(metoximetil)-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 152);
4- (5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 153);
4- (5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(3-(metoximetil)-1-metilazetidin-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 154);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((3-metoxioxetan-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 155);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(3-(metoximetil)oxetan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 156);
4- (5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((3-(dimetilamino)oxetan-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 157);
4- (5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(3-((dimetilamino)metil)oxetan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 158);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((4,6-dimetilmorfolin-2-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 159);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4,6,6-trimetilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 160);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((7-metil-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-5-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 161);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((8-metil-2,5-dioxa-8-azaspiro[3.5]nonano-6-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 162);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((2,8-dimetil-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-6 -il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 163);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((4,5-dimetilmorfolin-2-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 164);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4,5,5-trimetilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 165);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4-metil-7-oxa-4-azaspiro[2.5]octan-6-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 166);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((5-metil-2,8-dioxa-5-azaspiro[3.5]nonano-7-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 167);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((5-metil-2,8-dioxa-5-azaspiro[3.5]nonano-7-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 168);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4,5,6-trimetilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 169);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(oxetan-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 170);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)etil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 171);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(3-(dimetilamino)-2-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H -pirazol-5-carboxamida (Compuesto 172);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(4-metoxi-1-metilpirrolidin-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 173);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((3S,6R)-6-metoxihexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 174);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((3S,6S)-6-(dimetilamino)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il)-5-metil-4.5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 175);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(((8aS)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)metil)-5-metil-4.5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 176);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(((8aR)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)metil)-5-metil-4.5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 177);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(((9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 178);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(((9aR)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 179);
4-(5-dorofuran-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 180);
4-butil-1-(4-doro-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 181);
4-butil-1-(4-doro-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 182);
1-(4-doro-2-fluorofenil)-4-(5-dorofuran-2-il)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil) -4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 183);
4-(5-clorofuran-2-il)-3-(4-clorofenil)-1-(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 184);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol -5-carboxamida (Compuesto 185);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 186);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxioxetan-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 187);
4-(5-clorofuran-2-il)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 188);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5 -carboxamida (Compuesto 189);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metil)-5-metil-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 190); y
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxioxetan-3-il)metil)-5-metil-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5 -carboxamida (Compuesto 191).
Los aspectos de la presente divulgación incluyen una composición farmacéutica que incluye un compuesto como se divulga en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los aspectos de la presente divulgación incluyen un método para tratar a un sujeto con una afección cancerosa. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de la presente divulgación, donde la afección cancerosa se caracteriza por expresar una proteína GLI y donde la administración da como resultado el tratamiento del sujeto.
Los aspectos de la presente divulgación incluyen un método para tratar a un sujeto con una afección cancerosa. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de la presente divulgación, donde la afección cancerosa es un cáncer con mutación RAS, y donde la administración da como resultado el tratamiento del sujeto.
Los aspectos de la presente divulgación incluyen un método para tratar una fibrosis en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de la presente divulgación, donde la administración da como resultado el tratamiento de una fibrosis en el sujeto.
Descripción detallada
Los aspectos de la presente divulgación incluyen compuestos, composiciones farmacéuticas, métodos y kits útiles para el tratamiento de un cáncer en un sujeto. En algunos casos, la afección cancerosa se caracteriza por expresar un polipéptido GLI. En algunos casos, la afección cancerosa es un cáncer con mutación de RAS (por ejemplo, un cáncer en el que se sobreexpresan proteínas mutante en RASs). Los compuestos, composiciones farmacéuticas métodos y kits en cuestión también son útiles para el tratamiento de una fibrosis en un sujeto.
Antes de describir las realizaciones de la presente divulgación, debe entenderse que la presente invención no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que pueden, por supuesto, variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente y no pretende ser limitante, dado que el alcance de la presente invención solo estará limitado por las reivindicaciones adjuntas.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta el décimo de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente otra cosa, entre el límite superior e inferior de ese rango y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese rango establecido está abarcado dentro de las realizaciones. Los límites superior e inferior de estos rangos más pequeños pueden incluirse independientemente en los rangos más pequeños que también están abarcados dentro de las realizaciones, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo establecido. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, en las realizaciones también se incluyen los intervalos que excluyen cualquiera de estos límites.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención. Aunque también se puede utilizar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento en la práctica o prueba de la presente invención, ahora se describen métodos y materiales de ejemplo.
La mención de cualquier publicación es para su divulgación antes de la fecha de presentación y no debe interpretarse como admisión de que la presente invención no tiene derecho a preceder a dicha publicación en virtud de la invención anterior. Más aún, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales, que tal vez deban ser confirmadas independientemente.
Cabe señalar que, tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "y" y "el/la" incluyen las referencias en plural salvo que el contexto indique claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a un "compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica, etc.
Términos
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el significado comprendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invención. Las siguientes referencias proporcionan a los expertos una definición general de muchos de los términos utilizados en esta invención: Singletonet al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2a ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5a ed., R. Riegeret al.(eds.), Springer Verlag (1991); y Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). Tal como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen los significados asignados a menos que se especifique otra cosa.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, y puede incluir radicales di- y multivalentes, que tienen el número indicado de átomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa de uno a diez carbonos). Los ejemplos de radicales hidrocarbonados saturados incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo y 3-(1,4-pentadienilo) y los homólogos e isómeros superiores.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo (acetilenilo), 1 -propinilo, 1- y 2-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores.
Tal como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un sustituyente hidrocarbonado poliinsaturado, aromático que tiene de 5 a 12 miembros en el anillo, que puede ser un anillo único o anillos múltiples (por ejemplo, hasta tres anillos) que están fusionados o unidos covalentemente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo y bencilo. Otros grupos arilo también son útiles en las realizaciones.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarbono cíclico saturado que tiene de 3 a 15 carbonos y de 1 a 3 anillos que pueden fusionarse o unirse covalentemente. Los grupos cicloalquilo útiles en las realizaciones incluyen, pero sin limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los grupos bicicloalquilo útiles en las realizaciones incluyen, pero sin limitaciones, [3.3.0]biciclooctanilo, [2.2.2]biciclooctanilo, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), espiro[3.4]octanilo, espiro[2,5]octanilo, etc.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquenilo" se refiere a un hidrocarbono cíclico insaturado que tiene de 3 a 15 carbonos y de 1 a 3 anillos que pueden fusionarse o unirse covalentemente. Los grupos cicloalquenilo útiles en las realizaciones incluyen, pero sin limitaciones, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los grupos bicicloalquenilo también son útiles en las realizaciones.
Tal como se usa en el presente documento, el término "halógeno" se refiere a los elementos que incluyen flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I).
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sustituyente hidrocarbonado poliinsaturado, aromático que tiene 5-12 miembros en el anillo, que puede ser un anillo único o anillos múltiples (por ejemplo, hasta tres anillos) que están fusionados o unidos covalentemente, y que tiene al menos un heteroátomo en el anillo, tal como N, O o S. Se puede unir un grupo heteroarilo al resto de la molécula a través de un heteroátomo, o se puede unir un grupo heteroarilo al resto de la molécula a través de un átomo de carbono del grupo heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1 -pirazolilo, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzoimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los grupos heteroarilo adicionales útiles en las realizaciones incluyen N-óxido de piridilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo o cualquiera de los radicales sustituidos, especialmente mono o disustituidos.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo" se refiere a un hidrocarbono cíclico saturado que tiene de 3 a 15 miembros en el anillo y de 1 a 3 anillos que pueden fusionarse o unirse covalentemente, y que tiene al menos un heteroátomo en el anillo, tal como N, O o S. Además, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, oxiranilo, oxetanilo, hexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-ilo, hexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-6-ilo y similares.
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, en el que alquilo es como se define en el presente documento. Alcoxi incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi y similares. El término "alcoxi" también se refiere a los grupos alquenil-O-, cicloalquil-O-, cicloalquenil-O- y alquinil-O-, donde alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquinilo son como se definen en el presente documento.
La expresión "alcoxi sustituido" se refiere a los grupos alquil-O- sustituido, alquenil-O- sustituido, cicloalquil-O-sustituido, cicloalquenil-O- sustituido y alquinil-O- sustituido donde alquilo sustituido, alquenilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido y alquinilo sustituido son como se definen en el presente documento.
"Amino" se refiere al grupo -NH<2>.
La expresión "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR donde cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclilo, a condición de que al menos un R no sea hidrógeno.
"Acilamino" se refiere a los grupos -NR<20>C(O)alquilo, -NR<20>C(O)alquilo sustituido, N R<20>C(O)cicloalquilo, -NR<20>C(O)cicloalquilo sustituido, -NR<20>C(O)cicloalquenilo, -NR<20>C(O)cicloalquenilo sustituido, -NR<20>C(O)alquenilo, -NR<20>C(O)alquenilo sustituido, -NR<20>C(O)alquinilo, -NR<20>C(O)alquinilo sustituido, -NR<20>C(O)arilo, -NR<20>C(O)arilo sustituido, -NR<20>C(O)heteroarilo, -NR<20>C(O)heteroarilo sustituido, -NR<20>C(O)heterociclilo y -NR<20>C(O)heterociclilo sustituido, en los que R<20>es hidrógeno o alquilo y en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en el presente documento.
"Aminocarbonilo" o el término "aminoacilo" se refieren al grupo -C(O)NR<21>R<22>, en el que R<21>y R<22>se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido y donde R<21>y R<22>están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido y en el que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en el presente documento.
"Sulfonilo" se refiere al grupo SO<2>-alquilo, SO<2>-alquilo sustituido, SO<2>-alquenilo, SO<2>-alquenilo sustituido, SO<2>-cicloalquilo, SO<2>-cicloalquilo sustituido, SO<2>-cicloalquenilo, SO<2>-cicloalquenilo sustituido, SO<2>-arilo, SO<2>-arilo sustituido, SO<2>-heteroarilo, SO<2>-heteroarilo sustituido, SO<2>-heterociclilo y SO<2>-heterociclilo sustituido, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en el presente documento. El sulfonilo incluye, a modo de ejemplo, metil-SO<2>-, fenil-SO<2>- y 4-metilfenil-SO<2>-.
"Oxo" se refiere al átomo (=O).
El término "aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquil sustituido-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil sustituido-C(O)O-, aril-C(O)O-, heteroaril-C(O)O- y heterociclil-C(O)O- en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclilo son como se definen en el presente documento.
"Éster de carboxilo" o "carboxi éster" o los términos "carboxialquilo" o "carboxilalquilo" se refieren a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-alquilo sustituido, -C(O)O-alquenilo, -C(O)O-alquenilo sustituido, -C(O)O-alquinilo, -C(O)O-alquinilo sustituido, -C(O)O-arilo, -C(O)O-arilo sustituido, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-cicloalquilo sustituido, -C(O)O-cicloalquenilo, -C(O)O-cicloalquenilo sustituido, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)O-heteroarilo sustituido, -C(O)O-heterociclilo y -C(O)O-heterociclilo sustituido, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en el presente documento.
"Ciano" o "nitrilo" se refiere al grupo -CN.
Tal como se usa en el presente documento, el término "estereoisómeros" se refiere a compuestos de las realizaciones que poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces. Se pretende que todos los racematos, diastereómeros, enantiómeros, isómeros geométricos (es decir, isómeros cis/trans) y los estereoisómeros individuales estén todos comprendidos dentro del alcance de las realizaciones.
Una "marcador" o un "resto detectable" es una composición detectable por medios espectroscópicos, fotoquímicos, bioquímicos, inmunoquímicos, químicos u otros medios físicos. Por ejemplo, marcadores útiles incluyen 3H, 125I, 32P, colorantes fluorescentes, reactivos densos en electrones, enzimas (por ejemplo, como se usa comúnmente en un ELISA), biotina, digoxigenina, o haptenos y proteínas u otras entidades que se pueden volver detectables, por ejemplo, incorporando un radiomarcador en un compuesto de molécula pequeña. Los marcadores pueden incorporarse a un compuesto en cualquier posición.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a composiciones que son fisiológicamente tolerables y normalmente no producen una reacción alérgica o adversa similar cuando se administran a un sujeto, tal como un sujeto humano. Por ejemplo, la expresión "farmacéuticamente aceptable" también puede significar aprobado por una agencia reguladora de un gobierno federal o estatal o incluido en la Farmacopea de los EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, tal como en seres humanos.
Los términos "polipéptido", "péptido" y "proteína" se utilizan indistintamente en el presente documento para referirse a un polímero de restos de aminoácidos. Los términos se aplican a polímeros de aminoácidos en donde uno o más restos de aminoácidos son un mimético químico artificial de un aminoácido correspondiente de origen natural, así como a polímeros de aminoácidos naturales, aquellos que contienen restos modificados y polímeros de aminoácidos no naturales.
Tal como se usa en el presente documento, el término "profármaco" se refiere a compuestos que sufren fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de las realizaciones. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de las realizaciones mediante métodos químicos o bioquímicos en un entornoex vivo.Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de las realizaciones cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico adecuado.
Tal como se usa en el presente documento, el término "sales" se refiere a sales de compuestos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de las realizaciones contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o sal de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de las realizaciones contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácidos poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las procedentes de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso, y similares, así como las sales procedentes de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos, tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de las realizaciones contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o ácidos.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el precursor de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de las realizaciones.
Tal como se usa en el presente documento, el término "solvatos" se refiere a compuestos de las realizaciones que están en complejo con un disolvente. Los disolventes que pueden formar solvatos con los compuestos de las realizaciones incluyen disolventes orgánicos comunes tales como alcoholes (metanol, etanol, etc.), éteres, acetona, acetato de etilo, disolventes halogenados (cloruro de metileno, cloroformo, etc.), hexano y pentano. Los disolventes adicionales incluyen agua. Cuando el agua es el disolvente para formar complejos, el complejo se denomina "hidrato".
"Sustituido" se refiere a un grupo en donde uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen independientemente con el mismo o diferente sustituyente o sustituyentes. Los sustituyentes habituales incluyen, pero sin limitaciones, -X, -R<14>, -O-, =O, -OR<14>, -SR<14>, -S-, =S, -NR<14>R<15>, =NR<14>, -CX<3>, -CF<3>, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO<2>, =N<2>, -N<3>, -S(O)<2>O-, -S(O)<2>OH, -S(O)<2>R<14>, -OS(O<2>)O-, -OS(O)<2>R<14>, -P(O)(O-)<2>, -P(O)(OR<14>)(O<‘>), -OP(O)(OR<14>)(OR<15>), -C(O)R<14>, -C(S)R<14>, -C(O)OR<14>, -C(O)NR<14>R<15>, -C(O)O<-,>-C(S)OR<14>, -NR<16>C(O)NR<14>R<15>, -NR<16>C(S)NR<14>R<15>, - NR<17>C(NR<16>)NR<14>R<15>y -C(NR<16>)NR<14>R<15>, donde cada X es independientemente un halógeno, y donde"R<14>", "R<15>", "R<16>" y "R<17>" son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -NR<18>R<19>, -C(O)R<18>o -S(O)<2>R<18>u opcionalmente R<18>y R<19>junto con el átomo al que ambos están unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido, y donde "R<18>", "R<19>" y "R<22>"se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido.
Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llegó definiendo sustituyentes con sustituyentes adicionales para ellos mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que está sustituido a su vez con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no están destinados a su inclusión en el presente documento. En esos casos, el número máximo de dichas sustituciones es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos se limitan a arilo sustituido-(aril sustituido)-arilo sustituido.
"Muestra biológica", tal como se utiliza en el presente documento, es una muestra de tejido o fluido biológico que contiene ácidos nucleicos o polipéptidos. Estas muestras suelen ser de seres humanos, pero incluyen tejidos aislados de primates no humanos o roedores, por ejemplo, ratones y ratas. Las muestras biológicas también pueden incluir secciones de tejidos, tales como muestras de biopsia y autopsia, secciones congeladas tomadas con fines histológicos, sangre, plasma, suero, esputo, heces, lágrimas, mucosidad, cabello, piel, etc. Las muestras biológicas también incluyen explantes y cultivos celulares primarios y/o transformados derivados de tejidos de pacientes. Una "muestra biológica" también se refiere a una célula o población de células o una cantidad de tejido o fluido de un animal. Con mucha frecuencia, la muestra biológica ha sido extraída de un animal, pero la expresión "muestra biológica" también puede referirse a células o tejidos analizadosin vivo,es decir, sin retirarlo del animal. Típicamente, una "muestra biológica" contendrá células del animal, pero el término también puede referirse a material biológico no celular, tal como fracciones no celulares de sangre, saliva u orina, que se pueden utilizar para medir los niveles de polinucleótidos o polipéptidos asociados al cáncer. Se pueden usar numerosos tipos de muestras biológicas en las realizaciones, incluido, pero sin limitación, una biopsia de tejido, una muestra de sangre, un raspado bucal, una muestra de saliva o una secreción del pezón. Tal como se usa en el presente documento, una "biopsia de tejido" se refiere a una cantidad de tejido extraída de un animal, tal como un ser humano, para análisis diagnóstico. En un paciente con cáncer, se puede extirpar tejido de un tumor, permitiendo el análisis de células dentro del tumor. "Biopsia de tejido" puede referirse a cualquier tipo de biopsia, como biopsia con aguja, biopsia con aguja fina, biopsia quirúrgica, etc.
"Proporcionar una muestra biológica" significa obtener una muestra biológica para su uso en los métodos descritos en las realizaciones. Con mucha frecuencia, esto se hará extrayendo una muestra de células de un paciente, pero también puede lograrse mediante el uso de células previamente aisladas (por ejemplo, aisladas por otra persona, en otro momento, y/o para otro propósito), o realizando los métodos de las realizacionesin vivo.Los tejidos archivados, que tienen antecedentes de tratamiento o resultados, serán particularmente útiles.
"Células cancerosas", células "transformadas" o "transformación" en cultivo de tejidos, se refiere a cambios fenotípicos espontáneos o inducidos que no necesariamente implican la absorción de nuevo material genético. Aunque la transformación puede surgir de la infección con un virus transformante y la incorporación de nuevo ADN genómico, o la absorción de ADN exógeno, también puede surgir espontáneamente o después de la exposición a un carcinógeno, mutando de este modo, un gen endógeno. La transformación está asociada con cambios fenotípicos, tales como inmortalización de células, control de crecimiento anormal, cambios no morfológicos y/o malignidad (véase, Freshney, Culture of Animal Cells a Manual of Basic Technique (3rd ed. 1994)).
La expresión "cambios en el crecimiento celular" se refiere a cualquier cambio en las características de crecimiento y proliferación celularin vitrooin vivo,tal como la formación de focos, independencia de anclaje, crecimiento en agar semisólido o blando, cambios en la inhibición del contacto y limitación de la densidad del crecimiento, pérdida de factor de crecimiento o requerimientos de suero, cambios en la morfología celular, ganancia o pérdida de la inmortalización, ganancia o pérdida de marcadores específicos del tumor, capacidad para formar o suprimir tumores cuando se inyecta en huéspedes animales adecuados y/o inmortalización de la célula. Véase, por ejemplo, Freshney, Culture of Animal Cells a Manual of Basic Technique pp. 231-241 (3rd ed. 1994).
"Correlacionar la cantidad" significa comparar una cantidad de una sustancia, molécula o marcador (tal como Gli o GLI) que se ha determinado en una muestra a una cantidad de la misma sustancia, molécula o marcador determinado en otra muestra. La cantidad de la misma sustancia, molécula o marcador determinado en otra muestra puede ser específico para un cáncer determinado.
Los sinónimos del término "determinar la cantidad" se contemplan dentro del alcance de las realizaciones e incluyen, pero sin limitaciones, detectar, medir, probar o determinar, la presencia, ausencia, cantidad o concentración de una molécula, tal como Gli o GLI.
Sinónimos del término, "determinar" se contemplan dentro del alcance de las realizaciones e incluyen, pero sin limitaciones, detectar, medir, analizar, probar o determinar, la presencia, ausencia, cantidad o concentración de una molécula, tal como un polipéptido GLI, un marcador, un compuesto de las realizaciones. El término se refiere a determinaciones tanto cualitativas como cuantitativas.
Las expresión "regular por disminución" o "inhibir" en el contexto de la señalización Shh, la señalización GLI o la señalización Wnt2, se refiere al bloqueo total o parcial de la señalización Shh, la señalización GLI o la señalización Wnt2 medida mediante ensayos conocidos para la señalización Shh, la señalización GLI o la señalización Wnt2. En el contexto de la señalización de la proteína G o señalización RAS, las expresiones "regular por disminución" o "inhibir" se refieren a bloquear parcial o totalmente la señalización de la proteína G o la señalización de RAS medida mediante ensayos conocidos para la señalización de la proteína G o la señalización de RAS. Los inhibidores, por ejemplo, son compuestos de las realizaciones de la presente divulgación.
Una "cantidad eficaz", "dosis eficaz", "cantidad suficiente" o sus equivalentes gramaticales de un compuesto de las realizaciones para tratamiento es una cantidad que es suficiente para mejorar, o de alguna manera, reducir un síntoma o detener o invertir la progresión de una afección. La mejora de un síntoma de una afección particular, por ejemplo, cáncer, mediante administración de una composición farmacéutica particular se refiere a cualquier disminución, ya sea permanente o temporal, duración o tránsito que puede asociarse a la administración de la composición farmacéutica. Se puede administrar una "cantidad eficaz"in vivoein vitro.
El término "GLI" se refiere a una familia de proteínas GLI. Las proteínas GLI incluyen GLI (también conocidas como GLI1), GLI2 y GLI3. Los ejemplos de proteínas GLI incluyen GLI1, GLI2 y GLI3.
Un polipéptido "GLI" incluye formas tanto naturales como recombinantes. Por lo tanto, en algunas realizaciones, un polipéptido GLI y un polipéptido de subdominio GLI como se describe en el presente documento pueden comprender una secuencia que corresponde a una secuencia de GLI humana. De este modo, en el presente documento se proporcionan GLI de ejemplo y son conocidas en la técnica. Por ejemplo, se han caracterizado varias proteínas GLI1, GLI2 y GLI3 de vertebrados, por ejemplo, GLI1 humana (números de referencia en GenBank NM_005269, P08151), GLI1 de ratón (números de referencia en GenBank NM_010296, AB025922, AAC09169, P47806), GLI1 de pez cebra (números de referencia en GenBank NM_178296), GLI2 humana (números de referencia en GenBank NM_030381; NM_030380; NM-030379, DQ086814), GLI2 de ratón (números de referencia en GenBank XM_922107), GLI3 humana (números de referencia en GenBank NM_000168, AJ250408, M57609, P10071, AAY87165), GLI3 de chimpancé (números de referencia en GenBank NM_001034190, AY665272, Q5IS56), GLI3 de ratón (números de referencia en GenBank X95255, NM_008130, NP_032156, Q61602), GLI3 de rata (números de referencia en GenBank XM_225411), GLI3 de pez cebra (números de referencia en GenBank NM_205728, AY377429).
Una proteína GLI puede ser una proteína GLI de longitud completa o puede ser una proteína GLI parcial, tal como un subdominio de una proteína GLI. Por ejemplo, un polipéptido "GLI3" se refiere a un polipéptido y variantes polimórficas, alelos, mutantes de GLI3 humana que: (i) tiene una secuencia de aminoácidos que tiene más de aproximadamente un 60 % de identidad de la secuencia de aminoácidos, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % o más de identidad de secuencia de aminoácidos, sobre una región de al menos aproximadamente 100, 150, 200, 250, 300, 500 o más aminoácidos, con una GLI3 humana seleccionada de los números de referencia en GenBank NM_000168, AJ250408, M57609, P10071 y AAY87165), (ii) comprende el motivo de aminoácido FXXOO (F = fenilalanina; X = cualquier resto; O = cualquier resto hidrofóbico), tal como la secuencia de aminoácidos FDAII, (iii) comprende un dominio de activación de la transcripción, (iv) se une a un sitio de unión a ADN de GLI y/o (v) se une a un TAF.
La expresión "actividad de la proteína GLI" se refiere a la señalización de GLI e incluye, por ejemplo, lla activación transcripcional por GLI de un gen aguas abajo, la unión de la proteína GLI a un sitio de unión al ADN de GLI y la unión de la proteína GLI a otras proteínas, por ejemplo, un TAF o a coactivadores, tal como CBP (proteína de unión a la proteína Creb).
El término "Gli" se refiere a un gen que codifica una proteína GLI. De este modo, Glil, Gli2 y Gli3 son genes que codifican una proteína GLI1, GLI2 y GLI3, respectivamente.
Un "ácido nucleico de Gli" o "polinucleótido gli" se refiere a un gen de vertebrado que codifica una proteína GLI, GLI2 o GLI3. Un "ácido nucleico de Gli" incluye formas tanto naturales como recombinantes. Una secuencia codificante de polinucleótido Gli o polipéptido GLI es típicamente de un ser humano, pero puede ser de otros mamíferos, pero sin limitación, un primate no humano, un roedor, por ejemplo, una rata, ratón o hámster; una vaca, un cerdo, un caballo, una oveja u otro mamífero. Los ácidos nucleicos de gli útiles para practicar las realizaciones, se han clonado y caracterizado, por ejemplo, Glil humano (números de referencia en GenBank NM_005269), Glil de ratón (números de referencia en GenBank NM_010296, AB025922), Glil de pez cebra (números de referencia en GenBank NM_178296), Gli2 humano (números de referencia en GenBank NM_030381; n M_030380; NM-030379, DQ086814), Gli2 de ratón (números de referencia en GenBank XM_922107), Gli3 humana (números de referencia en GenBank NM_000168, AJ250408, M57609), Gli3 de chimpancé (números de referencia en GenBank NM_001034190, AY665272), Gli3 de ratón (números de referencia en GenBank X95255, NM_008130), Gli3 de rata (números de referencia en GenBank XM_225411), Gli3 de pez cebra (números de referencia en GenBank NM_205728, AY377429). Un polinucleótido de Gli puede ser un polinucleótido de Gli de longitud completa, es decir, que codifica una proteína GLI completa o puede ser un polinucleótido de Gli parcial que codifica un subdominio de una proteína GLI.
Los términos "vía de GLI", "señalización de GLI" o "vía de señalización de GLI" se usan indistintamente y se refieren a la vía de señalización iniciada por la unión de una proteína hedgehog a su(s) receptor(es) que conduce a la expresión y/o actividad de una proteína GLI.
El término "hedgehog" se usa indistintamente con el término "Hh" y es una citocina que se une a un receptor de Hh iniciando así la vía de señalización de Hh que conduce a la expresión o activación de proteínas GLI. Hay tres genes de la familia Hh en los mamíferos, Sonic hedgehog (Shh), Indian hedgehog (Ihh) y Desert hedgehog (Dhh). En la técnica se conocen varias proteínas hedgehog de vertebrados, por ejemplo, SHH humana, SHH murina, SHH de rata, IHH humana y DHH murina.
Las expresiones "nivel de ARNm de Gli" o "nivel de ARNm de Wnt2" en una muestra biológica se refieren a la cantidad de ARNm transcrito de un gen Gli o Wnt, respectivamente, que está presente en una célula o una muestra biológica. El ARNm generalmente codifica una proteína GLI o WNT funcional, aunque pueden estar presentes mutaciones que alteren o eliminen la función de la proteína codificada. No es necesario cuantificar un "nivel de ARNm de Gli" o un "nivel de ARNm de Wnt2", pero simplemente se puede detectar, por ejemplo, una detección visual subjetiva por parte de un humano, con o sin comparación con un nivel de una muestra de control o un nivel esperado de una muestra de control.
El "nivel de polipéptido GLI" o "nivel de polipéptido Wnt2" en una muestra biológica se refiere a la cantidad de polipéptido traducido a partir de un ARNm de Gli o Wnt2, respectivamente, que está presente en una célula o muestra biológica. El polipéptido puede tener o no actividad proteica GLI o WNT2. No es necesario cuantificar un "nivel de polipéptido GLI" o "polipéptido WNT2", pero simplemente se puede detectar, por ejemplo, una detección visual subjetiva por parte de un humano, con o sin comparación con un nivel de una muestra de control o un nivel esperado de una muestra de control.
El término "RAS" se refiere a una familia de proteínas G denominadas pequeñas GTPasas, que pueden unirse e hidrolizar el trifosfato de guanosina (GTP). Las proteínas RAS incluyen, por ejemplo, KRAS, NRAS y HRAS. Un polipéptido "RAS" incluye formas tanto naturales como recombinantes. Por lo tanto, en algunas realizaciones, un polipéptido RAS como se describe en el presente documento puede incluir una secuencia que corresponde a una secuencia RAS humana.
Una proteína RAS puede ser una proteína RAS de longitud completa o puede ser una proteína RAS parcial, tal como un subdominio de una proteína RAS. Por ejemplo, un polipéptido RAS puede referirse a un polipéptido y variantes polimórficas, alelos, mutantes de RAS humano que tienen una secuencia de aminoácidos con una identidad de secuencia de aminoácidos superior a aproximadamente un 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % o más de identidad de secuencia de aminoácidos, sobre una región de al menos aproximadamente 100, 150, 200, 250, 300, 500 o más aminoácidos, a un RAS humano. Los polipéptidos RAS pueden unirse e hidrolizar el trifosfato de guanosina (GTP).
El término "actividad de la proteína RAS" se refiere a la actividad de una proteína RAS en el control de las redes de señalización intracelular. Por ejemplo, las vías de señales reguladas por RAS controlan procesos, tales como la integridad citoesquelética de la actina, la proliferación, la diferenciación, la adhesión celular, la apoptosis y la migración celular. En algunos casos, RAS y las proteínas relacionadas con RAS pueden estar la reguladas en los cánceres, lo que conduce a una mayor invasión y metástasis, y una disminución de la apoptosis.
El término "Ras" se refiere a un gen que codifica una proteína RAS. De este modo, KRas, NRas y HRas son genes que codifican una proteína KRAS, NRAS y HRAS, respectivamente.
Un "ácido nucleico Ras" o "polinucleótido Ras" se refiere a un gen de vertebrado que codifica una proteína RAS. Un "ácido nucleico Ras" incluye formas tanto naturales como recombinantes. Una secuencia codificante de polinucleótido Ras o polipéptido RAS es típicamente de un ser humano, pero puede ser de otros mamíferos, pero sin limitación, un primate no humano, un roedor, por ejemplo, una rata, ratón o hámster; una vaca, un cerdo, un caballo, una oveja u otro mamífero. Los ácidos nucleicos ras útiles para practicar las realizaciones incluyen, por ejemplo, KRas, NRas y HRas.
Los términos "vía de RAS", "señalización RAS" o "vía de señalización RAS" se usan indistintamente y se refieren a la vía de señalización iniciada por una proteína RAS.
El "nivel de polipéptido RAS" en una muestra biológica se refiere a la cantidad de polipéptido RAS, que está presente en una célula o muestra biológica. El polipéptido RAS puede tener o no actividad proteica RAS. No es necesario cuantificar un "nivel de polipéptido RAS", pero simplemente se puede detectar, por ejemplo, una detección visual subjetiva por parte de un humano, con o sin comparación con un nivel de una muestra de control o un nivel esperado de una muestra de control.
Como se usa en el presente documento un "modulador" del nivel o actividad de un polipéptido, tal como una proteína GLI o RAS, incluye un activador y/o inhibidor de ese polipéptido y se usa para referirse a compuestos que activan o inhiben el nivel de expresión del polipéptido o la actividad del polipéptido. En ciertas realizaciones, los polipéptidos son GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, los polipéptidos son KRAS, NRAS, o HRAS. Los activadores son compuestos que, por ejemplo, inducen o activan la expresión de un polipéptido de las realizaciones o se unen, estimular, aumentar, abren, activan, facilitan o mejoran la activación, sensibilizan o regulan por aumento la actividad de un polipéptido de las realizaciones. Los activadores incluyen compuestos naturales y sintéticos, pequeñas moléculas químicas y similares. Los ensayos para activadores incluyen, por ejemplo, aplicar compuestos candidatos a células que expresan un polipéptido y luego determinar los efectos funcionales. Las muestras o ensayos que comprenden un polipéptido que se tratan con un activador potencial se comparan con muestras de control sin el activador para examinar el alcance del efecto. A las muestras de control (no tratadas con compuestos candidatos) se les asigna un valor de actividad relativa del 100 %. La activación del polipéptido se logra cuando el valor de actividad del polipéptido relativo al control es del 110 %, opcionalmente, 130 %, 150 %, opcionalmente, 200 %, 300 %, 400 %, 500 % o 1000-3000 % o más. Los inhibidores son compuestos que, por ejemplo, reprimen o inactivan la expresión de un polipéptido de las realizaciones o se unen, disminuyen, cierran, inactivan, impiden o reducen la activación, desensibilizan o regulan por disminución la actividad de un polipéptido de las realizaciones. Los inhibidores incluyen, por ejemplo, ácidos nucleicos tales como ARNip y ARN antisentido, que interfieren con la expresión de una proteína GLI, así como compuestos naturales y sintéticos, pequeñas moléculas químicas y similares. En el presente documento se describen ensayos para inhibidores. Las muestras o ensayos que comprenden un polipéptido que se tratan con un inhibidor potencial se comparan con muestras de control sin el inhibidor para examinar el alcance del efecto. A las muestras de control (no tratadas con compuestos candidatos) se les asigna un valor de actividad relativa del 100 %. La inhibición del polipéptido se logra cuando el valor de actividad del polipéptido en relación con el control se reduce en un 10%, opcionalmente, 20%, opcionalmente, 30%, opcionalmente, 40%, opcionalmente, 50%, 60%, 70%, 80 % o 90-100 %.
Un "promotor" se define como una serie de secuencias de control de ácidos nucleicos que dirigen la transcripción de un ácido nucleico. Tal como se usa en el presente documento, un promotor incluye las secuencias de ácidos nucleicos necesarias próximas al sitio de inicio de la transcripción, tal como, en el caso de un promotor de tipo polimerasa II, un elemento TATA. Un promotor también incluye opcionalmente elementos potenciadores o represores distales, que pueden ubicarse hasta a varios miles de pares de bases del sitio de inicio de la transcripción.
Un promotor "constitutivo" es un promotor que está activo en la mayoría de las condiciones ambientales y de desarrollo. Un promotor "inducible" es un promotor que está activo bajo regulación ambiental o de desarrollo. La expresión "unido operativamente" se refiere a un enlace funcional entre una secuencia de control de la expresión de ácido nucleico (tal como un promotor o una matriz de sitios de unión a factores de transcripción) y una segunda secuencia de ácido nucleico, en donde la secuencia de control de la expresión dirige la transcripción del ácido nucleico correspondiente a la segunda secuencia.
El término "recombinante" cuando se utiliza en referencia, por ejemplo, a una célula, o un ácido nucleico, proteína o vector, indica que la célula, ácido nucleico, proteína o vector, se ha modificado mediante la introducción de un ácido nucleico o proteína heterólogo o la alteración de un ácido nucleico o proteína natural, o que la célula se ha derivado de una célula modificada de esta forma. De este modo, por ejemplo, las células recombinantes expresan genes que no se encuentran en la forma natural (no recombinante) de la célula o expresan genes naturales que de otra forma se expresarían de forma anómala, expresados en baja cantidad, o no expresados en absoluto. Por el término "ácido nucleico recombinante" en este documento se entiende ácido nucleico, originalmente formadoin vitro,en general, mediante la manipulación del ácido nucleico, por ejemplo, utilizando polimerasas y endonucleasas, en una forma que normalmente no se encuentra en la naturaleza. De esta manera, se logra la unión operativa de diferentes secuencias. Así, un ácido nucleico aislado, en forma lineal, o un vector de expresión formadoin vitroligando moléculas de ADN que normalmente no están unidas, se consideran ambos recombinantes. Se entiende que una vez que se produce un ácido nucleico recombinante y se reintroduce en una célula u organismo huésped, se replicará de forma no recombinante, es decir, utilizando la maquinaria celularin vivode la célula huésped en lugar de las manipulacionesin vitro; sin embargo, tales ácidos nucleicos, una vez producidos de forma recombinante, aunque posteriormente se repliquen de forma no recombinante, todavía se consideran recombinantes. Similarmente, una "proteína recombinante" es una proteína preparada usando técnicas recombinantes, es decir, a través de la expresión de un ácido nucleico recombinante como se representó anteriormente.
Por "resistente a agentes quimioterapéuticos" en el presente documento se entiende un tumor que no responde al tratamiento con un agente quimioterapéutico, es decir, no es destruido ni inhibido su crecimiento por tal tratamiento.
Los términos "sujeto" o "paciente" se refieren a un mamífero, tal como un ser humano, en necesidad de tratamiento para una afección, tal como cáncer, trastorno o enfermedad.
El término "TAF" se refiere a un factor asociado a TBP. En ciertas realizaciones, el TAF es un TAF<ii>, es decir, una proteína TAF implicada en la mediación de la activación transcripcional de un gen eucariótico transcrito por la ARN polimerasa II. Una proteína TAF interactúa con otros activadores o represores transcripcionales (Goodrich y Tjian, Curr Opin Cell Biol 6(3):403-9 (1994); Albright y Tjian, Gene 242(1-2):1-13 (2000)). Un TAF puede ser humano, de ratón, deDrosophilao de levadura. Un ejemplo de una proteína TAF que interactúa con una GLI es una proteína TAF<ii>31. Klemmet al.clonaron una subunidad TFIID humana, que denominaron hTAFii32 (Klemmet al.1995, Proc Natl Acad Sci USA, 92(13):5788-92). La proteína de 32 kDa se aisló de extractos nucleares de células HeLa y se secuenció parcialmente. El ADNc identificado tiene una secuencia de aminoácidos deducida de 264 restos y está relacionado con el TAF<ii>40 de Drosophila. Klemmet al.demostraron que TAF<ii>32 interactúa con GTF2B y con el transactivador transcripcional viral VP16 (Klemmet al.1995, Proc Natl Acad Sci USA, 92(13):5788-92). Los autores demostraron que el TAF<ii>32 expresado de forma recombinante era funcional en un complejo TF<ii>D recombinante parcial y que el complejo recombinante mediaba la activación mediante una proteína de fusión GAL4-VP16. TAF<ii>32 y TAF<ii>31 son dos nombres para la misma proteína, que hoy en día también se conoce como TAF9. Luet al.clonaron TAF9, al que llamaron TAF<ii>31. TAF9 codifica una proteína de 264 aminoácidos. Los análisis de inmunoprecipitación y unión mostraron interacción de TAF9 con el dominio N-terminal de p53 en sitios idénticos a los unidos por MDM2, el principal regulador celular negativo de la actividad de p53. (Luet al.,1995, Proc Natl Acad Sci USA, 92(11):5154-8). Las secuencias nucleotídicas y proteicas del TAF<ii>31 humanon se pueden encontrar, por ejemplo, en los números de referencia en GenBankU25112, U21858 y NM_016283.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" incluyen: (1) prevenir una enfermedad, tal como cáncer, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta ningún síntoma de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Tratamiento significa cualquier manera en que los síntomas o la patología de una afección, trastorno o enfermedad se mejoran o se alteran de otro modo de forma beneficiosa. En ciertas realizaciones, el sujeto que necesita tal tratamiento es un mamífero, tal como un ser humano.
"Célula tumoral" se refiere a células precancerosas, cancerosas y normales en un tumor.
Los términos "Wnt" se refieren a una familia de genes de mamíferos y proteínas codificadas relacionadas con el gen de polaridad del segmento deDrosophila, sin alas.En seres humanos, la familia de genes Wnt normalmente codifica glicoproteínas ricas en cisteína de 38 a 43 kDa que tienen una secuencia señal hidrófoba y una secuencia consenso de oligosacáridos unidos a asparagina conservada (Shimizuet al.,Cell Growth Differ 8(12):1349-58 (1997)). La familia Wnt contiene al menos 19 miembros de mamíferos. Las proteínas Wnt de ejemplo incluyen Wnt1, Wnt2, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, WNT10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt12, Wnt13, Wnt14, Wnt15 y Wnt16. En ciertas realizaciones, una proteína Wnt es Wnt2, tal como una proteína Wnt2 humana.
Al describir las realizaciones, se analizará la estructura de los compuestos. A continuación, se analizarán las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, seguido de una descripción de sus métodos de uso y kits.
Compuestos
Las composiciones de la presente divulgación incluyen compuestos como se describe a continuación. Las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente divulgación también incluyen compuestos como se describe en el presente documento.
Fórmula I
La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I):
en donde
cada uno de X1 y X2 es independientemente N o C, en donde uno de X1 y X2 es N y uno de X1 y X2 es C, tal que el anillo N forma un doble enlace con cualquiera de X1 y X2 es C;
R1 es arilo o arilo sustituido;
R2 es arilo o arilo sustituido;
R3 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;
R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; y
R5 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;
y sales, hidratos, solvatos o estereoisómeros de los mismos.
En ciertas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia):
en donde
R3 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;
R5 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R6y R7 cada uno de ellos se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido y sulfonilo, en donde m y n se seleccionan cada uno independientemente de un número entero de 1 a 5;
y sales, hidratos, solvatos o estereoisómeros de los mismos.
En ciertas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib):
en donde
R5 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R6 y R7 cada uno de ellos se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido y sulfonilo, en donde m y n se seleccionan cada uno independientemente de un número entero de 1 a 5;
y sales, hidratos, solvatos o estereoisómeros de los mismos.
En ciertas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ic):
en donde
R<3>es furanilo o furanilo sustituido;
R<5>se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R<6>y R<7>cada uno de ellos se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido y sulfonilo, en donde m y n se seleccionan cada uno independientemente de un número entero de 1 a 5;
y sales, hidratos, solvatos o estereoisómeros de los mismos.
Las referencias a la fórmula (I) tal como se utilizan en el presente documento también pretenden referirse a la fórmula (Ia), (Ib) y (Ic), respectivamente.
En ciertas realizaciones de fórmula (I), cada uno de X<1>y X<2>es independientemente N o C, donde uno de X<1>y X<2>es N y uno de X<1>y X<2>es C, tal que el anillo N forme un doble enlace con cualquiera de X<1>y X<2>es C. En ciertas realizaciones, X<1>es N y X<2>es C. En ciertas realizaciones, X<1>es C y X<2>es N.
En ciertas realizaciones de fórmula (I), R<1>es arilo o arilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<1>es arilo, por ejemplo, fenilo. En ciertas realizaciones, R<1>es arilo sustituido, por ejemplo fenilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<1>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido o sulfonilo. En ciertas realizaciones, R<1>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más halógeno, tales como F, Cl, Br o I. En determinadas realizaciones, R<1>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más F, tal como uno o dos F. En ciertas realizaciones, R<1>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más Cl, tal como uno o dos Cl. En ciertas realizaciones, R<1>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más alquilo, tal como alquilo C<1-10>o alquilo C<1-8>o alquilo C<1-6>o alquilo C<1-3>. En ciertas realizaciones, R<1>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más metilo. En ciertas realizaciones, R<1>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más alquilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<1>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más alquilo sustituido, tal como un alquilo sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, F, Cl, Br o I). En ciertas realizaciones, R<1>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En ciertas realizaciones, R<1>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más trifluorometilo. En ciertas realizaciones, R<1>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más alcoxi, tal como alcoxi C<1-10>o alcoxi C<1-8>o alcoxi C<1-6>o alcoxi C<1-3>. En ciertas realizaciones, R<1>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más metoxi. En ciertas realizaciones, R<1>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más alcoxi sustituido, tal como alcoxi C<1-10>sustituido o alcoxi C<1-8>sustituido o alcoxi C<1-6>sustituido o alcoxi C<1-3>sustituido. En ciertas realizaciones, R<1>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más sulfonilo, tal como metilsulfonilo.
En ciertas realizaciones de fórmula (I), R<2>es arilo o arilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<2>es arilo, por ejemplo, fenilo. En ciertas realizaciones, R<2>es arilo sustituido, por ejemplo fenilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<2>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido o sulfonilo. En ciertas realizaciones, R<2>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más halógeno, tales como F, Cl, Br o I. En determinadas realizaciones, R<2>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más F, tal como uno o dos F. En ciertas realizaciones, R<2>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más Cl, tal como uno o dos Cl. En ciertas realizaciones, R<2>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más alquilo, tal como alquilo C<1-10>o alquilo C<1-8>o alquilo C<1-6>o alquilo C<1-3>. En ciertas realizaciones, R<2>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más metilo. En ciertas realizaciones, R<2>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más alquilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<2>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más alquilo sustituido, tal como un alquilo sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, F, Cl, Br o I). En ciertas realizaciones, R<2>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En ciertas realizaciones, R<2>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más trifluorometilo. En ciertas realizaciones, R<2>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más alcoxi, tal como alcoxi C<1-10>o alcoxi C<1-8>o alcoxi C<1-6>o alcoxi C<1-3>. En ciertas realizaciones, R<2>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más metoxi. En ciertas realizaciones, R<2>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más alcoxi sustituido, tal como alcoxi C<1-10>sustituido o alcoxi C<1-8>sustituido o alcoxi C<1-6>sustituido o alcoxi C<1-3>sustituido. En ciertas realizaciones, R<2>es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido), donde el arilo está sustituido por uno o más sulfonilo, tal como metilsulfonilo.
En ciertas realizaciones de fórmula (I), R<3>se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<3>es alquilo o alquilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<3>es alquilo, tal como alquilo C<1-10>o alquilo C<1-8>o alquilo C<1-6>o alquilo C<1-3>. En ciertas realizaciones, R<3>es n-butilo. En ciertas realizaciones, R<3>es alquenilo o alquenilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<3>es alquinilo o alquinilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<3>es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<3>es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<3>es arilo o arilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<3>es heteroarilo o heteroarilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<3>es heteroarilo, tal como tiofenilo (por ejemplo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo), piridinilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo), furanilo (por ejemplo, furan-2-ilo o furan-3-ilo), pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo o 3-pirrolilo) o pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo). En ciertas realizaciones, R<3>es heteroarilo sustituido, tal como tiofenilo sustituido (por ejemplo, tiofen-2-ilo sustituido o tiofen-3-ilo sustituido), piridinilo sustituido (por ejemplo, 2-piridilo sustituido, 3-piridilo sustituido o 4-piridilo sustituido), furanilo sustituido (por ejemplo, furan-2-ilo sustituido o furan-3-ilo sustituido), pirrolilo sustituido (por ejemplo, 1-pirrolilo sustituido, 2-pirrolilo sustituido o 3-pirrolilo sustituido), o pirazolilo sustituido (por ejemplo, 1-pirazolilo sustituido, 2-pirazolilo sustituido, 3-pirazolilo sustituido, 4-pirazolilo sustituido).
Por ejemplo, R<3>puede ser heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo está sustituido por uno o más halógenos, alquilo o alquilo sustituido. En algunos casos, R<3>es heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo está sustituido por uno o más halógenos, tales como F, Cl, Br o I. En algunos casos, R<3>es heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo está sustituido por uno o más F. En algunos casos, R<3>es heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo está sustituido por uno o más Cl. En algunos casos, R<3>es heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo está sustituido con uno o más alquilo, tal como alquilo C<1-10>o alquilo C<1-8>o alquilo C<1-6>o alquilo C<1-3>. En algunos casos, R<3>es heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo está sustituido por uno o más metilo. En algunos casos, R<3>es heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo está sustituido con uno o más alquilo sustituido, tal como alquilo C<1-10>sustituido o alquilo C<1-8>sustituido o alquilo C<1-6>sustituido o alquilo C<1-3>sustituido. En algunos casos, R<3>es heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo está sustituido con uno o más metilo sustituido, tal como fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En algunos casos, R<3>es heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo está sustituido con uno o más metilo sustituido, tales como metilcarbamoilo.
En ciertas realizaciones, R<4>se selecciona entre hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<4>es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R<4>es alquilo, tal como alquilo C<1-10>o alquilo C<1-8>o alquilo C<1-6>o alquilo C<1-3>. En ciertas realizaciones, R<4>es metilo. En ciertas realizaciones, R<4>es alquilo sustituido, tal como alquilo C<1-10>sustituido o alquilo C<1-8>sustituido o alquilo C<1-6>sustituido o alquilo C<1-3>sustituido. Por ejemplo, en algunos casos, R<4>es alquilo sustituido, tal como 2-hidroxietilo.
En ciertas realizaciones, R<5>se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>es alquilo o alquilo sustituido, tal como alquilo C<1-10>o alquilo C<1-8>o alquilo C<1-6>o alquilo C<1-3>o alquilo C<1-10>sustituido o alquilo C<1-8>sustituido o alquilo C<1-6>sustituido o alquilo C<1-3>sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>es alquenilo o alquenilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>es alquinilo o alquinilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>es heterociclilo o heterociclilo sustituido. Por ejemplo, R<5>puede ser heterociclilo, tal como piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, azetidin-2-ilo, azetindin-3-ilo, oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo o hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo y similares. Por ejemplo, R<5>puede ser heterociclilo sustituido, tal como piperidin-2-ilo sustituido, piperidin-3-ilo sustituido, piperidin-4-ilo sustituido, azetidin-2-ilo sustituido, azetindin-3-ilo sustituido, oxetan-2- ilo sustituido, oxetan-3-ilo sustituido, pirrolidin-2-ilo sustituido, pirrolidin-3-ilo sustituido o hexahidrofuro[3,2-b]furan-3- ilo sustituido y similares. En ciertas realizaciones, R<5>es arilo o arilo sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
En ciertas realizaciones, R<5>es alquilo, tal como alquilo C<1-10>o alquilo C<1-8>o alquilo C<1-6>o alquilo C<1-3>. En ciertas realizaciones, R<5>es alquilo sustituido, tal como alquilo C<1-10>sustituido o alquilo C<1-8>sustituido o alquilo C<1-6>sustituido o alquilo C<1-3>sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, oxo, aciloxi, éster de carboxilo, sulfonilo, ciano, acilamino, aminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.
En ciertas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más halógenos, tales como F, Cl, Br o I. En determinadas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más hidroxilo.
En ciertas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más alquilo o alquilo sustituido. Por ejemplo, R5 puede ser alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más alquilo C1-10 o alquilo C1-8 o alquilo C1-6 o alquilo C1-3. Por ejemplo, R5 puede ser alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más metilo.
En ciertas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más alcoxi o alcoxi sustituido. Por ejemplo, R5 puede ser alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con metoxi o etoxi.
En ciertas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más amino o amino sustituido. Por ejemplo, R5 puede ser alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con dimetilamino.
En ciertas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más oxo. En ciertas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más aciloxi. En ciertas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más ésteres carboxílicos. Por ejemplo, R5 puede ser alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con -C(O)OCH3. Por ejemplo, R5 puede ser acetato de metilo. En ciertas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más sulfonilo. Por ejemplo, R5 puede ser alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con metilsulfonilo.
En ciertas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más ciano. En ciertas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más acilamino. En ciertas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más aminocarbonilo.
En ciertas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. Por ejemplo, R5 puede ser alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En ciertas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más heterociclilo o heterociclilo sustituido. Por ejemplo, R5 puede ser alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con heterociclilo, tal como morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, tetrahidro-2H-piranilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo, hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilo o hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilo y similares. Por ejemplo, R5 puede ser alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con heterociclilo sustituido, tales como morfolin-2-ilo sustituido, morfolin-3-ilo sustituido, tetrahidro-2H-piranilo sustituido, piperidin-2-ilo sustituido, piperidin-3-ilo sustituido, piperidin-4-ilo sustituido, azetidin-2-ilo sustituido, azetidin-3-ilo sustituido, oxetan-2-ilo sustituido, oxetan-3-ilo sustituido, hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilo sustituido o hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilo sustituido y similares. Por ejemplo, R5 puede ser alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con un heterociclilo sustituido, tales como 4-metilmorfolinilo, 4-etilmorfolinilo, N-fercbutil-carboxil-morfolinilo, 4-ciclopropilmorfolinilo, 4-isopropilmorfolinilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 1 -metilpiperidin-3-ilo, 4,6-dimetilmorfolin-2-ilo, 4,6,6-trimetilmorfolin-2-ilo, 7-metil-4-oxa-7-azaspiro[2,5]octan-5-ilo, 8-metil-2,5-dioxa-8-azaespiro[3.5]nonan-6-il)metilo, 2,8-dimetil-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-6-il)metilo, 4,5-dimetilmorfolin-2-ilo, 4,5,5-trimetilmorfolin-2-ilo, 4-metil-7-oxa-4-azaspiro[2,5]octan-6-ilo, 5-metil-2,8-dioxa-5-azaespiro[3.5]nonan-7-ilo, 2,5-dimetil-8-oxa-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-7-ilo, 4,5,6-trimetilmorfolin-2-ilo o 1 -metilazetidin-3-ilo y similares.
En ciertas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más arilo o arilo sustituido. Por ejemplo, R5 puede ser alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con arilo, tal como fenilo. Por ejemplo, R5 puede ser alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con fenilo sustituido. Por ejemplo, R5 puede ser alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con fenilo sustituido, donde el fenilo está sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, F, Cl, Br o I), hidroxi, alcoxi (por ejemplo, metoxi), amino, amino sustituido (por ejemplo, dimetilamino), sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. En ciertas realizaciones, R5 es alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más heteroarilo o heteroarilo sustituido. Por ejemplo, R5 puede ser alquilo sustituido, donde el alquilo está sustituido con heteroarilo, tal como tiofenilo (por ejemplo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo).
Los ejemplos de R5 incluyen, pero sin limitación: 5-hidroxi-4,4-dimetilpentilo; 5-hidroxi-5-metilhexilo; 3-metoxipropilo; 2-metoxietilo; 3-(dimetilamino)propilo; 4-metoxibutilo; 3-oxo-3-metoxipropilo; 2-etoxietilo; 5-hidroxipentilo; 6-hidroxihexilo; 4-hidroxibutilo; 4-hidroxibencilo; 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; 4-hidroxifenetilo; 3-clorobencilo; 3,4-diclorobencilo; 3,5-diclorobencilo; 1 -feniletilo; 2-metoxibencilo; 2,3-dimetoxibencilo; 2,4-dimetoxibencilo; 3,4-dimetoxibencilo; 3,5-dimetoxibencilo; 4-(dimetilamino)bencilo; 3-(dimetilamino)propilo; 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropilo; ciclohexilmetilo; 3-morfolinopropilo; 4-hidroxi-3-metoxibencilo; tiofen-2-ilmetilo; tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo; 1-(4-(metilsulfonil)fenil)etilo; 2-fluoroetilo; 3-(piperidin-1-il)propilo; neopentilo; ciclopropilmetilo; 2-(dimetilamino)-2-metilpropilo; 3-(dimetilamino)butilo; 2-(dimetilamino)propilo; 3-(dimetilamino)-2-metilpropilo; 2(metilsulfonil)etilo; 4-(morfolinometil)bencilo; acetato de metilo (por ejemplo, 2-oxo-2-metoxietilo); ácido acético (por ejemplo, 2-oxo-2-hidroxietilo); 2-cianoetilo; 2-hidroxietilo; 2-(2-hidroxi-2-metilpropilamino)-2-oxoetilo; 1,1-dioxo-1-tiomorfolina-2-oxoetilo; 2-morfolino-2-oxoetilo; 2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetilo; 2-(oxetan-3-ilamino)-2-oxoetilo; 2-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-oxoetilo; 2-(3-hidroxi-3-metilciclobutilamino)-2-oxoetilo; 2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetilo; 2-(2-hidroxietilamino)-2-oxoetilo; 2-(metilamino)-2-oxoetilo; 2,4-dihidroxibutilo; 2-(5-((3aS,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamido)etilo; 2-morfolinoetilo; 4-metilmorfolin-2-il-metilo; acetato de 2-hidroxietilo (por ejemplo, 2-hidroxietoxi-2-oxoetilo); 3-oxo-3-metoxi-prop-2-ilo; 4-(terc-butoxi-oxometil)-morfolin-2-ilmetilo; 4-etilmorfolin-2-il-metilo; 4-ciclopropilmorfolin-2-il-metilo; 4-isopropilmorfolin-2-il-metilo; 4-metoxi-1-metilpiperidin-3-il-metilo; 4-(metoximetil)-1-metilpiperidin-4-ilo; 3-metoxi-1-metilazetidin-3-il-metilo; 3-(metoximetil)-1-metilazetidin-3-ilo; 3-metoxioxetan-3-il-metilo; 3-(metoximetil)oxetan-3-ilo; 3-(dimetilamino)oxetan-3-il-metilo; 3-((dimetilamino)metil)oxetan-3-ilo; 4,6-dimetilmorfolin-2-il-metilo; 4,6,6-trimetilmorfolin-2-il-metilo; 7-metil-4-oxa-7-azaespiro[2,5]octan-5-il-metilo; 8-metil-2,5-dioxa-8-azaespiro[3.5]nonan-6-il-metilo; 2,8-dimetil-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-6-il-metilo; 4,5-dimetilmorfolin-2-il-metilo; 4,5,5-trimetilmorfolin-2-il-metilo; 4-metil-7-oxa-4-azaespiro[2,5]octan-6-il-metilo; 5-metil-2,8-dioxa-5-azaespiro[3.5]nonan-7-il-metilo; 2,5-dimetil-8-oxa-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-7-il-metilo; 4,5,6-trimetilmorfolin-2-il-metilo; oxetan-3-ilo; 2-(2-(dimetilamino)etoxi)etilo; 3-(dimetilamino)-2-metoxipropilo; 4-metoxi-1 -metilpirrolidin-3-ilo; (3S,6R)-6-metoxihexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo; (3S,6S)-6-(dimetilamino)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo; (8aS)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-il-metilo; y (9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-il-metilo; o estereoisómeros de los mismos.
Por ejemplo, R5 puede seleccionarse de: 5-hidroxi-4,4-dimetilpentilo; 5-hidroxi-5-metilhexilo; 3-metoxipropilo; 3-oxo-3-metoxipropilo; 2-metoxietilo; 3-(dimetilamino)propilo; 4-metoxibutilo; 2-etoxietilo; 5-hidroxipentilo; 6-hidroxihexilo; 4-hidroxibutilo; y acetato de metilo; o estereoisómeros de los mismos.
Por ejemplo, R5 puede seleccionarse de: (4-metilmorfolin-2-il)metilo; 4-(metoximetil)-1-metilpiperidin-4-ilo; 3-(metoximetil)-1-metilazetidin-3-ilo; 3-(metoximetil)oxetan-3-ilo; 3-((dimetilamino)metil)oxetan-3-ilo; oxetan-3-ilo; 4-metoxi-1-metilpirrolidin-3-ilo; 6-metoxihexahidrofuro[3,2-6]furan-3-ilo; y 6-(dimetilamino)hexahidrofuro[3,2-6]furan-3-ilo; o estereoisómeros de los mismos.
En ciertas realizaciones, R6 y R7 cada uno de ellos se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido y sulfonilo, donde myn se seleccionan cada uno independientemente de un número entero de 1 a 5.
En ciertas realizaciones, R<6>se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido y sulfonilo, donde m es un número entero de 1 a 5. En ciertas realizaciones, R<6>es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R<6>es halógeno, tales como F, Cl, Br o I. En determinadas realizaciones, R<6>es F. En ciertas realizaciones, R<6>es Cl. En ciertas realizaciones, R<6>es alquilo, tal como alquilo C<1-10>o alquilo C<1-8>o alquilo C<1-6>o alquilo C<1-3>. En ciertas realizaciones, R<6>es metilo. En ciertas realizaciones, R<6>es alquilo sustituido, tal como un alquilo sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, F, Cl, Br o I). Por ejemplo, R<6>puede ser alquilo sustituido, tal como fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. Por ejemplo, R<6>puede ser trifluorometilo. En ciertas realizaciones, R<6>es alcoxi, tal como alcoxi C<1-10>o alcoxi C<1-8>o alcoxi C<1-6>o alcoxi C<1-3>. Por ejemplo, R<6>puede ser metoxi. En ciertas realizaciones, R<6>es alcoxi sustituido, tal como alcoxi C<1-10>sustituido o alcoxi C<1-8>sustituido o alcoxi C<1-6>sustituido o alcoxi C<1-3>sustituido. En ciertas realizaciones, R<6>es sulfonilo, tal como metilsulfonilo.
En ciertas realizaciones, R<7>se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido y sulfonilo, donde n es un número entero de 1 a 5. En ciertas realizaciones, R<7>es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R<7>es halógeno, tales como F, Cl, Br o I. En determinadas realizaciones, R<7>es F. En ciertas realizaciones, R<7>es Cl. En ciertas realizaciones, R<7>es alquilo, tal como alquilo C<1-10>o alquilo C<1-8>o alquilo C<1-6>o alquilo C<1-3>. En ciertas realizaciones, R<7>es metilo. En ciertas realizaciones, R<7>es alquilo sustituido, tal como un alquilo sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, F, Cl, Br o I). Por ejemplo, R puede ser alquilo sustituido, tal como fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. Por ejemplo, R<7>puede ser trifluorometilo. En ciertas realizaciones, R<7>es alcoxi, tal como alcoxi C<1-10>o alcoxi C<1-8>o alcoxi C<1-6>o alcoxi C<1-3>. Por ejemplo, R<7>puede ser metoxi. En ciertas realizaciones, R<7>es alcoxi sustituido, tal como alcoxi C<1-10>sustituido o alcoxi C<1-8>sustituido o alcoxi C<1.6>sustituido o alcoxi C<1-3>sustituido. En ciertas realizaciones, R<7>es sulfonilo, tal como metilsulfonilo.
En ciertas realizaciones, m es un número entero de 1 a 5. Por ejemplo, m puede ser 1, 2, 3, 4 o 5. En ciertas realizaciones, m es 1. En ciertas realizaciones, m es 2. En ciertas realizaciones, m es 3. En ciertas realizaciones, m es 4. En ciertas realizaciones, m es 5.
En ciertas realizaciones, n es un número entero de 1 a 5. Por ejemplo, n puede ser 1, 2, 3, 4 o 5. En ciertas realizaciones, n es 1. En ciertas realizaciones, n es 2. En ciertas realizaciones, n es 3. En ciertas realizaciones, n es 4. En ciertas realizaciones, n es 5.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación es uno de los siguientes compuestos:
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 1 );
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 2);
4-butiM-(2,4-difluorofenN)-3-(4-fluorofeml)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetNpentN)-5-metN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 3);
4-butiM-(2,4-difluorofenN)-3-(4-fluorofeml)-N-(5-hidroxi-5-metNhexN)-5-metN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 4);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 5 );
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 6 );
4-butil-1-(3-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida ( Compuesto 7);
4-butil-1-(3-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 8);
4-butiM-(2,5-difluorofenN)-3-(4-fluorofeml)-N-(5-hidroxi-5-metilhexN)-5-metN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 9);
4-butil-3-(3,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 10 );
4-butil-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 11);
4-butiM-(4-dorofenN)-3-(4-fluorofeml)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentN)-5-metN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 12);
4-butiM-(4-dorofenN)-3-(4-fluorofeml)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 13);
4-butil-1,3-bis(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 14);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-p-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 15);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-1-p-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 16);
4-butil-1-(3-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 17);
4-butil-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 18);
4-butiM-(4-fluoro-3-metoxifenN)-3-(4-fluorofeml)-N-(3-metoxipropil)-5-metN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 19);
3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-fenil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 20);
3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-fenil-4-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 21);
4-butil-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H- pirazol-5-carboxamida (Compuesto 22);
4-butiM-(4-doro-2-fluorofenN)-3-(4-fluorofeml)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetNpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H- pirazol-5-carboxamida (Compuesto 23);
4-butiM-(2,4-difluorofenN)-N-(3-(dimetilamino)propN)-3-(4-fluorofeml)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 24);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(4-metoxibutil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 25 );
4-butiM-(2,4-difluorofenN)-3-(4-fluorofeml)-N-(3-metoxipropil)-N,5-dimetN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 26);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-(4-(trifluorometil)fenil1)-4,5-dihidro-1H-pirazol -5-carboxamida (Compuesto 28);
4-butil-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 29);
4-butil-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida ( Compuesto 30);
3-(4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)propanoato de metilo (Compuesto 31);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-N-(2-etoxietil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 32 );
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxipentil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 33);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(6-hidroxihexil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 34);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxibutil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 35);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxibencil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 36);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida ( Compuesto 37);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenetil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 38);
4-butil-N-(3-dorobendl)-3-(4-fluorofenN)-5-metiM-feml-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 39);
4-butil-N-(3,4-didorobencil)-3-(4-fluorofenN)-5-metiM-fenN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 40);
4-butil-N-(3,5-didorobendl)-3-(4-fluorofenN)-5-metiM-fenN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 41);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-N-((S)-1-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 42);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-N-((R)-1-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 43);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 44);
4-butil-N-(2,3-dimetoxibencil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 45);
4-butil-N-(2,4-dimetoxibencil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 46);
4-butil-N-(3,4-dimetoxibencil)-3-(4-fluorofenil)-N,5-dimetil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 47);
4-butil-N-(4-(dimetilamino)bencil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 48);
4-butil-N-(3-(dimetilamino)propil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 49);
4-butil-N-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 50);
4-butil-N-(ddohexilmetil)-3-(4-fluorofenN)-5-metiM-feml-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 51);
4-butil-N-(3,5-dimetoxibencil)-3-(4-fluorofenil)-N,5-dimetil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 52);
4-butil-3-(4-doro-2-fluorofeml)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetNpentil)-5-metiM-fenN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 53);
4-butil-3-(4-doro-2-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 54);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-m-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 55);
4-butil-3-(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 56);
4-butil-3-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 57);
4-butN-3-(4-dorofenN)-N-(2-metoxietN)-5-metiM-feml-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 58);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-p-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 59);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 60);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-m-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida ( Compuesto 61);
3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-1-p-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 63);
4-butiM-(4-doro-2-fluorofenN)-3-(4-fluorofeml)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 64);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(3-morfolinopropil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 65);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 66);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-N-(tiofen-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 67);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 68);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)etil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 69);
4-butil-N-(2-fluoroetil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 70);
4-butil-3-(4-fluorofeml)-5-metiM-fenN-N-(3-(piperidin-1-il)propil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 71);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-neopentil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 72);
4-butil-N-(ádopropNmetN)-3-(4-fluorofeml)-5-metiM-feml-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 73);
4-butil-N-(2-(dimetilamino)-2-metilpropil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 74 );
4-butil-N-(3-(dimetilamino)butil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 75);
4-butil-N-(2-(dimetilamino)propil)-3-(4-fluorofenN)-5-metiM-feml-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 76);
4-butil-N-(3-(dimetilamino)-2-metNpropN)-3-(4-fluorofeml)-5-metiM-fenN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 77 );
N-bencil-4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(2-hidroxietil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 78);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-(metilsulfonil)etil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 79);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(4-(morfolinometil)bencil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 80);
2-(4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 81);
ácido 2-(4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acético (Compuesto 82);
4-butil-N-(2-cianoetil)-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 83 );
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-hidroxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 84);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 85);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 86);
4-butil-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 89);
4-butil-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 90);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 91);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 92);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirrol-2-ilo )-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 93);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 94);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-ilo )-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 95);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 96);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-3-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 97);
2-(4-butiM-(2,4-difluorofenN)-5-metN-3-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo ( Compuesto 98);
1-(2,4-difluorofenN)-3-(4-fluorofeml)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetNpentN)-5-metN-4-(5-metNtiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 99);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(5-metiltiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 100);
4-(5-dorotiofen-2-il)-1-(2,4-difluorofeml)-3-(4-fluorofenN)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetNpentN)-5-metN-4,5-dihidro-1H pirazol-5-carboxamida (Compuesto 101);
4-(5-dorotiofen-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 102);
2-(1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 103);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(2-hidroxi-2-metilpropilamino)-2-oxoetil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto l04);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(1,1-dioxo-1-tiomorfolina-2-oxoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 105);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 106);
1-(2,4-difluorofenil)-N-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 107);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-(oxetan-3-ilamino)-2-oxoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 108);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-oxoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 109);
1-(2,4-difluorofenN)-3-(4-fluorofeml)-N-(2-(3-hidroxi-3-metNddobutilamino)-2-oxoetil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 110);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 111);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(2-hidroxietilamino)-2-oxoetil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 112);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 113);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 114);
1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol -5-carboxamida (Compuesto 115);
1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 116);
1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol -5-carboxamida (Compuesto 117);
1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 118);
2-(1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 119);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenN)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 120);
2-(4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 121);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(3-morfolinopropil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 122);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 123);
1-(2,4-difluorofenil)-N-(2,4-dihidroxibutil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 124);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-(5-((3 aS,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamido)etil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 125);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-morfolinoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 126);
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 127);
2-hidroxietil2-(1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido )acetato (Compuesto 128);
1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol -5-carboxamida (Compuesto 129);
1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 130);
2-(1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 131);
2-(1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)propanoato de (2S)-metilo (Compuesto 132);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenN)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetNpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 133);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenN)-5-metN-N-((4-metilmorfolin-2-il)metN)-4,5-dihidro- 1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 135);
5-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (Compuesto 136);
2-(5-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 137);
2-((4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)metilo )morfolina-4-carboxilato de ferc-butilo (Compuesto 138);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenN)-5-metN-N-(((R)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 139);
(4S,SR)-4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((R)-4-metilmorfolin-2-ilo )metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 140);
(4R,5S)-4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((R)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 141);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((S)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 142);
(4S,SR)-4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((S)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 143);
(4R,5S)-4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((S)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 144);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-N-((4-etNmorfolin-2-il)metil)-5-metN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 145);
4-(5-dorofuran-2-il)-N-((4-ddopropNmorfolin-2-il)metN)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-5-metN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 146);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-N-((4-isopropilmorfolin-2-il)metN)-5-metN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 147);
1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(5-metilfuran-2-il)-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 148);
1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4-(5-(trifluorometil)furan-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 149);
1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(5-(metilcarbamoil)furan-2-il)-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 150);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-N-((4-metoxM-metNpiperidin-4-il)metil)-5-metN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 151);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-N-(4-(metoximetil)-1-metNpiperidin-4-il)-5-metN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 152);
4- (5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 153);
4- (5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-N-(3-(metoximetil)-1-metNazetidin-3-il)-5-metN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 154);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-N-((3-metoxioxetan-3-il)metN)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 155);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-N-(3-(metoximetil)oxetan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 156);
4- (5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-N-((3-(dimetNamino)oxetan-3-N)metil)-5-metN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 157);
4- (5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(3-((dimetilamino)metil)oxetan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 158);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-N-((4,6-dimetNmorfolin-2-il)metN)-5-metN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 159);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4,6,6-trimetilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 160);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((7-metil-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-5-il)metil)-4,5-dihidro1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 161);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-5-metil-N-((8-metN-2,5-dioxa-8-azaspiro[3.5]nonano-6-il)metN)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 162);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-N-((2,8-dimetil-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-6 -il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 163);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((4,5-dimetilmorfolin-2-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 164);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4,5,5-trimetilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 165);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4-metil-7-oxa-4-azaspiro[2.5]octan-6-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 166);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenN)-5-metN-N-((5-metil-2,8-dioxa-5-azaspiro[3.5]nonano-7-N)metN)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 167);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenN)-N-((2,5-dimetN-8-oxa-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-7 -N)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 168);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4,5,6-trimetilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 169);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(oxetan-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 170);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenN)-N-(2-(2-(dimetNamino)etoxi)etN)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 171);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(3-(dimetilamino)-2-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H -pirazol-5-carboxamida (Compuesto 172);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-N-(4-metoxM-metNpirrolidin-3-il)-5-metN-4,5-dihidro -1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 173);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-N-((3S,6R)-6-metoxihexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il)-5-metN-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 174);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((3S,6S)-6-(dimetilamino)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 175);
4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(((8aS)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 176);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-N-(((8aR)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)metN)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 177);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-N-(((9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-N)metil)-5-metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 178);
4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofeml)-N-(((9aR)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-il)metN)-5-metil-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 179);
4-(5-dorofuran-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 180);
4-butiM-(4-doro-2-fluorofeml)-3-(4-fluorofenN)-5-metN-N-((4-metilmorfoNn-2-N)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 181);
4-butiM-(4-doro-2-fluorofeml)-3-(4-fluorofenN)-N-((3-metoxM-metNazetidin-3-il)metN)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 182);
1-(4-doro-2-fluorofenN)-4-(5-dorofuran-2-il)-3-(4-fluorofenN)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-N)metil) -4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 183);
4-(5-dorofuran-2-il)-3-(4-dorofeml)-1-(2,4-difluorofenN)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-N)metN)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 184);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol -5-carboxamida (Compuesto 185);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 186);
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxioxetan-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 187);
4-(5-clorofuran-2-il)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 188);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5 -carboxamida (Compuesto 189);
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metil)-5-metil-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 190); y
4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxioxetan-3-il)metil)-5-metil-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5 -carboxamida (Compuesto 191).
Preparación de compuestos
Hay disponibles muchas referencias generales que proporcionan esquemas de síntesis química comúnmente conocidos y condiciones útiles para sintetizar los compuestos desvelados (véase, por ejemplo, Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Quinta edición, Wiley-Interscience, 2001; o Vogel,A Textbook o f Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis,Cuarta edición, Nueva York: Longman, 1978). Los compuestos de las realizaciones se pueden preparar según esquemas de síntesis química estándar. Un experto en la técnica reconocerá que existen métodos adicionales para la preparación de los compuestos de las realizaciones.
Los compuestos como se describen en el presente documento se pueden purificar por cualquiera de los medios conocidos en la técnica, incluyendo medios cromatográficos, tal como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía preparativa en capa fina, cromatografía en columna ultrarrápida y cromatografía de intercambio iónico. Puede usarse cualquier fase estacionaria adecuada, incluyendo fases normales e inversas, así como resinas iónicas. Véase, por ejemplo, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2a edición, ed. L. R. Snyder y J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; yThin Layer Chromatography,ed E. Stahl, Springer-Verlag, Nueva York, 1969.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente divulgación, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales como se describe en trabajos estándar, tal como T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Cuarta edición, Wiley, Nueva York 2006. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) comprende un marcador. Los marcadores pueden ser útiles para detectar y probar la distribución del compuesto después de la administraciónin vivo.Por ejemplo, se puede usar tritio (3H) como marcador en estudios farmacocinéticos/dinámicos convencionales. Un compuesto que comprende un marcador puede detectarse mediante, por ejemplo, espectroscópica, fotoquímicos, bioquímicos, inmunoquímicos, químicos u otros medios físicos.
Un compuesto de las realizaciones también puede contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radioactivos, tal como, por ejemplo, deuterio (2H), tritio (3H) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de las realizaciones, ya sean radioactivas o no, están destinados a estar abarcados dentro del alcance de las realizaciones.
Un ejemplo de un proceso para preparar compuestos de la presente divulgación se describe e ilustra en los esquemas de reacción que se muestran a continuación. Las variables y sustituyentes descritos y mostrados en los esquemas de reacción siguientes (por ejemplo, R3, R5, R6, R7, m, n, etc.) son los mismos que los descritos en el presente documento en relación con los compuestos de la presente divulgación.
Para la preparación de compuestos intermedios (ésteres a-metil-a,p-insaturados) representados por la fórmula502se puede utilizar la modificación de Homer-Wadsworth-Emmons de la reacción de Wittig, que tiene una alta preferencia por la formación de E-olefinas termodinámicamente más estables. Se puede lograr un alto rendimiento y una olefinación E-selectiva en presencia de haluros y bases de litio o magnesio como DBU, diisopropiletilamina o trietilamina usando trietil-2 fosfonopropionato(501)como el fosfonato y los aldehídos alifáticos o aromáticos.
Los haluros de hidrazonilo, representado por fórmula504(X = Cl o Br) pueden ser precursores de nitrilo iminas, que puede usarse en reacciones de cicloadición 1,3-dipolar para la formación de heterociclos de cinco miembros y puede prepararse haciendo reaccionar N'-aroil-N-aril-hidrazinas con pentacloruro de fósforo, reactivo de Appel o diclorotrifenilfosforano, o de las correspondientes hidrazonas con Cloramina-T y utilizadasin situ.La bromación electrofílica de hidrazonas puede proporcionar bromuros de hidrazonilo. Alternativamente, se pueden preparar haluros de hidrazonilo mediante la reacción de una hidrazona opcional con el reactivo Core-Kim apropiado (por ejemplo, complejo de N-halosuccinimida-sulfuro de dimetilo).
Esquema 3
ase,
aditivo 505b
Como se muestra en el Esquema 3, se pueden preparar intermedios de 4,5-dihidropirazol de fórmula505ay505busando [3 2] reacciones de cicloadición de dipolos de nitrilo imina de interés generados a partir de su respectivo precursor de cloruro de hidrazoniloin situ,con olefinas (por ejemplo, a,p-enatos insaturados), tales como compuestos de fórmula502,como dipolarófilos. La geometría E del dipolarófilo se traduce en estereoquímicatransde las posicionesC4yC5de las 2-pirazolinas. Además de las condiciones de reacción, la regioselectividad de la reacción también puede verse influenciada por la electrónica del dipolo y del dipolarófilo; los dipolarófilos a,p-disustituidos-a,pinsaturados promueven la formación de C-regioisómero; los grupos aceptores de electrones en los anillos de arilo pueden disminuir la regioselectividad. Los regioisómeros se pueden separar usando métodos cromatográficos convencionales. El uso de un catalizador ácido de Lewis apropiado y un ligando a baja temperatura puede influir en la enantioselectividad de la reacción.
La desprotección de 4,5-dihidropirazoles representada por la fórmula505ase puede lograr en condiciones básicas, utilizando soluciones litio acuoso, hidróxido de sodio o potasio. La sal resultante se puede convertir en ácido carboxílico libre(506)tratando la sal con ácido diluido.
Los compuestos de fórmula508se pueden preparar a partir de un ácido carboxílico.506y una amina507,según el esquema 5. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un reactivo activador, por ejemplo, clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI) u O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-hexafluorofosfato de tetrametiluronio (HATU), en un disolvente orgánico, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o diclorometano, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo,N,N-diisopropiletilamina o trietilamina, a una temperatura, por ejemplo en el intervalo de 0 °C a 60 °C.
Actividad específica del enantiómero
En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden incluir dos o más estereoisómeros. Tal como se usa en el presente documento, el término "estereoisómeros" se refiere a compuestos de las realizaciones que poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden incluir dos enantiómeros. Tal como se usa en el presente documento, un "enantiómero" es uno de los dos estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. En algunos casos, una mezcla racémica de enantiómeros de un compuesto se puede separar en enantiómeros individuales. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse usando técnicas de separación, tal como, pero sin limitaciones, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) (por ejemplo, HPLC quiral), cristalización y similares. En otras realizaciones, los enantiómeros individuales pueden sintetizarse por separado, por ejemplo, utilizando materiales de partida quirales y técnicas sintéticas asimétricas.
En ciertas realizaciones, los enantiómeros individuales pueden separarse usando técnicas de separación quiral (por ejemplo, HPLC quiral), como se ha descrito anteriormente. En algunos casos, la técnica de separación quiral está configurada para proporcionar enantiómeros individuales sustancialmente puros. Por ejemplo, un enantiómero individual puede tener una pureza del 90 % o más, tal como 95 % o más, o 96 % o más, o 97 % o más, o 98 % o más, o 99 % o más, o 99,5 % o más, o 99,9 % o más, o incluso 100 % de pureza. En ciertos casos, un enantiómero individual tiene una pureza del 98 %, 99 % o 99,9 %. En algunos casos, el enantiómero separado tiene un exceso enantiomérico del 90 % o más, tal como del 95 % o más o 96 % o más, o 97 % o más, o 98 % o más, o 99 % o más, o 99,5 % o más, o 99,9 % o más.
En realizaciones en las que se usan técnicas de separación quiral (por ejemplo, HPLC quiral) para separar los enantiómeros individuales, los diferentes enantiómeros pueden tener tiempos de retención significativamente diferentes en las condiciones de separación utilizadas (véase, por ejemplo, el Ejemplo 16 a continuación). Por ejemplo, un primer enantiómero puede tener un tiempo de retención significativamente más corto que un segundo enantiómero. En estos casos, el primer enantiómero puede describirse como el enantiómero de "elución más rápida", y el segundo enantiómero puede describirse como el enantiómero de "elución más lenta". En algunos casos, el primer y segundo enantiómeros pueden tener una diferencia en los tiempos de elución de 0,1 min o más, incluyendo 0,2 min o más, tal como 0,3 min o más, o 0,4 min o más, o 0,5 min o más, o 0,6 min o más, o 0,7 min o más, o 0,8 min o más, o 0,9 min o más, o 1 min o más, o 1,1 min o más, o 1,2 min o más, o 1,3 min o más, o 1,4 min o más, o 1,5 min o más, o 1,6 min o más, o 1,7 min o más, o 1,8 min o más, o 1,9 min o más, o 2 min o más o 2,5 min o más, o 3 min o más, o 3,5 min o más, o 4 min o más, o 4,5 min o más, o 5 min o más. En algunas realizaciones, el primer y segundo enantiómeros tienen una diferencia en los tiempos de elución que oscila de 0,5 min a 2 min, tal como de 0,5 min a 1,5 min o de 0,7 min a 1,2 min. Por ejemplo, el primer y segundo enantiómeros pueden tener una diferencia en tiempos de elución de 1 min.
En ciertas realizaciones, un enantiómero puede tener una actividad mayor que la actividad del otro enantiómero. Por ejemplo, un primer enantiómero puede tener una actividad mayor que la actividad de un segundo enantiómero. Alternativamente, el segundo enantiómero puede tener una actividad mayor que la actividad del primer enantiómero. En algunos casos, como se ha descrito anteriormente, los enantiómeros se pueden distinguir entre sí en función de sus tiempos de retención en una técnica de separación quiral (por ejemplo, HPLC quiral). En estos casos, el primer enantiómero (por ejemplo, el enantiómero de elución más rápida) puede tener una actividad significativamente diferente del segundo enantiómero (por ejemplo, el enantiómero de elución más lenta). Por ejemplo, el enantiómero de elución más rápida puede tener una actividad mayor que el enantiómero de elución más lenta. En otras realizaciones, el enantiómero de elución más lenta tiene una actividad mayor que el enantiómero de elución más rápida.
En algunos casos, la actividad de un compuesto se puede medir mediante su concentración semimáxima de inhibidor (CI50). La CI50 es una medida de la eficacia de un compuesto para inhibir un proceso biológico (o componente de un proceso, por ejemplo, una enzima, célula, receptor celular, microorganismo, etc.). Esta medida cuantitativa indica la cantidad de compuesto que se necesita para inhibir el proceso biológico a la mitad. En ciertas realizaciones, como se ha descrito anteriormente, los enantiómeros de un compuesto pueden tener actividades significativamente diferentes. Por ejemplo, un segundo enantiómero (por ejemplo, el enantiómero de elución más lenta) puede tener una CI50 menos que un primer enantiómero (por ejemplo, el enantiómero de elución más rápida); es decir, el segundo enantiómero es más activo que el primer enantiómero. En algunos casos, la CI50 del segundo enantiómero es 75 % o menos de la CI50 del primer enantiómero, tal como 70 % o menos, incluyendo 65 % o menos, o 60 % o menos, o 55 % o menos, o 50 % o menos, o 45 % o menos, o 40 % o menos, o 35 % o menos, o 30 % o menos, o 25 % o menos, o 20 % o menos, o 15 % o menos, o 10 % o menos, o 5 % o menos, o 3 % o menos, o la CI50 del segundo enantiómero es 1 % o menos de la CI 50 del primer enantiómero.
En otras realizaciones, el primer enantiómero (por ejemplo, el enantiómero de elución más rápida) tiene una CI50 menos que el segundo enantiómero (por ejemplo, el enantiómero de elución más lenta); es decir, el primer enantiómero es más activo que el segundo enantiómero. En ciertos casos, la CI50 del primer enantiómero es 75 % o menos de la CI 50 del segundo enantiómero, tal como 70 o menos, incluyendo 65 o menos, o 60 o menos, o 55 o menos, o 50 % o menos, o 45 % o menos, o 40 % o menos, o 35 % o menos, o 30 % o menos, o 25 % o menos, o 20 % o menos, o 15 % o menos, o 10 % o menos, o 5 % o menos, o 3 % o menos, o la CI50 del primer enantiómero es 1 % o menos de la CI50 del segundo enantiómero.
Pruebas de compuestos en ensayos celulares
Se puede seleccionar un compuesto de las realizaciones para determinar su actividadin vitroein vivo.Para los ensayosin vitro,la divulgación proporciona ensayos de citotoxicidad celular, tal como se describe en el presente documento. Para los ensayosin vivo,la divulgación proporciona ensayos de xenoinjerto en ratón como se describe en el presente documento.
Composiciones farmacéuticas
La divulgación proporciona una composición farmacéutica o un medicamento que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se puede administrar una composición farmacéutica o medicamento a un paciente para el tratamiento de, por ejemplo, una afección, tal como un cáncer o una fibrosis.
Formulación y administración
Los compuestos de las realizaciones son útiles en la fabricación de una composición farmacéutica o un medicamento que comprende una cantidad eficaz de los mismos junto con o mezcla con excipientes o vehículos adecuados para aplicación enteral o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas o medicamentos para usar en las realizaciones se pueden formular mediante técnicas estándar usando uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en el presente documento y en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin. Los compuestos de las realizaciones y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables se pueden formular para administración por cualquier vía adecuada, incluyendo mediante inhalación, tópicamente, nasalmente, oralmente, parenteralmente o por vía rectal. De este modo, la administración de la composición farmacéutica puede realizarse por vía intradérmica, subdérmica, intravenosa, intramuscular, intranasal, intracerebral, intratraqueal, intraarterial, intraperitoneal, intravesical, intrapleural, inyección intracoronaria o intratumoral, con una jeringa u otros dispositivos.
También se contempla la administración transdérmica, al igual que la inhalación o la administración en aerosol. Los comprimidos y cápsulas se pueden administrar por vía oral, por vía rectal o vaginal.
Para administración oral, una composición farmacéutica o un medicamento puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, los comprimidos y las cápsulas de gelatina comprenden el principio activo, es decir, un compuesto de las realizaciones, junto con (a) diluyentes o cargas, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa (por ejemplo, etilcelulosa, celulosa microcristalina), glicina, pectina, poliacrilatos y/o hidrogenofosfato de calcio, sulfato de calcio; (b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio, estearatos metálicos, dióxido de silicio coloidal, aceite vegetal hidrogenado, almidón de maíz, benzonato de sodio, acetato de sodio y/o polietilenglicol; para comprimidos también (c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilmetilcelulosa; si se desea (d) disgregrantes, por ejemplo, almidones (por ejemplo, almidón de patata o almidón de sodio), glicolato, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; (e) agentes humectantes, por ejemplo, lauril sulfato de sodio y/o f) absorbentes, colorantes, saporíferos y edulcorantes.
Los comprimidos pueden recubrirse con una película o recubrirse entéricamente según los métodos conocidos en la técnica. Los preparados líquidos para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina o goma arábiga; vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados; y conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden contener sales tampón, aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes según corresponda. Si se desea, se pueden formular adecuadamente preparaciones para administración oral para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración por inhalación, los compuestos pueden administrarse convenientemente en forma de una presentación en aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, se puede formular gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contiene una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, por ejemplo, lactosa o almidón.
Los compuestos de las realizaciones se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para su inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multidosis, con un conservante añadido. En ciertas realizaciones, las composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizando, agentes humectantes o emulsionantes, promotores de soluciones, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Alternativamente, el principio activo se puede encontrar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril y libre de pirógenos, antes de su uso. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se preparan según métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente 0,1 a 75 % o de aproximadamente 1 a 50 %, del principio activo.
Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de las realizaciones con vehículo. En determinadas realizaciones, los vehículos incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos se encuentran en forma de un vendaje que comprende un elemento de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para administrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y opcionalmente una capa adhesiva para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden usar formulaciones transdérmicas de matriz.
En ciertas realizaciones, las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, en la piel y los ojos, son soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles bien conocidos en la técnica. Éstas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales, por ejemplo, supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otros glicéridos.
Además, los compuestos se pueden formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, una sal muy poco soluble.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un paquete o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el principio activo. El paquete puede, por ejemplo, comprender láminas de metal o plástico, por ejemplo, un blister. El paquete o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para la administración.
Formulaciones combinadas
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica o medicamento comprende una cantidad eficaz de un compuesto de las realizaciones como se define en el presente documento, y otro agente terapéutico, tal como un agente quimioterapéutico.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero sin limitaciones, daunorrubicina, daunomicina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, esorrubicina, bleomicina, mafosfamida, ifosfamida, arabinósido de citosina, bis-cloroetilnitrosurea, busulfán, mitomicina C, actinomicina D, mitramicina, prednisona, hidroxiprogesterona, testosterona, tamoxifeno, dacarbazina, procarbazina, hexametilmelamina, pentametilmelamina, mitoxantrona, amsacrina, clorambucilo, metilciclohexilnitrosurea, mostazas nitrogenadas, melfalán, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina (CA), 5-azacitidina, hidroxiurea, desoxicoformicina, 4-hidroxiperoxiciclofosforamida, 5-fluorouracilo (5-FU), 5-fluorodesoxiuridina (5-FUdR), metotrexato (MTX), colchicina, taxol, vincristina, vinblastina, etopósido, trimetrexato, tenipósido, cisplatino dietilestilbestrol (DES), vismodegib (GDC-0449), erlotinib (Tarceva®), pemetrexed (Alimta®), inhibidor de PI3K LY294002, inhibidor de TGFp SB431542 y cisplatino. Véase, generalmente, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 15a Ed. 1987, pág. 1206-1228, Berkowet al.,eds., Rahway, N.J.
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica o medicamento comprende un compuesto de las realizaciones y otro agente terapéutico seleccionado de vismodegib (GDC-0449), erlotinib (Tarceva®), pemetrexed (Alimta®), LY294002, SB431542 y cisplatino. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica o medicamento comprende un compuesto de las realizaciones y vismodegib (GDC-0449). En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica o medicamento comprende un compuesto de las realizaciones y erlotinib (Tarceva®). En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica o medicamento comprende un compuesto de las realizaciones y pemetrexed (Alimta®). En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica o medicamento comprende un compuesto de las realizaciones y LY294002. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica o medicamento comprende un compuesto de las realizaciones y SB431542. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica o medicamento comprende un compuesto de las realizaciones y cisplatino.
Cuando se usa con un compuesto de las realizaciones, dicho agente quimioterapéutico se puede usar individualmente (por ejemplo, 5-FU y compuesto de las realizaciones), secuencialmente (por ejemplo, 5-FU y el compuesto de las realizaciones durante un período de tiempo seguido de, por ejemplo, MTX y compuesto de las realizaciones), o en combinación con uno o más de dichos agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, 5-FU, MTX y compuesto de las realizaciones, o 5-FU, radioterapia y compuesto de las realizaciones). La administración puede ser por la misma o diferente vía de administración o juntas en la misma formulación farmacéutica.
En ciertas realizaciones, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las realizaciones en combinación con cirugía y, opcionalmente, la administración de otro agente quimioterapéutico.
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica o medicamento comprende un compuesto de las realizaciones y otro agente terapéutico, tal como un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo terapéuticamente eficaz). Los anticuerpos adecuados para su uso en las realizaciones de la presente divulgación incluyen anticuerpos que se unen específicamente a un polipéptido Shh, o un fragmento de unión a antígeno del mismo. Por ejemplo, los anticuerpos adecuados para su uso en las realizaciones de la presente divulgación se describen en la solicitud provisional de EE.UU. titulada "Antibodies Specific to Sonic Hedgehog and Methods of Use Thereof", presentada el 29 de junio de 2016, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia. Como se describe en el presente documento, cuando se usan con un compuesto de las realizaciones, dichos anticuerpos se pueden administrar individualmente (por ejemplo, una composición de anticuerpos terapéuticamente eficaz y una composición separada que comprende un compuesto de las realizaciones), secuencialmente (por ejemplo, un anticuerpo seguido de un compuesto de las realizaciones después de un período de tiempo, o viceversa), o en combinación (por ejemplo, una composición terapéuticamente eficaz que comprende un anticuerpo y un compuesto de las realizaciones). La administración puede ser por la misma o diferente vía de administración o juntas en la misma formulación farmacéutica.
También se proporcionan en el presente documento formulaciones combinadas que incluyen un compuesto de la presente divulgación conjugado con un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo terapéuticamente eficaz). Los anticuerpos adecuados para su uso en las realizaciones de la presente divulgación incluyen anticuerpos que se unen específicamente a un polipéptido Shh, o un fragmento de unión a antígeno del mismo. Por ejemplo, los anticuerpos adecuados para su uso en las realizaciones de la presente divulgación se describen en la solicitud provisional de EE.UU. titulada "Antibodies Specific to Sonic Hedgehog and Methods of Use Thereof", presentada el 29 de junio de 2016, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia. Por "conjugado" se entiende un primer resto (por ejemplo, un compuesto de la presente divulgación) que está asociado de forma estable con un segundo resto (por ejemplo, un anticuerpo). Por "asociado establemente" se entiende que un resto está unido a otro resto o estructura en condiciones convencionales. En ciertas realizaciones, el primer y el segundo resto están unidos entre sí a través de uno o más enlaces covalentes. El compuesto de la presente divulgación se puede conjugar con uno o más polipéptidos de Ig (es decir, cadena pesada o cadena ligera) del anticuerpo.
El compuesto de la presente divulgación se puede unir al anticuerpo de cualquier manera adecuada y de una manera compatible con la actividad del compuesto y/o el anticuerpo, por ejemplo, la actividad terapéutica del compuesto cuando se administra a un individuo para tratar un cáncer. De este modo, en algunos casos, el compuesto de la presente divulgación está unido de forma no covalente al anticuerpo. En algunos casos, el anticuerpo se funcionaliza con un vehículo, (por ejemplo, un vehículo polimérico, un liposoma, etc.), y el compuesto puede interactuar de forma no covalente con el vehículo, para unir el compuesto al anticuerpo.
En algunos casos, el compuesto de la presente divulgación se une covalentemente al anticuerpo en un conjugado de anticuerpo. El conjugado de anticuerpo puede entonces representarse esquemáticamente como: X-(L-)Y, donde X es el anticuerpo, L es un grupo enlazador opcional, Y es el compuesto de la presente divulgación y "-" representa enlaces covalentes. El compuesto puede unirse covalentemente al anticuerpo en el conjugado de cualquier manera adecuada. Se puede unir un compuesto, por ejemplo, a grupos SH reducidos (por ejemplo, de un residuo de cisteína) para formar un enlace disulfuro entre el compuesto y un polipéptido Ig del anticuerpo, y/o a cadenas laterales de carbohidratos de un polipéptido Ig del anticuerpo, que puede implicar una amina secundaria formada mediante la reducción de un enlace inicial de base de Schiff (imina) entre un carbohidrato oxidado del polipéptido de Ig y un grupo amina libre. Un compuesto puede unirse a la región bisagra de un componente de anticuerpo reducido mediante la formación de enlaces disulfuro. Alternativamente, tales agentes se pueden unir usando un reticulante heterobifuncional, tal como 3-(2-piridilditio)propionato de N-succinilo (SPDP). De este modo, se puede diseñar un polipéptido de Ig adecuado de un anticuerpo incluido en los presentes conjugados de anticuerpos para incluir un sitio de conjugación adecuado para unir una carga útil y/o un grupo enlazador, por ejemplo, modificando uno o más aminoácidos en la secuencia de aminoácidos del polipéptido de Ig en comparación con un polipéptido de Ig original que puede carecer de sitios adecuados para la conjugación de la carga útil y/o del grupo enlazador. La modificación puede incluir uno o más de inserción, deleción y sustitución de uno o más aminoácidos del polipéptido de Ig original, según sea apropiado, para introducir un sitio de conjugación que sea accesible a la química de conjugación.
En algunas realizaciones, el compuesto se conjuga mediante un resto carbohidrato en la región Fc del anticuerpo. La región Fc puede estar ausente si el componente de anticuerpo del conjugado de anticuerpo es un fragmento de anticuerpo. Sin embargo, es posible introducir un resto de carbohidrato en la región variable de cadena ligera de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo de longitud completa.
En algunas realizaciones, el compuesto se une a un anticuerpo o fragmento mediante el uso de reacciones químicas de clic. Se puede utilizar cualquier química de clic adecuada, tal como la reacción catalizada por cobre de cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen, que une un resto de conjugación (por ejemplo, el compuesto) al anticuerpo a través de un grupo 1,2,3-triazol 1,4-disustituido químicamente estable. Otras alternativas incluyen reacciones de cicloadición tal como las reacciones de Diels-Alder, de sustitución nucleofílica (tal como pequeños anillos tensos como compuestos epoxi y aziridina), formación de química del carbonilo de compuestos de urea y reacciones que implican dobles enlaces carbono-carbono, tales como los alquinos en reacciones de tiol-ino.
Puede usarse cualquier grupo enlazador (L) adecuado para conjugar el anticuerpo (es decir, un polipéptido Ig del anticuerpo) con un compuesto de la presente divulgación. El grupo enlazador puede ser un grupo enlazador escindible o un grupo enlazador no escindible.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el grupo enlazador se puede escindir mediante un agente de escisión que está presente en el entorno intracelular (por ejemplo, dentro de un lisosoma o endosoma o caveola). El grupo enlazador puede ser, por ejemplo, un grupo enlazador peptidilo que es escindido por una enzima peptidasa o proteasa intracelular, incluido, pero sin limitación, una proteasa lisosómica o endosómica. Típicamente, el grupo enlazador peptidilo tiene al menos dos aminoácidos de longitud o al menos tres aminoácidos de longitud. Los agentes de escisión pueden incluir catepsina B y D y plasmina, que puede hidrolizar el grupo enlazador peptidilo, lo que resulta en la liberación de la carga útil, por ejemplo, agente terapéutico, dentro de las células diana. Por ejemplo, un grupo enlazador peptidilo que es escindible por la proteasa catepsina-B dependiente de tiol, que se expresa altamente en tejido canceroso, se puede utilizar (por ejemplo, un grupo enlazador Phe-Leu o Gly-Phe-Leu-Gly). Otros grupos enlazadores similares se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N.° 6.214.345. En realizaciones específicas, el grupo enlazador peptidilo escindible por una proteasa intracelular es un grupo enlazador Val-Cit o un grupo enlazador Phe-Lys.
En otras realizaciones, el grupo enlazador escindible es sensible al pH, es decir, sensible a la hidrólisis a determinados valores de pH. Típicamente, el grupo enlazador sensible al pH hidrolizable en condiciones ácidas. Por ejemplo, un grupo enlazador lábil a los ácidos que es hidrolizable en el lisosoma (por ejemplo, una hidrazona, semicarbazona, tiosemicarbazona, amida cis-aconítica, ortoéster, acetal, cetal, o similares). Dichos grupos enlazadores son relativamente estables en condiciones de pH neutro, tales como las de la sangre, pero son inestables a un pH inferior a 5,5 o 5,0, el pH aproximado del lisosoma. En ciertas realizaciones, el grupo enlazador hidrolizable es un grupo enlazador tioéter (tal como, por ejemplo, un tioéter unido al agente terapéutico a través de un enlace de acilhidrazona (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 5,622,929)).
En otras realizaciones más, el grupo enlazador se puede escindir en condiciones reductoras (por ejemplo, un grupo enlazador disulfuro). En la técnica se conocen diversos grupos enlazadores disulfuro, incluido, por ejemplo, los que pueden formarse usando SATA (N-succinimidil-S-acetiltioacetato), SPDP (N-succinimidil-3-(2-piridilditio)propionato), SPDB (N-succinimidil-3-(2-piridiltio)butirato) y SMPT (N-succinimidil-oxicarbonil-alfa-metil-alfa-(2-piridil-ditio)tolueno), SPDB y SMPT.
En otras realizaciones específicas, el grupo enlazador es un grupo enlazador malonato, un grupo enlazador maleimidobenzoilo o un análogo de 3'-N-amida.
El grupo enlazador puede no ser sustancialmente sensible al entorno extracelular. Tal como se usa en el presente documento, "sustancialmente no sensible al ambiente extracelular", en el contexto de un grupo enlazador, significa que aproximadamente el 20 % o menos, por ejemplo, aproximadamente del 15 % o menos, aproximadamente el 10 % o menos, aproximadamente el 5 % o menos, aproximadamente el 3 % o menos, incluyendo aproximadamente el 1 % o menos de los grupos enlazadores, en una muestra de conjugado de anticuerpo, se escinden cuando el conjugado de anticuerpo está presente en un entorno extracelular (por ejemplo, en plasma), en ausencia de un agente de escisión o de una(s) condición(es) de escisión, como se ha descrito anteriormente.
En algunos casos, el grupo enlazador no es escindible. Un grupo enlazador no escindible es sustancialmente resistente a la escisión, tal como la escisión inducida por ácido, la escisión inducida por luz, la escisión inducida por peptidasas, la escisión inducida por esterasa o la escisión de enlaces disulfuro. Los ejemplos de tales grupos enlazadores no escindibles incluyen, sin limitación, aquellos que son o pueden derivarse de un resto basado en haloacetilo seleccionado del grupo que consiste en N-succinimidil-4-(yodoacetil)-aminobenzoato (SlAB), yodoacetato de N-succinimidilo (SIA), bromoacetato de N-succinimidilo (SBA) y 3-(bromoacetamido)propionato de N-succinimidilo (SBAP). Alternativamente, el grupo enlazador no escindible es o se deriva de, sin limitación, un resto a base de maleimido seleccionado del grupo que consiste en 4-(maleimidometil)ciclohexanocarboxilato de N-succinimidilo (SMCC), N-succinimidil-4-(N-maleimidometil)-ciclohexano-1-carboxi-(6-amidocaproato) (LC-SMCC), éster N-succinimidílico de ácido K-maleimidoundecanoico (KMUA), N-succinimidil éster del ácido Y-maleimidobutírico (GMBS), éster de N-hidroxisuccinimida de ácido £-maleimidcaproico (EMCS), m-maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida éster (MBS), éster de N-(a-maleimidoacetoxi)-succinimida (AMAS), succinimidil-6-(p-maleimidopropionamido)hexanoato (SMPH), 4-(p-maleimidofenil)-butirato de N-succinimidilo (SMPB) e isocianato de N-(p-maleimidofenilo) (PMPI); otro grupo enlazador no escindible es maleimidocaproilo.
Cantidad y dosificación terapéuticamente eficaces
En ciertas realizaciones, se administra una composición farmacéutica o medicamento a un paciente en una dosis terapéuticamente eficaz para prevenir, tratar o controlar un cáncer o una fibrosis en el paciente. La composición farmacéutica o medicamento se administra a un paciente en una cantidad suficiente para provocar una respuesta terapéutica eficaz en el paciente. Una respuesta terapéutica eficaz es una respuesta que al menos parcialmente detiene o retarda los síntomas o complicaciones de la enfermedad (por ejemplo, cáncer o fibrosis). Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "dosis terapéuticamente eficaz".
La dosis del compuesto administrado depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), el peso corporal, la edad, la condición individual, la superficie de la zona a tratar y de la forma de administración. El tamaño de la dosis se determinará también según la existencia, naturaleza y extensión de cualquier efecto adverso que acompañe a la administración de un compuesto particular en un sujeto particular. Una dosificación unitaria para administración oral a un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kg puede contener entre aproximadamente 5 y 500 mg del principio activo. Típicamente, una dosis del compuesto de las realizaciones, es una dosis que es suficiente para lograr el efecto deseado.
Los esquemas de dosificación óptimos se pueden calcular a partir de mediciones de la acumulación del compuesto en el cuerpo de un sujeto. En general, la dosis es de 1 ng a 1000 mg por kg de peso corporal y se puede administrar una o más veces al día, semanalmente, mensualmente o anualmente. Las personas con conocimientos habituales en la técnica pueden determinar las dosis óptimas, metodologías de dosificación y tasas de repetición.
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de las realizaciones se administra en una dosis diaria en el intervalo de aproximadamente 1 mg de compuesto por kg de peso del sujeto (1 mg/kg) a aproximadamente 1 g/kg durante varios días. En ciertas realizaciones, la dosis diaria es una dosis en el intervalo de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg. En ciertas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg. la dosis diaria puede administrarse una vez al día o dividirse en subdosis y administrarse en dosis múltiples, por ejemplo, dos veces, tres o cuatro veces al día.
Para lograr el efecto terapéutico deseado, se puede administrar un compuesto durante varios días a la dosis diaria terapéuticamente eficaz. De este modo, la administración terapéuticamente eficaz de un compuesto para tratar el cáncer o la fibrosis en un sujeto requiere una administración periódica (por ejemplo, diaria) que continúa durante un período que varía de tres días a dos semanas o más. Típicamente, se administrará un compuesto durante al menos tres días consecutivos, a menudo durante al menos cinco días consecutivos, con más frecuencia durante al menos diez días y, a veces, durante 20, 30, 40 o más días consecutivos. Si bien las dosis diarias consecutivas son una vía para lograr una dosis terapéuticamente eficaz, se puede lograr un efecto terapéuticamente beneficioso incluso si el compuesto no se administra diariamente, siempre que la administración se repita con la frecuencia suficiente para mantener una concentración terapéuticamente eficaz del compuesto en el sujeto. Por ejemplo, se puede administrar el compuesto cada dos días, cada tres días o, si el sujeto emplea y tolera intervalos de dosis más altos, una vez a la semana.
Las dosis óptimas, la toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos compuestos pueden variar dependiendo de la potencia relativa de los compuestos individuales y pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, determinando la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación, DL50/DE50. En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos que exhiben grandes índices terapéuticos. Aunque pueden usarse compuestos que muestren efectos secundarios tóxicos, se debe tener cuidado al diseñar un sistema de administración que dirija dichos compuestos al sitio del tejido afectado para minimizar el daño potencial a las células normales y, de este modo, reducir los efectos secundarios.
Los datos obtenidos de, por ejemplo, los ensayos de cultivos celulares y estudios en animales se pueden usar para formular un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. En ciertas realizaciones, la dosis de tales compuestos se encuentra dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración. Para cualquier compuesto usado en los métodos de las realizaciones, la dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivos celulares. Se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un rango de concentración en plasma circulante que incluya la CI.50 (la concentración del compuesto de prueba que alcanza la mitad de la inhibición máxima de los síntomas) según se determina en cultivo celular. Dicha información puede usarse para determinar de forma más precisa las dosis útiles en seres humanos. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). En general, la dosis equivalente de un compuesto de molécula pequeña es de aproximadamente 1 ng/kg a 100 mg/kg para un sujeto típico.
Después de un tratamiento exitoso, puede ser deseable que el sujeto se someta a una terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la afección tratada, por ejemplo, un cáncer o una fibrosis.
Tratamiento del cáncer mediante compuestos
Las realizaciones proporcionan métodos para usar los compuestos de fórmula (I) para, por ejemplo, tratar una afección, tal como un cáncer. En algunos casos, el cáncer es un cáncer que expresa un polipéptido GLI. Como ejemplos, cualquier célula o célula tumoral que exprese un polipéptido GLI puede usarse para practicar un método de las realizaciones. En algunos casos, el cáncer es un cáncer mutante RAS. Por ejemplo, cualquier célula o célula tumoral que exprese un polipéptido mutante en RAS puede usarse para practicar un método de las realizaciones.
En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar a un sujeto que padece una afección cancerosa. Este método comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las realizaciones, en donde la etapa de administrar da como resultado el tratamiento del sujeto.
Más aún, las realizaciones proporcionan un compuesto de fórmula (I) para su uso en terapia médica. Más aún, las realizaciones proporcionan un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de un cáncer. Más aún, las realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer.
Ciertos cánceres expresan un polipéptido GLI o un polipéptido mutante en RAS. De este modo, la mayoría de las afecciones cancerosas o cánceres en un sujeto se pueden tratar usando un compuesto de las realizaciones. En ciertas realizaciones, una afección cancerosa o cáncer se selecciona entre cáncer de colon, melanoma, mesotelioma, cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC), cáncer de páncreas, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer de próstata, sarcoma, cáncer de ovario, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer hepatocelular, cáncer de nasofaringe y glioma.
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer de colon que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece cáncer de colon que expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS.
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer de mama que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer de mama que expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS.
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer de nasofaringe que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer de nasofaringe que expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, n Ra S o HRAS.
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer de pulmón que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer de pulmón que expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS. Un cáncer de pulmón incluye, pero sin limitación, carcinoma broncogénico [células escamosas, microcítico indiferenciado, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma], carcinoma alveolar [bronquiolar], adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma, SCLC y NSCLC.
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer de páncreas que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido<g>LI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer de páncreas que expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS.
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un sarcoma que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un sarcoma que expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS. Un sarcoma incluye, pero sin limitación, cánceres tales como angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma.
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer gastrointestinal que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer gastrointestinal que expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS. Un cáncer gastrointestinal incluye, pero sin limitación, cánceres de esófago [carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma], estómago [carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma], páncreas [adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, VIPoma], intestino delgado [adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma] e intestino grueso [adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma].
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer del tracto genitourinario que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer del tracto genitourinario que expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS. Los cánceres del tracto genitourinario incluyen, pero sin limitaciones, cánceres de riñón [adenocarcinoma, tumor de Wilms (nefroblastoma), linfoma, leucemia, carcinoma de células renales], vejiga y uretra [carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma], próstata [adenocarcinoma, sarcoma] y testículo [seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, tumor de células de Leydig, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma].
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece cáncer de hígado que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece cáncer de hígado que expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS. Un cáncer de hígado incluye, pero sin limitación, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular y hemangioma.
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer de piel que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer de piel que expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS. El cáncer de piel incluye, pero sin limitación, melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevos, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides y psoriasis.
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer ginecológico que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido g LI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer ginecológico que expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS. Los cánceres ginecológicos incluyen, pero sin limitaciones, cáncer de útero [carcinoma endometrial], de cuello uterino [carcinoma cervical, displasia cervical preinvasiva], ovarios [carcinoma de ovario (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma endometrioide, adenocarcinoma de células claras, carcinoma no clasificado), tumores de células granulosa-tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno y otros tumores de células germinales], vulva [carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma], vagina [carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botryoides (rabdomiosarcoma embrionario) y trompas de Falopio [carcinoma].
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer de huesos que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que sufre un cáncer de hueso que expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS. El cáncer de huesos incluye, pero sin limitación, sarcoma osteogénico [osteosarcoma], fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno [sarcoma de células del retículo], mieloma múltiple, tumor maligno de células gigantes, cordoma, osteocondroma [exostosis osteocartilaginosa], condroma benigno, condroblastoma, fibroma condromixoide, osteoma osteoide y tumores de células gigantes.
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer del sistema nervioso que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer del sistema nervioso que expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS. Los cánceres del sistema nervioso incluyen, pero sin limitación,cánceres de cráneo [osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, enfermedad ósea de Paget], meninges [meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis], cerebro [astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos] y de médula espinal [neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma].
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer hematológico que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer hematológico que expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS. Los cánceres hematológicos incluyen, pero sin limitación, cáncer de sangre [leucemia mieloide (aguda y crónica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico], Enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (linfoma maligno).
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer de glándulas suprarrenales que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece un cáncer de glándulas suprarrenales que expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS. Un cáncer de glándulas suprarrenales incluye, pero sin limitación, neuroblastoma.
La divulgación proporciona un método para el tratamiento o la prevención de un cáncer donde se expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. Además, la divulgación proporciona un método para el tratamiento o la prevención de un cáncer donde se expresa un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS. En ciertas realizaciones, este método comprende la etapa de administrar a un paciente una composición farmacéutica. Dicha composición farmacéutica comprende, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento.
Las composiciones farmacéuticas de las realizaciones se administran solas o en combinación con uno o más compuestos o tratamientos terapéuticos adicionales. Los ejemplos de tales compuestos o tratamientos terapéuticos incluyen, pero sin limitaciones, taxol, ciclofosfamida, tamoxifeno, fluoruracilo y doxorrubicina. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica o medicamento comprende un compuesto de las realizaciones y otro agente terapéutico seleccionado de erlotinib (Tarceva®), pemetrexed (Alimta®), LY294002, SB431542 y cisplatino. Además, en el presente documento se describen otros agentes quimioterapéuticos.
Los métodos para tratar el cáncer pueden comprender opcionalmente uno o más de las siguientes etapas: obtener una muestra biológica de tejido o fluido de un individuo; seleccionar la muestra biológica para determinar la expresión de un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3, por ejemplo poniendo en contacto la muestra biológica con un anticuerpo dirigido a GLI1, GLI2 o GLI3; o examinar la muestra biológica para determinar la expresión de un polinucleótido Glil, Gli2 o Gli3, por ejemplo detectando un ARNm de Glil, Gli2 o Gli3.
Los métodos para tratar el cáncer pueden comprender opcionalmente uno o más de las siguientes etapas: obtener una muestra biológica de tejido o fluido de un individuo; examinar la muestra biológica para determinar la expresión de un polipéptido mutante en RAS, tal como un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS, por ejemplo poniendo en contacto la muestra biológica con un anticuerpo dirigido a un polipéptido KRAS, NRAS o HRAS; o cribar la muestra biológica para determinar la expresión de un polinucleótido RAS, por ejemplo, detectando un ARNm de Ras.
Muchos cánceres se tratan inicialmente usando agentes quimioterapéuticos como se describe en el presente documento. Sin embargo, muy a menudo, los cánceres desarrollan resistencia contra estos agentes quimioterapéuticos que luego dejan de ser eficaces. De este modo, en una realización, el cáncer es un cáncer resistente a múltiples fármacos o un cáncer que de otro modo es refractario al tratamiento. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, se usa un compuesto de las realizaciones para superar la resistencia a agentes quimioterapéuticos en células tumorales. Este método comprende la etapa de administrar a una célula tumoral resistente a al menos un agente quimioterapéutico, un compuesto de las realizaciones, donde la administración da como resultado la muerte posterior de las células tumorales. En ciertas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento.
En una determinada realización, se proporciona un compuesto de las realizaciones para su uso en el tratamiento de un cáncer. En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona el uso de un compuesto de las realizaciones en la fabricación de una composición farmacéutica o un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de una afección, por ejemplo, cáncer en el que se expresa un polipéptido GLI, o un cáncer en el que se expresa un polipéptido mutante en<r>A<s>.
En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona el uso de un compuesto en la fabricación de una composición farmacéutica o medicamento para su uso en combinación con otro agente anticancerígeno quimioterapéutico para el tratamiento de un cáncer que expresa un polipéptido GLI o un cáncer mutante en RAS. En el presente documento se describen la composición farmacéutica y los medicamentos proporcionados por la divulgación.
Tratamiento de la fibrosis mediante compuestos
Las realizaciones proporcionan métodos para usar los compuestos de fórmula (I) para, por ejemplo, tratar una afección, tal como, por ejemplo, una fibrosis. En algunos casos, la fibrosis es una fibrosis que expresa un polipéptido GLI. Como ejemplos, cualquier célula que exprese un polipéptido GLI puede usarse para practicar un método de las realizaciones.
En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar a un sujeto que padece una afección fibrótica. Este método comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las realizaciones, en donde la etapa de administrar da como resultado el tratamiento del sujeto.
Más aún, las realizaciones proporcionan un compuesto de fórmula (I) para su uso en terapia médica. Más aún, las realizaciones proporcionan un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de una fibrosis. Más aún, las realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una fibrosis.
Ciertas afecciones fibróticas expresan un polipéptido GLI. De este modo, las afecciones fibróticas o la fibrosis en un sujeto se pueden tratar usando un compuesto de las realizaciones. En ciertas realizaciones, la afección fibrótica o fibrosis se selecciona de, pero sin limitación, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis endomiocárdica, artofibrosis, enfermedad de Crohn, fibrosis mediastínica, mielofibrosis, fibrosis retroperitoneal y similares.
En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece fibrosis renal que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece fibrosis pulmonar que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que sufre cirrosis que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece una fibrosis endomiocárdica que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece una artrofibrosis que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece la enfermedad de Crohn que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece una fibrosis mediastínica que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece una mielofibrosis que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto para tratar a un sujeto que padece una fibrosis retroperitoneal que expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3.
La divulgación proporciona un método para el tratamiento o prevención de una fibrosis donde se expresa un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3. En ciertas realizaciones, este método comprende la etapa de administrar a un paciente una composición farmacéutica. Dicha composición farmacéutica comprende, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento.
Las composiciones farmacéuticas de las realizaciones se administran solas o en combinación con uno o más compuestos o tratamientos terapéuticos adicionales. Los ejemplos de tales compuestos o tratamientos terapéuticos incluyen, pero sin limitaciones, nintedanib, pirfenidona, corticosteroides (por ejemplo, prednisona), fármacos antiinflamatorios, supresores del sistema inmunológico (por ejemplo, metotrexato, ciclosporina ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, penicilamina, etc.), acetilcisteína, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), infliximab, adalimumab, certolizumab, natalizumab y similares, y combinaciones de los mismos.
Los métodos para tratar la fibrosis pueden comprender opcionalmente uno o más de las siguientes etapas: obtener una muestra biológica de tejido o fluido de un individuo; seleccionar la muestra biológica para determinar la expresión de un polipéptido GLI, tal como un polipéptido GLI1, GLI2 o GLI3, por ejemplo poniendo en contacto la muestra biológica con un anticuerpo dirigido a GLI1, GLI2 o GLI3; o examinar la muestra biológica para determinar la expresión de un polinucleótido Glil, Gli2 o Gli3, por ejemplo detectando un ARNm de Glil, Gli2 o Gli3.
En una determinada realización, se proporciona un compuesto de las realizaciones para su uso en el tratamiento de una fibrosis. En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona el uso de un compuesto de las realizaciones en la fabricación de una composición farmacéutica o un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de una afección, por ejemplo, fibrosis donde se expresa un polipéptido GLI.
En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona el uso de un compuesto en la fabricación de una composición farmacéutica o medicamento para su uso en combinación con otro agente terapéutico para el tratamiento de una fibrosis que expresa un polipéptido GLI. En el presente documento se describen la composición farmacéutica y los medicamentos proporcionados por la divulgación.
Kits
Para su uso en aplicaciones diagnósticas, de investigación y terapéuticas sugeridas anteriormente, la divulgación también proporciona kits. En las aplicaciones de diagnóstico e investigación, dichos kits pueden incluir cualquiera o todos los siguientes: reactivos de ensayo, tampones, un compuesto de las realizaciones, un polipéptido GLI, un polipéptido RAS, un ácido nucleico de Gli, un ácido nucleico Ras, un anticuerpo anti-GLI, un anticuerpo anti-RAS, sondas de hibridación y/o cebadores, construcciones de expresión de gli, construcciones de expresión de Ras, etc. Un producto terapéutico puede incluir solución salina estéril u otra base de emulsión y suspensión farmacéuticamente aceptable.
Además, los kits pueden incluir materiales instructivos que contienen instrucciones (es decir, protocolos) para la práctica de los métodos de las realizaciones. Las instrucciones pueden estar presentes en los kits en cuestión en una variedad de formas, una o más de las cuales pueden estar presentes en el kit. Aunque los materiales de instrucciones generalmente comprenden materiales escritos o impresos, no se limitan a ellos. Se contempla cualquier medio capaz de almacenar dichas instrucciones y comunicarlas a un usuario final. Dichos medios incluyen, pero no se limitan a. medios de almacenamiento electrónico (por ejemplo, discos magnéticos, cintas, cartuchos, chips, memoria flash), medios ópticos (por ejemplo, CD-ROM, DVD, Blu-ray) y similares. Dichos medios pueden incluir direcciones de sitios de Internet que proporcionan dichos materiales de instrucciones.
Se puede preparar una amplia variedad de kits y componentes según las realizaciones, dependiendo del usuario previsto del kit y de las necesidades particulares del usuario.
En ciertas realizaciones, el kit es un kit farmacéutico y comprende una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de las realizaciones divulgadas en el presente documento y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los kits farmacéuticos comprenden opcionalmente una instrucción que indica que la composición farmacéutica puede o debe usarse para tratar un cáncer o fibrosis que expresa un polipéptido<g>L<i>, un ácido nucleico de Gli, un polipéptido RAS o un ácido nucleico Ras.
Las realizaciones de kit adicionales incluyen componentes funcionales opcionales que permitirían a un experto en la técnica realizar cualquiera de las variaciones del método descritas en el presente documento.
Los siguientes ejemplos se exponen a fin de proporcionar a los expertos habituales en la materia una divulgación y descripción completa de cómo producir y usar las realizaciones de la invención y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención y tampoco pretenden representar que los experimentos Realizaciones continuación sean todos o los únicos experimentos llevados a cabo. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio ponderal, la temperatura está en grados centígrados y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica.
En los ejemplos a continuación, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en grados Celsius y todas las partes y porcentajes son en peso. Los reactivos se pueden adquirir de proveedores comerciales, tal como Sigma-Aldrich Chemical Company, y pueden usarse sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. Los reactivos también se pueden preparar siguiendo los procedimientos estándar de la bibliografía conocidos por los expertos en la materia. Los disolventes se pueden comprar de Sigma-Aldrich en botellas Sure-Seal y usarse tal como se recibieron. Todos los disolventes se pueden purificar usando métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica, a menos que se indique lo contrario. Las reacciones expuestas a continuación se realizaron generalmente a temperatura ambiente, a menos que se indique lo contrario. Los recipientes de reacción estaban equipados con tabiques de goma para la introducción de sustratos y reactivos mediante jeringa. La cromatografía analítica en capa fina (TLC) se realizó utilizando placas prerrecubiertas con gel de sílice con soporte de vidrio (Analtech TLC UniplatesTM con indicador fluorescente) y se eluyó con proporciones apropiadas de disolvente (v/v). Las reacciones se analizaron mediante TLC o<l>C/M<s>y se terminaron según el consumo de material de partida. La visualización de las placas de TLC se realizó con luz UV (longitud de onda de 254 nm) o con un disolvente de visualización de TLC apropiado, tal como solución de KMnO4 acuosa básica, ninhidrina, molibdato de cerio o ácido fosfomolíbdico, activado con calor. La cromatografía en columna flash (WC Stilletal.,J. Org. Chem., 43, 1978, 2923 2925) se realizó utilizando el sistema de purificación instantánea automatizado Biotage Isolera Prime (longitud de onda de 220 y 254 nm) con cartuchos de sílice esférica ZIP Sphere o sílice KP o varios sistemas de HPLC preparativa. Las estructuras de los compuestos en los ejemplos siguientes se confirmaron mediante uno o más de los siguientes métodos: espectroscopia de resonancia magnética de protones, espectrometría de masas y punto de fusión. Se registraron espectros de resonancia magnética de protones (1HNMR) utilizando espectrómetros de RMN que funcionaban con una intensidad de campo de 330, 400 o 500 MHz. Los desplazamientos químicos se informan en forma de valores delta (5) dados en partes por millón (ppm) en relación con un estándar interno, tal como tetrametilsilano (TMS). Alternativamente, los espectros de r Mn 1H se referenciaron a señales de protones residuales en disolventes deuterados de la siguiente manera: CDCh = 7,25 ppm; DMSO-d6 = 2,49 ppm; CD3D0 = 3,30 ppm. Las multiplicidades de pico se designan de la siguiente manera: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; dt, doblete de tripletes; q, cuadruplete; a, amplio; y m, multiplete. Las constantes de acoplamiento se dan en Hercios (Hz). Los datos de espectrometría de masas (MS) se obtuvieron utilizando un espectrómetro de masas con ionización APCI o ESI.
Ejemplos
Ejemplo A
Se preparó cloruro de N-(2,4-difluorofenil)-4-fluorobenzohidrazonoílo (704) como sigue.
Etapa 1
A una solución de 2,4-difluorofenilhidrazina (701) (7,46 g, 51,76 mmol) en etanol (100 ml) se añadió 4-fluorobenzaldehído (702) (5,55 ml, 51,76 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentró y el precipitado se separó por filtración, se lavó con etanol frío y hexanos, se secó alvacíopara dar 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4-fluorobenciliden)hidrazina (703) (9,47 g, 73 %).
MS (EI) para C13H9F3N2: 251 [MH+]
Etapa 2
A una solución de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4-fluorobenciliden)hidrazina (703) (3,45 g, 13,80 mmol) en N,N-dimetilformamida (20,0 ml) se añadió N-clorosuccinimida (1,88 g, 14,00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de gel de sílice (1-10 % de acetato de etilo en hexanos) para dar cloruro de 2,4-difluorofenil)-4-fluorobenzohidrazonoílo (704) como un sólido blanco (3,12 g, 79 %).
MS (EI) para C13H8CIF3N2: 285 [MH+].
(£)-2-metilhept-2-enoato de metilo (708) se preparó de la siguiente manera.
Etapa 1
A una suspensión de cloruro de litio (4,30 g, 100,8 mmol) en acetonitrilo seco (75,0 ml) se le añadió 2-fosfonopropionato de trietilo (705) (18,01 ml, 84,0 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (12,40 ml, 84,0 mmol) y la solución resultante se enfrió a 0 °C seguido de la adición de pentanal (8,40 ml, 80,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el producto bruto se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y ácido clorhídrico acuoso 2 M (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El (E)-2-metilhept-2-enoato de etilo crudo (706) resultante se usó sin purificación adicional (14 g, cuant.).
MS (EI) para C10H18O2: 171 [MH+].
Etapa 2
706 707
A una solución de (E)-2-metilhept-2-enoato de etilo (706) (14 g, 80,0 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (80,0 ml) y metanol (20,0 ml) a 0 °C se añadió hidróxido de potasio (27,0 ml, 240,0 mmol, solución acuosa al 50 %) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentró y el pH se ajustó a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se repartió con acetato de etilo (300 ml) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 250 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el crudo ácido (E)-2-metilhept-2-enoico (707) como sólido blanco (cuantitativo). El producto crudo se usó sin purificación adicional.
MS (EI) para C8H14O2: 141 [MH-].
Etapa 3
707 708
A una suspensión de ácido (E)-2-metilhept-2-enoico (707) en N,N-dimetilformamida (75,0 ml) y carbonato potásico (33,2 g, 240,0 mmol) a 0 °C se añadió yodometano (6,0 ml, 96,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (150 ml) y se repartió con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M (2 x 150 ml) y salmuera (2 x 150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de gel de sílice (1-10 % de acetato de etilo en hexanos) para dar (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (708) (11,9 g, 95 %). MS (EI) para C9H16O2: 157 [MH+].
4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1fr-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 6) se sintetizó de la siguiente manera.
Etapa 1
A una solución de cloruro de N-(2,4-difluorofenil)-4-fluorobenzohidrazonoílo (704) (1,40 g, 5,0 mmol) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (708) (1,60 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (10,0 ml) se añadió trimetilamina (2,10 ml, 15,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se repartió con ácido clorhídrico acuoso 1 M (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (2 x 50 ml), salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de gel de sílice (acetato de etilo al 1-25 % en hexanos) para dar 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (709) (0,80 g, 40 %).
MS (EI) para C22H23F3N2O2: 405 [MH+].
Etapa 2
A una solución de 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (709) (0,80 g, 1,98 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (10,0 ml), metanol (4,0 ml) y agua (1,0 ml) se añadió hidróxido de potasio (0,70 ml, 5,94 mmol, solución acuosa al 50 %) y la mezcla de reacción Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El pH se ajustó a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 M. La mezcla se repartió con acetato de etilo (150 ml) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar ácido 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico (710) (cuantitativo). El producto se usó sin más purificación.
MS (EI) para C21H21F3N2O2: 389 [MH-].
Etapa 3
710
Compuesto 6
A una solución de ácido 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico (710) (0,77 g, 1,98 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,0 ml) se añadió O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-hexafluorofosfato de tetrametiluronio (HATU) (0,80 g, 2,08 mmol) y 4-metilmorfolina (0,65 ml, 5,94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante treinta minutos, seguido de la adición de 2-metoxietilamina (0,17 ml, 1,98 mmol) y la agitación se continuó durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 M (75 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de gel de sílice (1-30 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 6) (0,81 g, 93 %).
RMN 1H (500 MHz, da-DMSO): 8,21 (t, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,64-1,58 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,22 (m, 4H), 0,84 (m, 3H).
MS (EI) para C24H28F3N3O2: 448 [MH+].
Los compuestos de la presente divulgación se prepararon usando procedimientos similares a los descritos anteriormente para el Compuesto 6.
A continuación se presentan más ejemplos.
Ejemplo 1
REACTIVOS (R.1.x) Los siguientes reactivos se prepararon y usaron en los Ejemplos descritos a continuación. Reactivo 1.2. (R.1.2.) Se preparó cloruro de N-(2,4-difluorofenil)-4-fluorobenzohidrazonoílo según el siguiente esquema.
Etapa 1
A una solución de 2,4-difluorofenilhidrazina (701) (7,46 g, 51,76 mmol) en etanol (100 ml) se añadió 4-fluorobenzaldehído (702) (5,55 ml, 51,76 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentró y el precipitado se separó por filtración, se lavó con etanol frío y hexanos, se secó alvacíopara dar 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4-fluorobenciliden)hidrazina (703) (9,47 g, 73 %). MS (EI) para C13H9F3N2: 251 [M H]
Etapa 2
A una solución de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4-fluorobenciliden)hidrazina (703) (3,45 g, 13,80 mmol) en N,N-dimetilformamida (20,0 ml) se añadió N-clorosuccinimida (1,88 g, 14,00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de gel de sílice (1-10 % de acetato de etilo en hexanos) para dar cloruro de N-(2,4-difluorofenil)-4-fluorobenzohidrazonoílo como sólido blanco (R.1.2.) (3,12 g, 79 %). MS (EI) para C13H8CF3N2: 285 [M+H].
Reactivo 1.1. (R.1.1.) Se preparó cloruro de 4-fluoro-N-fenilbenzohidrazonoilo usando fenilhidrazina y 4-fluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C i3Hi0ClFN2: 249 [M+H].
Reactivo 1.3. (R.1.3.) Se preparó cloruro de 4-fluoro-N-(3-fluorofenil)benzohidrazonoílo usando (3-fluorofenil)hidrazina y 4-fluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C13H9ClF2N2: 267 [M+H].
Reactivo 1.4. (R.1.4.) Se preparó cloruro de 4-fluoro-N-(4-fluorofenil)benzohidrazonoílo usando (4-fluorofenil)hidrazina y 4-fluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C13H9CFN2: 267 [M+H].
Reactivo 1.5. (R.1.5.) Se preparó cloruro de N-(4-clorofenil)-4-fluorobenzohidrazonoílo usando (4-clorofenil)hidrazina y 4-fluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C13H9C2FN2: 284 [M+H].
Reactivo 1.6. (R.1.6.) Se preparó cloruro de N-(3-clorofenil)-4-fluorobenzohidrazonoílo usando (3-clorofenil)hidrazina y 4-fluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C13H9C2FN2: 284 [M+H].
Reactivo 1.7. (R.1.7.) Se preparó cloruro de 4-fluoro-N-(p-tolil)benzohidrazonoilo usando p-tolilhidrazina y 4-fluorobenzaldehído en el paso 1. MS (EI) para C14H12ClFN2: 263 [M+H].
Reactivo 1.8. (R.1.8.) Se preparó cloruro de 4-fluoro-N-(m-tolil)benzoh¡drazono¡lo usando m-tolilhidrazina y 4-fluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C i4Hi2ClFN2: 263 [M+H].
Reactivo 1.9. (R.1.9.) Se preparó cloruro de 4-fluoro-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzoh¡drazono¡lo usando (4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)h¡draz¡na y 4-fluorobenzaldehído en la etapa 1. Ms (EI) para C14H9CF4N2: 317 [M+H].
Reactivo 1.10. (R.1.10.) Se preparó cloruro de N-^^-difluorofenil^-fluorobenzohidrazonoilo usando (2,5-d¡fluorofen¡l)h¡draz¡na y 4-fluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C13H8CF3N2: 285 [M+H].
Reactivo 1.11. (R.1.11.) Se preparó cloruro de 4-fluoro-N-(4-fluoro-3-metox¡fen¡l)benzoh¡drazonoílo usando (4-fluoro-3-metox¡fen¡l)h¡draz¡na y 4-fluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C14H11ClF2N2O: 297 [M+H].
Reactivo 1.12. (R.1.12.) Se preparó cloruro de N-^-cloro^-fluorofenil^-fluorobenzohidrazonoilo usando (3-cloro-4-fluorofenil)hidrazina y 4-fluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C13H8Cl2F2N2: 302 [M+H].
Reactivo 1.13. (R.1.13.) Se preparó cloruro de N-^-cloro^-fluorofenil^-fluorobenzohidrazonoilo usando (2-cloro-4-fluorofenil)hidrazina y 4-fluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C13H8Cl2F2N2: 302 [M+H].
Reactivo 1.14. (R.1.14.) Se preparó cloruro de N-^-cloro^-fluorofenil^-fluorobenzohidrazonoilo usando (4-cloro-2-fluorofenil)hidrazina y 4-fluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C13H8Cl2F2N2: 302 [M+H].
Reactivo 1.15. (R.1.15.) Se preparó cloruro de N-^-cloro^-metilfenil^-fluorobenzohidrazonoílo usando (4-cloro-2-metilfeni^hidrazina y 4-fluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C14H11 Cl2FN2: 298 [M+H].
Reactivo 1.16. (R.1.16.) Se preparó cloruro de 4-cloro-N-fenilbenzohidrazonoílo usando fenilhidrazina y 4-clorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C ^ H ^ C h ^ : 266 [M+H].
Reactivo 1.17. (R.1.17.) Se preparó cloruro de 3,4-Difluoro-N-fenilbenzohidrazonoílo usando fenilhidrazina y 3,4-difluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C13H9ClF2N2: 267 [M+H].
Reactivo 1.18. (R.1.18.) Se preparó cloruro de 2,4-Difluoro-N-fenilbenzohidrazonoílo usando fenilhidrazina y 2,4-difluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C13H9ClF2N2: 267 [M+H].
Reactivo 1.19. (R.1.19.) Se preparó cloruro de 4-cloro-2-fluoro-N-fenilbenzohidrazonoÍlo usando fenilhidrazina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C13H9Cl2FN2: 284 [M+H].
Reactivo 1.20. (R.1.20.) Se preparó cloruro de N-^^-difluorofenil^^-difluorobenzohidrazonoílo usando (2,4-difluorofeniOhidrazina y 2,4-difluorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C13H7ClF4N2: 303 [M+H].
Reactivo 1.21. (R.1.21.) Se preparó cloruro de 4-Cloro-N-(2,4-difluorofenil)benzohidrazonoílo usando (2,4-difluorofeniOhidrazina y 4-clorobenzaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C13H8Cl2F2N2: 301 [M+H].
Reactivo 2.1. Se preparó (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo como se muestra en el siguiente esquema.
Etapa 1.
A una suspensión de cloruro de litio (4,30 g, 100,8 mmol) en acetonitrilo seco (75,0 ml) se le añadió 2-fosfonopropionato de trietilo (705) (18,01 ml, 84,0 mmol) y 1,8-d¡azab¡c¡clo[5.4.0]undec-7-eno (12,40 ml, 84,0 mmol) y la solución resultante se enfrió a 0 °C seguido de la adición de pentanal (8,40 ml, 80,0 mmol); se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el producto bruto se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y ácido clorhídrico acuoso 2 M (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El (£)-2-metilhept-2-enoato de etilo crudo (706) resultante se usó sin purificación adicional (14 g, cuant.). MS (EI) para C1oH18O2: 171 [M+H].
Etapa 2.
A una solución de (£)-2-metilhept-2-enoato de etilo (706) (14 g, 80,0 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (80,0 ml) y metanol (20,0 ml) a 0 °C se añadió hidróxido de potasio (27,0 ml, 240,0 mmol, solución acuosa al 50 %) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentró y el pH se ajustó a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se repartió con acetato de etilo (300 ml) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 250 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el crudo ácido (£)-2-metilhept-2-enoico (707) como sólido blanco (cuantitativo). MS (EI) para C8H<i>4O2: 141 [M+H]. El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Etapa 3.
A una suspensión de ácido (£)-2-metilhept-2-enoico (707) en N,N-dimetilformamida (75,0 ml) y carbonato potásico (33,2 g, 240,0 mmol) a 0 °C se añadió yodometano (6,0 ml, 96,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó con agua (150 ml) y se repartió con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M (2 x 150 ml) y salmuera (2 x 150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de gel de sílice (1-10 % de acetato de etilo en hexanos) para dar (£)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.) (11,9 g, 95%). MS (EI) para C9H16O2: 157 [M+H].
Reactivo 2.2. Se preparó (£)-2-metil-3-(tiofen-3-il)acrilato de metilo usando (tiofen-3-carbaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C9H10O2S: 183 [M+H].
Reactivo 2.3. Se preparó (£)-2-metil-3-(piridin-4-il)acrilato de metilo usando isonicotinaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C i0Hh NO2: 178 [M+H].
Reactivo 2.4. Se preparó (£)-2-metil-3-(tiofen-2-il)acrilato de metilo usando tiofen-2-carbaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C9H10O2S: 183 [M+H].
Reactivo 2.5. Se preparó (£)-3-(furan-3-il)-2-metilacrilato de metilo usando furan-3-carbaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C9H10O3: 167 [M+H].
Reactivo 2.6. Se preparó (£)-2-metil-3-(5-metiltiofen-2-il)acrilato de metilo usando 5-metiltiofen-2-carbaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C10H12O2S: 197 [M+H].
Reactivo 2.7. Se preparó (E)-3-(5-clorotiofen-2-il)-2-metilacrilato de metilo se preparó usando 5-clorotiofen-2-carbaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C9H9CD2S: 217 [M+H].
Reactivo 2.8. Se preparó (£)-3-(furan-2-il)-2-metilacrilato de metilo usando furan-2-carbaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C9H<i>0O3: 167 [M+H].
Reactivo 2.9. Se preparó (E)-3-(5-clorofuran-2-il)-2-metilacrilato de metilo usando 5-cloro-furan-2-carbaldehído en la etapa 1. MS (EI) para CgHgClOs: 201 [M+H].
Reactivo 2.10. Se preparó (£)-2-metil-3-(5-metifuran-2-il)acrilato de metilo usando 5-metil-furan-2-carbaldehído en la etapa 1. MS (EI) para C i0Hi2O3: 181 [M+H].
Reactivo 2.11. Se preparó (£)-2-metil-3-(5-trifluorometil)furan-2-il)acrilato de metilo usando 5-(trifluorometil)furan-2-carbaldehído en la etapa 1. m S (EI) para C ^ H ^ O ^ 235 [M+H].
Reactivo 2.12. (£)-2-metil-3-(5-(metilcarbamoil)furan-2-il)acrilato de metilo usando 5-formil-N-metilfuran-2-carboxamida en la etapa 1. MS (EI) para C11H13NO4: 224 [M+H].
Los siguientes reactivos también se usaron en los ejemplos descritos a continuación.
Reactivo 3.1. 4-(aminometil)-4-metoxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. MS (EI) para C12H24N2O3: 245 [M+H]. Reactivo 3.2. 4-amino-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. MS (EI) para C12H24N2O3: 245 [M+H]. Reactivo 3.3. 3-(aminometil)-3-metoxiazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo. MS (EI) para C10H20N2O3: 217 [M+H]. Reactivo 3.4. 3-amino-3-(metoximetil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo. MS (EI) para C10H20N2O3: 217 [M+H]. Reactivo 3.5. (3-metoxioxetan-3-il)metanamina. MS (EI) para C5H11NO2: 118 [M+H].
Reactivo 3.6. 3-(metoximetil)oxetan-3-amina. MS (EI) para C5H11NO2: 118 [M+H].
Reactivo 3.7. 3-(Aminometil)-W,n-dimetiloxetan-3-amma. MS (EI) para C6H14N2O: 131 [M+H].
Reactivo 3.8. 3-((Dimetilamino)metil)oxetan-3-amina. MS (EI) para C6H14N2O: 131 [M+H].
Reactivo 3.9. (4,6-Dimetilmorfolin-2-il)metanamina. MS (EI) para C7H16N2O: 145 [M+H].
Reactivo 3.10. (4,6,6-Trimetilmorfolin-2-il)metanamina. MS (EI) para C8H18N2O: 159 [M+H].
Reactivo 3.11. (7-Metil-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-5-il)metanamina. MS (EI) para C8H16N2O: 157 [M+H].
Reactivo 3.12. (8-Metil-2,5-dioxa-8-azaespiro[3.5]nonan-6-il)metanamina. MS (EI) para C6H16N2O2: 173 [M+H]. Reactivo 3.13. 6-(aminometil)-2-metil-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonano-8-carboxilato de ferc-butilo. MS (EI) para C13H25N3O3: 272 [M+H].
Reactivo 3.14. (4,5-Dimetilmorfolin-2-il)metanamina. MS (EI) para C7H16N2O: 145 [M+H].
Reactivo 3.15. (4,5,5-Trimetilmorfolin-2-il)metanamina. MS (EI) para C8H18N2O: 159 [M+H].
Reactivo 3.16. (4-Metil-7-oxa-4-azaspiro[2.5]octan-6-il)metanamina. MS (EI) para C8H16N2O: 157 [M+H].
Reactivo 3.17. (5-Metil-2,8-dioxa-5-azaespiro[3.5]nonan-7-il)metanamina. MS (EI) para C8H16N2O2: 173 [M+H]. Reactivo 3.18. 7-(aminometil)-2-metil-8-oxa-2,5-diazaspiro[3.5]nonano-5-carboxilato de ferc-butilo. MS (EI) para C13H25N3O3: 272 [M+H].
Reactivo 3.19. (4,5,6-Trimetilmorfolin-2-il)metanamina. MS (EI) para C8H18N2O: 159 [M+H].
Reactivo 3.20. (3-Amino-2-metoxipropil)dimetilamina. MS (EI) para C6H16N2O: 133 [M+H].
Reactivo 3.21. 3-amino-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo. MS (EI) para C10H20N2O3: 217 [M+H].
Reactivo 3.22. (3S,6R)-6-netoxihexahidrofuro[3,2-b]furan-3-amma. MS (EI) para C7H13NO3: 131 [M+H].
Reactivo 3.23. (3S,6S)-N3,N3-dimetilhexahidrofuro[3,2-b]furan-3,6-diamina. MS (EI) para C8H16N2O2: 173 [M+H]. Reactivo 3.24.
R.3.24.1 ((8aS)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)metanamina. MS (EI) para C8H16N2O: 157 [M+H]. R.3.24.2. ((8aR)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)metanamina. MS (EI) para C8H16N2O: 157 [M+H]. Reactivo 3.25.
R.3.25.1. ((9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-il)metanamina. MS (EI) para C8H16N2O2: 172 [M+H].
R.3.25.2. ((9aR)-hexahidro-1H-[1,4]oxazmo[3,4-c][1,4]oxazin-3-il)metanamina. MS (EI) para C8H16N2O2: 172 [M+H].
Reactivo 3.26. (3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metanamina. MS (EI) para C6H14N2O: 131 [M+H].
COMPUESTOS INTERMEDIOS 1 (I.1.x)
Intermedio 1,2. (I.1.2) 4-Butil-1-(2,4-difluorofeml)-3-(4-fluorofeml)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato se sintetizó según el siguiente esquema.
A una solución de Cloruro de N-(2,4-difluorofeml)-4-fluorobenzoh¡drazonoílo (R.1.2.) (1,40 g, 5,0 mmol) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (1,60 g, 10,0 mmol) (R.2.1.) en tetrahidrofurano anhidro (10,0 ml) se añadió trimetilamina (2,10 ml, 15,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se repartió con ácido clorhídrico acuoso 1 M (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (2 x 50 ml), salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de gel de sílice (acetato de etilo al 1-25 % en hexanos) para dar 4-but¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de metilo (1.1.2.) (0,80 g, 40 %). MS (EI) para C22H23F3N2O2: 405 [MH+].
Intermedio 1,1. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de metilo según los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de 4-fluoro-N-fenilbenzohidrazonoílo (R.1.1.) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). RMN 1H (300 MHz, d-cloroformo): 7,64 (dd, 2H), 7,30 (2t, 2H), 7,16-7,07 (m, 4H), 6,97 (t, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,28 (m, 4H), 0,83 (t, 3H). MS (EI) para C22H25FN2O2: 369 [M+H].
Intermedio 1,3. Se preparó 4-but¡l-1-(3-fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro 4-fluoro-N-(3-fluorofenil)benzohidrazonoílo (R.1.3.) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). MS (EI) para C22H24F2N2O2: 387 [M+H].
Intermedio 1,4. Se preparó 4-but¡l-1,3-b¡s(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo según los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro 4-fluoro-N-(4-fluorofenil)benzohidrazonoílo (R.1.4.) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). MS (EI) para C22H24F2N2O2: 387 [M+H].
Intermedio 1,5. Se preparó 4-but¡l-1-(4-clorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de N-(4-clorofenil)-4-fluorobenzohidrazonoílo (R.1.5.) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). MS (EI) para C22H24ClFN2O2: 404 [M+H].
Intermedio 1,6. Se preparó 4-but¡l-1-(3-clorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de N-(3-clorofenil)-4-fluorobenzohidrazonoílo (R.1.6.) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). MS (EI) para C22H24ClFN2O2: 404 [M+H].
Intermedio 1,7. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-(p-tol¡l)-4,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. utilizando cloruro de 4-fluoro-N-(p-tolil)benzohidrazonoílo (R.1.7.) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 7,64 (c, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,08 6,94 (m, 4H), 3,80 (c, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,22 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 0,81 (s, 3H). MS (EI) para C23H27FN2O2: 383 [M+H].
Intermedio 1,8. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-(m-tol¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de metilo según los procedimientos utilizados para 1.1.2. utilizando cloruro de 4-fluoro-N-(m-tolil)benzohidrazonoílo R.1.8.) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 7,65 (dd, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,80 (c, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,22 (m, 4H), 1,20 (s, 3H), 0,80 (s, 3H). MS (EI) para C23H27FN2O2: 383 [M+H].
Intermedio 1,9. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de 4-fluoro-N-(4-(trifluorometilfeniObenzohidrazonoílo (R.1.9.) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). MS (EI) para C23H24F4N2O2: 437 [M+H].
Intermedio 1,10. Se preparó 4-but¡l-1-(2,5-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de N-(2,5-difluorofenil)-4-fluorobenzohidrazonoílo (R.1.10.) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). MS (EI) para C22H23F3N2O2: 405 [M+H].
Intermedio 1,11. Se preparó 4-but¡l-1-(4-fluoro-3-metox¡fen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxilato de metilo según los procedimientos utilizados para I.1.2. usando cloruro de 4-fluoro-N-(4-fluoro-3-metoxifenil)benzohidrazonoílo (R.1.11.) y (£)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). MS (EI) para C23H26F2N2O2: 417 [M+H].
Intermedio 1,12. Se preparó 4-butil-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo según los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de A/-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-fluoro-benzohidrazonoílo (R.1.12.) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). MS (EI) para C22H23CFN2O2: 421 [M+H].
Intermedio 1,13. Se preparó 4-butil-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo según los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de A/-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-fluoro-benzohidrazonoílo (R.1.13.) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). MS (EI) para C22H23CF2N2O2: 421 [M+H].
Intermedio 1,14. Se preparó 4-butil-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo según los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de A/-(4-cloro-4-fluorofenil)-4-fluoro-benzohidrazonoílo (R.1.14.) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). RMN 1H (300 MHz, da-DMSO): 7,74 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,28 (2t, 2H), 7,21 (dd, 1H), 3,80 (t, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 1,18 (m, 4H), 0,78 (s, 3H). MS (EI) para C22H23CF2N2O2: 421 [M+H].
Intermedio 1,15. Se preparó 4-butil-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo según los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de A/-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-fluorobenzohidrazonoílo (R.1.15.) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). MS (EI) para C23H26CFN2O2: 417 [M+H].
Intermedio 1,16. Se preparó 4-butil-3-(4-clorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo según los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de 4-cloro-N-fenilbenzohidrazonoílo (R.1.16.) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). MS (EI) para C22H25ClN2O2: 385 [M+H].
Intermedio 1,17. Se preparó 4-butil-3-(3,4-difluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro 3,4-difluoro-W-fenilbenzohidrazonoílo (R.1.17.) y (E).2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). MS (EI) para C22H24F2N2O2: 387 [M+H].
Intermedio 1,18. Se preparó 4-butil-3-(2,4-difluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro 2,4-difluoro-W-fenilbenzohidrazonoílo (R.1.18.) y (E).2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). RMN 1H (300 MHz, da-DMSO): 7,40 (c, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,06 (m, 1H), 6,82 (t, 1H), 3,80 (t, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,20 (m, 4H), 1,14 (s, 3H), 0,78 (t, 3H). MS (EI) para C22H24F2N2O2: 387 [M+H].
Intermedio 1,19. Se preparó 4-butil-3-(4-cloro-4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo según los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de 4-cloro 4-fluoro-W-fenilbenzohidrazonoílo (R.1.19.) y (E)-2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). MS (EI) para C22H23CFN2O2: 403 [M+H].
Intermedio 1,20. Se preparó 3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de 4-fluoro-N-fenilbenzohidrazonoílo (R.1.1.) y (E)-2-metil-3-(tiofen-2-il)acrilato de metilo (R.2.2.). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 7,64 (dd, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,82 (t, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 0,84 (m, 3H). MS (EI) para C22H19FN2O2S: 395 [M+H].
Intermedio 1,21. Se preparó 3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo según los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de 4-fluoro-N-(p-tolil)benzohidrazonoílo (R.1.7.) y (E)-2-metil-3-(tiofen-2-il)acrilato de metilo (R.2.2.). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 7,64 (dd, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,07-7,01 (c, 4H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). MS (EI) para C23H21FN2O2S: 409 [M+H].
Intermedio 1,22. Se preparó 3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de 4-fluoro-A/-fenilbenzohidrazonoílo (R.1.1.) y (E)-2-metil-3-(piridin-4-il)acrilato de metilo (R.2.3.). MS (EI) para C23H20FN3O2: 390 [M+H].
Intermedio según los procedimientos utilizados para 1.1.2. mediar 1.23. Se preparó 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de N-(2,4-difluorofenil)-4-fluoro-benzohidrazonoílo (R.1.2.) y (E)-2-metil-3-(tiofen-3-il)acrilato de metilo (R.2.2.). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 7,62 (dd, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 0,78 (s, 3H). MS (EI) para C22H17F3N2O2S: 431 [M+H].
Intermedio 1,24. Se preparó 4-butil-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato según los procedimientos utilizados para 1.1.2. usandocloruro deA/-(2,4-difluorofenil)-2,4-difluorobenzohidrazonoílo (R.1.20.) y (E).2-metilhept-2-enoato de metilo (R.2.1.). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 7,76 (c, 1H), 7,42 (c, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 720 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 3,80 (t, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,18 (m, 4H), 1,09 (s, 3H), 0,76 (s, 3H). MS (EI) para C22H22F4N2O2: 423 [M+H].
Intermedio 1,25. Se preparó 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de N-(2,4-difluorofenil)-4-fluoro-benzohidrazonoílo (R.1.2.) y (E)-2-metil-3-(tiofen-2-il)acrilato de metilo (R.2.4.). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 7,64 (dd, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 0,84 (s, 3H). MS (EI) para C22H17F3N2O2S: 431 [M+H].
Intermedio 1,26. Se preparó 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de N-(2,4-difluorofenil)-2,4-fluorobenzohidrazonoílo (R.1.20.) y (E)-2-metil-3-(tiofen-3-il)acrilato de metilo (R.2.2.). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 7,82 (c, 1H), 7,56 (c, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 0,74 (s, 3H). MS (EI) para C22H16F4N2O2S: 449 [M+H].
Intermedio 1,27. Se preparó 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usandocloruro deN-(2,4-difluorofenil)-2,4-difluorobenzohidrazonoílo (R.1.20.) y (£)-3-(furan-3-il)-2-metilacrilato de metilo (R.2.5.). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 7,84 (c, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). MS (EI) para C22H16F4N2O3: 433 [M+H].
Intermedio 1,28. Metil 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(5-metil-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usandonorteClorurode -(2,4-difluorofenil)-4-fluorobenzohidrazonoílo (R.1.2.) y (E).2-metil-3-(5-metiltiofen-2-il)acrilato (R.2.6.). MS (EI) para C23H19F3N2O2S: 445 [M+H].
Intermedio 1,29. Se preparó 4-(5-clorotiofen-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de N-(2,4-difluorofenil)-4-fluorobenzohidrazonoílo (R.1.2.) y (E)-3-(5-clorotiofen-2-il)-2-metilacrilato de metilo (R.2.7.). MS (EI) para C22H16CF3N2O2S: 465 [M+H].
Intermedio 1,30. Se preparó 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-4-(furan-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de N-(2,4-difluorofenil)-4-fluoro-benzohidrazonoílo (R.1.2.) y (£)-3-(furan-2-il)-2-metilacrilato de metilo (R.2.8.). MS (EI) para C22H17F3N2O3: 415 [M+H].
Intermedio 1,31. Se preparó 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usandocloruro deN-(2,4-difluorofenil)-2,4-difluorobenzohidrazonoílo (R.1.20.) y (£)-3-(furan-2-il)-2-metilacrilato de metilo (R.2.8.). MS (EI) para C22H16F4N2O3: 433 [M+H].
Intermedio 1,32. Se preparó 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo según los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de N-(2,4-difluorofenil)-2,4-difluorobenzohidrazonoílo (R.1.20.) y (£)-3-(5-clorofuran-2-il)-2-metilacrilato de metilo (R.2.9.). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 7,91 (c, 1H), 7,54 (c, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). MS (EI) para C22H15F4N2O3: 467 [M+H].
Intermedio 1,33. Se preparó 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(5-metilfuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de N-(2,4-difluorofenil)-2,4-difluorobenzohidrazonoílo (R.1.20.) y (E).2-metil-3-(5-metilfuran-2-il)acrilato de metilo (R.2.10.). MS (EI) para C23H18F4N2O3: 447 [M+H].
Intermedio 1,34. Se preparó 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(5-(trifluorometil)furan-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de N-(2,4-difluorofenil)-2,4-difluorobenzohidrazonoílo (R.1.20.) y (E)-2-metil-3-(5-(trifluorometil)furan-2-il)acrilato de metilo (R.2.11.). MS (EI) para C23H15F7N2O3: 501 [M+H].
Intermedio 1,35. Se preparó 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(5-(metilcarbamoil)furan-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de N-(2,4-difluorofenil)-2,4-difluorobenzohidrazonoílo (R.1.20.) y (E-.2-metil-3-(5-(metilcarbamoil)furan-2-il)acrilato de metilo (R.2.13.). MS (EI) para C24H19F4N3O4: 490 [M+H].
Intermedio 1,36. Se preparó 4-(5-clorofuran-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de N-(2,4-difluorofenil)-4-fluorobenzohidrazonoílo (R.1.2.) y (£)-3-(5-clorofuran-2-il)-2-metilacrilato de metilo (R.2.9.). MS (EI) para C22H16ClF3N2O3: 449 [M+H].
Intermedio 1,37. Se preparó 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-(5-clorofuran-2-il)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de N-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-fluorobenzohidrazonoílo (R.1.14.) y (E)-3-(5-clorofuran-2-il)-2-metilacrilato de metilo (R.2.9.). MS (EI) para C22H16Cl2F2N2O3: 465 [M+H].
Intermedio 1,38. Se preparó 4-(5-clorofuran-2-il)-3-(4-clorofenil)-1-(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo de acuerdo con los procedimientos utilizados para 1.1.2. usando cloruro de 4-cloro-N-(2,4-difluorofenil)benzohidrazonoílo (R.1.21.) y (£)-3-(5-clorofuran-2-il)-2-metilacrilato de metilo (R.2.9.). MS (EI) para C22H16Cl2F2N2O3: 465 [M+H].
Intermedio 1,39. Se preparó 4-(5-clorofuran-2-il)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo según los procedimientos utilizados para I.1.2. usando cloruro de 4-fluoro-N-(p-tolil)benzohidrazonoílo (R.1.7.) y (£)-3-(5-clorofuran-2-il)-2-metilacrilato de metilo (R.2.9.). MS (EI) para C23H20ClFN2O3: 428 [M+H].
EJEMPLO 1 COMPUESTOS
Ejemplo 1,4. (E.1.4.) Se sintetizó 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxipentil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida según el siguiente esquema.
Etapa 1. A una solución de 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.1.) (1,11 g, 3,00 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (18 ml) y agua (2 ml) se añadió hidróxido de potasio (1,0 ml, 9,00 mmol, solución acuosa al 50 %) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo al 10 % en hexanos). El pH se ajustó a 4 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 M y se repartió con acetato de etilo (250 ml) y agua (50 ml), la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El ácido 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico (I.2.1.) se recogió mediante filtración como un sólido blanco (1,01 g, 95 %) y se usó sin purificación adicional. MS (EI) para C2<i>H23FN2O2: 353 [M-H].
Etapa 2. A una solución de 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico (I.2.1.) (0,050 g, 0,15 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió 4-metilmorfolina (0,05 ml, 0,45 mmol) y O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-hexafluorofosfato de tetrametiluronio (0,06 g, 0,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante diez minutos, seguido de la adición de 5-amino-1-pentanol (0,02 ml, 0,16 mmol) y la agitación se continuó durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 M (25 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (25 ml) y salmuera (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de gel de sílice (1-50 % de acetato de etilo en hexanos) para obtener 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxipentil)-5-metil-1 -fenil- 4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (E.1.4.) (0,06 g, 91 %). RMN 1H (300 MHz, dcloroformo): 7,64 (dd, 2H), 7,30 (2t, 2H), 7,16-7,07 (m, 4H), 6,97 (t, 1H), 6,56 (t, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,53 (t, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,50 (m, 5H), 1,27 (m, 6H), 0,83 (t, 3H). MS (EI) para C26H34FN3O2: 440 [M+H].
Ejemplo 1,1. Se preparó 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 5-amino-2,2-dimetilpentan-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO): 8,19 (t, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,84 (t, 1H), 4,39 (t, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,10 (c, 2H), 3,02 (d, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,36 (m, 4H), 1,24 (s, 3H), 1,23 (m, 2H), 1,08 (m, 1H), 0,80 (m, 4H), 0,68 (s, 6H). RMN 13C (d6-DMSO): 174,2, 163,8, 161,9, 150,2, 144,1, 129,2, 128,8, 120,2, 116,0, 115,9, 73,8, 70,2, 56,4, 36,6, 35,4, 29,6, 26,2, 24,2, 23,8, 22,6, 13,9, 13,2. MS (EI) para C2sH3sFN3O2: 468 [M+H].
Ejemplo 1,2. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-A/-(5-h¡drox¡-5-met¡lhex¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxamida usando 6-am¡no-2-met¡lhexan-2-ol en la etapa 2. MS (EI) para C28H38FN3O2: 468 [M+H].
Ejemplo 1,3. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-A/-(6-h¡drox¡hex¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 6-am¡nohexan-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d-cloroformo): 7,64 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,16-7,07 (m,
4H), 6,97 (t, 1H), 6,54 (t, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,56 (t, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (m, 5H), 1,25
(m, 8H), 0,83 (t, 3H). MS (EI) para C27H36FN3O2: 454 [M+H].
Ejemplo 1,5. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-W-(4-h¡drox¡but¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-am¡nobutan-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d-cloroformo): 7,65 (dd, 2H), 7,28 (2t, 2H), 7,18-7,07 (m,
4H), 6,97 (t, 1H), 6,73 (t, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,48 (m, 4H), (m, 1H), 1,26 (m, 4H), 0,83 (t, 3H). MS (EI) para C25H32FN3O2: 426 [M+H].
Ejemplo 1,6. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-N-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 2-am¡no-2-met¡lpropan-1-ol en la etapa 2. R<m>N 1H (300 MHz, d-cloroformo): 7,64 (dd, 2H),
7,31 (2t, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,99 (t, 1H), 6,52 (s a, 1H), 4,59 (t, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,61 (dd, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,57 (s,
3H), 1,44 (m, 3H), 1,28 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,85 (t, 3H). MS (EI) para C25H32FN3O2: 426 [M+H].
Ejemplo 1,7. Se preparó 4-But¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-W-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 2-am¡nomet¡l-tetrah¡dro-2H-p¡rano en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d-cloroformo): 7,64
(dd, 2H), 7,28 (1t, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,99 (t, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,29 (m, 1H),
3,20 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,72 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,40 (m, 4H), 1,24 (m, 4H), 0,83 (t, 3H). MS (EI) para C27H34FN3O2: 452 [M+H].
Ejemplo 1,8. Se preparó 4-But¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-W-(2-(met¡lsulfon¡l)et¡l)-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 2-(met¡lsulfon¡l)etan-1-am¡na en la etapa 2. R<m>N 1H (300<m>H<z>, d-cloroformo): 7,63 (m, 2H), 7,27
(m, 2H), 7,15-7,06 (m, 4H), 6,98 (t, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,38 (m,
1H), 1,25 (m, 3H), 0,84 (t, 3H). MS (EI) para C24H30FN3O3S: 460 [M+H].
Ejemplo 1,9. Se preparó 4-but¡l-W-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 3-(d¡met¡lam¡no)-1-prop¡lam¡na en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d-cloroformo): 7,64 (m, 2H),
7,26 (m, 2H), 7,15-7,06 (m, 4H), 6,92 (t, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,33 (c, 2H), 2,27 (t, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,71 (m, 2H), 1,60
(m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,38 (m, 1H), 1,25 (m, 4H), 0,83 (t, 3H). MS (EI) para C26H35FN4O: 439 [M+H].
Ejemplo 1,10. Se preparó 4-But¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-W-(3-morfol¡noprop¡l)-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 3-morfol¡nopropan-1-am¡na en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d-cloroformo): 7,62 (m, 3H), 7,27
(m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,94 (t, 2H), 3,66 (dd, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,37 (m, 3H), 2,28 (t, 2H), 2,18 (m, 4H),
1,69 (m, 4H), 1,50 (s, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,25 (m, 4H), 0,84 (t, 3H). MS (EI) para C28H37FN4O2: 481 [M+H].
Ejemplo 1,11. Se preparó 4-But¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-A/-(3-(p¡per¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 3-(p¡per¡d¡n-1-¡l)propan-1-am¡na en la etapa 2. MS (EI) para C29H39FN4O: 479 [M+H].
Ejemplo 1,12. Se preparó 4-but¡l-W-(3-(d¡met¡lam¡no)but¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando A/-(3-am¡no-1-met¡lprop¡l)-W,W-d¡met¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C27H37FN4O: 453 [M+H].
Ejemplo 1,13. Se preparó 4-but¡lo-A/-(3-(d¡met¡lam¡no)-2-met¡lprop¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando (3-am¡no-2-met¡lprop¡l)d¡met¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C27H37FN4O: 453
[M+H].
Ejemplo 1,14. Se preparó 4-but¡l-W-(3-(d¡met¡lam¡no)-2,2-d¡met¡lprop¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando (3-am¡no-2,2-d¡met¡lprop¡l)d¡met¡lam¡na en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, dcloroformo): 9,22 (s a, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,88 (t, 1H), 3,72 (t, 1H), 3,20 (c,
2H), 2,03 (s, 2H), 1,77 (s, 6H), 1,70 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,23 (m, 5H), 0,82 (t, 3H), 0,75 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). MS (EI) para C28H39FN4O: 467 [M+H].
Ejemplo 1,15. Se preparó 4-but¡l-W-(2-(d¡met¡lam¡no)but¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando A/-(2-am¡no-1-met¡lprop¡l)-W,W-d¡met¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C26H35FN4O: 439 [M+H].
Ejemplo 1,16. Se preparó 4-but¡lo-A/-(2-(d¡met¡lam¡no)-2-met¡lprop¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da se preparó usando N-(2-am¡no-1,1-d¡met¡let¡l)-W,A/-d¡met¡lam¡na en la etapa 2. RMN 1H
(300 MHz, d-cloroformo): 7,65 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,93 (t, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,15 (d,
2H), 1,97 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 1,24 (m, 5H), 0,88 (s, 6H), 0,83 (t, 3H). MS (EI) para C27H37FN4O: 453 [M+H].
Ejemplo 1,17. Se preparó 4-but¡lo-W-(2-fluoroet¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
3-fluoropropan-1-am¡na en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d-cloroformo): 7,63 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,17-7,07 (m,
4H), 6,98 (t, 1H), 6,94 (t, 1H), 4,55 (t, 1H), 4,38 (t, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,26 (m, 3H), 0,84 (t, 3H). MS (EI) para C23H27F2N3O: 400 [M+H].
Ejemplo 1,18. Se preparó 4-But¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-W-neopent¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da 2,2-dimetilpropan-1-amina en la etapa 2. MS (EI) para C26H34FN3O: 424 [M+H].
Ejemplo 1,19. Se preparó 4-but¡l-A/-(ddoprop¡lmet¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando c¡cloprop¡lmet¡lam¡na en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d-cloroformo): 7,64 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,20-7,07 (m, 4H), 6,97 (t, 1H), 6,67 (t, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,11 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,44 (m, 1H), 1.22 (m, 4H), 0,84 (t, 3H), 0,42 (m, 2H), 0,17 (m, 2H). MS (EI) para C25H30FN3O: 408 [M+H].
Ejemplo 1,20. Se preparó 4-but¡l-W-(ddohex¡lmet¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando c¡cloprop¡lmet¡lam¡na en la etapa 2. MS (El) para C28H36FN3O: 450 [M+H].
Ejemplo 1,21. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-A/-(4-h¡drox¡bendl)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando -4-h¡drox¡benc¡lam¡na en la etapa 2.<r>M<n>1H (300 MHz, d6-DMSO): 9,23 (s, 1H), 8,67 (t, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,01 (m, 4H), 6,2 (m, 1H), 6,16 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,17 (m, 4H), 0,76 (t, 3H). MS (El) para C28H30FN3O2: 460 [M+H].
Ejemplo 1,22. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-A/-(4-h¡drox¡fenet¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-(2-am¡noet¡l)fenol, en la etapa 2. Ms (El) para C29H32FN3O2: 474 [M+H].
Ejemplo 1,23. Se preparó 4-but¡l-W-(3-dorobendl)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 3-clorobenc¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C28H29ClFN3O: 479 [M+H].
Ejemplo 1,24. Se preparó 4-but¡l-A/-(3,4-d¡dorobendl)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 3,4-clorobenc¡lam¡na en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 7,60 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,08 (m, 4H), 6,97 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 3,65 (dd, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,36 (m, 1H), 1,21 (m, 3H), 0,82 (t, 3H). MS (El) para C28H28CFN3O: 513 [M+H].
Ejemplo 1,25. Se preparó 4-but¡l-A/-(3,5-d¡dorobendl)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 3,5-clorobenc¡lam¡na en la etapa 2. MS (El) para C28H28CFN3O: 513 [M+H].
Ejemplo 1,26. Se preparó 4-But¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-N-((S)-1-fen¡let¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando (S)-fen¡let¡lam¡na en la etapa 2. MS (El) para C29H32FN3O: 458 [M+H].
Ejemplo 1,27. Se preparó 4-But¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-N-((R)-1-fen¡let¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da carboxam¡da usando (R)-fen¡let¡lam¡na en la etapa 2. MS (El) para C29H32FN3O: 458 [M+H].
Ejemplo 1,28. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-W-(4-h¡drox¡-3-metox¡bendl)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-h¡drox¡-2-metox¡benc¡lam¡na en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d-cloroformo): 7,64 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 4H), 6,95 (t, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,64 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,41 (m, 1H), 1,25 (m, 3H), 0,84 (t, 3H). MS (El) para C29H32FN3O3: 490 [M+H].
Ejemplo 1,29. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-A/-(2-metox¡bendl)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 2-metox¡benc¡lam¡na en la etapa 2. MS (El) para C29H32FN3O2: 474 [M+H].
Ejemplo 1,30. Se preparó 4-but¡l-W-(2,3-d¡metox¡bendl)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 2,3-d¡metox¡benc¡lam¡na en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d-cloroformo): 7,59 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,08 (m, 4H), 6,91 (m, 3H), 6,78 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,39 (m, 1H), 1,24 (m, 3H), 0,84 (t, 3H). MS (El) para C30H34FN3O3: 504 [M+H].
Ejemplo 1,31. Se preparó 4-but¡l-W-(2,4-d¡metox¡bendl)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 2,4-d¡metox¡benc¡lam¡na en la etapa 2. MS (El) para C30H34FN3O3: 504 [M+H].
Ejemplo 1,32. Se prepar'4-But¡l-N-(3,4-d¡metox¡bendl)-3-(4-fluorofen¡l)-N,5-d¡met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 3,4-d¡metox¡benc¡lam¡na en la etapa 2. MS (El) para C30H34FN3O3: 504 [M+H].
Ejemplo 1,33. Se preparó 4-but¡l-W-(3,5-d¡metox¡bendl)-3-(4-fluorofen¡l) N,5-d¡met¡l -1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 3,5-d¡metox¡benc¡lam¡na en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d-cloroformo): 7,61 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,15-7,06 (m, 4H), 6,95 (t, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,39 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 3,72 (d, 1H), 3,63 (s, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,26 (m, 3H), 0,84 (t, 3H). MS (El) para C30H34FN3O3: 504 [M+H].
Ejemplo 1,34. Se preparó 4-But¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-W-(1-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)et¡l)-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando (4-(met¡lsulfon¡l)benc¡lam¡na en la etapa 2. MS (El) para C29H32FN3O3S: 522 [M+H].
Ejemplo 1,35. Se preparó 4-but¡l-N-(4-(d¡met¡lam¡no)benc¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxamida usando 4-d¡met¡lam¡nobenc¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C30H35FN4O: 487 [M+H].
Ejemplo 1,36. Se preparó 4-But¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-N-(4-(morfol¡nomet¡l)benc¡l)-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-(morfol¡nomet¡l)benc¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C33H39FN4O2: 543 [M+H].
Ejemplo 1,37. Se preparó 4-But¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-N-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 2-(am¡nomet¡l)t¡ofeno en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d-cloroformo): 7,61 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 4H), 6,95 (m, 3H), 6,88 (t, 1H), 4,64 (m, 2H), 3,72 (dd, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,26 (m, 3H), 0,84 (t, 3H). MS (EI) para C26H28FN3OS: 450 [M+H].
Ejemplo 1,38. Se preparó N-Benc¡l-4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-N-(2-h¡drox¡et¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 2-(benc¡lam¡no)etan-1-ol en la etapa 2. MS (EI) para C30H34FN3O2: 488 [M+H].
Ejemplo 2
EJEMPLO 2 COMPUESTOS
Ejemplo 2,6. Se preparó 4-But¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(2-metox¡et¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da según el s¡gu¡ente esquema.
Etapa 1. A una soluc¡ón de 4-but¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.2.) (0,80 g, 1,98 mmol) en una mezcla de tetrah¡drofurano (15 ml), metanol (4 ml) y agua (1 ml) se añad¡ó h¡dróx¡do de potas¡o (0,70 ml, 5,94 mmol, soluc¡ón acuosa al 50 %) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante dos horas. El pH se ajustó a 4 med¡ante la ad¡c¡ón de ác¡do clorhídr¡co acuoso 2 M. Se repart¡ó entre acetato de et¡lo (200 ml) y agua (50 ml), se separó la capa orgán¡ca, se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró para dar ác¡do 4-but¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co en forma de sól¡do blanco (I.2.2.) (cuant¡tat¡vo). MS (EI) para C2iH2iF3N2O2: 389 [M-H]. Se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 2. A una soluc¡ón de ác¡do 4-but¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (I.2.2.) (0,77 g, 1,98 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (5 ml) se añad¡ó 4-met¡lmorfol¡na (0,65 ml, 5,94 mmol) y O-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N'N'-hexafluorofosfato de tetramet¡luron¡o (0,85 g, 2,18 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante d¡ez m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón de 2-metox¡et¡lam¡na (0,18 ml, 2,08 mmol) y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 18 horas. La mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo (250 ml) y ác¡do clorhídr¡co acuoso 1 M (50 ml). La capa orgán¡ca se separó y se lavó con ác¡do clorhídrico acuoso 1 M (50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró. El producto crudo resultante se purificó med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en grad¡ente de gel de síl¡ce (1-30 % de acetato de et¡lo en hexanos) para dar 4-but¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(2-metox¡et¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (E.2.6.)) (0,81 g, 93%). RMN 1H (500 MHz, d-acetona): 7,56 (t, 1H), 7,28 (dd, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 3,68 (dd, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,78 (m, 4H), 0,68 (s, 3H), 0,28 (t, 3H). MS (EI) para C24H2sF3N3O2: 448 [MH+].
Ejemplo 2,1. Se preparó 4-but¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,16 (t, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 4,42 (t, 1H), 3,80 (c, 1H), 3,10 (d, 2H), 3,01 (d, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,36 (m, 2H), 1,19 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 1,09 (m, 2H), 0,78 (t, 1H), 0,68 (s, 6H). MS (EI) para C28H36F3N3O2: 504 [M+H].
Ejemplo 2,2. Se preparó 4-but¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-W-(5-h¡drox¡-5-met¡lhex¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 6-am¡no-2-met¡lhexan-2-ol en la etapa 2. MS (EI) para C28H36F3N3O2: 504 [M+H]. Ejemplo 2,3. Se preparó 4-But¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-A/-(4-metox¡but¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-metox¡but¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C26H32F3N3O2: 476 [M+H].
Ejemplo 2,4. Se preparó 4-But¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-A/-(3-metox¡prop¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 3-metox¡prop¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C25H30F3N3O2: 462 [M+H].
Ejemplo 2,5. Se preparó 3-(4-but¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1Hp¡razol-5-carboxam¡do)propanoato de met¡lo usando 3-am¡nopropanoato de met¡lo en la etapa 2. MS (EI) para C25H28F3N3O3: 476 [M+H].
Ejemplo 2,7. Se preparó 4-but¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-A/-(2-etox¡et¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 2-etox¡et¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C25H30F3N3O2: 462 [M+H].
Ejemplo 2,8. Se preparól 2-(4-but¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡do)acetato de met¡lo usando gl¡c¡nato de met¡lo en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,16 (t, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,06 (m, 1H), 3,80 (t, 1H), 3,92 (c, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,16 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 0,78 (t, 3H). MS (EI) para C24H26F3N3O3: 462 [M+H].
Ejemplo 2,9. Se preparó ác¡do 2-(4-But¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡do)acét¡co como s¡gue.
A una soluc¡ón de 2-(4-but¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡do)acetato de met¡lo (E.2.8.) (0,50 g, 0,11 mmol) en una mezcla de metanol (4 ml) y agua (1 ml) se añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o (0,17 ml, 0,33 mmol, soluc¡ón acuosa 2 M) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante dos horas. El pH se ajustó a 2 med¡ante la ad¡c¡ón de ác¡do clorhídr¡co acuoso 2 M. Se repart¡ó entre acetato de et¡lo (100 ml) y agua (50 ml), se separó la capa orgán¡ca, se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró para dar ác¡do 2-(4-but¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1Hp¡razol-5-carboxam¡do)acét¡co (0,041 g, 83 %). MS (EI) para C23H24F3N3O3: 446 [M-H].
Ejemplo 2,10. Se preparó 4-But¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-W-(2-h¡drox¡et¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 2-am¡noetano-1-ol en la etapa 2. MS (EI) para C23H26F3N3O2: 434 [M+H].
Ejemplo 2,11. Se preparó 4-but¡lo-W-(2-c¡anoet¡l)-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 3-am¡noprop¡on¡tr¡lo en la etapa 2. MS (EI) para C24H25F3N4O: 443 [M+H].
Ejemplo 2,12. Se preparó 4-but¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-N-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 3-(d¡met¡lam¡no)-1-prop¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C26H33F3N4O: 475 [M+H]. Ejemplo 2,13. Se preparó 4-But¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(3-metox¡prop¡l)-A/,5-d¡met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando (3-metox¡prop¡l)(met¡l)am¡na en la etapa 2. MS (EI) para C26H32F3N3O2: 476 [M+H]. Ejemplo 2,14. Se preparó 4-But¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-W-((4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando (4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)metanam¡na en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,16 (t, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,06 (m, 1H), 3,80 (c, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,16 (m, 4H), 1,12 (s, 3H), 0,78 (t, 3H). MS (EI) para C27H33F3N4O2: 503 [M+H].
Ejemplo 2,15. Se preparó 4-But¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-A/-((3-metox¡-1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)met¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da ut¡l¡zando (3-metox¡-1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)metanam¡na (R.3.26.) en la etapa 2. MS (EI) para C27H33F3N4O2: 503 [M+H].
Ejemplo 2,16. Se preparó 4-But¡l-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-((3-metox¡oxetan-3-¡l)met¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da se prepara ut¡l¡zando (3-metox¡oxetan-3-¡l)metanam¡na (R.3.5.) en la etapa 2. MS (EI) para C26H30F3N3O3: 40 [M+H].
Ejemplo 3
EJEMPLO 3 COMPUESTOS
4-R3-1-(R6)m-FenIl-3-(R7)n-fen¡l-W-(R5)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-pyrazol-5-carboxam¡das
Ejemplo 3,8. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-N-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-1-p-tol¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxamida según el s¡gu¡ente esquema.
Etapa 1. A una soluc¡ón de 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-(p-tol¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.7.) (0,16 g, 0,42 mmol) en una mezcla de tetrah¡drofurano (l2 ml), metanol (2 ml) y agua (1 ml) se añad¡ó h¡dróx¡do de potas¡o (0,15 ml, 1,25 mmol, soluc¡ón acuosa al 50 %) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante un hora. La desapar¡c¡ón del mater¡al de part¡da se controló med¡ante TLC (acetato de et¡lo al 10% en hexanos). El pH se ajustó a 4 med¡ante la ad¡c¡ón de ác¡do clorhídr¡co acuoso 2 M y la mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo (150 ml) y agua (25 ml). La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró para dar ác¡do 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-(p-tol¡l)-4. 5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (I.2.7.) y se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (EI) para C22H25FN2O2: 367 [M-H].
Etapa 2. A una soluc¡ón de 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-(p-tol¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxfi¡co (I.2.7.) (0,07 g, 0,20 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (5 ml) se añad¡ó 4-met¡lmorfol¡na (0,07 ml, 0,60 mmol) y O-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N'N'-hexafluorofosfato de tetramet¡luron¡o (0,09 g, 0,24 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante d¡ez m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón de 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol (0,03 g, 0,21 mmol) y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre acetato de et¡lo (150 ml) y ác¡do clorhídr¡co acuoso 1 M (50 ml). La capa orgán¡ca se separó y se lavó con ác¡do clorhídr¡co acuoso 1 M (50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró. El producto crudo resultante se purificó med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en grad¡ente de gel de síl¡ce (1-50 % de acetato de et¡lo en hexanos) para dar 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-N-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-1-p-tol¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (E.3.8) (0,078 g, 81 %). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,18 (t, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,00 (c, 4H), 4,41 (t, 1H), 3,80 (c, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,02 (d, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,34 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,09 (m, 2H), 0,81 (s, 3H), 0,65 (s, 6H). MS (EI) para C29H40FN3O2: 482 [M+H].
Ejemplo 3,1. Se preparó 4-But¡l-1-(3-fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(5-h¡drox¡-5-met¡lhex¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-1-(3-fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.3.) en la etapa 1 y 6-am¡no-2-met¡lhexan-2-ol en la etapa 2. MS (EI) para C28H37F2N3O2: 468 [M+H].
Ejemplo 3,2. Se preparó 4-But¡l-1-(3-fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(3-metox¡prop¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da se preparó usando 4-but¡l-1-(3-fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1fr-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.3.) en la etapa 1 y 3-metox¡prop¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C25H31F2N3O2: 444 [M+H].
Ejemplo 3,3. Se preparó 4-But¡l-1,3-b¡s(4-fluorofen¡l)-N-(3-metox¡prop¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-1,3-b¡s(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.4.) en la etapa 1 y 3-metox¡prop¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C25H31F2N3O2: 444 [M+H].
Ejemplo 3,4. Se preparó 4-But¡l-1-(4-clorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-1-(4-clorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.5.) en la etapa 1 y 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. MS (EI) para C28H37ClFN3O2: 503 [M+H].
Ejemplo 3,5. Se preparó 4-But¡l-1-(4-clorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(3-metox¡prop¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando met¡l 4-but¡l-1-(4-clorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.5.) en la etapa 1 y 3-metox¡prop¡lam¡na en la etapa 2. MS (E<i>) para C25H3iClFN3O2: 460 [M+H].
Ejemplo 3,6. Se preparó 4-but¡l-1-(4-cloro-2-fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(2-metox¡et¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-1-(4-clorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.5.) en la etapa 1 y 2-metoxietilamina en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, da-DMSO): 8,18 (t, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 6,98 (d, 2H), 3,80 (c, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,22 (m, 4H), 1,20 (s, 3H), 0,82 (s, 3H). MS (EI) para C24H29CFN3O2: 447 [M+H].
Ejemplo 3,7. Se preparó 4-But¡l-1-(3-clorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-W-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 4-but¡l-1-(4-clorofen¡l)-3-(3-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.6.) en la etapa 1 y 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. MS (EI) para C28H37CFN3O2: 503 [M+H].
Ejemplo 3,9. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-N-(3-metox¡prop¡l)-5-met¡l-1-p-tol¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-(p-tol¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.7.) en la etapa 1 y 3-metox¡prop¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C26H34FN3O2: 440 [M+H].
Ejemplo 3,10. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-W-(2-metox¡et¡l)-5-met¡l-1-p-tol¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando met¡l 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-(p-tol¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.7.) en la etapa 1 y 3-metox¡et¡lam¡na en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, da-DMSO): 8,19 (t, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,01 (c, 4H), 3,80 (c, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,24 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 0,80 (s, 3H). MS (EI) para C25H32FN3O2: 426 [M+H].
Ejemplo 3,11. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-N-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-1-m-tol¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-(m-tol¡l)-4,5-d¡h¡dro-1fr-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.8.) en la etapa 1 y 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,16 (t, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7.26 (t, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,42 (t, 1H), 3,78 (c, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,02 (d, 2H), 2.26 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,34 (m, 2H), 1,24-1,22 (m, 4H), 1,20 (s, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,82 (s, 3H), 0,66 (s, 6H). MS (EI) para C29H40FN3O2: 482 [M+H].
Ejemplo 3,12. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-N-(2-metox¡et¡l)-5-met¡l-1-m-tol¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-(m-tol¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.8.) en la etapa 1 y 3-metox¡prop¡lam¡na en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,18 (t, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,80 (c, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,23 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 0,81 (s, 3H). MS (EI) para C25H32FN3O2: 426 [M+H].
Ejemplo 3,13. Se preparó 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-W-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-1-(4-tr¡fluoromet¡l)frn¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-(4-tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.9.) en la etapa 1 y 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. MS (EI) para C29H37FN3O2: 536 [M+H].
Ejemplo 3,14. Se preparó 4-but¡l-1-(2,5-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-W-(5-h¡drox¡-5-met¡lhex¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-1-(2,5-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato (1.1.10.) en la etapa 1 y 6-am¡no-2-met¡lhexan-2-ol en la etapa 2. MS (EI) para C28H36F3N3O2: 504 [M+H].
Ejemplo 3,15. Se preparó 4-but¡l-1-(4-fluoro-3-metox¡fen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-A/-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando met¡l 4-but¡l-1-(4-fluoro-3-metox¡fen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p/razo/5-carbox¡lato (I.1.11.) en la etapa 1 y 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. MS (EI) para C29H39F2N3O3: 516 [M+H].
Ejemplo 3,16. Se preparó 4-but¡l-1-(4-fluoro-3-metox¡fen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-A/-(3-metox¡prop¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da se preparó usando 4-but¡l-1-(4-fluoro-3-metox¡fen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.11.) en la etapa 1 y 3-metox¡prop¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C26H33F2N3O3: 474 [M+H].
Ejemplo 3,17. Se preparó 4-but¡l-1-(3- cloro 4-fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-A/-(5-h¡drox¡-5-met¡lhex¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1,1. 12.) en la etapa 1 y 6-am¡no-2-met¡lhexan-2-ol en la etapa 2. MS (EI) para C28H36CF2N3O2: 521 [M+H].
Ejemplo 3,18. Se preparó 4-but¡l-1-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-A/-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-1-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-5-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.13.) en la etapa 1 y 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. MS (EI) para C28H36ClF2N3O2: 521 [M+H].
Ejemplo 3,19. Se preparó 4-but¡l-1-(4-cloro-2-fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-A/-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-1-(4-cloro-2-fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-5-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.14.) en la etapa 1 y 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 7,932(t, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 4,42 (t, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 1,18 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,78 (t, 3H), 0,66 (s, 6H). MS (EI) para C28H36ClF2N3O2: 521 [M+H].
Ejemplo 3,20. Se preparó 4-but¡l-1-(4-doro-2-fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-A/-(2-metox¡et¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-pirazol-5-carboxamida se preparó usando 4-but¡l-1-(4-doro-2-fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.14.) en la etapa 1 y 2-metox¡et¡lam¡na en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 7,93 (t, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,21 (t, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,28 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 1,18 (m, 4H), 0,78 (t, 3H). MS (EI) para C24H28CF2N3O2: 464 [M+H].
Ejemplo 3,21. Se preparó 4-but¡l-1-(4-doro-2-met¡lfen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-A/-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-1-(4-doro-2-fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-5-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.15.) en la etapa 1 y 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. MS (EI) para C29H39CFN3O2: 517 [M+H].
Ejemplo 3,22. Se preparó 4-but¡l-1-(4-doro-2-met¡lfen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-A/-(3-metox¡prop¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-1-(4-doro-2-met¡lfen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.15.) en la etapa 1 y 3-metox¡prop¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C26H33CFN3O2: 475 [M+H].
Ejemplo 3,23. Se preparó 4-but¡l-3-(4-dorofen¡l)-W-(2-metox¡et¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-3-(4-dorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.16.) en la etapa 1 y 3-metoxet¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C24H30ClN3O2: 429 [M+H].
Ejemplo 3,24. Se preparó 4-but¡l-3-(3,4-d¡fluorofen¡l)-A/-(5-h¡drox¡-5-met¡lhex¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-3-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.17.) en la etapa 1 y 6-am¡no-2-met¡lhexan-2-ol en la etapa 2. MS (EI) para C28H37F2N3O2: 486 [M+H].
Ejemplo 3,25. Se preparó 4-but¡l-3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-A/-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.18.) en la etapa 1 y 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. MS (EI) para C28H37F2N3O2: 486 [M+H].
Ejemplo 3,26. Se preparó 4-but¡l-3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-W-(2-metox¡et¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.18.) en la etapa 1 y 2-metox¡et¡lam¡na en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,14 (t, 1H), 7,40 (c, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,06 (m, 1H), 6,82 (t, 1H), 3,80 (t, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,18 (m, 4H), 1,11 (s, 3H), 0,78 (t, 3H). MS (EI) para C24H29F2N3O2: 430 [M+H].
Ejemplo 3,27. Se preparó 4-but¡l-3-(4-doro-2-fluorofen¡l)-A/-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-3-(4-doro-2-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.19.) en la etapa 1 y 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. MS (EI) para C28H37CFN3O2: 503 [M+H].
Ejemplo 3,28. Se preparó 4-but¡l-3-(4-doro-2-fluorofen¡l)-W-(2-metox¡et¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-3-(4-doro-2-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.19.) en la etapa 1 y 2-metox¡et¡lam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C24H29CFN3O2: 446 [M+H].
Ejemplo 3,29. Se preparó 3-(4-fluorofen¡l)-A/-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.20.) en la etapa 1 y 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,14 (t, 1H), 7,63 (dd, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,83 (t, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,40 (t, 1H), 3,10 (c, 2H), 3,02 (d, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,84 (m, 3H), 0,68 (s, 6H). MS (EI) para C28H32FN3O2S: 494 [M+H].
Ejemplo 3,30. Se preparó 3-(4-fluorofen¡l)-W-(2-metox¡et¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-1-p-tol¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-1-(p-tol¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.21.) en la etapa 1 y 2-metox¡et¡lam¡na en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,18 (t, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,02 (c, 4H), 6,98 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,38 (m, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). MS (EI) para C25H26FN3O2S: 452 [M+H].
Ejemplo 3,31. Se preparó 3-(4-fluorofen¡l)-A/-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1,1. 22.) en la etapa 1 y 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. MS (EI) para C29H33FN4O2S: 489 [M+H].
Ejemplo 3,32. Se preparó 4-but¡l-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-A/-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-but¡l-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.24.) en la etapa 1 y 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,11 (t, 1H), 7,78 (c, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 4,42 (t, 1H), 3,78 (t, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,02 (d, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,66 (s, 6H). MS (EI) para C28H35F4N3O2: 522 [M+H].
Ejemplo 3,33. Se preparó 4-butil-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 4-butil-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1.1.24.) en la etapa 1 y 2-metoxietilamina en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,10 (t, 1H), 7,77 (c, 1H), 7,42 (c, 1H), 2H), 1,18 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 0,78 (s, 3H). MS (EI) para C24H27F4N3O2: 466 [M+H].
Ejemplo 3,34. Se preparó 4-butil-1-(4-doro-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 4-butil-1-(4-doro-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1.1.14.) en la etapa 1 y (4-metilmorfolin-2-il)metanamina en la etapa 2. MS (EI) para C27H33CF2N4O2: 519 [M+H].
Ejemplo 3,35. Se preparó 4-butil-1-(4-doro-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida usando 4-butil-1-(4-doro-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-5-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.14.) en la etapa 1 y (3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metanamina (R.3.26.) en la etapa 2. MS (EI) para C27H33CF2N4O2: 519 [M+H].
Ejemplo 3,36. Se preparó 1-(4-doro-2-fluorofenil)-4-(5-dorofuran-2-il)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 1-(4-doro-2-fluorofenil)-4-(5-dorofuran-2-il)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5- dihidro-1fr-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.37.) y (4-metilmorfolin-2-il)metanamina en la etapa 2. MS (EI) para C27H26CF2N4O3: 563 [M+H].
Ejemplo 3,37. Se preparó 4-(5-dorofuran-2-il)-3-(4-dorofenil)-1-(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 4-(5-dorofuran-2-il)-3-(4-dorofenil)-1-(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.38.) y (4-metilmorfolin-2-il)metanamina en la etapa 2. MS (EI) para C27H26CF2N4O3: 563 [M+H].
Ejemplo 3,38. Se preparó 4-(5-dorofuran-2-il)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 4-(5-dorofuran-2-il)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1.1.39.) y (4-metilmorfolin-2-il)metanamina en la etapa 2. MS (EI) para C28H3oCFN4O3: 525 [M+H].
Ejemplo 3,39. Se preparó 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.7.) y (4-metilmorfolin-2-il)metanamina en la etapa 2. MS (EI) para C28H37FN4O2: 481 [M+H].
Ejemplo 3,40. Se preparó 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metil)-5-metil-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.7.) y (3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metanamina (R.3.26.) en la etapa 2. MS (EI) para C28H37FN4O2: 481 [M+H].
Ejemplo 3,41. Se preparó 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxioxetan-3-il)metil)-5-metil-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1.fr-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.7.) y (3-metoxioxetan-3-il)metanamina (R.3.5.) en la etapa 2. MS (EI) para C27H34FN3O3: 468 [M+H].
Ejemplo 4
EJEMPLO 4 COMPUESTOS
1-(2,4-Difluorofenil)-3-((2),4-(di)fluorofenil) 5-metil-N-(R5)-4-(5-R6-tiofen-3-ilo o 5-R6-furan-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida, donde X es O o S.
Ejemplo 4,2. Se preparó 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida según el siguiente esquema.
Etapa 1. A una solución de 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato (I.1.23.) (0,22 g, 0,50 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (16 ml), metanol (3 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de potasio (0,17 ml, 1,50 mmol, solución acuosa al 50%) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un hora. La reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo al 10 % en hexanos). El pH se ajustó a 4 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 M y la mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar ácido 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico (I.2.23.); se utilizó sin purificación adicional. m S (EI) para C21H15F3N2O2S: 415 [M-H].
Etapa 2. A una solución de ácido 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico (I.2.23.) (0,10 g, 0,25 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió 4-metilmorfolina (0,08 ml, 0,75 mmol) y O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,Ñ'N'-hexafluorofosfato de tetrametiluronio (0,10 g, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante diez minutos, seguido de la adición de 2-metoxietilamina (0,02 ml, 0,26 mmol) y la agitación se continuó durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 M (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de gel de sílice (1-30 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (E.4.2.)) (0,11 g, 94%). RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO): 8,08 (t, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 5,06 (s, 1H), 3,38 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 0,78 (s, 3H). MS (EI) para C24H22F3N3O2S: 474 [M-H].
Ejemplo 4,1. Se preparó 1-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida se preparó 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1.1.23.) en la etapa 1 y 5-amino-2,2-dimetilpentan-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO): 8,08 (t, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (t, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,0 (t, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,02 (d, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,78 (s, 3H), 0,68 (s, 6H). MS (EI) para C28H30F3N3O2S: 530 [M+H].
Ejemplo 4,3. Se preparó 1,3-Bis(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1frpirazol-5-carboxamida usando 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.26.) en la etapa 1 y 5-amino-2,2-dimetilpentan-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,15 (t, 1H), 7,85 (c, 1H), 7,58 (c, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,40 (t, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,02 (d, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 0,75 (s, 3H), 0,66 (s, 6H). MS (EI) para C28H29F4N3O2S: 548 [M+H].
Ejemplo 4,4. Se preparó 1,3-bis(2,4-Difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1.1.26.) en la etapa 1 y 2-metoxietilamina en la etapa 2. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO): 8,16 (t, 1H), 7,84 (c, 1H), 7,58 (c, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 5,10 (s, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 0,74 (s, 3H). MS (EI) para C24H21F4N3O2S: 492 [M+H].
Ejemplo 4,5. Se preparó 2-(1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo usando 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1.1.26.) en la etapa 1 y glicinato de metilo en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,16 (t, 1H), 7,83 (c, 1H), 7,59 (c, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,88 (c, 2H), 3,62 (s, 3H), 0,75 (s, 3H). MS (EI) para C24H19F4N3O3S: 506 [M+H].
Ejemplo 4,6. Se preparó 1,3-Bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.27.) en la etapa 1 y 5-amino-2,2-dimetilpentan-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,18 (t, 1H), 7,84 (c, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,40 (t, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,02 (d, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 0,84 (s, 3H), 0,68 (s, 6H). MS (EI) para C28H29F4N3O3: 532 [M+H].
Ejemplo 4,7. Se preparó 1,3-Bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5carboxamida usando metil 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.27.) en la etapa 1 y 2-metoxietilamina en la etapa 2. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO): 8,18 (t, 1H), 7,84 (c, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 3,28 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). MS (EI) para C24H21F4N3O3: 476 [M+H].
Ejemplo 4,8. Se preparó 2-(1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato usando 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1.1.27.) en la etapa 1 y glicinato de metilo en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,18 (t, 1H), 7,83 (c, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 3,94 (c, 2H), 3,62 (s, 3H), 0,84 (s, 3H). MS (EI) para C24H19F4N3O4: 490 [M+H].
Ejemplo 4,9. Se preparó 2-(1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)propanoato de (2S)-metilo usando 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.27.) en la etapa 1 y éster de metil L-alanina en la etapa 2. Ms (EI) para C25H2iF4N3O3: 504 [M+H].
Ejemplo 5
EJEMPLO 5 COMPUESTOS
1-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(R5)-4-(5-R6-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida
Ejemplo 5,2. Se preparó 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida según el siguiente esquema.
Etapa 1. A una solución de 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato (I.1.25.) (1,22 g, 2,83 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (48 ml), metanol (11 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de potasio (0,95 ml, 8,50 mmol, solución acuosa al 50 %) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo al 10 % en hexanos). Al finalizar, el pH se ajustó a 4 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 M y la mezcla se repartió entre acetato de etilo (350 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen). -2-il)-4,5-dihidro-1frácido pirazol-5-carboxílico (I.2.25.) (1,15 g, 97 %); se utilizó sin purificación adicional. MS (EI) para C21H15F3N2O2S: 415 [M-H].
Etapa 2. A una solución de ácido 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico (I.2.25.) (0,12 g, 0,28 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió 4-metilmorfolina (0,09 ml, 0,84 mmol) y O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-hexafluorofosfato de tetrametiluronio (0,12 g, 0,31 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante diez minutos, seguido de la adición de 2-metoxietilamina (0,025 ml, 0,29 mmol) y la agitación se continuó durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 M (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de gel de sílice (1-30 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (E.5.2.)) (0,12 g, 91 %). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,14 (t, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,28 (m, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). MS (EI) para C24H22F3N3O2S: 474 [M-H].
Ejemplo 5,1. Se preparó 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-N-(2,4-d¡h¡drox¡but¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 4-am¡nobutano-1,3-d¡ol en la etapa 2. MS (EI) para C25H24F3N3O3S: 504 [M+H].
Ejemplo 5,3. 1-(2,4-D¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-N-(2-morfol¡noet¡l)-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-(2-am¡noet¡l)morfol¡na en la etapa 2. MS (EI) para C27H27F3N4O2S: 529 [M+H].
Ejemplo 5,4. Se preparó 1-(2,4-D¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-N-(2-morfol¡noet¡l)-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-(3-am¡noprop¡l)morfol¡na en la etapa 2. MS (EI) para C28H29F3N4O2S: 543 [M+H].
Ejemplo 5,5. Se preparó 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-N-((4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l)-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando (4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)metanam¡na en la etapa 2. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO): 8,16 (t, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,88 (s, 3H). MS (EI) para C27H27F3N4O2S: 529 [M+H].
Ejemplo 5,6. Se preparó 2-(1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡do)acetato de met¡lo como s¡gue.
A una soluc¡ón de ác¡do 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (I.2.25.) (1,02 g, 2,44 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (25 ml) se añad¡ó 4-met¡lmorfol¡na (1,34 ml, 12,20 mmol) y O-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-hexafluorofosfato de tetramet¡luron¡o (0,97 g, 2,56 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante d¡ez m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón de gl¡c¡nato de met¡lo (0,32 g, 2,56 mmol) y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre acetato de et¡lo (350 ml) y ác¡do clorhídr¡co acuoso 1 M (100 ml). La capa orgán¡ca se separó y se lavó con ác¡do clorhídr¡co acuoso 1 M (2x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró. El producto crudo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en grad¡ente de gel de síl¡ce (1-30 % de acetato de et¡lo en hexanos) para dar 2-(1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡do)acetato de met¡lo. (E.5.6.) (1,08 g, 92 %). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,14 (t, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,90 (c, 2H), 3,62 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). MS (EI) para C24H20F3N3O3S: 488 [M+H].
Ejemplo 5,7. Se preparó 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-N-(2-(met¡lam¡no)-2-oxoet¡l)-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da como s¡gue.
Etapa 1. A una soluc¡ón de 2-(1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡do)acetato de met¡lo (E.5.6.) en (0,94 g, 1,93 mmol) en una mezcla de tetrah¡drofurano (10 ml), metanol (5 ml) y agua (1 ml) se añad¡ó h¡dróx¡do de potas¡o (0,65 ml, 5,79 mmol, soluc¡ón acuosa al 50 %) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante dos horas. Al f¡nal¡zar la reacc¡ón, el pH se ajustó a 2 med¡ante la ad¡c¡ón de ác¡do clorhídr¡co acuoso 2 M y la mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo (350 ml) y agua (100 ml). La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró para dar 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbon¡l)gl¡c¡na (0,90 g, 98 %) como un sól¡do blanco. El ác¡do se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (EI) para C23H18F3N3O3S: 472 [M-H].
Etapa 2. A una soluc¡ón de 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbon¡l)gl¡c¡na (0,10 g, 0,21 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (5 ml) se añad¡ó 4-met¡lmorfol¡na (0,07 ml, 0,63 mmol) y 0-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-hexafluorofosfato de tetramet¡luron¡o (0,09 g, 0,23 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante d¡ez m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón de met¡lam¡na (0,12 ml, 0,23 mmol, soluc¡ón 2 M en tetrah¡drofurano) y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre acetato de et¡lo (150 ml) y ác¡do clorhídr¡co acuoso 1 M (50 ml). La capa orgán¡ca se separó y se lavó con ác¡do clorhídr¡co acuoso 1 M (50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró. El producto crudo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en grad¡ente de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 1-35 % en hexanos) para dar 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-N-(2-(met¡lam¡no)-2-oxoet¡l)-4-(t¡ofen-2-¡l)-4.5- d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (E.5.7.) (0,09 g, 92 %). MS (EI) para C24H21F3N4O2S: 487 [M+H]. Ejemplo 5,8. Se preparó 1-(2,4-D¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(2-(metox¡(met¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbon¡l)gl¡c¡na y N0-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na. MS (EI) para C25H23F3N4O3S: 517 [M+H].
Ejemplo 5,9. Se preparó 1-(2,4-D¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(2-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡lam¡no)-2-oxoet¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4.5- d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbon¡l)gl¡c¡na y 1-am¡no-2-met¡lpropan-2-ol. MS (EI) para C27H27F3N4O3S: 544 [M+H].
Ejemplo 5,10. Se preparó 1-(2,4-D¡fluorofen¡l)-N-(2-(1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)-2-oxoet¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4.5- d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbon¡l)gl¡c¡na y 1,1 -d¡óx¡do de t¡omorfol¡na. MS (EI) para C27H25F3N4O4S2: 517 [M+H].
Ejemplo 5,11. 1-(2,4-D¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-N-(2-morfol¡no-2-oxoet¡l)-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbon¡l)gl¡c¡na y morfol¡na. MS (EI) para C27H25F3N4O3S: 543 [M+H].
Ejemplo 5,12. Se preparó 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-N-(2-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡lam¡no)-2-oxoet¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4.5- d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbon¡l)gl¡c¡na y 2-d¡met¡lam¡noet¡lam¡na. MS (EI) para C27H28F3N5O2S: 544 [M+H].
Ejemplo 5,13. Se preparó 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-N-(2-(oxetan-3-¡lam¡no)-2-oxoet¡l)-4-(t¡ofen-2-¡l)-4.5- d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbon¡l)gl¡c¡na y oxetan-3-am¡na. MS (EI) para C26H23F3N4O3S: 529 [M+H].
Ejemplo 5,14. Se preparó 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-N-(2-(2-(met¡lsulfon¡l)et¡lam¡no)-2-oxoet¡l)-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4.5- d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbon¡l)gl¡c¡na y 2-(met¡lsulfon¡l)etan-1-am¡na. MS (El) para C26H25F3N4O4S2: 579 [M+H]. Ejemplo 5,15. Se preparó 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(2-(3-h¡drox¡-3-met¡lc¡dobut¡lam¡no)-2-oxoet¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4.5- d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbon¡l)gl¡dna y 3-am¡no-1-met¡lc¡clobutan-1-ol MS (El) para C28H27F3N4O3S: 557 [M+H]. Ejemplo 5,16. Se preparó 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(2-(2-h¡drox¡et¡lam¡no)-2-oxoet¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbon¡l)gl¡c¡na y 2-am¡noetan-1-ol. m S (El) para C25H23F3N4O3S: 517 [M+H].
Ejemplo 5,17. Se preparó 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-4-(5-met¡lt¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(5-met¡lt¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.28.) en la etapa 1 y 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. MS (El) para C29H32F3N3O2S: 544 [M+H].
Ejemplo 5,18. Se preparó 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(2-metox¡et¡l)-5-met¡l-4-(5-met¡lt¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4-(5-met¡lt¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-carbox¡lato de met¡lo (1.1.28.) en la etapa 1 y 2-metox¡et¡lam¡na en la etapa 2. MS (El) para C25H24F3N3O2S: 488 [M+H].
Ejemplo 5,19. Se preparó 4-(5-dorot¡ofen-2-¡l)-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(5-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lpent¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-(5-dorot¡ofen-2-¡l)-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4.5- d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (l.1.29.) en la etapa 1 y 5-am¡no-2,2-d¡met¡lpentan-1-ol en la etapa 2. MS (El) para C28H29CF3N3O2S: 565 [M+H].
Ejemplo 5,20. Se preparó 4-(5-dorot¡ofen-2-¡l)-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-N-(2-metox¡et¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da usando 4-(5-clorot¡ofen-2-¡l)-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.29.) en la etapa 1 y 2-metox¡et¡lam¡na en la etapa 2. MS (El) para C24H2iClF3N3O2S: 508 [M+H].
Ejemplo 6
EJEMPLO 6 COMPUESTOS
4-(5-R6-furan-2-¡l)-(2,4-D¡fluorofen¡l)-3-((2),4-(d¡)fluorofen¡l)-N-(Rs)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da
Ejemplo 6,6. Se preparó 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-N-(2-metox¡et¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da según el s¡gu¡ente esquema.
Etapa 1. A una solución de 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-5-pirazol-5-carboxilato (1.1.32.) (0,28 g, 0,58 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (8 ml), metanol (1 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de potasio (0,20 ml, 1,74 mmol, solución acuosa al 50 %) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, monitorizado por TLC (10 % de acetato de etilo en hexanos. Al finalizar, el pH se ajustó a 4 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 M y la mezcla se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar ácido 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxflico (I.2.32.) en forma de sólido blanco (0,25 g, 96 %); se utilizó sin purificación adicional. MS (EI) para C21H13CF4N2O3: 451 [M-H].
Etapa 2. A una solución de ácido 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico (I.2.32.) (0,13 g, 0,28 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió 4-metilmorfolina (0,09 ml, 0,84 mmol) y O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,Ñ'N'-hexafluorofosfato de tetrametiluronio (0,12 g, 0,31 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante diez minutos, seguido de la adición de 2-metoxietilamina (0,027 ml, 0,31 mmol) y la agitación se continuó durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 M (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gradiente de gel de sílice (1-30 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (E.6.6.) (0,14 g, 95%). RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO): 8,20 (t, 1H), 7,89 (c, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,12 (s, 1H), 3,38 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 0,84 (s, 3H). MS (EI) para C24H20CF4N3O3: 510 [M+H].
Ejemplo 6,1. Se preparó 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida usando 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-4-(furan-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.30.) en la etapa 1 y 5-amino-2,2-dimetilpentan-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,12 (t, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,40 (t, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,04 (d, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 0,841 (s, 3H), 0,68 (s, 6H). MS (EI) para C28H30F3N3O3: 514 [M+H].
Ejemplo 6,2. Se preparó 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1N-pirazol-5-carboxamida usando metil 1 -(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-4-(furan-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1.1.30.) en la etapa 1 y 2-metoxietilamina en la etapa 2. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO): 8,14 (t, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,18 (s, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 0,81 (s, 3H). MS (EI) para C24H22F3N3O3: 458 [M+H].
Ejemplo 6,3. Se preparó 1,3-Bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1,1. 31.) en la etapa 1 y 5-amino-2,2-dimetilpentan-1-ol en la etapa 2. MS (EI) para C28H29F4N3O3: 532 [M+H].
Ejemplo 6,4. Se preparó 1,3-Bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida usando metil 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-2-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato (1,1.31.) en la etapa 1 y 2-metoxietilamina en la etapa 2.<r>M<n>1H (500 MHz, d6-DMSO): 8,18 (t, 1<h>), 7,82 (c, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (c, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 3,38 (m, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 0,81 (s, 3H). MS (EI) para C24H21F4N3O3: 476 [M+H].
Ejemplo 6,5. Se preparó 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida usando 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.32.) en la etapa 1 y 5-amino-2,2-dimetilpentan-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO): 8,19 (t, 1H), 7,88 (c, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,41 (t, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,02 (d, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,84 (s, 3H), 0,66 (s, 6H). MS (EI) para C28H28ClF4N3O3: 567 [M+H].
Ejemplo 6,7. Se preparó 2-(4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo usando 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.32.) en la etapa 1 y glicinato de metilo en la etapa 2. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO): 8,64 (t, 1H), 7,88 (c, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,32 (, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,90 (c, 2H), 3,62 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). MS (EI) para C24H18CIF4N3O4: 524 [M+H].
Ejemplo 6,8. 4-(5-Clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-W-((4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-pirazol-5-carboxamida.
Etapa 1. A una soluc¡ón de ác¡do 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (I.2.32.) (0,35 g, 0,77 mmol) en W,A/-d¡met¡lformam¡da (10 ml) se añad¡ó 4-met¡lmorfol¡na (0,25 ml, 2,31 mmol) y O-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-W,W,W'W-hexafluorofosfato de tetramet¡luron¡o (0,31 g, 0,81 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante d¡ez m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón de 2-(am¡nomet¡l)morfol¡n-4-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,18 g, 0,81 mmol) y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre acetato de et¡lo (250 ml) y ác¡do clorhídr¡co acuoso 1 M (50 ml). La capa orgán¡ca se separó y se lavó con ác¡do clorhídr¡co acuoso 1 M (50 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró. El producto crudo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en grad¡ente de gel de síl¡ce (1-30 % de acetato de et¡lo en hexanos) para dar terc-but¡l-((4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡do)met¡l)morfol¡n-4-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,48 g, 97%). MS (EI) para C31H31CF4N4O5: 652 [M+H].
Etapa 2. A una soluc¡ón de terc-but¡l-((4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡do)met¡l)morfol¡n-4-carbox¡lato (0,31 g, 0,48 mmol) en metanol (10 ml) se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co (1,50 ml, 6,0 mmol, soluc¡ón 4 M en 1,4-d¡oxano) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo hasta la convers¡ón completa del mater¡al ¡n¡c¡al (TLC, 20 % de acetato de et¡lo en hexanos). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (250 ml) y b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado (50 ml). La capa orgán¡ca se separó y se lavó con h¡drogenocarbonato de sod¡o acuoso saturado (50 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró para dar 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3- b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-W-(morfol¡n-2-¡lmet¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da; el producto crudo se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (EI) para C26H23ClF4N4O3: 552 [M+H].
Etapa 3. A una soluc¡ón de 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-A/-(morfol¡n-2-¡lmet¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da 0,26 g, 0,48 mmol) en tetrah¡drofurano (10 ml) se añad¡ó formaldehído (0,18 ml, 2,50 mmol, 37 % en peso, acuoso) a 0 °C, segu¡do de la ad¡c¡ón de tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (0,20 g, 0,96 mmol) y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (250 ml) y agua (50 ml). La capa orgán¡ca se separó y se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en grad¡ente de gel de síl¡ce (1-20 % de amon¡aco 7N en metanol en cloroformo) para dar 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-W-((4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (E.6.8.) (0,23 g, 85%). RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO): 8,20 (2t, 1H), 7,88 (c, 1H), 7,46 (c, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,12 (s, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 0,85 (s, 3H). MS (EI) para C27H25CF4N4O3: 565 [M+H].
Ejemplo 6,9. Se preparó 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-W-(((R)-4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da como se descr¡be en E.6.8., usando ác¡do 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (I.2.32.) y 2-(am¡nomet¡l)morfol¡n-4-carbox¡lato de(R)-terc-but¡lo en la etapa 1 y formaldehído en la etapa 3. S (EI) para C27H25ClF4N4O3: 565 [M+H].
Ejemplo 6,10. (4S,5R)-4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-W-(((R)-4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da se separa en una columna Ch¡ralpak AD-H (Ch¡ral Technolog¡es, Exton, PA), tamaño de columna 25 cm x 4,6 mm d.¡., con un tamaño de partícula CSP de 5 m¡crómetros ut¡l¡zando 5 % de 2-propanol (0,1 % de W,A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na) en hexanos. MS (E<i>) para C27H25CF4N4O3: 565 [M+H].
Ejemplo 6,11. (4 R 5S)-4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-W-(((R)-4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da se separa en una columna Ch¡ralpak AD-H (Ch¡ral Technolog¡es, Exton, PA), tamaño de columna 25 cm x 4,6 mm d.¡., con un tamaño de partícula CSP de 5 m¡crómetros ut¡l¡zando 5 % de 2-propanol (0,1 % de N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na) en hexanos. MS (El) para C27H25CF4N4O3: 565 [M+H].
Ejemplo 6,12. Se preparó 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-W-(((S)-4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da como se descr¡be en E.6.8., usando ác¡do 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (I.2.32.) y 2-(am¡nomet¡l)morfol¡n-4-carbox¡lato de(S)-terc-but¡lo en la etapa 1 y formaldehído en la etapa 3. MS (EI) para C27H25ClF4N4O3: 565 [M+H].
Ejemplo 6,13. (4S,5R)-4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-W-(((S)-4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da se separa en una columna Ch¡ralpak AD-H (Ch¡ral Technolog¡es, Exton, PA), tamaño de columna 25 cm x 4,6 mm d.¡., con un tamaño de partícula CSP de 5 m¡crómetros ut¡l¡zando 5 % de 2-propanol (0,1 % de N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na) en hexanos. MS (El) para C27H25CF4N4O3: 565 [M+H].
Ejemplo 6,14. (4 R 5S)-4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-N-(((S)-4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da se separa en una columna Ch¡ralpak AD-H (Ch¡ral Technolog¡es, Exton, PA), tamaño de columna 25 cm x 4,6 mm d.i., con un tamaño de partícula CSP de 5 micrómetros utilizando 5%de 2-propanol (0,1 % de W,A/-diisopropiletilamina) en hexanos. MS (Ei) para C27H25CF4N4O3: 565 [M+H].
Ejemplo 6,15. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-A/-((4-etilmorfolin-2-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida como se describe en E.6.8., usando ácido 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico (I.2.32.) y 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo en la etapa 1 y acetaldehído en la etapa 3. MS (EI) para C28H27CF4N4O3: 579 [M+H].
Ejemplo 6,16. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-il)-W-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida como se describe en E.6.8., usando ácido 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico (I.2.32.) y 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo en la etapa 1 y ciclopropanocarbaldehído en la etapa 3. MS (EI) para C29H27CF4N4O3: 591 [M+H].
Ejemplo 6,17. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-A/-((4-isopropilmorfolin-2-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida como se describe en E.6.8., usando ácido 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico (I.2.32.) y 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo en la etapa 1 y acetona en la etapa 3. MS (EI) para C29H29ClF4N4O3: 593 [M+H].
Ejemplo 6,18. Se prepara 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(5-metilfuran-2-il)-A/-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida usando 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(5-metilfuran-2-il)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1.1.33.) en la etapa 1 y (4-metilmorfolin-2-il)metanamina en la etapa 2. MS (EI) para C28H28F4N4O3: 545 [M+H].
Ejemplo 6,19. Se prepara 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-W-(4-metilmorfolin-2-il)metil-4-(5-trifluorometil)furan-2-il)-4.5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida usando 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(5-trifluorometilfuran-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1.1.34.) en la etapa 1 y (4-metilmorfolin-2-il)metanamina en la etapa 2. MS (EI) para C28H25F7N4O3: 599 [M+H].
Ejemplo 6,20. Se prepara 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(5-(metilcarbamoil)furan-2-il)-W-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamida usando 1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(5-(metilcarbamoil)furan-2-il)-4.5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.35.) en la etapa 1 y (4-metilmorfolin-2-il)metanamina en la etapa 2. MS (EI) para C29H29F4N5O4: 588 [M+H].
Ejemplo 6,21. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-W-((4-metoxi-1-metil-piperidin-4-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H pirazol-5-carboxamida como se describe en E.6.8., usando ácido 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico (I.2.32.) y 4-(aminometil)-4-metoxipiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (R.3.1.) en la etapa 1 y formaldehído en la etapa 3. MS (EI) para C29H29CF4N4O3: 593 [M+H].
Ejemplo 6,22. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-W-((4-metoximetil)-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-4.5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida como se describe en E.6.8., usando ácido 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1Hpirazol-5-carboxílico (I.2.32.) y 4-amino-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (R.3.2.) en la etapa 1 y formaldehído en la etapa 3. MS (EI) para C29H29CF4N4O3: 593 [M+H].
Ejemplo 6,23. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-A/-((3-metoxi-1-metil-azetidin -3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H pirazol-5-carboxamida como se describe en E.6.8., usando ácido 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxílico (I.2.32.) y 3-(aminometil)-3-metoxiazetidin-1-carboxilato de tere-butilo (R.3.3.) en la etapa 1 y formaldehído en la etapa 3. MS (EI) para C27H25CF4N4O3: 565 [M+H].
Ejemplo 6,24. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-A/-((3-metoximetil)-1-metilazetidin-3-il)-5-metil-4.5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida como se describe en E.6.8., usando ácido 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1Hpirazol-5-carboxílico (I.2.32.) y 3-amino-3-(metoximetil)azetidina -1-carboxilato de tere-butilo (R.3.4.) en la etapa 1 y formaldehído en la etapa 3. MS (EI) para C27H25CF4N4O3: 565 [M+H].
Ejemplo 6,25. se prepara 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-W-((3-metoxioxetan-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida con 4-(5-cloro-furan-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.32.) en la etapa 1 y (3-metoxioxetan-3-il)metanamina (R.3.5.) en la etapa 2. MS (EI) para C26H22CF4N3O4: 552 [M+H].
Ejemplo 6,26. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-W-(3-(metoximetil)oxetan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida con 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1ft-pirazol-5-carboxilato de metilo (I.1.32.) en la etapa 1 y 3-(metoximetil)oxetan-3-amina (R.3.6.) en la etapa 2. MS (EI) para C26H22ClF4N3O4: 552 [M+H].
Ejemplo 6,27. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-W-((3-(dimetilamino)oxetan-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida con 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-p/razo/-5-carboxilato de metilo (1.1.32.) en la etapa 1 y 3-(aminometil)-W,W-dimetiloxetan-3-amina (R.3.7.) en la etapa 2. MS (EI) para C<27>H<25>CIF<4>N<3>O<4>: 565 [M+H].
Ejemplo 6,28. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-A/-(3-d¡met¡lam¡no)met¡l)oxetan-3-¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1fr-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1,1. 32.) en la etapa 1 y 3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)oxetan-3-am¡na (R.3.8.) en la etapa 2. MS (EI) para C27H25ClF4N3O4: 565 [M+H].
Ejemplo 6,29. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-A/-((4,6-d¡met¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-cloro-furan-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.32.) en la etapa 1 y (4,6-d¡met¡lmorfol¡n-2-¡l)metanam¡na (R.3.9.) en la etapa 2. MS (EI) para C28H27CF4N4O3: 579 [M+H].
Ejemplo 6,30. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-A/-((4,6,6-tr¡met¡l-morfol¡n-2-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato (I.1.32.) en la etapa 1 y (4,6,6-tr¡met¡lmorfol¡n-2-¡l)metanam¡na (R.3.10.) en la etapa 2. MS (EI) para C29H29CF4N4O3: 593 [M+H].
Ejemplo 6,31. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-W-((7-met¡l-4-oxa-7-azaesp¡ro[2.5]octan-5-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.32.) en la etapa 1 y (7-met¡l-4-oxa-7-azasp¡ro[2.5]octan-5-¡l)metanam¡na (R.3.11.) en la etapa 2. MS (EI) para C29H27CF4N4O3: 591 [M+H].
Ejemplo 6,32. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡lo-W-((8-met¡l-2,5-d¡oxa-8-azasp¡ro[3.5]nonan-6-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5- met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.32.) en la etapa 1 y (8-met¡l-2,5-d¡oxa-8-azasp¡ro[3.5]nonan-6- ¡l)metanam¡na (R.3.12.) en la etapa 2. MS (EI) para C29H27CF4N4O3: 607 [M+H].
Ejemplo 6,33. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-W-((2,8-d¡met¡l-5-oxa-2,8-d¡azasp¡ro[3.5]nonan-6-¡l)met¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da como se descr¡be en E.6.8., usando ác¡do 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (I.2.32.) y 6-(am¡nomet¡l)-2-met¡l-5-oxa-2,8-d¡azasp¡ro[3.5]nonano-8-carbox¡lato de ferc-but¡lo (R.3.13.) en la etapa 1 y formaldehído en la etapa 3. MS (EI) para C30H30CF4N5O3: 620 [M+H].
Ejemplo 6,34. Se prepara 4-(5-dorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-A/-((4,5-d¡met¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-cloro-furan-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.32.) en la etapa 1 y (4,5-d¡met¡lmorfol¡n-2-¡l)metanam¡na (R.3.14.) en la etapa 2. MS (EI) para C28H27ClF4N4O3: 579 [M+H].
Ejemplo 6,35. 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-norfe-((4,5,5-tr¡met¡l-morfol¡n-2-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1fr-p¡razol-5-carboxam¡da se prepara con met¡l 4-(5-cloro-furan-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1frp¡razol-5-carbox¡lato (1.1.32.) en la etapa 1 y ((4,5,5-tr¡met¡lmorfol¡n-2-¡l)metanam¡na (R.3.15.) en la etapa 2. MS (EI) para C29H29ClF4N4O3: 593 [M+H].
Ejemplo 6,36. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-W-((4-met¡l-7-oxa-4-azaesp¡ro[2.5]octan-6-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.32.) en la etapa 1 y (4-met¡l-7-oxa-4-azasp¡ro[2.5]octan-6-¡l)metanam¡na (R.3.16.) en la etapa 2. MS (EI) para C29H27CF4N4O3: 591 [M+H].
Ejemplo 6,37. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡lo-W-((5-met¡l-2,8-d¡oxa-5-azasp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.32.) en la etapa 1 y (5-met¡l-2,8-d¡oxa-5-azasp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)metanam¡na (R.3.17.) en la etapa 2. MS (EI) para C29H27CF4N4O3: 607 [M+H].
Ejemplo 6,38. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-W-((5-met¡l-2,8-d¡oxa-5-d¡azasp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)met¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5,-carboxam¡da como se descr¡be en E.6.8., usando ác¡do 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (I.2.32.) y 7-(am¡nomet¡l)-2-met¡l-8-oxa-2,5-d¡azasp¡ro[3.5]nonano-5-carbox¡lato de ferc-but¡lo (R.3.18.) en la etapa 1 y formaldehído en la etapa 3. MS (EI) para C30H30ClF4N5O3: 620 [M+H].
Ejemplo 6,39. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-A/-((4,5,6-tr¡met¡l-morfol¡n-2-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato (1.1.32.) en la etapa 1 y (4,5,6-tr¡met¡lmorfol¡n-2-¡l)metanam¡na (R.3.19.) en la etapa 2. MS (EI) para C29H29ClF4N4O3: 592 [M+H].
Ejemplo 6,40. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-A/-(oxetan-3-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato (1.1.32.) en la etapa 1 y oxetan-3-amina en la etapa 2. MS (EI) para C<24>H<18>CIF<4>N<3>O<3>: 508 [M+H].
Ejemplo 6,41. Se prepara 4-(5-dorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-A/-(2-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)et¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da se prepara con 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.32.) en la etapa 1 y 2-(2-am¡noetox¡)-W,A/-d¡met¡letan-1-am¡na en la etapa 2. MS (EI) para C27H27CF4N3O3: 567 [M+H].
Ejemplo 6,42. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-W-(3-(d¡met¡lam¡no)-2-metox¡prop¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato (1.1.32.) en la etapa 1 y (3-am¡no-2-metox¡prop¡l)d¡met¡lam¡na (R.3.20.) en la etapa 2. MS (EI) para C27H27ClF4N3O3: 567 [M+H].
Ejemplo 6,43. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-W-(4-metox¡-1-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da como se descr¡be en E.6.8., usando ác¡do 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1Hp¡razol-5-carboxíl¡co (I.2.32.) y 3-am¡no-4-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato deterc-but¡lo (R.3.21.) en la etapa 1 y formaldehído en la etapa 3. MS (EI) para C27H25CF4N4O3: 565 [M+H].
Ejemplo 6,44. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-W-((3S,6R)-6-metox¡hexa-h¡drofuro[3,2-b]furan-3-¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1 H-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.32.) en la etapa 1 y (3S,6R)-6-metox¡hexah¡drofuro[3,2-b]furan-3-am¡na (R.3.22.) en la etapa 2. MS (EI) para C28H24CF4N3O5: 594 [M+H].
Ejemplo 6,45. Se prepara 4-(5-dorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-A/-((3S,6S)-6-(d¡met¡lam¡no)hexah¡drofuro[3,2-b] furan-3-¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4.5- d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (1.1.32.) en la etapa 1 y (3S,6S)-W,W-d¡met¡lhexah¡drofuro[3,2-b]furan-3.6- d¡am¡na (R.3.23.) en la etapa 2. MS (EI) para C29H27CF4N4O4: 607 [M+H].
Ejemplo 6,46. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-A/-(((8aS)-hexah¡dro-1H-p¡rrolo[2,1-c] [1,4]oxaz¡n-3-¡l)met¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1fr-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.32.) en la etapa 1 y ((8aS)-hexah¡dro-1fr-p¡rrolo[2,1-c][1,4]oxaz¡n-3-¡l)metanam¡na (R.3.24.1.) en la etapa 2. M<s>(EI) para C29H27ClF4N4O3: 591 [M+H].
Ejemplo 6,47. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-A/-(((8aR)-hexah¡dro-1H-p¡rrolo[2,1-c][1,4]oxaz¡n-3-¡l)met¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1fr-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.32.) en la etapa 1 y ((8aR)-hexah¡dro-1fr-p¡rrolo[2,1-c][1,4]oxaz¡n-3-¡l)metanam¡na (R.3.24.2.) en la etapa 2. M<s>(EI) para C29H27CF4N4O3: 591 [M+H].
Ejemplo 6,48. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-W-(((9aS)-hexah¡dro-1H-[1,4]oxaz¡no[3,4-c][1,4]oxaz¡n-3-¡l)met¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1fr-p¡razol-5-carboxam¡da con 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.32.) en la etapa 1 y ((9aS)-hexah¡dro-1H-[1,4]oxaz¡no[[3,4-c][1,4]oxaz¡n-3-¡l)metanam¡na (R.3.25.1.) en la etapa 2. MS (E i) para C29H27ClF4N4O4: 607 [M+H].
Ejemplo 6,49. Se prepara 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-W-(((9aR)-hexah¡dro-1H-[1,4]oxaz¡no[3,4-c][1,4]oxaz¡n-3-¡l)met¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da se prepara usando 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1,3-b¡s(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1fr-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo t(I.1.32.) en la etapa 1 y ((9aR)-hexah¡dro-1H-[1,4]oxaz¡no[3,4-c][1,4]oxaz¡n-3-¡l)metanam¡na (R.3.25.2.) en la etapa 2. MS (EI) para C29H27CF4N4O4: 607 [M+H].
Ejemplo 6,50. 4-(5-Clorofuran-2-¡l)-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-A/-((4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carboxam¡da se prepara usando 4-(5-clorofuran-2-¡l)-1-(2,4-d¡fluorofen¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de met¡lo (I.1.36.) en la etapa 1 y (4-met¡lmorfol¡n-2-¡l)metanam¡na en la etapa 2. MS (EI) para C27H26CF3N4O3: 547 [M+H].
Ejemplo 7
Se sembraron células A549 LOX y MelJuSo (ATCC) de crec¡m¡ento logarítm¡co, en med¡o RPMI s¡n ant¡b¡ót¡cos (Com¡ng) suplementado con suero bov¡no fetal al 2 % (Gem¡n¡ B¡oproducts) a una dens¡dad de 5000 células por poc¡llo en placas de 96 poc¡llos de fondo transparente. Al día s¡gu¡ente, las células se trataron (por tr¡pl¡cado) con dos¡s crec¡entes de un compuesto de la presente d¡vulgac¡ón (d¡suelto en DMSO) y controles de vehículo DMSO (concentrac¡ón f¡nal de DMSO del 0,5 %) durante 72 horas y poster¡ormente se evaluó la v¡ab¡l¡dad celular m¡d¡endo el conten¡do de ATP con Ensayo de v¡ab¡l¡dad celular lum¡n¡scente CellT¡ter-Glo (Promega). La ¡ntens¡dad de la señal se m¡d¡ó en un lum¡nómetro de m¡croplacas GlomaxTM 96 (Promega) y el porcentaje de superv¡venc¡a celular se calculó basándose en la lectura de las células de control del vehículo estableadas en 100%. Los valores de la concentrac¡ón ¡nh¡b¡dora sem¡máx¡ma CI50 de los compuestos se extrapolaron a part¡r de las curvas de superv¡venc¡a celular y se muestran en la Tabla 1 a cont¡nuac¡ón.
En la Tabla 1, "A" ¡nd¡ca una CI50 en el ensayo ¡nd¡cado de menos de 0,25 pM; "B" es de 0,25 pM a 0,5 pM; "C" es de 0,5 |<j>M a 1 |<j>M; "D" es de 1<j>M a 2<j>M; y "E" es mayor que 2<j>M. Las entradas en blanco indican que la CI50 no se había determinado.
Tabla 1
continuación
continuación
Si bien en el presente documento se describe que cada uno de los elementos de la presente invención contiene múltiples realizaciones, debería comprenderse que, a menos que se indique lo contrario, cada una de las realizaciones de un elemento determinado de la presente invención se puede utilizar con cada una de las realizaciones de los otros elementos de la presente invención y cada uno de dichos usos está destinado a formar una realización distinta de la presente invención.
Como se puede apreciar a partir de la divulgación anterior, la presente invención tiene una amplia variedad de aplicaciones. La invención se ilustra mejor mediante los ejemplos anteriores

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):
    en donde cada uno de X1 y X2 es independientemente N o C, en donde uno de X1 y X2 es N y uno de X1 y X2 es C, tal que el anillo N forma un doble enlace con cualquiera de X1 y X2 es C; R1 es arilo o arilo sustituido; R2 es arilo o arilo sustituido; R3 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; y R5 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X1 es N y X2 es C, o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X1 es C y X2 es N, o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es arilo sustituido; o en donde R2 es arilo sustituido o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona entre alquilo C1-C6, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es hidrógeno, o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es alquilo o alquilo sustituido, o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R5 es alquilo sustituido; opcionalmente en donde R5 se selecciona entre: 5-hidroxi-4,4-dimetilpentilo; 5-hidroxi-5-metilhexilo; 3-metoxipropilo; 3-oxo-3-metoxipropilo; 2-metoxietilo; 3-(dimetilamino)propilo; 4-metoxibutilo; 2-etoxietilo; 5-hidroxipentilo; 6-hidroxihexilo; 4-hidroxibutilo; acetato de metilo, (4-metilmorfolin-2-il)metilo; (4-etilmorfolin-2-il)metilo; (4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilo; y (4-isopropilmorfolin-2-il)metilo o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R5 es heterociclilo o heterociclilo sustituido; opcionalmente en donde R5 se selecciona entre: (4-metilmorfolin-2-il)metilo; 4-(metoximetil)-1-metilpiperidin-4-ilo; 3-(metoximetil)-1-metilazetidin-3-ilo; 3-(metoximetil)oxetan-3-ilo; 3-((dimetilamino)metil)oxetan-3-ilo; oxetan-3-ilo; 4-metoxi-1-metilpirrolidin-3-ilo; 6-metoxihexahidrofuro[3,2-6]furan-3-ilo; y 6-(dimetilamino)hexahidrofuro[3,2-£>]furan-3-ilo; o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (la):
    en donde R3 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R5 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y R6y R7 cada uno de ellos se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido y sulfonilo, en donde m y n se seleccionan cada uno independientemente de un número entero de 1 a 5; o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo; o en donde el compuesto tiene la fórmula (Ib):
    en donde R5 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y R6 y R7 cada uno de ellos se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido y sulfonilo, en donde m y n se seleccionan cada uno independientemente de un número entero de 1 a 5; o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo; o en donde el compuesto tiene la fórmula (Ic):
    en donde R3 es furanilo o furanilo sustituido; R5 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y R6 y R7 cada uno de ellos se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido y sulfonilo, en donde m y n se seleccionan cada uno independientemente de un número entero de 1 a 5; o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde el compuesto es el compuesto de fórmula (Ia) y en donde R3 se selecciona entre alquilo C1-C6, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 10, en donde al menos un R6 o R7 es halógeno o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de: 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 1 ); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 2); 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 3); 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 4); 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 5 ); 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 6 ); 4-butil-1-(3-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida ( Compuesto 7); 4-butil-1-(3-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 8); 4-butil-1-(2,5-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 9); 4-butil-3-(3,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 10 ); 4-butil-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-5-metilhexil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 11); 4-butil-1-(4-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 12); 4-butil-1-(4-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 13); 4-butil-1,3-bis(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 14); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-p-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 15); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-1-p-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 16); 4-butil-1-(3-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 17); 4-butil-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 18); 4-butil-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 19); 3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-fenil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 20); 3- (4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-fenil-4-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 21); 4- butil-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H- pirazol-5-carboxamida (Compuesto 22); 4-butil-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H- pirazol-5-carboxamida (Compuesto 23); 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-N-(3-(dimetilamino)propil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 24); 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(4-metoxibutil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 25 ); 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-N,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 26); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 28); 4-butil-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 29); 4-butil-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(3-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida ( Compuesto 30); 3- (4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)propanoato de metilo (Compuesto 31); 4- butil-1-(2,4-difluorofenil)-N-(2-etoxietil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 32); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxipentil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 33); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(6-hidroxihexil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 34); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxibutil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 35); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxibencil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 36); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida ( Compuesto 37); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenetil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 38); 4-butil-N-(3-clorobencil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 39); 4-butil-N-(3,4-diclorobencil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 40); 4-butil-N-(3,5-didorobencil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 41); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-N-((S)-1-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 42); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-N-((R)-1-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 43); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxibencil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 44); 4-butil-N-(2,3-dimetoxibencil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 45) ; 4-butil-N-(2,4-dimetoxibencil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 46) ; 4-butil-N-(3,4-dimetoxibencil)-3-(4-fluorofenil)-N,5-dimetil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 47); 4-butil-N-(4-(dimetilamino)bencil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 48); 4-butil-N-(3-(dimetilamino)propil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 49); 4-butil-N-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 50); 4-butil-N-(cidohexilmetil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 51); 4-butil-N-(3,5-dimetoxibencil)-3-(4-fluorofenil)-N,5-dimetil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 52); 4-butil-3-(4-doro-2-fluorofeml)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metiM-feml-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 53); 4-butil-3-(4-doro-2-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 54); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-m-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 55); 4-butil-3-(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 56); 4-butil-3-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 57); 4-butil-3-(4-clorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 58); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-p-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 59); 1- (2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofeml)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 60); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-1-m-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 61); 3- (4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-1-p-tolil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 63); 4- butil-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 64); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(3-morfolinopropil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 65); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 66); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-N-(tiofen-2-ilmetil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 67); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 68); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)etil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 69); 4-butil-N-(2-fluoroetil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 70); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-N-(3-(piperidin-1-il)propil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 71); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-neopentil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 72); 4-butil-N-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 73); 4-butil-N-(2-(dimetilamino)-2-metilpropil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 74 ); 4-butil-N-(3-(dimetilamino)butil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 75); 4-butil-N-(2-(dimetilamino)propil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 76); 4-butil-N-(3-(dimetilamino)-2-metilpropil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 77 ); N-bencil-4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-(2-hidroxietil)-5-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 78) ; 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-(metilsulfonil)etil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 79) ; 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(4-(morfolinometil)bencil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 80); 2- (4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 81); ácido 2-(4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acético (Compuesto 82); 4-butil-N-(2-cianoetil)-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 83); 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-hidroxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 84); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 85); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 86); 4-butil-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 89); 4-butil-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 90); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 91); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 92); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirrol-2-ilo )-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 93); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 94); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-ilo )-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 95); 1- (2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 96); 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-3-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 97); 2- (4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-5-metil-3-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo ( Compuesto 98); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(5-metiltiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 99); 1- (2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(5-metiltiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 100); 4-(5-clorotiofen-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 101); 4- (5-clorotiofen-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 102); 2- (1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 103); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(2-hidroxi-2-metilpropilamino)-2-oxoetil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 104); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(1,1-dioxo-1-tiomorfolina-2-oxoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 105); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-morfolino-2-oxoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 106); 1-(2,4-difluorofenil)-N-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 107); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-(oxetan-3-ilamino)-2-oxoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 108); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-(2-(metilsulfonil)etilamino)-2-oxoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 109); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(3-hidroxi-3-metilciclobutilamino)-2-oxoetil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 110); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 111); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(2-hidroxietilamino)-2-oxoetil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 112); 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 113); 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 114); 1.3- bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol -5-carboxamida (Compuesto 115); 1.3- bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-2-il)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 116); 1.3- bis(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol -5-carboxamida (Compuesto 117); 1.3- bis(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 118); 2-(1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 119); 4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 120); 2-(4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 121); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(3-morfolinopropil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 122); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 123); 1-(2,4-difluorofenil)-N-(2,4-dihidroxibutil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 124); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-(5-((3aS,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d ]imidazol-4-il)pentanamido)etil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 125); 1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-(2-morfolinoetil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 126); 1- (2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 127); 2- (1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamido)acetato de 2-hidroxietilo (Compuesto 128); 1.3- bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol -5-carboxamida (Compuesto 129); 1.3- bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-N-(2-metoxietil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 130); 2-(1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 131); 2-(1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-(furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)propanoato de (2S)-metilo (Compuesto 132); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 133); 4- (5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro- 1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 135); 5- (5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (Compuesto 136); 2-(5-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)acetato de metilo (Compuesto 137); 2-((4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamido)metilo )morfolina-4-carboxilato de ferc-butilo (Compuesto 138); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((R)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 139); (4S, SR)-4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((R)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 140); (4R,SS)-4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((R)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 141); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((S)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 142); (4S, SR)-4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((S)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 143); (4R,SS)-4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(((S)-4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 144); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((4-etilmorfolin-2-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 145); 4-(5-clorofuran-2-il)-N-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 146); 4- (5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((4-isopropilmorfolin-2-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 147); 1.3- bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(5-metilfuran-2-il)-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 148); 1.3- bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4-(5-(trifluorometil)furan-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 149); 1.3- bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-4-(5-(metilcarbamoil)furan-2-il)-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 150); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((4-metoxi-1-metilpiperidin-4-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1Hpirazol-5-carboxamida (Compuesto 151); 4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(4-(metoximetil)-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 152); 4- (5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 153); 4- (5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(3-(metoximetil)-1-metilazetidin-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 154); 4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((3-metoxioxetan-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 155); 4-(5-dorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(3-(metoximetil)oxetan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 156); 4- (5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((3-(dimetilamino)oxetan-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 157); 4- (5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(3-((dimetilamino)metil)oxetan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5- carboxamida (Compuesto 158); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((4,6-dimetilmorfolin-2-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 159); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4,6,6-trimetilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 160); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((7-metil-4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-5-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 161); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((8-metil-2,5-dioxa-8-azaspiro[3.5]nonano-6-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 162); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((2,8-dimetil-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-6 -il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 163); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((4,5-dimetilmorfolin-2-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 164); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4,5,5-trimetilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 165); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4-metil-7-oxa-4-azaspiro[2.5]octan-6-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 166); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((5-metil-2,8-dioxa-5-azaspiro[3.5]nonano-7-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 167); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((2,5-dimetil-8-oxa-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-7 -il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 168); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4,5,6-trimetilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 169); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-(oxetan-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 170); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)etil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 171); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(3-(dimetilamino)-2-metoxipropil)-5-metil-4,5-dihidro-1H -pirazol-5-carboxamida (Compuesto 172); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(4-metoxi-1-metilpirrolidin-3-il)-5-metil-4,5-dihidro -1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 173); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((3S,6R)-6-metoxihexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 174); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-((3S,6S)-6-(dimetilamino)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il)-5-metil-4.5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 175); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(((8aS)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)metil)-5-metil-4.5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 176); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(((8aR)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)metil)-5-metil-4.5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 177); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(((9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 178); 4-(5-clorofuran-2-il)-1,3-bis(2,4-difluorofenil)-N-(((9aR)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 179); 4-(5-clorofuran-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 180); 4-butil-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 181); 4-butil-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 182); 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-(5-clorofuran-2-il)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil) -4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 183); 4-(5-clorofuran-2-il)-3-(4-clorofenil)-1-(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1Hpirazol-5-carboxamida (Compuesto 184); 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol -5-carboxamida (Compuesto 185); 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 186); 4-butil-1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxioxetan-3-il)metil)-5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 187); 4-(5-clorofuran-2-il)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 188); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-5-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5 -carboxamida (Compuesto 189); 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metil)-5-metil-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 190); y 4-butil-3-(4-fluorofenil)-N-((3-metoxioxetan-3-il)metil)-5-metil-1-(p-tolil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5 -carboxamida (Compuesto 191) o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
    y
    , o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo.
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
    , o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo.
  16. 16. Una composición farmacéutica que comprende: (i) el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 16, para su uso en tratamiento.
  18. 18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 16, para su uso en el tratamiento de una afección cancerosa, en donde dicho uso comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la composición farmacéutica, y en donde: la afección cancerosa se caracteriza por expresar una proteína GLI y en donde la administración da como resultado el tratamiento del sujeto; o la afección cancerosa es un cáncer con mutación RAS y en donde la administración da como resultado el tratamiento del sujeto.
  19. 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal, un hidrato, un solvato o un estereoisómero del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 16, para su uso en el tratamiento de fibrosis en un sujeto, en donde dicho uso comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la composición farmacéutica, y en donde la administración da como resultado el tratamiento de una fibrosis en el sujeto.
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