ES2965705T3 - Composiciones generadoras de gasotransmisor electroquímico y métodos de utilización de las mismas, y apósitos y sistemas de tratamiento que las incorporan - Google Patents

Composiciones generadoras de gasotransmisor electroquímico y métodos de utilización de las mismas, y apósitos y sistemas de tratamiento que las incorporan Download PDF

Info

Publication number
ES2965705T3
ES2965705T3 ES18751918T ES18751918T ES2965705T3 ES 2965705 T3 ES2965705 T3 ES 2965705T3 ES 18751918 T ES18751918 T ES 18751918T ES 18751918 T ES18751918 T ES 18751918T ES 2965705 T3 ES2965705 T3 ES 2965705T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
present
gasotransmitter
acid
composition
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18751918T
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Willey
Stevan Samuel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Noxsano Inc
Original Assignee
Noxsano Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Noxsano Inc filed Critical Noxsano Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2965705T3 publication Critical patent/ES2965705T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/01—Non-adhesive bandages or dressings
    • A61F13/01008—Non-adhesive bandages or dressings characterised by the material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/00051—Accessories for dressings
    • A61F13/00063—Accessories for dressings comprising medicaments or additives, e.g. odor control, PH control, debriding, antimicrobic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/44—Medicaments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
    • A61L2300/102—Metals or metal compounds, e.g. salts such as bicarbonates, carbonates, oxides, zeolites, silicates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
    • A61L2300/114—Nitric oxide, i.e. NO
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/80—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special chemical form
    • A61L2300/802—Additives, excipients, e.g. cyclodextrins, fatty acids, surfactants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B17/00—Sulfur; Compounds thereof
    • C01B17/48—Sulfur dioxide; Sulfurous acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B21/00—Nitrogen; Compounds thereof
    • C01B21/20—Nitrogen oxides; Oxyacids of nitrogen; Salts thereof
    • C01B21/50—Nitrous acid; Salts thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Abstract

Se describen composiciones que comprenden un mediador electroquímico orgánico y una sal gasotransmisora que se convierte en un gasotransmisor mediante transferencia de electrones. También se describen vendajes y apósitos para heridas que comprenden los gasotransmisores en cuestión, y métodos para fabricar gasotransmisores, que comprenden exponer las composiciones a un voltaje suficiente para reducir el mediador orgánico soluble en agua. Además se describen métodos para tratar una variedad de traumatismos y estados patológicos aplicando una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un gasotransmisor a los mismos, y métodos para generar una dosis eficaz del gasotransmisor generado a partir de una reacción electrolítica que implica las composiciones generadoras de gasotransmisores. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones generadoras de gasotransmisor electroquímico y métodos de utilización de las mismas, y apósitos y sistemas de tratamiento que las incorporan
Datos de solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud provisional de patente US n° de serie 62/457.039, presentada el 9 de febrero de 2017.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones que incluyen uno o más mediadores electroquímicos para generar uno o más gasotransmisores, especialmente óxido nítrico y sulfuro de hidrógeno, así como métodos terapéuticos que los aplican, y a artículos de apósito y sistemas para la aplicación de los mismos en sitios de tejido diana.
Antecedentes de la invención
En las últimas dos décadas, se ha reconocido la importancia de los gasotransmisores en los procesos biológicos, especialmente del óxido nítrico (NO) y del sulfuro de hidrógeno, los cuales se han relacionado en varios procesos de regulación biológica, incluyendo el control fisiológico normal de la presión arterial, la destrucción por macrófagos de patógenos foráneos, el daño por isquemia-reperfusión, el choque hemorrágico, la agregación plaquetaria y la neurotransmisión. La investigación recientemente ha corroborado que poseen un amplio espectro de actividades antimicrobianas y antivíricas y que podrían utilizarse como una alternativa a los antibióticos convencionales para las bacterias fármacorresistentes. Además, los gasotransmisores también podrían utilizarse para aliviar la inflamación y fomentar la cicatrización de heridas.
Sin embargo, como gases a temperatura y presión atmosférica ambiente, con semividas cortas en el medio fisiológico, ha demostrado ser relativamente complejo administrar gasotransmisores de una manera controlada y dirigida. La utilización de los gasotransmisores se ve adicionalmente complicada por el perfil de concentración dependiente del tiempo, que es habitual en los sistemas biológicos, tal como en la cicatrización de heridas. Con el fin de utilizar los gasotransmisores e imitar su función biorreguladora, deben administrarse de una manera que permite modificar el flujo (concentración) de una manera dependiente del tiempo.
La presente exposición se refiere de manera general a formulaciones y dispositivos de administración de gasotransmisores. En la invención dada a conocer en la presente memoria, la cantidad de gasotransmisor que se genera puede controlarse con el fin de presentar un efecto deseado en una aplicación particular. A modo de ejemplo, puede utilizarse la generación periódica de gasotransmisor para la dispersión de películas biológicas y la eliminación de bacterias. A modo de otro ejemplo, puede generarse un flujo fisiológicamente sustancial y constante durante un periodo de tiempo predeterminado a fin de reducir la formación de trombos y prevenir infecciones. A modo de todavía otro ejemplo, puede generarse un flujo variable de gasotransmisor para administrar un perfil de concentración dependiente del tiempo y fisiológicamente sustancial de gasotransmisor con el fin de ayudar en la cicatrización de heridas, por ejemplo.
En las últimas dos décadas se ha reconocido la importancia de los gasotransmisores en los procesos biológicos. Se ha puesto de manifesto que dichas moléculas gaseosas de señalización son fundamentales en un amplio abanico de procesos biológicos123. Los gasotransmisores endógenos, con sus profundos efectos sobre la fisiología de los mamíferos presenta potencialmente implicaciones importantes en aplicaciones terapéuticas4. Se ha investigado el potencial de los gasotransmisores para el tratamiento con óxido nítrico567 y sulfuro de hidrógeno8-10 de la neuropatía, tejidos1112, plaquetas13 y conservación de la sangre14, daño por reperfusión13-18, cicatrización de heridas21-25 y el control de las infecciones bacterianas26-29. Estos estudios han demostrado claramente el valor terapéutico de los gasotransmisores.
Para aplicar los gasotransmisores en un contexto clínico se requiere la administración en el sitio de acción. Los documentos n.° US2007/0065473A1 y n.° PCT/US2012/058564 describen la administración de óxido nítrico gaseoso como agente cosmético y de cicatrización de heridas. Este enfoque tiene la clara desventaja de que la administración requiere el sellado de la zona que debe tratarse. Para superar dicho problema, se ha intentado la generación de óxido nítrico en el sitio de acción. El documento n.° US2011/0104240A1 describe un método para generar óxido nítrico mediante reducción del nitrito con un enzima o célula viva dentro de un apósito para heridas. El documento n.° US2015/0297782 A1 describe la generación de óxido nítricoin situmediante la reacción de ácido nítrico e iones nitrito dentro de un apósito o artículo en contacto con una herida. Otro intento de administrar óxido nítrico de una manera controlada y dirigida es mediante la descomposición ácida de sales de nitrito, tal como describen Edixomed en el documento n.° WO2014/188175A. Dichos enfoques administran óxido nítrico a partir de una formulación sólida, aunque con un control limitado del perfil de liberación.
El documento n.° US 6737447 B1 utiliza un enfoque alternativo a la generación de óxido nítrico en el sitio de acción.
Se administra óxido nítrico unido a un polímero que forma parte del apósito. La liberación es inducida por el exudado de la herida. El documento n.° WO2000/030658 A1 describe la administración de óxido nítrico a partir del polímero natural quitosano. BASF describe otro enfoque en la solicitud de patente US n.° US 13975930 y Novan Inc. en los documentos n.° US 2014/0134321 y n.° US 2014/0171395. Aunque dichos polímeros permiten administrar el óxido nítrico en forma de un sólido, existe un control limitado sobre el perfil de liberación.
Un intento adicional de administrar óxido nítrico de una manera controlada y dirigida es mediante la reducción electroquímica del nitrito en óxido nítrico, tal como se describe en el documento n.° US 9480785. La generación electroquímica de óxido nítrico se consigue mediante la generación de cobre (I) en un electrodo. Este enfoque, al igual que la invención descrita en la presente memoria, utiliza la reducción electroquímica de nitrito en óxido nítrico. En contraste con el documento n.° US 9480785, la presente invención utiliza un mediador orgánico y, de esta manera, evita problemas de pasivación del electrodo y compatibilidad con heridas abiertas.
La aplicación de óxido nítrico ha estado relativamente limitada debido a la ausencia de un método o material de administración controlado y dirigido. Por lo tanto, existe una necesidad de un sistema de administración de gasotransmisor que pueda administrar dichas especies de una manera temporal y espacialmente dirigida. Los gasotransmisores son moléculas de gas generadas endógenamente.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un apósito terapéutico que comprende: (a) una composición que comprende (i) un mediador electroquímico orgánico, configurado para reducir una sal gasotransmisora, en el que el mediador electroquímico orgánico comprende una fracción redox orgánica y una fracción solubilizadora, en la que la fracción redox orgánica es capaz de ser reducida en un electrodo para formar un ion radical que, a su vez, reducirá la sal gasotransmisora, y (ii) una sal generadora de gasotransmisor, seleccionada de entre las sales nitrato, nitrito, sulfato, tiosulfato y sulfito, que tras la reducción, tal como mediante la acción de una celda electrolítica, genera un gasotransmisor, especialmente óxido nítrico o sulfuro de hidrógeno, (b) un portador adaptado para contener dicha composición, y (c) una fuente de corriente en contacto eléctrico con dicha composición capaz de generar un gasotransmisor.
Los gasotransmisores son moléculas de señalización gaseosa, sea sintetizadas internamente (endógenamente) en el organismo, tejido o célula, o recibidas por el organismo, tejido o célula desde el exterior, y que transmiten señales químicas que inducen determinados cambios fisiológicos o bioquímicos en el organismo, tejido o célula. El término se aplica a, por ejemplo, oxígeno, dióxido de carbono, óxido nítrico, monóxido de carbono, sulfuro de hidrógeno, dióxido de azufre, óxido nitroso, cianuro de hidrógeno, amoníaco, metano, hidrógeno, etileno, etc.
La presente invención se refiere, además, a composiciones que comprenden un mediador electroquímico orgánico y una sal soluble de nitrito o nitrato.
La presente invención se refiere, además, a composiciones que comprenden un mediador electroquímico orgánico y una sal de sulfito, tiosulfato, tiosulfito o sulfato.
La presente invención proporciona uno o más beneficios de salud a un sujeto mediante la exposición de un sitio tisular diana al producto de reacción de las composiciones generadoras de gasotransmisor, habitualmente mediante la producción de una reacción electrolítica generador de gasotransmisor en proximidad terapéutica al sitio de tejido diana. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "sitio de tejido" incluye, aunque sin limitación, una herida o defecto localizado sobre o dentro de cualquier tejido, incluyendo, aunque sin limitación, tejido óseo, tejido adiposo, tejido muscular, tejido neurológico, tejido dérmico, tejido vascular, tejido conectivo, cartílago, tendones o ligamentos. La expresión "sitio de tejido" puede referirse, además, a zonas de cualquier tejido que no han sido necesariamente lesionadas o son defectuosas, sino que, por el contrario, son zonas de tejido en las que se desea producir el efecto de un gasotransmisor, tal como para añadir o fomentar el crecimiento de tejido adicional. Por ejemplo, puede utilizarse el tratamiento de presión reducida sobre el tejido en determinadas zonas de tejido para hacer crecer tejido adicional que pueda recolectarse y trasplantarse a otra ubicación de tejido. El tejido puede ser el de cualquier mamífero, tal como un ratón, rata, conejo, gato, perro, cerdo o primate, incluyendo seres humanos sometidos a tratamiento como pacientes. Además, la lesión en el sitio de tejido puede deberse a una diversidad de causas, incluyendo traumatismos, cirugía, degeneración y otros estados patológicos.
La presente invención se refiere, además, a la generación de gasotransmisores en el sitio de acción mediante la aplicación de un voltaje en las composiciones generadoras de gasotransmisor. Por ejemplo, la presente invención incluye un método de tratamiento de una diversidad de traumatismos y estados patológicos mediante la aplicación de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un gasotransmisor en los mismos; es decir, al traer una composición según la presente invención en proximidad terapéutica (lo que significa en proximidad suficiente para ser capaz de proporcionar eficazmente una dosis del gasotransmisor generado por reacción electrolítica que implica las composiciones generadoras de gasotransmisor) con un tejido afectado por enfermedad o traumatismo, mediante la exposición de la composición a un voltaje.
En algunas realizaciones, la cantidad y tasa de liberación de gasotransmisor se regulan mediante el ajuste de la formulación y/o la corriente.
La presente invención incluye, además, sistemas terapéuticos para llevar uno o más gasotransmisores al contacto o influencia terapéutica en un sitio de tejido. Entre dichos sistemas se incluyen apósitos, vendajes y similares, adaptados para generar y aplicar uno o más gasotransmisores en un sitio de tejido, con control activo opcional de la generación de los gasotransmisores.
La fuente de corriente en contacto eléctrico con la composición generadora de gasotransmisor preferentemente comprende un controlador de voltaje que controla la corriente procedente de la fuente de la misma. El vendaje de la presente invención puede comprender un ánodo y un cátodo en contacto eléctrico con el apósito, de manera que aplican una corriente en el mismo, de manera que convierten la sal de gasotransmisor en un gasotransmisor, en donde (c) la fuente de energía eléctrica está en contacto eléctrico con el ánodo y cátodo (tal como una batería) y (d) un controlador de voltaje que controla la corriente procedente de la fuente de alimentación eléctrica.
Los apósitos y vendaje opcionalmente pueden incluir un microprocesador que presenta instrucciones de programación adaptadas para controlar el controlador de voltaje de manera que se pueda modificar la cantidad de corriente y/o la duración temporal de la aplicación de la corriente a partir de dicha fuente de alimentación eléctrica.
Los objetos de la presente invención serán apreciados por el experto ordinario en la materia a partir de la lectura de la descripción detallada de las realizaciones preferentes a continuación, en donde dicha descripción es meramente ilustrativa de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra una vista en planta esquemática de un apósito para heridas que integra una composición de materia gasotransmisora de la presente invención, que además muestra una realización de un sistema de liberación de gasotransmisor según una realización de la presente invención.
La figura 2 muestra una vista en planta esquemática de un apósito para heridas que integra una composición de materia gasotransmisora de la presente invención, que además muestra una realización de un sistema de liberación de gasotransmisor según una realización de la presente invención.
La figura 3 muestra una vista en planta esquemática de un apósito para heridas que integra una composición de materia gasotransmisora de la presente invención, que además muestra una realización de un sistema de liberación de gasotransmisor según otra realización de la presente invención.
La figura 4 es un gráfico de óxido nítrico (NO) durante el tiempo que muestra la utilización de óxido nítrico a través de varias etapas de cicatrización de heridas en el ser humano.
La figura 5 es un gráfico de óxido nítrico (NO) durante el tiempo que muestra la variación en los niveles aplicados de óxido nítrico en un sitio de herida de acuerdo con una realización del método de la presente invención.
La figura 6 es un gráfico de óxido nítrico (NO) durante el tiempo que muestra la variación en la generación de óxido nítrico en un sitio de herida, que demuestra un control en tiempo real discreto de la producción/concentración de óxido nítrico de acuerdo con una realización del método de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
A continuación, lo anteriormente expuesto y otros aspectos de la presente invención se describirá en mayor detalle en la descripción y métodos proporcionados.
La expresión "sal de gasotransmisor" se refiere a sales que, utilizadas en la presente invención, generan gasotransmisores. Tal como se utiliza en la descripción de las realizaciones de la invención y en las reivindicaciones adjuntas, las formas del singular "un/una" y "el/la" pretenden incluir las formas plurales también, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Además, tal como se utiliza en la presente memoria, "y/o" se refiere y comprende todas y cada una de las combinaciones posibles de uno o más de los ítems asociados en la lista. Además, el término "aproximadamente", tal como se utiliza en la presente memoria, en referencia a un valor medible, tal como una cantidad de un compuesto, dosis, tiempo, temperatura y similar, pretende comprender variaciones de 20 %, 15 %, 5 %, 1 %, 0,5 % o incluso 0,1 % de la cantidad especificada. Se entenderá, además, que los términos «comprende» y/o "que comprende" tal como se utilizan en la presente especificación, especifican la presencia de las características, números enteros, etapas, operaciones, elementos y/o componentes indicados, pero no excluyen la presencia o adición de otra u otras características, números enteros, etapas, operaciones, elementos, componentes y/o grupos de los mismos. A menos que se defina de otro modo, todos los términos, incluyendo los términos técnicos y científicos utilizados en la descripción, presentan los mismos significados entendidos habitualmente por el experto ordinario en la materia a la que se refiere la presente invención.
En algunas realizaciones, la cantidad y tasa de liberación de gasotransmisores puede regularse mediante el ajuste de la formulación y/o de la corriente aplicada.
Mediador electroquímico.
El mediador electroquímico comprende: (1) una fracción redox orgánica y (2) una fracción de solubilización. En una realización, la fracción redox es una fracción orgánica que se reduce en un electrodo a un potencial de entre aproximadamente -0,1 V y aproximadamente -2,0 V, preferentemente de entre aproximadamente -0,5 V y aproximadamente -1,7 V, preferentemente de entre aproximadamente -0,75 V y aproximadamente -1,5 V. Tras la reducción, el mediador redox forma una especie reducida con un solo electrón que se difunde en la solución acuosa y reduce la sal generadora de gasotransmisor mediante transferencia de electrones. Con el fin de reducir la sal generadora de gasotransmisor, el mediador debe presentar un potencial de reducción en su estado reducido superior a la requerida para la reducción de la sal para producir el gasotransmisor (p. ej., tal como la reducción de sal nitrato a óxido nítrico).
La fracción redox del mediador electroquímico. de la presente invención puede ser cualquier fracción adaptada funcionalmente para llevar a cabo la función de mediación redox descrita, tal como las seleccionadas del grupo que consiste en cetonas, benzofenonas, quinonas, fluoresceínas, xantonas y tioxantonas, y derivados de las mismas.
En una realización, el mediador electroquímico de la presente invención puede ser soluble en agua.
Si se desea solubilidad acuosa, los mediadores electroquímicos de la presente invención pueden incorporar grupos funcionales polares, tales como los grupos alcohol, amina, amida, ácido carboxílico, ácido sulfónico y fosfato, que se ionizan o son capaces de fuerzas intermoleculares relativamente fuertes de atracción con el agua (enlaces de hidrógeno), que habitualmente resultan en análogos con una solubilidad en agua incrementada. Los grupos ácidos y básicos resultan particularmente útiles. Para los fines de la presente invención, la expresión "fracción de solubilización en agua" se refiere a una fracción que resulta atraída por el agua y se disuelve en agua para formar una solución homogénea. En una realización, la fracción de solubilización en agua se selecciona del grupo que consiste en los grupos alcohol, amina, amida, ácido carboxílico, ácido sulfónico y fosfato. En otra realización, la fracción hidrofílica se selecciona del grupo que consiste en oligómeros solubles en agua, polímeros solubles en agua y copolímeros solubles en agua. En una realización preferente, la fracción hidrofílica puede seleccionarse de entre ácido carboxílico y ácido sulfónico. En otra realización preferente, el grupo hidrofílico se selecciona del grupo que consiste en oligómeros de óxido de alquileno, polímeros de óxido de alquileno, copolímeros de óxido de alquileno, etilenglicol, alcohol vinílico, vinilpirrolidona, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, celulosa, carboximetilcelulosa, quitosano, dextrano, 2-etil-2-oxazolina, metacrilato de hidroxietilo, piridín-N-óxido de vinilo, cloruro de dialil-dimetil-amonio, ácido maleico, lisina, arginina, histidina, ácido aspártico, ácido glutámico, serina, treonina, asparagina, glutamina, acrilamida de isopropilo, ácido estirenosulfónico, éter vinilmetílico, ácido vinilfosfínico, etilenimina y mezclas de los mismos. En una realización especialmente preferente, la fracción hidrofílica puede seleccionarse del grupo que consiste en polímeros de oligómero de óxido de alquileno, copolímeros de oligómero de óxido de alquileno, alcohol vinílico, vinilpirrolidona, ácido acrílico, acrilamida, celulosa y mezclas de los mismos.
Para los fines de la presente invención, la expresión "fracción redox" se refiere a una fracción orgánica que es capaz de reducirse en un electrodo formando un anión radical que, a su vez, reducirá la sal de gasotransmisor.
Composición electroquímica.
La presente invención se refiere a una composición electroquímica que incluye el mediador electroquímico, tal como se ha descrito en mayor detalle anteriormente, y una sal de gasotransmisor.
La composición electroquímica puede ser una solución acuosa, emulsión, sólido, gel, hidrogel, organogel o incorporarse en un material, tal como una película. En otra realización, los componentes individuales de la composición electroquímica pueden incorporarse tanto en una composición como en un material, tal como una película. En una realización, el mediador electroquímico puede incluirse en una película y el donante de electrones y/o nitrito pueden incluirse en una composición. Se entenderá que en la presente realización particular, puede aplicarse una película que comprende un mediador electroquímico en una superficie y puede aplicarse por separado una composición que comprende una sal de gasotransmisor.
Sin embargo, en el caso de que el mediador electroquímico se encuentre en una composición acuosa, la composición puede comprender entre 0,1 % y 99 % en peso de la composición, de agua. Por lo tanto, se entenderá que el mediador electroquímico puede encontrarse en forma concentrada o diluida. Se encuentra adicionalmente contemplado que la totalidad o una parte del agua se sustituyan por otro solvente, tal como etanol, glicol, éteres de glicol, glicerina, éteres y alcoholes de acetatos solubles en agua.
Tal como se ha señalado anteriormente, la presente invención se refiere a composiciones electroquímicas que incluyen el mediador electroquímico y una sal de gasotransmisor. En dichas realizaciones se entiende que el mediador electroquímico se reduce en un electrodo y entonces reacciona con sal de gasotransmisor en la forma reducida para generar los gasotransmisores. Se entenderá, además, que la sal de gasotransmisor puede convertirse en un gasotransmisor tras la inducción por el mediador electroquímico después de la transferencia de electrones en el electrodo. Se entenderá que el mediador electroquímico es sustancialmente no reactivo con la sal nitrito sin la activación por el electrodo.
En la presente realización, la transferencia de electrones al mediador electroquímico en el electrodo permite que transcurra la reacción para crear gasotransmisores. En algunas realizaciones, el gasotransmisor puede actúar controlando la presión sanguínea, la destrucción por macrófagos de patógenos foráneos, la neurotransmisión, la provisión de un amplio espectro de actividad antimicrobiana y el alivio de la inflamación y la estimulación de la cicatrización de heridas.
Sal de gasotransmisor.
La composición electroquímica de la presente invención comprende una sal de gasotransmisor. Al utilizarla en la composición electroquímica de la presente invención, la sal de gasotransmisor se convierte en un gasotransmisor mediante reducción.
En un aspecto de la presente invención, la sal de gasotransmisor es una sal nitrito o nitrato que presenta la fórmula:
A[NO<x>]<m>
en la que x es 2 o 3 y A se selecciona de entre el grupo que consiste en cationes monovalentes, cationes divalentes y cationes trivalentes; preferentemente, A se selecciona de entre el grupo que consiste en aluminio, bario, calcio, cobalto, cromo, cobre, hierro, litio, potasio, rubidio, magnesio, manganeso, molibdeno, níquel, sodio, titanio, vanadio, zinc, amonio, alquil-amonio, aril-amonio, y mezclas de los mismos; más preferentemente, A se selecciona de entre el grupo que consiste en litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, amonio y mezclas de los mismos.
En otro aspecto, la sal de gasotransmisor es una sal sulfato, sulfito o tiosulfato que presenta la fórmula:
A[SaO<b>]<y>
en la que A se selecciona de entre el grupo que consiste en cationes monovalentes, cationes divalentes y cationes trivalentes; preferentemente, A se selecciona de entre el grupo que consiste en aluminio, bario, calcio, cobalto, cromo, cobre, hierro, litio, potasio, rubidio, magnesio, manganeso, molibdeno, níquel, sodio, titanio, vanadio, zinc, amonio, alquil-amonio, aril-amonio, y mezclas de los mismos; más preferentemente, A se selecciona de entre el grupo que consiste en litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, amonio y mezclas de los mismos. El coeficiente a puede ser 1 o 2, y el coeficiente b puede ser 3 o 4.
Dispositivos y sistemas.
Con el fin de generar gasotransmisores a partir de las composiciones indicadas en la presente memoria, debe aplicarse un voltaje en la composición. El voltaje aplicado debe ser superior al potencial de reducción del mediador electroquímico en la composición generadora de gasotransmisor. Aunque la forma del dispositivo puede adaptarse a la aplicación deseada, el dispositivo debe contener los elementos siguientes:
1. Electrodos que entran en contacto con la composición y transfieren electrones a y desde dicha composición. El electrodo puede seleccionarse de cualquier material de electrodo conveniente y conocido por el experto en la materia, incluyendo, aunque sin limitación, cobre, aluminio y carbono conductor. Preferentemente, el electrodo es flexible. Preferentemente, el electrodo es un electrodo de carbono flexible.
2. Una fuente de energía capaz de generar el potencial requerido para la reducción u oxidación del mediador electroquímico. El voltaje debe ser suministrado por cualquier fuente de energía conveniente y conocida por el experto en la materia, incluyendo, aunque sin limitación, potenciostatos, baterías y supercondensadores. Preferentemente, la fuente de energía es flexible. Preferentemente, la fuente de energía es una batería o supercondensador flexible.
3. Un sustrato no conductor de un material portador, incluyendo, aunque sin limitación, películas de polietileno, polipropileno y poliéster, y sustratos de celulosa no tejidos, tales como algodón, quitosano y colágeno.
4. Conexión eléctrica entre la fuente de energía y los electrodos.
Los dispositivos y sistemas de la presente invención puede encontrarse en la forma de apósitos terapéuticos, o vendajes que los comprenden, que comprenden: (a) una composición generadora de gasotransmisor, (b) un portador adaptado para contener la composición generadora de gasotransmisor, (c) un ánodo y un cátodo en contacto eléctrico con el apósito de manera que apliquen una corriente en el mismo, convirtiendo de esta manera la sal de gasotransmisor en un gasotransmisor, y (d) una fuente de corriente en contacto eléctrico con la composición generadora de gasotransmisor, con un controlador de voltaje preferente opcional que controla la corriente a partir de la fuente de corriente, tal como se indica en la presente memoria.
Los dispositivos y sistemas pueden incluir un microprocesador para ejercer control sobre la cantidad, tiempos y duración de la aplicación de corriente en la celda electrolítica.
ADITIVOS OPCIONALES.
Las composiciones electroquímicas de la invención pueden contener, además, aditivos complementarios adicionales. La naturaleza exacta de dichos componentes adicionales y de los niveles de incorporación de los mismos dependerán de la forma física de la composición, y de la naturaleza exacta de la limpieza, desinfección o beneficio de salud para los que deben utilizarse. Se entenderá que algunos de los aditivos complementarios que se señalan posteriormente presentarán propiedades electroquímicas, aunque se entenderá además que dichos aditivos no sustituirán a los componentes señalados anteriormente.
COMPOSICIONES TÓPICAS.
Según algunas realizaciones de la presente invención, en la presente memoria se proporcionan composiciones tópicas. En algunas realizaciones, una composición tópica de la presente invención se encuentra en la forma de un hidrogel. El término "hidrogel", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un gel hidrofílico que comprende una matriz de gel y agua. En algunas realizaciones, una composición tópica de la presente invención comprende por lo menos un alcohol polihídrico, por lo menos un agente de incremento de la viscosidad, y agua.
Entre los alcoholes polihídricos ejemplares que pueden estar presentes en una composición de la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, trietilenglicol, neopentalglicoles, trietanolamina, dietanolamina, etanolamina, butilenglicol, polietilenglicol, n-metil-dietanolamina, isopropanolamina, sorbitol, arabitol, eritritol, HSH, Isomalt, latitol, maltitol, manitol, xilitol, treitol, ribitol, galactitol, fucitol, iditol, inositol, volemitol y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, una composición de la presente invención comprende glicerol.
Un alcohol polihídrico puede estar presente en una composición de la presente invención en una cantidad de entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 30 % en peso de la composición o cualquier intervalo y/o valor individual en la misma, tal como, aunque sin limitación, entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 20 %, o entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 15 % en peso de la composición. En determinadas realizaciones, se encuentra presente un alcohol polihídrico en una composición de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 % o 20 % en peso de la composición o cualquier intervalo y/o valor individual en los mismos.
Entre los agentes de incremento de la viscosidad ejemplares que pueden estar presentes en una composición de la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, carboxipolimetileno; un polímero poliacrílico, tal como ácido poliacrílico, un polímero poliacrilato, un polímero de poliacrilato reticulado, un ácido poliacrílico reticulado, y mezclas de los mismos; un éter de celulosa, tal como polímeros de hidroxialquil-celulosa, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, y mezclas de los mismos; un metacrilato; una polivinilpirrolidona; polivinilpirrolidona reticulada; copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo; alcohol polivinílico; óxido de polietileno; polietilenglicol; copolímero de éter polivinilalquílico-ácido maleico; polímero de carboxivinilo; un polisacárido; una goma, tal como alginato sódico, carragenano, goma xantana, goma acacia, goma arábiga, goma guar, pululano, agar, quitina, quitosano, pectina, goma karaya, zeína, hordeína, gliadina, goma garrofín, tragacanta, y mezclas de los mismos; una proteína, tal como colágeno, aislado de proteína de suero, caseína, proteína láctea, proteína de la soja, gelatina, y mezclas de los mismos; un almidón, tal como maltodextrina, amilosa, almidón rico en amilosa, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón de tapioca, almidón de guisante, almidón de boniato, almidón de cebada, almidón de trigo, almidón de maíz ceroso, almidón modificado (p. ej., almidón rico en amilosa hidroxipropilado), dextrina, levano, elsinano, gluten, y mezclas de los mismos; bentonita; estearato de calcio; ceratonia; dióxido de silicio coloidal; dextrina; hipromelosa; policarbófilo; caolín; saponita; ésteres de sorbitán; sucrosa; aceite de sésamo; tragacanto; alginato potásico; povidona; glicolato de almidón sódico; fosfolípidos, y cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, una composición de la presente invención comprende un carboxipolimetileno, tal como, aunque sin limitación, los disponibles comercialmente de Lubrizol Corporation of Wickliffe, Ohio, bajo el nombre comercial de Carbopol®. Entre los polímeros Carbopol® ejemplares que pueden estar presentes en una composición de la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, polímero Carbopol® 974P NF, tal como homopolímeros de tipo A, tipo B y/o tipo C; polímero Carbopol® Ultrez 10, 20, 21 NF; polímero Carbopol® 971P NF; polímero Carpobol® 980P, polímero Carbopol® ETD 2020 NF, polímero Carbopol® 71 G NF, polímero Carbopol® 981P NF, polímero Carbopol® 970P NF, polímero Carbopol® 981 P NF, polímero Carbopol® 5984P NF, polímero Carbopol® 934P NF, polímero Carbopol® 940P NF, polímero Carbopol® 941P NF, polímero Carbopol® 13242 NF,<polímero Carbopol® a>A-1<USP NF, polímero Carbopol® TR1 NF, polímero Carbopol® TR2 NF, Lubrizol Aqua CC y>polímero SF-2, y cualquier combinación de los mismos.
Puede estar presente un agente de incremento de la viscosidad en una composición de la presente invención. En algunas realizaciones, una composición de la presente invención comprende por lo menos dos agentes de incremento de la viscosidad que pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, puede estar presente un primer agente de incremento de la viscosidad en una composición de la presente invención en una cantidad de entre aproximadamente 0,01%y aproximadamente 5%en peso de la composición o cualquier intervalo y/o valor individual en los mismos, tal como, aunque sin limitación, entre aproximadamente 0,05 % y aproximadamente 3%, o entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 1,5 % en peso de la composición. En determinadas realizaciones, se encuentra presente un primer agente de incremento de la viscosidad en una composición de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1 %, 1,5 %, 2 %, 2,5 %, 3 %, 3,5 %, 4 %, 4,5 % o 5 % en peso de la composición o cualquier intervalo y/o valor individual en los mismos.
Puede estar presente agua en una composición de la presente invención en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 99 % en peso de la composición o cualquier intervalo y/o valor individual en los mismos, tal como, aunque sin limitación, entre aproximadamente 75 % y aproximadamente 95 %, o entre aproximadamente 80 % y aproximadamente 90 % en peso de la composición. En determinadas realizaciones, se encuentra presente agua en una composición de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % en peso de la composición o cualquier intervalo y/o valor individual en los mismos.
En algunas realizaciones, una composición de la presente invención comprende por lo menos un alcohol polihídrico presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 30 % en peso de la composición; por lo menos un agente de incremento de la viscosidad presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 5 % de la composición, y agua presente en una cantidad de entre aproximadamente 70 % y aproximadamente 99 % en peso de la composición. La composición puede encontrarse en la forma de un hidrogel. En determinadas realizaciones, el agente de incremento de la viscosidad puede ser un carboxipolimetileno.
Una composición de la presente invención puede comprender un conservante. Puede estar presente un conservante en una composición de la presente invención en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 1 % en peso de la composición o cualquier intervalo y/o valor individual en los mismos, tal como, aunque sin limitación, entre aproximadamente 0,05 % y aproximadamente 1 %, o entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 1 % en peso de la composición. En determinadas realizaciones, se encuentra presente un conservante en una composición de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 % o 1 % en peso de la composición o cualquier intervalo y/o valor individual en los mismos. Entre los conservantes ejemplares que pueden estar presentes en una composición de la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ácido sórbico, ácido benzoico, metilparabeno, propilparabeno, metilcloroisotiazolinona, metilisotiazolinona, diazolidinil-urea, clorobutanol, triclosán, cloruro de bencetonio, p-hidroxibenzoato, clorhexidina, digluconato, bromuro de hexadeciltrimetil-amonio, alcoholes, cloruro de benzalconio, ácido bórico, bronopol, butilparabeno, acetato de butilén-calcio, cloruro de calcio, lactato de calcio, dióxido de carbono, catiónico, y bentonita, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, monohidrato de ácido cítrico, cresol, éter dimetílico, etilparabeno, glicerina, hexetidina, imidurea, alcohol isopropílico, ácido láctico, monotioglicerol, ácido pentético, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, benzoato potásico, metabisulfito potásico, sorbato potásico, ácido propiónico, galato de propilo, propilenglicol, acetato sódico, benzoato sódico, borato sódico, lactato sódico, sulfito sódico, propionato sódico, metabisulfito sódico, xilitol, dióxido de azufre, dióxido de carbono y cualquier combinación de los mismos.
Una composición de la presente invención puede comprender un agente neutralizante. Puede encontrarse presente un agente neutralizante en una composición de la presente invención en una cantidad suficiente para proporcionar a la composición un pH de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8, o cualquier intervalo y/o valor individual en el mismo, tal como, aunque sin limitación, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7, o entre aproximadamente 6 y aproximadamente 7. En algunas realizaciones, un agente neutralizante ajusta el pH de la composición. En determinadas realizaciones de la presente invención, se encuentra presente un agente neutralizante en una composición de la presente invención en una cantidad suficiente para que la composición presente un pH de aproximadamente 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 o 8 o cualquier intervalo o valor individual en el mismo. Entre los agentes neutralizantes que pueden estar presentes en una composición de la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, bases, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, y mezclas de los mismos; ácidos, tales como ácido clorhidrico, ácido cítrico, ácido acético, y mezclas de los mismos; carbonato sódico; trolamina; trometamina; aminometil-propanol; triisopropanolamina; aminometil-propanol; tetrahidroxipropil-etilendiamina; EDTA tetrasódico, sutocida A y cualquier combinación de los mismos.
Una composición de la presente invención puede no estar tamponada o estar tamponada. En algunas realizaciones, una composición de la presente invención puede estar no tamponada. En otras realizaciones, una composición de la presente invención puede estar tamponada. Entre los tampones ejemplares que pueden estar presentes en composiciones de la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tampones de ácido acético/acetato, tampones de ácido clorhídrico/citrato; tampones de citrofosfato; tampones de fosfato; tampones de ácido cítrico/citrato; tampones de ácido láctico; tampones de ácido tartárico; tampones de ácido málico; tampones de glicina/HCl; tampones de solución salina, tales como solución salina tamponada con fosfato (PBS), solución salina tamponada con Tris (TBS), Tris-HCl, NaCl, solución salina tamponada con Tween (TNT), solución salina tamponada con fosfato, Triton X-100 (PBT) y mezclas de los mismos, tampones de cacodilato, tampones de barbital; tampones de Tris, y cualquier combinación de los mismos.
En determinadas realizaciones, una composición de la presente invención puede comprender un agente tamponador. Entre los agentes tamponadores ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido bórico, ácido succínico, ácido málico y cualquier combinación de los mismos. Puede estar presente un agente tamponador en una composición de la presente invención en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 2 % en peso de la composición o cualquier intervalo y/o valor individual en el mismo, tal como, aunque sin limitación, entre aproximadamente 0,05 % y aproximadamente 1 %, entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 0,5 %, o entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 2 % en peso de la composición. En determinadas realizaciones, se encuentra presente un agente tamponador en una composición de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1 %, 1,1 %, 1,2 %, 1,3 %, 1,4 %, 1,5 %, 1,6 %, 1,7 %, 1,8 %, 1,9 % o 2 % en peso de la composición o cualquier intervalo y/o valor individual en los mismos.
En algunas realizaciones, puede encontrarse presente un tampón en una composición de la presente invención en una cantidad suficiente para proporcionar a la composición un pH de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8, o cualquier intervalo y/o valor individual en el mismo, tal como, aunque sin limitación, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7, o entre aproximadamente 6 y aproximadamente 7. En determinadas realizaciones de la presente invención, se encuentra presente un tampón en una composición de la presente invención en una cantidad suficiente para que la composición presente un pH de aproximadamente 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 o 8 o cualquier intervalo o valor individual en el mismo.
Una composición de la presente invención puede ser antimicrobiana. En algunas realizaciones, una composición de la presente invención comprende un conservante que está presente en una cantidad suficiente para proporcionar actividad antimicrobiana en la composición. En determinadas realizaciones, una composición de la presente invención comprende por lo menos un alcohol polihídrico presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 30 % en peso de la composición; por lo menos un agente de incremento de la viscosidad presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 5 % de la composición, agua presente en una cantidad de entre aproximadamente 70 % y aproximadamente 99 % en peso de la composición, y por lo menos un conservante en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 1 % en peso de la composición. La composición puede tamponarse para que presente un pH en el intervalo de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8, o de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8.
Una composición de la presente invención puede presentar una viscosidad en el intervalo de entre aproximadamente 5.000 cP y aproximadamente 25.000 cP, o cualquier intervalo y/o valor individual en el mismo, tal como, aunque sin limitación, entre aproximadamente 5.000 cP y aproximadamente 20.000 cP, o entre aproximadamente 7.000 cP y aproximadamente 15.000 cP (en donde 1 cP equivale a 0,001 Pas). En determinadas realizaciones, una composición de la presente invención puede presentar una viscosidad de aproximadamente 5.000, 5.500, 6.000, 6.500, 7.000, 7.500, 8.000, 8.500, 9.000, 9.500, 10.000, 10.500, 11.000, 11.500, 12.000, 12.500, 13.000, 13.500, 14.000, 14.500, 15.000, 15.500, 16.000, 16.500, 17.000, 17.500, 18.000, 18.500, 19.000, 19.500, 20.000, 20.500, 21.000, 21.500, 22.000, 22.500, 23.000, 23.500, 24.000, 24.500 o 25.000 cP o cualquier intervalo y/o valor individual en el mismo.
Una composición de la presente invención puede comprender un ingrediente farmacéutico activo (IFA). Puede incluirse cualquier IFA adecuado, o combinaciones de AFI, en una composición de la presente invención. Entre los ejemplos de IFA se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, agentes antimicrobianos, agentes antiacné, agentes antiinflamatorios, agentes analgésicos, agentes anestésicos, agentes antihistamínicos, agentes antisépticos, inmunosupresores, agentes antihemorrágicos, vasodilatadores, agentes cicatrizantes de heridas, agentes antipelícula biológica, y cualquier combinación de los mismos. Entre los IFA ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los indicados en la solicitud publicada de patente internacional n.° WO 2013/006608. Alternativamente, una composición de la presente invención podría no comprender un IFA.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS.
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que pueden administrarse por vía tópica. Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender, consistir esencialmente, o consistir en una base hidrofóbica y un compuesto anfifílico. En realización particulares de la presente invención, una composición farmacéutica comprende, además, un ingrediente farmacéutico activo activado por la humedad. Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender una pomada, ungüento, crema y/o similar.
La expresión "base hidrofóbica" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una grasa, cera, aceite y/o similar natural y/o sintético. Puede utilizarse cualquier base hidrofóbica adecuada en una composición farmacéutica de la presente invención. En determinadas realizaciones de la presente invención, una composición farmacéutica comprende dos o más bases hidrofóbicas, tales como, aunque sin limitación, 2, 3, 4, 5 o más bases hidrofóbicas. Entre las bases hidrofóbicas ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, hidrocarburos ramificados y no ramificados, ceras de hidrocarburo ramificadas y no ramificadas, vaselina, gel de hidrocarburo, parafina líquida, vaselina blanca, vaselina, cera microcristalina, cera candelilla, cera carnauba, lanolina (cera de lana), alcohol de lanolina, cera de hierba esparto, cera de corcho, cera guarniría, cera de salvado de arroz, cera de caña de azúcar, cera de baya, cera de Ouricuri, cera de soja, aceite de jojoba, grasa uropigial, ceresina, ceras de parafina, microceras, aceites vegetales, aceites animales, cera carnauba, cera de abeja, manteca de cacao, grasa dura, aceite mineral, aceite vegetal, aceite de aguacate, aceite de borraja, aceite de colza, aceite de ricino, aceite de camomila, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de colza, aceite de onagra, aceite de cártamo, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de almendra dulce, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de bardana, aceite de sésamo, aceite de semilla deBorago officinalis,aceite deBrassica campestris oleífera,aceite de brevoortia, aceite de bubulum, aceite deCistus ladaniferus,aceite deElaeis guineensis,aceite de almendra, aceite de pino, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de germen de trigo, aceite de semilla de pomelo, aceite de cardo, manteca, sebo, oleína de palma, manteca de illipe, manteca de karité, manteca de cacao, manteca de kokum, manteca con sal, lecitina, lanolina de cera del Japón, aceite vegetales parcialmente hidrogenados, polímeros hidrofóbicos, y cualquier combinación de l
En algunas realizaciones de la presente invención, una base hidrofóbica puede comprender un polímero hidrofóbico. Puede utilizarse cualquier polímero hidrofóbico en una composición farmacéutica de la presente invención. Entre los polímeros hidrofóbicos ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, polímeros y/o copolímeros de hidrocarburo, poliuretanos aromáticos, caucho de silicona, polisiloxanos, policaprolactona, policarbonato, cloruro de polivinilo, polietileno, poli-L-láctido, poli-DL-glicólido, poliéter-éter-cetona (PEEK), poliamida, poliimida y acetato de polivinilo. En realizaciones particulares de la presente invención, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más polímeros y/o copolímeros de hidrocarburo. En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más polímeros y/o cpolímeros de hidrocarburo, tales como, aunque sin limitación, los disponibles comercialmente de Calumet Specialty Products Partners de Indianapolis, Ind., bajo la marca comercial Versagel® y las disponibles comercialmente de Croda International Plc of East Yorkshire, Reino Unido, bajo el nombre comercial Crodabase SQ.
En algunas realizaciones de la presente invención, un polímero hidrofóbico puede actuar como un agente espesante y/o gelificante en una composición farmacéutica. Específicamente, un polímero hidrofóbico puede actuar como una sustancia viscoelástica y puede retener la composición en el sitio de aplicación, junto con cualesquiera compuestos dispersados en la misma (p. ej., un ingrediente farmacéutico activo, etc.). Puede estar presente un polímero hidrofóbico en una composición farmacéutica de la presente invención a una concentración de entre aproximadamente 30 % y aproximadamente 60 % en peso o cualquier intervalo entre los mismos, aunque sin limitación, entre aproximadamente 35 % y aproximadamente 55 % en peso o entre aproximadamente 40 % y aproximadamente 50 % en peso.
En realizaciones particulares de la presente invención, una base hidrofóbica comprende uno o más aceites vegetales y/o minerales. Puede utilizarse cualquier aceite adecuado en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Entre los aceites minerales ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aceite mineral ligero, aceite mineral blanco, aceites parafínicos, aceites nafténicos, aceites aromáticos, y cualquier combinación de los mismos. Puede estar presente un aceite (p. ej., aceite vegetal y/o mineral) en una composición farmacéutica de la presente invención a una concentración de entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 30 % en peso o cualquier intervalo entre los mismos, tal como, aunque sin limitación, entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 20 % en peso o entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 15 % en peso.
En algunas realizaciones de la presente invención, puede utilizarse una base hidrofóbica, tal como, aunque sin limitación, un aceite (p. ej., un aceite vegetal y/o mineral) para ajustar la viscosidad y/o untabilidad de la composición farmacéutica. Por ejemplo, puede utilizarse una base hidrofóbica de baja viscosidad, tal como una base mineral ligera, para adelgazar (es decir, para reducir la viscosidad) de la composición farmacéutica, tal como, una composición farmacéutica que comprende una base hidrofóbica de alta viscosidad. Lo anterior podría permitir la aplicación de una composición farmacéutica de la presente invención en una superficie amplia y podría servir para mantener cualesquiera compuestos dispersados en ella (p. ej., un ingrediente farmacéutico activo, etc.) en el sitio de aplicación. En determinadas realizaciones de la presente invención, una base hidrofóbica comprende un aceite mineral y un polímero hidrofóbico.
Puede estar presente un polímero hidrofóbico en una composición farmacéutica de la presente invención a una concentración de entre aproximadamente 35 % y aproximadamente 90 % en peso o cualquier intervalo entre los mismos, aunque sin limitación, entre aproximadamente 40 % y aproximadamente 80 % en peso o entre aproximadamente 50 % y aproximadamente 70 % en peso. En determinadas realizaciones de la presente invención, se encuentra presente una base hidrofóbica en una composición farmacéutica de la presente invención a una concentración de entre aproximadamente 45 % y aproximadamente 55 % en peso.
La expresión "compuesto anfifílico" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un compuesto que comprende propiedades hidrofílicas e hidrofóbicas. Un compuesto anfifílico puede comprender dos o más compuestos, cada uno de los cuales puede proporcionar la propiedad hidrofílica y/o la propiedad hidrofóbica. En algunas realizaciones, el compuesto anfifílico comprende un compuesto que presenta propiedades hidrofílicas e hidrofóbicas. En realizaciones particulares de la presente invención, un compuesto anfifílico puede absorber humedad sin absorber sustancialmente humedad en forma de vapor. La absorción de humedad puede permitir la activación de un ingrediente farmacéutico activo activado por la humedad en una composición farmacéutica de la presente invención tras el contacto con la humedad, aunque no con el contacto con humedad en forma de vapor. La expresión "sustancialmente absorbente" (y variaciones gramaticales de la misma) tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a que la cantidad de humedad en forma de vapor absorbida es superior a 2 % en peso de un compuesto anfifílico. De esta manera, un compuesto anfifílico de la presente invención absorbe humedad en forma de vapor en menos de aproximadamente 2 %, 1,5 %, 1 %, 0,5 % o 0,25 % en peso de compuesto anfifílico, o cualquier intervalo de los mismos. En algunas realizaciones de la presente invención, un compuesto anfifílico puede evitar y/o minimizar la absorción sustancial por una composición farmacéutica de la presente invención de la humedad en forma de vapor; de esta manera, la humedad puede estar presente en una composición farmacéutica de la presente invención en una proporción inferior a aproximadamente 2 %.
El término "humedad" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un líquido, tal como, aunque sin limitación, un líquido corporal, tal como, aunque sin limitación, sangre, sudor, moco, saliva, sebo, lágrimas, exudado y/o secreciones vaginales; agua; agua desoxigenada; soluciones salinas; soluciones tampón ácidas o alcalinas; y/o cualquier combinación de los mismos. La expresión "humedad en forma de vapor" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a humedad en la fase gaseosa. Por ejemplo, la humedad en forma de vapor incluye, aunque sin limitación, el vapor de agua. De esta manera, en algunas realizaciones de la presente invención, un compuesto anfifílico puede evitar y/o minimizar la absorción del vapor de agua; de esta manera, en el caso de que el ingrediente farmacéutico activo (IFA) comprenda un ingrediente farmacéutico activado por humedad, el IFA en una composición farmacéutica de la presente invención no resulta activado por la humedad en forma de vapor (p. ej., por el vapor de agua). En contraste, en algunas realizaciones, un compuesto anfifílico puede absorber y/o permitir la absorción de humedad (p. ej., agua, un líquido corporal, etc.) al poner en contacto una composición farmacéutica de la presente invención con la humedad, activando de esta manera el IFA en el caso de que el IFA comprenda un ingrediente farmacéutico activo activado por la humedad.
En realizaciones particulares de la presente invención, un compuesto anfifílico absorbe vapor de agua en menos de aproximadamente 2 % en peso o en aproximadamente 1 % en peso. Lo anterior puede minimizar y/o evitar que una composición farmacéutica de la presente invención absorba vapor de agua y, de esta manera, puede encontrarse presente agua en una composición farmacéutica de la presente invención en menos de aproximadamente 2 % en peso o en aproximadamente 1 % en peso de agua. En determinadas realizaciones de la presente invención, un compuesto anfifílico absorbe menos de aproximadamente 0,5 % en peso de vapor de agua y, de esta manera, una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender menos de aproximadamente 0,5 % en peso de agua.
Un compuesto anfifílico puede presentar un valor del equilibrio hidrofílico-lipofílico (EHL) de entre 12 y 20 o cualquier intervalo entre ellos, tal como, aunque sin limitación, entre 15 y 20 o entre 18 y 20. En determinadas realizaciones de la presente invención, un compuesto anfifílico comprende un valor de EHL de 19.
Entre los compuestos anfifílicos ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ésteres de ácido graso. Pueden encontrarse presentes uno o más ésteres de ácido graso en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tal como 2, 3, 4 o más ésteres de ácido graso. Entre los ésteres de ácido graso ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ésteres de ácido graso alquilo y/o alquenilo C6-C22, tales como laurato de metilo, laurato de etilo, miristato de etilo, palmitato de etilo, linoleato de etilo, isobutilato de propilo, laurato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, miristato de oleílo, estearato de oleílo y oleato de oleílo; éter-ésteres, tales como ésteres de ácido graso de alcoholes grasos etoxilados; ésteres de alcohol polihídrico, tales como ésteres de etilenglicol de ácido mono- y digraso, ésteres de dietilenglicol de mono- y digraso; mono- y/o diésteres de polietilenglicol (6-2000) ácido graso, tal como PEG-6-laurato, PEG-6-estearato, PEG-8-dilaurato, PEG-8-diestearato, etc; ésteres de polietilenglicolglicerol de ácido graso, tal como PEG-20-laurato de glicerilo, PEG-20-estearato de glicerilo y PEG-20-oleato de glicerilo; ésteres de propilenglicol de ácido mono- y digraso; monooleato de polipropilenglicol 2000;, monoestearato de polipropilenglicol 2000; monoestearato de propilenglicol etoxiado; ésteres de gliceril-ácido mono- y digraso; ésteres de poliglicerol-ácido graso, tal como laurato de poliglicerilo-10, etc.; monoestearato de glicerilo etoxilado; monoestearato de 1,3-butilenglicol; diestearato de 1,3-butilengliol; éster de polioxietilén-poliol-ácido graso; esteres de sorbitán-ácido graso, incluyendo trioleato de sorbitán y monolaurato de sorbitán; ésteres de polietilenglicol-sorbitánácido graso; ésteres de sorbitán-ácido graso, incluyendo trioleato de sorbitán y monolaurato de sorbitán; ésteres de polietilenglicol-sorbitán-ácido graso, tales como monooleato de PEG-6-sorbitán; ésteres de polioxietilén-sorbitán-ácido graso, incluyendo monolaurato de polioxietileno (20)-sorbitán; ésteres de sacarosa-ácido graso, tales como monopalmitato de sacarosa y monoestearato de sacarosa; ésteres de cera, tales como cera de abeja, espermaceti, miristato de miristilo, estearato de estearilo y behenato de araquidilo; éteres de polietilenglicol-alquilo, tales como éter de PEG-10 oleílo o éter de PEG-9 cetilo; polietilenglicolalquilfenoles, tales como PEG-10-100 nonilfenol; copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno, tales como poloxámero 188; ésteres de esterol, tales como ésteres de colesterol-ácido graso, y cualquier combinación de los mismos.
Un éster de ácido graso puede comprender un glicérido de polietilenglicol (PEG). La parte polietilenglicol de un glicérido de PEG puede proporcionar la propiedad hidrofílica de un compuesto anfifílico y puede incluir, aunque sin limitación PEG-5-1000 o cualquier intervalo entre ellos, y cualquier combinación de los mismos. La parte glicérido de un glicérido de PEG puede proporcionar la propiedad hidrofóbica de un compuesto anfifílico y puede incluir, aunque sin limitación, un aceite natural y/o hidrogenado, tal como, aunque sin limitación, aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, un aceite vegetal (p. ej., aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de palmiste, aceite de hueso de albaricoque, aceite de almendra, etc.), y cualquier combinación de los mismos. Entre los glicéridos de polietilenglicol (PEG) ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aceite de ricino PEG-20, aceite de ricino hidrogenado PEG-20, glicéridos de maíz PEG-20, glicéridos de almendra PEG-20, trioleato de PEG-23, aceite de palmiste PEG-40, glicéridos caprílicos/cápricos PEG-8, glicéridos caprílicos/cápricos PEG-6, glicérido de lauroíl-macrogol 32, glicérido de estearoíl-macrogol, succinato de tocoferilo PEG-1000, y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones de la presente invención, un éster de ácido graso comprende un PEG 5-30 (es decir, PEG 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.) y un glicérido caprílico/cáprico. En realizaciones particulares de la presente invención, una composición farmacéutica comprende un glicérido caprílico/cáprico-PEG-5, un glicérido caprílico/cáprico-PEG-6, un glicérido caprílico/cáprico-PEG-7 y/o glicérido caprílico/cáprico-PEG-8. En determinadas realizaciones de la presente invención, una composición farmacéutica comprende uno o más ésteres de ácido graso, tales como, aunque sin limitación, los disponibles comercialmente de Sasol, de Hamburgo, Alemania, bajo la marca comercial SOFTIGEN®.
Puede estar presente un compuesto anfifílico en una composición farmacéutica de la presente invención a una concentración de entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 30 % en peso o cualquier intervalo entre los mismos, aunque sin limitación, de entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 20 % en peso o de entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 15 % en peso. En determinadas realizaciones de la presente invención, se encuentra presente un compuesto anfifílico en una composición farmacéutica de la presente invención a una concentración de aproximadamente 10 % en peso.
Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender, además, uno o más excipientes. Los excipientes para el uso en composiciones farmacéuticas son bien conocidos de la técnica y pueden encontrarse ejemplos en Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, R. C. et al., APhA Publications; 5a ed., 2005). Entre las clases de excipientes pueden incluirse, aunque sin limitarse a ellos, un emoliente, un humectante, un cosolvente, un modificador del pH, un agente hidrófugo, un agente antiespumante, un surfactante, un solubilizador, un agente humectante, un potenciador de la penetración, un antioxidante y/o un solvente. Los excipientes pueden estar presentes en una composición farmacéutica de la presente invención a cualquier concentración adecuada.
En realizaciones particulares de la presente invención, una composición farmacéutica puede comprender, además, un cosolvente. Puede estar presente un cosolvente en una composición farmacéutica de la presente invención a una concentración de entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 30 % en peso o cualquier intervalo entre los mismos, aunque sin limitación, entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 20 % en peso o entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 15 % en peso. En determinadas realizaciones de la presente invención, se encuentra presente un cosolvente en una composición farmacéutica de la presente invención a una concentración de entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 15 % en peso.
Entre los cosolventes ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, un éster de ácido graso, propilenglicol, glicerol y polietilenglicol. En algunas realizaciones de la presente invención, un cosolvente puede comprender un aceite neutro. En determinadas realizaciones de la presente invención, un cosolvente comprende un triglicérido caprílico y/o cáprico, tal como, aunque sin limitación, los disponibles comercialmente de Sasol, de Hamburgo, Alemania, bajo la marca comercial MIG<l>Y<o>L®.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender un humectante. Puede utilizarse cualquier humectante o combinación de humectantes adecuado. Puede estar presente un humectante en una composición farmacéutica de la presente invención a una concentración de entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 25 % en peso o cualquier intervalo entre los mismos, tal como, aunque sin limitación, entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 20 % en peso o entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 15 % en peso. En determinadas realizaciones de la presente invención, se encuentra presente un humectante en una composición farmacéutica de la presente invención a una concentración de entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 15 % en peso.
Entre los humectantes ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, glicoles, tales como alcohol polihídrico, monoetil éter de dietilenglicol y metoxipolietilenglicol; gliceroles, tales como propilenglicol, glicerol, isopropanol, etanol, etilenglicol, polietilenglicol, etoxidiglicol o mezclas de los mismos; polioles de azúcar, tales como sorbitol, xilitol y maltitol; polioles, tales como polidextrosas; isosórbido de dimetilo; quilaya; urea, y cualquier combinación de los mismos. En realizaciones particulares de la presente invención, un humectante comprende un alquilenglicol, tal como hexilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol, y cualquier combinación de los mismos.
COMPOSICIONES PARA EL CUIDADO ORAL.
La composición electroquímica puede ser una composición para el cuidado oral, para la aplicación tópica en el tejido mucoso de la cavidad oral, en el tejido gingival de la cavidad oral, en la superficie de los dientes, o cualquier combinación de los mismos. Entre los ejemplos de afecciones orales tratadas con dichos activos para el cuidado oral se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, cambios cosméticos y estructurales en los dientes, blanqueamiento, blanqueamiento de manchas, eliminación de manchas, eliminación de la placa, eliminación del sarro, prevención y tratamiento de cavidades, encías inflamadas y/o sangrantes, heridas mucosas, lesiones, úlceras, úlceras aftosas, úlceras bucales y abscesos dentarios, halitosis, erosión dentaria, gingivitis y/o enfermedad periodontal. Se indican afecciones orales adicionales en el documento n.° WO 02/02096A2.
La composición electroquímica puede incluir uno o más aditivos para el cuidado oral. El activo para el cuidado oral puede ser cualquier material que se reconozca generalmente como seguro para el uso en la cavidad oral que proporcione cambios en la salud global de la cavidad oral y, específicamente, el estado de las superficies orales con las que entra en contacto el activo para el cuidado oral. La composición electroquímica puede comprender uno o múltiples aditivos para el cuidado oral.
También se encuentra contemplado que un único producto para el cuidado oral pueda comprender múltiples composiciones electroquímicas, cada una de las cuales comprenda uno o más aditivos para el cuidado oral. Algunos aditivos para el cuidado oral que resultan adecuados para el uso en la composición electroquímica se analizan más en detalle posteriormente.
La composición electroquímica puede incluir uno o más agentes gelificantes, los cuales también pueden actuar como un agente adhesivo para adherir la composición electroquímica a la pluralidad de dientes. La concentración del agente gelificante puede ser superior a aproximadamente 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, o inferior a aproximadamente 80, 70, 60, 50, 40, 30 o 20 por ciento en peso de la composición electroquímica.
Se indican agentes gelificantes y/o agentes de adhesión adecuados que resultan útiles en la presente invención, en los documentos n.° US 6.649.147, n.° US 6.780.401, n.° 2004/0102554, n.° 2005/0089819, n.° 2003/0152528, n.° US 6.419.906 y n.° 2005/0100515. Entre algunos de los agentes de gelificación o agentes de adhesión pueden incluirse silicona, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, copolímero de éter polialquilvinílico-ácido maleico (copolímero PVM/MA), tales como, Gantrez AN 119, AN 139 y S-97, alcohol polivinílico, alcohol poliacrílico, poloxámero-407 (Pluronic), copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo (copolímero PVP/VA), tal como PVP/VA Luviskol VA y Plasdone S, polivinilpirrolidona (PVP, p. ej., K-15 a K-120), Polycuaterium-11 (Gafquat 755N), Polyquaterium-39 (Merquat plus 3330), carbómero o carboxipolimetileno (Carbopol), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, gelatina y sal alginato, tal como alginato sódico, gomas naturales tales como goma karaya, goma xantana, goma guar, goma arábiga, goma tragacanto y mezclas de los mismos.
Puede incluirse un humectante o plastificador en la composición electroquímica., incluyendo glicerina, sorbitol, polietilenglicol, propilenglicol y otros alcoholes polihídricos comestibles. Los humectantes pueden estar presentes en una proporción de entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 95 %, o de entre aproximadamente 50 % y aproximadamente 80 %, en peso de la composición electroquímica. Una composición electroquímica puede incluir, además, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, opacificadores y agentes colorantes.
La composición electroquímica de la presente invención puede comprender un agente antisarro no electroquímico. Los principios activos antisarro para el uso en productos para el cuidado dental incluyen fosfatos. Entre los fosfatos se incluyen pirofosfatos, polifosfatos, polifosfatos y mezclas de los mismos. Los pirofosfatos son de entre los más conocidos para el uso en los productos para el cuidado dental. Los iones pirofosfato se transportan hasta los dientes y se derivan a partir de sales pirofosfato. Entre las sales pirofosfato útiles en las presentes composiciones se incluyen las sales pirofosfato de metal diálcali, sales pirofosfato de metal tetra-álcali y mezclas de las mismas. Las especies preferentes son dihidrógenopirofsofato de disodio (Na<2>H<2>P<2>O<z>), pirofosfato tetrasódico (Na<4>P<2>O<z>) y pirofosfato tetrapotásico (K<4>P<2>O<7>) en sus formas no hidratadas, así como hidratadas. Aunque pueden utilizarse cualesquiera de las sales pirofosfato anteriormente mencionadas, la sal pirofosfato tetrasódico resulta preferente. En una realización, la composición electroquímica comprende entre aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 5 % de un pirofosfato en peso de la composición electroquímica. En otra realización, la composición electroquímica comprende entre aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 3 % de un pirofosfato en peso de la composición electroquímica.
Las sales pirofosfato se describen en mayor detalle en Kirk y Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, tercera edición, volumen 17, Wiley-Interscience Publishers (1982). Entre los activos anticálculo adicionales se incluyen pirofosfatos o polifosfatos dados a conocer en la patente US n.° 4.590.066, concedida a Parran y Sakkab el 20 de mayo de 1986; poliacrilatos y otros policarboxilatos, tales como los dados a conocer en la patente US n.° 3.429.963 concedida a Shedlovsky el 25 de febrero de 1969, y la patente US n.° 4.304.766 concedida a Chang el 8 de diciembre de 1981, y la patente US n.° 4.661.341 concedida a Benedict y Sunberg el 28 de abril de 1987; poliepoxisuccinatos, tales como los dados a conocer en la patente US n.° 4.846.650 concedida a Benedict, Bush y Sunberg el 11 de julio de 1989; ácido etilendiaminotetracético tal como se ha dado a conocer en la patente británica n.° 490.384 de 15 de febrero de 1937; ácido nitrilotriacético y compuestos relacionados tal como se dan a conocer en la patente US n.° 3.678.154 concedida a Widder y Briner el 18 de julio de 1972; polifosfonatos tal como se dan a conocer en la patente US n.° 3.737.533 concedida a Francis el 5 de junio de 1973, y la patente US n.° 3.988.443 concedida a Ploger, Schmidt-Dunker y Gloxhuber el 26 de octubre de 1976, y la patente US n.° 4.877.603 concedida a Degenhardt y Kozikowski el 31 de octubre de 1989. Entre los fosfatos anticálculos se incluyen pirofosfatos de potasio y sodio; tripolifosfato sódico; difosfonatos, tales como etano-1-hidroxi-1,1-difosfonato, 1-azacicloheptano-1,1-difosfonato y difosfonatos de alquilo lineales; ácidos carboxílicos lineales y citrato de sodio-zinc.
Entre los principios activos que pueden utilizarse en sustitución o en combinación con la sal pirofosfato se incluyen materiales conocidos tales como polímeros aniónicos sintéticos, incluyendo poliacrilatos y copolímeros de anhídrido o ácido maleico, y éter metilvinílico (p. ej., Gantrez), tal como se indica en, por ejemplo, la patente US n.° 4.627.977, de Gaffar et al., así como, p. ej., ácido poliamino-propano-sulfónico (AMPS), trihidrato de citrato de zinc, polifosfatos (p. ej., tripolifosfato, hexametafosfato), difosfonatos (p. ej., EHDP, AHP), polipéptidos (tales como los ácidos poliaspártico y poliglutámico), y mezclas de los mismos. Entre otros principios activos antisarros se incluyen el hexametafosfato sódico.
La composición electroquímica de la presente invención puede comprender, además, un agente anticaries no electroquímico. Las fuentes de ion fluoruro son bien conocidos para el uso en composiciones para el cuidado oral como principios activos anticaries. Los iones fluoruro están contenidos en varias composiciones para el cuidado oral con este propósito, particularmente en pastas dentífricas. Entre las patentes que dan a conocer tales pastas dentífricas se incluyen la patente US n.° 3.538.230, 3 de noviembre de 1970, de Pader et al.; la patente US n.° 3.689.637, 5 de septiembre de 1972, de Pader; la patente US n.° 3.711.604, 16 de enero de 1973, de Colodney et al.; la patente US n.° 3.911.104, 7 de octubre de 1975, de Harrison; la patente US n.° 3.935.306, 27 de enero de 1976, de Roberts et al.; y la patente US n.° 4.040.858, 9 de agosto de 1977, de Wason.
La aplicación de iones fluoruro en el esmalte dental sirve para proteger los dientes frente a la caries. Puede utilizarse una amplia diversidad de materiales que rinde iones fluoruro, como fuentes de fluoruro soluble en las composiciones electroquímicas de la invención. Se encuentran ejemplos de materiales adecuados que rinde ion fluoruro en Briner et al., patente US n.° 3.535.421, publicada el 20 de octubre de 1970, y Widder et al., patente US n.° 3.678.154, publicada el 18 de julio de 1972. Entre las fuentes de ion fluoruro preferentes para el uso en la presente memoria se incluyen fluoruro estanoso, monofluorofosfato, fluoruro sódico, fluoruro potásico y fluoruro amónico. El fluoruro sódico resulta particularmente preferente. Preferentemente, las composiciones electroquímicas de la invención proporcionan entre aproximadamente 50 y 10.000 ppm, más preferentemente entre aproximadamente 100 y 3000 ppm, de iones fluoruro en las soluciones acuosas que entran en contacto con las superficies dentarias al utilizarlas con la tira de material utilizada en la boca. Entre otros principios activos anticaries se incluyen el xilitol.
La composición electroquímica de la presente invención puede comprender un agente antimicrobiano no electroquímico. Entre los agentes antimicrobianos no electroquímicos pueden incluirse, aunque sin limitación, 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol, denominado habitualmente triclosán, y descrito en The Merck Index, 11a edición (1989), página 1529 (entrada n.° 9573) en la patente US n.° 3.506.720, y en la solicitud de patente europea n.° 0.251.591 de Beecham Group, PLC, publicada el 7 de enero de 1988; ácido ftálico y sus sales, incluyendo, aunque sin limitación, las dadas a conocer en la patente US n.° 4.994.262, de 19 de febrero de 1991; ácido monopertálico sustituido y sus sales y ésteres, tal como se da a conocer en las patentes US n.° 4.990.329, de 5 de febrero de 1991, n.° 5.110.583, de 5 de mayo de 1992, y n.° 4.716.035, de 29 de diciembre de 1987, todas de Sampathkumar; preferentemente monoperoxi ftalato de magnesio, clorhexidina (Merck Index, n.° 2090), alexidina (Merck Index, n.° 222); hexitidina (Merck Index, n.° 4624), sanguinarina (Merck Index, n.° 8320), cloruro de benzalconio (Merck Index, n.° 1066), salicianilida (Merck Index, n.° 8299), bromuro de domifeno (Merck Index, n.° 3411), cloruro de cetilpiridinio (CPC) (Merck Index, n.° 2024), cloruro de tetradecilpiridinio (TPC), cloruro de N-tetradecil-4-etilpiridinio (TDEPC), octenidina, delmopinol, octapinol y otros derivados piperidino, preparaciones de nicina, principios activos de zinc/ion estanoso; antibióticos, tales como augmentina, amoxicilina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina y metronidazol, y análogos y sales de los anteriormente indicados; aceites esenciales, incluyendo timol, geraniol, carvacrol, citral, hinokitiol, eucaliptol, catecol (particularmente 4-alil-catecol), metales de iones metálicos (p. ej., plata, cobre, zinc, etc.) y mezclas de los mismos; salicilato de metilo; clorito y sales metálicas de clorito, y mezclas de la totalidad de los anteriores.
La composición electroquímica de la presente invención puede comprender un agente antiinflamatorio no electroquímico o un agente antisensibilidad no electroquímico. Entre los agentes antiinflamatorios pueden incluirse, aunque sin limitarse a ellos, principios activos antiinflamatorios no esteroideos o AINE, tales como ketorolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, aspirina, ketoprofeno, piroxicam y ácido meclofenámico. La utilización de los AINE, tales como el ketorolaco, se reivindica en la patente US n.° 5.626.838, publicada el 6 de mayo de 1997. En ella se dan a conocer métodos de prevención y/o tratamiento del carcinoma espinocelular primario o recurrente de la cavidad oral u orofaringe mediante la administración tópica en la cavidad oral u orofaringe de una cantidad eficaz de un AINE.
Entre los agentes antisensibilidad pueden incluirse nitrato potásico, aceite de clavo (eugenol) y otros agentes/principios activos herbales o saborizantes.
Los nutrientes pueden mejorar la afección de la cavidad oral y pueden estar incluidos en las composiciones electroquímicas. La composición electroquímica de la presente invención puede comprender un complemento nutritivo no electroquímico que puede incluir minerales, vitaminas, suplementos nutricionales orales, suplementos nutricionales entéricos y mezclas de los mismos.
Entre los minerales que pueden incluirse con las composiciones electroquímicas de la presente invención se incluyen calcio, fósforo, flúor, zinc, manganeso, potasio y mezclas de los mismos. Dichos minerales se dan a conocer en Drug Facts and Comparisons (servicio de información de medicamentos en hojas sueltas), Wolters Kluwer Company, St. Louis, Mo., COPYRIGHT 1997, páginas 10 a 17.
Pueden incluirse vitaminas con minerales o utilizarse por separado. Entre las vitaminas se incluyen las vitaminas C y D, tiamina, riboflavina, pantotenato cálcico, niacina, ácido fólico, nicotinamida, piridoxina, cianocobalamina, ácido paraaminobenzoico, bioflavonoides y mezclas de los mismos. Dichas vitaminas se dan a conocer en Drug Facts and Comparisons (servicio de información de medicamentos en hojas sueltas), Wolters Kluwer Company, St. Louis, Mo., COPYRIGHT 1997, páginas 3 a 10.
Entre los complementos nutricionales orales se incluyen aminoácidos, lipotrópicos, aceite de pescado y mezclas de los mismos, tal como se da a conocer en Drug Facts and Comparisons (servicio de información de medicamentos en hojas sueltas), Wolters Kluwer Company, St. Louis, Mo., COPYRIGHT.1997, páginas 54-54e. Entre los aminoácidos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, L-triptófano, L-lisina, metionina, treonina, levocarnitina o L-carnitina, y mezclas de los mismos. Entre los lipotrópicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, colina, inositol, betaína, ácido linoleico, ácido linolénico y mezclas de los mismos. El aceite de pescado contiene grandes cantidades de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (N-3), ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico.
Entre los complementos nutricionales entéricos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, productos proteicos, polímeros de glucosa, aceite de maíz, aceite de cártamo, triglicéridos de cadena intermedia, tal como se da a conocer en Drug Facts and Comparisons (servicio de información de medicamentos en hojas sueltas), Wolters Kluwer Company, St. Louis, Mo., COPYRIGHT.1997, páginas 55 a 57. Agente de ajuste del pH
Material alcalino.
Puede estar presente un material alcalino para ajustar el pH y/o mantener el pH de la composición según la presente invención. La cantidad de material alcalino es de entre aproximadamente 0,001 % y aproximadamente 20 %, preferentemente de entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 10 %, y más preferentemente de entre aproximadamente 0,05 % y aproximadamente 3 % en peso de la composición.
Son ejemplos del material alcalino, hidróxido sódico, hidróxido potásico y/o hidróxido de litio, y/o el óxido de metal alcalino, tal como óxido de sodio y/o potasio, o mezclas de los mismos. Preferentemente, la fuente de basicidad es hidróxido sódico o hidróxido potásico, preferentemente hidróxido sódico.
Ácido.
La composición electroquímica de la presente invención puede comprender un ácido. En la presente memoria puede utilizarse cualquier ácido conocido por el experto en la materia. Habitualmente, la composición en la presente memoria puede comprender hasta aproximadamente 20 %, preferentemente entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 10 %, más preferentemente entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 5 %, todavía más preferentemente entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 3 % en peso de la composición total de un ácido.
Los ácidos adecuados se seleccionan del grupo que consiste en un ácido monocarboxílico y policarboxílico o una mezcla de los mismos, un ácido percarboxílico o una mezcla de los mismos, un ácido carboxílico sustituido o una mezcla de los mismos, y mezclas de los mismos. Entre los ácidos carboxílicos útiles en la presente memoria se incluyen los ácidos C1-6 lineales o los ácidos cíclicos que contienen por lo menos aproximadamente 3 carbonos. La cadena carbonada lineal o cíclica del ácido carboxílico puede sustituirse con un grupo sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, éster, éter, grupos alifáticos que presentan entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6, más preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 átomos de carbono, y mezclas de los mismos.
Los ácidos monocarboxílicos y policarboxílicos adecuados se seleccionan del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, ácido tartárico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido propiónico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico y mezclas de los mismos.
Los ácidos percarboxílicos adecuados se seleccionan del grupo que consiste en ácido peracético, ácido percarbónico, ácido perbórico y mezclas de los mismos.
Los ácidos carboxílicos sustituidos adecuados se seleccionan del grupo que consiste en un aminoácido o una mezcla del mismo, un ácido carboxílico halogenado o una mezcla del mismo, y mezclas de los mismos.
Los ácidos preferentes para la utilización en la presente memoria se seleccionan del grupo que consiste en ácido láctico, ácido cítrico y ácido ascórbico, y mezclas de los mismos. Los ácidos más preferentes para la utilización en la presente memoria se seleccionan del grupo que consiste en ácido láctico y ácido cítrico, y mezclas de los mismos. Un ácido todavía más preferente para la utilización en la presente memoria es el ácido láctico.
Los ácidos adecuados se encuentran disponibles comercialmente de JBL, T&L o Sigma. El ácido láctico se encuentra comercialmente disponible de Sigma y Purac.
Métodos de utilización.
La presente invención se refiere, además, a métodos de utilización de las composiciones de la presente invención para proporcionar beneficios de desinfección, limpieza y salud.
Los métodos para el tratamiento de heridas que comprenden la puesta en contacto de la herida que necesita tratamiento con una composición de la presente invención y la exposición de la composición a una corriente, se han dado a conocer, aunque no según la invención, según las reivindicaciones.
La presente invención comprende, además, un método de desinfección de una superficie, en el que el método comprende las etapas de puesta en contacto de la superficie con una composición de la presente invención y la exposición de la composición a una corriente.
La presente invención comprende, además, un método de eliminación de una película biológica en una superficie, en el que el método comprende las etapas de puesta en contacto de la película biológica con una composición de la presente invención y la exposición de la composición a una corriente.
La presente invención se refiere, además, a un método para el tratamiento o limpieza de la cavidad oral, incluyendo los dientes o dentadura postiza (dentro o fuera de la cavidad oral), que comprende la puesta en contacto de la cavidad oral (incluyendo dientes o dentadura postiza) que necesita tratamiento o limpieza, con la composición electroquímica., y la exposición de la composición a una corriente, en donde el método de tratamiento es no según la invención según las reivindicaciones.
Envasado.
Las composiciones electroquímicas de la presente invención pueden envasarse en cualquier envase adecuado para la administración de las composiciones electroquímicos para su uso. En un aspecto preferente, el envase puede comprender tereftalato de polietileno, polietileno de alta densidad, polietileno de baja densidad, o combinaciones de los mismos. Además, preferentemente, el envase puede dosificarse a través de un tapón en la parte superior del envase, de manera que la composición salga de la botella por una abertura en el tapón. En un aspecto, la abertura en el tapón puede contener, además, una ventana para facilitar la administración de las dosis.
En otro aspecto, el envase puede comprender múltiples compartimientos, preferentemente dos compartimientos, con una primera composición en un primer compartimiento y una segunda composición en un segundo compartimiento. Se entenderá que el mediador electroquímico y sal nitrito pueden incluirse en cualquiera de los dos o en ambos compartimientos, el primero y el segundo. En un aspecto preferente, la primera composición puede comprender el mediador electroquímico y la segunda composición puede comprender la sal nitrito.
La generación de los gasotransmisores generados a partir de la presente invención pueden evaluarse utilizando un método de blanqueamiento de índigo-carmín.
MÉTODO DE ENSAYO DE BLANQUEAMIENTO CON ÍNDIGO-CARMÍN.
Se prepara una solución del mediador electroquímico. en solución acuosa salina de gasotransmisor al 1 % que contiene 2 ppm de índigo-carmín como el indicador de blanqueamiento. Se registra el espectro de UV/vis.
La solución se introduce en una celda que comprende electrodos de carbono y un potenciostato, y se incrementa el potencial a un nivel superior al potencial redox del mediador. Se registra el espectro de UV/vis. después de diez minutos. La reducción de la intensidad del pico de absorción de luz visible del índigo-carmín a 610 nm se utiliza para determinar la eficacia del activador. Los activadores de la presente invención se consideran adecuados si la intensidad del pico de absorción del índigo-carmín se reduce más que en una solución de control que no contiene sal de gasotransmisor.
El óxido nítrico generado a partir de la presente invención puede evaluarse utilizando un método de diaminoantraquinona.
MÉTODO DE ENSAYO DE ÓXIDO NÍTRICO.
Se prepara una solución del mediador electroquímico que contiene 1 % de una sal de nitrito o nitrato, tal como se ha indicado anteriormente, y 10 ppm de 1,2-diamono-antraquinona en 75/25 v/v de agua-alcohol isopropílico. Se registra el espectro de UV/vis.
La solución se introduce en una celda que comprende electrodos de carbono y un potenciostato, y se incrementa el potencial a un nivel superior al potencial redox del mediador. Se registra el espectro de UV/vis. después de diez minutos. La reducción de la intensidad del pico de absorción de luz visible de la 1,2-diamino-antraquinona a 540 nm se utiliza para determinar la eficacia del activador. Los activadores de la presente invención se consideran adecuados si la intensidad del pico de absorción se reduce más que en una solución de control que no contiene nitrito.
MÉTODO DE ENSAYO DE SULFURO DE HIDRÓGENO.
Se prepara una solución del mediador electroquímico que contiene 1 % de una sal sulfito, sulfato o tiosulfato, tal como se ha indicado anteriormente.
La solución se introduce en una celda que comprende electrodos de carbono y un potenciostato, y se incrementa el potencial a un nivel superior al potencial redox del mediador. Tras 10 minutos de electrolisis, la solución se somete a ensayo para sulfuro de hidrógeno utilizando papel de acetato de plomo, por ejemplo. Los activadores de la presente invención se consideran adecuados en el caso de que el ensayo para sulfuro de hidrógeno dé un resultado positivo.
Ejemplos
A continuación, se proporcionan ejemplos no limitativos de diversas composiciones de la presente invención, y que ejemplifican composiciones y métodos de ensayo y uso de las mismas.
Composiciones generadoras de óxido nítrico.
Se prepararon formulaciones tópicas que contenían diaminoantroquinona como indicador de formación de óxido nítrico, de acuerdo con la Tabla 1.
Tabla 1
Las formulaciones se introdujeron en una celda que comprendía electrodos de carbono y un potenciostato. Se aplicó un potencial de 1,3 V a las formulaciones. Se registró el espectro de UV/vis. después de diez minutos. La reducción de la intensidad del pico de absorción de luz visible de la 1,2-diamino-antraquinona a 540 nm indica que se ha formado óxido nítrico.
Composiciones generadoras de sulfuro de hidrógeno.
Se prepararon formulaciones tópicas de acuerdo con la Tabla 2.
Tabla 2
Las formulaciones se introdujeron en una celda que comprendía electrodos de carbono y un potenciostato. Se aplicó un potencial de 1,3 V a las formulaciones. Se puso en contacto papel de acetato de plomo con la formulación tras diez minutos para indicar la generación de sulfuro de hidrógeno.
Como vendajes o apósitos de la presente invención, las figuras 1 a 3 son esquemas generales que muestran la construcción general de vendajes o apósitos de muestra de la presente invención.
La figura 1 muestra una vista en planta esquemática de un apósito para heridas que integra una composición de materia gasotransmisora de la presente invención, que además muestra una realización de un sistema de liberación de gasotransmisor según una realización de la presente invención.
La figura 1 muestra un esquema de un apósito para heridas 1 que incluye un material de apósito para heridas 2 que soporta ánodo 3 y cátodo 4 que, a su vez, están conectados mediante conexión eléctrica 3a de ánodo y conexión eléctrica 4a de cátodo, respectivamente. El ánodo 3 y el cátodo 4 aplican una corriente desde la batería 4 y controlada por el controlador de voltaje 6 para impulsar la reacción de la composición de materia generadora de gasotransmisor para producir un gas gasotransmisor terapéutico, tal como óxido nítrico (NO) o sulfuro de hidrógeno. En muchas realizaciones ejemplares, pueden utilizarse baterías de tipo moneda.
La figura 2 muestra un esquema de una vista en alzado de un apósito para heridas 1 que incluye un material de apósito para heridas 2 que soporta ánodo 3 y cátodo 4 que, a su vez, están conectados mediante conexión eléctrica 3a de ánodo y conexión eléctrica 4a de cátodo, respectivamente. El ánodo 3 y el cátodo 4 aplican una corriente desde la batería 4 y controlada por el controlador de voltaje 6 para impulsar la reacción de la composición de materia generadora de gasotransmisor para producir un gas terapéutico, tal como óxido nítrico (NO) o sulfuro de hidrógeno (H<2>S). La figura 2 muestra, además, una capa de gasotransmisor 7 que comprende un material portador adaptado para contener por lo menos una composición generadora de gasotransmisor y para someterla al efecto de un voltaje aplicado por estar en contacto eléctrico con el ánodo 3 y el cátodo 4, para que de esta manera se impulse su reacción electrolítica.
La solución acuosa, emulsión, sólido, gel, hidrogel, organogel o película, o combinación de una composición de solución acuosa y un material, tal como una película, puede incorporarse en un material portador.
El material portador puede ser cualquier material o combinación de materiales que resulte eficaz para contener y conservar la composición o composiciones generadoras de gasotransmisor, tal como un vendaje, gasa, espuma, esponja, hidrogel, hidrocoloide, hidrofibra, apósito oclusivo, composición adhesiva o andamiaje, que puede situarse en una herida u otro sitio terapéutico para que una cantidad y concentración terapéuticamente eficaz del gasotransmisor o gasotransmisores ejerza su efecto.
Las dimensiones del vendaje o apósito (tal como el tamaño, la forma y el grosor), así como el tipo de materiales utilizado para contener los componentes de la reacción electrolítica y portador asociado, pueden seleccionarse de acuerdo con la exposición deseada del sitio diana a la composición generadora de gasotransmisor, tal como apreciará el experto ordinario en los campos de la farmacocinética y la medicina.
En algunas realizaciones, el vendaje o apósito puede construirse con respecto a la necesidad de proporcionar un gasotransmisor suficiente para permitir eficazmente la difusión del gasotransmisor hacia el interior del tejido en el sitio diana durante el tiempo, de manera que la cantidad y velocidad de la liberación de los gasotransmisores esté regulada correspondiente mediante ajuste de la cantidad y/o formulación de la composición o composiciones generadoras de gasotransmisor y/o mediante la corriente aplicada que impulsa la reacción electrolítica.
En algunas realizaciones, el apósito o vendaje puede construirse de manera que mantenga suficientes gasotransmisores en el sitio diana durante el tiempo, mediante la incorporación de adhesivos apropiados en el apósito o vendaje en aplicaciones tópicas, de manera que retenga eficazmente el gasotransmisor o gasotransmisores en contacto terapéutico con el sitio de tejido diana, para permitir la difusión hacia el interior de la superficie del tejido.
La figura 3 muestra una vista en planta esquemática de un apósito para heridas que integra una composición de materia gasotransmisora de la presente invención, que además muestra una realización de un sistema de liberación de gasotransmisor de otra realización de la presente invención.
La figura 3 muestra un esquema de un apósito para heridas 11 que incluye un material de apósito para heridas 12 que soporta ánodo 13 y cátodo 14 que, a su vez, están conectados mediante conexión eléctrica 13a de ánodo y conexión eléctrica 14a de cátodo, respectivamente. El ánodo 13 y el cátodo 14 aplican una corriente desde el conector 15 que está conectado a una fuente de energía externa (no ilustrada) para impulsar la reacción de la composición de materia generadora de gasotransmisor para producir un gas terapéutico, tal como óxido nítrico (NO) o sulfuro de hidrógeno. La fuente de energía externa puede incluir un controlador de voltaje.
Se apreciará que los apósitos de la presente invención pueden incorporarse dentro de, y los vendajes de la presente invención pueden encontrarse en cualquier forma de, vendajes de acuerdo con diseños y fabricación conocidos, incluyendo vendajes adhesivos, incluyendo los que pueden proporcionarse con zonas circundantes adhesivas del sitio diana y que están adaptados para formar una barrera a los vapores en torno a la zona del sitio diana, para la mejor aplicación del gasotransmisor o gasotransmisores.
La figura 4 es un gráfico del óxido nítrico durante el tiempo que muestra que el cuerpo humano utiliza hábilmente el óxido nítrico en varias etapas de la cicatrización de las heridas entre varios tipos celulares diferentes.
La presente invención incluye, además, medios para controlar los niveles de gasotransmisor en el sitio, zona o volumen aplicado, mediante el control activo de la corriente y/o voltaje aplicado a la reacción electrolítica.
La figura 5 es un gráfico de óxido nítrico (NO) durante el tiempo que muestra un ejemplo de la variación en los niveles aplicados de óxido nítrico en un sitio de herida de acuerdo con una realización del método de la presente invención. Este gráfico muestra que el nivel de óxido nítrico es relativamente alto durante la etapa de desinfección de heridas, relativamente más bajo durante el inicio de la regeneración del tejido y mínima durante el completado de la cicatrización, y esto varía temporalmente en los diversos tipos celulares. De acuerdo con lo anterior, la presente invención permite variar la dispensación y aplicación de un gasotransmisor a lo largo de un periodo terapéutico de manera que permita un uso más eficiente del gasotransmisor a lo largo de ese periodo terapéutico. Lo anterior puede conseguirse mediante el control por microprocesador a lo largo de la cantidad, tiempos y duración de la aplicación de corriente en la celda electrolítica. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la presente invención puede incluir un microprocesador de control opcional que puede ejercer un control sobre la batería o la fuente de energía externa. El microprocesador puede programarse para incluir una función de temporizador, así como un controlador de voltaje para controlar la aplicación de la corriente en la celda electrolítica. La figura 5 muestra varias zonas (tales como los picos 1 y otros) y zonas 2 y 3 de un nivel más bajo de generación de gasotransmisor (óxido nítrico) que puede producirse mediante el controlador microprocesador de manera que proporcione una administración regulada. El perfil de generación de óxido nítrico puede variarse o repetirse en dos o más ciclos y/o en dos o más sitios.
El microprocesador de control también puede utilizarse para variar la aplicación de un gasotransmisor espacialmente con respecto a zonas de un único apósito o entre varios apósitos aplicados contemporáneamente.
La figura 6 es un gráfico de óxido nítrico (NO) durante el tiempo que muestra la variación en la generación de óxido nítrico en un sitio de herida, que demuestra un control en tiempo real discreto de la producción/concentración de óxido nítrico de acuerdo con una realización del método de la presente invención. Dicho gráfico muestra claramente el control variable de la concentración de óxido nítrico que permite el control espacial discreto y/o temporal en tiempo real de la producción de óxido nítrico y efecto terapéutico asociado.
Las partes electrónicas impulsoras de la reacción del apósito o vendaje pueden seleccionarse de acuerdo con requisitos espaciales y otros requisitos prácticos en términos de si puede utilizarse la batería en la placa o una fuente de energía externa, así como con respecto a la cantidad de corriente que podría requerirse a lo largo del marco temporal terapéutico previsto de aplicación del gasotransmisor. En algunos apósitos o vendajes, puede regularse la cantidad y velocidad de liberación de los gasotransmisores mediante el ajuste de la cantidad y/o formulación de la composición o composiciones generadoras de gasotransmisor, así como mediante el control activo de la corriente y/o voltaje aplicado en la reacción electrolítica durante el tiempo.
El apósito según la invención está destinado al uso en métodos de tratamiento de una diversidad de traumatismos y estados patológicos mediante la aplicación de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un gasotransmisor en los mismos. Lo anterior se lleva a cabo llevando una composición según la presente invención hasta una proximidad terapéutica (lo que significa suficiente proximidad para poder administrar eficazmente una dosis del gasotransmisor generado en la reacción electrolítica que implica las composiciones generadoras de gasotransmisor) con un tejido afectado por enfermedad o traumatismo, exponiendo la composición a un voltaje. Los métodos terapéuticos de la presente invención pueden ponerse en prácticamente la utilización de los apósitos o vendajes de la presente invención, o mediante otras disposiciones en las que la composición según la presente invención se aplique en proximidad terapéutica a un tejido afectado por enfermedad o traumatismo, y después se exponga a un voltaje.
Entre dichos métodos se incluye generalmente un método de tratamiento de una herida en un sitio diana de herida, en el que el método comprende las etapas de: (a) llevar el sitio diana de herida hasta una proximidad terapéutica a una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y (b) exponer la composición a un voltaje.
La presente invención también puede aplicarse al tratamiento de una amplia diversidad de estados patológicos. Entre ellos se incluyen un método de tratamiento del acné vulgar en un sitio diana afectado por acné vulgar, en el que el método comprende las etapas de: (a) llevar el sitio diana afectado por acné vulgar hasta una proximidad terapéutica a una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y (b) exponer la composición a un voltaje.
Se da a conocer, aunque no según la invención según se reivindica, un método de tratamiento de úlceras de la piel en un sitio diana ulcerado, en el que el método comprende las etapas de: (a) llevar el sitio diana ulcerado hasta una proximidad terapéutica a una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y (b) exponer la composición a un voltaje.
Se da a conocer, aunque no según la invención según se reivindica, un método de tratamiento de un virus, en el que el método comprende las etapas de: (a) llevar el virus hasta una proximidad terapéutica a una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y (b) exponer la composición a un voltaje.
Debe entenderse que toda limitación numérica máxima proporcionada a lo largo de la presente especificación incluye toda limitación numérica mínima, como si dichas limitaciones numéricas mínimas se hubiesen escrito expresamente en la presente memoria. Toda limitación numérica mínima proporcionada a lo largo de la presente especificación incluye toda limitación numérica máxima, como si dichas limitaciones numéricas máximas se hubiesen escrito expresamente en la presente memoria. Todo intervalo numérico proporcionado a lo largo de la presente especificación incluirá todo intervalo numérico más estrecho que se encuentra comprendido dentro de dicho intervalo numérico más amplio, como si dichos intervalos numéricos más estrechos se hubiesen escrito expresamente en la presente memoria.
Referencias:
1. Wang, R. Gasotransmitters: growing pains and joys. Trends Biochem. Sci. 39, 227-32 (2014).
2. Mustafa, A. K., Gadalla, M. M. y Snyder, S. H. Signaling by gasotransmitters. Sci. Signal. 2, re2 (2009).
3. Richter-Addo, G. B., Legzdins, P. & Burstyn, J. Introduction: Nitric Oxide Chemistry. Chem. Rev. 102, 857-860 (2002).
4. Tinajero-Trejo, M., Jesse, H. E. & Poole, R. K. Gasotransmitters, poisons, and antimicrobials: it's a gas, gas, gas! F1000Prime Rep. 5, 28, 2013.
5. Agrawal, R. P. et al. A Clinical Trial of Nitrosense patch for the treatment of patients with painful diabetic neuropathy. The Journal of the Association of Physicians of India 62, 385-90 (2014).
6. Yuen, K. C. J., Baker, N. R. & Rayman, G. Treatment of Chronic Painful Diabetic Neuropathy With Isosorbide Dinitrate Spray: A double-blind placebo-controlled cross-over study. Diabetes Care 25, 1699-1703 (2002).
7. SMITH, D. J., Lopez, M. y LOPEZ-JARAMILLO, P. TOPICAL NITRIC OXIDE DONOR DEVICES. (2006). at <https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf;jsessionid=36A578F20F49195A433F5 F30F329F4FC.wapp2nB?docId=WO2006058318&recNum=1&maxRec=&office=&prevF ilter=&sortOption=&queryString=&tab=PCTDescription>
8. Kida, K., Marutani, E., Nguyen, R. K. & Ichinose, F. Inhaled hydrogen sulfide prevents neuropathic pain after peripheral nerve injury in mice. Nitric Oxide 46, 87-92 (2015).
9. Jung, J. & Jeong, N. Y. Hydrogen sulfide controls peripheral nerve degeneration and regeneration: a novel therapeutic strategy for peripheral demyelinating disorders or nerve degenerative diseases. Neural Regen. Res. 9, 2119-21 (2014).
10. Jian-qing Lin, Hui-qin Luo, Cai-zhu Lin, Jin-zhuan Chen, and X. L. Sodium Hydrosulfide Relieves Neuropathic Pain in Chronic Constriction Injured Rats. Evidence-Based Complement. Altern. Med. (2014). doi:doi:10.1155/2014/514898
11. Organ and tissue preservation cold storage solution. (2002). at <http://www.google.com/patents/WO2002030191A1?cl=en>
12. Pinsky, D. J. et al. The nitric oxide/cyclic GMP pathway in organ transplantation: critical role in successful lung preservation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 91, 12086-90 (1994).
13. Use of nitric oxide or nitric oxide adducts to preserve platelets. (1996). at <https://www.google.co.in/patents/WO1996003139A1?cl=en>
14. Store donated blood for more than three weeks? Say NO (nitric oxide) | Emory University | Atlanta, GA. at <http://news.emory.edu/stories/2013/03/acc_mtg_stored_blood_nitric_oxide/campus.ht ml>
15. Chen, E. P. et al. The controlled delivery of hydrogen sulfide for the preservation of heart tissue. (2011). at <http://drum.lib.umd.edu/handle/1903/11383>
16. Hosgood, S. A. & Nicholson, M. L. Hydrogen sulphide ameliorates ischaemia-reperfusion injury in an experimental model of non-heart-beating donor kidney transplantation. Br. J. Surg. 97, 202-9 (2010).
17. Xie, X. et al. Transplantation of mesenchymal stem cells preconditioned with hydrogen sulfide enhances repair of myocardial infarction in rats. Tohoku J. Exp. Med. 226, 29-36 (2012).
18. Emerson, M. Hydrogen Sulfide and Platelets: A Possible Role in Thrombosis. Handb. Exp. Pharmacol. 230, 153-62 (2015).
19. Elrod, J. W. et al. Hydrogen sulfide attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by preservation of mitochondrial function. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 104, 15560-5 (2007).
20. Zagli, G. et al. Hydrogen sulfide inhibits human platelet aggregation. Eur. J. Pharmacol. 559, 65-8 (2007). 21. Wang, G. et al. Hydrogen sulfide accelerates wound healing in diabetic rats. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 8, 5097 104 (2015).
22. Luo, J., Chen, A. F. y Chen P, A. F. Nitric oxide: a newly discovered function on wound healing. Acta Pharmacol. Sin. 26, 259-264 (2005).
23. Schulz, G. & Stechmiller, J. Wound healing and nitric oxide production: too little or too much may impair healing and cause chronic wounds. Int. J. Low. Extrem. Wounds 5, 6-8 (2006).
24. Schwentker, A. y Billiar, T. R. Nitric oxide and wound repair. Surg. Clin. North Am. 83, 521-30 (2003).
25. Papapetropoulos, A. et al. Hydrogen sulfide is an endogenous stimulator of angiogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 21972-7 (2009).
26. Adler, B. L. y Friedman, A. J. Nitric oxide therapy for dermatologic disease. Future Science OA 1, (2015). 27. Neidrauer, M. et al. Antimicrobial efficacy and wound-healing property of a topical ointment containing nitricoxide-loaded zeolites. J. Med. Microbiol. 63, 203-209 (2014).
28. Miller, C. et al. Gaseous nitric oxide bactericidal activity retained during intermittent high-dose short duration exposure. Nitric Oxide - Biol. Chem. 20, 16-23 (2009).
29. Sulemankhil, I. et al. Prevention and treatment of virulent bacterial biofilms with an enzymatic nitric oxidereleasing dressing. Antimicrob. Agents Chemother. 56, 6095-103 (2012).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Apósito terapéutico que comprende:
(a) una composición que comprende:
(i) un mediador electroquímico orgánico configurado para reducir una sal de gasotransmisor, en el que el mediador electroquímico orgánico comprende una fracción redox orgánica y una fracción solubilizadora, en donde la fracción redox es capaz de reducirse en un electrodo formando un anión radical que, a su vez, reducirá la sal de gasotransmisor, y
(ii) la sal de gasotransmisor, que se convierte en un gasotransmisor al reducirse, en la que la sal de gasotransmisor se selecciona de entre las sales nitrato, nitrito, sulfato, tiosulfato y sulfito;
(b) un portador adaptado para contener dicha composición, y
(c) una fuente de corriente en contacto eléctrico con dicha composición capaz de producir el gasotransmisor.
2. Apósito terapéutico según la reivindicación 1, en el que dicha sal de gasotransmisor es una sal nitrito, y en el que dicha sal nitrito se selecciona del grupo que consiste en sales nitrito de sodio, potasio, calcio y magnesio.
3. Apósito terapéutico según la reivindicación 1, en el que dicha sal de gasotransmisor es una sal sulfito, y en en el que dicha sal sulfito se selecciona del grupo que consiste en sales sulfito de sodio, potasio, calcio y magnesio.
4. Apósito terapéutico según la reivindicación 1, en el que el mediador electroquímico presenta un potencial de reducción de entre -0,1 V y 2,0 V ± 20 %.
5. Apósito terapéutico según la reivindicación 1, en el que el mediador electroquímico. se selecciona del grupo que consiste en benzofenonas, quinonas y derivados de las mismas.
6. Apósito terapéutico según la reivindicación 5, en el que dicho mediador electroquímico comprende una fracción hidrofílica seleccionada del grupo que consiste en alcohol, amina, amida, ácido carboxílico, ácido sulfónico y oligómeros de óxido de fosfatoalquileno, polímeros de óxido de alquileno, copolímeros de óxido de alquileno, etilenglicol, alcohol vinílico, vinilpirrolidona, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, celulosa, carboximetilcelulosa, quitosano, dextrano, 2-etil-2-oxazolina, metacrilato de hidroxietilo, piridín-N-óxido de vinilo, cloruro de dialildimetil-amonio, ácido maleico, lisina, acrilamida de isopropilo, ácido estirenosulfónico, éter vinilmetílico, ácido vinilfosfónico, etilenimina y mezclas de los mismos.
7. Apósito terapéutico según la reivindicación 1, en el que el mediador electroquímico. se selecciona del grupo que consiste en fluoresceína, xantona, tioxantona y derivados de los mismos.
8. Apósito terapéutico según la reivindicación 7, en el que dicho mediador electroquímico comprende una fracción hidrofílica seleccionada del grupo que consiste en alcohol, amina, amida, ácido carboxílico, ácido sulfónico y oligómeros de óxido de fosfatoalquileno, polímeros de óxido de alquileno, copolímeros de óxido de alquileno, etilenglicol, alcohol vinílico, vinilpirrolidona, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, celulosa, carboximetilcelulosa, quitosano, dextrano, 2-etil-2-oxazolina, metacrilato de hidroxietilo, piridín-N-óxido de vinilo, cloruro de dialildimetil-amonio, ácido maleico, lisina, acrilamida de isopropilo, ácido estirenosulfónico, éter vinilmetílico, ácido vinilfosfónico, etilenimina y mezclas de los mismos.
9. Apósito terapéutico según la reivindicación 1, en el que dicha sal de gasotransmisor comprende una sal nitrito o nitrato que se convierte en un óxido nítrico mediante transferencia de electrones.
10. Apósito terapéutico según la reivindicación 9, en el que dicha sal de gasotransmisor comprende la sal nitrito que presenta la fórmula:
A[NO2]<m>
en la que A se selecciona de entre el grupo que consiste en cationes monovalentes, cationes divalentes y cationes trivalentes seleccionados del grupo que consiste en cationes de aluminio, bario, calcio, cobalto, cromo, cobre, hierro, litio, potasio, rubidio, magnesio, manganeso, molibdeno, níquel, sodio, titanio, vanadio, zinc, amonio, alquilamonio y arilamonio, y mezclas de los mismos.
11. Apósito terapéutico según la reivindicación 9, en el que dicha sal nitrato o nitrito presenta un catión consistente en cationes monovalentes, cationes divalentes o cationes trivalentes seleccionados del grupo que consiste en cationes de aluminio, bario, calcio, cobalto, cromo, cobre, hierro, litio, potasio, rubidio, magnesio, manganeso, molibdeno, níquel, sodio, titanio, vanadio y zinc, o mezclas de los mismos.
12. Apósito terapéutico según la reivindicación 1, en el que dicha sal de gasotransmisor comprende una sal de sulfito, sulfato o tiosulfato, que se convierte en un sulfuro de hidrógeno mediante transferencia de electrones.
13. Apósito terapéutico según la reivindicación 12, en el que dicha sal de gasotransmisor comprende la sal sulfito que presenta la fórmula:
A<n>[SO<3>]<m>
en la que:
A se selecciona del grupo que consiste en cationes monovalentes, cationes divalentes y cationes trivalentes seleccionados del grupo que consiste en cationes de aluminio, bario, calcio, cobalto, cromo, cobre, hierro, litio, potasio, rubidio, magnesio, manganeso, molibdeno, níquel, sodio, titanio, vanadio, zinc, amonio, alquilamonio y arilamonio, y mezclas de los mismos.
14. Apósito terapéutico según la reivindicación 12, en el que dicha sal sulfato, tiosulfato o sulfito presenta un catión consistente en cationes monovalentes, cationes divalentes o cationes trivalentes seleccionados del grupo que consiste en cationes de aluminio, bario, calcio, cobalto, cromo, cobre, hierro, litio, potasio, rubidio, magnesio, manganeso, molibdeno, níquel, sodio, titanio, vanadio y zinc, y mezclas de los mismos.
15. Apósito terapéutico según la reivindicación 1, en el que dicho mediador electroquímico es una cetona soluble en agua o derivado de la misma, en el que dicho mediador electroquímico comprende una fracción hidrofílica seleccionada del grupo que consiste en alcohol, amina, amida, ácido carboxílico, ácido sulfónico y oligómeros de óxido de fosfatoalquileno, polímeros de óxido de alquileno, copolímeros de óxido de alquileno, etilenglicol, alcohol vinílico, vinilpirrolidona, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, celulosa, carboximetilcelulosa, quitosano, dextrano, 2-etil-2-oxazolina, metacrilato de hidroxietilo, piridín-N-óxido de vinilo, cloruro de dialildimetil-amonio, ácido maleico, lisina, acrilamida de isopropilo, ácido estirenosulfónico, éter vinilmetílico, ácido vinilfosfónico, etilenimina y mezclas de los mismos.
16. Vendaje que comprende el apósito terapéutico según la reivindicación 1, en el que dicho vendaje está construido para mantener el gasotransmisor o gasotransmisores en contacto terapéutico con un tejido diana de un paciente, mediante la incorporación de adhesivos adecuados en el apósito o vendaje.
ES18751918T 2017-02-09 2018-01-18 Composiciones generadoras de gasotransmisor electroquímico y métodos de utilización de las mismas, y apósitos y sistemas de tratamiento que las incorporan Active ES2965705T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762457039P 2017-02-09 2017-02-09
PCT/US2018/014265 WO2018147986A1 (en) 2017-02-09 2018-01-18 Electrochemical gasotransmitter generating compositions and methods of using same and dressings and treatment systems incorporating same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2965705T3 true ES2965705T3 (es) 2024-04-16

Family

ID=63038868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18751918T Active ES2965705T3 (es) 2017-02-09 2018-01-18 Composiciones generadoras de gasotransmisor electroquímico y métodos de utilización de las mismas, y apósitos y sistemas de tratamiento que las incorporan

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10342706B2 (es)
EP (1) EP3579888B1 (es)
JP (1) JP6989157B2 (es)
KR (1) KR102189597B1 (es)
CN (1) CN110461374B (es)
AU (1) AU2018218200B2 (es)
CA (1) CA3053141A1 (es)
CL (1) CL2019002220A1 (es)
ES (1) ES2965705T3 (es)
IL (1) IL268577B (es)
MX (1) MX389787B (es)
PL (1) PL3579888T3 (es)
WO (1) WO2018147986A1 (es)
ZA (1) ZA201905431B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190328774A1 (en) * 2017-02-09 2019-10-31 Noxsano Inc. Electrochemical gasotransmitter generating compositions and methods of using same and dressings and treatment systems incorporating same
JP2021522221A (ja) * 2018-04-25 2021-08-30 ノクサノ インコーポレイテッド 光活性化ガス伝達物質生成組成物
WO2019235165A1 (ja) 2018-06-08 2019-12-12 住友精化株式会社 炎症性消化器官疾患用組成物
JP7396598B2 (ja) * 2018-06-08 2023-12-12 住友精化株式会社 皮膚創傷用組成物
EP3908241A4 (en) * 2019-01-11 2022-12-07 Noxsano Inc. COMPOSITION FOR GENERATION OF ELECTROCHEMICAL GASOTRANSMITTER AND BIMETALLIC CELLS FOR GENERATION OF GASOTRANSMITTER
TWI694844B (zh) * 2019-01-29 2020-06-01 明基材料股份有限公司 硫化氫緩釋敷料及其製造方法
CN109793919B (zh) * 2019-02-01 2022-01-14 明基材料（芜湖）有限公司 硫化氢缓释敷料及其制造方法
EP3980032A1 (en) * 2019-06-04 2022-04-13 Thirty Respiratory Limited Methods and compositions for generating nitric oxide and uses thereof to deliver nitric oxide via the respiratory tract
GB2599576B (en) * 2019-06-04 2023-09-13 Thirty Holdings Ltd Methods and compositions for generating nitric oxide and uses thereof
WO2021152504A1 (en) * 2020-01-30 2021-08-05 3M Innovative Properties Company Delivery system for aqueous zinc oral care compositions with fluoride
CN115382095B (zh) * 2022-08-21 2025-08-08 兰州理工大学 超级电容器、应用超级电容器的伤口敷料，以及制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5797887A (en) * 1996-08-27 1998-08-25 Novovasc Llc Medical device with a surface adapted for exposure to a blood stream which is coated with a polymer containing a nitrosyl-containing organo-metallic compound which releases nitric oxide from the coating to mediate platelet aggregation
US5994444A (en) * 1997-10-16 1999-11-30 Medtronic, Inc. Polymeric material that releases nitric oxide
US6103275A (en) * 1998-06-10 2000-08-15 Nitric Oxide Solutions Systems and methods for topical treatment with nitric oxide
US20090036516A1 (en) * 2003-01-13 2009-02-05 Ctg Pharma S.R.L. Compounds for treating metabolic syndrome
MX2009003741A (es) * 2006-10-05 2009-07-10 Ikaria Inc Composiciones liquidas de calcogenuro y metodos para fabricar y utilizar las mismas.
US20110104240A1 (en) * 2008-06-24 2011-05-05 Micropharma Limited Nitric Oxide Device and Method for Wound Healing, Treatment of Dermatological Disorders and Microbial Infections
EP2519297A4 (en) * 2009-12-31 2013-08-21 Univ Ohio SYSTEMS AND METHOD FOR PROMOTING WOUND HEALING
WO2013039713A2 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 3M Innovative Properties Company Positive pressure medical dressings with valve and kits containing same
AU2012321444B2 (en) * 2011-09-14 2015-06-11 Sulfagenix, Inc. Preparation and compositions of zero-valent sulphur having high bioavailability, and uses thereof
US9480785B2 (en) 2012-03-30 2016-11-01 The Regents Of The University Of Michigan Nitric oxide delivery devices
CN104394923B (zh) * 2012-03-30 2017-07-14 密执安大学评议会 一氧化氮递送装置
BR102013022095A2 (pt) * 2013-08-29 2016-08-02 Mineração Tabiporã Ltda processo para a obtenção de sulfeto de hidrogênio a partir da redução de sulfato de cálcio e da decomposição do sulfeto de cálcio com cloreto de magnésio
MX351120B (es) * 2013-11-07 2017-10-03 Bsn Medical Gmbh Apósito médico.

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190108169A (ko) 2019-09-23
IL268577A (en) 2019-09-26
KR102189597B1 (ko) 2020-12-14
WO2018147986A1 (en) 2018-08-16
EP3579888C0 (en) 2023-09-27
IL268577B (en) 2020-03-31
JP6989157B2 (ja) 2022-01-05
AU2018218200A1 (en) 2019-08-29
EP3579888A1 (en) 2019-12-18
EP3579888A4 (en) 2021-04-07
BR112019016486A2 (pt) 2020-04-07
MX2019009384A (es) 2019-12-11
US10342706B2 (en) 2019-07-09
CL2019002220A1 (es) 2020-01-03
CN110461374B (zh) 2022-05-31
CA3053141A1 (en) 2018-08-16
PL3579888T3 (pl) 2024-05-27
EP3579888B1 (en) 2023-09-27
AU2018218200B2 (en) 2023-11-23
JP2020511526A (ja) 2020-04-16
ZA201905431B (en) 2020-05-27
CN110461374A (zh) 2019-11-15
MX389787B (es) 2025-03-19
US20180221210A1 (en) 2018-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3579888B1 (en) Electrochemical gasotransmitter generating compositions and methods of using same and dressings and treatment systems incorporating same
US10751299B2 (en) Cannabinoid and menthol compositions and methods
ES2597955T3 (es) Composiciones antisépticas que comprenden iones de plata y mentol y usos de las mismas
EP2520279A1 (en) Thermoreversible gel pharamaceutical compositions for odontoiatric use
PL205148B1 (pl) Zastosowanie chemicznych środków leczniczych
US20210000759A1 (en) Cannabinoid and menthol compositions and methods
WO2021177937A1 (en) Cannabinoid and menthol compositions and methods
DE202016102375U1 (de) Dentales Mittel auf Basis von Hyaluronan und Octenidindihydrochlorid
US20200069604A1 (en) Cannabinoid and anesthetic compositions and methods
RU2184538C2 (ru) Применение дихлорбензилового спирта для получения лекарственного средства для местного лечения воспаления и лекарственное средство, содержащее дихлорбензиловый спирт
US20190328774A1 (en) Electrochemical gasotransmitter generating compositions and methods of using same and dressings and treatment systems incorporating same
BR112021013471A2 (pt) Composições que geram gasotransmissor eletroquímico e células bimetálicas para a geração de gasotransmissores
BR112019016486B1 (pt) Curativo e bandagem que compreende o curativo
US20220347300A1 (en) Light activated gasotransmitter generating compositions