ES2966183T3 - Aparato para el análisis multimodal de las reacciones alérgicas en las pruebas cutáneas y método híbrido para la obtención de imágenes multiespectrales de las reacciones alérgicas en las pruebas cutáneas y su utilización para la evaluación automática de los resultados de dichas pruebas - Google Patents

Abstract

Un aparato multimodal para el análisis de reacciones alérgicas durante pruebas cutáneas y un método de obtención de imágenes multiespectrales de reacciones alérgicas en el caso de reacciones alérgicas de tipo I y tipo IV inducidas mediante la realización de pruebas de alergia cutánea Prick and Patch combinan imágenes térmicas con flujometría láser Doppler o 3D. exploración para confirmar los resultados de las pruebas de hipertermia epidérmica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Aparato para el análisis multimodal de las reacciones alérgicas en las pruebas cutáneas y método híbrido para la obtención de imágenes multiespectrales de las reacciones alérgicas en las pruebas cutáneas y su utilización para la evaluación automática de los resultados de dichas pruebas

Campo de la invención

El objeto de la invención es un aparato para el análisis multimodal de reacciones alérgicas en pruebas cutáneas y un método de obtención de imágenes multiespectrales de reacciones alérgicas durante las reacciones alérgicas de tipo I y de tipo IV inducidas por la aplicación de sustancias alergénicas en pruebas cutáneas de alergia Prick test y Patch test.

Arte de fondo

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la alergia ocupa el tercer lugar en la lista de enfermedades crónicas más comunes y se considera una de las denominadas enfermedades de la civilización, cuya eliminación es actualmente una prioridad internacional tanto para las instituciones sanitarias como para los distintos gobiernos. La OMS ha descrito el siglo XXI como la era de la epidemia de alergia (OMS: Libro Blanco de la Alergia, 2011-2012). Los expertos de la OMS estiman que el número de miembros de la población que padecen alergias está aumentando entre un 0,5 y un 2,5% anual. En términos de número de nuevos casos, ninguna otra enfermedad de la civilización crece a un ritmo semejante. Un diagnóstico instrumental preciso en forma de pruebas de alergia es el primer paso para un tratamiento eficaz. El reto consiste en facilitar a los pacientes el acceso al diagnóstico y adaptar las herramientas de diagnóstico para automatizar y normalizar el procedimiento de las pruebas. La Organización Mundial de la Alergia (WAO) reconoce las pruebas de alergia cutánea como el patrón oro en el diagnóstico de la alergia, y recomienda su uso como método de referencia que replica la reactividad alérgica real del paciente a las sustancias alergénicas que se prueban.

En la práctica clínica se utilizan actualmente dos tipos diferentes de pruebas de alergia cutánea:

- Prick tests en diferentes variantes, que comprenden la punción superficial de la piel del paciente y la aplicación de sustancias alergénicas probadas (alérgenos); estas pruebas se utilizan para examinar la reacción alérgica de tipo I (hipersensibilidad inmediata), principalmente a alérgenos inhalantes y alimentarios;

- Pruebas de parche que comprenden la aplicación de sustancias probadas (haptenos) directamente sobre la piel no dañada utilizando un parche especial que lleva el paciente durante al menos 48 horas; estas pruebas se utilizan para determinar una reacción alérgica de tipo IV (hipersensibilidad retardada), que se produce durante la dermatitis alérgica de contacto, incluidas las alergias ocupacionales de diversos tipos.

Un problema común a ambos tipos de pruebas cutáneas es el método de lectura, ya que tanto las pruebas Prick como las pruebas del parche son evaluadas actualmente por un médico basándose exclusivamente en los síntomas visibles en la superficie de la piel y empleando una técnica de evaluación visual mediante una simple regla con una escala milimétrica. En el caso de las pruebas Prick, la lectura consiste en medir el tamaño de la prurito alérgico y compararlo con el tamaño del prurito en la zona de control de histamina (expuesta al clorhidrato de histamina), así como medir el tamaño del eritema alérgico, y posteriormente los resultados se marcan en diferentes variantes de la escala de graduación basada en puntos. En el caso de las pruebas del parche, además de evaluar la presencia de eritema alérgico, el médico también evalúa la presencia de síntomas inespecíficos en forma de pápulas y/o vesículas que aparecen en el lugar de aplicación de la sustancia de prueba, y los resultados también se marcan en una escala de clasificación basada en puntos.

El método de lectura visual de las pruebas cutáneas, tanto Prick como Patch, basado en síntomas cutáneos inespecíficos observados por un médico, no garantiza la repetibilidad de las lecturas y, por lo tanto, no proporciona la estandarización necesaria y no cumple los criterios de la medicina basada en la evidencia (MBE), que requiere los denominados marcadores, determinados a partir de indicadores cuantitativos bioquímicos o biofísicos medibles, para su posterior evaluación. El método visual es una técnica de autor, afectada por un nivel desconocido de lecturas falsas positivas y falsas negativas.

Por el documento WO 2016/064795 A1 se conoce un dispositivo para la lectura de pruebas cutáneas, provisto de una carcasa y un detector de infrarrojos de onda corta (SWIR). El detector SWIR puede estar provisto de una lente que permite registrar una imagen de la zona de prueba cutánea del paciente y está configurado para detectar lesiones cutáneas (vesículas, pústulas) en esta zona de prueba tras la aplicación tópica de un alérgeno.

El documento WO 2016/096591 A1 describe un método de detección de alergia en un paciente durante una prueba cutánea, que comprende: el registro de dos conjuntos de valores de intensidad de radiación en una distribución espacial sobre la zona de la piel del paciente donde se aplicó el alérgeno, para la radiación visible e infrarroja, seguido de la generación de dos conjuntos correspondientes de distribución espacial de amplitudes de onda de pulso en un fotopletismograma (PPG), comparándolos entre sí y con la zona de la piel sometida a prueba, y la determinación sobre esta base de si el paciente muestra una reacción alérgica al alérgeno probado.

El documento WO2014182932 A1 describe un método para comprobar la especificidad y la intensidad de una reacción alérgica mediante la punción de la piel del paciente con un sistema de microagujas que contienen múltiples epítopos, seguido de la determinación de la reacción de la piel a estos alérgenos. La reacción se mide por medio de una cámara de imagen térmica, y el análisis y la selección de una posible terapia se realiza sobre la base de estos resultados. El documento US 2012253224 A1 describe un aparato para realizar pruebas de alergia cutánea, provisto de una carcasa con un orificio que marca la zona sometida a prueba sobre la piel del paciente y una cámara para grabar la imagen de la zona sometida a prueba, un elemento emisor de luz, un dispositivo que sujeta el aparato al brazo del paciente y un controlador de procesamiento de imágenes.

El documento US 20170007170 A1 describe un dispositivo para realizar pruebas de alergia cutánea, que comprende una tira portadora adhesiva que puede fijarse a la piel y que en su parte inferior está provista de microagujas para introducir el alérgeno en punciones. El análisis se basa en una comparación de imágenes de la superficie cutánea del paciente antes y después de la aplicación de la tira, seguida de un análisis electrónico de ambas imágenes.

Además, el documento WO 2013116316 A1 describe un sistema de imágenes hiperespectrales con al menos una unidad de imágenes hiperespectrales que contiene: lentes para dirigir la luz difusa, la luz reflejada o la luz que pasa a través del objeto examinado a un sistema de filtros hiperespectrales que separa la luz en bandas espectrales discretas; un sensor que registra esta radiación y genera señales eléctricas apropiadas correspondientes al objeto examinado; y al menos un procesador para determinar parámetros biológicos basándose en los datos procedentes de la imagen hiperespectral. El documento WO 2014140215 A1 describe métodos y aparatos para medir el tamaño de las vesículas y detectar alergias en representaciones tridimensionales de la zona de los antebrazos. El aparato realiza un escaneado tridimensional de un brazo con vesículas y, como resultado del procesamiento digital, se obtiene una representación tridimensional de una vesícula concreta, que constituye la base para el diagnóstico de una reacción alérgica.

US 20040176701 A1 describe un dispositivo para probar reacciones alérgicas de tipo IV, utilizando la medición comparativa del haz láser dispersado por las células sanguíneas que se encuentran en los vasos sanguíneos de una zona de la piel no expuesta al alérgeno y de la zona expuesta.

PL 410688 A1 está relacionado con un sistema termo-óptico de contacto y su uso para la obtención no invasiva de imágenes del tamaño de la reacción hipertérmica subcutánea inducida por la histamina en una reacción alérgica cutánea. El funcionamiento del sistema se basa en el registro de los cambios de color de un sistema termo-óptico basado en mezclas cristalinas líquidas que cambian de conformación en respuesta a la hipertermia local desencadenada por una reacción alérgica. La termografía de contacto de cristalino líquido descrita en este documento es una técnica de imagen térmica, pero a diferencia de otras soluciones basadas en la imagen térmica remota (emisión) utilizando una cámara de imagen térmica infrarroja, permite la representación sin pérdidas de una reacción alérgica hipertérmica en la superficie de la piel a una escala de 1:1.

Además, el documento US 2018014734 A1 describe un dispositivo para el análisis del tejido humano, en particular la piel, en términos de transferencia de calor (incluida la conductividad térmica, la difusividad térmica y la capacidad térmica). El dispositivo incluye elementos que suministran calor a un tejido y detectores que registran la distribución espacial y temporal de parámetros fisiológicos o propiedades físicas del tejido influidos por el calor. Esta información puede correlacionarse con la velocidad y/o dirección del flujo sanguíneo, la presencia de oclusión vascular, los cambios circulatorios asociados a reacciones inflamatorias, el nivel de hidratación y otros parámetros fisiológicos.

El documento US 2010121200 A1 describe un dispositivo diseñado para apoyar el diagnóstico de cambios fisiopatológicos en los tejidos, en particular quemaduras, utilizando dispositivos de imagen térmica, técnicas de gammagrafía vascular o flujometría Doppler láser para resaltar los cambios locales en el flujo sanguíneo.

US 2012078113 A1 divulga un aparato para la formación de imágenes multimodal y el análisis de parámetros biofísicos de reacciones cutáneas alérgicas que contiene una cámara de formación de imágenes térmicas infrarrojas que opera en el rango de longitud de onda electromagnética de 760 nm a 100 mm, una cámara estacionaria con una matriz fotosensible CCD o CMOS, que opera en el espectro de luz visible dentro del rango de longitud de onda electromagnética de 380 nm a 780 nm, un sensor Doppler para flujometría transdérmica láserDoppler y espaciador, [Además, el documento US 2015198797 A1 describe un dispositivo médico óptico que comprende un sensor de imágenes de luz blanca y un sistema óptico configurado para obtener imágenes de una zona corporal de interés, una fuente de luz coherente para iluminar dicha zona corporal de interés con una longitud de onda de 760-810 nm, un sensor de imágenes de coherencia óptica que detecta las fluctuaciones de la luz retrodispersada cerca de la longitud de onda de iluminación de al menos parte de dicha zona corporal de interés iluminada, un sensor de imágenes de fluorescencia que detecta la señal de fluorescencia a una longitud de onda superior a la longitud de onda de iluminación de al menos parte de dicha zona corporal iluminada de interés, estando todos los elementos anteriores incluidos en una única unidad móvil que, además, comprende una unidad de procesamiento para calcular el mapa de perfusión a partir del sensor de imágenes de OCI utilizando algoritmos LDI o LSI, en la que dicho sensor de imágenes de luz blanca, dicho sensor de imágenes de OCI y dicho sensor de imágenes de fluorescencia utilizan, al menos parcialmente, una ruta óptica común.

El artículo de X. Justo ET AL: "Prick test: evolution towards automated reading", ALLERGY, vol. 71, no. 8, 21April 2016 (201 6-04-21), pages 1095-1102, XP055605144, describe el prick test como uno de los métodos médicos más comunes para diagnosticar alergias, y proporciona una visión general de las técnicas actuales de análisis de alergias, incluidos los sensores 3Dimage.

El documento US 2015054922 A1 divulga un escáner óptico 3D rotatorio para fines médicos que comprende una cámara, una fuente de luz para generar una luz de sonda que incorpora un patrón espacial, un sistema óptico para transmitir la luz de sonda hacia el objeto y para transmitir al menos una parte de la luz devuelta por el objeto a la cámara, un elemento de enfoque dentro del sistema óptico para variar una posición de un plano de enfoque del patrón espacial sobre el objeto, una unidad para obtener al menos una imagen a partir de dicha matriz de elementos sensores, una unidad para evaluar una medida de correlación en cada posición del plano de enfoque entre al menos un píxel de la imagen y una función de peso, un procesador para determinar la posición o posiciones de enfoque de cada uno de una pluralidad de píxeles de la imagen para un intervalo de posiciones del plano de enfoque, o de cada uno de una pluralidad de grupos de píxeles de la imagen para un intervalo de posiciones del plano de enfoque, y transformar los datos de enfoque en coordenadas tridimensionales del mundo real.

US 2017035344 A1 se refiere a un sistema de detección de alergias que utiliza mediciones térmicas de la cara, incluyendo un marco con una cámara de imagen térmica montada en la cabeza del paciente a menos de 10 cm de la cara del paciente y configurada para registrar una imagen térmica de al menos parte de la nariz del paciente, que después del procesamiento digital forma la base para determinar el tamaño de la reacción alérgica.

Además, el documento US 4819657 B1 se refiere a un sistema automático de detección de alergias que contiene un electrodo provisto de un sistema electrónico y un dispositivo para la administración transdérmica de alérgenos al cuerpo del paciente. El electrodo también está provisto de un sensor de temperatura para medir la temperatura de la zona de la piel adyacente al lugar de administración del alérgeno. La medición se realiza cada 30 segundos durante un periodo de 15 minutos y los resultados se presentan al médico de forma gráfica.

En el documento US 20040019269 A1 se describe un método para la detección precoz de inflamaciones e infecciones en animales mediante termografía infrarroja.

Por último, en el documento US 2008269635 A1 se describe un sistema de pruebas de alergia que incluye un sistema de punción con microagujas, cápsulas que contienen alérgenos que se administran en las punciones y un sistema de formación de imágenes con sensores para determinar el perfil topográfico de la reacción alérgica en el lugar de la punción.

El desarrollo de técnicas de formación de imágenes, incluida la formación de imágenes térmicas mediante cámaras que funcionan en varias bandas infrarrojas, permite revelar firmas térmicas específicas que aparecen en el tejido cutáneo como resultado de una reacción alérgica en desarrollo en respuesta a alérgenos o haptenos administrados (sustancias de prueba). El principal problema técnico es la relativamente baja resolución geométrica o espacial de las cámaras utilizadas, que dificulta la identificación topográfica precisa del lugar de aplicación de un alérgeno concreto en una imagen térmica. Un problema adicional en las pruebas de parche lo constituye la presencia de diferentes tipos de síntomas cutáneos en forma de pápulas y vesículas formadas como resultado de una reacción alérgica, ya que para los médicos constituyen una variable diferenciadora fundamental de una reacción positiva fuerte de una negativa. En las imágenes infrarrojas de una reacción alérgica hipertérmica en pruebas de parche, dicha diferencia en la intensidad de la reacción también debe reflejarse adecuadamente, lo que requiere la visualización de un mapa mucho más denso de la distribución epidérmica de las isotermas sobre el área de la piel, especialmente cuando se aplica el zoom digital. El problema de la fiabilidad de las mediciones y la resolución de las cámaras termográficas a nivel de la piel surge del rango de temperatura demasiado amplio de las cámaras de infrarrojos, que abarca más de 100 °C, y con un error de medición medio de aproximadamente el 6 %, lo que provoca posibles resultados erróneos a un nivel de aproximadamente /- 2 °C, que es más que el valor absoluto de la temperatura de la piel. Además, las limitaciones técnicas de las cámaras, a pesar de sus parámetros nominales, son tales que con una resolución de matriz microbolométrica de aproximadamente 320x240 píxeles y una resolución térmica de 0,05°C, cuando la cámara (aquí: por ejemplo, la cámara FLIR A325) detecta radiación infrarroja con una longitud de onda de 7,5-13,0 mm y tiene un campo de visión (FOV) de 25°x19°, el campo de visión instantáneo (iFOV) es de 1,36 mrad. El campo de visión instantáneo (iFOV) es de 1,36 mrad, lo que significa que, a una distancia de 1 m de la superficie de la piel, cada píxel analítico tiene un tamaño de 1,36 mm, y el área recomendada para el análisis térmico es de al menos 3x3 píxeles, lo que significa que el área analítica más pequeña a una distancia de 1 m tiene un tamaño de 4,08 x 4,08 mm, que es demasiado grande para las pruebas cutáneas alérgicas, especialmente para las pruebas de parche, en las que el tamaño de toda el área de prueba es de sólo 10x10 mm.

Estas restricciones no eliminan las cámaras de infrarrojos de las aplicaciones médicas, pero para que proporcionen imágenes correctas de la escala de la respuesta alérgica de la piel, es necesario combinarlas con instrumentos de exploración adicionales, para confirmar - utilizando otros métodos - la identificación inicial de imágenes térmicas de la zona analizada donde se produjo la reacción alérgica.

Para concluir, el uso de una cámara de infrarrojos pone de manifiesto las anomalías que se producen en el curso de las pruebas de alergia (DenchevaM. et al.; Thermovision in dental allergology, Journ. of IMA<b>- Annual Proceeding, vol. 20, número 3, 2014), que aparecen en forma de firmas hipertérmicas específicas, pero no permite obtener certeza diagnóstica debido a limitaciones técnicas, en particular debido a la insuficiente resolución termo-óptica y espacial de las cámaras, que no permiten distinguir de forma fiable los epicentros de hipertermia, es decir, una ubicación física de los sitios de aplicación de una sustancia alergénica específica en el termograma.

El examen por infrarrojos con cámara termográfica requiere la confirmación simultánea mediante otra técnica: la flujometría láser Doppler (J. Serup J., Staberg B., Quantification of Weal Reactions with Laser Doppler Flowmetry -Comparative Blood Flow Measurements of the Oedematous Centre and the Perilesional Flare of Skin-Prick HistamineWeals, Allergy Europ. Journ. of Allergy and Clinic. Immunology, Vol. 40, Issue 4, 1985) con el fin de registrar la imagen de los lugares de aumento local del flujo sanguíneo en los vasos dilatados de la microcirculación cutánea como resultado de la histamina liberada en los lugares de los resultados positivos de las pruebas cutáneas, así como mediante un método óptico - dispersión, para identificar las lesiones cutáneas distinguibles, informar del eritema, pápulas y vesículas, en comparación con la piel sin cambios no afectada por la reacción alérgica.

El uso de la flujometría láser Doppler para visualizar las zonas subepidérmicas de la reacción alérgica, caracterizadas por un aumento del flujo sanguíneo local a través de microvasos dilatados de los plexos subpapilares, se asocia casi exclusivamente a la investigación experimental y científica. Esta técnica no puede utilizarse como método autónomo de evaluación clínica de la reacción alérgica cutánea, ya que sólo representa un componente vascular de esta reacción a través del efecto posthistamínico y requiere una técnica adicional para verificar la flujometría utilizando el mismo mecanismo fisiopatológico. Por definición, el método de flujometría Doppler láser no ilustra el complejo de fenómenos que acompañan a la reacción alérgica cutánea y, en consecuencia, sólo proporciona información fragmentaria sobre el curso de las pruebas de alergia cutánea.

El uso de métodos ópticos instrumentales para evaluar la reacción cutánea a la aplicación de alérgenos/hágenos es ineficaz debido a los mismos problemas que en el caso del método de evaluación visual, ya que se basa en el análisis de los síntomas cutáneos y no de biomarcadores específicos. Los métodos ópticos centrados en el aumento del contraste alrededor del lugar de la reacción y el aislamiento de las anomalías cutáneas en forma de eritema epidérmico demostraron ser insuficientes (S. Astner et al., Pilot study on theesensitivity and specificity of in vivo reflectance confocal microscopy in the diagnosis of allergic contact dermatitis; Journalof the American Academy of Dermatology, Vol. 3, Issue 6, Dec. 2005; 986-992) y fracasaron como herramienta autónoma para la evaluación exhaustiva de la reacción cutánea alérgica. Sin embargo, tienen el potencial analítico de diferenciar el estado de la piel afectada por una reacción alérgica de las zonas no alteradas, pero no mediante el aumento del contraste de la respuesta epidérmica o el agrandamiento óptico de las erupciones cutáneas, sino mediante el análisis reflectométrico objetivo de los coeficientes de reflexión/absorción de la luz visible por las zonas cutáneas sanas y las alteradas durante las pruebas, Esto es especialmente importante en el caso de las pruebas de parche, en las que, además del eritema, es esencial tener en cuenta las pápulas y/o vesículas formadas, que en el sentido biofísico constituyen una zona con características ópticas diferentes (reflexión y absorción en el rango de anchura del espectro electromagnético de 380 700 nm).

Hasta ahora, ninguno de los métodos mencionados de análisis del estado de la piel destinados a evaluar la reacción alérgica a las pruebas ha demostrado de forma autónoma una eficacia clínicamente confirmada a un nivel suficiente para ser empleado como técnica única para la lectura automática de las pruebas cutáneas de alergia, tanto en las pruebas Prick como en las pruebas de parche. La novedad esencial adoptada en el aparato según la invención es el uso de imágenes híbridas multiespectrales que permiten obtener la redundancia técnica necesaria para la evaluación objetiva de los resultados de las imágenes cutáneas infrarrojas en las zonas de pruebas de alergia combinando las imágenes térmicas epidérmicas con la flujometría láser Doppler, para confirmar la dilatación de los vasos de la microcirculación cutánea inducida por la activación de los receptores de histamina H1 durante una reacción alérgica de tipo I y, en el mismo dispositivo, una combinación de termografía epidérmica y reflectometría epidérmica para confirmar las lesiones cutáneas en forma de eritema, pápulas o vesículas causadas por una reacción alérgica de tipo IV.

Resumen de la invención

El aparato según la invención permite una mejora espectacular de la precisión y, al mismo tiempo, de la fiabilidad de lectura de las pruebas cutáneas de alergia que reproducen tanto la reacción alérgica de tipo I (hipersensibilidad inmediata) como la reacción alérgica de tipo IV (hipersensibilidad retardada) mediante la introducción de imágenes multiespectrales disponibles a través de una combinación nueva y única -dentro de un dispositivo- de tres técnicas de imágenes digitales diseñadas no sólo para analizar la superficie de la piel, sino también las estructuras situadas a mayor profundidad, hasta aproximadamente 2000 mm, con el fin de identificar: (a) anomalías térmicas, denominadas reacción alérgica hipertérmica, (b) anomalías de la superficie de la piel que aparecen como la denominada reacción epidérmica en las pruebas de parche en forma de eritema, pápulas, vesículas e hinchazón, (c) anomalías localizadas en la capa más profunda de la piel en forma de dilatación de microvasos de plexos subpapilares.

Como resultado de la investigación, se descubrió que la combinación de tres técnicas diferentes: la termografía, la flujometría láser-Doppler y la refractometría óptica permiten obtener una imagen completa de la reacción alérgica cutánea, tanto en las pruebas Prick como Patch.

El objeto de la invención es un aparato para la obtención multimodal de imágenes y el análisis de los parámetros biofísicos de las reacciones cutáneas alérgicas en las pruebas cutáneas Prick y Patch, que tiene una estructura híbrida, que combina, en una carcasa abierta por la parte inferior, un sistema de grabación que contiene una cámara de imágenes térmicas infrarrojas en funcionamiento y una cámara estacionaria con una matriz fotosensible CCD o CMOS, que funciona en el espectro de luz visible (dentro del intervalo de longitudes de onda electromagnéticas de 380 nm a 780 nm). El aparato de acuerdo con la invención tiene además un tubo giratorio que comprende un escáner óptico tridimensional (3D) y un sensor Doppler retráctil verticalmente para flujometría Doppler láser transdérmica. The apparatus is also provided with a spacer forming an insulatingchamber, which provides a stable environment for conducting thermal imaging examination, and a calibration systemmin form of a stabilized black thermocouple. El espaciador en forma de un anillo o prisma sin base superior e inferior, y provisto de ranuras de ventilación en sus paredes laterales está conectado de forma segura al borde inferior de la carcasa, definiendo un espacio cerrado entre la carcasa y el área de la piel examinada, que a su vez está definido por un agujero en la parte inferior del espaciador (y más específicamente - definido por los bordes inferiores del espaciador). La cámara estacionaria y la cámara de imagen térmica y el sensor Doppler retráctil verticalmente están montados directamente en la carcasa, en la posición central, que se encuentra directamente por encima del campo de examen (por encima de la zona de la piel probada). En la parte inferior de la carcasa que contiene la cámara termográfica, la cámara fija y el sensor Doppler, hay un tubo giratorio accionado por un motor paso a paso, abierto por arriba y por abajo, con un sistema de escáner óptico 3D integrado que contiene un proyector de patrones con una fuente de luz LED, una rejilla vertical de proyección de patrones y un registrador optoelectrónico equipado con una cámara digital totalmente espectral que opera en la gama de longitudes de onda de 300 nm a 1000 nm, en el que tanto el proyector de patrones como el registrador están montados en un plano, inclinados con respecto a la abertura inferior del tubo giratorio, y el tubo mismo está dispuesto en un bastidor circular que permite movimientos circulares en un plano perpendicular al eje óptico de la cámara de imagen térmica.

Preferiblemente, el sistema de cámara termográfica contiene al menos uno o múltiples sensores interconectados, dando en total un número par de detectores térmicos, preferiblemente matrices de microbolómetros no refrigerados, con una resolución nativa de la matriz de termopares de al menos 640x480.

En otra realización preferible del aparato según la invención, el sistema de cámara termográfica (2) está integrado con un sistema óptico consistente en un objetivo de lente única o múltiple con ángulos de visión de al menos 60°x45° que proporciona un tamaño de píxel en la piel proyectado sobre la matriz de la cámara no inferior a 0,15x0,15 mm (IFOV - Campo de visión instantáneo), y el tamaño del campo analítico consistente en 3x3 píxeles no superior a 0,5 mm (MFOV - Campo de visión de medición).

Preferiblemente, el sistema de cámara termográfica (2) está adaptado para medir la temperatura de la piel sometida a prueba en un área no inferior a 60x150 mm a una distancia no superior a 100 mm.

Preferiblemente, el sistema de cámara termográfica está provisto de una muestra maestra de piel artificial que fija la emisividad £ de la piel artificial a un nivel no inferior a 0,98, y que permite fijar el punto de referencia de temperatura a cualquier valor del intervalo de temperatura registrado por la cámara termográfica, pero dentro de un intervalo no inferior a 0°C a 100°C.

Preferentemente, el sistema de calibración que imita la piel artificial, con temperatura regulable y emisividad conocida (£)próxima a un valor no inferior a 0. 98 y preferiblemente próximo a 1, está montado en el borde inferior, en la cara interior del espaciador, dentro del campo de visión de la cámara termográfica y consiste en un termopar de calentamiento estabilizado hecho de material de resistencia con un regulador electrónico de temperatura que funciona en un bucle de realimentación con un sensor de temperatura en forma de termoresistencia, termistor o sensor termoeléctrico (termopar) que permite un ajuste preciso del punto de temperatura al que se calienta el sistema de calibración con respecto al intervalo de temperatura registrado por la cámara termográfica.

Preferiblemente, el sistema de calibración imita la piel artificial, con temperatura ajustable y una emisividad conocida. (£) cercano a 1, está cubierto de color negro, obtenido utilizando un pigmento negro, incluido el que contiene micronizado carbono o recubiertas con nanopartículas disponibles comercialmente, p. Vantablack suministrado por Surrey Nanosystems, teniendo propiedades de absorción de radiación electromagnética cercanas a un cuerpo perfectamente negro.

Preferiblemente, el espaciador es de plástico, preferiblemente transparente, lo que permite iluminar los bordes que vienen en contacto con la piel, según el principio de una fibra óptica.

Preferiblemente, el sensor Doppler está equipado con un láser semiconductor que produce luz monocromática de la una longitud de onda de al menos 560 nm, preferiblemente 780 nm, y una frecuencia de muestreo de 10 Hz a 19 kHz, en dos bandas y con separación de canales de fibra óptica de al menos 46 mm.

Preferiblemente, la cámara estacionaria contiene al menos una matriz fotodetectora con una resolución nativa de al menos 640x480 píxeles, seleccionado entre CMOS (Semiconductor de óxido metálico complementario) o CCD (Dispositivo acoplado con carga) matrices.

Preferiblemente, la fuente de luz LED (diodo emisor de luz) del proyector de patrones de escáner 3D emite consistentemente radiación monocromática en el rango de longitud de onda de 380 nm a 780 nm, preferiblemente 415 nm.

Preferiblemente, el sistema de calentamiento y enfriamiento del aparato está provisto de una boquilla direccional para controlar la corriente de aire en el área de la piel analizada.

Preferiblemente, el espaciador es también una cámara para estabilizar las condiciones térmicas de las mediciones realizadas por medio de la cámara termográfica, cerrando la entrada de aire ambiental a la superficie de la piel analizada y dirigiendo el aire desde la sistema de calentamiento y enfriamiento directamente a la superficie de la piel analizada.

El aparato según la invención permite una mejora espectacular de la precisión y, al mismo tiempo, Al mismo tiempo, la fiabilidad de lectura de las pruebas cutáneas de alergia reproduce tanto la reacción alérgica de tipo I (hipersensibilidad inmediata)y la reacción alérgica tipo IV (hipersensibilidad retardada) mediante la introducción de imágenes multiespectrales disponibles a través de una combinación nueva y única, dentro de un solo dispositivo, de tres técnicas de imágenes digitales diseñadas no solo para analizar la superficie de la piel, pero también las estructuras ubicadas más profundamente, hasta aproximadamente 2000 mm para identificar: (a) térmica anomalías, la llamada reacción alérgica hipertermal, (b) anomalías de la superficie de la piel que aparecen como la llamada reacción epidérmica en pruebas de parche en forma de eritema, pápulas, vesículas e hinchazón, y (c) anomalías localizadas en la capa más profunda de la piel en forma de dilatación de microvasos de plexos subpapilares en pruebas de Prick en la reacción tipo I.

El aparato de formación de imágenes multimodal según la invención proporciona una solución innovadora al problema mencionado anteriormente.

Problemas resultantes del uso de soluciones monomodo, incluidas las limitaciones paramétricas de las imágenes térmicas. Cámaras para aplicaciones médicas en alergología, como instrumento para el análisis cualitativo y cuantitativo de hipertermia reacciones alérgicas inducidas por las pruebas cutáneas, en ambas variantes: pruebas de punción y pruebas de parche, sin embargo, las previstas la objetividad se logrará sólo en combinación con (a) flujometría láser Doppler, que permite confirmar la hipertermia concretamente en las pruebas Prick, y más precisamente, su componente vascular, midiendo el aumento del flujo sanguíneo en vasos cutáneos de los plexos subpapilares diluidos con histamina y en combinación con (b) reflectometría óptica de la piel superficie en el rango de luz visible, específicamente en las pruebas de parche, además permite identificar con precisión los síntomas de la piel en forma de eritema, vesículas y pápulas. Por consiguiente, el aparato según la invención genera conjuntamente datos biofísicos que asocian: (a) la dimensión de temperatura de la hipertermia alérgica, expresada en grados [°C/F], con el volumen de flujo capilar, expresado en unidades de flujo [PU] en los microvasos de los plexos de la capa subpapilar, que se dilatan como resultado de la interacción entre la histamina liberada por los mastocitos activados la reacción alérgica de tipo I durante pruebas de punción y receptores endoteliales H1, así como (b) la dimensión de temperatura de la hipertermia alérgica, expresada en grados [°C/F], con parámetros de reflectancia [°] medidos en las áreas de la piel afectadas donde se produce la reacción alérgica tipo IV ocurrió en las pruebas de parche.

La solución según la invención se basa en las propiedades del modelo biofísico de absorción y reflexión de la luz difusa sobre la superficie de la piel afectada por la reacción alérgica, describiendo las características ópticas, de los fenómenos que ocurren a nivel de difusión de fotones, justificando el uso de este modelo en el concepto de construcción de el propio detector óptico, que posteriormente, tanto a nivel de hardware como de software, permite la separación objetiva de los área de anomalías epidérmicas, incluido el eritema alérgico, altamente correlacionada con la hipertermia, y luego datos cuantitativa precisa representación del mismo.

El aparato según la invención utiliza un módulo optoelectrónico que constituye el sistema térmico dedicado, cámara de imágenes que opera en el espectro infrarrojo (definido como: cercano - 760-4000 nm, medio - 4000-14000 nm y lejano -14000-100 mm) para obtener imágenes del efecto termogénico que se produce en el tejido de la piel como resultado de una reacción alérgica inducida por prueba cutánea aplicada. El área de hipertermia subepidérmica registrada epidérmicamente corresponde topográficamente a la área donde el alérgeno/hapteno aplicado desencadenó la reacción alérgica acompañada de la reacción hipertérmica, como resultado de una hipersensibilidad individual. La descripción biofísica del fenómeno de transferencia de calor a los tejidos constituye la base teórica, base para el modelo analítico que permite identificar las áreas de la piel donde el alérgeno aplicado desencadenó una cascada de procesos patológicos que resultan en un aumento local significativo de la temperatura de la piel con epicentro en el subpapilar capa.

En el modelo biofísico optimizado de transferencia de calor en el tejido de la piel, la piel se trata como un sistema multicapa que comprende una epidermis 01 que tiene un espesor L1-L0 distinto de cero, una dermis 02 de espesor L2-L1 distinto de cero y una zona subcutánea capa, considerada una estructura cuasi-homogénica 03 de espesor distinto de cero L3-L2, donde los parámetros termodinámicos de estas capas se definen de la siguiente manera: Ae [W/mK] (conductividad térmica) y ce [J/m3K] (calor específico por unidad, e = 1, 2, 3).El flujo biotérmico instantáneo en el área de la piel se describe mediante el siguiente conjunto de ecuaciones:

donde

ke = Ge cB, y Ge [(m3 sangre/s)/(m3 tejido)] es sangre/s)/(m3 de tejido)] es el índice de perfusión sanguínea, cB [J/(m3K)] es el calor específico del volumen de sangre capilar, TB es la temperatura de la sangre arterial y Qme [W/m3] es la fuente de calor metabólico, por lo que para la capa epidérmica (e =1) G1=0 y Qm1=0. El conjunto de ecuaciones se complementará con las siguientes

condiciones de borde:

- en la superficie de contacto entre las diferentes capas de la piel consideradas (e=1, 2):

- en la norma se asumen limitaciones internas que definen el conjunto:

- en la superficie de la piel:

xe r0<: ql(x,t) = -X l>8E ox x’f)<= â [T(x,t)-Ta>

donde a [W/m2K] es el caudal de calor equivalente, Ta es la temperatura ambiente. El modelo supone que se conoce la distribución de temperaturas iniciales:

Preferiblemente, para implementar el modelo para análisis algorítmico en el aparato según la invención es beneficioso utilizar el método del elemento límite, que para las ecuaciones y estados de transición presentados t f - 1 ^ t f conduce a fórmulas específicas para capas de piel posteriores; sin embargo, el algoritmo analítico no es el tema de esta solicitud. El modelo termodinámico refleja bien el fenómeno del transporte de biocalor a través de la conducción en el tejido de la piel sin embargo, cabe señalar que el registro de la distribución de la temperatura epidérmica en la reacción alérgica inducida por las pruebas se refieren al flujo de calor dentro de la estructura espacial del tejido, cuya profundidad (z) no excede 2,5-2,8.mm, por lo que la imagen térmica no encuentra barreras significativas que produzcan lecturas engañosas.

En el aparato según la invención, las firmas térmicas registradas de la reacción alérgica local constituyen un factor común, pero sólo uno de los dos factores analíticos a considerar en la evaluación de los resultados de ambos Prick y pruebas de parche. Para realizar una evaluación completa, es necesario utilizar dos instrumentos adicionales en asociación con imágenes térmicas, basadas en diferentes técnicas de examen, y confirmando la presencia de anomalías térmicas estadísticamente relacionado con una reacción alérgica cutánea positiva.

El primero de estos instrumentos es un caudalímetro láser Doppler que utiliza un láser semiconductor de baja potencia que emite una haz de luz monocromático coherente de una longitud de onda en el rango óptimo de 630 a 780 nm. Juega un confirmatorio papel en el sistema de imágenes de alergia multimodal, al identificar un aumento del flujo sanguíneo local en los vasos de subpapilar plexos de capas, lo que permite confirmar el origen de la hipertermia epidérmica registrada con la imagen térmica. cámara, resultado directo de la activación de los receptores H1 por parte de la histamina, lo que lleva a la dilatación de los vasos capilares y es correlacionado con un resultado positivo de las pruebas Prick.

El segundo instrumento acoplado con la cámara termográfica en el aparato según la invención es un escáner de piel 3D utilizado para mediciones reflectométricas. Reflectometría óptica en la longitud de onda del espectro de luz visible rango de 380-780 nm, lo que permite escanear la superficie de la piel e identificar erupciones específicas como eritema alérgico, vesículas y/o pápulas formadas durante la reacción cutánea alérgica tipo IV como resultado de las pruebas de parche, y está destinado a confirmar la hipertermia registrada por la cámara termográfica en la misma área de la piel analizada, que es el primer indicador de una reacción positiva a los haptenos aplicados. La esencia de la verificación de la hipertermia registrada mediante el método reflectométrico consiste en confirmar la presencia de diferencias objetivas en los coeficientes de reflexión de la luz en el caso de una persona sana, piel y la afectada por una reacción alérgica, donde las anomalías mencionadas anteriormente se presentan en forma de eritema, pápulas y/o vesículas, actualmente evaluados en la práctica clínica como síntomas epidérmicos de hipersensibilidad que inducen el tipo reacción alérgica intravenosa en el sitio de la prueba.

Dado que en el proceso de examen de muestras biológicas los fenómenos de absorción y reflexión ocurren simultáneamente, desde la perspectiva del hardware y, sobre todo, desde la perspectiva de la medición (a efectos de objetivación de la lectura posterior del área de reacción alérgica) la prioridad es determinar la intensidad del haz reflejado, que depende de las propiedades específicas de la superficie de la piel.

Desde el punto de vista del modelo biofísico, cuando un haz de luz monocromática colimada se refleja por un objeto en movimiento, en este caso los elementos sanguíneos morfóticos que fluyen, principalmente glóbulos rojos, se produce un cambio de frecuencia dependiendo del vector de velocidad del objeto en movimiento, la dirección del haz incidente y la dirección del reflejado, haz. Si ki describe el vector de propagación del haz (rad/m) para el fotón incidente y que golpea la partícula en dispersion moviéndose a velocidad v (m/s), y ks define el vector de propagación de fotones reflejado desde la estructura, entonces el ángulo El cambio de frecuencia pD (rad/s) se describirá mediante la relación:

PD =-v xq = -v (k ¡ - ks) =---<4>-<t>-<c>v<i>s<i>in(0 /2)cos((p)cos(a)

X

donde A es la longitud de onda (m) del fotón en el medio circundante, © es el ángulo de difusión entre ki y ks, a es el ángulo entre el vector v y la difusión

plano, y $ es el ángulo entre la proyección del vector v en el plano de difusión a(ki-ks). La diferencia entre ki y ks se define como el vector de dispersión q.

Dado que el caudalímetro láser Doppler tiene un volumen de muestreo muy pequeño, se vuelve sensible incluso a variaciones espaciales mínimas cambios resultantes de los valores de perfusión y, de hecho, del flujo de sangre capilar y de las propiedades ópticas del tejido. La señal obtenida para una perfusión específica en un sitio de prueba en la misma área de prueba cutánea puede cambiar significativamente si se cambia el sitio de medición, lo que puede ser un problema al analizar el flujo dentro de puntos individuales de alérgeno solicitud. La variabilidad de las lecturas de flujo también puede caracterizarse por una heterogeneidad significativa causada por una distribución desigual concentración de vasos sanguíneos en la capa subpapilar, hasta tal punto que la señal de flujo puede diferir en aproximadamente un orden de magnitud para medir posiciones espaciadas 2,5 mm.

El aparato según la invención es una combinación híbrida innovadora de diferentes métodos de obtención de imágenes para una condición fisiopatológica, es decir, una reacción alérgica en la piel, y además está adaptado a dos variantes diferentes de reacciones alérgicas: el tipo I y el tipo IV. El aparato según la invención permite obtener complementarios datos biofísicos, que forman la base para desarrollar un índice complejo que describa la presencia de una reacción alérgica positive en ambos tipos de pruebas cutáneas: Prick tests y Patch tests, tanto en el aspecto cualitativo como cuantitativo de los mismos.

El aparato según la invención permite medir objetivamente la reacción alérgica en pruebas cutáneas utilizando marcadores cutáneos biofísicos, más que bioquímicos, de la reacción alérgica, tanto de tipo I como de tipo IV, medibles mediante métodos instrumentals

Los marcadores biofísicos permiten a su vez una evaluación multidireccional repetible y altamente estandarizada de la respuesta inmune de la piel a la aplicación de alérgenos/haptenos de prueba, que hasta ahora era imposible; En particular no fue posible comparar los resultados de las pruebas realizadas en diferentes centros, sino también en diferentes momentos en el mismo centro

La esencia de la invención se reduce al uso innovador del conocimiento sobre los mecanismos fisiopatológicos que acompaña a la reacción alérgica cutánea de tipo I y tipo IV, para producir una solución de hardware híbrida que cumpla con los requisitos de la medicina moderna basada en la evidencia (MBE), en lugar de basarse exclusivamente en la experiencia individual de un médico, lo que resulta en diferencias significativas en la exactitud de la evaluación de los resultados de las pruebas alérgicas cutáneas.

El aparato según la invención se reduce a la construcción de un analizador híbrido que combina en un común que alberga varias técnicas experimentales de imágenes no invasivas previamente conocidas y utilizadas por separado en alergología,aunque en términos de características funcionales únicas, va mucho más allá de la mera suma de la funcionalidad del instrumentos componentes, porque los datos de medición fragmentarios ob tenidos previamente utilizando imágenes térmicas separadas, la flujometría láser Doppler o la reflectometría óptica no dieron resultados claros. Sin embargo, su uso combinado requirió un análisis previo de las características de los datos biofísicos obtenidos con cada una de estas técnicas con respecto a determiner la forma en que estos datos se complementarán entre sí y si los resultados de la medición proporcionarán la confirmación y exactitud requerida por las legislaciones sobre instrumentos médicos. La confirmación de los datos obtenidos en un método también es necesario si no proporciona una solución de hardware que traduzca de manera integral parámetros mensurables de una fisiopatología proceso en un marcador bioquímico o biofísico objetivo. El método de imagen térmica es el más cercano. lograr ese objetivo, pero la resolución espacial termo-óptica de las cámaras termográficas utilizadas actualmente impide que se utilicen de forma independiente como única y exclusiva herramienta para el análisis de la reacción alérgica de la piel, lo que permitiría permiten obtener la calidad requerida de firmas térmicas en la superficie del campo de reacción cutánea probado.

El aparato según la invención proporciona una mejora espectacular en la precisión y al mismo tiempo la fiabilidad de lectura de los resultados de las pruebas de alergia cutánea que reproducen la reacción alérgica tanto de tipo I como de tipo IV exactamente debido a la integración de imágenes multiespectrales disponibles a través de una combinación nueva y única, dentro de un solo dispositivo, de tres técnicas de imagen digital diseñadas no sólo para analizar la superficie de la piel, sino también las estructuras situadas más profundamente, hasta aproximadamente 2000 mm.

Un objeto adicional es también un método para obtener imágenes híbridas de tres parámetros biofísicos seleccionados apropiadamente caracterizar la reacción alérgica subepidérmica durante las pruebas Prick, en las que se expone la sección analizada de la piel del paciente a los alérgenos y la histamina, y también durante las pruebas de parche, en las que se utilizan una sustancia alérgica (un hapteno) y un irritante se aplican sobre la piel examinada mediante un parche especial. El método sirve para realizar una evaluación automática de parámetros biofísicos que caracterizan la reacción alérgica, determinando de manera redundante, si hubo una reacción alérgica positiva en el lugar de la aplicación de la prueba de alérgenos o haptenos como resultado de la exposición del área probada de la piel del paciente a al menos una sustancia de prueba, que en las pruebas de Prick es un alérgeno y en las pruebas de parche, un hapteno.

El primer componente del método híbrido es la determinación del campo cutáneo de hipertermia focal, siendo un reacción alérgica hipertérmica en una reacción alérgica en la piel en caso de un resultado positivo de las pruebas Prick, donde es el resultado de aumento de la perfusión debido a la vasodilatación poshistamina de los microplexos subpapilares, así como a las pruebas de parche, donde la hipertermia es el resultado de una respuesta inmune compleja acompañada de un proceso inflamatorio local con un efecto termogénico; tiene una dimensión biofísica expresada en grados Celsius/Fahrenheit.

El segundo componente del método híbrido es la determinación de la cantidad de flujo vascular en microplexos en la capa subpapilar de la piel, que se ve afectada por la histamina mediante la activación de los receptores endoteliales H1, el liberación de histamina en la reacción alérgica cutánea de tipo I como resultado de las pruebas Prick; tiene una dimensión biofísica expresado en unidades de flujo [PU] correlacionado con el caudal (mm/s) de los elementos morfóticos, las células sanguíneas presentes en los vasos examinados, expresado por la dependencia PU=CMBC3 VBC, donde CMBC es la concentración del líquido en movimiento elementos sanguíneos morfóticos, y VBC es la velocidad medida de movimiento de los elementos sanguíneos morfóticos. El Segundo el componente se utiliza para confirmar la ausencia de artefactos de la hipertermia alérgica detectada epidérmicamente al confirmar que su origen es un componente vascular asociado a un efecto posthistamínico asociado a una reacción tipo I en las pruebas Prick.

El tercer componente del método híbrido es la determinación de lesiones cutáneas en forma de pápulas y/o vesículas y/o eritema que se forman como resultado de una reacción alérgica cutánea tipo IV positiva en las pruebas de parche; tiene un carácter biofísico dimensión expresada en [mm] y refleja la condición de la piel analizada escaneada por un escáner de piel 3D.

La esencia del método híbrido para obtener imágenes de los parámetros de la reacción alérgica de la piel tanto en Prick como en Patch pruebas se reduce a que el eje que une los tres componentes del método híbrido es la termografía, que permite identificar inicialmente la presencia de una reacción alérgica positiva a los alérgenos de prueba administrados por vía epidérmica/ haptens, siendo así un determinante biofísico (marcador térmico) común para ambos tipos, determinando la necesidad de confirmación adicional del resultado de las pruebas de hipertermia epidérmica.

Sólo la combinación de imágenes térmicas y mediciones de flujometría láser Doppler puede proporcionar una visión complete confirmación de un resultado positivo verdadero de una prueba Prick, eliminando tanto los resultados falsos negativos como los falsos positivos, que es un parámetro clave que caracteriza las pruebas médicas en términos de sensibilidad y especificidad.

De manera similar, es sólo la combinación de mediciones de imágenes térmicas y reflectometría óptica en el visible rango de luz mediante un escáner 3D que, al registrar la topografía del área de la piel cubierta por la prueba, permite clasificar e identificar erupciones cutáneas superficiales resultantes de la reacción alérgica tipo IV y así confirmar objetivamente una resultado positivo de una prueba de parche, lo que también conduce a la eliminación de resultados falsos negativos y falsos positivos.

Además, basándose en la superposición de los resultados de las imágenes térmicas con los resultados del Doppler láser transdérmico flujometría o reflectometría óptica utilizando un escáner 3D, se desarrolla un resultado híbrido completo, que consiste en biofísicos indices de mediciones individuales, que permiten determinar la presencia y el tamaño de la reacción alérgica en la piel analizada área. La recopilación de los resultados obtenidos en métodos individuales se realiza mediante un algoritmo informático especializado, que es no es el tema de esta solicitud.

Preferiblemente, es el aparato para la obtención de imágenes multimodal según la invención el que se utiliza para la exploración física. Implementación del método para la obtención de imágenes híbridas de los parámetros de reacción alérgica de la piel.

Preferiblemente, la imagen de la distribución isotérmica en la superficie de la piel probada, que se toma mediante la imagen térmica cámara, se impone digitalmente sobre la imagen visible de la misma área de piel analizada obtenida con una cámara estacionaria.

Preferiblemente, en el método para la obtención de imágenes híbridas de parámetros de reacción cutánea alérgica, antes de que la piel del paciente sea expuesto a al menos una sustancia alergénica, se aplica una plantilla a la superficie de la piel del paciente para determinar latopografía de los puntos de aplicación de al menos una sustancia alergénica y definición de los límites de todo el examen área en la superficie de la piel.

El método para la obtención de imágenes híbridas de los parámetros de reacción alérgica de la piel, debido a la combinación de al menos dos diferentes técnicas de medición: la técnica de imagen térmica y una técnica optométrica, ya sea el láser la flujometría Doppler o la técnica de reflectometría óptica mediante un escáner de piel 3D proporciona la detección necesaria fiabilidad debido al uso de otros algoritmos de medición para obtener imágenes de diferentes componentes de la misma piel alérgica reacción tanto en la reacción alérgica tipo I en las pruebas Prick como en la reacción alérgica tipo IV en las pruebas Patch, lo que garantiza que se cumplen los criterios para obtener un resultado de prueba médica confiable descrito por la curva de operación recibida (ROC), que en la práctica clínica se utiliza como herramienta para determinar el valor umbral de una prueba de diagnóstico para el cual es óptimo se establecen parámetros de sensibilidad y especificidad.

El método de obtención híbrida de imágenes de los parámetros de las reacciones alérgicas cutáneas determina dos índices complejos que son una combinación aparamétrica de los resultados de las mediciones obtenidos mediante (a) imágenes térmicas y (b) flujometría Doppler láser o (c)reflectometría óptica utilizando un escáner cutáneo 3D, dimensionados en unidades arbitrarias: [PTU] para Prick tests y [PATU] para Patchtests.

La unidad arbitraria [PTU] se obtiene como una unidad logarítmica adimensional, definida según la fórmula:

P PTU =101og10( - p

* 0

donde P es el tamaño de una reacción alérgica cutánea compleja en una prueba Prick y P0 es una referencia tamaño igual a 1, log10 es un logaritmo decimal; el tamaño de la reacción alérgica cutánea compleja de tipo I se describe en la escala presentado en la Tabla 1:

Tabla 1

[0079]La unidad arbitraria [PATU] también se obtiene como una unidad logarítmica adimensional, definida según la fórmula:

PPATU =101og10( £ )

donde P es el tamaño de una reacción alérgica cutánea compleja en una prueba de parche y PO es una referencia tamaño igual a 1, log10 es un logaritmo decimal; el tamaño de la reacción alérgica cutánea compleja de tipo IV se describe en la

escala presentada en la Tabla 2:

Tabla 2

Breve descripción de los dibujos.

La invención se presenta a continuación en un ejemplo de realización preferido, con referencia a los dibujos adjuntos, en la que:

fig.1 muestra un esquema de un ejemplo de realización del aparato según la invención.

fig. 2 muestra un diagrama de un escáner 3D que forma parte del aparato de la fig. 1.

Descripción detallada de una realización ejemplar de la invención.

El aparato ejemplar según la invención mostrado en la fig. 1 tiene una carcasa 19, en la que se encuentran tres los instrumentos se montan uno al lado del otro y se dirigen hacia el área de la piel 17 probada, lo que produce una lesión cutánea de la aplicación de un alérgeno: una cámara estacionaria 1, una cámara termográfica infrarroja 2 y un sensor Doppler 4, retráctil verticalmente desde la carcasa. Un espaciador 15, hecho de plástico transparente y que tiene una abertura que define el campo del área de piel 17 a analizar, se fija a la carcasa 19 de cara a la superficie de la piel del paciente durante el examen.

Durante la medición, el espaciador 15 descansa sobre la superficie de la piel del paciente, asegurando que los instrumentos se mantengan a una distancia constante desde la superficie del área de piel probada 17. En el borde de la abertura que define el campo de la piel probada área de la piel 17 el espaciador 15 tiene un microelemento de calentamiento 16 integrado con un termopar tipo K en un circuito de retroalimentación y recubierto con un pigmento negro que contiene carbono micronizado o nanotubos disponibles comercialmente en el comercio nombre VantaBlack™, imitando el estándar térmico y de emisión de la piel artificial. Durante la medición, el calentamiento el microelemento 16 está en contacto con un fragmento de la piel 17 del área de piel analizada. La carcasa 19 está provista de un calentador y sistema de enfriamiento 18, que proporciona temperatura constante en las inmediaciones por encima del área de piel probada 17 durante medición. En la parte inferior de la carcasa del aparato, encima del área de piel probada 17, se proporciona un tubo en forma de un anillo giratorio que contiene un escáner 3D de superficie de la piel incorporado 5. Dentro del anillo giratorio del escáner 3D 5 hay un sistema óptico en forma de un proyector de patrones 5a con una fuente de luz LED, y un registrador 5c del escáner de piel 3D con una cámara digital de espectro completo de banda ancha.

La fig. 2 muestra el diagrama del escáner 5 de superficie cutánea 3D giratorio que forma un componente del aparato según la invención mostrada en la Fig. 1. El escáner 3D 5 está equipado con un proyector de patrones 5a con una luz LED fuente que, a través de una rejilla de proyección 5b, dirige un haz de luz en el rango visible de 380 a 780 nm hacia el objeto ensayado área de la piel 17. Como resultado de que el haz de luz pasa a través de la rejilla de proyección 5b que tiene un patrón vertical, se genera una imagen de este patrón se muestra en el área de piel analizada 17. En caso de presencia de pápulas o vesículas en la superficie de la piel o hinchazón que acompaña al eritema asociado con la reacción alérgica de tipo IV, una distorsión geométrica de los patrones 2a, de modo que en la imagen de la radiación reflejada registrada por la matriz de cámara del registrador 5c se muestra una representación 3 está formado por patrones distorsionados en la zona de piel 17 analizada. Píxeles individuales 3a de la matriz fotosensible de la cámara digital de banda ancha registran el haz de luz reflejado en cada punto escaneado 2 de la superficie de la piel analizada 17.

La realización del aparato según la invención está relacionada con un módulo complejo para la obtención de imágenes híbridas completas de los parámetros biofísicos que acompañan a la reacción alérgica de la piel que aparece tanto en las pruebas Prick como en las pruebas Patch, y consta de un sistema optoelectrónico acoplado integrado en un único carcasa y que contiene los siguientes componentes:

- una cámara termográfica 2, instalada en el eje central (vertical) de un tubo formado por un anillo giratorio en la parte inferior de la vivienda; la cámara funciona en la banda infrarroja en el rango de 7,53103 nm (7,5 mm) a 1,43104 nm (14mm), y provisto de un sistema óptico específico en forma de objetivo multilente; y

- una cámara digital estacionaria 1, que funciona en el espectro de luz visible que tiene el rango de longitud de onda electromagnética de 380 nm a 780 nm, provisto de un objetivo multilente;

- un sensor Doppler 4 con un láser que funciona en una banda no inferior a 560 nm y óptimamente 780 nm, con muestreo frecuencia de 10 Hz a 19 kHz, con dos bandas de fibra óptica y una separación mínima de 46 mm de canales de fibra óptica, para flujometría láser Doppler transdérmica (LDF) en el área de los microplexos vasculares de la capa subpapilar de la piel,

- un escáner de piel 3D 5 que consiste en un proyector de patrones 5a con una fuente de luz coherente monocromática en forma de diodo LED y una rejilla de proyección vertical 5b usada para mostrar imágenes estampadas en la piel probada, y una grabadora 5c en forma de una cámara RGB de espectro completo que funciona en un amplio espectro de ondas electromagnéticas de 300 nm a 1000 nm, que cubre en particular el espectro de luz visible de 380 nm a 780 nm y está provisto de un objetivo de múltiples lentes.

Una cámara estacionaria 1 que funciona en el rango del espectro de luz visible está provista de una única matriz o una superior número par de matrices de fotodetección de tipo CMOS (semiconductor de óxido metálico complementario, compuesto de tipo MOS transistores) con una resolución nativa de al menos 640 x 480 píxeles, o una variante LIVEMOS, o una matriz de fotodetección del tipo CCD (dispositivo de carga acoplada) que tenga una resolución nativa de al menos 640x480 píxeles. Desde el aspecto estructural,

El sistema 3D Skin Scanner 5 consta de una cámara de espectro completo con una matriz de fotodetección con resolución nativa. de 6400x3200 píxeles que constituyen el registrador 5c, junto con un proyector de patrones 5a; en una realización la cámara 5 con el proyector de patrones 5a se colocan en un único plano vertical, sobre un marco circular móvil que se mueve horizontalmente con un motor paso a paso controlado por una computadora conectada al aparato y que permite un control preciso de la cámara yje movimiento sobre el área de la piel escaneada, de modo que cubra toda el área probada con su propio campo de visión, al mismo tiempo que actuando como un registrador preciso de las deformaciones de los patrones mostrados en la piel por el proyector 5a. El sistema óptico del escáner de piel 3D 5 está diseñado para proporcionar parámetros mínimos de escaneo con una resolución espacial de al menos 0,1 mm, midiendo densidades de puntos de 0,01 mm a 0,61 mm con un tamaño de escaneo mínimo de 0,03 mm de la piel escanead objeto de superficie.

En la realización del aparato según la solicitud, el movimiento de la cámara de espectro complete utilizado como registrador 5c, se desarrolla sobre una pista circular de 6,2832 rad (360°) y está acoplado con el proyector de patrones 5a colocado en la misma línea pero desplazado para garantizar el escaneo de toda el área de la piel analizada, con el eje óptico de la cámara siendo inicialmente fijado en 0 rad (0°).

En la realización se utilizó una cámara estacionaria 1 CCD con una matriz fotodetectora única con una resolución de 6400x3200 píxeles que se mueve en un plano horizontal sobre un marco circular con un ángulo de 6,2832 rad (360°), siendo el eje óptico de la cámara el ajuste inicial de 0 rad (0°). La cámara estacionaria 1 CCD se mueve en este marco por medio de un motor paso a paso controlado por un microprocesador de un PC, al que el aparato está conectado a través de un USB 2.0 o superior, después de iniciar la secuencia de exploración 3D de la superficie de la piel probada.

La cámara estacionaria 1 con una matriz CCD se coloca en la carcasa 19, que está abierta desde la parte inferior hacia la superficie de la piel examinada, lo que ofrece la posibilidad de tomar una fotografía digital de la zona de la piel examinada con un tamaño mínimo de 60x150 mm. Preferiblemente, la cara interior de la carcasa 19 del sistema óptico, en la que se coloca el objetivo de la cámara CCD, está cubierta con una capa negra antirreflejos.

En el centro del eje del tubo formado por un anillo giratorio en la parte inferior de la carcasa 19, junto a la cámara estacionaria 1 CCD, hay una cámara termográfica adicional 2, que funciona en la gama infrarroja de longitudes de onda electromagnéticas de 7,5 mm a 14 mm, que contiene uno o más microbolómetros, refrigerados o no, con una resolución nativa de al menos 640x480 píxeles. La cámara termográfica 2 utilizada en la realización del aparato según la invención está fijada permanentemente en la carcasa, perpendicularmente a la superficie abierta de la carcasa 19 y preferiblemente tiene un microbolómetro no refrigerado con una resolución mínima de 640x480 píxeles, con un objetivo múltiple que proporciona una distancia de 100 a 150 mm, ángulos de visión mínimos requeridos de 53°x38° e incluye un campo de medición rectangular de 111x157 mm y una diagonal de 192 mm, mientras que la óptica de la cámara termográfica garantiza una resolución geométrica adecuada, en la que el tamaño del segmento mínimo del campo de medición proyectado sobre un único píxel del microbolómetro es de 0,33x0,33 mm (iFOV = 0,33 mm) y MFOV = 0,99 mm Estos valores son esenciales para una representación correcta y suficientemente detallada de los cambios mínimos de temperatura en la resolución programada de la cámara de imagen térmica 2, directamente en la superficie de prueba y con integridad de medición mantenida en todo el campo de prueba requerido, cuya dimensión está implícita en el tamaño de una cámara de prueba de parche estándar con lados de aprox.50 x140 mm, en la que se colocan las sustancias alergénicas y luego se adhieren a la piel, ya que la dimensión del campo de prueba en las pruebas Prick depende exclusivamente de la decisión del médico, que puede utilizar una lanceta de tamaño predeterminado o lancetas desechables que permiten determinar libremente los límites del campo de prueba.

Si la distancia desde el centro óptico de la lente de la cámara termográfica 2 a la superficie de prueba es mayor que aprox. 150 mm, puede resultar que la resolución espacial real de la imagen térmica sea insuficiente y más específicamente que el tamaño de un solo segmento del campo de prueba distinguible por un solo píxel en el microbolómetro, por ejemplo que la cámara termográfica 2 es capaz de determinar la diferencia de temperatura mínima ajustada en fábrica, puede resultar ser mucho mayor que 1 mm x 1 mm, en particular mayor que 3 mm x 3 mm. Selección adecuada de ópticas en conexión con la resolución térmica mínima de la cámara termográfica 2 a un nivel < 30 mK con medición media el error de la cámara termográfica 2 en aproximadamente 1% o 1°C, es posible aplicando distancia focal acoplada cálculo del objetivo, para un tamaño específico del microbolómetro y el tamaño del campo de prueba, según la fórmula:

donde Od (dimensiones del objeto) es la dimensión del borde (altura o anchura o diagonal) del objeto cuadrilateral ensayado en mm, distinguible por un solo píxel del microbolómetro, f (enfoque) es la distancia focal de la lente del objetivo en mm, D(distancia) o MOD (distancia mínima del objeto) es la distancia mínima en mm del centro óptico del objetivo desde el campo de ensayo, MD (dimensiones de la matriz: altura, anchura, diagonal) es la dimensión del microbolómetro rectangular (altura,anchura, diagonal) en mm.

El cálculo de los parámetros anteriores permite resolver el problema de la insuficiente resolución espacial de la cámara de imagen térmica 2, que en las soluciones conocidas basadas exclusivamente en métodos de imagen térmica era una barrera para la correcta identificación del epicentro de la hipertermia epidérmica asociada con la aplicación de alérgenos/hápertensos y daba lugar al hecho de que, a pesar de cumplir los criterios técnicos, las cámaras de imagen térmica utilizadas por sí solas no eran adecuadas para fines biomédicos y para la obtención de imágenes de cambios térmicos epidérmicos mínimos con una precisión mínima de 0,1°C.

A fin de garantizar la precisión de la representación de la temperatura en el campo de visión durante cada medición posterior con la cámara termográfica 2, es necesario colocar en su campo de visión uno o más estándares de calibración en forma de un microelemento calefactor 16 integrado en el bucle de retroalimentación del termopar de tipo K y cubierto conun pigmento negro, incluido el contenido de carbono micronizado o nanotubos comercialmente disponibles bajo el nombre comercialVantaBlack™, imitando el estándar térmico y de emisión de la piel artificial, con una temperatura de superficie determinada con la mayor precisión posible, orientada hacia la lente objetivo de la cámara termográfica 2, y con una emisividad preferentemente próxima a1. El patrón de temperatura y emisividad, en particular en forma de microelemento calefactor 16, tiene forma cuadrilátera, con dimensiones mínimas de 3x3 mm, óptimamente 10x10 mm. Antes de cada prueba, la cámara termográfica 2 debe calibrarse individualmente, independientemente de la calibración de fábrica, ajustando la emisividad lo más cerca posible de 1 o exactamente a 1, y utilizando el microelemento calefactor negro 16 como patrón para validar este ajuste de emisividad. Si se utilizan dos o cuatro estándares en lugar de un único estándar de emisividad en forma de microelemento calefactor negro 16, deberán fijarse en los vértices del rectángulo del campo de prueba para que sirvan además como marcadores topográficos para superponer una imagen térmica a una imagen digital procedente de la cámara CCD estacionaria 1. Para mejorar la visibilidad de estos marcadores en la cámara termográfica infrarroja 2, deben enfriarse o calentarse un mínimo de 1°C con respecto a la temperatura media de la zona de la piel 17 sometida a prueba antes de fijarlos a la piel.

El inicio de la prueba de la cámara termográfica 2 consiste en fijar un espaciador de plástico adecuado 15 a la carcasa del dispositivo19 pulsando el botón que activa el dispositivo (por ejemplo, marcado como "TERMO SCAN"). La zona de la piel sometida a prueba 17 es la zona en la que previamente se han realizado las pruebas Prick o Patch. El inicio de la prueba de imagen térmica se señala mediante un sonido y el parpadeo de un LED de señalización apropiado (por ejemplo, verde) en la carcasa del dispositivo. Al mismo tiempo, la cámara fija 1 toma una fotografía de la zona sometida a la prueba. El posicionamiento del dispositivo sobre la piel se realiza manualmente según los puntos de referencia aplicados con una plantilla adecuada, con una vista previa de la imagen de la cámara estacionaria 1 en la pantalla del ordenador conectado al dispositivo. La finalización de la prueba de imagen térmica se indica mediante un sonido y el parpadeo de un LED de señalización apropiado (por ejemplo, rojo) en la carcasa del dispositivo. En la realización ejemplar, los resultados de la prueba se guardan en formato de archivo gráfico bmt con la opción de exportar a los formatos jpg, png, csv o xls, en la memoria interna del dispositivo y en una tarjeta microSD extraíble, y luego se transfieren a través de USB a un ordenador, donde se procesan mediante un software dedicado, que no es objeto de esta solicitud. Los resultados del análisis de las imágenes térmicas se muestran en forma de archivos gráficos jpg o gif, y en un formato numérico que indica la dimensión térmica de las zonas de hipertermia registradas en la superficie de la piel en °C [o °F - según la preferencia del usuario], mientras que la imagen térmica puede superponerse favorablemente a la imagen registrada por la cámara estacionaria 1 en formato jpg para resaltar un mayor número de detalles de la reacción alérgica en el lugar de la prueba. En las aplicaciones del aparato según la invención, la medición de la distribución de la temperatura en la superficie de la piel sometida a prueba se lleva a cabo utilizando el método diferencial, en el que se mide primero la temperatura de referencia en el material que contiene el patrón de emisividad negro.

Como ya se ha mencionado anteriormente, la fijación del espaciador especial 15 en forma de un anillo de plástico o un prisma que no tiene ni tapa ni base inferior a la carcasa del dispositivo 19 garantiza unas condiciones de medición repetibles utilizando el aparato según la invención, en particular la distancia adecuada entre el sistema óptico y la superficie probada, resultante de la longitud focal de las lentes objetivas utilizadas en la cámara estacionaria CCD 1 y la cámara termográfica 2. Preferiblemente, el espaciador puede ser transparente y contener además ranuras de ventilación que permitan la salida de aire caliente o frío por encima de la superficie de la piel probada. Preferiblemente, el espaciador puede ser transparente y contener además ranuras de ventilación que permitan la salida del aire calentado o enfriado por encima de la superficie de la piel sometida a prueba. Preferiblemente, la distancia mínima desde la superficie de la piel sometida a prueba hasta la lente inferior de la óptica de la cámara estacionaria CCD 1 y la cámara termográfica 2, una vez insertado el elemento distanciador 15, es de 100 mm, y óptimamente de 150 mm. El tamaño del elemento distanciador 15 depende de las variantes de carcasa utilizadas y puede tener, por ejemplo, la forma de un anillo 15a con un diámetro mínimo de 30 mm y una altura mínima de 100 mm (óptimamente 150 mm) desde el centro de la óptica de la cámara estacionaria CCD 1 y la cámara termográfica 2, o de un prisma que no tenga ni base superior ni base inferior 15b con las dimensiones implícitas en el tamaño mínimo del campo de ensayo, es decir, 50 mm x 150 mm, pero también es necesario utilizar una variante intercambiable y estrecha del espaciador 15c en forma de cuboide sin base superior ni inferior, para lo cual su dimensión en el punto de contacto con la piel se reducirá a: una anchura mínima de 30 mm y una longitud mínima de 150 mm. Una función adicional del espaciador 15 es proporcionar parámetros termodinámicos estables durante la prueba de imagen térmica, ya que impide el flujo incontrolado de aire como medio de refrigeración/calefacción entre la piel y la cámara de imagen térmica. Además, el espaciador 15, en combinación con el sistema de calefacción y refrigeración 18 y el sensor de temperatura, ya sea de contacto, en forma de termopar o termistor, o sin contacto, en forma de pirómetro o un sistema con cámara termográfica, permite desencadenar una eutérmia forzada en la superficie de la piel sometida a prueba, controlada mediante la respuesta del sensor de temperatura. En la realización ejemplar del aparato según la invención, la función de sensor de temperatura la desempeña la cámara termográfica 2, que, antes de registrar la secuencia de imágenes térmicas adecuada, realiza una exploración térmica previa, utilizándola como base para determinar la temperatura media de la zona de la piel 17 sometida a prueba.

El controlador del sistema de calefacción y refrigeración 18 situado en la carcasa 19 inicia el proceso de enfriamiento o calentamiento de la zona de prueba con una corriente de aire hasta que la temperatura media de la zona de la piel de prueba 17 alcanza el nivel óptimo para la prueba. Debe tenerse en cuenta que el valor absoluto de la temperatura óptima es individualmente variable y depende de las características individuales, mientras que la optimización de la temperatura se lleva a cabo mediante un algoritmo implementado por un ordenador, que no es objeto de esta solicitud.

Para estandarizar el registro de los parámetros biofísicos junto con la topografía de los puntos de aplicación de alérgenos/háptens en la piel, es ventajoso utilizar una plantilla según la cual se van a aplicar los alérgenos a la piel sometida a prueba en las pruebas Prick, o se van a disponer las cámaras adhesivas o los parches con haptenos en las pruebas Patch, y según la cual se van a marcar los límites del campo de prueba en la piel. Se utilizará un rotulador hipoalergénico especial, debidamente probado, para marcar los puntos y los límites según la plantilla. Las plantillas deberán ser de un material rígido y biológicamente neutro para la piel humana en la medida de lo posible, por ejemplo, plástico o pulpa de celulosa, y deberán tener dimensiones iguales a las del campo de prueba correspondiente a las pruebas Prick y Patch. En el caso de las pruebasPrick , se utilizan de forma óptima dos tipos de plantillas: lineales y no lineales. La primera plantilla permite marcar los puntos de aplicación del alérgeno en un campo más estrecho cuya anchura está definida por los vértices de triángulos equiláteros con lados iguales o superiores a 30 mm como mínimo y con una anchura mínima de 30 mm. 30 mm o más y con una longitud mínima de 150 mm. La segunda plantilla será un rectángulo de unas dimensiones mínimas de 50 mm x 150 mm, con orificios dispuestos linealmente en dos filas y una distancia entre los centros de los orificios de al menos 30 mm. Para los ensayos de parcheado, lo óptimo es utilizar únicamente el segundo tipo de plantilla, es decir, una plantilla rectangular con unas dimensiones mínimas de 50 mm x 150 mm.

El uso de una plantilla requiere colocarla en la zona de la piel sometida a prueba, delinear los contornos de la plantilla con un rotulador especial y marcar los puntos de aplicación de alérgenos/hátenes a través de los orificios de la plantilla. La plantilla no se utiliza para estandarizar la realización de las pruebas cutáneas, ni es un instrumento auxiliar para realizar las pruebas de alergia como tales, sino únicamente para estandarizar la obtención de imágenes de los parámetros biofísicos ya revelados en las pruebas de alergia en la banda infrarroja, de modo que sea posible hacer una referencia topográficamente precisa de los puntos de aplicación de alérgenos/háptenos y de los sitios de control negativo y positivo, así como de los puntos de aplicación de irritantes, en los que la cámara térmica 2 registró una hipertermia local. La hipertermia se define como la temperatura local en el campo de ensayo que es al menos 0,1 °C superior a la temperatura registrada en el campo de ensayo en el lugar de aplicación del denominado lugar de control negativo en forma de solución salina o glicerina, sin la adición de alérgenos, haptenos, histamina ni ningún irritante, donde thiper> 0,1 tcontr, donde thiper es la hipertermia en °C, tcontr es la temperatura en el lugar de control negativo en °C.

La plantilla se utiliza para integrar, es decir. superponer con precisión una imagen digital de la cámara estacionaria CCD1 a la imagen digital de la cámara termográfica 2 para obtener una imagen virtual de las lesiones cutáneas en forma de síntomas de reacción alérgica asociados con una distribución isotérmica visualizada en la piel alrededor de estas lesiones, así como alrededor de los lugares en los que no se produjo ninguna reacción alérgica cutánea, y los lugares del control negativo realizado utilizando solución salina o glicerina y el control positivo utilizando solución de clorhidrato de histamina (a una dilución de 1:1, 1;10 o 1:1000), y los lugares de prueba utilizando un irritante. Esta imagen virtual compleja sólo se utiliza como punto de partida para pruebas posteriores más precisas que utilizan un conjunto de sensores integrados en la carcasa 19 del aparato. Estos sensores registran parámetros de anomalías fisiopatológicas específicas asociadas directamente con reacciones cutáneas alérgicas de tipo I desencadenadas por la aplicación de alérgenos en Pricktests, en los que para confirmar la hipertermia registrada epidérmicamente, como inducida por un alérgeno específico, es necesario confirmar su origen, es decir, la dilatación de los vasos de los microplexos subcutáneos, incluidos los plexos subpapilares, como resultado de la activación del receptor H1 por la histamina liberada por la granulación de los mastocitos inducida por el alérgeno aplicado. Dicha confirmación se realiza mediante el examen del aumento del flujo en estos microvasos dilatados mediante flujometría láser Doppler transdérmica utilizando un sensor Doppler 4.

En el caso de las pruebas de parche que reproducen el curso de una reacción cutánea alérgica de tipo IV, la imagen térmica debido a lainexactitud de la determinación del marcador autonómico de esta reacción en forma de hipertermia focal, resultante de la distancia muy pequeña (sólo 5 mm) entre las muestras de los haptenos probados y, por tanto, la posibilidad de superposición de isotermas de dos focos alérgicos diferentes, es necesaria una determinación adicional, redundante y objetiva de la presencia de otros indicadores de alergia atípica en forma de lesiones epidérmicas visibles como pequeñas vesículas y pápulas, mediante el uso de un escáner 3D de 5 imágenes de la superficie de la piel. El uso de imágenes multiespectrales en un único dispositivo no sólo constituye una redundancia de medición, sino que también tiene como objetivo la confirmación en cascada de los resultados de la imagen inicial de los parámetros térmicos de la reacción alérgica cutánea en la banda infrarroja mediante el dimensionamiento de parámetros biofísicos específicos de los otros componentes de la reacción alérgica cutánea, cuya medición requiere técnicas completamente diferentes, separadas para las reacciones alérgicas de tipo I en las pruebas Prick y para las reacciones de tipo IV en las pruebas Patch. El mecanismo de imágenes multiespectrales secuenciales en las pruebas de alergia cutánea según la invención resuelve eficazmente el problema de la plena objetividad de su lectura mediante la introducción de cantidades biofísicas específicas que pueden medirse y relacionarse con indicadores de respuesta específicos. El modelo analítico supone la confirmación en dos etapas de la presencia de hipersensibilidad al alergeno/hapteno sometido a prueba, en primer lugar mediante el análisis del campo de prueba en infrarrojos, una técnica común para las reacciones alérgicas de tipo I y de tipo IV. A continuación, se realiza la medición de indicadores fisiopatológicos específicos adaptados a la reacción alérgica de tipo I, en la que se mide el aumento del flujo vascular local en los microvasos dilatados de los plexos cutáneos mediante flujometría láser Doppler, lo que confirma el efecto de la liberación de histamina en los receptores H1 situados en el endotelio. Del mismo modo, en caso de reacción alérgica de tipo IV, se mide el índice de presencia de erupciones epidérmicas en forma de vesículas y pápulas, que son actualmente la base para diferenciar la reacción alérgica. Para ello, el aparato emplea un método de reconstrucción de la superficie de la piel con luz coherente mediante un escáner 3D 5, que permite determinar el tamaño de estas erupciones en mm.

En la realización ejemplar del aparato según la invención, otro instrumento de medición integrado dispuesto en una carcasa común es el sistema de escáner óptico 3D 5, que consiste en una grabadora móvil 5c informada de una cámara totalmente espectral con un fotodetector CCD de alta resolución que tiene una resolución mínima de 640x480 píxeles, que trabaja en una amplia gama del espectro de luz de 300 nm a 1000 nm, así como un proyector de patrones móvil 5a con una fuente luminosa en forma de LED que emite una luz azul monocromática coherente de una longitud de onda de al menos 415 nm y una rejilla de proyección avertical 5b que permite proyectar patrones verticales sobre la superficie de la piel con una densidad de al menos 10 líneas por 1 cm, y una lente objetivo con una distancia focal de al menos 7. 7 mm, que permite proyectar patrones en todo el campo examinado con un diámetro de al menos 30 mm. La unidad de escáner óptico 3d en forma del proyector de patrones 5a y la grabadora 5c se coloca en la parte inferior móvil de la carcasa 19 del aparato según la invención, abierta en el lado que mira hacia la piel examinada, en un bastidor circular que se mueve por medio de un motor paso a paso controlado por un procesador informático, al que está conectado todo el aparato, lo que permite un movimiento estrictamente controlado de la cámara grabadora 5c en el plano horizontal, permitiendo una exploración tridimensional de 360° de la superficie de la piel examinada.

El análisis de las lesiones cutáneas en forma de vesículas y pápulas formadas en reacciones alérgicas de tipo IV en pruebas de parche en forma de escaneados 3D requiere una reconstrucción adecuada de la profundidad de la imagen epidérmica obtenida, que en realidad significa la reconstrucción de la profundidad correspondiente a las intersecciones detectadas de planos y rayos virtuales. El resultado del cálculo es un conjunto de coordenadas de puntos de intersección en el sistema de coordenadas global (X; Y; Z), donde h, v son las coordenadas del punto de intersección detectado y donde n es el número de secuencia obtenido en la fase de indexación, correspondiente al plano que interseca el punto. A continuación, un ordenador puede generar una ecuación para este plano (coeficientes An, Bn, Cny Dn), así como los coeficientes direccionales del rayo correspondiente a este punto de la imagen escaneada en 3D (Axh and Ayv). Estos datos se utilizan además para resolver la ecuación del plano xh,v e yh,v a partir del sistema de ecuaciones del rayo: 0 = An - Axh - zh,v Bn - Ayv - zh,v Cn - zh,v Dn, donde la solución es la profundidad del punto relativa a la distancia focal aparente del objetivo de la cámara registradora 5c (el origen del sistema de coordenadas), por lo que el punto se considera determinado correctamente sólo si zh,v es positivo.

En la solución según la invención, se asumió que el efecto final de la operación del escáner 3D 5 es la reconstrucción de la superficie de la piel analizada, incluyendo el ajuste de la superficie a la nube de puntos reconstruida. Como la proyección de la nube de puntos sobre el sensor de imagen de la cámara grabadora 5c está dada y se sabe que los vectores normales de los puntos tienen una componente z orientada en la dirección de la lente objetivo, es posible una solución en dos dimensiones, creando un gráfico plano que conecte los puntos de la proyección, que es óptima en comparación con la reconstrucción de la topología del objeto examinado a partir de la nube de puntos sin dicha proyección. A partir de los datos de vértices y aristas, es posible crear un área triangular para cada tres puntos conectados entre sí. El resultado de este paso es un modelo tridimensional de la superficie de la piel con posibles erupciones en forma de vesículas o pápulas, aunque este modelo no tiene en cuenta las zonas que no son visibles desde el punto de vista de la lente del objetivo. En la realización ejemplar, las exploraciones se guardan en el formato Wavefront OBJ.

El sistema óptico acoplado del escáner 3D 5, que consiste en el proyector de patrones 5a y el grabador 5c, debe ser capaz de reproducir objetos en la superficie de la piel asegurando un movimiento adecuado del sistema de escaneado. En la realización ejemplar del aparato según la invención, el sistema óptico acoplado del escáner 3D 5 se colocó en un marco en la parte inferior de la carcasa cilíndrica del aparato, de modo que puede girar alrededor del eje vertical 360°, garantizando así que el escaneado 3D cubra toda el área de la superficie de la piel examinada que tiene un diámetro mínimo de 30 mm. La alineación angular del eje óptico de la lente del objetivo del proyector 5a y de la lente del objetivo del registrador 5cm debe tener en cuenta la dirección del flujo luminoso reflejado por la superficie de la zona de la piel sometida a prueba 17, sobre la que se proyectan los patrones verticales mediante el proyector de patrones 5a. Los rangos de medición del escáner 3D 5 en elejemplo están en el rango para el eje Z 30 mm mínimo, para el eje X 30 mm, linealidad (eje Z): /- 0,2% del rango, resolución (eje Z): /- 0,04% de la gama, linealidad en los ejes X e Y: -0,4% de la gama, resolución en los ejes X e Y: hasta 1024 puntos/perfil.

La lente del grabador digital 5c del escáner 3D 5 introduce distorsiones geométricas en la imagen, por lo que es necesario corregir las distorsiones de la lente objetivo de este dispositivo, donde d es una función de distorsión diferenciada, que asigna un punto en un sensor de imagen con coordenadas (h1, V1) a cada punto (h, v) de la imagen (proyección en perspectiva con centro en la distancia focal aparente de la lente objetivo). También existe la función inversa d-1, que a su vez asigna los puntos correspondientes de la imagen a los puntos de la matriz. La corrección de las distorsiones se reduce, por tanto, a la transformación de las coordenadas del punto matriz mediante la función d-1. La corrección de las distorsiones puede realizarse en el escáner o mediante un programa externo. La primera solución tiene la ventaja de evitar errores numéricos adicionales al interpolar las nuevas posiciones de los píxeles. Un polinomio de cuarto grado de la variable r, que es la distancia desde el centro de la imagen, se utiliza más comúnmente como la función d. Los parámetros para este polinomio se pueden obtener automáticamente por medio de bases de datos heurísticas de estándares escaneados, que se utilizó en la solución de diseño del aparato según la invención.

La activación de la secuencia de escaneado 3D implica conectar el espaciador 15 a la carcasa del aparato 19, pulsar el botón de inicio (por ejemplo, "Escaneado 3D de prueba de parche") y es aplicable a una única área de piel 17 a la que se aplicó previamente un hapteno en una prueba de parche. El inicio de la exploración 3D se indica mediante un sonido y el parpadeo de un LED de señalización adecuado (por ejemplo, verde) en la carcasa del aparato 19. La finalización de la exploración 3D se indica mediante un sonido y el parpadeo de un LED de señalización adecuado (por ejemplo, verde) en la carcasa del aparato 19. La finalización de la exploración 3D se señaliza mediante un sonido y el parpadeo de un LED de señalización apropiado (por ejemplo, rojo) en la carcasa del aparato 19. En la realización ejemplar, los resultados del escaneado 3D se guardan en formato Wavefront OBJ en la memoria interna del aparato y en una tarjeta microSD, y luego se transfieren a través de USB a un PC, donde se procesan con un software específico, que no es objeto de esta solicitud. Los resultados del análisis de los escaneados 3D se muestran en forma de archivos gráficos jpg o gif reconstruidos, y en un formato numérico que indica el número de lesiones cutáneas registradas, su tipo y las dimensiones extrapoladas en mm.

En la realización ejemplar del aparato según la invención, el último instrumento de medición integrado colocado en la carcasa común es un sistema de sensor Doppler 4 con un láser que funciona en la banda de 560 nm mínimo, y óptimamente 780 nm (es decir. en la gama del infrarrojo cercano) con una potencia mínima de 1 mW, con una distancia entre canales de fibra óptica de al menos 0,25 mm, diseñado para la flujometría Doppler láser transdérmica en los microvasos cutáneos de la capa subpapilar y las ramas vasculares más profundas que suministran sangre a los plexos subpapilares en la zona cutánea analizada 17, en la que se realizaron previamente las pruebas Prick. La integración del sensor Doppler 4 en el aparato según la invención está dictada por la necesidad de garantizar la redundancia de medición requerida que confirma la reacción hipertérmica vascular alérgica registrada por la cámara termográfica 2 y desencadenada por la estimulación de los receptores H1 del endotelio por la histamina liberada por la granulación de los mastocitos cuando se obtiene un resultado positivo de una prueba Prick.

La flujometría láser Doppler transdérmica sólo permite medir la velocidad media del flujo en los microvasos de la piel y la intensidad de la señal denominada flujo celular sanguíneo, proporcional al producto del número de células dentro del fragmento de tejido analizado y la velocidad de movimiento celular, expresándose el resultado en las denominadas unidades de perfusión (UP); sin embargo, la prueba no proporciona un resultado totalmente objetivo, ya que no mide el flujo real dentro de la unidad: 1 g de sangre/100 g de tejido/1 minuto. La flujometría láser Doppler transdérmica es de naturaleza comparativa y presenta el cambio de flujo en un lecho vascular dado bajo la influencia de diversos estímulos. En el aparato según la invención, este estímulo es el efecto vasodilatador de la histamina liberada sobre los receptores endoteliales H1. Por lo tanto, el uso del sensor Doppler4 desempeña un papel confirmatorio, y el resultado de la prueba se correlaciona con los resultados de la prueba de imagen térmica, confirmando la conexión de la hipertermia epidérmica focal registrada con un aumento co-localizado del flujo en los microvasos en la reacción cutánea alérgica de tipo I desencadenada por las pruebas Prick.

El sensor Doppler 4 consiste en un cabezal cilíndrico retráctil verticalmente (por medio de un motor paso a paso) que contiene un emisor de fibra óptica y un receptor-registrador del haz reflejado en el tejido examinado, colocado dentro de la carcasa del aparato a una distancia de al menos 10 mm del centro geométrico de la carcasa, como se desprende de trabajos experimentales previos que en el caso de examinar el flujo en microvasos cutáneos utilizando este método, en la reacción cutánea alérgica de tipo I conectada con vasodilatación poshistamina (Hovel et al. Laser Doppler flowmetry for determining changes in cutaneous blood flowfollowing intradermal injection of histamine, Clin. Allergy, 17;1987), los resultados de la medición en el mismo punto de aplicación de la prueba de histamina, o del alérgeno en las pruebas Prick, no son concluyentes; los flujos óptimos se miden a una distancia >10 mm del punto de aplicación, hasta aproximadamente 30 mm.

En la realización ejemplar del aparato de la invención, se aplicó la conmutación de un láser que opera en la banda de 780 nm a un láser que emite luz con longitudes de onda de 560 nm, 570 nm y 580 nm para determinar adicionalmente el índice de eritema epidérmico Ei en la zona de prueba de alergia. La determinación del índice de eritema epidérmico Ei se realiza evaluando el grado de absorción del haz de luz monocromática emitido por el láser por la hemoglobina, sin absorción por el pigmento de la piel - melanina. El índice se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula:

donde RG es la reflectancia media para tres haces de luz monocromática de 560 nm, 570 nm, 580 nm y RR es la reflectancia calculada según la fórmula:

El inicio de una prueba utilizando el sensor Doppler 4 consiste en conectar el espaciador de plástico 15 a la carcasa del aparato 19, pulsar un botón de activación (por ejemplo, etiquetado "LDF Prick Test") y se refiere a la única zona de la piel de prueba 17 en la que se aplicó previamente un alergeno durante la prueba Prick cutánea. El inicio de la medición del flujo sanguíneo por láser Doppler se indica mediante una señal sonora y el parpadeo de un LED de señalización apropiado (por ejemplo, verde) en la carcasa 19 del aparato. En este punto, el posicionamiento del cabezal de la sonda se realiza manualmente con una vista previa del monitor del PC desde la cámara estacionaria 1, y el cabezal de la sonda se extrae automáticamente y se detiene al entrar en contacto con la superficie de la piel examinada. La finalización de la prueba mediante el sensor Doppler 4 se indica mediante una señal acústica y el parpadeo de un diodo de señalización apropiado (por ejemplo, rojo) en la carcasa del aparato. En la realización ejemplar, los resultados de la prueba se guardan como archivos de texto en la memoria interna del dispositivo y en una tarjeta microSD, y luego se transfieren a través de USB a un PC, donde son procesados por un software dedicado, que no es objeto de esta solicitud. Los resultados de la prueba se muestran como archivos de texto y gráficos que muestran los valores numéricos del flujo en los vasos de la piel en unidades de perfusión (PU), donde PU es el cociente de la concentración de células sanguíneas que fluyen y la velocidad media de flujo de células sanguíneas; en la dimensión biofísica 1PU corresponde a 10 mV.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Aparato para la formación multimodal de imágenes y el análisis de parámetros biofísicos de reacciones cutáneas alérgicas en pruebas de alergia cutánea con grillos y parches, de estructura híbrida, que combina, en una carcasa abierta por la parte inferior, un sistema de grabación que contiene una cámara de formación de imágenes térmicas por infrarrojos que funciona en la gama de longitudes de onda electromagnéticas comprendidas entre 076 mm a 100 mm, caracterizado porque el aparato contiene además una cámara estacionaria (1) con una matriz fotosensible CCD o CMOS, que funciona en el espectro de luz visible dentro de la gama de longitudes de onda electromagnéticas de 380 nm a 780 nm, y además el aparato tiene un tubo giratorio que comprende un escáner óptico tridimensional (3D) (5), un sensor Doppler (4) para flujometría láser Doppler transdérmica, un sistema de calefacción y refrigeración (18), un sistema de calibración en forma de termopar negro estabilizado y un espaciador (15), en el que la cámara termográfica de infrarrojos (2) se instala en el eje central del tubo, y en el que el espaciador (15) en forma de anillo o prisma sin base superior ni inferior se conecta de forma segura al borde inferior de la carcasa (19), definiendo un espacio cerrado entre la carcasa (19) y la zona de la piel sometida a prueba (17), que a su vez está definido por un orificio en la parte inferior del espaciador (15), mientras que la cámara fija (1), la cámara termográfica (2) y el sensor Doppler retráctil verticalmente (4) están montados en la carcasa (19) en posición central, En la parte inferior de la carcasa (19) que contiene la cámara termográfica (2), la cámara estacionaria (1) y el sensor Doppler (4), se encuentra el tubo giratorio accionado por un motor paso a paso, abierto por arriba y por abajo, con el sistema de escáner óptico 3D incorporado (5), que contiene un proyector de patrones (5a) con fuente de luz LED, una rejilla de proyección de patrones verticales (5b) y un grabador (5c) equipado con una cámara digital de espectro completo que opera en la gama de longitudes de onda de 300 nm a 1000 nm, en el que tanto el proyector de patrones (5a) como la grabadora (5c) están montados en un plano, inclinados con respecto a la abertura inferior del tubo giratorio, y el propio tubo está dispuesto en un marco circular que permite movimientos circulares en un plano perpendicular al eje óptico de la cámara termográfica (2).

2. El aparato según la reivindicación 1, caracterizado porque la cámara termográfica opera en el rango de longitud de onda electromagnética de 7,5 mm a 14 mm.

3. El aparato según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el sistema de cámara termográfica (2) contiene al menos al menos uno o varios sensores interconectados, dando en total un número par de detectores térmicos, preferiblemente no refrigerados matrices de microbolómetros, con una resolución nativa de la matriz de termopar de al menos 640x480.

4. Aparato según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el sistema de cámara termográfica (2) está integrado con un sistema óptico que consta de un objetivo único o de múltiples lentes con ángulos de visión de al menos 60°x45° que ofrece el tamaño de píxel en la superficie de la piel, que se proyecta en la matriz de la cámara al menos 0,15x0,15 mm (IFOV), y el tamaño del campo analítico que consta de 3x3 píxeles no mayor a 0,5 mm (MFOV).

5. El aparato según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el sistema de cámara termográfica (2) está adaptado para medir la temperatura de la piel probada en un área de al menos 60 x 150 mm a una distancia que no exceda de 100 milímetros

6. El aparato según una de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el sistema de cámara termográfica (2) es provisto de una muestra maestra de piel artificial con emisividad establecida £ de la piel artificial y se establece en un nivel no inferior superior a 0,98, y permite establecer el punto de referencia de temperatura en cualquier valor para el rango de temperatura registrado por la cámara termográfica, pero dentro de un rango no inferior a 0°C a 100°C.

7. Aparato según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el sensor Doppler (4) tiene un láser operando en el rango de longitud de onda de al menos 560 nm, preferiblemente 780 nm y con una frecuencia de muestreo de 10 Hz a 19 kHz, en dos bandas y con separación de canales de fibra óptica de al menos 46 mm.

8. El aparato según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la cámara estacionaria (1) contiene al menos una matriz fotodetectora con una resolución nativa de al menos 640x480 píxeles, seleccionada entre matrices CMOS o CCD.

9. El aparato según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la fuente de luz LED del proyector de patrones (5a) del escáner 3D (5) emite radiación monocromática constante en el rango de longitud de onda de 380 nm a 780 nm, preferiblemente 415 nm.

10. Aparato según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el espaciador (15) está hecho de plástico, preferiblemente transparente.

11. El aparato según una de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque el sistema de calefacción y refrigeración (18) es provisto de una boquilla de soplado para dirigir la corriente de aire al área de la piel analizada(17).

12. El aparato según una de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el espaciador (15) es también una cámara para estabilizar las condiciones térmicas de las mediciones realizadas mediante la cámara termográfica (2), mediante cerrar la entrada de aire ambiental a la superficie de la piel probada y dirigir el aire desde el sistema de calefacción y refrigeración (18) directamente a la superficie de la piel analizada.