ES2965399T3 - Suplemento a base de teacrina y método de utilización del mismo en una combinación sinérgica con cafeína - Google Patents

Abstract

Un suplemento dietético humano comprende teacrina y opcionalmente otros compuestos que modulan los efectos de la teacrina. Los usos del suplemento que contiene teacrina incluyen la mejora de al menos uno de los aspectos del estado de ánimo, la energía, la atención, la concentración o el deseo sexual o una reducción de al menos uno de los aspectos de ansiedad o fatiga. Una composición sinérgica comprende la administración conjunta de teacrina y cafeína, en la que la cafeína coadministrada reduce el aclaramiento oral de teacrina (CL/F) y el volumen de distribución oral (Vd/F). Además, la cafeína coadministrada aumenta el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de teacrina y aumenta la concentración plasmática máxima de teacrina (Cmax) en comparación con los parámetros farmacocinéticos correspondientes cuando se administra teacrina sola. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Suplemento a base de teacrina y método de utilización del mismo en una combinación sinérgica con cafeína

Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos no médicos para utilizar teacrina en combinación con cafeína para proporcionar beneficios fisiológicos. Más particularmente, la invención se refiere a teacrina y cafeína, producidas sintéticamente o recolectada de fuentes naturales, y a la utilización de estos compuestos químicos para proporcionar beneficios fisiológicos, que pueden variar según la concentración de teacrina y la presencia de sinérgicos y antagonistas.

Antecedentes de la invención

El té es uno de los productos más ampliamente consumidos en el mundo. El té y las diferentes variedades de té se han estudiado exhaustivamente. Muchos estudios epidemiológicos y preclínicos sugieren que beber té puede reducir el riesgo de cáncer y enfermedad cardiovascular. La teacrina, una purina alcaloide similar a la cafeína, es relativamente rara y solo se encuentra en unas pocas variedades de té (té kucha, géneroCamellia),la fruta cupuazú, y otras plantas relacionadas con el café y el cacao (génerosCoffeayTheobroma),tales comoCoffea liberica, Coffea dewevrei, Coffea abeokutaeyTheobroma grandiflorum.

El ácido 1,3,7,9-tetrametilúrico, comúnmente conocido como teacrina, no se estudió hasta alrededor de 1975. Sin embargo, se conoce desde aproximadamente 1937, cuando se detectó en hojas de té deCamellia sinensissecas descafeinadas. En este momento, la variedad de téCamellia assamicavar. kucha es la fuente principal de teacrina natural y produce el compuesto químico en concentraciones superiores a otras plantas conocidas. Interesantemente, no se ha detectado en absoluto teacrina en más cepas de té tradicionales. Se cree que se forma por metilación de la cafeína y puede ser un producto intermedio en la producción de liberina u otras purinas. Su función natural, si la hay, sigue siendo desconocida. La teacrina ha atraído la atención solo de forma relativamente reciente y, a menudo, solo como una consideración secundaria cuando se analizan otros compuestos. Algunos estudios sugieren que puede tener cualidades beneficiosas, tales como servir como antioxidante eficaz, antinflamatorio y puede tener propiedades antiobesidad.

En los estudios que involucran teacrina, los efectos beneficiosos pueden ser al menos parcialmente atribuibles a una variedad de alcaloides de purina y compuestos fenólicos. Los alcaloides de purina relacionados con el té más comunes incluyen la cafeína, teobromina, teofilina y teacrina. Los compuestos fenólicos del té principales son el ácido gálico y ocho catequinas del té naturales, que incluyen (+)-catequina (C), (-)-epicatequina (EC), (+)-galocatequina (GC), (-)-epigalocatequina (EGC), galato de (-)-catequina (CG), galato de (-)-galocatequina (GCG), galato de (-)-epicatequina (ECG) y galato de (-)-epigalocatequina (EGCG).

Se han atribuido muchas actividades biológicas y fisiológicas diferentes al té y a sus diversos componentes. Sin embargo, solo se han estudiado en profundidad algunos de sus componentes. La cafeína es, con mucho, el estimulante más estudiado y el más habitualmente utilizado encontrado en el té. La teacrina parece tener un efecto opuesto, a pesar de ser muy similar en estructura química. Experimentos recientes han demostrado que la teacrina presenta un abanico de actividades, algunas de las cuales parecen incoherentes.

En los últimos años, ha habido un cambio sustancial en la opinión pública hacia la utilización de compuestos químicos naturales para un abanico de fines, en lugar de productos químicos sintéticos. Por ejemplo, un amplio abanico de productos químicos naturales se utilizan ahora habitualmente como sedantes, por ejemplo, raíz de valeriana y manzanilla; antidepresivos, por ejemplo, hipérico; estimulantes, por ejemplo, cafeína; o para mejorar la concentración, por ejemplo ginseng. En general, los compuestos naturales pueden ser más fáciles de digerir por el cuerpo e interactuar con el mismo, y pueden incluir efectos secundarios mínimos y menos graves.

El documento US 2015/132280 se refiere a un suplemento alimenticio humano que comprende teacrina y, opcionalmente, otros compuestos que modulan los efectos de la teacrina. Las utilizaciones para el suplemento que contiene teacrina incluyen la mejora de al menos uno de estado de ánimo, energía, atención, concentración o deseo sexual, o una reducción de al menos uno de ansiedad o cansancio.

El documento US 2015/238494 se refiere a suplementos nutricionales, en formas farmacéuticas de polvos, comprimidos o cápsulas y formulaciones acuosas, que contienen uno o más de los compuestos bioactivos de purina descritos, que incluyen teacrina y especies de teacrina.

Kuhmanet al.se refiere al rendimiento cognitivo y estado de ánimo después de la ingestión de un suplemento alimenticio que contiene teacrina, cafeína o placebo por hombres y mujeres jóvenes (Nutrients, 2015, volumen 7, páginas 9618-9632).

Por lo tanto, es deseable identificar compuestos químicos naturales y mezclas de los mismos que puedan proporcionar beneficios. También es deseable proporcionar compuestos químicos y mezclas de los mismos que se pueden utilizar para proporcionar un abanico de beneficios, que varían por la concentración, requiriendo de ese modo la producción o recolección de menos materiales.

Compendio de la invención

Por consiguiente, el objetivo principal de la presente invención es proporcionar una composición química que comprende teacrina, ya sea producida de forma natural o sintética, y cafeína para proporcionar una pluralidad de efectos deseables.

La teacrina presenta un amplio abanico de efectos en función de la pauta posológica. La presencia de otros ingredientes también puede modular sus efectos. Se puede utilizar para favorecer la calma o el enfoque, y para relajar, pero también se puede utilizar para potenciar la energía y resistencia. También puede servir como antioxidante y antinflamatorio.

La teacrina se puede utilizar para modular estimulantes, para proporcionar energía elevada sin ansiedad o nerviosismo elevados. Puede haber variabilidad entre los individuos, como se describe en la presente memoria.

De manera alternativa, la teacrina se puede utilizar como sedante o relajante suave.

De manera alternativa adicional, la teacrina se puede utilizar para favorecer la pérdida de peso, actuar como antioxidante y como antinflamatorio. La teacrina se puede utilizar por vía transdérmica para potenciar uno o más de estos efectos.

Se da a conocer un suplemento dietético que comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 850 mg de teacrina, ya sea natural o sintética.

En otra realización, se proporciona un método no médico de tratamiento para mejorar el rendimiento físico o la energía, que excluye el tratamiento de la ansiedad, en un individuo, como se expone en la reivindicación 1 de las reivindicaciones adjuntas. El método de tratamiento no médico implica proporcionar al individuo una composición que comprende aproximadamente 125 mg de teacrina, ya sea natural o sintética, en donde tras la administración de la composición, el individuo experimenta mejora de al menos uno de estado de ánimo, energía, enfoque, concentración o deseo sexual, o una reducción de la fatiga. También se administra en la composición un segundo compuesto, que es cafeína, en aproximadamente 150 mg.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones que incluyen teacrina capaces de impartir una pluralidad de efectos positivos.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar congéneres, derivados e iteraciones de teacrina y equivalentes químicos sintéticos de teacrina.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar teacrina aglomerada, sales de teacrina y teacrina microencapsulada, liposomal o esterificada.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar teacrina combinada con glicéridos, propilenglicol, polietilenglicol (PEG), lauroil macrogol, derivados de lauroil macrogol y productos de cocristalización de teacrina.

Estos y otros objetivos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de una lectura de la memoria descriptiva adjunta y las reivindicaciones adjuntas. De este modo, se han resumido en líneas bastante generales las características más importantes de la presente invención con el fin de que la descripción detallada de la misma siguiente pueda entenderse mejor y con el fin de que la presente contribución a la técnica pueda apreciarse mejor. Hay características de la invención que se describirán en lo sucesivo en la presente memoria y que formarán el objeto de las reivindicaciones adjuntas a la misma.

En una realización, la teacrina se coadministra con cafeína para producir una composición sinérgica, en donde la cafeína coadministrada reduce el aclaramiento oral de teacrina y el volumen de distribución oral. La cafeína coadministrada en la composición sinérgica aumenta la biodisponibilidad y la concentración plasmática máxima de teacrina, en comparación con los parámetros farmacocinéticos correspondientes cuando la teacrina se administra sola.

Una composición sinérgica comprende teacrina y cafeína que tienen una relación peso a peso de aproximadamente 1:1,2. Dicha composición sinérgica comprende aproximadamente 125 mg de teacrina y aproximadamente 150 mg de cafeína. Dicha composición sinérgica se administra una vez al día.

Se da a conocer un método para potenciar la intensidad y duración de la eficacia neurocognitiva de la teacrina por encima de un umbral de concentración sistémica. Dicho método implica proporcionar a un individuo una composición sinérgica que comprende la coadministración de teacrina y cafeína.

En una realización, se proporciona un método no médico de tratamiento para mejorar el rendimiento físico o mental en un individuo, que excluye el tratamiento de la ansiedad, como se expone en la reivindicación 9 de las reivindicaciones adjuntas. El método de tratamiento no médico implica proporcionar al individuo una composición sinérgica que comprende aproximadamente 125 mg de teacrina y aproximadamente 150 mg de cafeína. Tras la administración de la composición sinérgica, el individuo experimenta mejora de al menos uno de estado de ánimo, energía, enfoque, concentración, función cognitiva o deseo sexual, o una reducción de la fatiga.

En una realización, se proporciona una composición para utilización en un método de tratamiento para reducir la ansiedad en un ser humano, comprendiendo la composición sinérgica aproximadamente 125 mg de teacrina y aproximadamente 150 mg de cafeína, en donde, tras la administración de la composición, el ser humano experimenta una reducción de la ansiedad; y en donde la relación peso a peso de teacrina a cafeína es aproximadamente 1:1,2.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 representa, en una realización, un diagrama molecular de la teacrina según los principios de la invención.

La Figura 2 representa, en una realización, un gráfico de resultados de un ensayo que muestra la energía percibida en una escala analógica visual (EAV) (0 a 10 cm) a las 1, 2 y 3 horas después de la administración de teacrina o placebo.

La Figura 3 representa, en una realización, un gráfico de resultados de un ensayo que muestra la fatiga percibida en una EAV (0 a 10 cm) a los 0 minutos y 60 minutos después de la administración de teacrina o placebo.

La Figura 4 representa, en una realización, un gráfico de resultados de un ensayo que muestra la tensión arterial sistólica en diversos intervalos de tiempo después de la administración de teacrina o placebo.

La Figura 5 representa, en una realización, un gráfico de resultados de un ensayo que muestra la tensión arterial diastólica en diversos intervalos de tiempo después de la administración de teacrina o placebo.

La Figura 6 muestra, en una realización, los resultados de un estudio de 7 días de dosis repetidas de 200 mg de teacrina, en comparación con los valores basales de fatiga, ansiedad y libido, en diversos intervalos después de las pautas posológicas (a las 0 h, 1 h, 4 h, 6 h; barras de izquierda a derecha para cada categoría medida). La Figura 7 muestra, en una realización, los resultados de un estudio de 7 días de dosis repetidas de 200 mg de teacrina, en comparación con los valores basales de energía, motivación para hacer ejercicio y concentración, a diversos intervalos después de las pautas posológicas (a las 0 h, 1 h, 4 h, 6 h; barras de izquierda a derecha para cada categoría medida).

La Figura 8(A) representa, en una realización, las concentraciones plasmáticas individuales de teacrina después de una dosis oral única de 25 mg de teacrina.

La Figura 8(B) representa, en una realización, las concentraciones plasmáticas individuales de teacrina después de una dosis oral única de 125 mg de teacrina.

La Figura 8(C) representa, en una realización, las concentraciones plasmáticas individuales de teacrina después de una dosis oral única de 125 mg de teacrina más 150 mg de cafeína.

La Figura 9 representa, en una realización, un gráfico de Forest que ilustra la probabilidad de magnitud de interacción entre la teacrina y la cafeína utilizando intervalos de confianza de 90 % sobre la relación de medias geométricas de los parámetros farmacocinéticos observados después de una dosis única de teacrina (^-25 mg de teacrina y ^-125 mg de teacrina en combinación con 150 mg de cafeína).

La Figura 10(A) representa, en una realización, las concentraciones plasmáticas individuales de cafeína después de una dosis oral única de 150 mg de cafeína.

La Figura 10(B) representa, en una realización, las concentraciones plasmáticas individuales de teacrina después de una dosis oral única de 125 mg de teacrina más 150 mg de cafeína.

La Figura 11 representa, en una realización, un gráfico de Forest que ilustra la probabilidad de magnitud de interacción entre la teacrina y la cafeína utilizando intervalos de confianza de 90 % sobre la relación de medias geométricas de los parámetros farmacocinéticos observados después de una dosis única de cafeína (150 mg) sola o en combinación con teacrina (125 mg).

La Figura 12(A) representa, en una realización, los valores medios de la frecuencia cardíaca después de una dosis única de 25 mg de teacrina (-•-), 125 mg de teacrina (-■-), 150 mg de cafeína (-♦-), o 125 mg de teacrina más 150 mg de cafeína (-A-).

La Figura 12(B) representa, en una realización, los valores medios de la tensión arterial sistólica después de una dosis única de 25 mg de teacrina (-•-), 125 mg de teacrina (-■-), 150 mg de cafeína (-♦-), o 125 mg de teacrina más 150 mg de cafeína (-▲-).

La Figura 12(C) representa, en una realización, los valores medios de la tensión arterial diastólica después de una dosis única de 25 mg de teacrina (-•-), 125 mg de teacrina (-■-), 150 mg de cafeína (-♦-), o 125 mg de teacrina más 150 mg de cafeína (-▲-).

La Figura 12(D) representa, en una realización, los valores medios de frecuencia cardíaca después de una dosis única de 25 mg de teacrina (-•-), 125 mg de teacrina (-■-), 150 mg de cafeína (-♦-), o 125 mg de teacrina más 150 mg de cafeína (-▲-).

Descripción detallada de la invención

Antes de explicar al menos una realización de la presente invención con detalle, debe entenderse que la presente invención no está limitada en su aplicación a los detalles de construcción y a las disposiciones de los componentes expuestos en la descripción siguiente o ilustrados en los dibujos. La invención es susceptible de otras realizaciones y de ser puesta en práctica o llevada a cabo de diversas maneras. La invención se define mediante las reivindicaciones.

Se da a conocer una invención relativa a utilizaciones de teacrina, también conocida como ácido 1.3.7.9- tetrametilúrico, temurina, temorina, ácido tetrametilúrico, ácido tetrametil úrico y 1.3.7.9- tetrametilpurina-2,6,8-triona. La teacrina se puede producir sintéticamente o se puede aislar de una fuente natural. La teacrina aislada de una fuente natural se puede purificar a 95 % o más. Opcionalmente, se puede utilizar menos purificación de modo tal que la teacrina represente 50 %, o incluso menos, del material. En algunas realizaciones, puede ser preferible utilizar teacrina aislada de una fuente natural que puede incluir otros congéneres de teacrina que encontrados habitualmente en aislados de teacrina.

La teacrina se puede combinar con otros compuestos químicos para proporcionar una pluralidad de efectos positivos en un ser humano u otro animal. Alterando la pauta posológica de la teacrina y/o los compuestos químicos con los que se combina, se pueden seleccionar diversos efectos fisiológicos. Las composiciones pueden proporcionar principalmente un único beneficio, o pueden proporcionar múltiples beneficios simultáneamente.

La teacrina se puede utilizar a concentraciones posológicas inferiores y/o junto con compuestos que modulan o antagonizan su actividad. Dichas composiciones pueden inducir un estado de ánimo mejorado, energía superior, una reducción en la fatiga, enfoque aumentado, concentración aumentada, movilidad aumentada, apetito disminuido y resistencia aumentada.

Una ventaja de utilizar la presente invención puede ser la probabilidad reducida de que una persona desarrolle una tolerancia a las composiciones químicas según los principios de la invención. Es decir, una persona puede no desensibilizarse a los efectos inducidos.

La teacrina se puede utilizar a concentraciones posológicas superiores y/o con compuestos sinérgicos. Estas composiciones pueden aumentar la tasa metabólica basal/en reposo de una persona, aumentar la termogénesis, disminuir el apetito, potenciar el rendimiento cognitivo, aumentar la actividad cerebral de ondas alfa y/o inducir euforia. Sin ceñirnos a la teoría, los inventores creen que, a concentraciones posológicas superiores, la teacrina puede ser noradrenérgica y dopaminérgica, y puede presentar inhibición aumentada de los receptores de adenosina.

La teacrina se puede combinar con efedrina, cafeína, ácido salicílico o similares. Estos se pueden utilizar para modular los efectos más sedantes de la teacrina u, opcionalmente, para interactuar sinérgicamente con los efectos más estimulantes de la teacrina. Por ejemplo, la teacrina se puede combinar con cafeína con el fin de modular los efectos estimulantes excesivos de la cafeína, estabilizando de ese modo la frecuencia cardíaca y otra actividad metabólica. Es decir, una combinación de teacrina y cafeína puede dar como resultado una composición que imparte el enfoque y energía aumentados inducidos por la cafeína, pero sin la frecuencia cardíaca y tensión arterial superiores debido a la modulación de la cafeína por la teacrina. Por tanto, la combinación puede dar como resultado conciencia y calma elevadas, sin los nervios que puede causar la cafeína.

La teacrina y cafeína administradas en combinación tienen efectos inesperados. De hecho, se ha encontrado inesperadamente que una combinación de teacrina y cafeína administrada a sujetos humanos da como resultado niveles de atención, concentración y energía aumentados, como se miden mediante EAV de 100 mm, a la vez que también disminuye las medidas de ansiedad, irritabilidad o las sensaciones de hiperestimulación. Dicha disminución de la ansiedad, la irritabilidad, los nervios y/o las sensaciones de hiperestimulación es reflejada por los pacientes en EAV de 100 mm estandarizadas a duraciones de 30 minutos, 60 minutos, 120 minutos y 180 minutos en comparación con la administración de cafeína sola. La combinación también presenta una duración prolongada de la acción de energía, enfoque y/o concentración aumentados en comparación con la cafeína o teacrina solas.

Además, la teacrina también tiene efectos inesperados sobre el desarrollo de tolerancia y habituación de la cafeína. En un estudio de catorce días de administración repetitiva de teacrina y cafeína, se encontró que los sujetos mantenían índices psicométricos elevados de energía, enfoque, concentración, motivación para hacer ejercicio, motivación para realizar y finalizar tareas, y estado de ánimo mejorado en el día 14, en comparación con la cafeína sola, y los niveles absolutos de energía y motivación eran mayores que con la teacrina sola. Los que tomaban teacrina sola seguían manteniendo energía, enfoque, concentración, motivación para hacer ejercicio, motivación para realizar y finalizar tareas, deseo sexual y estado de ánimo mejorado subjetivos elevados, con ansiedad disminuida, en comparación con el día 1. Los sujetos que tomaban cafeína sola vieron niveles decrecientes de energía, enfoque y concentración en el día 5 del estudio y tuvieron puntuaciones de ansiedad aumentadas durante todo el estudio.

La teacrina se puede combinar con uno o más potenciadores de la biodisponibilidad, que incluyen, por ejemplo, bioperina, piperina, pimienta negra, bergamotina, dihidroxibergamotina (inhibidores del CYP3A4), flavonoides (que incluyen hesperidina, naringina, tangeritina, quercetina y nobiletina, tanto aisladas como en combinación), pteroestilbenos, fisetina, nanoencapsulación, microencapsulación, liposomas y/o fitosomas. Qué potenciadores se combinan con la teacrina puede depender de qué cualidades de la teacrina se desean para una utilización particular.

La teacrina se puede introducir utilizando uno o más métodos de administración, que incluyen, por ejemplo, parches y/o cremas transdérmicos, polvos listos para mezclar, métodos intravenosos, cápsulas, comprimidos, líquido (que incluye líquidos para mezclar con otras bebidas), geles suaves, formato de inyección y/o aplicaciones cosméticas, que incluyen jabones, lociones y champús. Se pueden desear las cualidades antinflamatorias de la teacrina para un abanico de aplicaciones tópicas.

La teacrina se puede utilizar para proporcionar potenciadores del rendimiento deportivo que pueden reducir el cansancio, mejorar la movilidad y mejorar la vigilia.

La teacrina se puede utilizar como un agente tópico para incorporación en cremas o lociones corporales con el fin de producir una crema o loción para aclarar la piel, reafirmar la piel y/o mejorar la elasticidad de la piel. Un agente tópico de teacrina también se puede utilizar para favorecer la pérdida de grasa transdérmica localizada. La teacrina también se puede utilizar en una crema o loción para favorecer el metabolismo potenciado localizado y/o la termogénesis potenciada.

La teacrina se puede combinar con uno o más de un analgésico, por ejemplo, ibuprofeno o ácido salicílico, agentes antinflamatorios, salicina, aceite de pescado (ácidos grasos omega-3 y derivados de proresolución de lípidos pequeños especializados), cereza ácida, aceite de krill, astaxantina, enzimas proteolíticas, sulfato de glucosamina, sulfato de condroitina, MSM (metilsulfonilmetano), SAMe (S-adenosilmetionina), ASU (fracción insaponificable de aguacate-semillas de soja), miristoleato de cetilo, falcato de Dolichos y/o triterpenoides.

La teacrina, por sí misma, puede reducir los biomarcadores de inflamación en los seres humanos en respuesta factores de estrés inflamatorio agudo (por ejemplo, ejercicio intenso) o consumo crónico. Se ha demostrado que la teacrina disminuye la proteína C reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación de eritrocitos (VSE), la interleucina-6 (IL-6) y el TNF-alfa.

La teacrina se puede combinar con extractos de uno o más deAcacia catechu, Andrographis paniculata, Scutalleria baicalensis,sulfato de agmatina, ortiga mayor, espino amarillo, curcumina,Cissus quadrilangularis, Boswellia serrata, Wasabia japónica(extracto de wasabi para aceite de árbol de té), aceite de emú, árnica,Mangifera indica L. (Anacardiaceae), Lagenaria breviflora,y/oZingiber officinale(jengibre y gingeroles/shogaoles). Dicha combinación puede utilizarse, por ejemplo, en métodos para incrementar y potenciar la modulación del dolor, y controlar la respuesta inflamatoria.

La teacrina se puede combinar con uno o más potenciadores metabólicos, que incluyenHoodia gordonii,cafeína, yohimbina, sinefrina, teobromina, flavonoides, glucósidos de flavanona, tales como naringina y hesperidina, tocoferoles, teofilina, alfa-yohimbina, ácido linoleico conjugado (ALC), octopamina, evodiamina, maracuyá, pimiento rojo, cayena, cetona de frambuesa, guggul, té verde, guaraná, nuez de cola, cualquier beta-fenetilamina,Acaci rigiadula,y/o forskolina(Coleus forskohlli).Dicha combinación se puede utilizar, por ejemplo, en métodos para potenciar 1) la termogénesis/el metabolismo de grasas y carbohidratos; 2) la pérdida de grasa, el control del peso y mejorar la composición corporal (pérdida de grasa corporal, a la vez que se retiene o conserva la masa corporal magra/masa exenta de grasa/músculo); y/o 3) el control del apetito/la modulación del apetito.

Las combinaciones de teacrina y, por ejemplo, cafeína, teobromina o glicósidos de flavanona, tales como naringina o hesperidina, tras la administración a sujetos presentan puntuaciones de EAV de 100 mm disminuidas del esfuerzo físico percibido con el ejercicio, en comparación con los ingredientes solos. La teobromina es utilizada por algunos para mejorar la respiración o una sensación subjetiva de respiración mejorada, pero también se sabe que aumenta las sensaciones de ansiedad, los nervios y una frecuencia cardíaca elevada en algunos sujetos. Una combinación de teobromina y teacrina retiene los efectos beneficiosos a la vez que reduce la ansiedad, los nervios y/o los efectos de la frecuencia cardíaca elevada indeseados.

La teacrina se puede combinar con ingredientes antifatiga y/o potenciadores del enfoque y la energía, que incluyen cafeína, teobromina, teofilina, sinefrina, yohimbina, rodiola, ashwagandha, ginseng, ginkgo biloba, ginseng siberiano, astrágalo, regaliz, té verde, reishi, deshidroepiandrosterona (DHEA), pregnenolona, tirosina, N-acetil-tirosina, glucuronolactona, taurina, colina, CDP-colina, alfa-GPC, acetil-L-carnitina, 5-hidroxitriptófano, triptófano, cualquier beta-fenetilamina,Sceletium tortuosum(y alcaloides de mesembrina),Dendrobium sp.,Acacia rigidula, PQQ (Piroloquinolina quinona), ubiquinona/ubiquinol, ribósido de nicotinamida, picamilón, huperzina A (licopodio chino) oHuperzia serrata,L-dopa,Mucuna pruriens,forskolina(Coleus forskohlli).Dicha combinación se puede utilizar, por ejemplo, en métodos para potenciar la función cognitiva, que incluye el enfoque, la concentración, la atención sostenida, la memoria de trabajo, el tiempo de reacción de elección y no elección, la función ejecutiva, el aprendizaje verbal y no verbal, la memoria visoespacial y la fluencia verbal.

La teacrina se puede combinar con un ingrediente colinérgico nutricional, tal como 2-(dimetilamino)etanol (DMAE), bitartrato de DMAE, bitartrato de colina, alfa-GPC (alfa-glicerofosforilcolina), huperzina A, CDP-colina, o combinaciones de los mismos. Un experto en la técnica reconocerá que estos son meramente ejemplos de ingredientes colinérgicos y que otros ingredientes colinérgicos no enumerados también están contemplados por la presente invención. La combinación de un ingrediente colinérgico nutricional con teacrina puede dar como resultado un efecto sinérgico de medidas psicométricas para la atención, enfoque y concentración aumentadas por encima de la teacrina sola o el ingrediente colinérgico solo.

Cualquiera de las combinaciones anteriores se puede utilizar con un isómero de, un congénere de, un derivado de y/o un metabolito de teacrina, tal como, por ejemplo, liberina o metilliberina. Otros ejemplos adecuados incluyen teacrina metilada, sales de nitrato de teacrina, teacrina oxidada, teacrina reducida y/o sales de teacrina. También se pueden utilizar, según los principios de la presente invención, teacrina aglomerada, teacrina microencapsulada, teacrina liposomal, teacrina esterificada, glicéridos de teacrina y mezclas de teacrina con propilenglicol, lauroil macrogol, polietilenglicol, derivados de teacrina y/o productos de cocristalización de teacrina. Dicha utilización de estos, así como cocristales u otros conjugados (tales como quercetina o pteroestilbenoides), sales de teacrina, que incluyen citrato, salicilato, malato, tartrato, fumarato, succinato, nitrato, sulfato, fosfato y similares, o preparados PEG-ilados (macrogol) puede aumentar la eficacia funcional de la teacrina.

Los congéneres de teacrina, por ejemplo catequinas y otros flavonoides, se pueden utilizar y/o aislar, ya sea independientemente o en combinación con composiciones a base de teacrina.

La pauta posológica de teacrina es aproximadamente 125 mg. En ensayos iniciales, la DE90 humana parece ser de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg.

La teacrina se administra con cafeína. Cuando se administra con cafeína, la relación de cafeína a teacrina, peso a peso, es aproximadamente 1:1,2. En la administración, la teacrina se administra en una cantidad de aproximadamente 125 mg, con cafeína en una cantidad de aproximadamente 150 mg. Dicha administración proporciona un aumento, como se mide mediante EAV de 100 mm, en al menos uno de enfoque, concentración y energía, a la vez que también proporciona una disminución en al menos uno de ansiedad, irritabilidad y sensaciones de hiperestimulación.

La presente invención se puede utilizar para el tratamiento de un abanico de afecciones, tales como mejora del estado de ánimo, la energía, el enfoque o la concentración. La presente invención también puede favorecer un apetito reducido, reducir el esfuerzo percibido al hacer ejercicio, disminuir el malestar asociado al ejercicio intenso, y también puede mejorar el deseo sexual.

EJEMPLOS

EJEMPLO DE REFERENCIA 1

Se realizó un experimento con el fin de examinar los efectos experienciales benéficos y las propiedades psicométricas de la suplementación de teacrina en sujetos sanos, explorar la dosificación óptima y los posibles efectos acumulativos en una cohorte de seres humanos sanos con un protocolo de administración repetitiva subaguda de 7 días, y adquirir datos preliminares sobre diversos biomarcadores de seguridad y tolerabilidad.

15 sujetos sanos (edad, altura, peso, IMC; media DE: 28,3 6,1 y 175,7 11,5 cm, 89,8 21,7 kg, 29,1 4,7) ingirieron 200 mg de TeaCrine™ (Compound Solutions, Inc., Carlsbad, CA) (TC) o placebo (PLA). Se utilizaron cuestionarios de EAV arraigados para detectar cambios en diversos aspectos de la energía física y mental, y el rendimiento; también se recopilaron los perfiles de efectos secundarios, hemodinámica y marcadores bioquímicos de seguridad durante un período de 3 horas posterior a la administración. Un subgrupo de 6 sujetos se sometió a un estudio independiente de dosis repetidas, 7 días y sin ocultación que comparó 100 mg, 200 mg y 400 mg de TC.

El experimento fue un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, con doble ocultación y cruzado intrasujeto (N = 15 para el estudio). Un estudio de subgrupos adicional fue un ensayo de administración repetitiva, sin ocultación y subagudo (7 días) (para N = 6 subgrupos).

Seis (6) sujetos proporcionaron el consentimiento informado, por escrito y fechado, para participar en el estudio de administración repetitiva de 7 días entre el 15 de diciembre de 2012 y el 21 de febrero de 2013. Una cohorte independiente de quince (15) sujetos proporcionó el consentimiento informado, escrito y fechado, para el ensayo clínico de dosis agudas, controlado con placebo y cruzado. Todos los sujetos estaban en buen estado de salud, como se determinó mediante exploración física y antecedentes médicos, entre las edades de 18 y 45 (inclusive). La ingesta de cafeína por los sujetos a partir de alimentos/ bebidas se limitó a <300 mg al día. Los sujetos estaban dispuestos y eran capaces de cumplir con el protocolo experimental y suplementario.

Los sujetos excluidos incluyeron sujetos que estaban embarazadas o en periodo de lactancia, sujetos con antecedentes de enfermedad hepatorrenal, musculoesquelética, autoinmunitaria o neurológica, diabetes, enfermedad tiroidea, enfermedad suprarrenal, hipogonadismo, error innato del metabolismo, antecedentes personales de cardiopatía, tensión arterial alta (sistólica >140 mmHg y diastólica >90 mmHg), trastornos psiquiátricos, cáncer, hipertrofia prostática benigna, sensibilidad a la cafeína, úlcera gástrica, enfermedad por reflujo, o cualquier otra afección médica considerada excluyente por el personal médico, sujetos que actualmente están tomando medicamentos para la tiroides, hiperlipidemiantes, hipoglucemiantes, antihipertensores, anticoagulantes o productos de venta sin receta que contienen pseudoefedrina u otros estimulantes, sujetos que habían utilizado cualquier suplemento para la pérdida de peso dentro de los 30 días anteriores al estudio, sujetos que habían ganado o perdido más de 4,5 kg en los últimos 30 días, sujetos que habían bebido más de una taza de café filtrado o 2 tazas de té al día, sujetos que fumaban o habían dejado de fumar en los últimos seis meses, sujetos que tenían una alergia conocida a cualquiera de los ingredientes del suplemento o del placebo, y sujetos que no demostraron una comprensión verbal del documento de consentimiento informado.

El estudio no incorporó una intervención alimenticia (distinta de la ingestión de suplemento/placebo). Se instruyó a los sujetos para que completaran un registro de la dieta de 24 horas antes de su primera visita de laboratorio, y duplicaran esa dieta de 24 horas antes de cada visita de laboratorio posterior. El estudio tampoco incorporó ninguna intervención de actividad física. Los sujetos se abstuvieron de hacer ejercicio y/o actividad física intensa el día antes de cada visita de laboratorio.

Los niveles de actividad física y los antecedentes de salud se determinaron cuestionarios estandarizados. La frecuencia cardíaca y la tensión arterial se midieron utilizando un Omron HEM-780. La estatura en bipedestación se determinó utilizando un estadiómetro de pared. El peso corporal se midió utilizando una escala médica Seca 767™. Se distribuyó un cuestionario de EAV de 100 mm arraigado para la energía, fatiga y concentración en cada sesión de laboratorio aguda; se distribuyeron cuestionarios de EAV adicionales para la evaluación diaria, durante un período de 6 horas, durante el estudio de subgrupos de 7 días. Se utilizó Quest Diagnostics (Pittsburgh, PA) para transportar y analizar todas las muestras de sangre. Para cada sesión de laboratorio, los sujetos se presentaron en el laboratorio bien hidratados, 10-12 horas después de las comidas, y al menos 24 horas después de su última sesión de ejercicio.

Análisis Estadísticos:

Se utilizaron estadísticas descriptivas (media, mediana, DE, IC de 95 %) para cuantificar las características físicas de los sujetos. Se utilizaron RM-ANOVA, así como análisis de covarianza (ANCOVA), utilizando las puntuaciones basales como covariable (respectivamente), para analizar las diferencias entre los ensayos. Alfa se estableció en 0,05(p <0,05) para la significación estadística, y <0,10 para las tendencias. También se calcularon los tamaños de los efectos. A la llegada a la primera sesión de pruebas, los sujetos se asignaron aleatoriamente para recibir su respectivo suplemento/placebo. Cada sujeto ingirió la pauta posológica recomendada por el promotor de su respectivo suplemento (1 cápsula antes del programa de evaluaciones). Los suplementos se prepararon en forma de cápsulas y se envasaron en recipientes genéricos codificados para la administración con ocultación doble.

Resultados:

La dosis de 200 mg de TC causó mejoras significativas en la energía (TC: 8,6 % frente a PLA: -5,7 %,p= 0,049) y reducciones en la fatiga (TC: -6,7 % frente a PLA: 5,8 %, P = 0,04). También se observó una tendencia a concentración mejorada (TC: 2,4 % frente a PLA: -1,3 %, P = 0,07). No se observaron cambios en la hemodinámica sistémica ni en los perfiles de efectos secundarios. El estudio de cohortes de N = 6 demostró tamaños de los efectos moderados o grandes (de 0,50 a 0,71) con la dosis de 200 mg de TC durante un periodo de evaluación de 7 días para las medidas subjetivas siguientes: energía, fatiga, concentración, ansiedad, motivación para hacer ejercicio y libido.

Los resultados del experimento también se muestran gráficamente en las Figuras 2 a 7.

Como se muestra en la Figura 2, los individuos a los que se les administró teacrina notificaron niveles superiores de energía en cada incremento de tiempo medido. La Figura 3 muestra que, mientras que los individuos que recibieron el placebo notificaron fatiga superior a los 60 minutos después de la administración, a los que se les administró teacrina notificaron niveles inferiores de fatiga. Las Figuras 4 y 5 muestran que no se produjo ningún cambio sustancial en la hemodinámica sistémica.

Las Figuras 6 y 7 muestran los resultados del estudio de cohortes de N = 6. Con una dosis de 200 mg de teacrina durante un periodo de evaluación de 7 días, se observó que la teacrina tiene un efecto positivo en cada uno de energía, fatiga, concentración, ansiedad, motivación para hacer ejercicio y libido. Es decir, la fatiga y ansiedad disminuyeron sustancialmente, mientras que la energía, concentración, motivación para hacer ejercicio y libido aumentaron sustancialmente.

Por tanto, los datos experimentales demuestran que la suplementación de teacrina parece influir favorablemente en varios índices subjetivos y psicométricos de energía y fatiga. Estos hallazgos, así como los posibles efectos acumulativos sobre el enfoque, concentración y libido son dignos de estudio futuro.

Aunque los datos de animales publicados anteriormente sugerían que serían necesarias dosis mucho mayores de “TC” para ejercer sus efectos neurofisiológicos, estos primeros datos en seres humanos sugieren que dosis muy inferiores, de 1,5 mg a 2,5 mg/kg de peso corporal (por ejemplo, aproximadamente 200 mg en un individuo de 100 kg), proporcionan un beneficio óptimo. Los estudios de seguimiento deberían confirmar estos resultados, explorar otras medidas objetivas de la función física y cognitiva, y aclarar los mecanismos por los que la teacrina ejerce los efectos saludables observados.

EJEMPLO 2

Evaluación de la posibilidad de interacciones farmacológicas entre la teacrina y la cafeína en seres humanos

La farmacocinética de la teacrina en seres humanos no se ha caracterizado sistemáticamente. Por lo tanto, un objetivo de este estudio, entre otros, era determinar la farmacocinética y linealidad de dosis de la teacrina después de la administración oral en seres humanos. Otro objetivo de este estudio es determinar si la cafeína altera o no la farmacocinética y/o farmacodinámica de la teacrina cuando ambos ingredientes se ingieren juntos.

Ocho no fumadores sanos, que incluían 4 hombres y 4 mujeres, fueron reclutados para el experimento. Los sujetos de prueba consumieron regularmente estimulantes (es decir, cafeína, 50-400 mg/día) con bebidas o suplementos nutricionales. Los mismos sujetos de ensayo no tenían antecedentes de reacciones adversas a la cafeína u otros estimulantes.

Diseño y procedimientos del estudio

Este estudio fue un diseño aleatorizado, con ocultación doble y cruzado de 4 grupos, recibiendo cada sujeto 4 tratamientos que consistieron en teacrina (25 mg), teacrina (125 mg), cafeína (150 mg), y teacrina (125 mg) más cafeína (150 mg), respectivamente. La teacrina, administrada como TeaCrine® , fue proporcionada por Compound Solutions (Carlsbad, CA). La cafeína, administrada como cafeína anhidra, se obtuvo de Nutravative Ingredients (Allen, TX). La secuencia de tratamiento se aleatorizó utilizando un cuadrado latino de 4 x 4. Hubo un periodo de lavado de aproximadamente 1 semana entre los tratamientos para todos los sujetos.

Procedimientos de las visitas de prueba

Cada día del estudio, los sujetos se presentaron en el laboratorio entre las 6:00 y las 7:00 am, después de un ayuno de 10 horas y abstinencia de bebidas, fármacos o suplementos que contuvieran alcohol o cafeína (72 horas), y ejercicio físico extenuante (24 horas). Se introdujo un catéter en la vena del antebrazo para la toma de muestras de sangre. Se tomaron mediciones duplicadas de la frecuencia cardíaca y la tensión arterial en reposo antes de las dosis y antes de cada muestra de sangre programada. Además, se contó la frecuencia respiratoria en un minuto y se midió la temperatura corporal utilizando un termómetro de oído (lecturas dobles tomadas en cada momento). Aproximadamente a las 8:00 am, cada sujeto recibió una dosis oral única de una composición de teacrina, cafeína o teacrina-cafeína combinadas, acompañada de agua. Se extrajeron muestras de sangre a los 0 minutos (5 muestras obtenidas para el momento basal, antes de la administración de las composiciones orales), 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos y 90 minutos, y 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración. Las muestras recogidas se procesaron y almacenaron en múltiples alícuotas (~500 |il, -70 °C) hasta que se analizaron para detectar teacrina, cafeína y paraxantina utilizando cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS).

Se instruyó a todos los sujetos para que consumieran su dieta habitual durante todo el periodo del estudio, a excepción de los días reales de pruebas. Durante los dos días anteriores a cada día de prueba, los sujetos registraron todos los alimentos y bebidas consumidos e intentaron imitar esta ingesta durante el periodo de dos días anterior a las visitas posteriores. Los registros de la dieta se analizaron utilizando el programa de análisis de nutrientes (Food Processor SQL, versión 9.9; ESHA Research, Salem, OR). Para los días reales de prueba, se proporcionaron a los sujetos comidas estandarizadas (barras alimenticias sustitutas de comida [“Builder's 20 g Protein Bar” de Cliff] y batidos listos para beber [Organ Organic NutritionTM]) después de la recogida de muestras a la hora 2 y la hora 6 (un batido y media barra en cada momento). También se proporcionaron a los sujetos barras sustitutas de comida y batidos adecuados para consumirlos después de la recogida de muestras de 8 horas (durante su tiempo fuera del laboratorio). Cada barra contenía 280 calorías, 10 gramos de grasa, 29 gramos de carbohidrato y 20 gramos de proteína. Cada batido contenía 250 calorías, 7 gramos de grasa, 32 gramos de carbohidrato y 16 gramos de proteína. Durante cada día del estudio, no se permitió ningún alimento distinto del proporcionado a los sujetos, lo que incluye tanto el tiempo pasado en el laboratorio como fuera del laboratorio. La única bebida que se permitió consumir a los sujetos fue agua, y el volumen consumido mientras estaban en el laboratorio se equiparó para cada día de prueba (hombres: 2,8 0,75 litros; mujeres: 2,3 0,5 litros). Los sujetos regresaron a la mañana siguiente para la recogida de sangre de 24 horas, de nuevo en un estado de ayuno de 10 horas. Cada sujeto consumió el mismo volumen de barras sustitutas de comida o batidos durante cada visita (tanto en laboratorio como fuera de laboratorio). Todos los sujetos, excepto una mujer, consumieron 3 batidos y 3 barras durante el periodo de tiempo fuera del laboratorio. Dicha mujer solo consumió 2 barras y 2 batidos. La actividad física se mantuvo similar para todos los sujetos durante todo el periodo del estudio, a excepción de la abstención de realizar actividad física extenuante durante el periodo de 24 horas anterior a cada día de prueba y durante el día real de la prueba.

Estudio farmacocinético

Los datos de concentración plasmática-tiempo se evaluaron utilizando métodos no compartimentales en Phoenix WinNonlin (versión 7.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA) con ajuste para el tiempo de latencia después de la administración oral. La concentración máxima (Cmáx), el tiempo de latencia (tlat) y el tiempo de concentración máxima (tmáx) se determinaron a partir de los datos de la concentración plasmática frente al tiempo. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 hasta infinito se calculó utilizando la regla trapezoidal extrapolada hasta el infinito temporal). La semivida terminal (t<1/2>) se calculó utilizando la función siguiente: t<1/2>= 0,693/k, en donde k es la constante de velocidad de eliminación terminal estimada a partir de la pendiente de la porción lineal de la curva del logaritmo de la concentración plasmática frente al tiempo. El aclaramiento oral (CL/F) se calculó dividiendo la dosis oral por AUC<0>-~. El volumen aparente de distribución durante la fase de eliminación terminal (V<z>/F) se calculó dividiendo CL/F por k.

Análisis estadístico

Se determinaron las diferencias entre los valores de los grupos de tratamiento para la tensión arterial sistólica (TAS), la tensión arterial diastólica (TAD), el producto de la frecuencia por la tensión, y la frecuencia cardíaca. Los datos paramétricos se analizaron mediante pruebas t de Student de datos emparejados de las diferencias medias en los valores entre los grupos de tratamiento. La significación estadística se definióa prioricomo bilateral o <0,05. La probabilidad de magnitud de interacción entre la teacrina y la cafeína se determinó utilizando intervalos de confianza de 90 % sobre la relación de medias geométricas de los parámetros farmacocinéticos observados.

Resultados

Características de los sujetos.

Ocho hombres (n = 4; edad 34,5 7,0 años; peso 94,3 13,1 kg) y mujeres (n = 4; edad 22,5 3,9 años; peso 66,4 10,1 kg) sanos y físicamente activos completaron este estudio. Los hombres ingirieron una cantidad diaria de cafeína igual a 143,8 168,7 mg, mientras que las mujeres ingirieron 144,3 139,7 mg. Todos los sujetos toleraron bien los tratamientos y no se observaron acontecimientos adversos. La ingesta alimenticia no fue diferente entre las condiciones de tratamiento para las calorías, los macronutrientes o los micronutrientes (p > 0,05).

Farmacocinética

Los perfiles de concentración plasmática media frente al tiempo para la teacrina, cafeína y paraxantina se muestran en las Figuras 8, 9 y 10. La teacrina se absorbe bien después de la administración oral de teacrina sola, alcanzando la concentración máxima en un plazo de aproximadamente 2 horas. Los parámetros farmacocinéticos de la teacrina ajustados a la dosis no fueron significativamente diferentes (Tabla 1). La velocidad de absorción (Tmáx) y la semivida (t<1/2>) de la teacrina no se vieron afectadas por la coadministración de cafeína. Sin embargo, la coadministración de cafeína aumentó significativamente tanto los parámetros de exposición de teacrina medios, Cmáx (38,6 16,6 frente a 25,6 5,5 ng/mL) y AUC (1,2 1,1 frente a 0,74 0,31 h x |ig/mL/mg), como las relaciones de las medias geométricas (1,1 0,06 y 1,1 0,03) (Tabla 2). Además, la cafeína disminuyó tanto el aclaramiento oral de teacrina (CL/F, 1,6 0,49 frente a 1,2 0,56 L/h) como el volumen de distribución oral (Vd/F, 50,5 0,49 frente a 35,4 12,4 l) en aproximadamente 30 %. Cabe destacar que la exposición de teacrina (AUC) fue sistemáticamente superior en el Sujeto 8 que en todos los demás sujetos de todos los grupos de tratamiento. Sin embargo, la farmacocinética de la cafeína en el Sujeto 8 fue similar a la de los otros siete sujetos. La farmacocinética de la cafeína es similar después de la cafeína sola o de la coingestión de cafeína más teacrina (Figuras 10 y 11 y Tabla 2). Asimismo, la coingestión de teacrina no alteró los parámetros de exposición de paraxantina, lo que sugiere que el metabolismo de la cafeína no se vio afectado por la teacrina (Tabla 3).

Tabla 1. Farmacocinética de la teacrina

Parámetroa Condición 1b Condición 2c Condición 4dCmáx (ng/mL) 34,1 38,9 25,6 5,5 37,7 16,5 Tmáx (horas) 1,8 (0,5-6,0) 1,8 (1,0-4,0) 1,0 (0,3-2,0) t<1/2>(horas) 16,5 2,4 26,1 13,7 29,2 25,3 AUC (h x ng/mL/mg) 809 923 736+312 1,242 1,129 CL/F (L/h) 2,0 0,9 1,6 0,5 1,2 0,6 Vd/F (L) 48,1 23,4 51,0 8,5 35,4 12,4<MRT (horas)>24,9 3,5 36,8 18,9 41,7 38,8 a Los valores de Tmáx se expresan como mediana (intervalo). Todos los demás valores se expresan como media DE y representan parámetros farmacocinéticos ajustados a la dosis.

b 25 mg de teacrina

c 125 mg de teacrina

d 125 mg de teacrina 250 mg de cafeína

Tabla 2. Farmacocinética de la cafeína

Parámetroa Condición 3b Condición 4cCmáx (ng/mL) 33,4 9,5 37,4 11,8 Tmáx (horas) 0,8 (0,5-1,5) 1,0 (0,3-1,5) t<1/2>(horas) 6,2 3,8 5,5 2,2

AUC (h x ng/mL/mg) 262,0 74,1 323 209

CL/F (L/h) 4,1 1,1 4,3 2,0

Vd/F (L) 33,5 13,7 30,2 12,4 MRT (horas) 8,4 4,3 8,0 3,2 a Los valores de Tmáx se expresan como mediana (intervalo). Todos los demás valores se expresan como media ± DE y representan parámetros farmacocinéticos ajustados a la dosis.

b 150 mg de cafeína

c 125 mg de teacrina 150 mg de cafeína

Tabla 3. Farmacocinética de la paraxantina

Parámetroa Condición 3b Condición 4cCmáx (ng/mL) 7,3 1,5 8,4 3,5

Tmáx (horas) 5,0 (4,0-8,0) 7,0 (1,5-8,0) t<1/2>(horas) 12,5 12,7 14,8 17,7 AUC (h x ng/mL/mg) 174+152 209 202

MRT (horas) 19,1 18,6 22,7 26,2 a Los valores de Tmáx se expresan como mediana (intervalo). Todos los demás valores se expresan como media ± DE y representan parámetros farmacocinéticos ajustados a la dosis.

b 150 mg de cafeína

c 125 mg de teacrina 150 mg de cafeína

Farmacodinámica

Los parámetros hemodinámicos, tales como tensión arterial y frecuencia cardíaca, están elevados después de la coadministración de cafeína y otros estimulantes, tales como efedrina. Para determinar la posibilidad de una interacción farmacodinámica entre la teacrina y la cafeína, evaluamos la tensión arterial sistólica y diastólica, la frecuencia cardíaca y el producto de la frecuencia por la tensión después de la administración tanto de teacrina (25 mg y 125 mg) y cafeína (150 mg) solas, como en combinación (125 mg de teacrina más 150 mg de cafeína). La frecuencia cardíaca disminuyó ligeramente durante las primeras dos horas después de la administración para cada una de las cuatro afecciones que volvieron a los valores basales 24 horas después de la ingestión (Figura 12A). La tensión arterial sistólica/diastólica y el producto de la frecuencia por la tensión permanecieron relativamente constantes durante todo el período de evaluación de 24 horas para cada una de las cuatro acondiciones (Figuras 12B, 12C y 12D).

Los resultados experimentales revelan que la farmacocinética de la teacrina, cuando se ingiere sola, era similar entre las dos dosis ensayadas. Sin embargo, después de la coingestión con cafeína, la disposición de teacrina estaba significativamente alterada. Específicamente, la cafeína disminuyó el aclaramiento oral de la teacrina (CL/F), lo que se correlacionó con parámetros de exposición de teacrina, área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) y concentración máxima (Cmáx), potenciados. Es imposible determinar con certeza el mecanismo exacto para la exposición de teacrina potenciada, es decir, CL disminuida y/o biodisponibilidad oral aumentada (F), en ausencia de datos intravenosos. Sin embargo, el hallazgo de que la semivida de eliminación de la teacrina (t<1/2>o Vd/CL) no estaba afectada por la cafeína indica que la cafeína potencia la biodisponibilidad oral de la teacrina (F), lo cual que también es coherente con el volumen de distribución oral (Vd/F) de teacrina disminuido. La teacrina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la cafeína o la paraxantina, que es el metabolito principal de la cafeína en los seres humanos formado mediante 3-N-desmetilación mediada por CYP1A2. La cafeína se absorbe por completo después de la administración oral. Dichos resultados indican que la teacrina no tendría un efecto recíproco sobre la biodisponibilidad de la cafeína. La determinación de si la teacrina es o no un sustrato del CYP1A2 proporcionará información adicional del efecto de la cafeína sobre la disposición de teacrina, es decir, fracción absorbida potenciada y/o metabolismo hepático de primer paso reducido.

Se encontró que un sujeto del estudio tenía exposición de teacrina exagerada en todos los grupos de tratamiento. Sin embargo, no está claro si el hallazgo es genético y/o ambiental. La presencia de un sustituyente 5-metilo y una carbamida en la posición 6 distinguen la teacrina de la cafeína. Debido a que la teacrina contiene un sustituyente 3-metilo, el sitio primario del metabolismo de la cafeína mediante desmetilación mediada por CYP1A2, es posible que la teacrina sea también susceptible de metabolismo mediado por CYP1A2. La exposición de cafeína (AUC<0>-~) está controlada tanto por factores ambientales como genéticos. En particular, el polimorfismo de CYP1A2 (rs2470893), ubicado en la región promotora común entre CYPJA] y CYP1A2, está significativamente asociado a exposición de cafeína en no fumadores, pero no en fumadores. Los no fumadores heterocigotos u homocigotos para el alelo A de CYPJAI/CYP1A2 A tenían una exposición de cafeína significativamente inferior en comparación con los individuos nulicigotos. Los factores ambientales adicionales, que incluyen la utilización de anticonceptivos orales, enmascaran el efecto de la genética sobre el metabolismo de la cafeína. El papel de la farmacogenética en la farmacocinética y farmacodinámica de la teacrina es de posible importancia si CYP1A2 demuestra ser una vía de eliminación de teacrina importante.

A las dosis probadas, los resultados no revelan ningún efecto sobre los parámetros hemodinámicos basales, por ejemplo, frecuencia cardíaca y tensión arterial, entre los sujetos que reciben teacrina o cafeína administradas solas o en combinación. Dichos datos son coherentes con otros estudios que demuestran que la suplementación de teacrina (hasta 400 mg/día durante 8 semanas) parece ser segura en los seres humanos, sin efectos adversos sobre los parámetros hemodinámicos. Es sorprendente encontrar que, en los estudios de teacrina de dosis repetidas, hay una ausencia de sensibilización o de tolerancia farmacodinámica. La cafeína es un antagonista mixto de los receptores de adenosina (RA) A<1>/A<2>. Se cree que la actividad psicoestimulante aguda de la cafeína está relacionada con su capacidad para antagonizar el RA Ai, que elimina la inhibición del RA A<2>A, lo que conduce a la liberación, dependiente de NMDA, de glutamato y dopamina. Sin embargo, después de la administración crónica de cafeína, los efectos primarios de la cafeína cambian de antagonismo dependiente de Ai a dependiente de A<2>A en individuos tolerantes debido a la desensibilización del RA Ai. La administración de un cóctel que contiene antagonistas de ambos RA, Ai y A<2>A, bloquea la actividad estimulante de la teacrina en ratas. Sin embargo, la administración simultánea de antagonistas de los RA Ai y A<2>A impide la determinación de la contribución individual de los RA Ai y A<2>A a los efectos farmacológicos de la teacrina. Estos datos presentan una hipótesis de que la teacrina tiene afinidades de unión de Ai y A<2>A diferentes a la cafeína, lo que permite la discriminación entre los receptores Ai y A<2>A a concentraciones fisiológicamente relevantes. La dependencia preferente de la teacrina sobre el antagonismo del RA A<2>A proporcionaría una base mecanicista para la falta de tolerancia farmacodinámica. En general, los datos experimentales sugieren que las interacciones entre la teacrina y los receptores de adenosina son complejas.

Ejemplo 3. Mejoras en las sensaciones subjetivas, el rendimiento cognitivo y la hemodinámica

En un estudio clínico, se examinaron los efectos de una dosis única de teacrina, cafeína o su combinación sobre las sensaciones subjetivas, el rendimiento cognitivo y la hemodinámica en hombres y mujeres. En el estudio, 24 hombres y 26 mujeres ingirieron un placebo, teacrina a 25 mg, teacrina a i25 mg, cafeína a i50 mg, o una combinación de i25 mg de teacrina y 150 mg de cafeína en cinco ocasiones independientes, que estuvieron separadas por aproximadamente una semana. Los sujetos calificaron sus sensaciones subjetivas utilizando una escala analógica visual de i0 cm a los 30 minutos, i, 2, 3, 4 y 5 horas después de la ingestión y realizaron la prueba del trazo (TMT) de rendimiento cognitivo en el momento basal y en las horas 2 y 4 después de la ingestión. Las sensaciones subjetivas de atención, sentido de enfoque y sentido de energía mejoraron con todos los tratamientos activos. Las puntuaciones más favorables estuvieron generalmente asociadas a los tratamientos de cafeína y combinación de teacrina/cafeína. La motivación para hacer ejercicio notificada por los propios sujetos aumentó significativamente en los tratamientos de cafeína y combinación de teacrina/cafeína. La cafeína y la combinación de teacrina/cafeína dieron como resultado un aumento significativo en el enfoque subjetivo desde el momento basal hasta 2 horas después de la ingestión, mientras que el tratamiento con i25 mg de teacrina alcanzó significación estadística a las 3 horas después de la ingestión. La motivación para hacer ejercicio y la sensación de energía aumentaron significativamente desde el momento basal hasta 2 horas después de la ingestión en los tratamientos de cafeína y combinación de teacrina/cafeína. No se observaron efectos de las condiciones para la TMT(p >0,05), aunque estuvo presente una tendencia (p = 0,069) para el tratamiento de combinación de teacrina/cafeína, con tiempo de TMT mejorado a las 4 horas después de la ingestión, en comparación con antes de la ingestión. Estos hallazgos indican que la teacrina, cuando se utiliza sola a i25 mg o en combinación con cafeína, es segura y eficaz para mejorar las sensaciones subjetivas relacionadas con la energía en hombres y mujeres sanos. Además, los datos demuestran que la combinación de teacrina y cafeína puede mejorar el rendimiento cognitivo, como se evalúa mediante la TMT.

Ejemplo 4. Mejoras en el rendimiento cognitivo

Otro estudio clínico demostrará mejoras sinérgicas en el rendimiento del ejercicio y el tiempo hasta el agotamiento obtenidas del tratamiento de combinación de i25 mg de teacrina y 150 mg de cafeína sobre 275 mg de cafeína o 275 de teacrina administradas solas. El objetivo de este ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, con ocultación doble y cuatro condiciones es determinar y comparar los efectos de la teacrina y la cafeína sobre diversas medidas del rendimiento cognitivo en las condiciones de fatiga de una competición atlética simulada en jugadores de fútbol masculino y femenino de alto nivel. Los objetivos secundarios son determinar si hay un efecto sinérgico de la combinación de teacrina/cafeína, así como el efecto sobre el tiempo hasta el agotamiento en una situación de “tiempo añadido”. Después de dar el consentimiento informado, 20 (n = i0 hombres, n = i0 mujeres) jugadores de fútbol profesionales de i . a división se someterán a pruebas de rendimiento en el momento basal y, a continuación, se asignarán aleatoriamente para recibir suplementación de un placebo (P), cafeína (C), teacrina (T) y combinación de teacrina/cafeína (TC). En cada condición, los sujetos se someterán a un calentamiento dinámico de i5 minutos y a continuación participarán en un partido de fútbol simulado en una cinta sin fin de alta velocidad. El “partido” se dividirá en dos mitades de 45 minutos. El tiempo de reacción simple, elección y carga cognitiva se evaluará inmediatamente después de cada mitad de 45 minutos. Después de la segunda evaluación, los sujetos volverán inmediatamente a la cinta sin fin y se les pedirá que corran hasta fatiga volitiva a VO2máx de 90 %. Los resultados experimentales indicaron que el tratamiento combinado de i25 mg de teacrina/i50 mg de cafeína superó las intervenciones de 275 mg de cafeína pura o 275 mg de teacrina pura. A casi la mitad de la dosis de cafeína pura o teacrina pura, el tratamiento de teacrina/cafeína combinadas dio como resultado un rendimiento sinérgico y superior real en comparación con el grupo de cafeína pura, teacrina pura o placebo. Más específicamente, la combinación de i25 mg de teacrina/i50 mg de cafeína superó a todos los demás grupos, lo que incluye 275 mg de cafeína pura, 275 mg de teacrina pura y placebo, en las medidas de flexibilidad cognitiva, atención y cambio de tareas, tiempo de reacción para elecciones complejas y procesamiento de la información.

i3

Vías de administración

Los compuestos se pueden administrar por cualquier vía, lo que incluye, pero sin limitarse a las mismas, administración oral, sublingual, bucal, ocular, pulmonar, rectal y parenteral, o como un aerosol oral o nasal (por ejemplo, inhalación de vapores nebulizados, gotículas o partículas sólidas). La administración parenteral incluye, por ejemplo, administración intravenosa, intramuscular, intraarterial, intraperitoneal, intranasal, intravaginal, intravesical (por ejemplo, a la vejiga), intradérmica, transdérmica, tópica o subcutánea. También está contemplada dentro del alcance de la presente invención la instilación de teacrina en el cuerpo del paciente en una formulación controlada, con liberación sistémica o local del fármaco en un momento posterior. Por ejemplo, el fármaco puede estar ubicado en un depósito para liberación controlada a la circulación.

Las composiciones farmacéuticas para utilización en métodos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ingredientes activos de dichas formulaciones pueden comprender de 1 % en peso a 99 % en peso, o de forma alternativa, de 0,1 % en peso a 99,9 % en peso. “Vehículo farmacéuticamente aceptable” significa cualquier vehículo, diluyente o excipiente que es compatible con los demás ingredientes de la formulación y no es perjudicial para el usuario. Los excipientes útiles incluyen celulosa microcristalina, estearato de magnesio, estearato de calcio, cualquier glúcido aceptable (por ejemplo, manitol, xilitol) y, para utilización cosmética, se prefiere una base de aceite.

Las composiciones nutracéuticas para utilización en métodos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un vehículo nutracéuticamente aceptable. Los ingredientes activos de dichas formulaciones pueden comprender de 1 % en peso a 99 % en peso, o de forma alternativa, de 0,1 % en peso a 99,9 % en peso. “Vehículo nutracéuticamente aceptable” significa cualquier vehículo, diluyente o excipiente que es compatible con los demás ingredientes de la formulación y no es perjudicial para el usuario. Los excipientes útiles incluyen celulosa microcristalina, estearato de magnesio, estearato de calcio, cualquier glúcido aceptable (por ejemplo, manitol, xilitol) y, para utilización cosmética, se prefiere una base de aceite.

Aunque la presente invención se ha descrito en relación con determinadas realizaciones de la misma, y se han expuesto muchos detalles en su ilustración, debe entenderse que pueden realizarse otras modificaciones y modificaciones adicionales, aparte de las mostradas o sugeridas en la presente memoria, dentro del alcance de las reivindicaciones. Las descripciones de las realizaciones mostradas en los dibujos no deben interpretarse como limitantes o definitorias de los significados comunes y llanos de los términos de las reivindicaciones, a menos que se indique explícitamente.

La presente invención puede materializarse en otras formas específicas sin alejarse de los atributos esenciales de la misma y, por consiguiente, debe hacerse referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a la memoria descriptiva anterior, como indicativas del alcance de la presente invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un método no médico para mejorar el rendimiento físico de un ser humano, que excluye el tratamiento de la ansiedad, que comprende:

administrar por vía oral al ser humano una composición sinérgica que comprende teacrina y cafeína, en donde la cafeína coadministrada proporciona un parámetro farmacocinético (FC) seleccionado del grupo que consiste en disminución del aclaramiento oral de teacrina (CL/F), disminución del volumen de distribución oral de teacrina (Vd/F), aumento del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de la teacrina, y aumento de la concentración plasmática máxima de teacrina (Cmáx), en comparación con los parámetros FC cuando la teacrina se administra sola;

en donde la relación peso a peso de teacrina a cafeína en la composición sinérgica es aproximadamente 1:1.2, y la pauta posológica comprende aproximadamente 125 mg de teacrina y aproximadamente 150 mg de cafeína administradas una vez al día.

2. El método no médico de la reivindicación 1, en donde la cafeína coadministrada disminuye el aclaramiento oral de teacrina (CL/F) en aproximadamente 30 %, en comparación con la teacrina administrada sola.

3. El método no médico de la reivindicación 1, en donde la cafeína coadministrada disminuye el volumen de distribución oral de teacrina (Vd/F) en aproximadamente 30 %, en comparación con la teacrina administrada sola.

4. El método no médico de la reivindicación 1, en donde la cafeína coadministrada aumenta la concentración plasmática máxima de teacrina (Cmáx) en aproximadamente 50 %, en comparación con la teacrina administrada sola.

5. El método no médico de la reivindicación 1, en donde la cafeína coadministrada aumenta el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de la teacrina en aproximadamente 60 %, en comparación con la teacrina administrada sola.

6. El método no médico de la reivindicación 1, en donde la composición sinérgica potencia la intensidad y duración de la eficacia neurocognitiva de la teacrina por encima de un umbral de concentración sistémica.

7. El método no médico de la reivindicación 1, en donde la composición sinérgica potencia el rendimiento, capacidad y resistencia prolongada del ejercicio.

8. El método no médico de la reivindicación 1, en donde la composición sinérgica potencia la resistencia a la fatiga hasta ejercicio volitivo medida a 90 % de VO2máx.

9. Un método no médico de tratamiento para mejorar el rendimiento físico o mental en un ser humano, que excluye el tratamiento de la ansiedad, que comprende:

proporcionar al ser humano una composición sinérgica que comprende aproximadamente 125 mg de teacrina y aproximadamente 150 mg de cafeína,

en donde, tras la administración de la composición, el ser humano experimenta mejora de al menos uno de estado de ánimo, energía, enfoque, concentración, función cognitiva o deseo sexual, o una reducción de la fatiga; y

en donde la relación peso a peso de teacrina a cafeína es aproximadamente 1:1,2.

10. El método no médico de la reivindicación 9, en donde la composición sinérgica proporcionada al ser humano comprende además al menos un ingrediente seleccionado del grupo que consiste en teobromina, teofilina, liberina, metilliberina, metilcafeína, naringina, hesperidina, 2-(dimetilamino)etanol (DMAE), bitartrato de DMAE, bitartrato de colina, alfa-GPC, huperzina A y CDP-colina.

11. Una composición para utilización en un método de tratamiento para reducir la ansiedad en un ser humano, comprendiendo la composición sinérgica aproximadamente 125 mg de teacrina y aproximadamente 150 mg de cafeína,

en donde, tras la administración de la composición, el ser humano experimenta una reducción de la ansiedad; y

en donde la relación peso a peso de teacrina a cafeína es aproximadamente 1:1,2.

12. El método no médico de la reivindicación 11, en donde la composición sinérgica proporcionada al ser humano comprende además al menos un ingrediente seleccionado del grupo que consiste en teobromina, teofilina, liberina, metilliberina, metilcafeína, naringina, hesperidina, 2-(dimetilamino)etanol (DMAE), bitartrato de DMAE, bitartrato de colina, alfa-GPC, huperzina A y CDP-colina.