ES2966457T3 - Derivados de pirazol como inhibidores de MALT1 - Google Patents

Derivados de pirazol como inhibidores de MALT1 Download PDF

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Kevin D Kreutter
Tongfei Wu
Gaston Stanislas Marcella Diels
Jan Willem Thuring
Ulrike Philippar
James Patrick Edwards
Fang Shen
Tianbao Lu
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Abstract

Se divulgan compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades, síndromes, afecciones y trastornos que se ven afectados por la modulación de MALT1. Dichos compuestos están representados por la Fórmula (I) de la siguiente manera: Fórmula (I) en la que R1, R2, R3, R4, R5 y G se definen en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirazol como inhibidores de MALT1
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores de MALT1 (proteína de translocación 1 del linfoma de tejido linfático asociado a la mucosa). Estos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno, especialmente una enfermedad, síndrome, afección o trastorno relacionados con MALT1 que incluye, aunque no de forma limitativa, el cáncer y enfermedades inmunológicas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, a procedimientos que pueden ser usados para preparar tales compuestos y composiciones, y tales compuestos o composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento del cáncer y enfermedades, síndromes, trastornos o afecciones autoinmunitarios asociados con inhibidores de MALT1.
Antecedentes de la invención
La MALT1 (translocación 1 del linfoma de tejido linfático asociado a la mucosa) es un mediador clave de la vía de señalización clásica NF<k>B. MALT1 es la única paracaspasa humana y transduce señales del receptor de células B (BCR, por sus siglas en inglés) y el receptor de células T (TCR, por sus siglas en inglés). MALT1 es la subunidad activa del complejo CBM que se forma tras la activación del receptor. El complejo CBM consiste en múltiples subunidades de tres proteínas: CARD11 (miembro 11 de la familia del dominio de reclutamiento de caspasa), BCL10 (LLC con linfocitos B/Linfoma 10) y MALT1. MALT1 afecta la señalización de NF<k>B por dos mecanismos: en primer lugar, MALT1 funciona como una proteína de supercóntigo y recluta proteínas de la señalización de NF<k>B tales como TRAF6, TAB-TAK1 o NEMO-IKKa/p; y en segundo lugar, MALT1, como una cisteína proteasa, escinde y desactiva de esta manera los reguladores negativos de la señalización de NF<k>B, tales como RelB, A20 o CYLD. El criterio de valoración final de la actividad de MALT1 es la traslocación nuclear del complejo del factor de transcripción NF<k>B y la activación de la señalización de NF<k>B (Jaworski y col., Cell Mol Life Science 2016. 73, 459-473).
La activación constitutiva de la señalización de NF<k>B es la señal distintiva de LDLBG-LBA (siglas en inglés de linfoma difuso de linfocitos B grandes del subtipo con similitud a linfocitos B activados), la forma más agresiva de LDLBG. LDCBG es la forma más común de linfoma no hodgkiniano (LNH), y es responsable de aproximadamente un 25 % de los casos de linfoma mientras que LDCBG-LBA comprende aproximadamente un 40 % de LDCBG. La activación de la vía de NF<k>B está impulsada por mutaciones de los componentes de señalización tales como CD79A/B, CARD11, MYD88 o A20, en pacientes de LDLBG-LBA (Staudt, Cold Spring Harb Perspect Biol 2010, 2; Lim y col.,Immunol Rev2012, 246, 359-378).
El uso de inhibidores de BTK, por ejemplo, Ibrutinib, proporciona una prueba de concepto de NF la inhibición de la señalización de NF<k>B en LDLBG-LBA resulta eficaz. M<a>LT1 es posterior a BTK en la vía de señalización de NF<k>B y un inhibidor de MALT1 podría tener como diana pacientes de LDLBG-LBA que no responden a Ibrutinib, principalmente pacientes con mutaciones CARD11, así como también el tratamiento de pacientes que han adquirido resistencia a Ibrutinib.
Los compuestos herramienta de bajo peso molecular inhibidores de la proteasa MALT1 han demostrado ser eficaces en modelos preclínicos de LDLBG-L<b>A (Fontan y col.,Cáncer Cell2012, 22, 812- 824; Nagel y col.,Cáncer Cell2012, 22, 825-837). De manera interesante, se han descrito el sitio catalítico covalente y los inhibidores alostéricos de la función proteasa de MALT1, y se sugiere que los inhibidores de esta proteasa pueden ser útiles como agentes farmacéuticos (Demeyer y col.,Trends Mol Med2016, 22, 135-150).
La traslocación cromosómica que crea la oncoproteína de fusión API2-MALT1 es la mutación más común identificada en el linfoma LTLAM (de tejido linfoide asociado a la mucosa). API2-MALT1 es un potente activador de la vía NF<k>B (Rosebeck y col., World J Biol Chem 2016, 7, 128-137). API2-MALT1 imita al receptor de TNF unido al ligando, promueve la ubiquitinación dependiente de TRAF2 de RIP1 que actúa como un supercóntigo para activar la señalización de NF<k>B canónica. Además, se ha mostrado que API2-MALT1 escinde y genera un fragmento estable, con actividad constitutiva de la cinasa inductora de NF<k>B (NIK, por sus siglas en inglés) para activar de esta manera la ruta no canónica de NF<k>B (Rosebeck y col., Science, 2011, 331, 468-472).
Además de en los linfomas, se ha mostrado que MALT1 desempeña una función crucial en la inmunidad innata y adaptativa (Jaworski M., y col.,Cell Mol Life Sci.2016). El inhibidor de la proteasa MALT1 puede atenuar el inicio de la enfermedad y la evolución de encefalomielitis alérgica experimental en ratones, un modelo en ratones de esclerosis múltiple (Mc Guire y col.,J. Neuroinfíammation2014, 11, 124). Los ratones que expresaban un mutante de MALT1 inactivo desde un punto de vista catalítico mostraron pérdida de linfocitos B de la zona marginal y linfocitos B1 y deficiencia inmunitaria general caracterizada por un descenso de la activación y proliferación de linfocitos T y B. Sin embargo, estos ratones también desarrollaron una inflamación autoinmunitaria multiorgánica espontánea a la edad de 9 a 10 semanas. Todavía no se entiende bien por qué los ratones con una inserción de MALT1 sin actividad proteasa muestran una pérdida de tolerancia mientras que los ratones con inactivación de MALT1 convencionales no. Una hipótesis sugiere que el desequilibrio de la homeostasis inmunitaria en los ratones con una inserción de MALT1 sin actividad proteasa puede estar causado por una deficiencia incompleta en células T y B, pero deficiencia grave de células inmunorreguladoras (Jaworski y col.,EMBO J.2014; Gewies y col., CellReports2014; Bornancin y col., J.Immunology2015; Yu y col.,PLOS One2015). De manera análoga, la deficiencia de MALT en seres humanos se ha asociado con un trastorno de inmunodeficiencia combinado (McKinnon y col., J.Allergy Clin. Immunol.2014, 133, 1458-1462; Jabara y col., J.Allergy Clin. Immunol.2013, 132, 151-158; Punwani y col., J.Clin. Immunol.2015, 35, 135-146). Dada la diferencia entre la mutación genética y la inhibición farmacológica, un fenotipo de ratones con una inserción de MALT1 sin actividad proteasa puede no asemejarse al de los pacientes tratados con inhibidores de la proteasa MALT1. Una reducción de células T inmunosupresores por la inhibición de la proteasa MALT1 puede ser beneficiosa para pacientes con cáncer al incrementar de manera potencial la inmunidad antitumoral.
Por lo tanto, los inhibidores de MALT1 de la presente invención pueden proporcionar un beneficio terapéutico a pacientes que padecen cáncer y/o enfermedades inmunitarias.
WO 2018/119036 A1 se refiere a “ compuestos, composiciones y métodos para tratar enfermedades, síndromes, afecciones y trastornos que se ven afectados por la modulación de MALT1” (véase el resumen).
WO 2012/063896 A1 se refiere a “ un compuesto, teniendo dicho compuesto un excelente efecto inhibidor de DGAT y efecto de antialimentación, o una sal farmacológicamente aceptable del compuesto” (véase el resumen).
WO 2016/090382 A1 se refiere a “ nuevos compuestos inhibidores de PDE2” y “ su uso como productos farmacéuticos y farmacéuticos que los comprenden” (véase el resumen).
WO 2010/064875 A1 se refiere a to “ nuevos derivados de indazol... o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y composiciones farmacéuticas para la prevención o tratamiento de enfermedades proliferativas” (véase resumen).
WO 2017/081641 A1 se refiere a “ nuevos derivados de pirazolo-pirimidina que generalmente interactúan con la actividad proteolítica y/o autoproteolítica MALT1, y en particular pueden inhibir dicha actividad” (véase el resumen).
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 1-(4-cloro-2-metilfenil)-W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(3-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirazin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirimidin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-cianopiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirimidin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-metilpiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-danop¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-danofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3-fluorofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3-danofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-met¡lpmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-met¡lp¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-met¡lp¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)-1-(pmd¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-fluoro-1-feml-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(p-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(m-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(5-bromo-3-clorop¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-doro-5-danop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-doro-2-metox¡p¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-c¡ano-2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-bromo-5-fluoropmd¡n-2-¡l)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-c¡ano-5-fluorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,4-d¡dorop¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-dano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-metox¡-3-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-dorop¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1(2-danopmdm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-metox¡pmd¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,3-d¡met¡lpmdm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-cloro-2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1(2-danopmdm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-cloro-4-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,5-d¡dorop¡ridm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-bromo-4-fluorofen¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-cloro-4-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-([1,3]d¡oxolo[4,5-b]pmdm-7-¡l)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-([1,3]d¡oxolo[4,5-b]pmdm-7-¡l)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-metox¡feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-3-dorop¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-3-clorop¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(benzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-cloro-3,4-d¡fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-cloro-3-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-cloro-4-metox¡p¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-cloro-4-metox¡p¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3,5-d¡dorop¡ridm-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(5-cloro-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-cloro-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(5-cloro-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-cloro-4-fluoro-3-met¡lfen¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-cloro-4-fluoro-3-met¡lfen¡l)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-cloro-3,4-d¡fluorofeml)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-(met¡lsulfoml)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-met¡l-4-(met¡lsulfoml)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-¡soprop¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razola-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2,3-d¡met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-cloro-5-fluorofeml)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-cloro-5-fluorofeml)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-metox¡feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-cloro-3-fluorofeml)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-bromo-4-fluorofen¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2,3-d¡met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-dano-4-fluorofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-c¡ano-4-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-fluoro-4-met¡lpmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-met¡lp¡ridm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1-(2,3,4-tnfluorofeml)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-doro-6-fluorofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-met¡lp¡ridm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-fluoro-6-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2,6-d¡doro-4-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-cloro-4,6-d¡fluorofeml)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-doro-2-met¡lp¡nd¡n-3-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1-(2,3,4-tnfluorofeml)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-cloro-6-fluorofeml)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-cloro-4,6-d¡fluorofeml)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-ddoprop¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-fluoro-6-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,6-d¡doro-4-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-doro-5-fluoropmdm-2-¡l)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida;
1-(3-doro-5-fluoropmdm-2-¡l)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-doro-4-fluorofeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-doro-4-fluorofen¡l)-W-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-doro-4-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-4-danofen¡l)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,4-d¡fluorofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-3-met¡lp¡ndm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-dorofeml)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2,4-d¡fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-(1-metox¡et¡l)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(4-am¡no-3-dorop¡nd¡n-2-¡l)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(4-am¡no-3-dorop¡nd¡n-2-¡l)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-fluoropmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-(met¡lammo)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(6-(fluoro)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(6-(met¡lammo)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡nop¡ndm-3-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(4-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(1-met¡M,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolm-5-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(1-met¡l¡ndol¡n-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-5-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(mdol¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(1-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolm-8-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H benzo[b][1,4]oxaz¡n-8-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(1-oxo¡somdolm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡nop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-c¡ano-4-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-dano-4-fluorofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-(met¡lt¡o)fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-(met¡lsulfoml)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-5-danopmdm-2-¡l)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-danopmdm-2-¡l)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-5-met¡lpmdm-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-3-met¡lpmdm-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡ndm-3-¡l)-1-(6-ammo-5-fluoropmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-5-dorop¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-5-dorop¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-(met¡lammo)pmdm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)pmd¡n-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)pmdm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
4-(4-((5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razoM-¡l)-3-met¡lpmd¡na 1-óx¡do; 1-(2-doro-5-met¡l-4-pmd¡l)-W-[5-doro-6-(triazol-2-¡l)-3-p¡nd¡l]-5-(tnfluoromet¡l)p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-doro-3-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)-5-met¡lpmdm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)-3-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-met¡lp¡ridm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-met¡lp¡ridaz¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-met¡lpmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,6-d¡dorop¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3,6-d¡dorop¡ridm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-doro-3-(tnfluoromet¡l)p¡ridm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-doro-3-(tnfluoromet¡l)p¡ridm-2-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(4-cloro-2-met¡lfeml)-W-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-danofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-1-(3-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1-(2,4,6-tnfluorofeml)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-3-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-4-met¡lpmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-danopmdm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-danopmdm-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡nop¡ndm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-bromo-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-3-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-met¡lpmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida;
1-(6-am¡no-3-met¡lpmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-3-(tnfluoromet¡l)pmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(6-(met¡lammo)pmdm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-4-met¡lpmdm-3-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-4-met¡lp¡ridm-3-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-3-(tnfluoromet¡l)pmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-4-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-4-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-2-met¡lpmdm-3-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1- (6-am¡no-5-met¡lp¡ridm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
2- am¡no-6-(4-((5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)n¡cot¡nam¡da;
1-(2-am¡no-3-met¡lp¡ridm-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-dano-2-met¡lpmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-bromop¡ridm-2-¡l)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; (*R-N-(5-cloro-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-1-(5-met¡l-2-(tetrah¡drofuran-2-¡l)pmd¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
(*S)N-(5-cloro-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-1-(5-met¡l-2-(tetrah¡drofuran-2-¡l)p¡ridm-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
(*S)-1-(2-(1,4-d¡oxan-2-¡l)-5-met¡lp¡ndma-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
(*R)-1-(2-(1,4-d¡oxan-2-¡l)-5-met¡lpmdma-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-(furan-2-¡l)pmdm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; y
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(6-(5,6-d¡h¡dro-1,4-d¡ox¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida;
o una forma sal¡na farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
Los compuestos de la ¡nvenc¡ón están abarcados por la Fórmula (I)
en donde
Ri se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en
¡) fen¡lo sust¡tu¡do con uno a tres sust¡tuyentes selecc¡onados ¡ndepend¡entemente del grupo que cons¡ste en 1-metox¡et¡lo, alqu¡lo Ci-4, ¡soprop¡lo, metox¡, cloro, flúor, bromo, metanosulfon¡lo, c¡cloprop¡lo, met¡lt¡o, tr¡fluoromet¡lo, am¡no, met¡lam¡no y c¡ano;
¡¡) un heteroar¡lo de c¡nco a se¡s m¡embros que cont¡ene uno a cuatro heteroátomos selecc¡onados del grupo que cons¡ste en O, N y S; de tal manera que no más de un heteroátomo es O o S; en donde d¡cho heteroar¡lo de ¡¡) se sust¡tuye ¡ndepend¡entemente con uno a tres sust¡tuyentes selecc¡onados ¡ndepend¡entemente de alqu¡lo C1-4, metox¡, flúor, cloro, bromo, c¡ano, am¡no, met¡lam¡no, metanosulfon¡lo, met¡lt¡o, tetrah¡drofuran-2-¡lo, furan-2-¡lo, 5,6-d¡h¡dro-1,4-d¡ox¡n-2-¡lo, 1,4-d¡oxan-2-¡lo, tr¡fluoromet¡lo, 3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡lo, o N-óx¡do;
y
¡¡¡) un s¡stema de an¡llo b¡cícl¡co selecc¡onado del grupo que cons¡ste en 2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡lo,[1,3]d¡oxolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡lo,1-oxo¡so¡ndol¡n-4-¡lo,1-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-8-¡lo, ¡ndol¡n-4-¡lo, 1-met¡l¡ndol¡n-4-¡lo, [1,3]d¡oxolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡lo, 1-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-5-¡lo, 4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-8-¡lo, benzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡lo, y 2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡lo;
R2 se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en alqu¡lo C1-4, 1-metox¡et¡lo, d¡fluoromet¡lo, fluoro, cloro, bromo, c¡ano, met¡lt¡o, met¡lsulfon¡lo,
y tr¡fluoromet¡lo;
R3 es h¡drógeno o met¡lo;
G es N o CH;
R4 es un heteroar¡lo de c¡nco m¡embros que cont¡ene de dos a cuatro heteroátomos selecc¡onados entre O y N o un heteroar¡lo de se¡s m¡embros que cont¡ene uno a dos N; en donde d¡cho R4 opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno a dos sust¡tuyentes selecc¡onados del grupo que cons¡ste en am¡no, fluoro, cloro, bromo, c¡ano, alqu¡lo C1-4, y Ra-alqu¡lo(C1-4); en donde Ra se selecc¡ona ¡ndepend¡entemente de h¡drox¡, metox¡, d¡met¡lam¡no o am¡no;
R5 se selecc¡ona ¡ndepend¡entemente del grupo que cons¡ste en h¡drógeno, cloro, fluoro, bromo, metox¡, metanosulfon¡lo, c¡ano, met¡lo o tr¡fluoromet¡lo;
o un enant¡ómero, d¡astereómero, o forma sal¡na farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
La presente ¡nvenc¡ón tamb¡én proporc¡ona una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende, cons¡ste en y/o cons¡ste esenc¡almente en un portador farmacéut¡camente aceptable, un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable y/o un d¡luyente farmacéut¡camente aceptable y un compuesto de la ¡nvenc¡ón, o una forma sal¡na farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
Se pueden usar procesos para preparar una composición farmacéutica, que comprenden, consisten en y/o consisten esencialmente en mezclar un compuesto de Fórmula (I), y un portador farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en métodos para tratar o mejorar una enfermedad, síndrome, afección o trastorno en un sujeto, que incluye un mamífero y/o humano en el que la enfermedad, síndrome, o afección se ve afectado por la inhibición de MALT1, que incluye, aunque no de forma limitativa, cáncer y/o enfermedades inmunológicas, utilizando dicho compuesto.
Cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria pueden utilizarse en la preparación de un medicamento, en donde el medicamento puede prepararse para tratar una enfermedad, síndrome, afección o trastorno que se ve afectado por la inhibición de MALT1, tal como cáncer y/o enfermedades inmunitarias.
La presente invención también está dirigida al uso de derivados de pirazol sustituidos como se define en las reivindicaciones para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad, síndrome, trastorno o afección seleccionada del grupo que consiste en linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (FL) y linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (AP), psoriasis (PS), colitis ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (LES), asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), en un sujeto que lo necesita.
Los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas de la misma pueden utilizarse en métodos para tratar una enfermedad, síndrome, afección o trastorno mediado por MALT1, seleccionado del grupo que consiste en linfomas, leucemias, carcinomas y sarcomas, por ejemplo, linfoma no hodgkiniano (LNH), LNH de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF), linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), linfoma de zona marginal, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica (l Mc ), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, en el cerebro (gliomas), glioblastomas, cáncer de mama, cáncer colorrectal/de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, incluido el no microcítico, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma epidermoide, cáncer de ovario, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, cáncer cervical, cáncer renal, cáncer urotelial, cáncer vulvar, cáncer esofágico, cáncer de glándulas salivales, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de boca y TEGI (tumor del estroma gastrointestinal), que comprende, que consiste en y/o consiste esencialmente en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de dichos compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente invención.
Un compuesto de Fórmula (I) puede utilizarse para en el tratamiento de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno afectado por la inhibición de MALT1, seleccionado del grupo que consiste en linfomas, leucemias, carcinomas y sarcomas, por ejemplo, linfoma no hodgkiniano (LNH), LNH de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF), linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), linfoma de zona marginal, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, en el cerebro (gliomas), glioblastomas, cáncer de mama, cáncer colorrectal/de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, incluido el no microcítico, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma epidermoide, cáncer de ovario, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, cáncer cervical, cáncer renal, cáncer urotelial, cáncer vulvar, cáncer esofágico, cáncer de glándulas salivales, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de boca y TEGI (tumor del estroma gastrointestinal).
Una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) puede utilizarse en el tratamiento de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno afectado por la inhibición de MAL<t>1, seleccionado del grupo que consiste en linfomas, leucemias, carcinomas y sarcomas, por ejemplo, linfoma no hodgkiniano (LNH), LNH de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF), linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), linfoma de zona marginal, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, en el cerebro (gliomas), glioblastomas, cáncer de mama, cáncer colorrectal/de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, incluido el no microcítico, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma epidermoide, cáncer de ovario, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, cáncer cervical, cáncer renal, cáncer urotelial, cáncer vulvar, cáncer esofágico, cáncer de glándulas salivales, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de boca y TEGI (tumor del estroma gastrointestinal).
Una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) puede utilizarse en el tratamiento de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno afectado por la inhibición de MALT1, seleccionado del grupo que consiste en linfomas, leucemias, carcinomas y sarcomas, por ejemplo, linfoma no hodgkiniano (LNH), LNH de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF), linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), linfoma de zona marginal, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, en el cerebro (gliomas), glioblastomas, cáncer de mama, cáncer colorrectal/de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, incluido el no microcítico, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma epidermoide, cáncer de ovario, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, cáncer cervical, cáncer renal, cáncer urotelial, cáncer vulvar, cáncer esofágico, cáncer de glándulas salivales, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de boca y TEGI (tumor del estroma gastrointestinal).
Una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) puede usarse en el tratamiento de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno afectado por la inhibición de MALT1, seleccionado del grupo que consiste en linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF) y linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM).
Una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) puede usarse en el tratamiento de enfermedades inmunitarias que se ven afectadas por la inhibición de MALT1, incluidos, sin carácter limitante, trastornos autoinmunitarios e inflamatorios, por ejemplo, artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, gastritis, espondilitis anquilosante, colitis ulcerosa, pancreatitis, enfermedad de Crohn, celiaquía, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, fiebre reumática, gota, rechazo o trasplantes de órganos, rechazo crónico de aloinjerto, enfermedad de injerto contra hospedador aguda o crónica, dermatitis que incluye la atópica, dermatomiositis, psoriasis, enfermedades de Behcet, uveítis, miastenia grave, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjoergen, trastornos ampollosos, síndromes de vasculitis mediada por anticuerpos, vasculitis por inmunocomplejos, trastornos alérgicos, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, neumonía, enfermedades pulmonares que incluyen edema, embolia, fibrosis, sarcoidosis, hipertensión y enfisema, silicosis, insuficiencia respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad BENTA, beriliosis y polimiositis.
Un compuesto de Fórmula (I) puede usarse en el tratamiento de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno afectado por la inhibición de MALT1, seleccionado a partir del grupo que consiste en artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (APs), psoriasis (Pso), colitis ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (LES), asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Otra realización de la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I).
Descripción detallada de la invención
Con referencia a los sustituyentes, el término “ independientemente” se refiere a la situación donde cuando más de un sustituyente es posible, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
El término “ alquilo” ya sea usado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono. Por lo tanto, los números designados de átomos de carbono (p. ej., Ci-s) se refieren independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente que contiene alquilo más grande. En grupos sustituyentes con múltiples grupos alquilo tales como, (alquilo Ci-6)2amino-, los grupos alquilo Ci-6 del dialquilamino pueden ser iguales o diferentes.
El término “ alcoxi” se refiere a un grupo-O-alquilo, en donde el término “ alquilo” es como se definió anteriormente.
Los términos “ alquenilo” y “ alquinilo” se refieren a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, en donde una cadena alquenilo contiene al menos un doble enlace y una cadena alquinilo contiene al menos un triple enlace.
El término “ cicloalquilo” se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos o policíclicos saturados o parcialmente saturados de 3 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos anillos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo.
El término “ heterocicMio” se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico no aromático que tiene de 3 a 10 miembros de anillo que incluyen al menos 1 átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. Incluido dentro del término heterociclilo está un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 miembros en el que 1 a 2 miembros son N, o un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 miembros en los que 0, 1 o 2 miembros son N y hasta 2 miembros son O o S y al menos un miembro debe ser bien N, O o S; en donde, opcionalmente, el anillo contiene de 0 a 1 enlaces insaturados, y, opcionalmente, cuando el anillo es de 6 o 7 miembros, contiene hasta 2 enlaces insaturados. Los miembros de anillo de átomos de carbono que forman un anillo heterociclo pueden estar completamente saturados o parcialmente saturados. El término “ heterociclilo” también incluye dos grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 5 miembros puenteados para formar un anillo bicíclico. Dichos grupos no se consideran completamente aromáticos y no se denominan grupos heteroarilo. Cuando un heterociclo es bicíclico, ambos anillos del heterociclo son no aromáticos y al menos uno de los anillos contiene un miembro de anillo de heteroátomo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, y no se limitan a, pirrolinilo (que incluye 2 H-pirrol, 2-pirrolinilo o 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo. A menos que se indique lo contrario, el heterociclo está unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable.
El término “ arilo” se refiere a un anillo aromático monocíclico o bicíclico insaturado de 6 a 10 miembros de carbono. Los ejemplos de anillos arilo incluyen fenilo y naftalenilo.
El término “ heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico aromático que tiene de 5 a 10 miembros de anillo y que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. Incluido dentro del término heteroarilo son anillos aromáticos de 5 o 6 miembros en donde el anillo consiste en átomos de carbono y tiene al menos un miembro de heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. En el caso de anillos de 5 miembros, el anillo heteroarilo contiene preferentemente un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, hasta 3 nitrógenos adicionales. En el caso de anillos de 6 miembros, el anillo heteroarilo contiene preferentemente de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Para el caso en donde el anillo de 6 miembros tiene 3 nitrógenos, como máximo 2 átomos de nitrógeno son adyacentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo. A menos que se indique lo contrario, el heteroarilo está unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable.
El término “ halógeno” o “ halo” se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término “ carboxi” se refiere al grupo -C(=O)OH.
El término “ formilo” se refiere al grupo -C(=O)H.
El término “ oxo” u “ óxido” se refiere al grupo (=O).
Siempre que el término “ alquilo” o “ arilo” o cualquiera de sus raíces de prefijo aparecen en un nombre de un sustituyente (p. ej., arilalquilo, alquilamino), el nombre debe interpretarse como que incluye aquellas limitaciones dadas anteriormente para “ alquilo” y “ arilo” Los números designados de átomos de carbono (p. ej., C<1>-C<6>) se refiere independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo, un resto arilo o en la porción alquilo de un sustituyente más grande en el que el alquilo aparece como su raíz del prefijo. Para sustituyentes alquilo y alcoxi, el número designado de átomos de carbono incluye todos los miembros independientes incluidos dentro de un intervalo determinado especificado. Por ejemplo alquilo C<1-6>incluiría metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo individualmente, así como subcombinaciones de los mismos (p. ej., C<1-2>, C<1-3>, C<1-4>, C<1-5>, C<2-6>, C<3-6>, C<4-6>, C<5-6>, C<2-5>, etc.).
En general, bajo reglas de nomenclatura estándar que usan esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente de “ alquilcarbonilo C1-C6” se refiere a un grupo de fórmula:
La designación “ R” en un centro estereogénico designa que el centro estereogénico es puramente de configuración R tal como se define en la técnica; asimismo, la designación “ S” significa que el centro estereogénico es puramente de configuración S. Las designaciones “ *R” o “ *S” , tal como se utilizan en el presente documento, en un centro estereogénico se emplean para designar que el centro estereogénico tiene una configuración absoluta pura pero desconocida. La designación “ RS” , tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un centro estereogénico que existe como una mezcla de las configuraciones R y S.
Un compuesto que contiene un centro estereogénico dibujado sin una designación de enlace estereogénico es una mezcla de dos enantiómeros. Un compuesto que contiene dos centros estereogénicos, ambos dibujados sin designaciones de enlaces estereogénicos, es una mezcla de cuatro diastereómeros. Un compuesto con dos estereocentros los dos marcados con “ RS” y extraído con designaciones de enlace estéreo es una mezcla de dos enantiómeros con estereoquímica relativa como se muestra. Un compuesto con dos estereocentros marcados ambos con “ *RS” y dibujado con designaciones de enlace estéreo es una mezcla de dos enantiómeros con una única estereoquímica relativa, pero desconocida.
Los centros estereogénicos sin marcar dibujados sin designaciones de enlaces estereogénicos son mezclas de las configuraciones R y S. Para centros estereogénicos no marcados dibujados con designaciones de enlaces estereogénicos, la estereoquímica absoluta y relativa es como se muestra.
A menos que se indique lo contrario, se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la materia, así como los métodos expuestos en el presente documento.
La expresión “ sujeto” se refiere a un animal, preferiblemente a un mamífero, lo más preferiblemente a un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
La expresión “ cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico, que incluye un compuesto de la presente invención, que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o ser humano que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario, que incluye reducir o inhibir una enzima o una actividad proteica, o mejorar los síntomas, aliviar las afecciones, ralentizar o retrasar la evolución de una enfermedad, o prevenir una enfermedad.
En una realización, la expresión “ cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente una afección, un trastorno o una enfermedad (i) mediados por MALT1; o (ii) asociados con la actividad de MALT1; o (iii) caracterizados por la actividad (normal o anómala) de MALT1; o (2) reducir o inhibir la actividad de MALT1; o (3) reducir o inhibir la expresión de MALT1; o (4) modificar los niveles de proteína MALT1.
El término “ composición” se refiere a un producto que incluye los ingredientes especificados en las cantidades terapéuticamente eficaces, así como también cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La expresión “ mediado por MALT1” se refiere a cualquier enfermedad, síndrome, afección o trastorno que puede ocurrir en ausencia de MALT1, pero que puede que ocurra en presencia de MALT1. Los ejemplos adecuados de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno mediados por MALT 1 incluyen, sin carácter limitante, linfomas, leucemias, carcinomas y sarcomas, por ejemplo, linfoma no hodgkiniano (LNH), LNH de células B, linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF), linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, cerebro (gliomas), glioblastomas, cáncer de mama, cáncer colorrectal/de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, incluido el no microcítico, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma espinocelular, cáncer de ovario, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, cáncer cervical, cáncer renal, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer esofágico, cáncer de glándulas salivales, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de boca y TEGI (tumor del estroma gastrointestinal).
La expresión “ inhibidor de MALT1” , tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un agente que inhibe o reduce al menos una afección, síntoma, trastorno y/o enfermedad de MALT1.
El término “ afectar” o “ afectado” , tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario (cuando se refiere a una enfermedad, síndrome, afección o trastorno que se ve afectado por la inhibición de MALT1), incluye una reducción en la frecuencia y/o gravedad de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, síndrome, afección o trastorno; y/o incluye la prevención del desarrollo de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, síndrome, afección o trastorno o el desarrollo de la enfermedad, afección, síndrome o trastorno.
El término “tratar” , “ que trata” o “tratamiento” de cualquier enfermedad, afección, síndrome o trastorno, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad, afección, síndrome o trastorno (es decir, ralentizar, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta).
En otra realización, “ tratar” , “ que trata” o “tratamiento” se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En una realización adicional, “tratar” , “ que trata” o “tratamiento” se refiere a modular la enfermedad, afección, síndrome o trastorno ya sea físicamente (p.ej.,estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (p.ej.,estabilización de un parámetro físico) o ambos. En otra realización más, “ tratar” , “ que trata” o “tratamiento” se refiere a prevenir o retrasar el inicio o desarrollo o evolución de la enfermedad, afección, síndrome o trastorno.
Los compuestos de la presente invención son útiles en métodos para tratar o mejorar una enfermedad, un síndrome, una afección o un trastorno que se ve afectado por la inhibición de MALT1, en donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en linfoma difuso de células B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (FL) y linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (PsA), psoriasis (Pso), colitis ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (LES), asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Tales métodos comprenden, consisten en y/o consisten esencialmente en la administración a un sujeto, incluido un animal, un mamífero y un ser humano que necesite tal tratamiento, mejoría y/o prevención, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto de la invención puede usarse en un método para tratar una enfermedad o afección dependiente de MALT 1 o mediada por MALT 1 en un sujeto que lo necesita, que incluye un animal, un mamífero y un ser humano que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto, en donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF) y linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (PsA), psoriasis (Pso), colitis ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (LES), asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
La enfermedad o afección dependiente de MALT1 o mediada por MALT1 puede seleccionarse entre cánceres de origen hematopoyético o tumores sólidos tales como leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide, linfoma no hodgkiniano y otros linfomas de células B.
En particular, los compuestos de la invención, o una forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos son útiles para tratar o mejorar enfermedades, síndromes, afecciones o trastornos tales como linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF) y linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM).
Más particularmente, los compuestos de la invención, o una forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles en un método para tratar o mejorar el linfoma difuso de células B grandes (LDLBG), el linfoma de células del manto (LCM), el linfoma folicular (LF) y linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de la invención, o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento. Además, los compuestos de la invención, o una forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles para tratar o mejorar una enfermedad, síndrome, trastorno o afección inmunitario seleccionado del grupo que consiste en artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (APs), psoriasis (Pso), colitis ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (LES), asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Las realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 1-(4-cloro-2-metilfenil)-W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirazin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirimidin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-danop¡nd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(p¡ndm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-metox¡pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-metox¡pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-1-(pmm¡d¡n-5-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-met¡lp¡ridm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-danop¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-danofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3-fluorofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3-danofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-met¡lp¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-met¡lp¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-met¡lp¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)-1-(pmd¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-fluoro-1-feml-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(p-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(m-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(5-bromo-3-dorop¡rid¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-doro-5-danop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-doro-2-metox¡p¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-c¡ano-2-met¡lpmd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-bromo-5-fluoropmd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-c¡ano-5-fluorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,4-d¡dorop¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-dano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-metox¡-3-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1(2-danopmdm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-metox¡pmd¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,3-d¡met¡lpmdm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-cloro-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-clorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-clorop¡nd¡n-4-¡l)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3-danopmd¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-cloro-4-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,5-d¡dorop¡ridm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-bromo-4-fluorofen¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-W-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-([1,3]d¡oxolo[4,5-b]pmdm-7-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-([1,3]d¡oxolo[4,5-b]p¡ridm-7-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-metox¡feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-3-dorop¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-3-dorop¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(benzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-cloro-3,4-d¡fluorofen¡l)-W-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-cloro-3-fluorofen¡l)-W-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-cloro-4-metox¡p¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-cloro-4-metox¡p¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,5-d¡dorop¡ridm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(5-cloro-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-cloro-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(5-doro-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-4-fluoro-3-met¡lfen¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-doro-4-fluoro-3-met¡lfen¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-cloro-3,4-d¡fluorofeml)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-(met¡lsulfoml)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-met¡l-4-(met¡lsulfoml)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-¡soprop¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2,3-d¡met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-cloro-5-fluorofeml)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-5-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-metox¡feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-3-fluorofeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-bromo-4-fluorofen¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fiuoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2,3-d¡met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-dano-4-fluorofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-c¡ano-4-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-fluoro-4-met¡lpmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-met¡lp¡ridm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1-(2,3,4-tnfluorofeml)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-doro-6-fluorofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-met¡lp¡ridm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-fluoro-6-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2,6-d¡doro-4-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-cloro-4,6-d¡fluorofeml)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-doro-2-met¡lp¡nd¡n-3-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1-(2,3,4-tnfluorofeml)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-6-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-4,6-d¡fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-ddoprop¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-fluoro-6-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,6-d¡doro-4-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-doro-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-doro-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-cloro-4-fluorofeml)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-cloro-4-fluorofeml)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-cloro-4-fluorofeml)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-4-danofen¡l)-W-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,4-d¡fluorofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-3-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-dorofeml)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2,4-d¡fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-(1-metox¡et¡l)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(4-am¡no-3-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(4-am¡no-3-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-fluoropmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-(met¡lammo)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(6-(fluoro)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(6-(met¡lammo)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡nop¡nd¡n-3-¡l)-W-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1Hp¡razol-4-carboxam¡da;
1-(4-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(1-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolm-5-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(1-met¡l¡ndol¡n-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-5-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(mdol¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(1-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolm-8-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H benzo[b][1,4]oxaz¡n-8-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(1-oxo¡somdolm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡nop¡ndm-2-¡l)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-dano-4-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-dano-4-fluorofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-(met¡lt¡o)fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-(met¡lsulfoml)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-5-danopmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-danopmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-3-met¡lpmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-5-met¡lpmdm-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-3-met¡lpmdm-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡ndm-3-¡l)-1-(6-ammo-5-fluoropmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-5-dorop¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-5-dorop¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-(met¡lammo)pmdm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)pmd¡n-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)pmd¡n-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
4-(4-((5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razoM-¡l)-3-met¡lpmd¡na 1-óx¡do; 1-(2-doro-5-met¡l-4-pmd¡l)-W-[5-doro-6-(triazol-2-¡l)-3-p¡nd¡l]-5-(tnfluoromet¡l)p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-doro-3-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)-5-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)-3-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-met¡lp¡ridm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-met¡lp¡ridaz¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-met¡lpmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,6-d¡dorop¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3,6-d¡dorop¡ridm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-doro-3-(tnfluoromet¡l)p¡ridm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-doro-3-(tnfluoromet¡l)p¡ridm-2-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(4-cloro-2-met¡lfen¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluoro-2-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-danofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1-(2,4,6-tnfluorofeml)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-3-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-4-met¡lpmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-danopmdm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-danopmdm-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡nop¡ndm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-bromo-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida;
1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-3-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-met¡lpmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-3-met¡lpmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-3-(tnfluoromet¡l)pmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(6-(met¡lammo)pmdm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-4-met¡lpmdm-3-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-4-met¡lpmdm-3-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-3-(tnfluoromet¡l)pmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-4-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- 1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-4-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-2-met¡lpmdm-3-¡l)-W-5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1- (6-am¡no-5-met¡lp¡ridm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
2- am¡no-6-(4-((5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)n¡cot¡nam¡da;
1-(2-am¡no-3-met¡lpmdm-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-dano-2-met¡lpmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-bromop¡ridm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; (*R-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-met¡l-2-(tetrah¡drofuran-2-¡l)p¡ridm-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
(*S)N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-metil-2-(tetrahidrofuran-2-il)piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(*S)-1-(2-(1,4-dioxan-2-il)-5-metilpiridina-4-il)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(*R)-1-(2-(1,4-dioxan-2-il)-5-metilpiridina-4-il)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-(furan-2-il)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; y
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-(5,6-dihidro-1,4-dioxin-2-il)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invención están abarcados por la Fórmula (I)
en donde
A) R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
i) fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, metoxi, cloro, fluoro, bromo, ciclopropilo, metiltio, amino, metilamino y ciano;
ii) un heteroarilo de cinco a seis miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; de tal manera que no más de un heteroátomo es O o S; en donde dicho heteroarilo de ii) se sustituye independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4, metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, amino, metilamino, metanosulfonilo, metiltio, furan-2-ilo, 5,6-dihidro-1,4-dioxin-2-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, trifluorometilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, pirimidin-2-ilo, tetrahidrofurano-2-ilo
y
un sistema de anillo bicíclico independientemente seleccionado del grupo que consiste en 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-ilo,[1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo,1-oxoisoindolin-4-ilo, indolin-4-ilo, 1 -metilindolin-4-ilo, [1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, y 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-ilo;
B) R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
i) fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, cloro, fluoro, bromo y ciano;
ii) un heteroarilo de cinco a seis miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; de tal manera que no más de un heteroátomo es O o S; en donde dicho heteroarilo de ii) se sustituye independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4, fluoro, cloro, ciano, amino o metilamino;
y
iii) un sistema de anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en [1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo, [1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo, y benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo;
C) R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
i) fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, cloro, fluoro y ciano;
ii) un heteroarilo de cinco a seis miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; de tal manera que no más de un heteroátomo es O o S; en donde dicho heteroarilo de ii) se sustituye independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4, fluoro, cloro, ciano y amino;
y
iii) un sistema de anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en [1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo, y benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo;
D) R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2-amino-5-metilpiridin-4-ilo, 6-amino-5-fluoropiridin-2-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, 6-amino-5-fluoro-3-metilpiridin-2-ilo, 6-amino-5-cloropiridin-2-ilo, 6-amino-5-cianopiridin-2-ilo, 2-amino-5-cloropiridin-4-ilo, 4-ciano-2-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, [1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo, 4-fluoro-2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 2-amino-3-cloropiridin-4-ilo, 2-cloro-3,4-difluorofenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 6-amino-3-metilpiridin-2- ilo, 5-fluoro-6-(metilamino)piridin-2-ilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 3,4-difluoro-2-metilfenilo, 4-cianofenilo, 2-metoxipiridin-3- ilo, 3-bromo-5-fluoropiridin-2-ilo, 3,4-dicloropiridin-2-ilo, 2,3-dimetilpiridin-4-ilo, 3-cloro-2-metilpiridin-4-ilo, 3,5-dicloropiridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-ilo, 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, 5-cloro-2-metilpiridin-4-ilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-4,6-difluorofenilo, 2-ciclopropilfenilo, 2-fluoro-6-metilfenilo, 2,6-dicloro-4-fluorofenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 3-cloro-5-fluoropiridin-2-ilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-4-cianofenilo, 2,4-difluorofenilo, 5-fluoro-3-metilpiridin-2-ilo, 2-clorofenilo, 4-amino-3-cloropiridin-2-ilo, 1 -metilindolin-4-ilo, indolin-4-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-ilo, 1-oxoisoindolin-4-ilo, 2-(metiltio)fenilo, 2-amino-3-metilpiridin-4-ilo, 3-metilpiridin-4-ilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 6-amino-3-cloropiridin-2-ilo, 6-amino-4-metilpiridin-2-ilo, 6-aminopiridin-2-ilo, y 5-metil-2(*R)-(tetrahidrofuran-2-il)piridin-4-ilo;
E) R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2-amino-5-metilpiridin-4-ilo, 6-amino-5-fluoropiridin-2-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, 6-amino-5-fluoro-3-metilpiridin-2-ilo, 6-amino-5-cloropiridin-2-ilo, 6-amino-5-cianopiridin-2-ilo, 2-amino-5-cloropiridin-4-ilo, 4-ciano-2-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, [1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo, 4-fluoro-2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 2-amino-3-cloropiridin-4-ilo, 2-cloro-3,4-difluorofenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 6-amino-3-metilpiridin-2-ilo, 5-fluoro-6-(metilamino)piridin-2-ilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 3,4-difluoro-2-metilfenilo, y 4-cianofenilo;
F) R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2-amino-5-metilpiridin-4-ilo, 6-amino-5-fluoropiridin-2-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, 6-amino-5-fluoro-3-metilpiridin-2-ilo, 6-amino-5-cloropiridin-2-ilo, 6-amino-5-cianopiridin-2-ilo, 2-amino-5-cloropiridin-4-ilo, 4-ciano-2-metilfenilo, y 4-cloro-2-metilfenilo;
G) R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, cloro, bromo, ciano y trifluorometilo;
H) R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo y trifluorometilo;
I) R3 es H;
J) G es N;
K) G es CH;
L) R4 es un heteroarilo de cinco miembros que contiene de dos a cuatro heteroátomos seleccionados de O y N, o un heteroarilo de seis miembros que contiene uno a dos N heteroátomos; en donde dicho R4 se sustituye opcionalmente independientemente con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, fluoro, cloro y metilo;
M) R4 es un heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionado independientemente del grupo que consiste en triazolilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo y 2-amino-pirimidin-4-ilo;
N) R4 es 2H-1,2,3-triazol-2-ilo;
O) R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, ciano, metilo y trifluorometilo;
P) R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro, ciano, metilo y trifluorometilo;
Q) R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro y ciano;
y cualquier combinación de las realizaciones A) hasta Q) anteriores, siempre que se entienda que se excluyan combinaciones en las que se combinarían diferentes realizaciones del mismo sustituyente;
o un enantiómero, diastereómero, o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
i) fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, metoxi, cloro, fluoro, bromo, ciclopropilo, metiltio y ciano;
ii) un heteroarilo de cinco a seis miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; de tal manera que no más de un heteroátomo es O o S; en donde dicho heteroarilo de ii) se sustituye independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4, metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, amino, metilamino o tetrahidrofuran-2-ilo;
y
iii) un sistema de anillo bicíclico independientemente seleccionado del grupo que consiste en 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-ilo,[1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo,1 -oxoisoindolin-4-ilo, indolin-4-ilo, 1 -metilindolin-4-ilo, [1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, y 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-ilo;
R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, cloro, bromo, ciano y trifluorometilo;
R3 es hidrógeno o metilo;
G es N o CH;
R4 es un heteroarilo de cinco miembros que contiene de dos a cuatro heteroátomos seleccionados entre O y N o un heteroarilo de seis miembros que contiene uno a dos N; en donde dicho R4 se sustituye opcionalmente independientemente con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, fluoro, cloro y metilo; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, ciano, metilo y trifluorometilo;
o un enantiómero, diastereómero, o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I)
en donde
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
i) fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, cloro, fluoro, bromo y ciano;
ii) un heteroarilo de cinco a seis miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; de tal manera que no más de un heteroátomo es O o S; en donde dicho heteroarilo de ii) se sustituye independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4, fluoro, cloro, ciano, amino y metilamino;
y
iii) un sistema de anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en [1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo, [1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo, y benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo;
R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, cloro, bromo, ciano y trifluorometilo; R3 es hidrógeno;
G es N o CH;
R4 es un heteroarilo de cinco miembros que contiene de dos a cuatro heteroátomos seleccionados entre O y N o un heteroarilo de seis miembros que contiene uno a dos N; en donde dicho R4 se sustituye opcionalmente independientemente con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, fluoro, cloro y metilo; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, ciano, metilo y trifluorometilo;
o un enantiómero, diastereómero, o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo
Las realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I)
en donde
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
i) fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, cloro, fluoro y ciano;
ii) un heteroarilo de cinco a seis miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; de tal manera que no más de un heteroátomo es O o S; en donde dicho heteroarilo de ii) se sustituye independientemente con uno o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4, fluoro, cloro, ciano y amino;
y
iii) un sistema de anillo bicíclico seleccionado independientemente del grupo que consiste en [1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo, y benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo;
R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, cloro, bromo, ciano y trifluorometilo;
R3 es hidrógeno;
G es N o CH;
R4 es un heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionado independientemente del grupo que consiste en triazolilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo y 2-amino-pirimidin-4-ilo;
R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro, ciano, metilo y trifluorometilo;
o un enantiómero, diastereómero, o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I)
en donde
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2-amino-5-metilpiridin-4-ilo, 6-amino-5-fluoropiridin-2-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, 6-amino-5-fluoro-3-metilpiridin-2-ilo, 6-amino-5-doropiridin-2-ilo, 6-amino-5-cianopiridin-2-ilo, 2-amino-5-cloropiridin-4-ilo, 4-ciano-2-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, [1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo, 4-fluoro-2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 2-amino-3-cloropiridin-4-ilo, 2-cloro-3,4-difluorofenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 6-amino-3-metilpiridin-2-ilo, 5-fluoro-6-(metilamino)piridin-2-ilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 3,4-difluoro-2-metilfenilo, 4-cianofenilo, 2-metoxipiridin-3-ilo, 3-bromo-5-fluoropiridin-2-ilo, 3,4-dicloropiridin-2-ilo, 2,3-dimetilpiridin-4-ilo, 3-cloro-2-metilpiridin-4-ilo, 3,5-dicloropiridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-ilo, 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, 5-cloro-2-metilpiridin-4-ilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-doro-4,6-difluorofenilo, 2-ciclopropilfenilo, 2-fluoro-6-metilfenilo, 2,6-dicloro-4-fluorofenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 3-cloro-5-fluoropiridin-2-ilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-4-cianofenilo, 2,4-difluorofenilo, 5-fluoro-3-metilpiridin-2-ilo, 2-clorofenilo, 4-amino-3-cloropiridin-2-ilo, 1 -metilindolin-4-ilo, indolin-4-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-ilo, 1-oxoisoindolin-4-ilo, 2-(metiltio)fenilo, 2-amino-3-metilpiridin-4-ilo, 3-metilpiridin-4-ilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 6-amino-3-cloropiridin-2-ilo, 6-amino-4-metilpiridin-2-ilo, 6-aminopiridin-2-ilo, y 5-metil-2(*R)-(tetrahidrofuran-2-ilo)piridin-4-ilo;
R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, cloro, bromo, ciano y trifluorometilo;
R3 es hidrógeno;
G es N o CH;
R4 es un heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionado independientemente del grupo que consiste en triazolilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo y 2-amino-pirimidin-4-ilo;
R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro, ciano, metilo y trifluorometilo;
o un enantiómero, diastereómero, o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I)
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en 2-amino-5-metilpiridin-4-ilo, 6-amino-5-fluoropiridin-2-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, 6-amino-5-fluoro-3-metilpiridin-2-ilo, 6-amino-5-cloropiridin-2-ilo, 6-amino-5-cianopiridin-2-ilo, 2-amino-5-cloropiridin-4-ilo, 4-ciano-2-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, [1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo, 4-fluoro-2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 2-amino-3-cloropiridin-4-ilo, 2-cloro-3,4-difluorofenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 6-amino-3-metilpiridin-2-ilo, 5-fluoro-6-(metilamino)piridin-2-ilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 3,4-difluoro-2-metilfenilo, y 4-cianofenilo;
R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, cloro, bromo, ciano y trifluorometilo;
R3 es hidrógeno;
G es N o CH;
R4 es un heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionado independientemente del grupo que consiste en triazolilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo y 2-amino-pirimidin-4-ilo;
R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro y ciano;
o un enantiómero, diastereómero, o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I)
en donde
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2-amino-5-metilpiridin-4-ilo, 6-amino-5-fluoropiridin-2-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, 6-amino-5-fluoro-3-metilpiridin-2-ilo, 6-amino-5-doropiridin-2-ilo, 6-amino-5-cianopiridin-2-ilo, 2-amino-5-cloropiridin-4-ilo, 4-ciano-2-metilfenilo, y 4-cloro-2-metilfenilo;
R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, cloro, bromo, ciano y trifluorometilo;
R3 es hidrógeno;
G es N o CH;
R4 es un heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionado independientemente del grupo que consiste en triazolilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo y 2-amino-pirimidin-4-ilo;
R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro y ciano;
o un enantiómero, diastereómero, o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I)
en donde
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
i) fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en 1-metoxietilo, alquilo C(1-4), metoxi, cloro, flúor, bromo, metanosulfonilo, ciclopropilo, metiltio, trifluorometilo, amino y ciano;
ii) 4-metil-piridazin-3-ilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridinilo en donde dicho piridinilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C(1-4), metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, amino, metilamino, tetrahidrofuran-2-ilo, furan-2-ilo, 5,6-dihidro-1,4-dioxin-2-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, trifluorometilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, N-oxido, y aminocarbonilo;
y
iii) un sistema de anillo bicíclico seleccionado independientemente del grupo que consiste en 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, [1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo, 1-oxoisoindolin-4-ilo, 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilo, indolin-4-ilo, 1 -metilindolin-4-ilo, 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, y 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-ilo;
R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, 1-metoxietilo, difluorometilo, fluoro, cloro, bromo, ciano, metiltio, metilsulfonilo y trifluorometilo;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-4;
G es N o CH;
R4 es 2H-1,2,3-triazol-2-ilo;
R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro, bromo, ciano, alquilo C(i-4) o trifluorometilo; o un enantiómero, diastereómero, o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I)
en donde
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
iv) fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en 1-metoxietilo, metilo, isopropilo, metoxi, cloro, fluoro, bromo, metanosulfonilo, ciclopropilo, metiltio, trifluorometilo, amino y ciano;
v) 4-metil-piridazin-3-ilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridinilo en donde dicho piridinilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, amino, metilamino, tetrahidrofuran-2-ilo, furan-2-ilo, 5,6-dihidro-1,4-dioxin-2-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, trifluorometilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, N-oxido, y aminocarbonilo;
y
vi) un sistema de anillo bicíclico seleccionado independientemente del grupo que consiste en 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, [1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-ilo, 1-oxoisoindolin-4-ilo, 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilo, indolin-4-ilo, 1 -metilindolin-4-ilo, 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, y 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-ilo;
Las realizaciones adicionales de la presente invención incluyen compuestos, o una forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se ilustra en la lista de la Tabla 1, a continuación.
Tabla 1.
_
_______ ____________________________________
riazol-
_________________________________________
En una realización adicional, la invención se dirige a un compuesto de Fórmula (I)
seleccionado del grupo que consiste en
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 1-(4-doro-2-metilfenil)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirazin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirimidin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-danopiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(pirimidin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-metilpiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-danopiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H pirazol-4-carboxamida;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-danofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-danofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-met¡lp¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-met¡lp¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-met¡lp¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)-1-(pmd¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-fluoro-1-feml-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(p-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(m-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(5-bromo-3-clorop¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-doro-5-danop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-doro-2-metox¡p¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-c¡ano-2-met¡lpmd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-bromo-5-fluoropmd¡n-2-¡l)-N-(5-dano-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-c¡ano-5-fluorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,4-d¡dorop¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-dano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-metox¡-3-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-dorop¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-danopmd¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-metox¡pmd¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,3-d¡met¡lp¡ridm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-doro-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-dorop¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3-danopmd¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-doro-4-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,5-d¡dorop¡ridm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-bromo-4-fluorofen¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-4-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-([1,3]d¡oxolo[4,5-b]pmdm-7-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-([1,3]d¡oxolo[4,5-b]pmdm-7-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-metox¡feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-3-dorop¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-3-dorop¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(benzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡l)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-3,4-d¡fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-3-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-doro-4-metox¡p¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-doro-4-metox¡p¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3,5-d¡dorop¡ridm-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(5-doro-2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fiuoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-doro-2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fiuoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(5-doro-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-4-fluoro-3-met¡lfen¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-doro-4-fluoro-3-met¡lfen¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-doro-3,4-d¡fluorofeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-(met¡lsulfoml)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-met¡l-4-(met¡lsulfoml)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-¡soprop¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2,3-d¡met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-doro-5-fluorofeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-5-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-metox¡feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-3-fluorofeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-bromo-4-fluorofen¡l)-W-(5-cloro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2,3-d¡met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-dano-4-fluorofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-c¡ano-4-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-fluoro-4-met¡lpmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-met¡lp¡ridm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
N (5-cloro-6-(2H 1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1-(2,3,4-tnfluorofeml)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-doro-6-fluorofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-met¡lp¡ridm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-fluoro-6-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2,6-d¡doro-4-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-4,6-d¡fluorofeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-doro-2-met¡lp¡nd¡n-3-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1-(2,3,4-tnfluorofeml)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-6-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-4,6-d¡fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-ddoprop¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-fluoro-6-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,6-d¡doro-4-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(3-doro-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-doro-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-doro-4-fluorofeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-doro-4-fluorofeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(3-doro-4-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-4-danofeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,4-d¡fluorofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-3-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-clorofen¡l)-N (5-c¡ano-6-(2H 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H p¡razol-4-carboxam¡da;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2,4-d¡fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-(1-metox¡et¡l)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(4-am¡no-3-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(4-am¡no-3-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(6-fluoropmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-(met¡lammo)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(6-(fluoro)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(6-(met¡lammo)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡nop¡ndm-3-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(4-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(1-met¡M,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolm-5-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(1-met¡l¡ndol¡n-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-5-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(mdol¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(1-met¡M,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolm-8-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H - benzo[b][1,4]oxaz¡n-8-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(1-oxo¡somdolm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡nop¡ndm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-c¡ano-4-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-dano-4-fluorofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-(met¡lt¡o)fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-(met¡lsulfoml)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-5-danopmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-danopmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-3-met¡lpmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-5-met¡lpmdm-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-3-met¡lpmdm-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡ndm-3-¡l)-1-(6-ammo-5-fluoropmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-5-dorop¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-am¡no-5-dorop¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-(met¡lammo)pmdm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)pmd¡n-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)pmdm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
4-(4-((5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razoM-¡l)-3-met¡lpmd¡na 1-óx¡do; 1-(2-doro-5-met¡l-4-pmd¡l)-W-[5-doro-6-(triazol-2-¡l)-3-p¡nd¡l]-5-(tnfluoromet¡l)p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(2-doro-3-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)-5-met¡lpmdm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)-3-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-met¡lp¡ridm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-met¡lp¡ridaz¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-met¡lpmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,6-d¡dorop¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3,6-d¡dorop¡ridm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-cloro-3-(tnfluoromet¡l)p¡ridm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-cloro-3-(tnfluoromet¡l)p¡ridm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(4-cloro-2-met¡lfeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluoro-2-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-danofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1-(2,4,6-tnfluorofeml)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-3-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-4-met¡lpmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-danopmdm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-danopmdm-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡nop¡ndm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-bromo-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-3-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-met¡lpmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-3-met¡lpmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-W-(5-c¡ano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(6-am¡no-3-(tnfluoromet¡l)pmdm-2-¡l)-W-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(6-(met¡lammo)pmdm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-4-met¡lpmdm-3-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(5-cloro-6-(2H 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-3-(tnfluoromet¡l)pmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-4-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡nop¡ndm-3-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-4-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-2-met¡lpmdm-3-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1- (6-am¡no-5-met¡lp¡ridm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
2- am¡no-6-(4-((5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)n¡cot¡nam¡da;
1-(2-am¡no-3-met¡lpmdm-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
1-(6-am¡no-5-dorop¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-dano-2-met¡lpmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(6-bromop¡ridm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; (*R)W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-met¡l-2-(tetrah¡drofuran-2-¡l)p¡ndm-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
(*S)W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-met¡l-2-(tetrah¡drofuran-2-¡l)p¡ndm-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
(*S)-1-(2-(1,4-d¡oxan-2-¡l)-5-met¡lp¡ndma-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
(*R)-1-(2-(1,4-d¡oxan-2-¡l)-5-met¡lpmdma-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-(furan-2-¡l)pmdm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; y
W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-(5,6-d¡h¡dro-1,4-d¡ox¡n-2-¡l)pmdm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para uso en medicina, las sales de compuestos de Fórmula (I) se refieren a “ sales farmacéuticamente aceptables” no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I) o de las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de Fórmula (I) contienen un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de estos pueden incluir sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como sales de amonio cuaternario. Por lo tanto, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de la N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato.
Los ácidos y bases representativos que se pueden utilizar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos que incluyen el ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-camfórico, ácido camforsulfónico, ácido (+)-(1S)-camfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido -oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico; y bases que incluyen amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
Las realizaciones de la presente invención incluyen profármacos de compuestos de Fórmula (I). En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertiblesin vivoen el compuesto requerido. El término “ administrar” abarca el tratamiento o la prevención de las diversas enfermedades, afecciones, síndromes y trastornos descritos con el compuesto divulgado específicamente o con un compuesto que puede no haberse divulgado específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificadoin vivodespués de la administración a un paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados que sean profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en “ Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos según las realizaciones de esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir en forma de polimorfos y, como tales, se pretende que se incluyan en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también pretenden estar incluidos dentro del alcance de esta invención. El experto en la materia entenderá que el término compuesto, como se usa en el presente documento, incluye compuestos solvatados de Fórmula (I).
Un experto en la técnica reconocería que los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como tautómeros y que son posibles otras disposiciones tautoméricas de las estructuras representadas en el presente documento. Se entiende que todas las formas tautoméricas están abarcadas por una estructura en donde se describe una posible disposición tautomérica de los grupos del compuesto, incluso si no se indica específicamente.
Cuando los procesos para la preparación de los compuestos según ciertas realizaciones de la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante la síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas convencionales tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo tal como el ácido (-)-di-ptoluoM-d-tartárico y/o el ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de amidas o ésteres diastereoméricos, seguida de una separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse utilizando una columna de HPLC quiral.
Una realización de la presente invención se refiere a una composición, que incluye una composición farmacéutica, que comprende, que consiste en y/o que consiste esencialmente en el (+)-enantiómero de un compuesto de Fórmula (I), en donde dicha composición está sustancialmente exenta de (-)-isómero de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente exento significa menos de aproximadamente un 25 %, preferiblemente menos de aproximadamente un 10 %, más preferiblemente menos de aproximadamente un 5 %, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente un 2 % e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente un 1 % del (-)-isómero que se calcula como
%(+) - enantiómero =(masa(+) - enantiómero)
-x 100
(masa(+) - enantiómero)(masa(-) - enantiómero)
Otra realización de la presente invención es una composición, que incluye una composición farmacéutica, que comprende, consiste en y consiste esencialmente en el (-)-enantiómero de un compuesto de Fórmula (I), en donde dicha composición está sustancialmente exenta del (+)-isómero de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente exento/a de significa menos de aproximadamente un 25 %, preferiblemente menos de aproximadamente un 10 %, más preferiblemente menos de aproximadamente un 5 %, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente un 2 % e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente un 1 % del (+)-isómero que se calcula como
(masa(-) - enantiómero)
%(-) - enantiómero = -------------------------- ---------------------------------------xlOO
(masa(+) - enantiómero)(masa(-) - enantiómero)
Se pretende que, dentro del alcance de la presente invención, uno o más elementos, en particular cuando se mencionan en relación con un compuesto de Fórmula (I), comprendan todos los isótopos y mezclas isotópicas de dicho elemento o elementos, ya sea de origen natural o producido sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma enriquecida isotópicamente. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). Asimismo, las referencias al carbono y al oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16O y 18O. Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. Los compuestos radiomarcados de Fórmula (I) pueden comprender uno o más isótopos radiactivos seleccionados del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 2H, 3H, 11C y 18F.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de las diversas realizaciones de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas que participan. Esto se puede conseguir utilizando grupos protectores convencionales tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, segunda edición, J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Aun cuando los compuestos de las realizaciones de la presente invención (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables) se pueden administrar solos, por lo general se administrarán mezclados con un portador farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable seleccionado teniendo en cuenta la vía de administración prevista y las prácticas farmacéuticas o veterinarias convencionales. Por lo tanto, las realizaciones particulares de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas y veterinarias que comprenden compuestos de Fórmula (I) y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, excipiente farmacéuticamente aceptable y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
A modo de ejemplo, en las composiciones farmacéuticas de las realizaciones de la presente invención, los compuestos de Fórmula (I) se pueden mezclar con cualquier (cualesquier) aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento, agente(s) solubilizantes y combinaciones de los mismos.
Las formas farmacéuticas orales sólidas, tales como comprimidos o cápsulas, que contienen los compuestos de la presente invención se pueden administrar en al menos una forma farmacéutica cada vez, según proceda. También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida.
Las formas orales adicionales en las que se puede administrar los compuestos de la presente invención incluyen elixires, soluciones, jarabes y suspensiones; conteniendo cada uno opcionalmente agentes saborizantes y agentes colorantes.
Como alternativa, los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar mediante inhalación (intratraqueal o intranasal) 0 en forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar por vía tópica en forma de una loción, solución, crema, pomada o polvo espolvoreable. Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema que comprenda, consista en y/o consista esencialmente en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. También se pueden incorporar a una concentración de entre aproximadamente un 1 % y aproximadamente un 10 % en peso de la crema, en una pomada que comprenda, consista en y/o consista esencialmente en una base de cera o parafina blanda junto con cualesquier estabilizante y conservante que se necesiten. Un medio alternativo de administración incluye la administración transdérmica utilizando un parche transdérmico o cutáneo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención (así como los compuestos de la presente invención solos) también se pueden inyectar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intracavernosa, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intratecal. En este caso, las composiciones también incluirán al menos uno de un portador adecuado, un excipiente adecuado y un diluyente adecuado.
Para la administración parenteral, es mejor utilizar las composiciones farmacéuticas de la presente invención en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales y monosacáridos para hacer que la solución sea isotónica respecto a la sangre.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en forma de comprimidos o grageas, que se pueden formular de una manera convencional.
A modo de un ejemplo adicional, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos de Fórmula (I) como el principio activo pueden prepararse mezclando el/los compuesto(s) con un portador farmacéuticamente aceptable, un diluyente farmacéuticamente aceptable y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable según técnicas de obtención de fórmulas magistrales farmacéuticas convencionales. El portador, excipiente y diluyente puede adoptar una gran variedad de formas, dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral, etc.). Por lo tanto, para los preparados orales líquidos tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones, los portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para los preparados orales sólidos tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Los preparados orales sólidos también pueden estar recubiertos opcionalmente con sustancias tales como azúcares, o pueden tener un recubrimiento entérico de manera que se module el sitio principal de absorción y desintegración. Para la administración parenteral, el portador, excipiente y diluyente incluirán normalmente agua estéril y se pueden añadir otros componentes para incrementar la solubilidad y conservación de la composición. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar utilizando portadores acuosos junto con aditivos apropiados tales como solubilizantes y conservantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo incluye un intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3000 mg, o cualquier cantidad o intervalo particular del mismo, en particular de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, o cualquier cantidad o rango particular de la misma, o, más particularmente, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, o cualquier cantidad o rango particular de la misma, de ingrediente activo en un régimen de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 veces por día para un promedio (70 kg) humano; aunque es evidente para un experto en la técnica que la cantidad terapéuticamente eficaz para un compuesto de Fórmula (I) variará al igual que las enfermedades, síndromes, afecciones y trastornos que se estén tratando.
Para la administración oral, se proporciona preferiblemente una composición farmacéutica en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 1,0, aproximadamente 10, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250 y aproximadamente 500 miligramos de un compuesto de Formula (I).
Una realización de la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica para administración oral, que comprende un compuesto de Fórmula (I) en una cantidad de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg.
De forma ventajosa, un compuesto de Formula (I) puede administrarse en una dosis diaria única, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres y cuatro veces diariamente.
Las dosis óptimas de un compuesto de Fórmula (I) que se han de administrar se pueden determinar fácilmente y variarán según el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la concentración del preparado y el avance de la enfermedad, síndrome, afección o trastorno. Además, los factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, que incluyen el sexo, la edad, el peso, la dieta y el tiempo de administración del sujeto, harán que sea necesario ajustar la dosis para conseguir un nivel terapéutico adecuado y el efecto terapéutico deseado. Las dosis anteriores son, por lo tanto, ilustrativas del caso promedio. Obviamente, pueden darse casos individuales en donde sean necesarias dosis más elevadas o más bajas y tales casos se encuentran dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones y pautas posológica anteriores o por medio de las composiciones y pautas posológica establecidas en la técnica siempre que se requiera el uso de un compuesto de la invención para un sujeto que lo necesite.
Los cánceres que se pueden beneficiar de un tratamiento con inhibidores de MALT1 de la presente invención incluyen, sin carácter limitante, linfomas, leucemias, carcinomas y sarcomas, p. ej., linfoma no hodgkiniano, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF), linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), linfoma de zona marginal, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmocitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritoleucemia, cerebro (gliomas), glioblastomas, cáncer de mama, cáncer colorrectal/de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón incluyendo células no pequeñas, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma de células escamosas, cáncer de ovario, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer renal, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer de esófago, cáncer de glándulas salivales, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de boca y GIST (tumor del estroma gastrointestinal).
Los inhibidores de MALT1 de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de enfermedades inmunitarias que incluyen, sin carácter limitante, trastornos autoinmunitarios e inflamatorios, p. ej., artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, gastritis, espondilitis anquilosante, colitis ulcerosa, pancreatitis, enfermedad de Crohn, celiaquía, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, fiebre reumática, gota, rechazo o trasplantes de órganos, rechazo crónico de aloinjerto, enfermedad de injerto contra hospedador aguda o crónica, dermatitis que incluye la atópica, dermatomiositis, psoriasis, enfermedades de Behcet, uveítis, miastenia grave, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjoergen, trastornos ampollosos, síndromes de vasculitis mediada por anticuerpos, vasculitis por inmunocomplejos, trastornos alérgicos, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, neumonía, enfermedades pulmonares que incluyen edema, embolia, fibrosis, sarcoidosis, hipertensión y enfisema, silicosis, insuficiencia respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad BENTA, beriliosis y polimiositis.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear combinados con uno o más agentes medicinales diferentes, más particularmente con otros agentes anticancerígenos, p. ej., agentes quimioterápicos, antiproliferativos o inmunomoduladores, o con adyuvantes en la terapia contra el cáncer, por ejemplo, agentes inmunosupresores o antiinflamatorios.
Las posibles combinaciones de los compuestos de la presente invención pueden incluir, pero no se limitan a, inhibidores de BTK (tirosina quinasa de Bruton) tales como ibrutinib, inhibidores de SYK, inhibidores de PKC, inhibidores de la ruta de PI3K, inhibidores de la familia de BCL, inhibidores de JAK, inhibidores de quinasa PIM, rituximab u otros anticuerpos de unión a antígeno de células B, así como agentes de redirección de células inmunitarias (p. ej., blinatumomab o células T CAR) y agentes inmunomoduladores tales como el daratumumab, anticuerpos anti-PD1 y anticuerpos anti-PD-L1.
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de MALT1.
La inhibición de MALT1 por un compuesto proporcionado puede ser útil para tratar o prevenir, en particular tratar, la lista no limitativa de cánceres descritos en el presente documento.
Los compuestos de la invención o una forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse como un medicamento. La invención se refiere a compuestos como se define por las reivindicaciones o una forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, que pueden usarse en un método para tratar una enfermedad, síndrome, afección o trastorno, en donde dicha enfermedad, síndrome, afección o trastorno se ve afectada por la inhibición de la actividad de MALT1, en donde la enfermedad, síndrome, afección o trastorno se selecciona del grupo que consiste en linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (FL) y linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (PsA), psoriasis (Pso), colitis ulcerosa (UC), enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (LES), asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
La invención se refiere a compuestos como se definen por las reivindicaciones o una forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de enfermedades mencionadas en el presente documento.
La invención se refiere a compuestos como se definen por las reivindicaciones o una forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento o prevención, en particular para el tratamiento, de dichas enfermedades.
La invención se refiere a compuestos como se define por las reivindicaciones o una forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención, en particular en el tratamiento, de enfermedades o afecciones mediadas por MALT1, en donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto (LCM), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (FL) y linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (PsA), psoriasis (Pso), colitis ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (LES), asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
La invención se refiere a compuestos como se define por las reivindicaciones o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en la fabricación de un medicamento.
La invención se refiere a compuestos como se define por las reivindicaciones o una forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad afectada por la inhibición de MALT1, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto (LCM), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (FL) y linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (PsA), psoriasis (Pso), colitis ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (LES), asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Los compuestos como se definen por las reivindicaciones o una forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención, en particular para el tratamiento, de cualquiera de las afecciones de la enfermedad mencionadas en la presente descripción.
Los compuestos como se definen por las reivindicaciones o una forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una cualquiera de las afecciones de enfermedad mencionadas en la presente descripción.
Los compuestos como se definen por las reivindicaciones o una forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse a mamíferos, preferentemente seres humanos, para su uso en el tratamiento o prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas en la presente descripción.
Los compuestos de la invención o una forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden usarse en un método para tratar animales de sangre caliente, que incluyen seres humanos, que padecen de o un método para prevenir que animales de sangre caliente, que incluyen seres humanos, que padecen de una cualquiera de las enfermedades mencionadas en la presente descripción.
Métodos sintéticos generales
Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos de síntesis generales descritos a continuación e ilustrados en los esquemas y ejemplos a continuación. Dado que los esquemas son una ilustración, la invención no debe interpretarse como limitada por las reacciones químicas y las condiciones descritas en los esquemas y ejemplos. Los compuestos análogos a los compuestos objetivo de estos ejemplos pueden prepararse de acuerdo con rutas similares. Los compuestos descritos son útiles como agentes farmacéuticos como se describe en la presente descripción. Los diversos materiales de partida utilizados en los esquemas y ejemplos están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos bien dentro de la habilidad de personas versadas en la técnica.
Las abreviaturas usadas en la presente memoria descriptiva, particularmente los esquemas y ejemplos, son las siguientes:
ACN acetonitrilo
AcOH ácido acético
BINAP (±)2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno
Boc carbamato de terc-butilo
BuLi butillitio
Cbz carbamato de bencilo
DCM diclorometano
DMA dimetilacetamida
DME glicol dimetil éter de etileno
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EA acetato de etilo
Et etilo
Et2O dietil éter
EtOAc acetato de etilo
EtOH alcohol etílico
FCC cromatografía ultrarrápida de columna
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N N'-tetrametiluronio
HCHO formaldehido
HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
KCN cianuro de potasio
LCMS cromatografía líquida de alta presión con espectrómetro de masas LDA diisopropilamida de litio
LiOH hidróxido de litio
Me metilo
MeCN acetonitrilo
MeOH alcohol metílico
mg miligramo
min minuto
NaCN cianuro de sodio
NaOH hidróxido de sodio
NaOtBu terc-butóxido de sodio
NH4Cl cloruro de amonio
Pd/C paladio sobre carbón
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
Pd(Oac)2 diacetato de paladio
Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio
Pph3 trifenilfosfina
p-TsOH ácido para-toluenosulfónico
ta o TA = temperatura ambiente
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TMSI yodotrimetilsilano
t-Bu terc-butilo
TFA ácido trifluoroacético
TFAA anhídrido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía en capa fina
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Xphos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse según el proceso descrito en el Esquema 1
Esquema 1
<1>G, base
Un ácido carboxílico de fórmula(1A)se puede tratar con carbonildiimidazol seguido de la adición de un monoéster de ácido malónico de fórmula !, tal como cloruro de isopropilsulfato, para producir un cetoéster de fórmula(1C). La condensación con ortoformiato de trietilo en anhídrido acético o con 1,1-dimetoxi-N,W-dimetilmetanamina puede producir un éster de 2-etoximetilideno-3-oxo (o éster de 2-((dimetilamino)metilideno-3-oxo) de fórmula (1D). Un compuesto de fórmula (1D) se puede hacer reaccionar con una hidrazina de fórmula (1E) para proporcionar un pirazol de fórmula(1F). La hidrólisis del grupo éster puede efectuarse mediante tratamiento con hidróxido de sodio acuoso en presencia de un codisolvente de alcohol, para proporcionar el intermedio de ácido carboxílico correspondiente, que, posteriormente, puede convertirse en un compuesto de Fórmula (I) tras el acoplamiento de amida con un compuesto de fórmula de fórmula(1G). El acoplamiento de amida puede llevarse a cabo, por ejemplo, en presencia de oxicloruro de fósforo en piridina para proporcionar el cloruro de ácido correspondiente, seguido de tratamiento con un compuesto de fórmula (1G), en presencia de una base. En una realización, la reacción de acoplamiento de amida se lleva a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida adecuado tal como HATU, en presencia de una base tal como, pero sin limitación, diisopropiletilamina.
Alternativamente, el éster de pirazol de fórmula (1F) puede convertirse directamente en un compuesto de Fórmula (I) mediante tratamiento con un compuesto de fórmula (1G) y una base, tal como terc-butóxido de potasio.
Una ruta alternativa a los compuestos de Fórmula (I) se ilustra en el Esquema 2.
La anilina(1G)se puede acoplar con un acetoacetato de litio de fórmula (2A) en presencia de reactivo de acoplamiento tal como BOP, una base tal como DIPEA y un disolvente tal como NMP, para proporcionar un compuesto de fórmula(2B). Un compuesto de fórmula(2B)a continuación se puede hacer reaccionar con DMF-DMA(2C)en presencia de un ácido, tal como TsOH, o reaccionar con trietoximetano(2D)en AcOH para proporcionar un compuesto de fórmula(2E). Un compuesto de fórmula(2E)a continuación se puede tratar con una hidrazina de fórmula(1E)para proporcionar un compuesto de Fórmula (I).
El Esquema 3 ilustra la preparación de ciertos intermedios de hidrazina de fórmula(1E), útil para la preparación de compuestos de Fórmula (I) de la presente invención.
Esquema 3
Una amina de arilo o heteroarilo de fórmula(3B)puede convertirse en una sal de diazonio de arilo o heteroarilo mediante tratamiento con nitrito de sodio en condiciones ácidas. Este intermedio puede reducirse, usando un reductor tal como cloruro de estaño (II) o ácido ascórbico, para formar la hidrazina de fórmula(1E). Para las aminas arilo o heteroarilo de la fórmula(3B)que no están disponibles comercialmente, pueden accederse por la reducción del nitroareno o heteroonitroareno(3A)usar hidrógeno y Pt/C u otras condiciones de reducción del nitro convencionales (ruta uno).
Los cloruros, bromuros o arilos sustituidos con yoduros o heteroarilos pueden someterse a un acoplamiento de Hartwig de Buchwald catalizado por paladio con benzofenona hidrazina, en presencia de un ligando, tal como Xantphos, y una base, tal como terc-butóxido de sodio, para formar una hidrazina de fórmula de fórmula(3D). La hidrólisis ácida puede proporcionar la hidrazina de fórmula(1E)(ruta dos).
Los ácidos borónicos sustituidos con arilo o heteroarilo también pueden servir como precursor de los compuestos de fórmula(1E)por la ruta mostrada en la ruta tres. Un ácido borónico de fórmula(3E)puede someterse a una adición catalizada con Cu2+ a di-terc-butilodicarboxilato para proporcionar un intermedio de fórmula(3F), que puede desprotegerse en condiciones ácidas para producir el compuesto de fórmula(1E). Las hidrazinas de heteroarilo de fórmula(1E), que tienen un átomo de nitrógeno en la posiciónorto-oparacon respecto a la funcionalidad de hidrazina puede prepararse mediante el desplazamiento directo de un halógeno con hidrazina o hidrato de hidrazina (ruta cuatro). Alternativamente, (hetero)arenos halogenados de la fórmula (3H) pueden someterse a un acoplamiento cruzado catalizado por paleta con hidrazina para proporcionar directamente el intermedio (1E) (ruta cinco).
El esquema 4 ilustra múltiples rutas disponibles para la síntesis del intermedio (1G, Q2 = CR),
Compuesto(4A)puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula HR en presencia de una base, tal como Cs2COa, en un disolvente, tal como DMF, para producir un compuesto de fórmula(4B). Alternativamente, un compuesto de fórmula(4C)puede tratarse con un reactivo de acoplamiento cruzado, tal como un reactivo de boro de la fórmula(4D)eestaño de fórmula RSn(Bu)3; en presencia de un catalizador de paladio, que incluye, pero no se limita a, Pd(dppf)Cb o Pd(PPh3) 4; en un disolvente o sistema disolvente adecuado tal como d Mf , dioxano/agua, o similares; para producir un compuesto de fórmula(4B). Otra vía adecuada incluye la reacción de un compuesto de fórmula(4C)con un compuesto de fórmula HR, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como CuI, con una base tal como Cs2CO3, y en un disolvente tal como DMF, para proporcionar un compuesto de fórmula(4B). Un compuesto de fórmula(4B)se puede reducir a un compuesto de fórmula(1G)usar un agente reductor tal como Zn o Fe en presencia de NH4Cl, en un disolvente tal como MeOH.
Alternativamente, el intermediolGse puede preparar mediante transposición de Curtius de ácidos arilo adecuados (Esquema 5) que se pueden preparar como el Esquema 4 (reemplazar NO2 con ácido o éster)
Esquema 5
El ácido 5A tratado con difenil fosforil azida en la presente una base en t-butanol produce el compuesto amino protegido con t-butoxi-carbonilo5B, desprotegido5Ben condiciones ácidas como HCl o TFA para dar intermedio1G.
En el caso cuando L es H, la alquilación de compuestos de fórmulaFórmula Ipuede producirse mediante la formación de un radical de R2-L, generada por tratamiento con persulfato de amonio y (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6, en una mezcla de agua y CH3CN o DMSO y TFA, bajo irradiación con LED azul. Compuestos deFórmula Itambién se puede convertir en sus correspondientes N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante tal como m-CPBA en DCM o THF. Dichos N-óxidos de compuestos deFórmula Itambién se puede convertir en sus correspondientes derivados ortocloro por la acción de POCb, opcionalmente en un disolvente tal como CHCl 3. Dichos derivados de orto-cloro se pueden hacer reaccionar con aminas apropiadamente sustituidas para proporcionar alquilamino C1-6, cicloalquilamino C1-6, o anillos heterocíclicos unidos por N de la presente invención.
Ejemplos específicos
En los siguientes ejemplos, algunos productos de síntesis se enumeran como residuos aislados. Un experto en la técnica entenderá que el término “ residuo” no limita el estado físico en el que se aisló el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe y similares.
Producto intermedio 1
2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo, INT 1
Se añadió 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (30 g, 162,9 mmol) a una solución de trietoximetano (72,4 g, 488,8 mmol) en anhídrido acético (50 ml). La mezcla se agitó a 135 °C durante 18 h. La mezcla marrón se concentró para proporcionar 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(38 g, 97,1 %) como un aceite marrón, que se usó sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,23 - 1,33 (m, 3 H) 1,40 (dt, J=14,18, 7,19 Hz, 3 H) 4,19 - 4,36 (m, 4 H) 7,66 - 7,87 (m, 1 H).
Producto intermedio 2
A. 3-Cloro-5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina, INT2A
Una mezcla de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (50 g, 259,08 mmol), 1H-1,2,3-triazol (19,683 g, 284,99 mmol), carbonato de potasio (46,549 g, 336,81 mmol) y CH3 CN (200 ml) se calentó a 40 °C y se agitó durante toda la noche. Se añadió acetato de etilo (500 ml). La mezcla se lavó con agua (500 ml x 2) y salmuera (500 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se trituró con DCM (100 ml), se filtró, y el sólido se recogió para proporcionar el compuesto INT2A (40 g, 68 %) como un sólido blanquecino. LC-MS: (ES, m/z):
[M+1]+ 225,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,40 (d, J=2,0 Hz, 1H), 9,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 2H).
B. 5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina, INT2
3-Cloro-5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina,INT2A(20 g, 88,656 mmol), MeOH (500 ml) y Pt/C (2 g, 5 %, 0,513 mmol) se añadieron a un frasco de hidrogenación de 1000 ml. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (30 psi) a 25 °C durante 20 h. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa (0 % a 50 % (v/v) CH3CN y agua con NH3 al 0,05 %), seguido de liofilización a sequedad para proporcionar el compuestoINT2(10,4 g, 60 %) como un sólido blanquecino. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 196,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-*) 5 ppm 8,05 (s, 2H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,19 (s, 2H).
Producto intermedio 3
A. 5-nitro-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotinonitrilo, INT3A
Una mezcla de 2-doro-5-nitropiridina-3-carbonitrilo (9,0 g, 49 mmol), 2H-[1,2,3]triazol (3,41 ml, 58,8 mmol) y carbonato de potasio (20,32 g, 147 mmol) en acetonitrilo (225 ml) se agitó a 30 °C durante 2 h. Se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto bruto, que se mezcló con diclorometano (30 ml) y se filtró para proporcionar 5-nitro-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotinonitrilo puro (8,3 g, 78,4 % de rendimiento) en forma de un sólido naranja. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,46 (s, 2H), 9,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H). LC- MSm/z217,0 (M+H)+.
B. 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotinonitrilo, INT3
A una solución de 5-nitro-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3a(2,0 g, 9,25 mmol) en acetato de etilo (30 ml), dihidrato de cloruro de estaño (II) (19,2 g, 92,5 mmol, 10 eq) se añadió en tres porciones en 3 h, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se vertió en agua/NaHCO3 y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, después se secó sobre MgSO4 y el filtrado se concentró para proporcionar una mezcla de producto y material de partida, que se tomó en etanol (300 ml). Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (9,6 g, 46,25 mmol, 5 eq). Esta mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante 48 h hasta completar la reacción. La mezcla se vertió sobre agua/NaHCO3 y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, después se secó sobre MgSO4 y el filtrado se concentró. Se utilizó cromatografía ultrarrápida en columna (SiO2, gradiente de metanol-diclorometano del 0 % al 10 %) para la purificación. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para proporcionar 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotinonitrilo puro,INT3(899 mg, 52 % de rendimiento) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,26 (s, 2 H), 7,45 (d, J=2,87 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 8,13 (s, 2 H). LC- MSm/z187,1 (M+H)+.
Ejemplo 1
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 1
A. 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 1a
Una solución que consistía en 2-(etoximetileno)-4-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(1,55 g, 6,46 mmol), (4-fluoro-2-metilfenil)hidrazina (950 mg, 5,38 mmol), trietilamina (0,749 ml, 5,38 mmol) y etanol (20 ml) se agitó 80 °C durante 16 h antes de enfriar hasta temperatura ambiente. La solución resultante se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, 71 %) como un aceite marrón.
LCMS (ESI) m/z M+1: 316,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 58,16 (s, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 7,08 - 6,98 (m, 2H), 4,39 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 1
Una solución que consistía en 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(148 mg, 0,759 mmol) y THF (1 ml), y una solución que consistía en 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp.
1a(200 mg, 0,632 mmol) y THF (1 ml) se añadieron a una solución que consistía en terc-butóxido de potasio (3,16 ml, 3,16 mmol, 1 M en THF) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua a la mezcla resultante y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, filtraron y concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (42 % a 72 % (v/v) CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (143,60 mg, 49 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 465,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 58,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (br.s., 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 7,11 - 7,00 (m, 2H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 2
1-(4-cloro-2-metilfenil)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 2
A. 1-(4-cloro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 2a
Una solución que consistía en 2-(etoximetileno)-4-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(0,836 g, 3,48 mmol), (4-cloro-2-metilfenil)hidrazina (560 mg, 2,90 mmol), trietilamina (0,404 ml, 2,90 mmol) y etanol (20 ml) se agitaron a 80 °C durante 16 h antes de enfriar hasta temperatura ambiente. La solución resultante se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se añadió en agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta secarse a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para producir el compuesto del título (580 mg, 60 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 332,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 58,16 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. 1-(4-cloro-2-met¡lfen¡l)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 2
Una soluc¡ón que cons¡stía en 5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na,INT2(176 mg, 0,902 mmol) y THF (1 ml), y una solución que consistía en 1-(4-cloro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo,Comp.
2a(200 mg, 0,601 mmol) y THF (1 ml) se añad¡eron a una soluc¡ón que cons¡stía en ferc-butóx¡do de potas¡o (3,01 ml, 3,01 mmol, 1 M en THF) a 0 °C. La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla resultante se añad¡ó agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró a sequedad a pres¡ón reduc¡da para dar el producto bruto, que se purificó med¡ante HPLC preparat¡va (45 % a 75 % (v/v) CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 %) y se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar el compuesto del título (172,30 mg, 59 %) como un sól¡do marrón. LCMS (ESI) m/z M+1: 481,8. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 58,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,33 (br.s., 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 3
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fiuoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A. 1-(3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo, Comp. 3a
Una soluc¡ón que cons¡stía en 2-(etox¡met¡leno)-4,4-tr¡fluoro-3-oxobutanoato de et¡lo,INT1(2,3 g, 9,7 mmol), 2-h¡draz¡n¡l-3-met¡lp¡r¡d¡na (1,0 g, 8,1 mmol) y etanol (20 ml) se ag¡tó a 80 °C durante 16 h antes de enfriar a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se concentró hasta sequedad a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el producto bruto, que se purificó med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna (éter de petróleo:acetato de et¡lo = 4:1) para proporc¡onar el compuesto del título (1,1 g, 45 %) como un ace¡te marrón. LCMS (ESI) m/z M+1: 300,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 58,44 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. Ác¡do 1-(3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-tr¡fluoromet¡l) -1H-p¡razol-4-carboxíl¡co, Comp. 3b
Se añad¡ó una soluc¡ón que cons¡stía en h¡drato de h¡dróx¡do de l¡t¡o (126 mg, 3,01 mmol) y agua (5 ml) a una soluc¡ón que cons¡stía en 1-(3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo,Comp. 3a(300 mg, 1,00 mmol) y etanol (10 ml). La soluc¡ón resultante se agitó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La soluc¡ón resultante se concentró hasta sequedad a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el producto bruto, que se vert¡ó en agua (3 ml) y se acidificó con HCl 3 N a pH 5. La mezcla resultante se filtró y la torta del filtro se lavó con 3 ml de agua y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (160 mg, 59 %) en forma de un sólido blanco. lCm S (ESI) m/z M+1: 272,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 513,43 (br.s., 1H), 8,45 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H).
C. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 3
Se añadió POCh (95,0 mg, 0,619 mmol) gota a gota a una solución que consistía en ácido 1-(3-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 3b(140 mg, 0,516 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(121 mg, 0,619 mmol) y piridina (5 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió NaHCO3 saturado (10 ml) a la mezcla resultante y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró hasta secarse presión reducida para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para producir aún un producto impuro (200 mg). El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (30 % a 60 % (v/v) CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 %) y se liofilizó para producir el compuesto del título (120,3 mg, 52 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 448,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d>) 5 11,20 (br.s., 1H), 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,51 - 8,47 (m, 2H), 8,18 (s, 2H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H).
Ejemplo 4
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 4
A. 1 -(piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 4a
Una mezcla que consiste en hidrocloruro de 4-hidrazinilpiridina (1,00 g, 6,87 mmol), trietilamina (0,690 g, 6,87 mmol), 2- (etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(1,65 g, 6,87 mmol) y etanol (12 ml) se agitó a 80 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 8:1) para producir el compuesto del título (215 mg, 11 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 285,8.
B. Ácido 1-(piridin-4-il)-5-trifluorometil) -1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 4b
Una mezcla que consiste en 1-(piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 4a(210 mg, 0,740 mmol), hidróxido de sodio (2,21 ml, 2,21 mmol, 1 M) y etanol (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se neutralizó con 1M HCl hasta pH 6 y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y el filtrado se concentró hasta secarse a presión reducida para dar el compuesto del título (180 mg, bruto), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/z M+1: 257,7.
C. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 4
Se añadió POCh (0,1 ml) gota a gota a una mezcla que consiste en ácido 1 -(piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 4b(140 mg, 0,540 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(106 mg, 0,540 mmol) y piridina (4 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h antes de inactivarse con NaHCO3 sat. y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 1: 1) para proporcionar un producto aún impuro (80 mg). El producto poscromatográfico (80 mg) se purificó mediante HPlC preparativa (28%a 58 % (v/v) CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 %) y se liofilizó para producir el compuesto del título (50 mg, 21 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 434,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 58,85 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 5
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-fenil-5-(trifluorometil)-1H pirazol-4-carboxamida, Comp. 5
A. 1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 5a
Una solución que consistía en 2-(etoximetileno)-4-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(9,97 g, 41,5 mmol), fenilhidrazina (5,00 g, 34,6 mmol), trietilamina (4,81 ml, 34,6 mmol) y etanol (20 ml) se agitaron a 80 °C durante 16 h antes de enfriar hasta temperatura ambiente. La solución resultante se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se añadió en agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró hasta secarse a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para producir el compuesto del título (5 g, 50 %) como un aceite marrón. LCMS (ESI) m/z M+1: 284,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 58,12 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 3H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 5
Una solución que consistía en 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(206 mg, 1,06 mmol) y THF (1,5 ml), y una solución que consistía en 1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 5a(300 mg, 1,06 mmol) y THF (1,5 ml) se añadieron a una solución que consistía en terc-butóxido de potasio (130 mg, 1,16 mmol) y THF (1 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se añadió agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, filtraron y concentraron a sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (40 % a 70 % (v/v) CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 %) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (117,60 mg, 26 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 433,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 58,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (br.s., 1H), 8,07 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 3H), 7,49 - 7,42 (m, 2H).
Ejemplo 6
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp.
6
A. 3-Fluoro-4-hidrazinilpiridina, Comp. 6a
/ V NHNH2
CXrF , Comp. 6a
Una mezcla que consistía en 4-cloro-3-fluoropiridina (3,00 g, 22,8 mmol) e hidrato de hidrazina (30 ml, 50 % en peso) se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y el filtrado se concentró hasta secarse a presión reducida para dar el compuesto del título (3 g, bruto), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-*) 57,99 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,01 (dd, J = 5,6, 7,6 Hz, 1H), 4,24 (br s, 2H).
B. 1-(3-fluoropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 6b
Una mezcla que consiste en 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INTI(4,41 g, 18,3 mmol), 3 fluoro-4-hidrazinilpiridina,Comp.6a(3,00 g, 18,3 mmol), y etanol (40 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el compuesto del título parcialmente purificado (3 g, 54 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
C. Ácido 1-(3-fluoropiridin-4-il)-5-trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 6c
Una mezcla que consiste en 1-(3-fluorop¡rid¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxilato de etilo,Comp.6b(500 mg, 1,65 mmol), hidróxido de sodio (5 ml, 4,95 mmol, 1M) y etanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla se neutralizó con 1 M HCl y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 3). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y el filtrado se concentró hasta secarse a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (423 mg, bruto), que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
D. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-fluoropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 6
Se añadió POCh (268 mg, 1,74 mmol) a una mezcla que consiste en ácido 1-(3-fluoropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp.6c(400 mg, 1,45 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(310 mg, 1,45 mmol) y piridina (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (34 % a 44 % (v/v) ACN y H2O con NH3 al 0,05 %) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (221,20 mg, 33 %). LCMS (ESl) m/z M+1: 452,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,25 (br.s., 1H), 9,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,97 - 7,91 (m, 1H).
Ejemplo 7
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp.
7
A. 1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 7a
Una solución que consistía en 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(2,15 g, 8,97 mmol), 5-fluoro-2-hidrazinilpiridina (950 mg, 7,47 mmol) y etanol (20 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para proporcionar el compuesto del título (2,2 g, 97 %) como un sólido marrón. LCMS (ESl) m/z M+1: 304,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 58,65 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,13 - 8,08 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
B. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 7
Una solución que consistía en 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(242 mg, 1,24 mmol) y THF (1 ml), y una solución que consistía en 1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp.
7a(250 mg, 0,825 mmol) y THF (1 ml) se añadieron a una solución que consistía en terc-butóxido de potasio (2,47 ml, 2,47 mmol, 1 M en THF) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla resultante y se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, filtraron y concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (43 % a 53 % (v/v) CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (151,10 mg, 40 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 453,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 58,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,29 (br.s., 1H), 8,06 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H).
Ejemplo 8
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 8
A. 1 -(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 8a
Una solución que consistía en 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(5,3 g, 22 mmol), 2 hidrazinilpiridina (2,0 g, 18 mmol) y etanol (20 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para proporcionar el compuesto del título (4,2 g, 80 %) como un aceite marrón. LCMS (ESI) m/z M+1: 286,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 58,66 - 8,60 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
B. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 8
Una solución que consistía en 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(309 mg, 1,58 mmol) y THF (1 ml), y una solución que consistía en 1-(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 8a(300 mg, 1,05 mmol) y THF (1 ml) se añadieron a una solución que consistía en terc-butóxido de potasio (1,58 ml, 1,58 mmol, 1 M en THF) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla resultante, se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, filtraron y concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (30 % a 60 % (v/v) CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (97,20 mg, 21 %) como un sólido marrón. LCMS (ESl) m/z M+1: 434,9. Rm N de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 511,29 (br.s., 1H), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,66 - 8,60 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,21 - 8,12 (m, 3H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H).
Ejemplo 9
N (5-cloro-6-(2H 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirazin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 9
A. 1-(pirazin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 9a
Una mezcla de 2-hidrazinopirazina (500 mg, 2,73 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo, INT1 (849 mg, 3,01 mmol) y EtOH (5 ml) se calentó a 90 °C y se agitó durante 20 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo: éter de petróleo= 40: 60). El compuesto del título (610 mg, 78 %) se obtuvo como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 287,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 59,14 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 4,34 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
B. 1-(pirazin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 9b
Una mezcla de 1-(pirazin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 9a (200 mg, 0,699 mmol), hidróxido de litio (50,2 mg, 2,10 mmol), MeOH (1 ml), THF (1 ml) y H2O (1 ml) se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. A continuación, el pH de la mezcla se ajustó a pH 2 con HCl ac. 6 N. Los disolventes orgánicos se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO 4 anhidro, se filtraron y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título (191 mg, 85 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 258,9.
C. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirazin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 9
Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (0,069 ml, 0,74 mmol) en una solución que consistía en ácido 1 -(pirazin-2- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 9b (160 mg, 0,116 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3- amina, INT2 (121 mg, 0,620 mmol) y piridina (2 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h antes de concentrar hasta sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento sobre Phenomenex Gemini150 * 25 mm x 10 ^m (eluyente: CH3CN en agua básica (NH3 H2O al 0,05 %) de 37 % a 67 %, v/v). Se recogieron las fracciones puras y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se resuspendió en agua (10 ml) y la mezcla resultante se liofilizó a sequedad para eliminar completamente el residuo de disolvente para producir el compuesto del título (51,70 mg, 19 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 435,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,36 (br s, 1H), 9,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 1,2, 2,4 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,19 (s, 2H).
Ejemplo 10
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(pirimidin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 10
A. 1-(pirimidin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 10a
Una mezcla de 2-hidrazinopirimidina (500 mg, 2,73 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(849 mg, 3,01 mmol) y EtOH (5 ml) se calentó a 90 °C y se agitó durante 20 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo: éter de petróleo= 40: 60) para proporcionar un sólido amarillo (620 mg, 79 %). El producto bruto (250 mg) se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo: éter de petróleo = 40: 60), para dar el compuesto del título (217,30 mg, 84 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 287,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 59,09 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,85 - 7,82 (m, 1H), 4,34 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
B. Ácido 1-(pirimidin-2-il)-5-trifluorometil) -1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 10b
Una mezcla de 1-(primidina-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 10a (200 mg, 0,699 mmol), hidróxido de litio (50,2 mg, 2,10 mmol), MeOH (1 ml), THF (1 ml) y H2O (1 ml) se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. A continuación, el pH de la mezcla se ajustó a pH 2 con HCl ac. 6 N. Los disolventes orgánicos se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO 4 anhidro, se filtraron y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título (190 mg, 84 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 258,9.
C. N-(5-cloro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirimidin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp.
10
Se anadió gota a gota oxicloruro de fósforo (0,069 ml, 0,74 mmol) en una solución que consistía en ácido 1 -(pirimidina-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 10b(160 mg, 0,620 mmol), 5-cloro-6-(2H1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina (121 mg, 0,620 mmol) y piridina (2 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h antes de concentrarse a sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (CH3CN en agua básica (NH3^H2O al 0,05 %) de 30 % a 60 %, v/v) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (75,00 mg, 28 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 435,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d>) 5 11,32 (br s, 1H), 9,10 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,84 - 7,82 (m, 1H).
Ejemplo 11
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(5-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 11
A. 1-(5-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo, Comp. 11a
Una soluc¡ón que cons¡stía en 2-(etox¡met¡leno)-4,4-tr¡fluoro-3-oxobutanoato de etilo,INTI(2,04 g, 8,50 mmol), 6-h¡draz¡n¡ln¡crot¡non¡tr¡lo (950 mg, 7,08 mmol) y etanol (20 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h antes de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se concentró hasta sequedad a pres¡ón reduc¡da para proporcionar el producto bruto, que se purificó med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para propordonar el compuesto del título (1,9 g, 86 %) como un sólido marrón. LCMS (ESI) m/z M+1: 311,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 59,17 - 9,07 (m, 1H), 8,68 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(5-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 11
Se añadió trimetilaluminio (0,725 ml, 1,45 mmol, 2 M en tolueno) a una solución que consistía en 1 -(5-cianopir¡din-2-il)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1Hp¡razol-4-carboxilato de etilo,Comp. 11a(300 mg, 0,967 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pirid¡n-3-am¡na,INT2(284 mg, 1,45 mmol) y tolueno (5 ml) bajo N2 y la solución resultante se calentó a reflujo durante 16 h. A la mezcla resultante se añadió agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa (35 % a 55 % (v/v) CH3CN y H2O con 10 mM de NH4HCO3) y se liofilizó hasta sequedad para proporcionar un producto aún impuro (160 mg). El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1: 1) para dar el compuesto del título (92,40 mg, 21 %) como un sólido blanco. Lc Ms (ESI) m/z M+1: 459,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d>) 5 11,38 (br.s., 1H), 9,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo 12
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 12
A. 1 -(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 12a
Una solución que consistía en 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(1,32 g, 5,49 mmol), 3-hidrazinilpiridina (1,00 g, 5,49 mmol), trietilamina (1,11 g, 11,0 mmol), y etanol (5 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h antes de enfriar hasta temperatura ambiente y concentrar a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 100:0 a 80:20) para dar el compuesto del título (550 mg, 35 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 286,0. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 58,81 (br s, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. N-(5-cloro-6-(2H1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-177-pirazol-4-carboxamida, Comp. 12
Una solución que consistía en 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(137 mg, 0,701 mmol) y THF (1 ml) se añadió a 1 M de terc-butóxido de potasio en THF (2,10 ml, 2,10 mmol) a 0 °C, a continuación una solución que consistía en 1-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 12a(200 mg, 0,701 mmol) y THF (1 ml) se añadió. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (30 % a 60 % (v/v) CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 %) y se liofilizó hasta sequedad para dar el compuesto del título (154,30 mg, 51 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 434,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,84 - 8,83 (m, 3H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,22 - 8,16 (m, 2H), 8,14 - 8,09 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 5,2, 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo 13
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 13
A. 5-Hidrazin-2-metoxipiridina, Comp. 13a
Una solución que consistía en nitrito de sodio (834 mg, 12,1 mmol) en agua (1 ml) se añadió gota a gota a una solución que consistía en 6-metoxipiridin-3-amina (1,00 g, 8,06 mmol) y HCl ac. concentrado (5 ml) a -10 °C - 0 °C. La mezcla se agitó a -10 °C - 0 °C durante 1,5 h. Una solución que consistía en SnCh^2 H2O (3,64 g, 16,1 mmol) y HCl (1 ml) ac. concentrado se añadió gota a gota a -10 °C - 0 °C, después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó a pH 10 con 4 M de NaOH ac. a 0 °C, se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3) y se secó sobre Na2SO 4 anhidro. Los extractos se concentraron hasta sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título (700 mg, bruto) que se usó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS (ESI) m/z M+1: 140,2. B. 1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, 13b
Una solución que consistía en 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(793 mg, 3,30 mmol), 5-hidrazinil-2-metoxipiridina,Comp. 13a(700 mg, 3,30 mmol), trietilamina (668 mg, 6,60 mmol), y etanol (5 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h antes de enfriar hasta temperatura ambiente y concentrar a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 100:0 a 70:30) para dar el compuesto del título (750 mg, 72 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 316,0.
C. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 13
Una solución que consistía en 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(124 mg, 0,634 mmol) y THF (1 ml) se añadió a 1 M de terc-butóxido de potasio en THF (1,90 ml, 1,90 mmol) a 0 °C, a continuación una solución que consistía en 1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 13b(200 mg, 0,634 mmol) y THF (1 ml) se añadió. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h antes de concentrarse a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (42 % a 72 % (v/v) CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 %) para producir el compuesto del título (148,50 mg, 50 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 464,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,24 (br s, 1H), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,46 -8,41 (m, 2H), 8,19 (s, 2H), 7,98 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
Ejemplo 14
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 14
A. 1-(2-metoxipiridin-3-il) hidrazin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo, Comp. 14a
Una mezcla de ácido 2-metoxipiridina-3-borónico (1,00 g, 6,54 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,51 g, 6,54 mmol), acetato de cobre(ii) (39,2 mg, 0,216 mmol) y MeOH (10 ml) se calentó a 60 °C y se agitó durante 1 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo, que se disolvió en MTBE (100 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. ac. (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO 4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,2 g, 99 %) como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z M+1: 340,1.
B. Dihidrocloruro de 3-hidrazinil-2-metoxipiridina, Comp. 14b
Se añadió cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (6 ml, 4 M, 24 mmol) a una solución que consistía en 1-(2-metoxipiridin-3-il) hidrazin-1,2-dicarboxilato de terc-butilo,Comp. 14a(1,00 g, 2,95 mmol) y 1,4-dioxano (6 ml). La mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente antes de concentrarse a presión reducida para dar el producto bruto (510 mg, 82 %) como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z M+1: 140,1.
C. 1-(2-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 14c
Una mezcla de dihidrocloruro de 3-hidrazinil-2-metoxipiridina,Comp. 14b(510 mg, 2,41 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(747 mg, 2,65 mmol), trietilamina (1,00 ml, 7,21 mmol) y EtOH (10 ml) se calentó a 90 °C y se agitó durante 20 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 50: 50), para proporcionar el compuesto del título (350 mg, 46 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 316,0.
D. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 14
Una solución que consistía en 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(93,1 mg, 0,476 mmol) y THF (1 ml) se añadió a 1 M de terc-butóxido de potasio en THF (1,43 ml, 1,43 mmol) a 0 °C, a continuación una solución que consistía en 1-(2-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 14c(150 mg, 0,476 mmol) y THF (1 ml) se añadió. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (40 % a 70 % (v/v) CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 %) y se liofilizó hasta sequedad para dar el compuesto del título (73,3 mg, 32 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 464,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,18 (br.s., 1H), 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,06 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
Ejemplo 15
N (5-cloro-6-(2H 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirimidin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 15
A. 1 -(pirimidin-5-il)hidrazin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo, Comp. 15a
Una mezcla que consiste en ácido pirimidin-5-ilborónico (1,00 g, 8,07 mmol) diazeno-1,2-dicarboxilato de terc-butilo (1,86 g, 8,07 mmol), acetato de cobre(II) (147 mg, 0,807 mmol) y metanol (5 ml) se agitó a 60 °C durante 1 h antes de enfriar hasta temperatura ambiente, que se concentró a presión reducida, se lavó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). El extracto se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,8 g, bruto), que se usó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS (ESI) m/z M+1: 311,0. B. Dihidrocloruro de 5-hidrazinilpirimidina, Comp. 15b
Comp. 15b
Una solución que consistía en 1 -(pirimidin-5-il) hidrazin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo,Comp. 15a(1,8 g, 5,8 mmol), 4 M HCl en 1,4-dioxano (12 ml) y 1,4-dioxano (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La suspensión se filtró, y el residuo se lavó con acetato de etilo (10 ml x 2) y se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1,00 g, bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
C. 1-(pirimidin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 15c
Una solución que consistía en 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(656 mg, 2,73 mmol), dihidrocloruro de 5-hidrazinilpiridina,Comp. 15b(500 mg, 2,73 mmol), trietilamina (553 mg, 5,46 mmol), y etanol (5 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h antes de enfriar hasta temperatura ambiente y concentrar a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 100:0 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título (130 mg, 17 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 286,9.
D. N-(5-cloro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirimidin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp.
15
Una solución que consistía en 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(75,2 mg, 0,384 mmol) y THF (0,5 ml) se añadió a 1 M de terc-butóxido de potasio en THF (1,15 ml, 1,15 mmol) a 0 °C, a continuación una solución que consistía en 1-(pirimidin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 15c(110 mg, 0,384 mmol) y THF (0,5 ml) se añadió. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (32 % a 42 % (v/v) CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 %) y se liofilizó hasta sequedad para dar el compuesto del título (82,10 mg, 48 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 435,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 59,46 (s, 1H), 9,21 (s, 2H), 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,19 (s, 2H).
Ejemplo 16
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-metilpiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp.
16
Una mezcla que consiste en ácido (5-metilpiridin-3-il) borónico (1,5 g, 11 mmol), diazeno-1,2-dicarboxilato de tercbutilo (2,5 g, 11 mmol), acetato de cobre(ll) (66 mg, 0,36 mmol) y MeOH (10 ml) se añadió a un tubo de microondas de 5~10 ml y se agitó a 60 °C durante 1 h. La capa orgánica se concentró a presión reducida hasta sequedad para dar un residuo, y esto se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta secarse a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10: 1) para producir el compuesto del título (2,4 g, 34 %) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z M+1: 323,9. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 8,49 (br.s., 1H), 8,22 (s, 1H), 7,72 - 7,53 (m, 1H), 6,99 - 6,87 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,50 (s, 18H).
B. Dihidrocloruro de 3-hidrazinil-5-metilpiridina, Comp. 16b
HCl en 1,4-dioxano (15 ml, 4 M) se añadió a una solución que consistía en 1 -(5-metilpiridin-3-il)hidrazin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo,Comp. 16a(2,4 g, 7,4 mmol) y 1,4-dioxano (15 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el compuesto (1,5 g, bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,65 (br.s., 1H), 8,38 - 8,30 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 2,41 (s, 3H).
C. 1-(5-metilpiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 16c
Una solución que consistía en 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(2,1 g, 8,6 mmol), dihidrocloruro de 3-hidrazinil-5-metilpiridina,Comp. 16b(1,4 g, 7,1 mmol), trietilamina (2,0 ml, 14 mmol) y etanol (20 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h antes de enfriar hasta temperatura ambiente. La solución resultante se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se añadió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta secarse a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para producir el compuesto del título (900 mg, 42 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z M+1: 300,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,65 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
D. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-metilpiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 16
Una solución que consistía en 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(245 mg, 1,25 mmol) y THF (1 ml), y una solución que consistía en 1 -(5-metilpiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 16c(250 mg, 0,835 mmol) y THF (1 ml) se añadieron a una solución que consistía en terc-butóxido de potasio (2,51 ml, 2,51 mmol, 1 M en THF) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se trató con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, filtraron y concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (30 % a 60 % (v/v) CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (203,90 mg, 54 %) como un sólido marrón. LC-MS (ESI) m/z M+1: 448,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^J 58,83 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo 17
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-cianopiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 17
A. 1 -(5-cianopiridin-3-il)hidrazin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo, Comp. 17a
Una mezcla que consiste en ácido (5-cianopiridin-3-il)borónico (2,00 g, 13,5 mmol), diazeno-1,2-dicarboxilato de diterc-butilo (3,11 g, 13,5 mmol), acetato de cobre(II) (245 mg, 1,35 mmol) y metanol (10 ml) se agitó a 60 °C durante 1 hora antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:0 a 70:30) para dar el compuesto del título (1,6 g, 35 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 335,0.
B. Dihidrocloruro de 5-hidrazinilnicotinonitrilo, Comp. 17b
Una solución que consistía en 1 -(5-cianopiridin-3-il) hidrazin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo,Comp. 17a(1,6 g, 4,79 mmol), 4 M HCl en 1,4-dioxano (12 ml) y 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión se filtró y el residuo se secó a presión reducida para proporcionar el producto bruto (1,00 g, bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. Lc MS (ESI) m/z M+1: 135,1.
C. 1-(5-cianopiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, comp.
Una solución que consistía en 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(580 mg, 2,42 mmol), dihidrocloruro de hidrazinilnicotinonitrilo,Comp. 17b(500 mg, 2,42 mmol), trietilamina (489 mg, 4,83 mmol) y etanol (10 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h antes de enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:0 a 70:30) para dar el compuesto del título (420 mg, 56 %). Lc Ms (ESI) m/z M+1: 310,9. D. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-cianopiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H pirazol-4-carboxamida, Comp. 17
Se añadió AlMes 2 M en tolueno (0,363 ml, 0,725 mmol) a una solución que consistía en 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(94,6 mg, 0,484 mmol), 1-(5-cianopiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 17c(150 mg, 0,484 mmol) y tolueno (5 ml) bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (35 % a 65 % (v/v) CH3CN y H2O con NH3 al 0,05 %) y a continuación se liofilizó hasta sequedad para dar el compuesto del título (108,10 mg, 48 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 459,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 59,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,86 - 8,81 (m, 2H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,19 (s, 2H).
Ejemplo 18
N-(5-cloro-6-(2H--1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 18
Se cargó un vial de 4 ml con hidrocloruro de 4-fluorofenilhidrazina (52 mg, 0,32 mmol), THF y terc-butóxido de potasio 1 M en THF (0,35 ml, 0,354 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante ~5 min. La reacción se trató a continuación con 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(0,06 ml, 0,309 mmol) y sulfato de calcio anhidro (234 mg, 1,719 mmol), y se agitó a 70 °C durante 10 min. La reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente, se trató con 1 M de terc-butóxido de potasio en THF (0,48 ml, 0,485 mmol) y 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(65,1 mg, 0,332 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La reacción se repartió a continuación con 5M de NH4C1 y EtOAc (1 ml cada uno), y la capa orgánica ámbar se secó (Na2SO4), filtró y concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en una columna Silycle HP de 12 g (10-100 % de EtOAc durante 25 VC) para proporcionar el compuesto,Comp. 18(32,2 mg, 22 % de HCl de aril hidrazina). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 58,77 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93-7,97 (m, 3H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H); MS m/e 452,3 (M+H).
Ejemplo 19
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-cianofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 19
Se cargó un vial de 4 ml con hidrocloruro de 4-cianofenilhidrazina (52,5 mg, 0,31 mmol), THF (0,62 ml, 0,5 M, 0,31 mmol) y terc-butóxido de potasio 1 M en THF (0,34 ml, 0,343 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción a continuación se trató con 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(0,06 ml, 1,235 g/ml, 0,309 mmol) y se agitó durante 20 min. Después, la reacción se trató con sulfato de calcio anhidro (unidad blanca, malla 8) (204 mg, 1,498 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se trató con 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(60,7 mg, 0,309 mmol) y 1 M de terc-butóxido de potasio en THF (0,46 ml, 0,464 mmol), y la solución oscura resultante se agitó al aire durante 30 min. La reacción se repartió a continuación con 5M de n H4CI y EtOAc (1 ml cada uno), y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar 133 mg de un aceite ámbar oscuro transparente. Este se sometió a cromatografía ultrarrápida en una columna Silycle HP de 12 g (10-100 % de EtOAc/heptano durante 25 VC) para proporcionar el compuesto,Comp.
19como una espuma blanquecina (41,4 mg, 29 % de HCl de arilhidrazina). Rm N de 1H (400 MHz, cD cb) 58,76 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,86-7,96 (m, 5H), 7,65 (d, J=8,59 Hz, 2H); MS m/e 459,1 (M+H). Ejemplo 20
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 20
Se preparó como se describió para el Ejemplo 19, pero usando hidrocloruro de 3-fluorofenilhidrazina (51,4 mg, 0,316 mmol) en lugar de hidrocloruro de 4-cianofenilhidrazina para proporcionar el compuesto,Comp. 20como una espuma blanca (44,8 mg, 31 % de HCl de aril hidrazina). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 58,78 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (dt, J=6,06, 8,08 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 1H); MS m/e 452,1 (M+H).
Ejemplo 21
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(3-cianofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 21
Se preparó como se describe para el Ejemplo 19, pero usando hidrocloruro de 3-cianofenilhidrazina (72,3 mg, 0,426 mmol) en lugar de hidrocloruro de 4-cianofenilhidrazina. La purificación adicional con HPLC preparativa (gradiente de 10-90 % CH3CN, con TFA al 0,1 % a lo largo) seguido de liofilización, neutralización de pH 8,5, extracción con DCM y concentración de la capa orgánica seca proporcionó el compuesto,Comp. 21como un sólido blanco (15,8 mg, 11 % de HCl de arilhidrazina). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 58,76 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,84-7,90 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H); MS: m/z 459,1 [M-H].
Ejemplo 22
N (5-cloro-6-(2H 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp.
22
Un vial de microondas Biotage de una capacidad de 2-5 ml con agitación se cargó con 2-fluoro-4-metilpiridina (201,3 mg, 1,81 mmol) y hidrazina (0,57 ml, 18,2 mmol). La solución incolora clara resultante se evacuó/enjuagó con argón 4x y se agitó a 150 °C durante 10 min, y después se concentró a 150 °C bajo una corriente de argón para dar una solución ligeramente translúcida blanquecina. Esto se enfrió a temperatura ambiente, se repartió con tolueno (2 ml) y agua (0,1 ml), y la capa orgánica se secó (Na 2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (162 mg, 73 %). RMN de 1H (400 MHz, cD ch) 58,00 (d, J=6,06 Hz, 1H), 6,52 (m, 2H), 5,72 (br s, 1H), 3,80 (br s, 2H), 2,27 (s, 3H).
B. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 22
Se cargó un vial de 4 ml con 2-hidrazinil-4-metilpiridina,Comp. 22a(33,6 mg, 0,273 mmol), THF (0,39 ml) y 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1en THF (0,55 ml, 0,5 M, 0,275 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después a 70 °C durante 90 min. Después, la reacción se cargó con sulfato de calcio (impulsor blanco, malla 8) (196 mg, 1,44 mmol) y se agitó a 70 °C durante 10 min. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piridin-3-amina,INT2(53,6 mg, 0,273 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,41 ml, 0,41 mmol, 1 M en THF) y la reacción oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se repartió a continuación con 5 M de NH4Cl y EtOAc (1 ml cada uno) y la capa orgánica se secó (Na2SO4), filtró y concentró. El residuo de 112 mg se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en una columna de Silycle HP de 12 g (10-100 % de EtOAc en heptano sobre 25 VC) para proporcionar el compuesto del título contaminado con 3 % en moles de 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(39,9 mg, 33 %). Esto se combinó con un lote anterior de 8 mg de un lote contaminado (48 mg total) y se volvió a purificar mediante cromatografía ultrarrápida en columna como antes para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (39,2 mg, 32 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 58,77 (s, 1H), 8,67 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,39 (d, J=5,30 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 2,47 (s, 3H); MS m/e 449,1 (M+H).
Ejemplo 23
N (5-cloro-6-(2H 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp.
23
A. 2-hidrazinil-5-metilpiridina, Comp. 23a
Preparado como se describe para 2-hidrazinil-4-metilpiridina,Comp. 22ausando 2-fluoro-5-metilpiridina (206,1 mg, 1,855 mmol) en lugar de 2-fluoro-4-metilpiridina.
B. N-(5-cloro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(5-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 23
Preparado como se describe para N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(4-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 22pero usando 2-hidrazinil-5-metilpiridina,Comp. 23a(45 mg, 0,365 mmol) en lugar de 2-hidrazinil-4-metilpiridina,Comp. 22apara proporcionar el compuesto del título contaminado con 2,5 % en moles de 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2.La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en dos columnas Silycle de 12 g (acetona al 25-75 % en heptano durante 25 VC, y acetona isocrática 1:1/heptano) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (46,9 mg, 29 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 8,76 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,41 (d, J=1,52 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (dd, J=1,52, 8,08 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,08 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H); MS m/e 449,3 (M+H).
Ejemplo 24
N (5-cloro-6-(2H 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp.
24
A. 2-hidrazinil-6-metilpiridina, Comp. 24a
Preparado como se describe para 2-hidrazinil-4-metilpiridina,Comp. 22ausando 2-fluoro-6-metilpiridina (201,1 mg, 1,81 mmol) en lugar de 2-fluoro-4-metilpiridina.
B. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 24b
Preparado como se describe para N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da,Comp. 22pero usando 2-h¡draz¡n¡l-6-met¡lp¡r¡d¡na,Comp. 24a(47,1 mg, 0,382 mmol) en lugar de 2-hidraz¡n¡l-4-met¡lp¡rid¡na,Comp. 22apara proporcionar el compuesto del título contaminado con una pequeña cant¡dad de 5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na,INT2. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en dos columnas S¡lycle de l2 g (acetona al 25-75 % en heptano durante 25 VC, y acetona ¡socrát¡ca 1:1/heptano) proporc¡onó el compuesto del título como un sól¡do blanco (35,7 mg, 21 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 58,75 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,49 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,77-7,93 (m, 2H), 7,51 (d, J=7,82 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 1H), 2,62 (s, 3H); MS m/e 449,3 (M+H).
Ejemplo 25
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)-1 -(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1 H p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 25
Un v¡al de 8 ml se cargó con ác¡do 5-(d¡fluoromet¡l)-1-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (Enam¡na, n.° de catálogo EN 300-185785) (55 mg, 0,23 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na,INT2(59,1 mg, 0,302 mmol), CH2Cl2 (3 ml) y p¡r¡d¡na (0,11 ml, 1,37 mmol), y la mezcla resultante se trató con ox¡cloruro de fósforo (0,063 ml, 0,69 mmol) gota a gota med¡ante una jeringa durante 15 segundos a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche (14 horas), y la soluc¡ón amarilla homogénea resultante se ¡nact¡vó en porc¡ones con 5 M de K2CO3 (~1 ml en total; pH f¡nal>8). La capa acuosa se extrajo con DCM (1 x 3 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporc¡onar -120 mg de un ace¡te. Esto se purificó med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en una columna S¡lycle HP de 12 g (EtOAc; 10 VC) para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanco (45,9 mg, 48 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 58,81 8,85 (m, 2H), 8,71 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,55 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02-8,13 (m, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,45-7,75 (m, 3H); MS m/e 417,1 (M+H).
Ejemplo 26
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-fluoro-1-fen¡l-1H- p¡razol-4-carboxam¡da
Preparado esenc¡almente como se describe para N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)-1-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da,Compuesto 25usando ác¡do 5-fluoro-1-fen¡lp¡razol-4-carboxíl¡co (Enam¡na, n.° de catálogo EN 300-211840) (101,7 mg, 0,493 mmol) en lugar de ác¡do 5-(d¡fluoromet¡l)-1-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da (30 %-80 % de EtOAc en heptano durante 15 VC) proporc¡onó el compuesto del título como un sól¡do blanco (39,8 mg, 21 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 8,71 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,09 (d, J=3,03 Hz, 1H), 7,86-7,98 (m, 3H), 7,63-7,70 (m, 2H), 7,51-7,59 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H); MS m/e 384,1 (M+H).
Ejemplo 27
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(p-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 27;
Se cargó un vial de 4 ml con hidrocloruro de 4-tolilhidrazina (51,9 mg, 0,327 mmol), THF (0,65 ml), terc-butóxido de potasio (0,33 ml, 0,33 mmol, 1 M en THF), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, la reacción se trató con 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1en THF (0,66 ml, 0,5 M, 0,33 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y a 70 °C durante 10 min. Después, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se trató con sulfato de calcio (aplicación blanca, malla 8) (185 mg, 1,359 mmol) y se agitó a 70 °C durante 10 min. La reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente, se trató con 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piridin-3-amina,INT2(64,7 mg, 0,329 mmol) y se agitó durante un minuto, después se trató con terc-butóxido de potasio (0,49 ml, 0,495 mmol, 1 M en THF) en una porción a temperatura ambiente, y la reacción oscura resultante se agitó durante 1,5 horas. La reacción se repartió después con 5M de NH4Cl y EtOAc (1 ml cada uno) y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna Silycle Hp de 12 g (EtOAc al 30-100 % en heptano durante 15 VC) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (27,9 mg, 19 % de HCl de aril hidrazina). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 58,78 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,85-7,91 (m, 1H), 7,34 (s, 4H), 2,47 (s, 3H); MS m/e 448,1 (M+H).
Ejemplo 28
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(m-tolil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 28
Preparado esencialmente como se describe para N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piridin-3-il)-1-(p-tolil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 27, usando hidrocloruro de 3-metilfenilhidrazina (51,6 mg, 0,325 mmol) en lugar de hidrocloruro de 4-tolilhidrazina para proporcionar, después de la purificación por cromatografía ultrarrápida (30-90 % de EtOAc en heptano), el compuesto del título como un polvo blanquecino (57,7 mg, 40 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 58,76 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,48 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,03-8,11 (m, 2H), 7,94 (s, 2H), 7,34-7,44 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 2H), 2,45 (s, 3H); MS m/e 448,0 (M+H).
Ejemplo 29
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(o-tolil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 29
Preparado esencialmente como se describe para N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piridin-3-il)-1-(p-tolil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 27, usando hidrocloruro de 2-metilfenilhidrazina (51,6 mg, 0,325 mmol) en lugar de hidrocloruro de 4-tolilhidrazina para proporcionar, después de la purificación por cromatografía ultrarrápida (40-90 % de EtOAc en heptano), el compuesto del título como un polvo naranja (46,1 mg, 32 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 58,79 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,92-7,97 (m, 3H), 7,45-7,53 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 3H), 2,09 (s, 3H); MS m/e 448,0 (M+H).
Ejemplo 30
1-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 30
A. 1-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 30a
Una solución de hidrocloruro de (5-bromo-3-doro-piridin-2-il)-hidrazina (1,0 g, 3,862 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(0,928 g, 3,862 mmol) y trietilamina (1,07 ml, 7,724 mmol) en etanol (15 m) se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 60 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (802 mg, 51 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H). MSm/z398 (MH+).
B. Ácido 1-(5-bromo-3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxflico Comp. 30b
Se añadió hidróxido de litio (168 mg, 4,014 mmol) a una solución de 1-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 30A(800 mg, 2,007 mmol) en THF (8 ml) y agua (2 ml). La reacción se continuó 18 h a temperatura ambiente antes de que el pH se llevó a 2-3 con HCl 2 N. La mezcla se concentró seco. El residuo se filtró a través de una columna corta de gel de sílice con una mezcla DCM/MeOH (9/1, v/v). La eliminación de los disolventes proporcionó el ácido carboxílico como goma (790 mg, 105 %). MSm/z370 (MH+).
C. 1-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 30
Ácido 1-(5-bromo-3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 30b(790 mg, 2,232 mmol) se tomó en DCM (15 ml). Se añadió DMF (1 gota), seguido de cloruro de oxalilo (0,366 ml, 4,264 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y después se concentró en seco hasta el cloruro de ácido bruto. Se tomó en DCM (20 ml) y 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(595 mg, 3,197 mmol) se añadió, inmediatamente seguido por trietilamina (0,891 ml, 6,394 mmol). Se añadió THF (10-15 ml) para aumentar la solubilidad y la reacción continuó durante la noche a temperatura ambiente y finalmente se inactivó con agua (10 ml). Después de 15 minutos de agitación, 1M de Na2CO3 (25 ml) se añadió, y los compuestos orgánicos se extrajeron con DCM (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró hasta un sólido. El bruto se suspendió en una mezcla DCM/MeOH (20 ml, 9/1, v/v) y la mayoría del 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo sin reaccionar se eliminó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 15 a 75 %) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (257 mg, 22 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,31 (s, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,63 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 11,30 (s, 1H). MSm/z539 (MH+).
Ejemplo 31
1-(3-cloro-5-cianopiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 31
1-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 30(150 mg, 0,278 mmol) se tomó en<d>M<f>(3 ml) y la solución resultante se burbujeó con nitrógeno por aproximadamente 15 minutos. Se añadieron cianuro de cobre (50 mg, 0,557 mmol) y yoduro de cobre (5 mg, 0,028 mmol) y el recipiente de reacción se cerró herméticamente con un tapón de rosca. Después, la mezcla se calentó a 140 °C durante 1,5 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EA (50 ml), se lavó dos veces con NH4OH (2 x 30 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta el residuo bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 3 %) proporcionó el producto con una calidad insuficiente. LC preparativa (gradiente del 28 al 64 % de ACN/MeOH (1/1, v/v) en acetato de amonio acuoso 25 mM) seguido de extracción dio el producto puro como un sólido pegajoso. La trituración en éter dietílico condujo a un polvo (32 mg, 23 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,31 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MSm/z485 (MH+).
Ejemplo 32
1-(3-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 32
A. 3-Cloro-4-fluoro-2-metoxi-piridina Comp. 32a
Se tomo 3-cloro-2-metoxi-pmdin-4-ilamina (1,95 g, 12,296 mmol) en fluoruro de hidrogeno de pmdma (15 ml) y se enfrió a -10 °C. Se añadió nitrito de sodio (1,273 g, 18,444 mmol) en porciones durante 30 min. La mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente y finalmente se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se vertió sobre hielo triturado (aproximadamente 50 g). La mezcla se neutralizó con 1M Na2CO3 y compuestos orgánicos se extrajeron con EA (200 ml). La capa orgánica se lavó adicionalmente con salmuera, se secó sobre MgSO4, filtró y concentró a 3-cloro-4-fluoro-2-metoxi-piridina bruto como un aceite amarronado (2,14 g, 75 %).
B. (3-Cloro-2-metoxi-piridin-4-il)-hidrazina Comp. 32b
Se añadió monohidrato de hidrazina (2,1 ml, 27,816 mmol) a una solución de 3-cloro-4-fluoro-2-metoxi-piridinaComp.
32a(2,14 g, 9,272 mmol) en etanol (15 ml) y se agitó a 80 °C durante toda la noche. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró hasta un aceite oscuro. Agua (20 ml) y 1M Na2COs se añadieron (10 ml). Los orgánicos se extrajeron con DCM (2 x 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 5 %) proporcionó la hidrazina deseada como un sólido de color rojizo (762 mg, 33 %). MS m/z 174 (MH+).
C. 1-(3-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 32c
Una solución de (3-cloro-2-metoxi-piridin-4-il)-hidrazinaComp. 32b(0,769 g, 4,43 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(1,064 g, 4,43 mmol) y trietilamina (1,23 ml, 8,859 mmol) en etanol (15 ml) se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 60 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (349 mg, 21 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6) ó 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H). MS m/z 350 (MH+).
C. ácido 1-(3-Cloro-2-metoxi-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 32d
Se añadió hidróxido de litio (78 mg, 1,87 mmol) a una solución de 1-(3-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 32c(327 mg, 0,935 mmol) en THF (4 ml) y agua (1 ml). La reacción se continuó 18 h a temperatura ambiente antes de que el pH se llevó a 2-3 con HCl 2 N. La mezcla se concentró seco. El residuo se filtró a través de una columna corta de gel de sílice con una mezcla DCM/MeOH (9/1, v/v). La eliminación de disolventes proporcionó el ácido carboxílico como un sólido cristalino blanco (296 mg, 93 %). MSm/z322 (MH+).
E. 1 -(3-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 32
Se añadió cloruro de oxalilo (0,158 ml, 1,841 mmol) a una solución de ácido 1-(3-cloro-2-metoxi-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxílicoComp.32d(296 mg, 0,92 mmol) en DCM (10 ml) y DMF (1 gotas) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a reflujo durante 45 minutos y después se concentró en seco. El cloruro de ácido bruto se tomó en DCM (10 ml) y THF (10 ml) y 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(256 mg, 1,376 mmol), inmediatamente seguido por trietilamina (0,384 ml, 2,752 mmol). La reacción continuó durante la noche a temperatura ambiente y finalmente se inactivó con agua (10 ml). Después de 15 min de agitación, se añadió 1M Na2COs (25 ml) y se extrajeron los extractos orgánicos con DCM (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta un sólido bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 5 %) proporcionó el compuesto del título contaminado. LC preparativa (gradiente del 30 al 73 % de ACN/MeOH (1/1, v/v) en bicarbonato de amonio acuoso 25 mM) seguido de extracción dio el producto puro como un sólido pegajoso. La trituración en éter dietílico condujo a un polvo (135 mg, 29 %). RMN de 1H (300 m Hz , DMSO-de)54,06 (s, 3H), 7,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 11,28 (s, 1H). MSm/z490 (MH+).
Ejemplo 33
1-(3-ciano-2-metilpiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 33
Se tomó 3-bromo-2-metil-piridin-4-ilamina (1,98 g, 10,586 mmol) en fluoruro de hidrógeno de piridina (15 ml) y se enfrió a -10 °C. Se añadió nitrito de sodio (1,096 g, 15,879 mmol) en porciones durante 30 min. La mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente y finalmente se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se vertió sobre hielo triturado (aproximadamente 50 g). La mezcla se neutralizó con 1M Na2COs y compuestos orgánicos se extrajeron con EA (200 ml). La capa orgánica se lavó adicionalmente con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a 3-bromo-4-fluoro-2-metil-piridina bruto como un aceite amarronado,Comp. 33a(1,48 g, 72 %).
B. (3-Bromo-2-metil-piridin-4-il)-hidrazina Comp. 33b
Se añadió monohidrato de hidrazina (1,76 ml, 23,367 mmol) a una solución de 3-bromo-4-fluoro-2-metil-piridina,Comp. 33a(1,48 g, 7,789 mmol) en etanol (15 ml) y se agitó a 80 °C durante toda la noche. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró parcialmente hasta que cristalizó el producto deseado. Se añadió agua y la suspensión se agitó durante 30 minutos. El precipitado se filtró y se lavó con agua. El secado al aire proporcionó la hidrazina pura (737 mg, 46 %). El filtrado se extrajo con DCM (2 x 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 5 %) proporcionó una segunda parte de la hidrazina deseada como un sólido blanquecino (347 mg, 18 %). MSm/z202 (MH+).
C. 1-(3-bromo-2-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 33c
Una solución de (3-bromo-2-metil-piridin-4-il)-hidrazina,Comp. 33b(1,084 g, 5,365 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(1,289 g, 5,365 mmol) y trietilamina (1,49 ml, 10,73 mmol) en etanol (15 ml) se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se aceite presión reducida y residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 60 %) para producir el compuesto del título como un aceite (637 mg, 31 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,72 (s, 3H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H). MS m/z 378 (MH+).
D. Ácido 1-(3-bromo-2-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 33d
Se añadió hidróxido de litio (78 mg, 1,87 mmol) a una solución de 1-(3-bromo-2-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 33c(310 mg, 0,820 mmol) en THF (4 ml) y agua (1 ml). La reacción se continuó 18 h a temperatura ambiente antes de que el pH se llevó a 2-3 con HCl 2 N. La mezcla se concentró seco. El residuo se filtró a través de una columna corta de gel de sílice con una mezcla DCM/MeOH (9/1, v/v). La eliminación de disolventes proporcionó el ácido carboxílico como un sólido amorfo (262 mg, 90 %). MS m/z 349 (MH+).
E. 1-(3-bromo-2-metilpiridin-4-il)-W-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida Comp. 33e
Se añadió cloruro de oxalilo (0,158 ml, 1,841 mmol) a una solución de ácido 1-(3-bromo-2-metil-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxflicoComp. 33d(262 mg, 0,748 mmol) en DCM (10 ml) y DMF (1 gotas) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a reflujo durante 45 minutos y después se concentró en seco. El cloruro de ácido bruto se tomó en DCM (20 ml) y THF (20 ml) y 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo (208 mg, 1,119 mmol) se añadió, inmediatamente seguido por trietilamina (0,312 ml, 2,239 mmol). La reacción continuó durante la noche a temperatura ambiente y finalmente se inactivó con agua (10 ml). Después de 15 minutos de agitación, 1M de Na2COs (25 ml) se añadió, y los compuestos orgánicos se extrajeron con DCM (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta un sólido bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 15 a 75 %) proporcionó el compuesto del título como un sólido pegajoso (114 mg, 27 %). MSm/z518 (MH+).
F. 1-(3-ciano-2-metilpiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 33
1-(5-Bromo-3-metilpiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 33e(114 mg, 0,220 mmol) se tomó en DMF (3 ml) y la solución resultante se burbujeó con nitrógeno por aproximadamente 15 minutos. Se añadieron cianuro de cobre (39 mg, 0,440 mmol) y yoduro de cobre (5 mg, 0,028 mmol) y el recipiente de reacción se cerró herméticamente con un tapón de rosca. Después, la mezcla se calentó a 140 °C durante 45 minutos y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EA (50 ml), se lavó dos veces con NH4OH (2 x 30 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta el residuo bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 3 %) proporcionó el producto como un sólido pegajoso. La recristalización de ACN (3 ml) proporcionó un sólido blanco (43 mg, 38 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds) 52,84 (s, 3H), 7,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,38 (s, 1H). MSm/z465 (MH+).
Ejemplo 34
1-(3-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 34
A. 3-Bromo-2,5-difluoro-piridina, Comp. 34a
Se tomó 3-fluoro-5-metil-piridin-2-ilamina (2,17 g, 11,361 mmol) en fluoruro de hidrógeno de piridina (15 ml) y se enfrió a -10 °C. Se añadió nitrito de sodio (1,176 g, 17,042 mmol) en porciones durante 30 minutos. La mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente y finalmente se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se vertió sobre hielo triturado (aproximadamente 50 g). La mezcla se neutralizó con 1M Na2COs y los orgánicos se extrajeron con EA (2* 100 ml). Las capas orgánicas se lavaron adicionalmente con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a 3-bromo-2,5-difluoro-piridina bruto como un aceite amarronado (1,48 g, 66 %).
B. (3-Bromo-5-fluoro-piridin-2-il)-, hidrazina Comp. 34b
Se añadió monohidrato de hidrazina (1,95 ml, 25,518 mmol) a una solución de 3-bromo-2,5-difluoro-piridina, Comp.
34a (1,65 g, 8,506 mmol) en etanol (15 ml) y se agitó a 80 °C durante toda la noche. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró parcialmente hasta que cristalizó el producto deseado. Se añadió agua y la suspensión se agitó durante 30 minutos. El precipitado se filtró y se lavó con agua. El secado al aire proporcionó la hidrazina pura (1,36 g, 72 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 54,18 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8, 2,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H). MSm/z206 (MH+).
C. 1-(3-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 34c
Una solución de (3-bromo-5-fluoro-piridin-2-il)-hidrazina,Comp. 34b(1,36 g, 6,601 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(1,586 g, 6,601 mmol) y trietilamina (1,83 ml, 13,203 mmol) en etanol (15 ml) se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se aceite presión reducida y residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 60 %) para producir el compuesto del título como un aceite (1,86 mg, 73 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 7,7, 2,6 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,7 Hz, 1H). MSm/z382 (MH+).
D. Ácido 1-(3-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 34d
Se añadió hidróxido de litio (180 mg, 4,287 mmol) a una solución de 1-(3-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 34c(819 mg, 2,143 mmol) en THF (8 ml) y agua (2 ml). La reacción se continuó 18 h a temperatura ambiente antes de que el pH se llevó a 2-3 con HCl 2 N. La mezcla se concentró seco. El residuo se filtró a través de una columna corta de gel de sílice con una mezcla DCM/MeOH (9/1, v/v). La eliminación de disolventes proporcionó el ácido carboxílico como un sólido amorfo (750 mg, 98 %). MSm/z354 (MH+).
E. 1-(3-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 34
Se añadió cloruro de oxalilo (0,364 ml, 4,237 mmol) a una solución de ácido 1-(3-bromo-5-fluoro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-, carboxílicoComp. 34d(750 mg, 2,118 mmol) en DCM (15 ml) y DMF (1 gotas) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a reflujo durante 45 minutos y después se concentró en seco. El cloruro de ácido bruto se tomó en DCM (10 ml) y THF (30 ml) y 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(591 mg, 3,177 mmol), inmediatamente seguido por trietilamina (0,886 ml, 6,354 mmol). La reacción continuó durante la noche a temperatura ambiente y finalmente se inactivó con agua (10 ml). Después de 15 minutos de agitación, 1M de Na2CO3 (25 ml) se añadió, y los compuestos orgánicos se extrajeron con DCM (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta un sólido bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 5 %) proporcionó el compuesto como un sólido pegajoso. El compuesto del título puro se obtuvo después de la cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 15 a 100 %) como un sólido cristalino blanco (252 mg, 23 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds) 58,31 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 7,6, 2,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 11,31 (s, 1H). MSm/z522 (MH+).
Ejemplo 35
1-(3-ciano-5-fluoropiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 35
1-(3-Bromo-5-fluoropiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 34(198 mg, 0,379 mmol) se tomó en DMF (5 ml) y la solución resultante se burbujeó con nitrógeno por aproximadamente 15 minutos. Se añadieron cianuro de cobre (68 mg, 0,758 mmol) y yoduro de cobre (7 mg, 0,038 mmol) y el recipiente de reacción se cerró herméticamente con un tapón de rosca. Después, la mezcla se calentó a 140 °C durante 90 minutos y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EA (50 ml), se lavó dos veces con NH4OH (2 x 30 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta el residuo bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 15 a 75 %) dio el producto como un sólido blanco (138 mg, 77 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,32 (s, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,92 (dd, J = 7,9, 2,9 Hz, 1H), 9,02 - 9,10 (m, 2H), 11,43 (s, 1H). MSm/z369 (MH+).
Ejemplo 36
N-(5-ciano-6-(2H--1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3,4-dicloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 36
A. 3,4-Dicloro-2-fluoro-piridina, Comp.
Se tomó hidrocloruro de 3-cloro-2-fluoro-piridin-4-ilamina (2,25 g, 12,296 mmol) en fluoruro de hidrógeno de piridina (15 ml) y se enfrió a -10 °C. Se añadió nitrito de sodio (1,273 g, 18,444 mmol) en porciones durante 30 minutos. Se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y finalmente se calentó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre hielo picado (aproximadamente 50 g). La mezcla se neutralizó con 1M Na2CO3 y compuestos orgánicos se extrajeron con EA (200 ml). Las capas orgánicas se lavaron adicionalmente con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta 3,4-dicloro-2-fluoro-piridina bruta en forma de un sólido de marrón (1,09 g, 50 %). MSm/z165 (MH+).
B. (3,4-Dicloro-piridin-2-il)-hidrazina, Comp. 36b
Se añadió monohidrato de hidrazina (1,48 ml, 19,701 mmol) a una solución de 3,4-dicloro-2-fluoro-piridina,Comp.
36a(1,09 g, 6,567 mmol) en etanol (15 ml) y se agitó a 60 °C durante toda la noche. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró parcialmente hasta que cristalizó el producto deseado. Se añadió agua y la suspensión se agitó durante 30 minutos. El precipitado se filtró y se lavó con agua para proporcionar la hidrazina bruta (487 mg, 50 %). MSm/z178 (MH+).
C. 1-(3,4-dicloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 36c
Una solución de (3,4-dicloro-piridin-2-il)-hidrazina,Comp. 36b(487 mg, 2,736 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(657 mg, 2,736 mmol) y trietilamina (0,763 ml, 5,471 mmol) en etanol (15 ml) se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se aceite presión reducida y residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 25 %) para producir el compuesto del título como un aceite claro (646 mg, 66 %). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 5 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H). MSm/z354 (MH+).
D. Ácido 1 -(3,4-dicloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 36d
1-(3,4-dicloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 36c(643 mg, 1,79 mmol) e hidróxido de litio (150 mg, 3,581 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en THF (6 ml) y agua (2 ml). La reacción continuó 18 horas antes de que el pH se llevó a 2-3 con HCl 2 N. La mezcla se concentró seco. El residuo se filtró a través de una columna corta de gel de sílice con una mezcla DCM/MeOH (9/1, v/v) para dar el ácido carboxílico como un sólido blanco (645 mg, 109 %). MS m/z 326 (MH+).
E. N-(5-ciano-6-(2H--1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3,4-dicloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 36
Se trató ácido 1 -(3,4-dicloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 36e(645 mg, 1,978 mmol) con cloruro de oxalilo (0,34 ml, 3,956 mmol) en DCM (15 ml) y DMF (1 gota) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se sometió a reflujo durante 45 minutos y después se concentró en seco. El cloruro de ácido bruto se tomó en DCM (10 ml) y THF (30 ml) y 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(552 mg, 2,967 mmol), inmediatamente seguido por trietilamina (0,827 ml, 5,934 mmol). La reacción continuó durante la noche a temperatura ambiente y finalmente se inactivó con agua (10 ml). Después de 15 minutos de agitación, 1M de Na2COs (25 ml) se añadió, y los compuestos orgánicos se extrajeron con d Cm (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró hasta un sólido bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 3 %) proporcionó el compuesto como un sólido pegajoso. El compuesto del título puro se obtuvo después de LC preparativa (gradiente del 30 al 73 % de ACN/MeOH (1/1, v/v) en bicarbonato de amonio acuoso 25 mM) seguido de extracción. La trituración en éter dietílico condujo a un polvo blanco (233 mg, 24 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,59 - 8,73 (m, 2H), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,43 (s, 1H). MSm/z326 (MH+).
Ejemplo 37
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(4-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 37
A. 4-H¡draz¡n¡l-3-met¡lbenzon¡tr¡lo, Comp. 37a
La mezcla de {Pd(c¡nam¡lo)Cl}2 (85,4 mg, 0,165 mmol) y Mor-DalPhos (152,9 mg, 0,33 mmol) en d¡oxano (5 ml) se evacuó con argón 4 veces. La soluc¡ón amarilla clara resultante se agitó a temperatura amb¡ente bajo argón durante 10 m¡n. 4-Cloro-3-met¡lbenzon¡tr¡lo (500 mg, 3,30 mmol) y t-butóx¡do sód¡co (633,3 mg, 6,60 mmol) se añad¡eron a la mezcla y la mezcla se evacuó con argón 4 veces. La reacc¡ón amarilla resultante se agitó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡n y a cont¡nuac¡ón se trató con monoh¡drato de h¡draz¡na (337 mg, 6,60 mmol) med¡ante una jeringa. La reacc¡ón se evacuó con argón 4 veces. Después la mezcla se ag¡tó a 50 °C bajo argón durante 2 h. La mezcla se f¡ltró y se lavó con acetato de etilo (50 ml x 3). El filtrado se recog¡ó y se concentró para dar el producto como un sól¡do amarillo para la s¡gu¡ente etapa d¡rectamente.
B. 1-(4-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo, Comp. 37b
Una soluc¡ón de 4-h¡draz¡n¡l-3-met¡lbenzon¡tr¡lo,Comp. 37a(560 mg, 3,80 mmol), 2-(etox¡met¡leno)-4,4,4-tr¡fluoro-3-oxobutanoato de et¡lo,INT1(1,371 g, 5,71 mmol) y tr¡et¡lam¡na (1,153 g, 11,42 mmol) en etanol (10 ml) se ag¡tó a 80 °C durante 10 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y res¡duo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de et¡lo a part¡r de 100: 1 a 20: 1) para produc¡r el compuesto del título como un ace¡te marrón (670 mg, 51 %). MSm/z323,9 (Mh+).
C. Ác¡do 1-(4-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-17/-p¡razol-4-carboxíl¡co, Comp. 37c
1-(4-c¡ano-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo,Comp. 37b(670 mg, 1,93 mmol) e h¡dróx¡do de l¡t¡o (162 mg, 3,86 mmol) se ag¡taron a temperatura amb¡ente en THF (10 ml) y agua (10 ml) durante 3 h. A la mezcla se añad¡ó 5 % de KHSO4 para ajustar el pH a 3~ 4. Se añad¡eron agua (100 ml) y acetato de et¡lo (100 ml) a la mezcla. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgsO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el producto como un sól¡do marrón para la s¡gu¡ente etapa d¡rectamente. Rend¡m¡ento: 610 mg, 106,9 %.
D. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(4-c¡ano-2-met¡lfenil)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 37
Ác¡do 1-(4-ciano-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxfl¡co,Comp. 37c(250 mg, 0,847 mmol) se trató con cloruro de oxalilo (260 mg, 1,694 mmol) en DCM (15 ml) y DMF (1 gota) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó durante 45 minutos y después se concentró en seco. El cloruro de ácido bruto se tomó en DCM (10 ml) y 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na,INT2(198,8 mg, 1,016 mmol), inmediatamente seguido por piridina (167 mg, 2,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y finalmente se ¡nactivó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta un sólido bruto. El producto bruto se purificó por HPLC para dar N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(4-ciano-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da,Comp. 37(129,5 mg, 32 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,26 (s, 1 H), 8,82 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 8,04 (s, 1 H), 7,91 (dd, J=8,16, 1,54 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 2,04 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 472,9.
Ejemplo 38
N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(2-metox¡-3-met¡lpir¡d¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida, Comp. 38
A. 3-Bromo-2-metoxi-p¡r¡din-4-¡lam¡na, Comp. 38a
Una solución de bromosucimida (2,15 g, 12,083 mmol) en DCM (25 ml) se añadió gota a gota a una solución de 2-metoxi-piridin-4-ilamina (1,5 g, 12,083 mmol) en DCM (85 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. La reacción continuó durante 30 minutos y después se concentró en seco. El residuo se tomó en EA (50 ml), y se lavó con agua (40 ml) y salmuera (20 ml). El secado sobre MgSO4, la filtración y eliminación de disolvente proporcionó el producto bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 30 %) a un aceite puro (2,23 g, 90 %). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 53,96 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,6 Hz, 1H). MSm/z203 (MH+).
B. 3-Bromo-4-fluoro-2-metoxi-pir¡d¡na, Comp. 38b
3-Bromo-2-metoxi-pmdin-4-ilamma,Comp. 38a(2,2 g, 110,835 mmol) se tomo en fluoruro de hidrogeno de pmdma (15 ml) y se enfrió a -10 °C. Se añadió nitrito de sodio (1,121 g, 16,253 mmol) en porciones durante 30 minutos. Se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y finalmente se calentó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre hielo picado (aproximadamente 50 g). La mezcla se neutralizó con 1M Na2CO3 y los orgánicos se extrajeron con EA (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se lavaron adicionalmente con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta 3-bromo-4-fluoro-2-metoxi-piridina (1,78 g, 79 %) puro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 64,02 (s, 3H), 6,72 (dd, J = 7,3, 5,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 5,5 Hz, 1H).
C. (3-Bromo-2-metoxi-piridin-4-il)-hidrazina Comp. 38c
Una solución de 3-bromo-4-fluoro-2-metoxi-piridina,Comp. 38b(1,75 g, 8,495 mmol) e monohidrato de hidrazina (1,92 ml, 25,484 mmol) se calentó a 80 °C en dioxano (15 ml) por 16 horas. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró hasta un aceite oscuro. Se añadieron agua (20 ml) y 1M Na2CO3 (10 ml). Los orgánicos se extrajeron con DCM (2 x 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 5 %) proporcionó la hidrazina deseada como un sólido beige (1,51 g, 81 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 3,82 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,76 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,73 (d, J = 5,7 Hz, 1H). MSm/z218 (MH+).
D. 1-(3-bromo-2-metoxipiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo Comp. 38d
Una solución de (3-bromo-2-metoxi-piridin-4-il)-hidrazina,Comp. 38c(1,5 g, 6,879 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT 1(1,65 g, 6,879 mmol) y trietilamina (1,92 ml, 13,758 mmol) en etanol (25 ml) se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 25 %) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (1,02 g, 36 %). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 6 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H). MS m/z 394 (MH+).
E. 1-(2-metoxi-3-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 38e (VIL_chrocaboil_2247_2)
Una solución de 1-(3-bromo-2-metoxipiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp.
38d(926 mg, 2,349 mmol) y trimetilboroxina (0,656 ml, 4,699 mmol) en dioxano (15 ml) y agua (2 ml) se burbujeó con nitrógeno. K2CO3 (649 mg, 4,699 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (211 mg, 0,235 mmol) se añadieron. La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 1 hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EA (50 ml), y se lavó con salmuera (20 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EA (25 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta el residuo bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 30 %) proporcionó 1 -(2-metoxi-3-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 51,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,89 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H). MSm/z330 (MH+).
F. Ácido 1-(2-Metoxi-3-metil-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 38f
1-(2-metoxi-3-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 38e(642 mg, 1,95 mmol) e hidróxido de litio (164 mg, 3,899 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en THF (8 ml) y agua (2 ml). La reacción continuó 18 horas antes de que el pH se llevó a 2-3 con HCl 2 N. La mezcla se concentró seco. El residuo se filtró a través de una columna corta de gel de sílice con una mezcla DCM/MeOH (9/1, v/v) para dar el ácido carboxílico como un sólido blanco (675 mg, 103 %). MSm/z302 (MH+).
G. N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxi-3-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 38
Se añadió cloruro de oxalilo (0,385 ml, 4,482 mmol) a una solución de ácido 1-(2-metoxi-3-metil-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 38e(675 mg, 2,241 mmol) en DCM (15 ml) y DMF (1 gota) y la mezcla se sometió a reflujo por 45 minutos. Después de la finalización, la solución se concentró en seco. El cloruro de ácido bruto se tomó en d Cm (10 ml) y THF (30 ml) y 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo (626 mg, 3,362 mmol) se añadió, inmediatamente seguido por trietilamina (0,937 ml, 6,723 mmol). La reacción continuó durante la noche a temperatura ambiente y finalmente se inactivó con agua (10 ml). Después de 15 minutos de agitación, 1M de Na2CO3 (25 ml) se añadió, y los compuestos orgánicos se extrajeron con DCM (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta un sólido bruto. La filtración a través de una columna corta de gel de sílice (gradiente de MeoH en DCM de 0 a 5 %) proporcionó el compuesto del título como un sólido pegajoso. La purificación final se realizó mediante LC preparativa (gradiente del 30 al 73 % de ACN/MeOH (1/1, v/v) en bicarbonato de amonio acuoso 25 mM) seguido de extracción. La trituración en dietil éter (2 ml) condujo a un sólido de color blanco (137 mg, 13 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 51,86 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 11,28 (s, 1H). MSm/z470 (MH+).
Ejemplo 39
1-(2-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- -1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(trifluorometil)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 39
A. 1-(2-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo, Comp. 39a
Una solución de (2-cloro-p¡r¡d¡n-4-il)-hidraz¡na (1,0 g, 6,965 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INTI(1,67 g, 6,965 mmol) y trietilamina (1,92 ml, 13,758 mmol) en etanol (25 ml) se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se aceite presión reducida y residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 25 %) para producir el compuesto del título como un aceite claro (765 mg, 34 %). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 51,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26 (s, 0H), 7,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,4 Hz, 1H). MSm/z320 (MH+).
B. Ácido 1-(2-cloro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-5-tr¡fluoromet¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co, Comp. 39b
1-(2-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo,Comp. 39a(758 mg, 2,371 mmol) e hidróxido de litio (199 mg, 4,742 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en THF (8 ml) y agua (2 ml). La reacción continuó 18 horas antes de que el pH se llevó a 2-3 con HCl 2 N. La mezcla se concentró seco. El residuo se filtró a través de una columna corta de gel de sílice con una mezcla DCM/MeOH (9/1, v/v) para dar el ácido carboxílico como un sólido blanco (882 mg, 122 %). MSm/z292 (MH+).
C. 1-(2-clorop¡r¡din-4-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- -1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 39
Se trató ácido 1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxflico,Comp. 39b(691 mg, 2,371 mmol) con cloruro de oxalilo (0,407 ml, 4,742 mmol) en DCM (15 ml) y DMF (1 gota) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se sometió a reflujo durante 45 minutos y después se concentró en seco. El cloruro de ácido bruto se tomó en DCM (10 ml) y THF (30 ml) y 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(662 mg, 3,557 mmol), inmediatamente seguido por trietilamina (0,991 ml, 7,113 mmol). La reacción continuó durante la noche a temperatura ambiente y finalmente se inactivó con agua (10 ml). Después de 15 minutos de agitación, 1M de Na2CO3 (25 ml) se añadió, y los compuestos orgánicos se extrajeron con<d>C<m>(2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta un sólido bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 3 %) proporcionó el compuesto como un sólido pegajoso. El compuesto del título puro se obtuvo después de LC preparativa (gradiente del 30 al 73 % de ACN/MeOH (1/1, v/v) en bicarbonato de amonio acuoso 25 mM) seguido de extracción. La trituración en éter dietílico condujo a un polvo blanco (225 mg, 20 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,75 (dd, J = 5,4, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 11,34 (s, 1H). MSm/z460 (MH+).
Ejemplo 40
N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-cianopiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 40
1-(2-cloropiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida,Comp.
39(174 mg, 0,378 mmol) se tomó en DmA (5 ml). Se añadieron pd(dppf)Ch (17 mg, 0,019 mmol) y Zn(0) (0,5 mg, 0,008 mmol) mientras burbujeaba nitrógeno. Finalmente, se añadió cianuro de cinc (27 mg, 0,227 mmol) y la mezcla se calentó a 140 °C durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EA (30 ml) y agua (20 ml). La bifase se filtró a través de una almohadilla corta de tierra de diatomeas, que se enjuagó adicionalmente con EA (2 x 10 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y el filtrado se concentró seco. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 5 %) para proporcionar un sólido de color beige. La trituración en ACN y la filtración proporcionó el compuesto puro como un sólido blanco (116 mg, 67 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,07 (dd, J = 5,3, 2,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,00 - 9,11 (m, 2H), 11,35 (s, 1H). MSm/z451 (MH+).
Ejemplo 41
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 41
A. Ácido 1-(2-metoxi-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 41a
1-(2-cloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 39a(1,38 g, 4,137 mmol) y K2CO3 (1,193 g, 8,634 mmol) se tomaron en MeOH (30 ml) y se sometieron a reflujo durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 2-3 con HCl 2 N. La mezcla de reacción se concentró seca. El residuo se filtró a través de una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (9/1, v/v) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g, 79 %). MSm/z288 (MH+).
B. N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-metoxipiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 41
Se trató ácido 1-(metoxi-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 41a(0,5 g, 1,741 mmol) con cloruro de oxalilo (0,299 ml, 3,482 mmol) en DCM (15 ml) y DMF (1 gota) a reflujo. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se concentró. El cloruro de ácido bruto se tomó en<d>C<m>(10 ml) y THF (30 ml) y 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo (626 mg, 3,362 mmol) se añadió, inmediatamente seguido por la adición de trietilamina (0,937 ml, 6,723 mmol). La reacción continuó durante la noche a temperatura ambiente y finalmente se inactivó con agua (10 ml). Después de 15 minutos de agitación, 1M de Na2CO3 (25 ml) se añadió, y los compuestos orgánicos se extrajeron con DCM (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta un sólido bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 5 %) proporcionó el compuesto como un sólido pegajoso. El compuesto del título puro se obtuvo después de LC preparativa (gradiente del 30 al 73 % de ACN/MeOH (1/ 1 , v/v) en ácido fórmico acuoso al 0,1 %) seguido de extracción con DCM/1M Na2CO3. N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida se obtuvo como un sólido blanco (140 mg, 34 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds) 53,96 (s, 3H), 7,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,33 (m, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 11,31 (s, 1H). MSm/z456 (MH+).
Ejemplo 42
N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2,3-dimetilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 42
A. (2,3-Dimetil-piridin-4-il)-hidrazina, Comp. 42a
Se añadió monohidrato de hidrazina (5,74 ml, 76,143 mmol) a una solución de 4-cloro-2,3-dimetil-piridina 1-óxido (4,0 g, 25,381 mmol) en dioxano (15 ml) y se agitó a 140 °C en un tubo sellado durante 96 horas. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de DCM/MeOH/NH4OH, 9,0/0,9/0,1, v/v/v en DCM de 0 a 100 %) para producir un sólido blanco (1,72 g, 37 %). MSm/z138 (MH+).
B. 1-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 42b
Una solución de (2,3-dimetil-piridin-4-il)-hidrazina,Comp. 42a(1,72 g, 12,538 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(3,011 g, 12,538 mmol) y trietilamina (3,495 ml, 25,076 mmol) en etanol (50 ml) se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 25 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (285 mg, 7 %). MSm/z314 (MH+).
C. Ácido 1-(2,3-dimetil-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1H pirazol-4-carboxílico, Comp. 42c
1 -(2,3-dimetilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 42b(415 mg, 1,325 mmol) e hidróxido de litio (111 mg, 2,649 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en THF (8 ml) y agua (2 ml). La reacción continuó 18 horas antes de que el pH se llevó a 2-3 con HCl 2 N. La mezcla se concentró seco. El residuo se filtró a través de una columna corta de gel de sílice con una mezcla DCM/MeOH (9/1, v/v) para dar el ácido carboxílico como un sólido blanco (472 mg, 123 %). MSm/z286 (MH+).
D. N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 42
Se trató ácido 1 -(2,3-dimetil-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxílico,Comp.42c(0,472 g, 1,655 mmol) con cloruro de oxalilo (0,284 ml, 3,310 mmol) en DCM (15 ml) y DMF (1 gota) a reflujo. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se concentró en seco. El cloruro de ácido bruto se tomó en DCM (10 ml) y THF (30 ml) y 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(462 mg, 2,483 mmol), inmediatamente seguido por trietilamina (0,692 ml, 4,965 mmol). La reacción continuó durante la noche a temperatura ambiente y finalmente se inactivó con agua (10 ml). Después de 15 minutos de agitación, 1M de Na2CO3 (25 ml) se añadió, y los compuestos orgánicos se extrajeron con DCM (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró hasta un sólido bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 5 %) proporcionó el compuesto como un sólido. El compuesto del título puro se obtuvo después de LC preparativa (gradiente del 30 al 82 % de ACN/MeOH (1/1, v/v) en ácido fórmico acuoso al 0,1 %) seguido de extracción con DCM/1M Na2CO3. La trituración en dietil éter proporcionó N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida como un sólido blanco (97 mg, 13 %). RMN de 1H (300 MHz, DMsO-d6) 51,95 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 7,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,46 - 8,60 (m, 2H), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,26 (s, 1H). MSm/z454 (MH+).
Ejemplo 43
1-(3-cloro-2-metilpiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 43
A. (3-cloro-2-metil-piridin-4-il)-hidrazina, Comp. 43a
Se añadió monohidrato de hidrazina (5,74 ml, 76,143 mmol) a una solución de 3,4-didoro-2-metil-piridina (2,0 g, 12,344 mmol) en dioxano (15 ml) y se agitó a 100 °C durante la noche. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se trató con 1M Na 2CO3 (10 ml) y agua (20 ml). Los orgánicos se extrajeron con DCM (2 x 40 ml), se secaron sobre MgSO4, filtraron y el filtrado se concentró. El material bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 7,5 %) para proporcionar un sólido de color blanco (967 mg, 49 %) 1H (300 MHz, DMSO-ds) 52,37 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,91 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,94 (d, J = 5,6 Hz, 1H). MSm/z158 (MH+).
B. 1-(3-cloro-2-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 25b
Una solución de (3-cloro-2-metil-piridin-4-il)-hidrazina,Comp. 43a(967 mg, 6,136 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INTI(11,474 g, 6,136 mmol) y trietilamina (1,71 ml, 12,271 mmol) en etanol (25 ml) se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 25 %) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (678 mg, 33 %). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 51,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H). MSm/z334 (MH+).
C. Ácido 1-(3-cloro-2-metil-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 43c
1-(3-cloro-2-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 43b(675 mg, 2,023 mmol) e hidróxido de litio (170 mg, 4,046 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en THF (8 ml) y agua (2 ml). La reacción continuó 18 horas antes de que el pH se llevó a 2-3 con HCl 2 N. La mezcla se concentró seco. El residuo se filtró a través de una columna corta de gel de sílice con una mezcla DCM/MeOH (9/1, v/v) para dar el ácido carboxílico como un sólido blanco (774 mg, 125 %). MSm/z306 (MH+).
D. 1-(3-cloro-2-metilpiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 43
Se trató ácido 1-(3-cloro-2-metil-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp.43c(0,618 g, 2,023 mmol) con cloruro de oxalilo (0,695 ml, 8,092 mmol) en DCM (15 ml) y DMF (1 gota) a reflujo. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se concentró en seco. El cloruro de ácido bruto se tomó en DCM (10 ml) y THF (30 ml) y 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(565 mg, 3,055 mmol), inmediatamente seguido por trietilamina (0,846 ml, 6,069 mmol). Se añadió DMF (10 ml) para aumentar la homogeneidad. La reacción continuó durante la noche a temperatura ambiente y finalmente se inactivó con agua (10 ml). Después de 15 minutos de agitación, 1M de Na2CO3 (25 ml) se añadió, y los compuestos orgánicos se extrajeron con D<c>M (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta un sólido bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 5 %) proporcionó el compuesto como un sólido amorfo. La trituración en dietil éter proporcionó el producto deseado como un sólido amarillo claro (430 mg, 44 %). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 5 2,78 (s, 3H), 7,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,97 (d, J= 2,6 Hz, 1H). MSm/z474 (MH+)
Ejemplo 44
1-(3-cloropiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp.
44
A. 1-(6-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 44a
Una solución de (3-cloro-piridin-2-il)-hidrazina (0,80 g, 5,572 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(1,338 g, 5,572 mmol) y trietilamina (1,545 ml, 11,144 mmol) en etanol (15 ml) se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 30 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,48 g, 80 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 51,32 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,3 Hz, 1H). MSm/z320 (MH+).
B. Ácido 1-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 44b
1-(6-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 44a(801 mg, 2,506 mmol) e hidróxido de litio (315 mg, 7,517 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en THF (8 ml) y agua (2 ml). La reacción continuó 18 horas antes de que el pH se llevó a 2-3 con HCl 1 N. La mezcla se concentró en seco hasta el ácido carboxílico bruto (731 mg, 99 %). MSm/z292 (MH+)
C. 1-(3-cloropiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 44
Se anadio (1-Cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina (1,375 ml, 9,979 mmol) poco a poco a una solución de acido 1-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 44b(0,75 g, 2,495 mmol) en THF seco (15 ml) mientras se monitoriza mediante<l>C-MS. A la solución bruta de cloruro de ácido resultante se añadió y 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(774 mg, 2,495 mmol) y trietilamina (0,696 ml, 4,990 mmol). La reacción se continuó durante 2 horas, y después se inactivó con 1M Na2CO3. La fase acuosa se extrajo con<d>C<m>, se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se coevaporó hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 2 %) para dar el producto puro. La trituración en dietil éter condujo a un polvo blanco (466 mg, 58 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds) 57,82 (dd, J = 8,1,4,7 Hz, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 11,31 (s, 1H). MSm/z460 (MH+).
Ejemplo 45
1-(3-cloropiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H- -1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 45
A. 1-(3-cloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 45a
Una solución de (3-cloro-piridin-4-il)-hidrazina (0,80 g, 5,572 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(1,338 g, 5,572 mmol) y trietilamina (1,545 ml, 11,144 mmol) en etanol (15 ml) se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se aceite presión reducida y residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 50 %) para producir el compuesto del título como un aceite claro (541 mg, 30 %). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 51,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H). MSm/z320 (MH+).
B. Ácido 1-(3-cloro-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1H pirazol-4-carboxílico, Comp. 45b
1-(3-cloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 45a(535 mg, 1,674 mmol) e hidróxido de litio (2 l l mg, 5,021 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en THF (8 ml) y agua (2 ml). La reacción continuó 18 horas antes de que el pH se llevó a 2-3 con HCl 1 N. La mezcla se concentró en seco hasta el ácido carboxílico bruto (760 mg, 160 %). MSm/z291 (MH+).
C. 1-(3-cloropiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 45
Se anadió (1-Cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina (0,898 ml, 6,520 mmol) poco a poco a una solución de ácido 1-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxflico,Comp. 45b(0,490 g, 1,630 mmol) en THF seco (15 ml) mientras se monitoriza mediante lC-MS. A la solución bruta de cloruro de ácido resultante se anadió y 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(202 mg, 1,087 mmol) y trietilamina (0,454 ml, 3,260 mmol). La reacción se continuó durante 2 horas, y después se inactivó con 1M Na2CO3. Los orgánicos se extrajeron con DCM, se secaron sobre MgSO4, filtraron y el filtrado se concentró seco. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 8 %) para dar el producto puro. La trituración en dietil éter condujo a un sólido blanco (250 mg, 49 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds) 57,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,79 -8,96 (m, 2H), 9,00 - 9,11 (m, 2H), 11,29 (s, 1H). MSm/z460 (MH+).
Ejemplo 46
N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-cianopiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 46 y
A. (3-Bromo-piridin-4-il)-hidrazina, Comp. 46a
Una solución de 3-bromo-4-cloro-piridina (1,295 g, 6729 mmol) e monohidrato de hidrazina (1,01 ml, 13,459 mmol) se calentó a 100 °C en dioxano (15 ml) por 16 horas. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró hasta un aceite oscuro. Se añadieron agua (20 ml) y 1M Na2CO3 (10 ml). Los orgánicos se extrajeron con DCM (2 x 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 7 %) proporcionó la hidrazina deseada como un sólido beige (492 mg, 35 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 84,34 (s, 2H), 7,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H). MSm/z188 (MH+).
B. 1-(3-bromopiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 46b
Una solución de (3-bromo-piridin-4-il)-hidrazina,Comp. 46a(0,492 g, 2,617 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(0,628 g, 2,617 mmol) y trietilamina (0,725 ml, 5,233 mmol) en etanol (15 ml) se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 30 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 31 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H). MS m/z 364 (MH+).
C. 1-(3-cianopiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 46c
1-(3-bromopiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp.46b(300 mg, 0,824 mmol) se tomó en DMF (5 ml) y solución resultante se burbujeó con nitrógeno durante aproximadamente 15 minutos. Se añadieron cianuro de cobre (147 mg, 1,648 mmol) y yoduro de cobre (15 mg, 0,082 mmol) y el recipiente de reacción se cerró herméticamente con un tapón de rosca. Después, la mezcla se calentó a 140 °C durante 2 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EA (30 ml), y se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se concentró hasta el residuo bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 30 %) proporcionó el producto con suficiente calidad como un aceite viscoso (201 mg, 64 %). MS m/z 311 (MH+).
D. Ácido 1 -(3-ciano-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 46d
1-(3-cianopiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 46c(200 mg, 0,645 mmol) e hidróxido de litio (81 mg, 1,934 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en THF (2 ml) y agua (1 ml). La reacción continuó 18 horas y la mezcla se concentró en seco hasta el ácido carboxílico bruto (287 mg, 157 %). MS m/z 283 (MH+).
E. N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-cianopiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 46
Se añadió (1-Cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina (0,345 ml, 2,503 mmol) poco a poco a una solución de ácido 1-(3-ciano-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxflico,Comp. 46d(0,182 g, 0,626 mmol) en THF seco (10 ml) mientras se monitoriza mediante<l>C-MS. A la solución bruta de cloruro de ácido resultante se añadió y 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(78 mg, 0,417 mmol) y trietilamina (0,175 ml, 1,252 mmol). La reacción se continuó durante 2 horas, y después se inactivó con 1M Na2CO3. Los orgánicos se extrajeron con DCM, se secaron sobre MgSO4, filtraron y se concentraron en seco. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 4 %) para dar una mezcla de dos productos. La LC preparativa (gradiente de ACN/MeOH (1/1, v/v) en ácido fórmico acuoso al 0,1 %de 19 a 55 %) permitió la separación de los dos compuestos. Ambas fracciones se trataron con 1M Na2CO3, se extrajeron con DCM, se secaron sobre MgSO4 y concentraron. La trituración en dietil éter condujo a los sólidos blancos N-(5-ciano-6-(2H1,2,3-triazol-2-il) piridin-3-il)-1-(3-cianopiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 46(35 mg, 18 %); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-CÍ6) 5 8,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H), 11,40 (s, 1H). MSm/z451 (MH+)
Ejemplo 47
1-(3-cloro-4-metilpiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 47
A. (3-cloro-4-metil-piridin-2-il)-hidrazina, Comp. 47a
Se añadió monohidrato de hidrazina (3,145 ml, 55,55 mmol) a una solución de 2,3-dicloro-4-metil-piridina (1,50 g, 9,258 mmol) en dioxano (30 ml) y se agitó a 110 °C durante la noche. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 10 %) para proporcionar la hidrazina como una espuma (1,23 mg, 81 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 52,25 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 6,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,91 (d, J = 5,0 Hz, 1H). MSm/z158 (MH+).
B. 1-(3-cloro-4-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 47b
Una solución de (3-cloro-4-metil-piridin-2-il)-hidrazina,Comp. 47a(1,23 g, 7,805 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INTI(1,874 g, 7,805 mmol) y trietilamina (2,16 ml, 15,609 mmol) en etanol (30 ml) se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 30 %) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 31 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,52 (s, 3H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,9 Hz, 1H). MSm/z334 (MH+).
C. Ácido 1-(3-doro-4-metil-piridin-2-N)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxflico, Comp. 47c
1-(3-doro-4-metNpiridin-2-N)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxNato de etilo,Comp. 47b(1,0 g, 2,997 mmol) e hidróxido de litio (377 mg, 8,99 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en THF (8 ml) y agua (2 ml). La reacción continuó 18 horas antes de que el pH se llevó a 2-3 con HCl 2 N. La mezcla se concentró en seco para dar el ácido carboxílico bruto (916 mg, 100 %, rendimiento teórico). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds) 52,51 (s, 3H), 7,77 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,9 Hz, 1H). MSm/z305 (MH+).
D. 1 -(3-cloro-4-metilpiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 47
Se añadió (1-Cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina (1,636 ml, 11,868 mmol) poco a poco a una solución de ácido 1-(3-doro-4-metN-piridin-2-N)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxflico,Comp. 47c(0,935 g, 2,967 mmol) en THF seco (15 ml) mientras se monitoriza mediante LC-MS. A la solución bruta de cloruro de ácido resultante se añadió y 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(368 mg, 1,978 mmol) y trietilamina (0,827 ml, 5,934 mmol). La reacción se continuó durante 2 horas, y después se inactivó con 1M Na2CO3. Los orgánicos se extrajeron con D<c>M, se secaron sobre MgSO4, filtraron y se concentraron en seco. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 8 %) para dar el producto con calidad mejorada. La LC preparativa (gradiente de ACN/MeOH (1/1, v/v) en ácido fórmico acuoso al 0,1 % de 19 a 55 %) dio compuesto puro. Las fracciones se trataron con 1M Na2CO3, se extrajeron con DCM, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron hasta un sólido de color blanco (85 mg, 9 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfej 52,54 (s, 3H), 7,78 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,51 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 11,39 (s, 1H). MSm/z305 (MH+).
Ejemplo 48
N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 48
A. 1-(3,5-didoropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 48a
Una solución de (3,5-dicloro-piridin-4-il)-hidrazina (1,0 g, 5,617 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INTI(1,349 g, 5,617 mmol) y trietilamina (1,55 ml, 11,235 mmol) en etanol (15 ml) se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 20 %) para producir el compuesto del título en forma de un aceite (558 mg, 27 %). MSm/z354 (MH+)
B. Ácido 1 -(3,5-dicloro-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 48b
1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 48a(558 mg, 1,576 mmol) e hidróxido de litio (132 mg, 3,152 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en THF (60 ml) y agua (15 ml). La reacción continuó 18 horas antes de que el pH se llevó a 2-3 con HCl 2 N. La mezcla se concentró en seco para dar el ácido carboxílico bruto (514 mg, 100 %, rendimiento teórico). MSm/z326 (MH+).
C. N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(3,5-dicloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 48
Se añadió (1-Cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina (1,30 ml, 9,458 mmol) poco a poco a una solución de ácido 1 -(3,5-dicloro-piridin-4-il)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 48b(0,514 g, 1,576 mmol) en THF seco (16 ml) mientras se monitoriza mediante LC-MS. A la solución bruta de cloruro de ácido resultante se añadió y 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(440 mg, 2,364 mmol) y trietilamina (0,659 ml, 4,728 mmol). La reacción se continuó durante 2 horas, y después se inactivó con 1M Na2CO3. Los orgánicos se extrajeron con EA, se secaron sobre MgSO4, filtraron y se concentraron en seco. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EA en heptano de 0 a 100 %). La purificación final se realizó mediante LC preparativa (gradiente de ACN/MeOH (1/1, v/v) en ácido fórmico acuoso al 0,1 % de 30 a 73 %) dio compuesto puro. Las fracciones se trataron con 1M Na2CO3, se extrajeron con DCM, se secaron sobre MgSO4 y el filtrado se concentró hasta un sólido amorfo. La trituración en dietil éter proporcionó un polvo blanco (215 mg, 27 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,32 (s, 2H), 8,84 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,01 - 9,24 (m, 3H), 11,51 (s, 1H). MSm/z494 (MH+).
Ejemplo 49
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 49
A. (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)hidrazina, Comp. 49a
A una solución de agitación de 2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-5-amina (300 mg, 1,958 mmol) en HCl 5 M (10 ml) a 0 °C se añadió una solución de NaNO2 (136,929 mg, 1,985 mmol) en agua (2 ml) por debajo de 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min y se añadió gota a gota una solución de SnCl2 (985,2 mg, 4,366 mmol) disuelta en HCl conc. (2 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1,5 h. A continuación, la mezcla se ajustó a pH 13 con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20 %. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=100:0 a éter de petróleo/acetato de etilo = 0:100). El disolvente se evaporó para obtener el producto como un sólido amarillo (150 mg, 45,5 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 167,1.
B. 1-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 49b
2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (263,04 mg, 1,095 mmol) se añadió a una solución de (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)hidrazina,Comp. 49a(140 mg, 0,842 mmol) en EtOH (4 ml) se hizo reaccionar a 80 °C por 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, después se purificó por FFS (éter de petróleo/acetato de etilo = 100:0 a éter de petróleo/acetato de etilo = 70:30). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a presión reducida para dar el producto como un aceite marrón. LCMS (ESI) m/z M+1: 342,9.
C. Ácido1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxílico, Comp. 49c
Se añadió NaOH (41,53 mg, 1,038 mmol) a una solución de 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 49b(120 mg, 0,346 mmol) en EtOH/H20= 1:1 (5 ml) se hizo reaccionar a 28 °C por 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. La solución de HCl 1M se añadió a la mezcla para ajustar el pH a ~5 y se formó un sólido. El sólido se recogió para obtener el producto. (115 mg, 78,1 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 314,9.
D. N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 49
Ácido 1-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxílico,Comp. 49c(95,20 mg, 0,224 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) nicotinonitrilo,INT3(50 mg, 0,269 mmol), POCh (41,18 mg, 0,269 mmol) se disolvieron en DCM (2 ml) y se añadió piridina (53,101 mg, 0,671 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. Después, se añadió NH4Cl sat. (20 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtró y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el bruto como un aceite marrón, que se purificó por HPLC preparativa (30 %a 60 %(v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (34 mg, 31,49 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 482,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4,13 - 4,35 (m, 3 H), 4,24 - 4,35 (m, 1 H), 6,96 - 7,02 (m, 1 H), 7,03 - 7,07 (m, 1 H), 7,09 - 7,13 (m, 1 H), 8,29 (s, 2 H), 8,41 (s, 1 H), 8,83 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,05 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 11,21 (s, 1 H).
Ejemplo 50
1-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 50
A. (2-bromo-4-fluorofenil) hidrazina, Comp. 50a
A una solución de agitación de 2-bromo-4-fluoroanilina (2 g, 10,526 mmol) en 5MHCl (15,18 ml) a 0 °C se añadió una solución de NaNO2 (1,089 g, 15,788 mmol) en H2O (8 ml) por debajo de 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y una solución de SnCl2 (5,94 mg, 15,788 mmol) disuelto en HCl concentrado (2,82 ml) se añadió en forma de gotas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla se ajustó a pH 12 14 con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20 %. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (2 g, 92,7 %).
B. 1-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 50b
2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(3,162 g, 13,162 mmol) se añadió a una solución de (2-bromo-4-fluorofenil) hidrazina,Comp. 50a(1,8 g, 8,779 mmol) en EtOH (10 ml) se hizo reaccionar a 80 °C por 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, después se purificó por FFS (éter de petróleo/acetato de etilo = 100:0 a éter de petróleo/acetato de etilo = 80:20). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a presión reducida para dar el producto como un aceite marrón. LCMS (ESI) m/z M+1: 382 ,8.
C. Ácido 1-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 50c
Se añadió LiOH (387,5 mg, 16,182 mmol) a una solución de ácido 1-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 50b(387 mg, 16,182 mmol) en EtOH/H2 0 = 2:1 (15 ml) se hizo reaccionar a 23 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. La solución de HCl 1M se añadió a la mezcla para ajustar el pH a ~5 y se formó un sólido. El sólido se recogió por filtración para proporcionar el producto (1 g, 83,4 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 352,6.
D. 1-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(5-ciano-6-(2H -1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 50
Ácido 1-(2-Bromo-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 50c(200 mg, 0,540 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) nicotinonitrilo,INT3(102,5 mg, 0,551 mmol), POCl3 (99,359 mg, 0,648 mmol) se disolvieron en<d>C<m>(5 ml) y se añadió piridina (128,14 mg, 1,620 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C por 1 h. Después se añadió NaHCO3 sat. (10 ml) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (15 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto como un aceite marrón, que se purificó por HPLC preparativa (46 % a 66 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (46 mg, 16,1 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 522,8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,51 (td, J=8,49, 2,87 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J=8,82, 5,29 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J=8,27, 2,76 Hz, 1 H), 8,29 (s, 2 H), 8,50 (s, 1 H), 8,83 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,01 - 9,09 (m, 1 H), 11,25 (br s, 1 H).
Ejemplo 51
1-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 51
A. 1-(2-doro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 51a
Una solución de 2-doro-4-fluorofenilhidrazina hidrocloruro (400 mg, 2,030 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(585,09 mg 2,436 mmol), en EtOH (5 ml) se agitó a 55 °C por 1 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 100/0 hasta 50/50). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró a presión reducida.
B. Ácido 1-(2-doro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico, Comp. 51b
Una solución deComp. 51a(585 mg, 1,668 mmol), LiOH (105 mg 2,502 mmol) en EtOH/H2O (2/1, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió una solución de HCl 1N para neutralizar la solución de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionarComp. 51b(500 mg, 97,124 % de rendimiento) como un sólido blanco.
C. 1-(2-doro-4-fluorofenil)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 51
Se añadió oxicloruro de fósforo (90,61 ul, 0,972 mmol) a una solución de ácido 1-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 51b(120 mg, 0,389 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)nicot¡non¡tr¡lo (94,11 mg, 0,505 mmol), piridina (314,5 ul, 3,888 mmol) en cH 2Cl2 (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla. Se añadió NaHcOs sat. para ajustar el pH de la mezcla de reacción a 7-8. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (5 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Mg2SO4 anhidro, filtraron y el filtrado concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante Hp LC preparativa (45 % a 75 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (105 mg, 56,131 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 476,9. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7,35 (td, J=8,32, 2,76 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J=8,16, 2,87 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,82, 5,29 Hz, 1 H), 8,13 (s, 2 H), 8,33 (s, 1 H), 8,88 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 9,05 (d, J=2,43 Hz, 1 H).
Ejemplo 52
1-([1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 52
A. 7-hidrazinil-[1,3]dioxolo[4,5-b]piridina, Comp. 52a
Una mezcla de dímero de paladio(II)(pi-cinamilo) (19,24 mg, 0,037 mmol) y N-[2-(di-1-adamantilfosfino)fenil]morfolina (34,427 mg, 0,074 mmol) en dioxano (3 ml) se evacuó con argón 4 veces. La solución amarilla clara resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 10 min 7-bromo-[1,3]dioxolo[4,5-b] piridina (150 mg, 0,74 mmol) y tBuONa (142,72 mg, 1,49 mmol) se añadieron a la mezcla y se evacuó con argón 4 veces. La reacción amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y después se trató con hidrazina (75,86 mg, 1,49 mmol) mediante una jeringa y se evacuó con argón 4 veces. Después la mezcla se agitó a 55 °C bajo argón durante 2 h. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo (5 ml x 3). El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionarComp.
52a(113,71 mg, producto bruto) como un sólido negro.
B. 1-([1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 52b
Una solución de 7-hidrazinil-[1,3]dioxolo[4,5-b]piridina.Comp. 52a(113 mg, 0,74 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(283,56 mg, 1,18 mmol), en MeCN (5 ml) se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 100/0 hasta 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionarComp. 52b(200 mg, 82,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 330,1.
C. Ácido 1-([1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxílico, Comp. 52c
Una solución deComp. 52b(200 mg, 0,607 mmol), LiOH (50,98 mg, 1,22 mmol) en THF/H2O (2/1, 2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución de HCl 1 N para neutralizar la solución de reacción.
La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La capa orgánica separada se secó (MgSO 4), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar1c(195 mg, 100 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 302,0.
D. N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 52
Se añadió oxicloruro de fósforo (492,239 ul, 6,086 mmol) a una solución de ácido 1-([1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 52c(195 mg, 0,61 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piridin-3-amina,INT2(154,77 mg, 0,79 mmol), piridina (492,24 ul, 6,09 mmol) en CH2Cl2 (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hora. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla. Se añadió NaHCO3 sat. para ajustar el pH de la mezcla de reacción a 7-8. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (5 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Mg2SO4 anhidro, filtraron y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (32 % a 62 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 60,6 %). LCMS (ESI) m/z M+1 : 478,9. r MN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,31 (s, 2 H), 7,16 (d, J=5,95 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=5,95 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,55 (s, 1 H), 8,64 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,82 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 11,27 (s, 1 H).
Ejemplo 53
1-([1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 53
Se añadió oxicloruro de fósforo (55,17 ul, 0,59 mmol) a una solución de ácido 1-([1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 52c(90 mg, 0,30 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrilo,INT3(71,62 mg, 0,39 mmol), piridina (239,34 ul, 2,96 mmol) en CH2Cl2 (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla. Se añadió NaHcO3 sat. para ajustar el pH de la mezcla de reacción a 7-8. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (5 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Mg2SO4 anhidro, filtraron y concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (35 % a 65 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 60,6 %). Lc Ms (ESI) m/z M+1: 470,3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,31 (s, 2 H), 7,17 (d, J=5,95 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=5,95 Hz, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 8,55 (s, 1 H), 8,84 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,05 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,32 (br s, 1 H).
Ejemplo 54
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 54
A. (4-fluoro-2-metoxifenil)hidrazina, Comp. 54a
A una solución de agitación de 4-fluoro-2-metoxianilina (2000 mg, 14,17 mmol) en HCl 5 N (19,84 ml, 99,19 mmol) se añadió una solución de NaNO2 (1466 mg, 21,26 mmol) en 20 ml de agua a 0 °C. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de dihidrato de cloruro de estaño(II) (7994 mg, 35,43 mmol) en HCl conc. (3,543 ml, 42,51 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se ajustó a pH 10 12 con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20 %. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (5 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Mg2SO4 anhidro, ser filtraron y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar54a(2000 mg, 90,4 %) como un sólido marrón. TLC: éter de petróleo/acetato de etilo = 2 /1 ,4-fluoro-2-metoxianilina Rf=0,7.
B. 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 54b
Una solución de (4-fluoro-2-metoxifenil)hidrazina,Comp. 54a(800 mg, 5,12 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(1477 mg, 6,15 mmol), en MeCN (20 ml) se agitó a 60 °C por 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 100/0 hasta 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionarComp.54b(1100 mg, 64,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
C. Ácido 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico, Comp. 54c
Una solución deComp. 54b(1100 mg, 3,31 mmol), NaOH (264,84 mg, 6,62 mmol) en THF/H2O (2/1, 10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución de HCl 1 N para neutralizar la solución de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La capa orgánica separada se secó (MgSO 4), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionarComp. 54c(950 mg, 87,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. lCm S (eS i) m/z M+1: 304,8.
D. N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 54
Se añadió oxicloruro de fósforo (106,70 ul, 1,15 mmol) a una solución de ácido 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico,Comp. 54c(150 mg, 0,46 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) nicotinonitrilo,INT3(102,29 mg, 0,55 mmol), piridina (370,32 ul, 4,58 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hora. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla. Se añadió NaHCO3 sat. para ajustar el pH de la mezcla de reacción a 7-8. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (5 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa (35 % a 65 % (v/v) CH3CN y H2O con NH4HCO3 10 mM) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (140 mg, 64,1 %). lCm S (ESI) m/z M+1:
472,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,81 (s, 3 H), 6,99 (td, J=8,38, 2,65 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J=10,91, 2,54 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J=8,71,6,06 Hz, 1 H), 8,32 (s, 2 H), 8,43 (s, 1 H), 8,85 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 9,06 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 11,21 (s, 1 H).
Ejemplo 55
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(o-tolil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 55
A. 1-(2,3-dicloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 55a
Una solución de (2-metilfenil)hidrazina (200 mg, 1,64 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(589,79 mg 2,46 mmol), en EtOH (5 ml) se agitó a 80 °C por 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida.
Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 100/0 hasta 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionarComp.55a(300 mg, 61,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 298,9.
B. Ácido 1-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 55b
Una solución deComp. 55a(300 mg, 1,0 mmol), NaOH (80,46 mg 2,01 mmol) en THF/H2O (2/1, 1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución de HCl 1 N para neutralizar la solución de reacción.
La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionarComp. 55b(270 mg, 99,3 % de rendimiento) como un sólido blanco.
C. N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(o-tolil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 55
Se añadió oxicloruro de fósforo (86,24 ul, 0,93 mmol) a una solución de ácido 1 -(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 55b(100 mg, 0,37 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrilo (82,68 mg, 0,44 mmol), piridina (299,32 ul, 3,70 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla. Se añadió NaHCO3 sat. para ajustar el pH de la mezcla de reacción a 7-8. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (5 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Mg2SO4 anhidro, filtraron y el filtrado concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (45 % a 65 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 23,1 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 438,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,01 (s, 3 H), 7,39 - 7,46 (m, 2 H), 7,47 - 7,51 (m, 1 H), 7,51 - 7,57 (m, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 8,46 (s, 1 H), 8,86 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,07 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 11,28 (s, 1 H).
Ejemplo 56
1-(2-amino-3-cloropiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 56
A. 2,3-dicloro-4-hidrazinilpiridina, Comp. 56a
, Comp. 56a
Una solución de 2,3,4-tricloropiridina (2000 mg, 10,96 mmol), hidrato de hidrazina (1120,0 mg 21,93 mmol) en CH3CN(5 ml) se agitó a 100 °C por 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionarComp. 56a(2200 mg>100 % de rendimiento) como un sólido blanco para la siguiente etapa directamente. TLC: éter de petróleo/acetato de etilo = 0/100, Rf=0,3 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,96 - 8,01 (m, 1 H), 6,83 - 6,88 (m, 1 H), 6,30 - 6,40 (m, 1 H), 4,00 (br s, 2 H).
B. 1-(2,3-dicloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 56b
Una solución de 2,3-dicloro-4-hidrazinilpiridina,Comp.56a(2000 mg, 11,24 mmol), 2-(etoximet¡leno)-4,4,4-tr¡fluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT3(4047,479 mg 16,85 mmol), trietilamina (404,13 mg, 33,70 mmol) en EtOH (20 ml) se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 20:1 hasta 1:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionarComp. 56b(1500 mg, 33,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
C. 1-(2-amino-3-cloropindin-4-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 56c
1 -(2,3-dicloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 57b(1100 mg, 2,73 mmol) se añadió a una mezcla de NH2Boc (1596,202 mg, 13,63 mmol). K2CO3 (1128,21 mg, 8,18 mmol) en NMP (5 ml). La mezcla se agitó a 130 °C en microondas durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3), se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 50:1 hasta 1:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionarComp. 56c(1000 mg, 94,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. TLC: éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1, Rf = 0,4 LCMS (ESI) M/z M+ 1: 334,9. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 8,18 - 8,20 (m, 1 H), 8,08 (d, J=5,51 Hz, 1 H), 6,76 - 6,79 (m, 1 H), 4,92 (br s, 2 H), 4,35 - 4,37 (m, 2 H), 1,37 - 1,40 (m, 3H).
D. 1-(2-((di(terc-butoxicarbonil)amino)-3-cloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato, Comp. 56d
Una solución de 1-(2-amino-3-cloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp.56c(1000 mg 2,58 mmol), (Boc)2O (1123,79 mg, 5,15 mmol), Et3N (780,10 mg, 7,72 mmol), DMAP (31,41 mg de 0,26 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se agitó a t.a. durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (100 ml x 3). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 100:0 hasta 70:30). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a presión reducida para proporcionar cpd56d(510 mg, 34,1 %) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z M+1: 535,0.
E. Ácido 1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-cloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 56e
Una solución deComp. 56d(510 mg, 0,88 mmol), LiOH (73,652 mg 1,755 mmol) en THF (10 ml), MeOH (10 ml) y H2O (10 ml) se agitó a t.a. durante 3 h. A la mezcla se añadió 5 % de KHSO4 para ajustar el pH a 3~ 4. Se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) a la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para proporcionarComp. 56e(370 mg, 877 % de rendimiento) como un sólido amarillo para la siguiente etapa directamente. LCMS (ESI) m/z M+H: 406,9
F. (3-cloro-4-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 56f
Se añadió POCI3 (235,96 mg, 1,54 mmol) a una solución de ácido 1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-cloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico,Comp. 56e(370 mg, 0,77 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) nicotinonitrilo,INT3(171,9 mg, 0,92 mmol), piridina (152,16 mg 1,92 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 hora. Se añadieron agua (50 ml) y CH2Cl2 (50 ml) a la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 20:1 hasta 1:1). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a presión reducida para proporcionarComp. 56f(200 mg, 34,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. TLC: éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), LCMS (ESI) M/z M+H: 575,0 G. 1-(2-amino-3-cloropiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H -1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 56
(3-cloro-4-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo,Comp. 56f(200 mg, 0,27 mmol) se añadió a HCl/dioxano (20 ml, 4 mol/l) La mezcla se agitó a t.a. durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa (32 % a 52 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (61,1 mg 440 %) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z M+1: 474,9. R<m>N de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,27 (br s, 1 H), 9,07 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 8,85 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H) 8,28 (s, 2 H) 7,96 (d, J=5,51 Hz, 1 H) 6,96 (br s, 2 H) 6,88 (d, J=5,51 Hz, 1 H).
Ejemplo 57
1-(2-amino-3-cloropiridin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 57
A. (3-cloro-4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 57a
Se añadió POCI3 (110,51 mg, 0,72 mmol) a una solución de ácido 1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-cloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico,Comp. 56c(180 mg, 0,36 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-3-amina,INT2(84,58 mg, 0,43 mmol), piridina (71,26 mg 0,90 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 hora. Se añadieron agua (50 ml) y CH2Cl2 (50 ml) a la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 20:1 hasta 1:1). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a presión reducida para proporcionar57a(160 mg, 75,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) M/z M-Boc: 483,9
B. 1 -(2-amino-3-cloropiridin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 57
(3-cloro-4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo,Comp. 57a(150 mg, 0,26 mmol) se añadió a HCl/dioxano (15 ml, 4 mol/l). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa (30 % a 60 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (30 mg 22,6 %) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z M+1: 483,9 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,46 (s, 1 H), 8,87 - 8,94 (m, 1 H), 8,66 - 8,73 (m, 2 H), 8,16 (s, 2 H), 8,10 (d, J=5,29 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=5,29 Hz, 1 H).
Ejemplo 58
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 58
A. (2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)hidrazina, Comp. 58a
La mezcla de {Pd(cinamilo)Cl}2 (65,58 mg, 0,13 mmol) y Mor-DalPhos (117,38 mg, 0,25 mmol) en dioxano (20 ml) se evacuó con argón 4 veces. La solución amarilla clara resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 10 min. Se añadió 4-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol (600 mg, 2,53 mmol) y t-BuONa (486,08 mg, 5,06 mmol) a la mezcla y la mezcla se evacuó con argón 4 veces. La reacción amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y a continuación se trató con hidrato de hidrazina (258,65 mg, 5,06 mmol) mediante una jeringa. La reacción se evacuó con argón 4 veces. Después, la mezcla se agitó a 50 °C en atmósfera de argón durante 2 h. La mezcla se filtró y lavó con acetato de etilo (50 ml x 3). El filtrado se recogió y se concentró para proporcionarComp. 58abruto (500 mg, 75,3 % de rendimiento) como un sólido marrón que se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z M+Na: 212,9.
B. 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 58b
Una solución de (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)hidrazina,Comp. 58a(500 mg, 1,91 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(686,59 mg, 2,86 mmol), trietilamina (577,5 mg, 5,72 mmol) en EtOH (30 ml) se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 100:1 hasta 20:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionarComp. 58b(410 mg, 49,8 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESl) m/z M+1: 364,8.
C. Ácido 1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 58c
Una solución de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp.
58b(410 mg, 0,95 mmol), LiOH (79,71 mg, 1,9 mmol) en MeOH (10 ml), THF(10 ml) y H2O (10 ml) se agitó a t.a. durante 3 h. A la mezcla se añadió 5 % de KHSO4 para ajustar a pH 3~4. Se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) a la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró presión reducida para proporcionar58c(370 mg, 77,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo para la siguiente etapa directamente. LCMS (ESl) m/z M+H: 337,0.
D. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 58
Se añadió POCI3 (226,2 mg, 1,475 mmol) a una solución de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico,Comp. 58c(370 mg, 0,74 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piridin-3-amina,INT2(173,14 mg, 0,89 mmol), piridina (145,86 mg 1,844 mmol) en CH2Cl2 (20 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 horas. Se añadieron agua (50 ml) y CH2Cl2 (50 ml) a la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa (50 % a 80 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (160 mg 42,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z M+1: 513,8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 11,36 (br s, 1 H), 8,84 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,65 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 7,71 (dd, J=8,16, 0,88 Hz, 1 H), 7,48 - 7,56 (m, 1 H), 7,40 - 7,47 (m, 1 H).
Ejemplo 59
1-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 59
A. Benzo[d][1,3]dioxololilhidrazina,
A una solución agitada de benzo[d][1,3]dioxolan-4-amina (250 mg, 1,44 mmol) en HCl concentrado (4 ml) a -5 °C se añadió una solución de nitrito de sodio (119,2 mg, 1,728 mmol) en agua (0,5 ml) por debajo de 0 °C lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se añadió gota a gota una solución de dihidrato de cloruro de estaño(ll) (649,9 mg, 2,88 mmol) disuelto en HCl conc. (1 ml). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, la mezcla se ajustó a pH 12-14 con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20 %. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (250 mg, 114,1 %) como un aceite incoloro, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
B. 1-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(triforometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 59b
Una solución que consistía en 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(250 mg, 1,64 mmol), benzo[d][1,3]dioxolol-4-ilhidrazina,Comp. 59a(473 mg, 1,97 mmol) y etanol (20 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:0 a 60:40) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 37,1 %) como un sólido gris. LCMS (ESI) m/z M+1: 328,9.
C. Ácido 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico. Comp. 59c
Se añadió hidróxido de sodio (48,7 mg, 1,22 mmol) a una solución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 59b(0,2 g, 0,61 mmol) en THF:H2Ü (3:1, 8 ml). Se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida hasta pH 5 y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSÜ4 anhidro y se filtraron. Los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto (167 mg, 95,1 % de pureza, 86,8 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 300,9.
D. 1-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 59
Ácido 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico,Comp. 59c(84,79 mg, 0,27 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrilo,INT 2(50,0 mg, 0,27 mmol), piridina (106,22 mg, 2,01 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (10 ml) y oxicloruro de fósforo (82,36 mg, 0,537 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. Se añadió NaHCÜ3 sat. (20 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (30 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, filtraron y el filtrado concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante Hp LC preparativa (45 % a 75 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 43,4 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 468,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 11,30 (1 H, s), 9,07 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,85 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,47 (1 H, s) 8,32 (2 H, s), 7,15 - 7,23 (1 H, m), 6,99 - 7,10 (2 H, m), 6,17 (2 H, s).
Ejemplo 60
1-(2-cloro-3,4-difluorofenil)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 60
A. (2-cloro-3,4-difluorofenil)hidrazina, Comp. 60a
A una solución de agitación de 2-cloro-3,4-difluoroanilina (500 mg, 3,057 mmol) en HCl 5 M (4,4 ml) a 0 °C se añadió una solución de nitrito de sodio (316,4 mg, 5 mmol) en H2O (2 ml) por debajo de 0 °C lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se añadió gota a gota una solución de dihidrato de cloruro de estaño(II) (1,725 g, 7,643 mmol) disuelto en HCl conc. (0,82 ml). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla se ajustó a pH 12-14 con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20 %. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S ü 4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto (300 mg, 55,0 %) como un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/z M+1: 178,9.
B. 1-(2-cloro-3,4-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 60b
Una solución que consistía en 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(0,605 g, 2,520 mmol), (2-doro-3,4-difluorofenil)hidrazina,Comp. 60a(300 mg, 1,680 mmol) y etanol (20 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:0 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título (0,77 g, 91,6 % de pureza, 118,4 %) como un aceite marrón. LCMS (ESI) m/z M+1: 354,9.
C. Ácido 1-(2-Cloro-3,4-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico. Comp. 60c
Se añadió hidróxido de sodio (119,33 mg, 2,984 mmol) a una solución de 1-(2-cloro-3,4-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 60b(0,77 g, 1,989 mmol) en THRH2O (3:1, 8 ml). Se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió agua (10 ml) a la mezcla. La mezcla se hizo ácida (pH 5) mediante la adición de clorhídrico 1 M, y después se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro y se filtraron. Los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto (600 mg, 82,1 % de pureza, 75,9 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 326,9.
D. 1-(2-cloro-3,4-difluorofenil)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 60
Ácido 1-(2-Cloro-3,4-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico,Comp. 60c(200 mg, 0,503 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrilo,INT 3(93,63 mg, 0,503 mmol), piridina (0,20 ml, 2,012 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (10 ml) y se añadió oxicloruro de fósforo (0,18 ml, 2,514 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. Se añadió NaHCO3 sat. (20 ml) y se extrajo con CH2Q 2 (30 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, filtraron y el filtrado concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (45 % a 75 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (127 mg, 50,56 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 494,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,28 (1 H, s), 9,04 (1 H, d, J=2,65 Hz), 8,83 (1 H, d, J=2,65 Hz), 8,54 (1 H, s), 8,30 (2 H, s), 7,71 - 7,84 (2 H, m).
Ejemplo 61
1-(2-cloro-3-fluorofenil)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 61
A. (2-doro-3-fluorofenil)hidrazina, Comp. 61a
A una solución de agitación de 2-doro-3-fluoroanilina (1 g, 6,870 mmol) en 5MHCI (9,6 ml) a 0 °C se añadió una solución de nitrito de sodio (711 mg, 10 mmol) en H2O (2 ml) por debajo de 0 °C lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se añadió gota a gota una solución de dihidrato de cloruro de estaño(ll) (3,875 g, 17,175 mmol) disuelto en HCl conc. (1,7 ml). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla se ajustó a pH 12-14 con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20 %. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto (900 mg, 81,6 %) como un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/z M+1: 161,0.
B. 1-(2-doro-3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 61b
Una solución que consistía en 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(1,481 g, 6,165 mmol), (2-cloro-3-fluorofenil)hidrazina,Comp. 61a(900 mg, 5,605 mmol) en etanol (20 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 100/0 a 80/20) para proporcionar el compuesto del título (1,3 g, 69 %) como un aceite marrón. LCMS (ESI) m/z M+1: 337,0.
C. Ácido 1-(2-Cloro-3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico. Comp. 61c
Se añadió hidróxido de sodio (231,67 mg, 5,792 mmol) a una solución de 1-(2-cloro-3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 61b(1,3 g, 3,861 mmol) en THF:H2O (3:1, 12 ml). Se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió agua (10 ml) a la mezcla. La mezcla se hizo ácida (pH 5) mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M, y después se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro y se filtraron. Los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto (660 mg, 95,9 % de pureza, 53,1 %) como un aceite marrón. LCMS (ESI) m/z M+1: 309,0.
D. 1-(2-doro-3-fluorofenil)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 61
Ácido 1-(2-Cloro-3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 61c(100 mg, 0,311 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrilo,INT 3(57,89 mg, 0,311 mmol), piridina (0,13 ml, 1,555 mmol) se disolvieron en CH2CI2 (10 ml) y se añadió oxicloruro de fósforo (0,11 ml, 1,244 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. Se añadió NaHCÜ3 sat. (20 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (30 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, filtraron y el filtrado concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (44 % a 74 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (52 mg, 35 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 476,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,28 (1 H, s), 9,04 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,82 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,53 (1 H, s), 8,28 (2 H, s), 7,72 - 7,79 (1 H, m), 7,60 - 7,69 (2 H, m).
Ejemplo 62
1-(6-amino-5-fluoropiridin-2-il)-N-(5-cloro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 62
A. 2-Bromo-3-fluoro-6-hidrazinilpiridina, Comp. 62a
2-Bromo-3,6-difluoropiridina (900 mg, 4,64 mmol) se disolvió en MeCN (10 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (474 mg, 279 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h, antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (1 g, 38,9 % de pureza, 40,6 %) como un sólido negro, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/z M+1: 208,0.
B. 1-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 62b
Se disolvió 2-Bromo-3-fluoro-6-hidrazinilpiridina,Comp. 62a(1 g, 1,886 mmol) en etanol (20 ml), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT 1(906 mg, 3,772 mmol) se añadió y se agitó a 60 °C por 2 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla combinada se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto como un aceite marrón, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 100/0 a 80/20) para producir el compuesto del título (500 mg, 68,7 % de pureza, 47,7 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 384,1.
C. 1-(6-(terc-butoxicarbonil) amino)-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 62c
2-(6-bromo-5-fluoropmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-pirazol-4-carbox¡lato de etilo,Comp. 62b(450 mg, 0,809 mmol) y carbamato de terc-butilo (189,53 mg, 1,168 mmol) se disolvieron en dioxano (15 ml), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio(0) (222,23 mg, 0,243 mmol), 4,5-bis (d¡fen¡lfosf¡no)-9,9-d¡met¡lxanteno (187,23 mg, 0,324 mmol) y carbonato de cesio (527,15 mg, 1,618 mmol) se añadieron y purgaron con N2 durante 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla combinada se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y la almohadilla se lavó con acetato de etilo (20 ml x 3). Los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto como un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo de 100/0 a 40/60) para proporcionar el compuesto del título (350 mg, 73,0 % de pureza, 75,5 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 440,9.
D. Ácido 1-(6-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1Hp¡razol-4-carboxíl¡co, Comp. 62d
1-(6-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 62d(350 mg, 0,611 mmol) se disolvió en THF (12 ml) y agua (12 ml). Se añadió hidróxido de litio (43,89 mg, 1,833 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 6 usando HCl (2 N), se extrajo con EtOAc/MeOH (10/1, 20 ml x 5). Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentraron los filtrados a presión reducida para proporcionar el producto en bruto (300 mg, 69,3 % de pureza, 87,2 %) un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 413,2.
E. (6-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 62e
Ácido 1-(6-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-5-(fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co,Comp.
62d(150 mg, 0,266 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na,INT 3(52,1 mg, 0,266 mmol), piridina (126,41 ml, 1,598 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (10 ml) y se añadió oxicloruro de fósforo (122,52 ml, 0,799 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. Se añadió NaHCO3 sat. (20 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (30 ml x 2). Se secaron las capas orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto del título (200 mg, 67,2 % de pureza, 88,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 467,9.
F. 1-(6-amino-5-fluorop¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-doro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 62
(6-(4-((5-doro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-2-il)carbamato de terc-butilo,Comp. 62e(200 mg, 0,237 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto como un aceite amarillo, que se purificó mediante HPLC preparativa (37 % a 67 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (57 mg, 50,441 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 467,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,23 (s, 1H), 8,82 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,64 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,62 (dd, J=8,0, 10,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=2,5, 8,0 Hz, 1H), 6,76 (br s, 2H).
Ejemplo 63
1-(6-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)piridin-3-¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 63
A. (6-(4-((5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 63a
Ácido 1-(6-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-5-(fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co,Comp.
62d(150 mg, 0,266 mmol), 5-am¡no-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)n¡cot¡non¡tr¡lo,INT 3(52,1 mg, 0,266 mmol), piridina (126,41 ml, 1,598 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (10 ml) y se añadió oxicloruro de fósforo (122,52 ml, 0,799 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. Se añadió NaHcO3 sat. (20 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (30 ml x 2). Se secaron las capas orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y los filtrados se concentraron presión reducida para proporcionar el producto del título (200 mg, 64,1 % de pureza, 86,2 % de rendimiento) como sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 459,1.
B. 1-(6-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H- -1,2,3-triazol-2-M)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 63
(6-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)-3-fluoropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo,Comp. 63a(200 mg, 0,230 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto como un aceite amarillo, que se purificó mediante HPLC preparativa (23 % a 53 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 32,9 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 459,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,16 (br s, 1H), 9,03 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,82 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,61 (dd, J=8,2, 10,4 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=2,5, 8,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H).
Ejemplo 64
N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-il)-1-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 64
A. Ácido 1-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxílico, Comp. 64a
1-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo,Comp. 1a(6,4 g, 20,237 mmol) se disolvió en THF (20 ml) y agua (20 ml). Se añadió hidróxido de litio (2,423 g, 101,185 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 6 usando HCl (2 N), se extrajo con CH2Cl2/MeOH (10/1, 80 ml x 5). Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentraron los filtrados a presión reducida para proporcionar el producto en bruto (5,3 g, 96,8 % de pureza, 87,9 %) un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 289,0.
B. N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 64
Ácido 1-(4-Fluoro-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico,Comp. 64a(170,28 mg, 0,591 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrilo,INT3(100 mg, 0,537 mmol), piridina (254,92 mg, 3,223 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (10 ml) y oxicloruro de fósforo (247,08 mg, 1,611 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. Se añadió NaHCO3 sat. (30 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa (36 % a 66 % (v/v) CH3CN y H2O con NH4HCO3) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (74 mg, 30,2 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 456,9. RMn de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,28 (s, 1H), 9,07 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,85 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,55 (dd, J=5,3, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=2,4, 9,5 Hz, 1H), 7,27 (dt, J=2,8, 8,4 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 anterior, al seleccionar y sustituir los reactivos, materiales de partida y métodos de purificación apropiados, y ajustar las temperaturas de reacción, los tiempos y otras variables o parámetros, según sea necesario o deseable, como sería fácilmente reconocido por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos (Ejemplos 65-70).
Ejemplo 65
1-(3-cloro-4-metoxipiridin-2-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 65
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 11,22 (br s, 1 H), 8,78 - 8,84 (m, 1 H), 8,60 - 8,65 (m, 1 H), 8,52 - 8,54 (m, 1 H), 8,50 (d, J=5,73 Hz, 1 H), 8,17 (s, 2 H), 7,54 (d, J=5,95 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 498,9 Ejemplo 66
1-(3-cloro-4-metoxipiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 66
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 11,29 (br s, 1 H), 9,05 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,50 (d, J=5,73 Hz, 1 H), 8,29 (s, 2 H), 7,54 (d, J=5,95 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 489,9 Ejemplo 67
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 67
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,94 (s, 2 H), 8,21 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,49 (br s, 1 H), 8,73 (d, J=1,54 Hz, 1 H), 8,75 (s, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 502,8
Ejemplo 68
1-(5-doro-2-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 68
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,44 (s, 1 H), 8,90 - 9,03 (m, 2 H), 8,77 (s, 2 H), 8,28 (s, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 2,69 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 482,9
Ejemplo 69
1-(3-doro-2-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 69
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 11,35 (1 H, br s), 8,86 - 8,93 (1 H, m), 8,65 - 8,74 (3 H, m), 8,19 (2 H, s), 7,77 (1 H, d, J=5,02 Hz), 2,71 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 493,0
Ejemplo 70
1-(5-doro-2-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 70
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 11,36 (s, 1 H), 9,04 - 9,11 (m, 1 H), 8,80 - 8,88 (m, 2 H), 8,63 (s, 1 H), 8,29 (s, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 2,55 - 2,58 (m, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+]+ 473,9
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 50 anterior, al seleccionar y sustituir los reactivos, materiales de partida y métodos de purificación apropiados, y ajustar las temperaturas de reacción, los tiempos y otras variables o parámetros, según sea necesario o deseable, como sería fácilmente reconocido por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos (Ejemplo 71-104).
Ejemplo 71
1-(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 71
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,16 - 11,26 (m, 1 H), 11,21 (br s, 1 H), 8,82 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,79 - 8,84 (m, 1 H), 8,63 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 7,70 (dd, J=8,82, 5,51 Hz, 1 H), 7,45 (t, J=8,82 Hz, 1 H), 2,34 (d, J=2,21 Hz, 2 H), 2,31 - 2,38 (m, 1 H), 1,20 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 499,9
Ejemplo 72
1-(2-cloro-4-fluoro-3-metilfenil)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 72
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 11,32 (br s, 1 H), 9,06 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,86 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,29 (s, 2 H), 7,71 (dd, J=8,71, 5,40 Hz, 1 H), 7,46 (t, J=8,93 Hz, 1 H), 2,35 (d, J=2,20 Hz, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 490,9
Ejemplo 73
1-(2-cloro-3,4-difluorofenil)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 73
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,22 (1 H, s), 8,81 (1 H, d, J=2,20 Hz), 8,63 (1 H, d, J=2,21 Hz), 8,54 (1 H, s), 8,17 (2 H, s), 7,72 - 7,84 (2 H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 503,8
Ejemplo 74
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-(metilsulfonil)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 74
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,18 - 8,07 (m, 4H), 7,94 (s, 2H), 7,78 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 511,9
Ejemplo 75
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(2-met¡l-4-(met¡lsulfoml)fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida, Comp. 75
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,76 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 3H), 7,50 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 525,9 Ejemplo 76
N-(5-cloro-6-(2H--1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1 -(2-¡soprop¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1 H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp.
76
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 (t, J=6,39 Hz, 6 H), 2,40 (qu¡n, J=6,84 Hz, 1 H), 7,23 - 7,26 (m, 1 H), 7,31 - 7,36 (m, 1 H), 7,48 - 7,52 (m, 1 H), 7,53 - 7,59 (m, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,96 (s, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 8,51 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,79 (d, J=2,43 Hz, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 475,9
Ejemplo 77
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2,3-d¡met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 77
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,20 (1 H, s), 8,81 (1 H, d, J=2,20 Hz), 8,63 (1 H, d, J=2,21 Hz), 8,43 (1 H, s) 8,17 (2 H, s), 7,36 (1 H, dd, J=8,71, 4,96 Hz), 7,18 - 7,25 (1 H, m), 2,22 (3 H, d, J=1,76 Hz), 1,86 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 479,9
Ejemplo 78
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 78
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,49 (br d, J=9,48 Hz, 1 H), 7,64 - 7,73 (m, 1 H), 7,89 (ddd, J=10,42, 7,22, 2,65 Hz, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,61 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,80 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 11,21 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 469,9
Ejemplo 79
1-(2-doro-5-fluorofen¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 79
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,20 (s, 1 H), 8,83 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,13 - 8,21 (m, 1 H), 7,93 (dd, J=8,38, 3,09 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=9,04, 5,29 Hz, 1 H), 7,62 (td, J=8,60, 3,09 Hz, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485,9
Ejemplo 80
1-(2-doro-5-fluorofen¡l)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 80
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,36 (br s, 1 H), 11,22 - 11,51 (m, 1 H), 9,08 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,29 (s, 2 H), 7,93 (dd, J=8,49, 2,98 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=8,93, 5,40 Hz, 1 H), 7,61 (td, J=8,60, 3,09 Hz, 1 H), 2,05 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476,9
Ejemplo 81
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-metox¡feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 81
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,81 (s, 3 H), 6,98 (td, J=8,49, 2,65 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J=10,91, 2,54 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J=8,71,6,06 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H) 8,43 (s, 1 H), 8,65 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,83 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 11,16 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+]+ 481,9
Ejemplo 82
1-(2-doro-3-fluorofen¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 82
RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,77 (1 H, d, J=2,21 Hz), 8,68 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,34 (1 H, s), 8,02 (2 H, s), 7,54 - 7,62 (2 H, m), 7,43 - 7,51 (1 H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485,9
Ejemplo 83
1-(2-bromo-4-fluorofeml)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 83
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,51 (td, J=8,49, 2,87 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,82, 5,51 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J=8,27, 2,76 Hz, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 8,50 (s, 1 H), 8,63 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,81 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 11,19 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 531,8
Ejemplo 84
N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2,3-d¡met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-177-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 84
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11,25 (1 H, s) 9,04 (1 H, d, J=2,43 Hz) 8,83 (1 H, d, J=2,43 Hz) 8,43 (1 H, s) 8,29 (2 H, s) 7,37 (1 H, dd, J=8,82, 4,85 Hz) 7,22 (1 H, t, J=8,93 Hz) 2,22 (3 H, d, J=1,76 Hz) 1,86 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 471,0
Ejemplo 85
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(3-dano-4-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 85
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 7,78 (t, J=8,93 Hz, 1 H) 8,02 - 8,08 (m, 1 H) 8,16 (s, 2 H) 8,36 (dd, J=5,51, 2,65 Hz, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,62 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 8,80 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 11,21 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z):
[M+1]+ 476,9
Ejemplo 86
1-(3-ciano-4-fluorofenil)-N-(5-áano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 86
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 7,78 (t, J=8,93 Hz, 1 H) 8,02 - 8,08 (m, 1 H) 8,28 (s, 2 H) 8,37 (dd, J=5,62, 2,76 Hz, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 8,82 (d, J=2,65 Hz, 1 H) 9,03 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 11,25 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z):
[M+1]+ 467,9
Ejemplo 87
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 87
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,20 (br s, 1H), 8,81 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 2,10 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 467,0
Ejemplo 88
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metilpiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 88
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,20 (s, 3 H) 7,47 - 7,56 (m, 1 H) 7,52 (dd, J=7,72, 4,85 Hz, 1 H) 8,02 (br d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,29 (s, 2 H) 8,58 (s, 1 H) 8,71 (d, J=3,97 Hz, 1 H) 8,87 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 9,10 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 11,39 - 11,49 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 439,9
Ejemplo 89
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1-(2,3,4-trifluorofen¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp.
89
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,54 - 7,56 (m, 1 H) 7,58 - 7,80 (m, 2 H) 8,12 - 8,21 (m, 1 H) 8,12 - 8,20 (m, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,53 (s, 1 H) 8,62 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 8,80 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 11,26 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z):
[M+1]+ 487,8
Ejemplo 90
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(2-doro-6-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 90
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 7,58 - 7,71 (m, 2 H) 7,74 - 7,84 (m, 1 H) 8,17 (d, J=1,10 Hz, 2 H) 8,59 (s, 1 H) 8,62 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H) 11,28 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485,9
Ejemplo 91
N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(4-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp.
91
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 2,10 (s, 3 H) 7,61 (d, J=5,07 Hz, 1 H) 8,31 (s, 2 H) 8,59 (s, 1 H) 8,67 - 8,73 (m, 2 H) 8,88 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 9,11 (d, J=2,65 Hz, 1 H) 11,39 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 440,0 Ejemplo 92
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(2-fluoro-6-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 92
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,31 (br s, 1 H) 8,85 (d, J=1,54 Hz, 1 H) 8,66 (d, J=1,98 Hz, 1 H) 8,59 (s, 1 H) 8,18 (s, 2 H) 7,60 (td, J=8,10, 5,84 Hz, 1 H) 7,31 - 7,43 (m, 2 H) 2,03 - 2,08 (m, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 465,9 Ejemplo 93
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(2,6-d¡doro-4-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 93
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 11,27 (br s, 1 H) 8,84 (d, J=1,98 Hz, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,64 (d, J=1,98 Hz, 1 H) 8,15 (s, 2 H) 7,94 (d, J=8,16 Hz, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 521,8
Ejemplo 94
1-(2-doro-4,6-d¡fluorofeml)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 94
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 11,43 (s, 1 H) 8,85 (d, J=1,98 Hz, 1 H) 8,62 - 8,71 (m, 2 H) 8,16 (s, 2 H) 7,77 - 7,86 (m, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 503,8
Ejemplo 95
1-(6-doro-2-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 95
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,27 (s, 1 H) 9,04 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 8,29 (s, 2 H) 8,12 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 2,18 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 473,9 Ejemplo 96
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 96
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,95 (s, 3 H) 7,39 - 7,46 (m, 1 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 8,16 (s, 2 H) 8,46 (s, 1 H) 8,63 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 8,81 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 11,17 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 465,9
Ejemplo 97
N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1-(2,3,4-trifluorofeml)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp.
97
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,54 - 7,82 (m, 2 H) 8,29 (s, 2 H) 8,53 (s, 1 H) 8,82 (d, J=2,65 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 11,32 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 478,9
Ejemplo 98
1-(2-doro-6-fluorofen¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 98
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 7,57 - 7,70 (m, 2 H) 7,74 - 7,81 (m, 1 H) 8,29 (s, 2 H) 8,58 (s, 1 H) 8,82 (d, J=2,65 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 11,31 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476,9
Ejemplo 99
1-(2-doro-4,6-d¡fluorofen¡l)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 99
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 11,42 (br s, 1 H) 9,07 (d, J=2,65 Hz, 1 H) 8,84 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 8,28 (s, 2 H) 7,77 - 7,86 (m, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 494,9
Ejemplo 100
N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(2-ddoprop¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp.
100
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,24 (1 H, s) 9,08 (1 H, d, J=2,26 Hz) 8,86 (1 H, d, J=2,26 Hz) 8,49 (1 H, s) 8,32 (2 H, s) 7,53 (1 H, br t, J=7,28 Hz) 7,40 - 7,47 (1 H, m) 7,32 - 7,40 (1 H, m) 7,12 (1 H, br d, J=7,78 Hz) 1,19 - 1,30 (1 H, m) 0,85 (2 H, br d, J=8,03 Hz) 0,77 - 0,84 (1 H, m) 0,63 (1 H, br s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 465,0
Ejemplo 101
N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(2-fluoro-6-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 101
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,42 (br s, 1 H) 9,06 - 9,14 (m, 1 H) 8,87 (s, 1 H) 8,63 (br s, 1 H) 8,28 (s, 2 H) 7,58 (td, J=8,05, 5,73 Hz, 1 H) 7,30 - 7,40 (m, 2 H) 2,03 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 456,9
Ejemplo 102
N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(2,6-d¡doro-4-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 102
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,34 (br s, 1 H) 9,07 (s, 1 H) 8,84 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,28 (s, 2 H) 7,94 (d, J=8,38 Hz, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 510,8
Ejemplo 103
N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 103
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 1,95 (s, 3 H) 7,43 (br t, J=8,60 Hz, 1 H) 7,47 - 7,57 (m, 2 H) 8,28 (s, 2 H) 8,46 (s, 1 H) 8,83 (d, J=1,54 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 11,22 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 457,0
Ejemplo 104
N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp.
104
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,49 (br d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,64 - 7,74 (m, 1 H), 7,90 (ddd, J=10,31,7,33, 2,65 Hz, 1 H), 8,28 (s, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,82 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,03 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,26 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 460,9
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 anterior, al seleccionar y sustituir los reactivos, materiales de partida y métodos de purificación apropiados, y ajustar las temperaturas de reacción, los tiempos y otras variables o parámetros, según sea necesario o deseable, como sería fácilmente reconocido por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos (105-117).
Ejemplo 105
1-(3-cloro-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-6-(2H--1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida, Comp. 105
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,17 (br s, 2 H), 8,60 (br d, J=19,62 Hz, 3 H), 8,68 - 8,87 (m, 2 H), 11,25 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 486,8
Ejemplo 106
1-(3-cloro-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida, Comp. 106
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,30 (s, 2 H), 8,57 (s, 1 H), 8,61 (dd, J=7,83, 2,54 Hz, 1 H), 8,76 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 8,83 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,05 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,31 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 477,9 Ejemplo 107
1-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 107
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,52 (td, J=8,49, 2,87 Hz, 1 H), 7,84 - 7,93 (m, 2 H), 8,19 (s, 2 H), 8,54 (s, 1 H), 8,66 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 11,23 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485,9.
Ejemplo 108
1-(3-doro-4-fluorofen¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 108
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 7,57 - 7,74 (m, 2 H), 7,94 - 8,06 (m, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 8,43 (s, 1 H), 8,62 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 8,81 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 11,21 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485,9
Ejemplo 109
1-(3-doro-4-fluorofen¡l)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 109
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,65 - 7,68 (m, 1 H), 7,65 - 7,68 (m, 1 H), 8,00 (br d, J=6,17 Hz, 1 H), 8,29 (s, 2 H), 8,43 (s, 1 H), 8,83 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,04 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 11,25 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476,9 Ejemplo 110
1-(2-doro-4-danofeml)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 110
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,23 (s, 1H), 8,84 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,17 - 8,13 (m, 1H), 8,09 - 8,06 (m, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 492,9 Ejemplo 111
N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(2,4-d¡fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 111
RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 9,06 (1 H, d, J=2,51 Hz), 8,90 (1 H, d, J=2,51 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,16 (2 H, s), 7,70 (1 H, td, J=8,72, 5,65 Hz), 7,37 (1 H, ddd, J=10,10, 8,72, 2,76 Hz), 7,19 - 7,30 (1 H, m). LC-MS: (ES, m/z):
[M+1]+ 531,8
Ejemplo 112
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 112
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,24 (br s, 1 H), 8,82 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,46 -8,54 (m, 2 H), 8,17 (s, 2 H), 8,06 (dd, J=8,93, 2,54 Hz, 1 H), 2,15 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 466,9 Ejemplo 113
N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 113
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 11,28 (s, 1 H), 9,05 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,49 - 8,53 (m, 2 H), 8,29 (s, 2 H), 8,06 (dd, J=8,93, 2,32 Hz, 1 H), 2,15 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 458,0
Ejemplo 114
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 114
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 7,85 (td, J=8,43, 2,54 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J=8,60, 4,85 Hz, 1 H) 8,05 (dd, J=8,82, 2,65 Hz, 1 H) 8,19 (s, 2 H) 8,53 (s, 1 H) 8,66 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 8,85 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 11,21 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 519,9
Ejemplo 115
N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida, Comp. 115
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 7,85 (td, J=8,38, 2,87 Hz, 1 H) 7,99 (dd, J=8,82, 4,85 Hz, 1 H) 8,05 (dd, J=8,49, 2,98 Hz, 1 H) 8,32 (s, 2 H) 8,53 (s, 1 H) 8,86 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 9,07 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 11,25 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 510,9
Ejemplo 116
1-(2-clorofernl)-N-(5-áano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 116
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 11,23 (1 H, s) 9,04 (1 H, d, J=2,43 Hz) 8,82 (1 H, d, J=2,43 Hz) 8,49 (1 H, s) 8,28 (2 H, s) 7,71 - 7,78 (2 H, m) 7,67 (1 H, t, J=7,72 Hz) 7,54 - 7,61 (1 H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 458,9 Ejemplo 117
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1 -(2,4-d¡fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp.
117
RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,80 (1 H, d, J=2,51 Hz), 8,72 (1 H, d, J=2,26 Hz) 8,34 (1 H, s), 8,06 (2 H, s), 7,70 (1 H, td, J=8 ,66 , 5,52 Hz), 7,37 (1 H, ddd, J=10,04, 8 ,66 , 2,64 Hz), 7,19 - 7,30 (1 H, m). LC-MS: (ES, m/z):
[M+1]+ 469,9
Ejemplo 118
N-(5-doro-6-(2H--1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(2-(1-metox¡et¡l)feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 118
A. 1-Bromo-2-(1-metox¡et¡l)benceno, Comp. 118a
A una mezcla de 1-(2-bromofenil)etanol (200 mg, 0,995 mmol) en THF (4 ml), enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió NaH (47,74 mg, 1,194 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. A continuación, se añadió Mel (211,79 mg, 1,492 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, y a continuación, se filtraron. Los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite marrón bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo desde 100/0 hasta 80/20). El eluyente se recogió y el disolvente se evaporó a presión reducida dando 1-bromo-2-(1-metoxietil)benceno,Comp. 118a(200 mg, rendimiento: 93,5 %) como un aceite amarillo claro.
B. (2-(1-metoxietil)fenil)hidrazina, Comp. 118b
La mezcla de {Pd(cinamilo)Cl}2 (24,087 mg, 0,046 mmol) y Mor-DalPhos (43,11 mg, 0,093 mmol) en dioxano (10 ml) se evacuó con argón 4 veces. La solución amarilla clara resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 10 min. 1-bromo-2-(1-metoxietil) benceno,Comp. 118a(200 mg, 0,930 mmol) y t-BuONa (178,73 mg, 1,860 mmol) se añadió a la mezcla y la mezcla se evacuó con argón 4 veces. La reacción amarilla resultante se trató después con NH2NH2.H2O (95,0 mg, 1,860 mmol) mediante una jeringa. La reacción se evacuó con argón 4 veces. Después, la mezcla se agitó a 50 °C en atmósfera de argón durante 2 h. La mezcla se filtró y se lavó con CH2Ch/MeOH (20/1, 20 ml). El filtrado se recogió y se concentró para dar el producto bruto,Comp. 118b(154 mg, rendimiento: 100 %) que se usó directamente en la siguiente etapa.
C. 1-(2-(1-metoxietil)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 118c
2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(356,03 mg, 1,482 mmol) a una solución de (2-(1-metoxietil)fenil)hidrazina,Comp. 118b(154 mg, 0,926 mmol) en EtOH (5 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. Se concentró la mezcla, dando un producto bruto. El producto bruto se purificó por columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1~1/1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 1-(2-(1-metoxietil)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 118ccomo un aceite amarillo (50 mg, rendimiento: 15,8 %).
D. Ácido 1-(2-(1-Metoxietil)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 118d
A una mezcla de 1-(2-(1-metoxietil)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 118c(50 mg, 0,146 mmol) en MeOH (1 ml) y agua (1 ml) se añadió LiOH (12,26 mg, 0,292 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se evaporó hasta secarse. Al residuo se le añadió agua/EtOAc (2 ml/2 ml). Se usó HCl (1 M en agua) para llevar la mezcla a pH 5. La capa orgánica se evaporó a sequedad para dar ácido 1-(2-(1-metoxietil)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico,Comp. 118d(35 mg, rendimiento: 76,2 %) como un sólido amarillo.
E. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(1-metoxietil)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 118
Se añadió POCh (34,15 mg, 0,223 mmol) a una mezcla de ácido 1-(2-(1-metoxietil)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 118d(35 mg, 0,111 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(21,79 mg, 0,111 mmol) y piridina (44,05 mg, 0,557 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 1 hora. Se añadió una solución de NaHCO 3 sat. (20 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, y a continuación, se filtraron. Los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite marrón bruto. El residuo se purificó por HPLC preparativa (50 % a 80 % (v/v) CH3CN y H2O con hidróxido de amoniaco al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (19,5 mg, rendimiento: 35,5 %). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,77 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,11 (br s, 2H), 7,94 (s, 2H), 7,72 - 7,57 (m, 2H), 7,43 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,09 - 3,72 (m, 1H), 3,10 (br s, 3H), 1,48 - 1,24 (m, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 491,9
Ejemplo 119
1-(4-amino-3-cloropiridin-2-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 119
A. Carbamato-2,3-dicloropiridin-4-amina de 4,4--rercbutilo, Comp. 119a
Una solución de 2,3-dicloropiridin-4-amina (900 mg, 5,521 mmol), (Boc)2O (3012,52 mg, 13,803 mmol), EfeN (2230,61 mg, 22,085 mmol), DMAP (67,36 mg, 0,552 mmol) en CH2Cl2 se agitó a t.a. durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (100 ml x 3). Las capas orgánicas se desecaron (MgSO4), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 100:0 hasta 70:30). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar carbamato-2,3-dicloropiridin-4-amina de 4,4--tercbutilo,Comp.
119a(1600 mg, 77,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z M+1: 362,8.
B. (3-cloro-2-hidrazinilpiridin-4-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 119b
Una solución de carbamato-2,3-dicloropiridin-4-amina de 4,4--tercbutilo,Comp. 119a(1600 mg, 4,288 mmol), hidrato de hidrazina (438,09 mg, 8,576 mmol) en CH3CH (10 ml) se agitó a 100 °C en microondas durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar (3-cloro-2-hidrazinilpiridin-4-il)carbamato de terc-butilo,Comp. 119b(1300 mg, >100 % de rendimiento) como un sólido blanco para la siguiente etapa directamente.
C. 1-(4-(terc-butoxicarbonil) amino)-3-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 119c
Una solución de (3-cloro-2-hidrazinilpiridin-4-il)carbamato de terc-butilo,Comp. 119b(1300 mg, 5,025 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(1810,3 mg, 7,538 mmol), Et3N (1522,6 mg, 15,075 mmol) en EtOH (30 ml) se agitó a 80 °C por 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 20:1 hasta 1:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 450 mg de producto bruto como un sólido amarillo, que se purificó por HPLC preparativa (55 % a 85 % (v/v) CH3CN y H2O con hidróxido de amoníaco al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar 1-(4-((terc-butoxicarbonil) amino)-3-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 119c(150 mg, 6,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
D. Ácido 1-(4-((terc-Butoxicarbonilo)amino)-3-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 119d
Una solución de 1-(4-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 119c(150 mg, 0,345 mmol), LOH.H2O (28,95 mg, 0,690 mmol) en MeOH (10 ml), THF (10 ml) y agua (10 ml) se agitó a t.a. durante 3 h. A la mezcla se añadió 5 % de KHSO4 para ajustar la mezcla a pH 3-4. Se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) a la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar ácido 1-(4-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-cloropiridina-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 119d(130 mg, 87,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo a usar para la siguiente etapa directamente. LCMS (ESI) m/z M+H: 406,9
E. (3-cloro-2-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-4-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 119e
Se añadió POCI3 (71,19 mg, 0,464 mmol) a una solución de ácido 1-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico, Comp. 119d (100 mg, 0,232 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-3-amina, INT2 (54,49 mg, 0,279 mmol), piridina (45,90 mg 0,58 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. Se añadió agua (50 ml) y CH2Cl2 (50 ml) a la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 20:1 hasta 1:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar (3-cloro-2-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-4-il)carbamato deterc-butilo, Comp. 119e (60 mg, 44,2 %de rendimiento) como un sólido blanco. LC<m>S (ESI) m/z M+Na: 606,0.
F. 1-(4-amino-3-cloropiridin-2-il)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 119
(3-doro-2-(4-((5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-4-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 119e (60 mg, 0,103 mmol) se añadió a HCl/dioxano (10 ml, 4 mol/l). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa (32 % a 62 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título, Comp. 1 l9 (23,4 mg 43,8 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,76 - 8,81 (m, 1 H), 8,69 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,02 (s, 2 H), 7,96 (d, J=5,95 Hz, 1 H), 6,92 (d, J=5,95 Hz, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 483,9
Ejemplo 120
1-(4-amino-3-doropiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 120
A. (3-doro-2-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-4-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 120a
Se añadió POCI3 (21,356 mg, 0,139 mmol) a una solución de ácido 1-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 119d(30 mg, 0,070 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) nicotinonitrilo,INT3(15,558 mg, 0,084 mmol), piridina (13,771 mg 0,174 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. Se añadieron agua (50 ml) y CH2Cl2 (50 ml) a la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 20:1 hasta 1:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar (3-cloro-2-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-4-il)carbamato de terc-butilo,Comp. 120a(20 mg, 50,0 % de rendimiento) como un sólido blanco. TLC: éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1, Rf =0,4; LCMS (ESI) m/z M+H: 575,1.
B. 1 -(4-amino-3-cloropiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 120
(3-cloro-2-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-4-il)carbamato de terc-butilo,Comp. 120a(20 mg, 0,035 mmol) se añadió a HCl/dioxano (5 ml, 4 mol/l). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa (35 % a 55 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (10,3 mg 57,0 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 9,05 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,12 (s, 2 H), 7,95 (d, J=5,73 Hz, 1 H), 6,91 (d, J=5,73 Hz, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 474,9
Ejemplo 121
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida, Comp.
121
A. 2-Fluoro-5-hidrazinilpiridina, Comp. 121a
A una solución de agitación de 6-fluoropiridin-3-amina (3 g, 26,761 mmol) en HCl (6 N, 20 ml) a -10 °C se añadió una solución de nitrito de sodio (2,77 g, 40,141 mmol) en agua (8 ml) por debajo de -20 °C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 0,5 h. Después se enfrió a -20 °C, se añadieron porciones de dihidrato de cloruro de estaño(ii) (12,077 g, 53,521 mmol) a la mezcla y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se basificó con NaOH 3 M, el residuo se filtró y se lavó con EtOAc (100 ml x 3). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y los filtrados se concentraron presión reducida para proporcionar un producto bruto (3 g, 52,1 % de pureza, 45,9 %) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/z M+23: 150,1.
B. 1 -(6-fluoropiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 121b
Se disolvió 2-fluoro-5-hidrazinilpiridina,Comp. 121a(3 g, 12,295 mmol) en etanol (20 ml), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(4,429 g, 18,442 mmol) se añadió y se agitó a 70 °C por 2 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla combinada se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto como un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 100/0 a 85/15) para producir el compuesto del título (2 g, 50,7 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 304,0.
C. Ácido 1 -(6-fluoropiridin-3-il)-5-trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 121c
1-(6-fluoropiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 121b(1 g, 3,298 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y agua (10 ml). Se añadió hidróxido de litio (157,96 mg, 6,596 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 5 usando HCl (2 N), a continuación se extrajo con CH2Cl2/MeOH (10/1,60 ml * 5). Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentraron los filtrados a presión reducida para proporcionar el producto en bruto (630 mg, 85,7 % de pureza, 59,5 %) un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 276,0.
D. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida, Comp. 121
Ácido 1-(6-fluoropiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico,Comp. 121c(306,85 mg, 0,956 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina, (170 mg, 0,869 mmol), piridina (412,47 ml, 5,214 mmol) se disolvieron en CH2CI2 (15 ml) y se añadió oxicloruro de fósforo (399,77 mg, 2,607 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. Se añadió NaHCO3 sat. (20 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO 4, se filtraron y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto como un sólido amarillo, que a continuación se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 100/0 a 30/70) para producir el compuesto del título (370 mg, 93,1 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,82 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,39 - 8,30 (m, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,51 (dd, J=2,9, 8,8 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z M+1: 452,9.
Ejemplo 122
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-(metilamino)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 122
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamidaComp.
121(100 mg, 0,219 mmol) y metilamina (5 ml, 2M) se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto como un sólido amarillo, que se purificó mediante HPLC preparativa (17 % a 47 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó hasta secarse para proporcionar el compuesto del título (85 mg, 77,736 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,40 (s, 1H), 8,90 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,69 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,28 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,82 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 463,9
Ejemplo 123
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-(fluoro)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 123
Ácido 1-(6-Fluoropiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 121c(303,44 mg, 0,945 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrilo,INT3(160 mg, 0,859 mmol), piridina (407,88 mg, 5,156 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (15 ml) y oxicloruro de fósforo (395,33 mg, 2,578 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. Se añadió NaHCO3 sat. (20 ml) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto como un sólido amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 100/0 a 30/70) para producir el compuesto del título (230 mg, 59,1 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 11,29 (br s, 1H), 9,06 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,85 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (ddd, J=2,8, 6,7, 8,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 2H), 7,51 (dd, J=2,9, 8,6 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z M+1: 443,9.
Ejemplo 124
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-(metilamino)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 124
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-(metilamino)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamidaComp. 123(100 mg, 0,221 mmol) y metilamina (5 ml, 2 M) se agitó a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto como un sólido amarillo, que se purificó mediante HPLC preparativa (13 % a 43 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó hasta secarse para proporcionar el compuesto del título (65 mg, 60,0 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,43 (s, 1H), 9,12 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,89 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,26 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,78 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 6,86 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 455,0
Ejemplo 125
1-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp.
125
N-(5-cloro-6-(2H1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamidaComp.
121(120 mg, 0,262 mmol) y NHs/MeHO (6 ml, 7M) se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto como un sólido amarillo, que se purificó mediante HPLC preparativa (25 % a 55 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó hasta secarse para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 24,7 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,52 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (br s, 1H), 8,18 (s, 2H), 8,01 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,05 (br d, J=9,5 Hz, 1H). LC-MS: (ES, m/z):
[M+1]+ 449,9
Ejemplo 126
1-(4-ciano-2-metilfenil)-N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 126
Ácido 1-(4-ciano-2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1H pirazol-4-carboxílico,Comp. 37c(150 mg, 0,508 mmol) se trató con cloruro de oxalilo (100,5 mg, 1,27 mmol) en DCM (10 ml) y DMF (1 gota) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó durante 45 minutos y después se concentró a sequedad. El cloruro de ácido bruto se disolvió en DCM (10 ml) y 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrilo,INT3(113,5 mg, 0,61 mmol) se añadió, inmediatamente seguido de piridina (167 mg, 2,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y finalmente se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró hasta un sólido bruto. El producto bruto se purificó por HPLC para dar 1-(4-ciano-2-metilfenil)-N-(5-ciano-6-(2H- -1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 126(53,6 mg, 23 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,32 (br s, 1 H), 9,10 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,88 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,32 (s, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,95 (dd, J=8,16, 1,32 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 2,07 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 472,9
Ejemplo 127
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 127
A. 5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, Comp. 127a
A una solución de hidrocloruro de 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,90 g, 3,621 mmol) en diclorometano (6 ml), se añadieron N,N-dimetilaminopiridina (0,044 g, 0,362 mmol) y trietilamina (1,06 ml, 7,6 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, después se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,873 ml, 3,802 mmol) en porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se filtró, y el filtrado se secó y se concentró. La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etilo). Las fracciones puras se combinaron y concentraron. El residuo se secó a presión reducida para producir 5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo,Comp. 127a(749 mg, 66 % de rendimiento). MSm/z213,9 (M+H-tBu)+.
B. 5-(2-(difenilmetileno) hidrazinil)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, Comp. 127b
A una solución de 5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo,Comp. 127a(0,749 g, 2,4 mmol) y benzofenona hidrazona (0,471 g, 2,4 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, BINAP (149 mg, 0,240 mmol), acetato de paladio (II) (54 mg, 0,240 mmol) y t-butoxide sodio (0,692 g, 7,2 mmol) se añadieron y la mezcla se calentó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre un filtro de papel y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etilo). Las fracciones puras se combinaron y concentraron. Se seca a alto vacío para proporcionar 5-(2-(difenilmetileno) hidrazinil)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo,Comp. 127b(501 mg, 48,8 % de rendimiento). MSm/z328,1 (M+H-Boc)+.
C. Hidrocloruro de 5-hidrazinil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina, Comp. 127c
A una solución de 5-(2-(difenilmetileno) hidrazinil)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo,Comp. 122b(0,501 g, 1,172 mmol) en etanol (2 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se trató con dietiléter (25 ml) y agua (10 ml). Las capas se separaron. La fase acuosa se concentró a presión reducida para dar hidrocloruro de (1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)-hidrazina, que se usó en la siguiente etapa sin purificación (1,172 mmol en bruto, 100 % de rendimiento). MSm/z164,1 (M+H)+.
E. 1-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(tnfluorometN)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 127d
A una solución de hidrocloruro de 5-hidrazinil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina,Comp. 127c(1,172 mmol) y trietilamina (0,327 ml, 2,344 mmol) en etanol (15 ml), 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo, se añadióINTI(0,253 g, 1,055 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua/NaHCO, la capa orgánica se separó y se secó con MgSO4, se filtró y se concentró el filtrado. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de heptano-acetato de etilo). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para producir 1-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 127d(265 mg, 66,6 % de rendimiento). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 81,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,77 - 1,89 (m, 2H), 2,10 - 2,43 (m, 2H), 3,27 (t, J = 5,5 Hz, 3H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,50 - 6,60 (m, 2H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). MS m/z 340,0 (M+H)+.
E. 1-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 127e
A una solución de 1-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato,Comp. 127d(598 mg, 1,76 mmol) en ácido acético (9,6 ml) a TA, se añadió paraformaldehido (529 mg, 17,62 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, después se añadió cianoborohidruro de sodio (0,554 g, 8,812 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 4 h. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de Na2CO3, después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró para producir 1 (1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 127e(580 mg, 93 %) como un sólido pegajoso. MS m/z 354,0 (M+H)+.
F. Ácido 1-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 127f
A una solución de 1-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp.
127e(0,623 g, 1,762 mmol) en etanol (22 ml), se añadió hidróxido de sodio (141 mg, 3,52 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C por 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla agitada de HCl 1 N/acetato de etilo/acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, después se secó (MgSO4) y el filtrado se concentró para dar ácido 1 -(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 127f(512 mg, 89 % de rendimiento). MSm/z326,0 (M+H)+.
G. Cloruro de 1-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-cloruro de pirazol-4-carbonilo, Comp. 127g
A una solución de ácido 1-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp.
127f(512 mg, 1,574 mmol) en diclorometano (30 ml) y N,N-dimetilformamida (0,1 ml), se añadió cloruro de oxalilo (0,270 ml, 3,14 mmol) y la mezcla se calentó a una temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró hasta secarse y el residuo se secó a presión reducida hasta peso constante para producir el cloruro de 1-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbonilo bruto,Comp. 127g(1,574 mmol) como un aceite, que se usó inmediatamente como tal.
H. N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 127
A una solución de cloruro de 1-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbonilo,Comp.
127g(1,574 mmol) en diclorometano (20 ml) y tetahidrofurano (60 ml) a temperatura ambiente, 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(440 mg, 2,361 mmol) se añadió seguido por trietilamina (0,878 ml, 6,296 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se desecó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO2 gradiente de acetato de etilo-heptano) proporcionó una mezcla de producto y material de partida. El producto se purificó por cromatografía de fase inversa eluyendo con gradiente de bicarbonato de amonio-acetonitrilo. Las fracciones del producto se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 127(45 mg, 5,8 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 51,73 - 1,89 (m, 2H), 1,98 - 2,18 (m, 1H), 2,21 - 2,36 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,24 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 - 7,25 (m, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,33 (s, 1H). MSm/z494,1 (M+H)+.
Ejemplo 128
N-(5-c¡ano-6-(2H--1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1-met¡l¡ndol¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 128
A. 4-bromo-1-met¡l¡ndol¡na, Comp. 128a
A una soluc¡ón de 4-bromo-¡ndol (2,15 g, 10,967 mmol) en ác¡do acét¡co (59,6 ml) a TA, se añad¡ó paraformaldehído (3,293 g, 109,7 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n, a cont¡nuac¡ón se añad¡ó c¡anoboroh¡druro de sod¡o (3,446 g, 54,83 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 4 horas. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con una soluc¡ón de Na2CÜ3 acuosa saturada, y a cont¡nuac¡ón se extrajo con d¡clorometano. La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró, para produc¡r el producto bruto. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da (S¡Ü2, grad¡ente de acetato de et¡lo-heptano 5 % a 100 %). Las fracc¡ones puras se comb¡naron y se concentraron para proporc¡onar 4-bromo-1-met¡l¡ndol¡na puro (1,545 g, 66,4 %) como un sól¡do pegajoso. m Sm/z211,9 (M+H)+.
B. 4-(2-(d¡fen¡lmet¡leno)h¡draz¡n¡l)-1-met¡l¡ndol¡na, Comp. 128b
A una soluc¡ón de 4-bromo-1-met¡l¡ndol¡na,Comp. 128a(1,545 g, 7,285 mmol) e h¡drazona de benzofenona (1,573 g, 8,013 mmol) en 1,4-d¡oxano (16 ml) a temperatura amb¡ente bajo n¡trógeno, BINAP (454 mg, 0,728 mmol), acetato de palad¡o (II) (164 mg, 0,728 mmol) y t-butóx¡do de sod¡o (2,10 g, 21,85 mmol) se añad¡eron y la mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla resultante se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente, se filtró y el filtrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía de gel de síl¡ce (S¡O 2, grad¡ente de heptano-acetato de et¡lo). Las fracc¡ones puras se comb¡naron y concentraron. Los sól¡dos se secaron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 4-(2-(d¡fen¡lmet¡leno)h¡draz¡n¡l)-1-met¡l¡ndol¡na,128b(2,012 g, 84,3 % de rend¡m¡ento). MSm/z328,1 (M+H)+.
C. H¡drocloruro de 4-h¡draz¡n¡l-1-met¡l¡ndol¡na, Comp. 128c (VILL_ltrabalon_2205_1)
A una soluc¡ón de 4-(2-(d¡fen¡lmet¡leno)h¡draz¡n¡l)-1-met¡l¡ndol¡na,Comp. 128b(2,012 g 6,145 mmol) en etanol (6 ml), se añad¡ó ác¡do clorhídrico concentrado (12 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se trató con dietil éter (25 ml) y agua (10 ml), y las capas se separaron. La fase acuosa se concentró a presión reducida para dar hidrocloruro de 4-hidrazinil-1-metilindolina,Comp.
128c, que se usó en la siguiente etapa sin purificación (6,145 mmol en bruto, 100 % de rendimiento). MS m/z 164,1 (M+H)+.
D. 1 -(1-metilindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 128d
A una solución de hidrocloruro de 4-hidrazinil-1-metilindolina,Comp. 128c(6,145 mmol) y trietilamina (4,282 ml, 30,72 mmol) en etanol (60 ml), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo, se añadióINIT(1,476 g, 6,145 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua/NaHCO, la capa orgánica se separó y se secó con MgSO4, filtró y el filtrado se concentró a continuación. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiO 2, gradiente de heptano-acetato de etilo). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a 1 -(1-metilindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 128d(1,290 g, 61,8 % de rendimiento). MS m/z 340,0 (M+H)+.
E. Ácido 1-(1 -metilindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 128e
A una solución de 1-(1 -metilindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 128d(1,29 g, 3,80 mmol) en etanol (25 ml), se añadió hidróxido de sodio (304 mg, 7,60 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C por 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla agitada de HCl 1 N/acetato de etilo/acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, después se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró para dar ácido 1-(1 -metilindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico,Comp.
128e(1,180 g, 99 % de rendimiento). MS m/z 312,0 (M+H)+.
Cloruro de 1-(1 -metilindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carbonilo, Comp. 128f
A una solución de ácido 1-(1 -metilindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 128e(1,17 g, 3,759 mmol) en diclorometano (30 ml) y N,N-dimetilformamida (0,1 ml), se añadió cloruro de oxalilo (0,645 ml, 7,52 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se secó a presión reducida hasta un peso constante para producir el cloruro de 1 -(1-metilindolin-4-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbonilo bruto,Comp. 128f(3,759 mmol) como un aceite, que se usó inmediatamente como tal.
G. N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-metilindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 128
A una solución de cloruro de 1-(1-metilindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1-pirazol-4-carbonilo,Comp. 128f(3,759 mmol) en diclorometano (20 ml) y tetrahidrofurano (60 ml) a temperatura ambiente, 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo (1,40 g, 7,52 mmol)INT3seguido por trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se desecó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO2 gradiente de acetato de etilo-heptano) proporcionó una mezcla de producto y material de partida. El producto se purificó por cromatografía de fase inversa eluyendo con gradiente de ácido fórmico-acetonitrilo. Las fracciones del producto se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-metilindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 128(526 mg, 29,2 % de rendimiento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 52,72 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,31 - 3,41 (m, 3H), 6,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H). MSm/z480,1 (M+H)+.
Ejemplo 129
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 129
A. 5-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)carboxilato de terc-butilo, Comp. 129a
A una solución de 5-bromo-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo, (1,0 g, 3,203 mmol) e hidrazona de benzofenona (0,629 g, 3,203 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, BlNAP (199 mg, 0,320 mmol), acetato de paladio (II) (72 mg, 0,320 mmol) y t-butóxido de sodio (923 mg, 9,61 mmol) se añadieron y la mezcla se calentó a 100 °C durante 15 h. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía de gel de sílice (SiO 2, gradiente de heptano-acetato de etilo). Las fracciones puras se combinaron y concentraron. Los sólidos se secaron a presión reducida para proporcionar 5-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo,Comp. 129a(955 mg, 69,7%de rendimiento). MSm/z372,0 (M+H-tBu)+.
B. 5-Hidrazinil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, Comp. 129b
A una solución de 5-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo,Comp. 129a(955 mg, 2,234 mmol) en etanol (2,2 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (4,4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se trató con dietil éter (25 ml) y agua (10 ml), y las capas se separaron. La fase acuosa se concentró a presión reducida hasta 5-hidrazinil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,Comp. 129b, que se usó en la siguiente etapa sin purificación (2,234 mmol en bruto, 100 % de rendimiento). MS m/z 164,1 (M+H)+.
C. 1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 129c
A una solución de 5-hidrazinil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,Comp. 129b(2,234 mmol) y trietilamina (0,623 ml, 4,468 mmol) en etanol (25 ml), 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo, se añadióINTI(0,483 g, 2,011 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua/NaHCO, la capa orgánica se separó y se secó con MgSO4, se filtró y después se concentró el filtrado. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiO2, gradiente metanol-diclorometano). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para producir 1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 129c(423 mg, 55,8 % de rendimiento). MS m/z 340,1 (M+H)+.
D. 5-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo, Comp.
129d
A una solución de 1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp.
129c(0,160 g, 0,472 mmol) en diclorometano (5 ml), N,N-dimetilaminopiridina (0,006 g, 0,047 mmol) y trietilamina (0,139 ml, 0,990 mmol) se añadieron. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, después se añadió en porciones de dicarbonato de di-terc-butilo (0,206 g, 0,943 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se filtró, se secó y se concentró. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etilo). Las fracciones puras se combinaron y concentraron, después se secaron a presión alta reducida para producir 5-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo,Comp.
129d(127 mg, 61,3 % de rendimiento). MS m/z 384,0 (M+H-tBu)+.
E. Ácido 1-(2-(terc-butox¡carbon¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co, Comp.
129e
A una soluc¡ón de 5-(4-(etox¡carbon¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo,Comp. 129d(0,127 g, 0,289 mmol) en etanol (5 ml), se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (23 mg, 0,578 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 h. La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se vert¡ó en una mezcla ag¡tada de HCl 1 N/h¡elo/acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se separó y se lavó con salmuera, después se secó (MgSO4), f¡ltró y el f¡ltrado se concentró para dar ác¡do 1-(2-(terc-butox¡carbon¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co,Comp. 129e(102 mg g, 85,8 % de rend¡m¡ento). MS m/z 356,0 (M-tBu+H)+.
F. 5-(4-(clorocarbon¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo, Comp.
129f
A una soluc¡ón de ác¡do 1-(2-(terc-butox¡carbon¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-p¡razol-4-carboxíl¡co,Comp. 129e(36 mg, 0,088 mmol) en d¡clorometano (2 ml), se añad¡ó 1-cloro-N,N2-tr¡met¡l-1-propen¡lam¡na (0,046 ml, 0,350 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n para dar 5-(4-(clorocarbon¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo,Comp.
129f(0,088 mmol) como una soluc¡ón bruta, que se usó ¡nmed¡atamente como tal.
G. (5-(4-((5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2-¡l)carbox¡lato de terc-but¡lo, Comp. 129g
A una soluc¡ón de 5-(4-(clorocarbon¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo,Comp. 129f(0,088 mmol) en p¡r¡d¡na (1 ml) a temperatura amb¡ente, se añad¡ó 5-am¡no-2-[1,2,3] tr¡azol-2-¡l-n¡cot¡non¡tr¡lo,INT3(25 mg, 0,132 mmol) en p¡r¡d¡na (1 ml), y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 20 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgán¡ca se desecó (MgSO4), se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarrápida (S¡O2, grad¡ente de acetato de et¡lo-heptano) proporcionó (5-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoM)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2-il)carboxilato de terc-butilo puro,Comp. 129g(32 mg, 62,7 %). MSm/z524,0 (M-tBu+H)+.
H. N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-N)-5-(trifluorometN)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 129
A una solución de 5-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piridin-3-N)carbamoil)-5-(trifluorometN)-1H-pirazoM-N)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo,Comp. 129 g(32 mg, 0,055 mmol) en diclorometano (3 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó por 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida hasta sequedad y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3. La capa orgánica se desecó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de bicarbonato de amonio-agua-acetonitrilo). Las fracciones del producto se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 129(2 mg, 7,6 %). RMN de 1H (300 MHz, methanol-d4) 53,00 - 3,19 (m, 2H), 4,05 -4,18 (m, 2H), 4,51 - 4,69 (m, 2H), 7,22 - 7,42 (m, 3H), 8,14 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H). MSm/z480,1 (M+H)+.
Ejemplo 130
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(indolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamida, Comp. 130
A. 4-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)indolina-1-carboxilato de terc-butilo, Comp. 130a
A una solución de 4-bromoindolina-1-carboxilato de terc-butilo, (1,0 g, 3,354 mmol) e hidrazona de benzofenona (0,658 g, 3,354 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, BINAP (209 mg, 0,335 mmol), acetato de paladio (II) (75 mg, 0,335 mmol) y t-butóxido de sodio (967 mg, 10,061 mmol) se añadieron y la mezcla se calentó a 100 °C durante 15 h. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO 2, gradiente de heptano-acetato de etilo). Las fracciones puras se combinaron y concentraron. Los sólidos resultantes se secaron a presión reducida para proporcionar 4-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)indolina-1-carboxilato de terc-butilo,Comp. 130a(912 mg, 65,8%de rendimiento). MSm/z414,1 (M+H)+.
B. Hidrocloruro de 4-hidrazinilindolina, Comp. 130b
A una solución de 4-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)indolina-1-carboxilato de terc-butilo, Comp. 130a (912 mg, 2,206 mmol) en etanol (2,2 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (4,4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se trató con dietil éter (25 ml) y agua (10 ml). Las capas se separaron. La fase acuosa se concentró a presión reducida para producir hidrocloruro de 4-hidrazinilindolina,Comp. 130b, que se usó en la siguiente etapa sin purificación (2,206 mmol, bruto, 100 % de rendimiento). MS m/z 150,1 (M+H)+.
C. 1 -(indolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 130c
A una solución de hidrocloruro de 4-hidrazinilindolina,Comp. 130b(2,206 mmol) y trietilamina (0,615 ml, 4,412 mmol) en etanol (25 ml), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo, se añadióINTI(0,477 g, 1,985 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua/NaHCO, la capa orgánica se separó y se secó con MgSO4, se filtró y se concentró el filtrado. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, gradiente metanol-diclorometano). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para producir 1-(indolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 130c(528 mg, 73,6 % de rendimiento). MS m/z 326,0 (M+H)+.
D. 4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) indolina-1-carboxilato de terc-butilo, Comp. 130d
A una solución de 1-(indolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 130c(0,497 g, 1,528 mmol) en diclorometano (5 ml), se añadieron N,N-dimetilaminopiridina (0,019 g, 0,153 mmol) y trietilamina (0,446 ml, 3,209 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, después se añadió dicarbonato de di-tercbutilo (0,369 ml, 1,604 mmol) en porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se filtró, se secó y el filtrado se concentró. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etilo). Las fracciones puras se combinaron y concentraron. El producto resultante se secó a presión reducida para producir 4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)indolina-1-carboxilato de terc-butilo,Comp. 1303d((366 mg, 56,3 % de rendimiento). MS m/z 426,0 (M+H-)+.
E. Ácido 1-(1-ferc-butoxicarbonilo)indolin-4-ilo)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 103e
A una solución de 4-(4-(etox¡carbon¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)¡ndol¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo,Comp.
130d((0,403 g, 0,947 mmol) en etanol (16 ml), se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (76 mg, 1,895 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C por 3 h. La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se vert¡ó sobre una mezcla ag¡tada de HCl 1 N/h¡elo/acetato de etilo. La capa orgán¡ca se separó y se lavó con salmuera, después se secó (MgSO4), f¡ltró y el f¡ltrado se concentró para proporc¡onar ác¡do 1-(1-(ferc-butox¡carbon¡l)¡ndol¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co,Comp. 130e(356 mg g, 94,6 % de rend¡m¡ento). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 81,58 (s, 9H), 2,92 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,34 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). MSm/z398,0 (M H)+.
F. 4-(4-(clorocarbon¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l) ¡ndol¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo, Comp. 130f
A una soluc¡ón ác¡do 1-(1(ferc-butox¡carbon¡lo)¡ndol¡n-4-¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co,Comp.
130e(294 mg, 0,740 mmol) en d¡clorometano (12 ml), se añad¡ó 1-cloro-W,W,2-tr¡met¡l-1-propen¡lam¡na (0,392 ml, 2,960 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n para dar 4-(4-(clorocarbon¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)¡ndol¡na-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo,Comp. 130f(0,740 mmol) en bruto, que se usó ¡nmed¡atamente como tal.
G. 4-(4-((5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)¡ndol¡na-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo, Comp. 130g
A una soluc¡ón de 4-(4-(clorocarbon¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1Hp¡razol-1-¡l)¡ndol¡na-1-carbox¡lato de 4-ferc-but¡lo,Comp.
130f (0,740 mmol) en p¡r¡d¡na (6 ml) a temperatura amb¡ente, 5-am¡no-2-[1,2,3]tr¡azol-2-¡l-n¡cot¡non¡tr¡lo,INT3(207 mg, 1,11 mmol) en p¡r¡d¡na (6 ml), y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 20 h. La mezcla se d¡luyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se desecó (MgSO4) se filtró y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO2, gradiente de acetato de etilo-heptano) proporcionó (5-(4-((5-ciano-6-(2H1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)indolina-1-carboxilato de tercbutilo,Comp. 130g(300 mg, 71,7 %). Una porción (60 mg) de este producto se purificó adicionalmente por cromatografía de fase inversa eluyendo con gradiente de bicarbonato de sodio-agua/metanol-acetonitrilo, para proporcionar 33 mg de producto puro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 51,58 (s, 9H), 2,94 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H). MSm/z566,1 (M H)+.
H. N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(indolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamida, Comp. 130
A una solución de 4-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)indolina-1-carboxilato de terc-butilo,Comp. 130 g(300 mg, 0,530 mmol) en diclorometano (9 ml), se añadió ácido trifluoroacético (6 ml) y la mezcla se agitó por 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida hasta sequedad y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3. La capa orgánica se secó con MgSO4, filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de bicarbonato de amonio-agua-acetonitrilo). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró, y el producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con bicarbonato de sodio-agua/metanol-acetonitrilo para producir N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piridin-3-il)-1 -(indolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida pura,Comp. 130(113 mg 45,8 %). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 52,91 (t, J = 8,5 Hz, 3H), 3,63 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 3H), 8,10 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H). MSm/z466,0 (M+H)+.
Ejemplo 134
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 131
A. 8-Bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina, Comp. 131a
A una solución de hidrocloruro de 8-bromo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,0 g, 4,023 mmol) en ácido acético (21,8 ml) a TA, se añadió paraformaldehído (1,208 g, 40,23 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, después se añadió cianoborohidruro de sodio (1,264 g, 20,12 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 4 h. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de Na2CO3, después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró, para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo-heptano gradiente de 5 % a 100 %). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para proporcionar 8-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina puroComp. 131a(0,863 g, 95 %). MSm/z227,9 (M+H)+.
B. 8-(2-(Difenilmetileno)hidrazinil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina, Comp. 131b
A una solución de 8-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina,Comp. 131a(0,817 g, 3,613 mmol) e hidrazona de benzofenona (0,709 g, 3,613 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, BINAP (225 mg, 0,361 mmol), acetato de paladio (II) (81 mg, 0,361 mmol) y t-butóxido de sodio (1,042 mg, 10,84 mmol) se añadieron y la mezcla se calentó a 100 °C durante 17 h. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO 2, gradiente de heptano-acetato de etilo). Las fracciones puras se combinaron y concentraron. El sólido resultante se secó a presión reducida para proporcionar 8-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina,Comp.
131b(1,195 g, 96,9 % de rendimiento). MSm/z342,1 (M+H)+.
C. Hidrocloruro de 8-Hidrazinil-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina, Comp. 131c
A una solución de 8-(2-(difenilmetileno) hidrazinil)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina,Comp. 131b(1,19 g, 3,5 mmol) en etanol (3,5 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (7,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se trató con dietil éter (25 ml) y agua (10 ml). Las capas se separaron. La fase acuosa se concentró a presión reducida para producir hidrocloruro de 8 hidrazinil-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina,Comp. 131c, que se usó en la siguiente etapa sin purificación (3,5 mmol en bruto, 100 % de rendimiento). MSm/z178,1 (M+H)+.
D. 1-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 131d
A una solución de hidrocloruro de 8-hidrazinil-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina,Comp. 131c(3,50 mmol) y trietilamina (0,976 ml, 7,0 mmol) en etanol (46 ml), 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo, se añadióINTI(0,672 g, 2,80 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua/NaHCO, la capa orgánica se separó y se secó con MgSO4, se filtró y se concentró el filtrado. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, gradiente metanol-diclorometano). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para producir 1 -(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 131d(684 mg, 55,3 % de rendimiento). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 51,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,69 - 2,06 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,97 - 3,19 (m, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 - 7,12 (m, 2H), 8,16 (s, 1H). MSm/z354,0 (M+H)+.
E. Ácido 1-(1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 131e
A 1-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 131d(0,684 g, 1,936 mmol) en etanol (35 ml), se añadió hidróxido de sodio (155 mg, 3,872 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C por 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla agitada de HCl 1 N/acetato de etilo/acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, después se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar ácido 1 -(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 131e(579 mg, 91,9%de rendimiento). MSm/z326,0 (M+H)+.
F. Cloruro de 1-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-doruro de pirazol-4-carbonilo, Comp. 131f
A una solución ácido 1-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico,Comp.
131e(189 mg, 0,581 mmol) en diclorometano (10 ml), 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (0,307 ml, 2,324 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min para proporcionar cloruro de 1 -(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbonilo,Comp. 131f(0,581 mmol) en bruto, que se usó inmediatamente como tal.
G. N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 131
Cloruro de 1-(1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbonilo,Comp. 131f(0,581 mmol) en piridina (5 ml) a temperatura ambiente, 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(162 mg, 0,872 mmol) en piridina (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se desecó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, gradiente de metanol-diclorometano) proporcionó N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piridin-3-il)-1-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida,Comp.
131que se purificó adicionalmente por cromatografía de fase inversa eluyendo con gradiente de bicarbonato de sodioagua/metanol-acetonitrilo, para proporcionar un producto puro (67 mg, 23,4 %). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 5 1,73 - 1,85 (m, 1H), 1,89 - 2,06 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,78 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,94 - 3,22 (m, 2H), 6,82 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H). MSm/z494,1 (M+H)+.
Ejemplo 132
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 132
A. 8-bromo-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxazina-4-carboxilato de terc-butilo, Comp. 132a
A una solución de 8-bromo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (1,0 g, 4,672 mmol) en diclorometano (15 ml), se añadieron N,N-dimetilaminopiridina (0,057 g, 0,467 mmol) y trietilamina (1,36 ml, 9,8 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, después se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,13 ml, 4,905 mmol) en porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se filtró, se secó y el filtrado se concentró. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etilo). Las fracciones puras se combinaron y concentraron. Los sólidos resultantes se secaron a presión reducida para producir 8-bromo-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-carboxilato de terc-butilo,Comp. 135a(1,208 g, 82,3%de rendimiento). MSm/z259,9 (M+H-tBu)+.
B. 8-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-carboxilato de terc-butilo, Comp. 132b
A una solución de 8-bromo-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxacina-4-carboxilato de terc-butilo,Comp. 132a(1,156 g, 3,679 mmol) e hidrazona de benzofenona (0,722 g, 3,679 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, BINAP (229 mg, 0,368 mmol), acetato de paladio (II) (83 mg, 0,368 mmol) y t-butóxido de sodio (1,061 g, 11,038 mmol) se añadieron y la mezcla se calentó a 100 °C durante 10 h. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO 2, gradiente de heptano-acetato de etilo). Las fracciones puras se combinaron y concentraron. Los sólidos resultantes se secaron a presión reducida para proporcionar 8-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxazina-4-carboxilato de terc-butilo,Comp. 132b(0,820 g, 51,9 % de rendimiento). MSm/z430,1 (M+H)+.
C. Hidrocloruro de 8-Hidrazinil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina, Comp. 132c
A una solución de 8-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxacina-4-carboxilato de tercbutilo,Comp. 132b(0,901 g, 2,098 mmol) en etanol (2,2 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (4,4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se trató con dietiléter (25 ml) y agua (10 ml). Las capas se separaron. La fase acuosa se concentró a presión reducida para producir hidrocloruro de 8-hidrazinil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina,Comp. 132c, que se usó en la siguiente etapa sin purificación (2,098 mmol en bruto, 100 % de rendimiento). MS m/z 166,1 (M+H)+.
D. 1-(3,4-dlhidro-2-H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 132d
A una solución de hidrocloruro de 8-hidrazinil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina,Comp. 132c(1,998 mmol) y trietilamina (0,557 ml, 4,0 mmol) en etanol (15 ml), 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo, se añadióINT1(0,432 g, 1,80 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua/NaHCO, la capa orgánica se separó y se secó con MgSO4, se filtró y se concentró el filtrado. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, gradiente metanol-diclorometano). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para producir 1-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 132d(494 mg, 72,4 % de rendimiento). Rm N de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 81,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,33 - 3,50 (m, 2H), 4,10 - 4,28 (m, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,66 - 6,75 (m, 2H), 6,82 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H). MSm/z342,0 (M+H)+.
E. 1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 132e
A una solución de 1-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp.
132d(0,494 g, 1,447 mmol) en ácido acético (7,9 ml) a TA, se añadió paraformaldehído (0,435 g, 14,475 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, después se añadió cianoborohidruro de sodio (0,455 g, 7,237 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 4 h. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de Na2CO3, después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró para producir 1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 132e(0,514 g, 99 %). MS m/z 356,0 (M+H)+.
F. Ácido 1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 132f
A una solución de 1-(4-metil-3,4,-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 132e(0,514 g, 1,447 mmol) en etanol (18 ml), se añadió hidróxido de sodio ( l l6 mg, 2,894 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C por 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla agitada de HCl 1 N/acetato de etilo/acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, después se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró para producir ácido 1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 132f(473 mg, 99 % de rendimiento). MSm/z328,0 (M+H)+.
G. Cloruro de 1-(4-metil-3,4-dlhidro-2H-benzo [b][1,4]oxazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbonilo, Comp. 132 g
A una solución de ácido 1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 132f(474 mg, 1,447 mmol) en diclorometano (12 ml) y N,N-dimetilformamida (0,1 ml), se añadió cloruro de oxalilo (0,248 ml, 2,894 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró hasta secarse y el residuo se secó a presión reducida hasta un peso constante para producir el cloruro de 1-(4-metil-3,4-dlhidro-2H-benzo [b][1,4]oxazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboniloComp. 132 g(1,447 mmol) como un aceite, que se usó inmediatamente como tal.
H. N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H - benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 132
A una solución de cloruro de 1-(4-metil-3,4-dlhidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboniloComp. 132 g(1,447 mmol) en diclorometano (8 ml) y tetahidrofurano (24 ml) a temperatura ambiente, se añadió 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotinonitrilo (539 mg, 2,894 mmol) seguido por trietilamina (0,807 ml, 5,788 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se desecó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO2 gradiente de acetato de etilo-heptano) proporcionó una mezcla de producto y material de partida. El producto se purificó por cromatografía de fase inversa eluyendo con gradiente de bicarbonato de amonioacetonitrilo. Las fracciones del producto se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 132(185 mg, 2 5,8 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 52,92 (s, 3H), 3,23 - 3,35 (m, 2H), 4,03 - 4,37 (m, 2H), 6,67 - 6,77 (m, 1H), 6,84 - 6,99 (m, 2H), 8,31 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,38 (s, 1H). MSm/z496,1 (M+H)+.
Ejemplo 133
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1-oxo¡do¡ndol¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da, Comp. 133
A. (4-(2-(d¡fen¡lmet¡leno)h¡draz¡n¡l)¡so¡ndol¡n-1-ona, Comp. 133a
A una soluc¡ón de 4-bromo¡so¡ndol¡na-1-ona, (1,0 g, 4,72 mmol) e h¡drazona de benzofenona (2,78 g, 3,14,15 mmol) en 1,4-d¡oxano (25 ml) a temperatura amb¡ente bajo n¡trógeno, BINAP (587 mg, 0,94 mmol), acetato de palad¡o (Il) (212 mg, 0,94 mmol) y t-butóx¡do de sod¡o (1,36 g, 11,15 mmol) se añad¡eron y la mezcla se calentó a 100 °C durante 25 h. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura amb¡ente, se filtró y el filtrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarráp¡da (S¡O 2, grad¡ente de heptano-acetato de et¡lo). Las fracc¡ones puras se comb¡naron y concentraron. El producto se secó a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 4-(2-(d¡fen¡lmet¡leno)h¡draz¡n¡l)¡so¡ndol¡n-1-ona,Comp. 133a(1,544 g, 90,7%de rend¡m¡ento). MSm/z328,0 (M+H) B. H¡drocloruro de 4-h¡draz¡n¡lso¡ndol¡n-1-ona, Comp. 133b
A una soluc¡ón de 4-(2-(d¡fen¡lmet¡leno)h¡draz¡n¡l)¡so¡ndol¡na-1-ona,Comp. 133a(1,4 g, 4,28 mmol) en etanol (4,3 ml), se añad¡ó ác¡do clorhídrico concentrado (8,6 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, después se trató con d¡et¡l éter (25 ml) y agua (10 ml). Las capas se separaron. La fase acuosa se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r h¡drocloruro de 4-h¡draz¡n¡lso¡ndol¡n-1-ona,Comp. 1336b, que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón (3,20 mmol en bruto, 75 % de rend¡m¡ento). MSm/z164,0 (M+H)+.
C. 1-(1-oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1-Hp¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo, Comp. 133c
A una solución de hidrocloruro de 4-hidraziniMsoindolina-1 -ona,Comp. 133b(755 mg, 3,20 mmol) y trietilamina (2,3 ml, 15,99 mmol) en etanol (15 ml), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo, se añadióINTI(768 mg, 3,20 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua/NaHCO, la capa orgánica se separó y se secó con MgSO4, se filtró y se concentró el filtrado. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, gradiente metanol-diclorometano). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para proporcionar 1-(1-oxoisoindolin-4-il)-5-(trifluorometN)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 133c(120 mg, 9,4 % de rendimiento). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) d 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,24 - 4,49 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H). MSm/z340,1 (M+H)+.
D. Ácido (1-oxoisoindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 133d
A una solución de 1-(1-oxoisoindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 133c(70 mg, 0,21 mmol) en THF-H2O (8 ml), se añadió hidróxido de sodio (12,4 mg, 0,31 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se vertió sobre una mezcla agitada de HCl 1 N/hielo/acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, después se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar ácido 1-(1-oxoisoindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 133d(66 mg, 97 % de rendimiento). MS m/z 311,9 (M+H)+.
E. Ácido 1-(2-(ferc-butoxicarbonNo)-1-oxoisoindolin-4-N)-5-(trifluorometN)-1H-pirazol-4-carboxíNco, Comp. 133e
Decarbonato de di-terc-butilo (56,8 mg, 0,26 mmol), DMAP (4,24 mg, 0,035 mmol) y trietilamina (52,7 mg, 0,52 mmol) se añadieron a una solución de ácido 1-(1-oxoisoindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp.
133d(54 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a 30 °C durante 48 h. El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento para dar ácido 1 -(2 -(terc-butox¡carbonilo)-1 -oxoisoindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 133ecomo un sólido amarillo (33 mg, 46,24 %).
[M+1]+ 356,0
F. (4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3-oxoisoinolin-2-il)carboxilato de terc-butilo, Comp. 133f
Se añadió oxicloruro de fósforo (29,4 ul, 0,32 mmol) a una solución de ácido 1-(2-(terc-butoxicarbonil)-1-oxoisoindolin-4il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 133e(33 mg, 0,08 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piridin-3-amina,INT2(15,70 mg, 0,08 mmol), piridina (32,4 ul, 0,40 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió H2O a la mezcla. Se añadió Se añadió NaHCÜ3 para ajustar el pH de la mezcla de reacción a 7~8. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (5 ml *3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Mg2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto 4-(4-((5-cloro-6-(2-(2-H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)-1 -oxoisoindolina-2-carboxilato de terc-butilo,Comp. 133f(55,2 mg, 85 %).
G. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-oxoidoindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida, Comp. 133
Se añadió HCl en dioxano (1 M) a una solución de (4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3-oxoisoinolin-2-il)carboxilato de terc-butilo,Comp. 133f(50 mg, 0,073 mmol) en CH2Cl2 (3 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento para dar N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-oxoisoindolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 133como un sólido blanco pálido (13 mg, 36,6 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,26 (1 H, s), 8,81 (2 H, d, J=2,20 Hz), 8,63 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,50 (1 H, s) 8,16 (2 H, s), 7,91 (1 H, dd, J=7,06, 1,32 Hz), 7,69 - 7,78 (2 H, m), 4,31 (2 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 488,9.
Ejemplo 134
1-(6-aminopiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 134
A. 1-(6-bromopiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 134a
Una solución de 2-bromo-6-hidrazinilpiridina (3,0 g, 15,96 mmol) y 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INTI(5,75 g, 23,93 mmol) en etanol (150 ml) se agitó a 80 °C durante toda la noche, después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida, para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 100/0 a éter de petróleo 80/20). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente hasta secarse a presión reducida para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 365,6.
B. 1-(6-((ferc-butoxicarbonilo)amino)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 134b
Acetato de paladio (93,23 mg, 0,41 mmol) y Xantphos (238,36 mg, 0,41 mmol) en dioxano (75 ml) se agitaron a temperatura ambiente por 10 min bajo nitrógeno. 1-(6-bromopiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 134a(3,0 g, 8,24 mmol), Cs2CO3 (8,05 g, 24,72 mmol) y carbamato de terc-butilo (1,16 g, 9,89 mmol) se añadieron a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a 90 °C durante la noche y después se enfrió a t.a. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 100/0 a éter de petróleo 80/20). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente hasta secarse a presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanco.
C. Ácido 1-(6-((ferc-Butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 134c
A una solución de 1-(6-((ferc-butoxicarbonilo)amino)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 134b(100 mg, 0,25 mmol) en THF/metanol/H2O (1:1:1) (3 ml), se añadió hidróxido de litio (31,44 mg, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla se vertió sobre una mezcla de HCl/hielo/acetato de etilo 1 N agitada. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró el filtrado para proporcionarComp. 134c(90 mg, 96,8 % de rendimiento).
D. (6-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 134d
Se anadio POCI3 (41,8 ul, 0,47 mmol) a una solución de acido 1-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 134c(70 mg, 0,19 mmol), 5-amino-2-(2H1,2,3-triazol-2-il) nicotinonitrilo,INT3(45,51 mg, 0,24 mmol), piridina (152 ul 0,98 mmol) en CH2Cl2 (3 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Se añadió agua (5 ml) y CH2Cl2 (10 ml) a la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 20:1 hasta 1:1). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a presión reducida para proporcionarcpd l34d(70 mg, 68,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z M+H: 563,1
E. 1-(6-aminopiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 134
(6-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo,Comp. 134d(70 mg, 0,13 mmol) se añadió a TFA/DCM (2 ml, 1:4) La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h. Se añadió una solución de NaOH 1 M para ajustar el pH a 7~8. El acuoso se extrajo con DCM (5 ml x 3). La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 100/0 a 0/100), se evaporó y se secó para darComp. 134(57,9 mg 43,2 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,37 (s, 2 H) 6,58 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 6,74 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,60 (t, J=8,05 Hz, 1 H) 8,28 (s, 2 H) 8,33 (s, 1 H) 8,82 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 9,03 (d, J=1,98 Hz, 1 H) 11,25 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 441,0
Ejemplo 135
1-(2-ciano-4-fluorofenil)-N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 135
Pd(dba)2 (7,03 mg, 0,0077 mmol) y dppf (8,51 mg, 0,015 mmol) se añadió a una solución de 1-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 50(100 mg, 0,19 mmol), dicianozinc (13,52 mg, 0,12 mmol) y zinc (3,01 mg, 0,046 mmol) en DMA (2 ml) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 4 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para dar el producto bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a presión reducida para darcpd 135como un sólido blanco (50 mg, 56 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (td, J=8,54, 2,98 Hz, 1 H) 8,04 (dd, J=8,93, 4,74 Hz, 1 H) 8,26 (dd, J=8,27, 2,98 Hz, 1 H) 8,31 (s, 2 H) 8,58 (s, 1 H) 8,86 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 9,08 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 11,36 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 467,9
Ejemplo 136
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(2-c¡ano-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 136
Pd(dba)2 (6,90 mg, 0,0075 mmol) y dppf (6,27 mg, 0,011 mmol) se anad¡o a una soluc¡ón de 1-(2-bromo-4-fluorofen¡l)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-p¡razol-4-carboxam¡da,Comp. 84(100 mg, 0,19 mmol), d¡c¡anoz¡nc (11,51 mg, 0,10 mmol) y z¡nc (1,48 mg, 0,023 mmol) en DMA (2 ml) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 120 °C durante 4 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para dar el producto bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón preparat¡va. Se recog¡eron las fracc¡ones puras y se concentró el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da para darcpd 136como un sólido blanco (40 mg, 44 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (td, J=8,49, 3,09 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J=8,93, 4,74 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,26 (dd, J=8,05, 2,76 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,66 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,85 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 11,32 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476,9
Ejemplo 137
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(2-(met¡lt¡o)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp.
137
A. (2-(Met¡lt¡o)fen¡l)h¡draz¡na, Comp. 137a
A una soluc¡ón de ag¡tac¡ón de 2-(met¡lt¡o)an¡l¡na (500 mg, 2,85 mmol) en HCl concentrado (4,1 ml) a -5 °C se anad¡ó lentamente una soluc¡ón de n¡tr¡to de sod¡o (295 mg, 4,27 mmol) en agua (1,0 ml) por debajo de 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 h y se anad¡ó gota a gota una soluc¡ón de d¡h¡drato de cloruro de estaño (II) (1,606 g, 7,12 mmol) d¡suelto en HCl concentrado (1 ml). A cont¡nuac¡ón, la mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 16 h. A cont¡nuac¡ón, la mezcla se ajustó a pH 12-14 con una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o al 20 %. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se filtraron y el filtrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar un producto bruto (400 mg, 91,1 %) como un sólido marrón, que se usó para la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
B. 1-(2-(met¡lt¡o)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo, Comp. 137b
Una solución que consistía en 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INTI(1246 mg, 5,19 mmol), (2-(metiltio)fenil)hidrazina,Comp. 137a(400 mg, 2,59 mmol) y etanol (20 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:0 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 92,5 %) como un sólido gris. LCMS (ESI) m/z M+1: 330,9.
C. Ácido 1-(2-(Metiltio)fenil)-5-(trifluorometN)-1H-pirazol-4-carboxflico. Comp. 137c
Se añadió hidróxido de litio (100,7 mg, 2,40 mmol) a una solución de 1 -(2-(metiltio)fenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo,Comp. 137b(400 mg, 1,2 mmol) en MeOH:H2 O= 1:1 (10 ml). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió agua (10 ml) a la mezcla. La mezcla se hizo ácida (pH 5) mediante la adición de clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro y se filtraron. Los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto (350 mg, 96,5 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,20 (s, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,32 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J=4,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).
D. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(metiltio)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 137
Ácido 1-(2-(Metiltio)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,Comp. 137c(350 mg, 1,16 mmol), 5-amino-2-(2H1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrilo,INT2 (226,5 mg, 1,16 mmol), piridina (106,218 mg, 2,012 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (10 ml) y oxicloruro de fósforo (335,1 mg, 2,32 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C por 2 h. Se añadió NaHCO3 sat. (20 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (30 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, filtraron y el filtrado concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (50 % a 80 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 13,7 %). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,77 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,42 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 2,45 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480,0.
Ejemplo 138
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(metilsulfonil)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 138
A una solución de N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-(metMtio)fenM)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida,Comp. 137(100 mg, 0,20 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se añadió m-CPBA (93,1 mg, 0,46 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. A la mezcla se añadió Na2SO3 saturado (5 ml) y NaHCO3 saturado (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el filtrado se concentró hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (éter de petróleo: EtOAc = 3: 1 ~0:1). Las fracciones deseadas se evaporaron hasta sequedad para darComp. 138como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,73 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,27 - 8,22 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,88 - 7,82 (m, 2H), 7,54 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 512,0
Ejemplo 139
1-(6-amino-5-cianopiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 139
(6-cloro-3-cianopiridin-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 139a
Una solución de 2-amino-6-cloronicotinonitrilo (118,9 mg, 6,5 mmol) mg, DMAP (31,8 mg, 0,26 mmol) y TEA (988,4 mg, 9,8 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió decarbonato de di-terc-butilo (4263,5 mg, 19,5 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 h. Se añadió NaHCO3 (15 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de filtrar, el disolvente se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc=100:0 a 70:30). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se eliminó para dar un sólido blanco (1500 mg, 90,8 mmol). LCMS (ESI) m/z M-55: 198,0.
B. (3-ciano-6-hidrazinilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 139b
Una mezcla de dímero de paladio(N)(pi-cinamilo) (153,2 mg, 0,27 mmol) y N-[2-(di-1-adamantilfosfino)fenil]morfolina (274,1 mg, 0,59 mmol) en dioxano (20 ml) se evacuó con argón 4 veces. La solución amarilla clara resultante se agitó a TA en atmósfera de argón durante 10 min. (6-cloro-3-cianopiridin-2-il)carbamato deterc-butilo,Comp. 139a(1500 mg, 5,9 mmol) y tBuONa (1136,5 mg, 11,8 mmol) se añadieron a la mezcla y se evacuó con argón 4 veces. La mezcla de reacción amarilla resultante se agitó a TA durante 5 min y después se trató con hidrazina (592,0 mg, 11,8 mmol) mediante una jeringa y después se evacuó con argón 4 veces. La mezcla se agitó a 50 °C bajo argón durante 2 h. Después de filtrar la mezcla de reacción, el disolvente se concentró a presión reducida para dar el producto bruto como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M-55: 194,1.
Etil-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-cianopiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 139c
(3-ciano-6-hidrazinilpiridin-2-il)carbamato deterc-butilo(1100 mg, 1,45 mmol) se añadió a una solución de 2 (etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(522,7 mg, 2,18 mmol) en EtOH (20 ml) se hizo reaccionar a 80 °C durante 1 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida, después se purificó por FFS (éter de petróleo/acetato de etilo = 100:0 a éter de petróleo/acetato de etilo = 80:20). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a presión reducida para proporcionar el producto como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z M-55: 370,0.
Ácido 1-(6-((terc-butoxicarbonilo)amino)-5-cianopiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 139d
Se añadió LiOH (125,58 mg, 5,24 mmol) a una solución de 1-(6-((terc-butoxicarbonilo)amino)-5-cianopiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (500 mg, 5,24 mmol) en THF/H2O (1:1, 12 ml) se hizo reaccionar a 23 °C durante 2 h. El disolvente se concentró a presión reducida. Se añadió solución de HCl 1M a la mezcla para ajustar la mezcla a pH 5, y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto bruto como un aceite marrón (470 mg, 94,0 %). LCMS (ESI) m/z M-55: 341,8.
(3-ciano-6-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 139e
Ácido 1-(6-((terc-Butoxicarbonilo)amino)-5-cianopiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (230 mg, 0,43 mmol), 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(94,3 mg, 0,51 mmol), POCb (88,8 mg, 0,58 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (8 ml) y piridina (114,5 mg, 1,45 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora.
Se añadió NaHCO3 sat. (10 ml) y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (15 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO 4, se filtraron y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto en bruto como un aceite marrón, que se purificó por FFS (éter de petróleo/acetato de etilo= 50:50 a éter de petróleo/acetato de etilo=0: 100). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a presión reducida para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. Lc Ms (ESI) m/z M-55: 466,1.
F. 1-(6-amino-5-cianopiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 139
Se añadió gel de sílice (214,4 mg, 3,57 mmol) a una solución de (3-ciano-6-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo (150 mg, 0,24 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 110 °C durante 1 h. La solución se concentró para proporcionar un sólido de color blanco, que después se purificó mediante HPLC preparativa (63 % a 33 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y el residuo resultante se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (35,2 mg, 30,9 %). LCMS (ESl) m/z M+1: 466,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,99 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,33 (s, 2 H), 8,15 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 8,27 (s, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,80 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,03 (d, J=2,43 Hz, 1 H).
Ejemplo 140
1-(6-amino-5-cianopiridin-2-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 140
A. (6-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3-cianopiridin-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 140a
Ácido 1 -(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-cianopiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (230 mg, 0,58 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(118,9 mg, 0,61 mmol), POCb (88,8 mg, 0,58 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (8 ml) y piridina (106,5 mg, 0,70 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. Se añadió NaHCO3 sat. (10 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (15 ml x 2). Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto bruto como un aceite marrón. El aceite se purificó por FFS (éter de petróleo/acetato de etilo= 50:50 a éter de petróleo/acetato de etilo=0: 100). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a presión reducida para proporcionar el producto como un sólido amarillo. LCMS (ESl) m/z M+23: 597,3.
B. 1-(6-amino-5-cianopiridin-2-il)-N-(5-cloro-6-(2H- -1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 140
Se añadió gel de sílice (344,890 mg, 5,740 mmol) a una solución de (6-(4-((5-cloro-6-(2H-1-,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3-cianopiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (220 mg, 0,38 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 110 °C durante 1 h. La solución se concentró para proporcionar un sólido de color blanco, que se purificó mediante HPLC preparativa (63 % a 33 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 59,1 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 474,9. R<m>N de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,99 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,33 (s, 2 H), 8,05 - 8,19 (m, 3 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,76 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 11,11 (s, 1 H).
Ejemplo 141
1-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 141
A. 2-hidrazinil-3-metilpiridina, Comp. 141a
Se agitó una solución que consistía en 2-fluoro-3-metilpiridina (4 g, 36,0 mmol) en hidrazina (1 ml) a 60 °C durante 3 h. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto del título bruto141a(4 g, 90,2 % de rendimiento).
B. 1 -(3-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 141b
Una solución que consistía en 2-hidrazinil-3-metilpiridina (4 g, 32,5 mmol) y 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (7,8 g, 32,5 mmol) en EtOH (5 ml) se agitó a 60 °C durante 3 h. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto del título bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo 100:0 a 70:30). El disolvente se concentró a presión reducida, para dar el compuesto del título (8 g, 82,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 299,9
C. 2-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3-metilpiridina 1-óxido, Comp. 141c
A una solución enfriada (0 °C) de 1 -(3-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxMato de etilo (8 g, 26,7 mmol) en CH2Cb (50 ml) se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (1,38 g, 80,2 mmol) durante 10 min. La mezcla se calentó a t.a. y se dejó agitar durante la noche. La solución se lavó dos veces con una solución acuosa semisaturada de bisulfito sódico (50 ml) para destruir el exceso de oxidante. Después, la mezcla se lavó (2x) con carbonato potásico acuoso semisaturado (50 ml) y salmuera (50 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite bruto. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo desde 100/0 hasta 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a sequedad a presión reducida para darComp. 141c(3,8 g, 38,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 315,9.
D. 1-(6-cloro-3-metNpindin-2-N)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 141d
Una solución que consistía en tricloruro de fosforilo (3,16 g, 20,6 mmol) y 2-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3-metilpiridina 1-óxido (3,8 g, 10,3 mmol) en CHCb (20 ml) se agitó a 60 °C durante 3 h. Una solución sat. de NaHCO3 (50 ml) se añadió a la mezcla. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto del título bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo 100:0 a 70:30). El disolvente se concentró a presión reducida, para dar el compuesto del título (2,6 g, 75,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 333,9.
E. 1-(6-((ferc-butoxicarbonNo)amino)-3-metilpmdin-2-carboxilato)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 141e
2-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)-3-metilpiridina (2,6 g, 7,79 mmol), carbamato de terc-butilo (1,10 g, 9,35 mmol) y carbonato de cesio (5,08 g, 15,58 mmol) se disolvieron en dioxano, se añadieron Pd2(dba)3 (356,7 mg, 0,39 mmol) y Xantphos (450,8 mg, 0,78 mmol) y se purgó con N2 durante 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y la almohadilla se lavó con acetato de etilo (50 ml x 2). Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo 100:0 a 70:30). El solvente se evaporó para obtener el producto del compuesto del título (1,5 g, 46,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 359,0.
F. Ácido 1-(6-((ferc-butoxicarbonilo)amino)-3-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxílico, Comp. 141f
Se añadió hidróxido de litio (433,4 mg, 18,10 mmol) a una solución de 1-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,5 g, 3,62 mmol) en THF/H2O= 1:1 (10 ml). Se hizo reaccionar la mezcla a 23 °C durante 2 horas. El disolvente se concentró a presión reducida. Se añadió solución de HCl 1M a la mezcla para ajustar la mezcla a pH 5 y se formó un sólido. El sólido se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título 141f (1,3 g, 71,1 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z M+1: 330,9.
G. (6-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 141g
Se añadió POCb (0,29 ml) a una mezcla de 5-amino-2-(2-H1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrilo, INT3 (147,4 mg, 0,79 mmol), ácido 1-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico (400 mg, 0,792 mmol) y piridina (0,32 ml, 3,96 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 horas. Se añadió una solución de NaHCO3 sat. (20 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro y se filtraron. Los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto bruto como un aceite marrón, 141 g (500 mg, 44,7%de rendimiento). LCMS (ESI) m/z M+1: 555,2.
H. 1-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 141
HCl/dioxano (0,663 ml) se añadió a una mezcla de (6-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (500 mg, 0,35 mmol) y CH2Cl2 (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 horas. Se añadió una solución de NaHCO 3 sat. (20 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron. Los filtrados se concentraron a presión reducida, para proporcionar un producto bruto como un aceite marrón. Se purificó el producto bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa.
columna: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 um; Condición: A: agua (HCl al 0,05 %); B: MeCN; al principio: A (90 %) y B (10 %), al final: A (10 %) y B (90 %). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se concentró a presión reducida. La capa acuosa se liofilizó a sequedad para dar el producto como un sólido blanco (45 mg, 27,8 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z M+1: 455,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,88 (s, 3 H), 6,62 (d, J=8,28 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,53 Hz, 1 H), 8,32 (s, 2 H), 8,44 (s, 1 H), 8,87 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 9,09 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 11,22 (s, 1 H).
Ejemplo 142
1-(2-am¡no-5-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometM)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 142
A. 4-doro-3-metilpir¡d¡na 1-óxido, Comp. 142a
Una solución de 4-doro-3-metilpir¡d¡na (6 g, 47,0 mmol) en CH2CI2 (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió NaHCO3 se añadió para inactivar la reacción (pH 8-9). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, y los filtrados se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 100/0 a 0/100). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,9 g, 42,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,33 (s, 3 H), 7,25 (d, J=6,84 Hz, 1 H), 8,01 (br d, J=6,61 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H).
B. 4-hidraz¡n¡l-3-met¡lp¡rid¡na 1-óxido, Comp. 142b
Una solución de 4-cloro-3-metilp¡r¡d¡na 1-óxido (2,9 g, 20,2 mmol) en hidrazina (5,16 g, 98 %) se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se concentró para producir el compuesto del título (2,8 g, producto bruto) como un sólido amarillo. C. 4-(4-(etox¡carbon¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-1-¡l)-3-met¡lp¡r¡d¡na 1-óxido, Comp. 142c
Una solución de 4-hidraz¡n¡l-3-met¡lp¡rid¡na 1-óxido (2,8 g, 20,1 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(9,67 g, 40,2 mmol), en EtOH (30 ml) se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 100/0 a 0/100). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3,13 g, 49,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 316,1.
D. 1-(2-cloro-5-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1H pirazol 4-carboxilato de etilo y 1 -(2-cloro-3-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo, Comp. 142d
Una solución de 4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -M)-3-metilpiridina 1-óxido (2,3 g, 7,3 mmol) en POCI3 (15 ml) se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó por CH2Cl2 (30 ml). Una solución sat. de Na2CO3 se añadió gota a gota a la mezcla con agitación a 0 °C para llevar la solución a pH 8-9. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, y los filtrados se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 100/0 hasta 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,57 g, 64 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 333,8, RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,40 (t, J=7,06 Hz, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 4.40 (q, J=7,06 Hz, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H); RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.40 (t, J=7,06 Hz, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 4,40 (q, J=7,06 Hz, 2 H), 7,19 (d, J=5,29 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,43 (d, J=5,07 Hz, 1 H).
E. 1-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-5-metilpindin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 142e
A una solución de 1 -(2-cloro-3-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,7 g, 0,61 mmol), carbamato de terc-butilo (1,7 g, 2,55 mmol) y Cs2CO3 (4,98 g, 15,3 mmol) en dioxano (20 ml), Pd (OAc)2 (80,1 mg, 0,36 mmol) y Xantphos (206,3 mg, 0,36 mmol) se añadieron bajo burbujas de N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche bajo una atmósfera de N2. La solución de reacción se filtró y se lavó con acetato de etilo (30 ml). Se concentró el filtrado, dando un producto en bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 100/0 a 0/100). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, 57 % de rendimiento) como un sólido amarillo. L<c>M<s>(ESI) m/z M+1: 315,1.
F. Ácido 1 -(quinolin-4-il)-5-trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 142f
Una solución de 1-(2-((ferc-butoxicarbonilo)amino)-5-metilpindin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,2 g, 0,61 mmol), LíOh .H2O (243,0 mg, 0,39 mmol) en THF/H2O (2/ 1 , 10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió una solución de HCl 1N para neutralizar la solución de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). La capa orgánica se aisló, se secó (Na2SO4), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (119 mg, producto bruto) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 331,1.
G. (4-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 142g
Se añadió oxicloruro de fósforo (219,6 ul, 0,42 mmol) a una solución de ácido 1 -(quinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (500 mg, 1,18 mmol), 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(263,1 mg, 1,41 mmol), piridina (952,6 ul, 11,78 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla. Se añadió NaHCO3 sat. para ajustar el pH de la mezcla de reacción a 7-8. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (10 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para producir el compuesto del título (600 mg, producto bruto). LCMS (ESI) m/z M+1: 555,2.
H. 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 142
Una mezcla de (4-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (600 mg, 0,74 mmol) y gel de sílice (1334,9 mg, 22,22 mmol) en tolueno (10 ml) se agitó a 120 °C durante la noche. La mezcla se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo desde 100/0 hasta 0/100). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron para proporcionar el producto, que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (10 % a 40 % (v/v) CH3CN y H2O con Hcl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 23,2 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 454,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,88 (s, 3 H), 6,99 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,30 (s, 2 H), 8,61 (s, 1 H), 8,86 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,10 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,42 (s, 1 H).
Ejemplo 143
1-(2-amino-3-metilpiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 143
A. 1-(2-amino-3-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 143a
A una solución de 1-(2-cloro-5-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (750 mg, 1,12 mmol), carbamato de terc-butilo (533,6 mg, 2,55 mmol) y Cs2CO3 (2,23 g, 6,83 mmol) en dioxano (20 ml), Pd (OAc)2 (25,6 mg, 0,36 mmol) y Xantphos (65,9 mg, 0,11 mmol) se añadieron bajo burbujas de N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante la noche bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con acetato de etilo (20 ml). Se concentró el filtrado, dando un producto en bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 100/0 a 0/100). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 21 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 315,1.
B. 1-(2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 143b
Una solución de 1-(2-am¡no-3-met¡lp¡r¡d¡n-4-il)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1Hp¡razol-4-carbox¡lato de metilo (150 mg, 0,24 mmol) y Boc2O (416,7 mg, 1,91 mmol), DMAP (5,83 mg, 0,048 mmol) y TEA (200 pl, 1,43 mmol) en THF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó la mezcla, para dar un producto bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 100/0 hasta 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 60 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 359,1.
C. Ácido 1-(2-((ferc-butox¡carbon¡lo)am¡no)-3-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1Hp¡razol-4-carboxíl¡co, Comp. 143c
Una solución de 1-(2-((terc-butox¡carbon¡lo)am¡no)-3-met¡lp¡r¡d¡n-4-il)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (1,2 g, 0,61 mmol), L¡0h .H2O (243,0 mg, 0,39 mmol) en THF/H2O (2/1,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió una solución de HCl 1N para neutralizar la solución de reacción (pH 5-6). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La capa orgánica separada se secó (Na2SO4), se filtró y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 98 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
D. (4-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-il)pir¡din-3-¡l)carbamoil)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -¡l)-3-metilp¡rid¡n-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 143d
Se anadio oxicloruro de fosforo (53 pl, 0,57 mmol) a una solución de acido 1-(2-((ferc-butoxicarbonilo)amino)-3-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (110 mg, 0,29 mmol), 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-ilnicotinonitrilo,INT3(79,5 mg, 0,43 mmol), piridina (460 ul, 5,7 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadió agua (5 ml) a la mezcla. Se anadió NaHCO3 sat. para ajustar el pH de la mezcla de reacción a 7-8. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (10 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para producir el compuesto del título (200 mg, producto bruto). LCMS (ESI) m/z M+1: 499,1.
E. 1-(2-amino-3-metilpiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 143
Una mezcla de (4-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (200 mg, 0,213 mmol) y gel de sílice (510,7 mg, 8,5 mmol) en tolueno (5 ml) se agitó a 120 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa (35 % a 65 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 25,0 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 455,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,82 (s, 3 H), 6,99 (d, J=6,39 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=6,62 Hz, 1 H), 8,27 (s, 2 H), 8,65 (s, 1 H), 8,86 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,11 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,46 (s, 1 H).
Ejemplo 144
1-(6-amino-5-cloropiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 144
A. (3,6-dicloropiridin-2-il)carbamato de di-terc-butilo, Comp. 144a
Una solución de 3,6-dicloropiridin-2-amina (1 g, 6,14 mmol), (Boc)2O (2677,8 mg, 12,27 mmol), Et3N (1858,8 mg, 18,40 mmol), DMAP (74,84 mg, 0,61 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) se agitó a t.a. durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (100 ml x 3). Las capas orgánicas se desecaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 100:0 hasta 10:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,2 g, 98,7 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS (ESI) m/z M+1: 384,9.
B. (3-cloro-6-hidrazinilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 144b
La mezcla de {Pd(cinamilo)Cl} 2 (78. Mg, 0,15 mmol) y Mor-DalPhos (140,4 mg, 0,30 mmol) en dioxano (5 ml) se evacuó con argón 4 veces. La solución amarilla clara resultante se agitó a t.a. en atmósfera de argón durante 10 min. Se añadieron (3,6-dicloropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (1,1 g 3,0 mmol) y t-BuONa (581,4 mg 6,06 mmol) a la mezcla y la mezcla se evacuó con argón 4 veces. La reacción amarilla resultante se agitó a t.a. durante 5 min y después se trató con. N2 H4 H2O (309,4 mg 6,06 mmol) mediante una jeringa. La reacción se evacuó con argón 4 veces, después la mezcla se agitó a 50 °C bajo argón durante 2 h. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo (50 ml x 3). El filtrado se recogió y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,3 g, 96,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 258,9.
C. 1-(6-(terc-butoxicarbonil) amino)-5-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 144c
Una solución de (3-cloro-6-hidrazinilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (1,3 g, 2,92 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (1,05 g, 4,4 mmol), Et3N (0,89 g, 8,8 mmol) en EtOH (30 ml) se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 20:1 hasta 3:1). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a presión reducida para dar el producto bruto como un aceite amarillo. Se purificó el producto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa sobre Columna: Condición de Gemini 150*25 5 u; A: agua (hidróxido de amoniaco al 0,05 % v/v) B: CH3CN. Al principio: A (45 %) y B (55 %) al final: A: (15 %) y B (85 %), duración del gradiente (min) 10; tiempo de mantenimiento de 100 % de B (min): 2; caudal (ml/min) 25. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se concentró a presión reducida. La capa acuosa se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 9,4 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 457,0.
D. Ácido 1-(6-((terc-Butoxicarbonilo)amino)-5-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 144d
Se añadió LiOH (3,2 mg 0,55 mmol) a una solución de 1-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (120 mg, 0,28 mmol), THF (10 ml) en agua (10 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. A la mezcla se añadió 5 % de KHSO4 para ajustar el pH a 3-4. Se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) a la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 89,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo, usado para la siguiente etapa directamente. LCMS (ESI) m/z M+1: 428,9.
E. (3-cloro-6-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 144e
Se añadió POCh (75,395 mg, 0,492 mmol) a una solución de ácido 1-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, (100 mg, 0,25 mmol), 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-ilnicotinonitrilo,INT3(54,9 mg, 0,30 mmol), piridina (8,6 mg 0,62 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. Se añadieron 50 ml de H2O y 50 ml de CH2Cl2 a la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 88,2 % de rendimiento) como un sólido marrón, para la siguiente etapa directamente. LCMS (ESI) m/z M+1: 597,0.
F. 1-(6-amino-5-cloropiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 144
(3-cloro-6-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo, (200 mg, 0,22 mmol) se añadió a HCl/dioxano (10 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. Se purificó el material bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa. columna: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10um. Condición: A: agua (HCl al 0,05 %). B: CH3CN. Al principio: A (60 %) y B (40 %) al final: A: (40 %) y B (60 %). Duración del gradiente (min) 10; tiempo de mantenimiento de 100 % de B (min) 3; caudal (ml/min) 25. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se concentró a presión reducida. La capa acuosa se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (21,1 mg, 19,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 474,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 6,77 (s, 2 H), 6,84 (d, J=7,94 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=7,94 Hz, 1 H), 8,27 (s, 2 H), 8,36 (s, 1 H), 8,81 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,03 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 11,29 (br s, 1 H).
Ejemplo 145
1-(6-amino-5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 145
Una mezcla de {Pd(cinamilo)Cl}2 (711,8 mg, 1,37 mmol) y Mor-DalPhos (1274,1 mg, 2,75 mmol) en dioxano (80 ml) se evacuó con argón 4 veces. La solución amarilla clara resultante se agitó a t.a. en atmósfera de argón durante 10 min. Se añadió 2-cloro-5-fluoro-3-metilpiridina (4 g, 27,48 mmol) y t-BuONa (5,28 g, 54,96 mmol) a la mezcla y la mezcla se evacuó con argón 4 veces. La mezcla de reacción amarilla resultante se agitó a t.a. durante 5 min y después se trató con hidrato de hidrazina (2,81 g, 54,96 mmol) mediante una jeringa. La reacción se evacuó con argón 4 veces. Después, la mezcla se agitó a 50 °C en atmósfera de argón durante 2 h. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo (100 ml x 3). El filtrado se recogió y se concentró para dar el compuesto del título (5 g, 128,9 % de rendimiento bruto) como un sólido marrón que se usó directamente para la siguiente etapa.
B. 1 -(5-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 145b
Una solución de 5-fluoro-2-hidrazinil-3-metilpiridina (5 g, 35,4 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(12,77 g, 53,14 mmol), TEA (10,73 g, 106,27 mmol) en EtOH (100 ml) se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 20:1 hasta 5:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar el producto145b(10 g, 81,8 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 317,9.
C. 2-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-5-fluoro-3-metilpiridina 1-óxido, Comp. 145c
Una solución de 1-(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)-5-(trmuorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (10 g, 28,96 mmol), ácido 3-clorobenzoperoxoico (18,74 g, 86,89 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 sat. (1000 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto como un aceite incoloro. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar el producto (4,5 g, 45,8 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 334,3.
D. 1-(6-cloro-5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 145d
2-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-5-fluoro-3-metilpiridina 1-óxido (4,5 g, 13,26 mmol) se añadió a una solución de pOc I3 (122 g, 795,66 mmol) en CHCI3 (40 ml). La mezcla se agitó a 90 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con CH2CI2 (30 ml x 30). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 20:1 hasta 5:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar el producto 1d (4,3 g, 90,0 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 351,9. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,37 (t, J=7,17 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 4,36 (d, J=7,06 Hz, 2 H), 7,50 - 7,60 (m, 1 H), 8,12 - 8,20 (m, 1 H).
E. 1-(6-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-5-fluoro-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo, Comp. 145e
Una mezcla de 1 -(6-cloro-5-fluoro-3-met¡lp¡r¡din-2-¡l)-5-(tr¡fiuorometil)-1 H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (2,0 g, 5,55 mmol), carbamato de terc-butílo (2,60 g, 22,21 mmol) y CS2CO3 (3,62 g, 11,11 mmol) en d¡oxano (50 ml) se añad¡ó Pd(OAc)2 (124,7 mg, 0,56 mmol) y Xantphos (642,6 mg, 1,11 mmol) bajo N2 y se calentó a 100 °C durante 10 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el producto bruto med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo/ acetato de et¡lo desde 100:1 hasta 1:1). Las fracc¡ones deseadas se recog¡eron y el d¡solvente se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el producto145e(2,1 g, 48,5 % de rend¡m¡ento) como un ace¡te amar¡llo. LCMS (ESI) m/z M+1: 332,9 (-Boc).
F. Ác¡do 1-(6-((ferc-butox¡carbon¡lo)am¡no)-5-fluoro-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1Hp¡razol-4-carboxíl¡co, Comp. 145f
Se añad¡ó L¡OH (349,4 mg, 8,33 mmol) a una soluc¡ón de 1-(6-((ferc-butox¡carbon¡lo)am¡no)-5-fluoro-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo, 1-(6((ferc-butox¡carbon¡lo) am¡no)-5-fluoro-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo (1,8 g, 4,16 mmol), THF (30 ml) en agua (30 ml). La mezcla se ag¡tó a t.a. durante 3 h. A la mezcla se añad¡ó 5 % de KHSO4 para ajustar el pH a 3-4. Se añad¡eron agua (100 ml) y acetato de et¡lo (100 ml) a la mezcla. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, filtró y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el producto (1,6 g, 78,5 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco para usarse d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. LCMS (ESI) m/z M+1: 426,9(+Na).
G. (6-(4-((5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3-fluoro-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de ferc-but¡lo, Comp. 145g
Se añad¡ó POCl3 (187,97 mg, 1,23 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do 1-(6-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-5-fluoro-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (300 mg, 0,61 mmol), 5-am¡no-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)n¡cot¡non¡tr¡lo,INT3(136,9 mg, 0,74 mmol) y p¡r¡d¡na (121,2 mg carboxíl¡co, 1,53 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla se ag¡tó a t.a. durante 2 h. Se añad¡ó agua (50 ml) y CH2Cl2 (50 ml) a la mezcla. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, f¡ltró y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el producto (400 mg, 70,4 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do marrón para usarse d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. LCMS (ESI) m/z M+1: 595,1(+Na).
H. 1-(6-amino-5-fluoro-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 145
(6-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirid¡n-3-il)carbamoil)-5-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)-3-fluoro-5-metilp¡r¡d¡n-2-il)carbamato de terc-butilo, (400 mg, 0,43 mmol) se añadió a gel de sílice (214,4 mg, 3,57 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. Se purificó el material bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa sobre Columna: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10um.Condición:A: agua (HCl al 0,05 %), B: CH3CN; al principio: A (68 %) y B (32 %), al final: A: (38 %) y B (62 %); Duración del gradiente (min) 10; tiempo de mantenimiento del 100 % de B (min) 3; caudal (ml/min) 25. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se concentró a presión reducida. La capa acuosa se liofilizó hasta sequedad para dar el producto (77,9 mg, 38,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z M+1: 472,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,86 (s, 3 H), 6,52 (s, 2 H), 7,55 (d, J=11,03 Hz, 1 H), 8,28 (s, 2 H), 8,43 (s, 1 H), 8,83 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,05 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,18 (br s, 1 H).
Ejemplo 146
1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida, Comp. 146
A. (6-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3-fluoro-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de terc-butilo, Comp. 146a
Se añadió POCb (188,0 mg, 1,23 mmol) a una solución de acido 1-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-fluoro-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (300 mg, 0,61 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-amina,INT2(136,9 mg, 0,74 mmol) y piridina (121,2 mg carboxílico, 1,53 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. Se añadió agua (100 ml) y CH2Cl2 (100 ml) a la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (400 mg, 68,7 % de rendimiento) como un sólido marrón para usarse directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z M+1: 604,0(+Na).
1 -(6-amino-5-fluoro-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-il)piridin-3-¡l)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 146
(6-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -M)-3-fluoro-5-metMpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo, (400 mg, 0,42 mmol) se añadió a HCl/dioxano (20 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. Se purificó el material bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa sobre Columna: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4 um; Condición:A:agua (HCl al 0,05 %); B: CH3CN en el inicio: A (60 %) y B (40 %), al final: A: (50 %) y B (50 %), duración del gradiente (min) 12; tiempo de mantenimiento del 100 % de B (min) 2 ,2 ; caudal (ml/min) 25. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se concentró a presión reducida. La capa acuosa se liofilizó hasta sequedad para dar el producto del título (60,5 mg, 29,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z M+1: 481,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,86 (s, 3 H), 6,52 (s, 2 H), 7,55 (d, J=10,80 Hz, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,62 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,81 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 11,14 (br s, 1 H).
Ejemplo 147
N-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(6-amino-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 147
A. 5-Nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3-(trifluorometil)piridina, Comp. 147a
Se añadieron 1-Cloro-4-nitro-2-(trifluorometil)piridina (950 mg, 4,19 mmol), 1H-1,2,3-triazol (579,3 mg, 8,39 mmol) y carbonato de potasio (1,45 g, 10,48 mmol) a MeCN (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) a la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se purificó por FCC (éter de petróleo/acetato de etilo de 95:5 a 83:17) para producir el compuesto del título (720 mg, 66,0 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 9,07 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,59 (d, J=2,43 Hz, 1 H). 8,06 (s, 2 H). LCMS (ESI) m/z M+1: 259,8.
B. 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-amina, Comp. 147b
5-Nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3-(trifluorometil)piridina (720 mg, 2,77 mmol) se disolvió en alcohol metílico (30 ml), se añadieron polvo de zinc (1,799 g, 27,7 mmol), NH4Cl ac. (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A la suspensión se le añadió NaHCO3 ac. para ajustar la mezcla a pH 9-10, y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y la almohadilla se lavó con CH2Cl2 (100 ml x 3). Los filtrados combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto (650 mg, 98,9 %) como un aceite amarillo para usarse directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z M+1: 229,9.
C. (6-(4-((6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)carbamoM)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)-3-fluoropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 147c
Ácido 1 -(6-((terc-Butoxicarbonilo)amino)-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico,Comp.
62d(200 mg, 0,51 mmol), 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil) piridin-3-amina (146,0 mg, 0,62 mmol), piridina (101,3 mg, 1,28 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (20 ml) y se añadió oxicloruro de fósforo (157,1 mg, 1,03 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto del título (350 mg, 57,193 % de pureza, 65,0 %) como un sólido marrón. LCMS (ESI) m/z M+23: 624,0.
D. N-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(6-amino-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 147
(6-(4-((6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluoroetil)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3-fluoropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo, (300 mg, 0,29 mmol) se añadió a HCl/dioxano (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto como un aceite amarillo, que se purificó mediante HPLC preparativa (40 % a 70 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (96,5 mg, 67,5 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 501,9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 6,71 (br s, 1 H), 6,79 (dd, J=8,05, 2,54 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J=10,58, 8,16 Hz, 1 H), 8,14 - 8,21 (m, 2 H), 8,35 (s, 1 H), 8,83 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 9,10 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 11,31 (s, 1 H).
Ejemplo 148
1-(2-amino-5-cloropiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 148
A. (4-bromo-5-cloropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 148a
Una solución de 4-bromo-5-doropiridin-2-amina (2 g, 9,64 mmol), di-ferc-butildicarbonato (4,21 g, 19,28 mmol), TEA (2,93 g, 28,92 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (117,8 mg, 0,96 mmol) en CH2Ch (20 ml) se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con CH2Ch (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el filtrado se concentró para dar el producto bruto como un sólido blanco. El producto bruto se purificó por FCC (éter de petróleo/acetato de etilo = 100:0 a 70:30). Los disolventes se evaporaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,2 g).
B. (5-cloro-4-hidrazinilpiridin-2-il)carbamato de ferc-butilo, Comp. 148b
{Pd(cinamilo)Cl}2 (66,0 mg, 0,13 mmol) y Mor-DalPhos (118,1 mg, 0,26 mmol) se añadieron a dioxano (10 ml) y el recipiente de reacción se evacuó inmediatamente con N 2. La solución resultante se agitó a t.a. bajo N2 durante 10 min. A continuación, el recipiente se cargó con terc-butóxido de sodio (489,5 mg, 5,09 mmol) y(4-bromo-5-cloropiridin-2-il)carbamato de ferc-butilo (0,8 g, 2,55 mmol), selló y evacuó con N2. La reacción resultante se agitó a t.a. durante 5 min y después se trató con hidrato de hidrazina (382,4 mg, 7,64 mmol) mediante una jeringa. La reacción se agitó a 50 °C bajo N2 durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, para dar el producto bruto como un aceite amarillo (1,0 g). LCMS (ESI) m/z M+1: 259,1
C. 1-(2-((terc-butoxicarbonil) amino)-5-cloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 148c
2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(136,9 mg, 0,57 mmol) se añadió a una solución de (5-cloro-4-hidrazinilpiridin-2-il)carbamato de ferc-butilo (1 g) en EtOH (15 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 80 °C durante 1 h. El disolvente se concentró a presión reducida para dar el producto bruto como un aceite marrón. El producto bruto se purificó por FCC (éter de petróleo/acetato de etilo = 100:0 a 90:10). Los disolventes se evaporaron para proporcionar el producto como un sólido blanco (250 mg). LCMS (ESI) m/z M+1: 379,1.
D. Ácido 1-(2-((ferc-Butoxicarbonilo)amino)-5-cloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 148d
Se añadió NaOH (11,5 mg, 0,29 mmol) a una solución en bruto de 1(2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-5-cloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (250 mg) en THF/H2 O= 1:1 (8 ml). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa acuosa se acidificó con clorhídrico 1 M hasta pH 5 y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro y se filtraron. Los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto como un sólido blanco (70 mg, 88,4 % de pureza, 79,0 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 351,0
E. (5-cloro-4-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 148e
Ácido 1 -(2-((terc-Butoxicarbonilo)amino)-5-cloropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (70 mg, 0,15 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) nicotinonitrilo,INT3(28,3 mg, 0,15 mmol), piridina (0,061 ml, 0,76 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (10 ml) y oxicloruro de fósforo (0,056 ml, 0,61 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. Se añadió NaHCO3 sat. (20 ml) y la mezcla se extrajo con CH2Q 2 (30 ml * 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto como un aceite marrón (120 mg, 62,2 % de pureza, 85,3 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 475,1.
F. 1-(2-amino-5-cloropiridin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H - 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 148
(5-cloro-6-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo, (120 mg, 0,13 mmol) se añadió a HCl/dioxano (10 ml). La mezcla se agitó a t.a. 16 h. El disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto como un sólido amarillo, que se purificó por HPLC preparativa (35 % a 60 % (v/v) CH3CN y H2O con hidróxido de amoníaco al 0,05 %) y las fracciones puras se recogieron y el disolvente orgánico se concentró a presión reducida. La capa acuosa se liofilizó a sequedad para dar el producto como un sólido amarillo pálido (22 mg, 99,1 % de pureza, 35,4 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 474,9; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 6,70 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,28 (s, 2 H), 8,54 (s, 1 H), 8,83 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,06 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 11,31 (s, 1 H).
Ejemplo 149
1-(2-amino-5-cloropiridin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 149
A. (5-cloro-4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo, Comp. 149a
Ácido 1-(2-((ferc-Butox¡carbon¡lo)am¡no)-5-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxfl¡co (110 mg, 0,27 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na,INT2(58,19 mg, 0,30 mmol), p¡r¡d¡na (0,109 ml, 1,35 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (10 ml) y se añadió oxicloruro de fósforo (0,099 ml, 1,08 mmol). La mezcla se ag¡tó a 25 °C durante 2 h. Se añadió NaHCO3 sat. (20 ml) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (30 ml * 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el producto bruto como un aceite marrón (160 mg, 68,6 % de pureza, 69,4 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 483,7
B. 1 -(2-am¡no-5-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)-N-(5-cloro-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-il)pir¡din-3-¡l)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida Comp. 149
(5-cloro-4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de terc-butilo, (140 mg, 0,16 mmol) se añadió a HCl/dioxano (5 ml) y CH2Cl2 (5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. El disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo bruto, que se purificó por HPLC preparativa (35 % a 55 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y las fracciones puras se recogieron y el disolvente orgánico se concentró a presión reducida. La capa acuosa se liofilizó a sequedad para dar el producto como un sólido amarillo pálido (40 mg, 91,8 %de pureza). El producto se purificó mediante HPLC preparativa de nuevo (35 % a 65 % (v/v) CH3CN y H2O con hidróxido de amoniaco al 0,05 %) y las fracciones puras se recogieron y el disolvente orgánico se concentró a presión reducida. La capa acuosa se liofilizó a sequedad para proporcionar el producto como un sólido amarillo pálido (25 mg, 99,80 % de pureza, 31,4 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 483,9, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 6,71 (s, 1 H), 6,73 (s, 2 H), 8,19 (s, 2 H), 8,21 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,65 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 11,16 (s, 1 H).
Ejemplo 150
N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-(met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida, Comp. 150
A. 6-cloro-3-fluoro-N-met¡lp¡rid¡n-2-am¡na, Comp. 150a
2,6-Dicloro-3-fluoropiridina (1500 mg, 9,04 mmol) en metilamina en THF (2M) se hizo reaccionar a 80 °C durante 16 h. El solvente se concentró a presión reducida para dar el compuesto bruto, que se purificó por FFS (éter de petróleo/acetato de etilo = 100:0 a éter de petróleo/acetato de etilo= 60:40). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a presión reducida dando el producto en forma de un aceite incoloro (200 mg, 13,8 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 161,1. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,00 (d, J=5,07 Hz, 3 H), 4,68 (br s, 1 H), 6,43 (dd, J=8,05, 2,76 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J=10,25, 8,05 Hz, 1 H).
B. 3-fluoro-6-hidrazinil-N-metilpiridin-2-amina, Comp. 150b
Una mezcla de dímero de paladio(II)(pi-cinamilo) (25,8 mg, 0,05 mmol) y N-[2-(di-1-adamantilfosfino)fenil]morfolina (46,2 mg, 0,10 mmol) en dioxano (5 ml) se evacuó con argón 4 veces. La solución amarilla clara resultante se agitó a t.a. en atmósfera de argón durante 10 min. Se añadieron 6-cloro-3-fluoro-N-metilpiridin-2-amina (160 mg, 1,0 mmol) y tBuONa (191,5 mg, 1,99 mmol) a la mezcla y el recipiente se evacuó con argón 4 veces. La reacción amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min antes del tratamiento con hidrazina (99,8 mg, 1,99 mmol) mediante una jeringa y el recipiente de reacción se evacuó con argón 4 veces. La mezcla se agitó a 50 °C bajo argón durante 2 h. Tras la filtración, el disolvente se concentró a presión reducida para dar el producto bruto como un sólido marrón, que se usó directamente para la siguiente etapa.
C. Etil-(5-fluoro-6-(metilamino)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato, Comp. 150c
Se añadió 3-Fluoro-6-hidrazinil-N-metilpiridin-2-amina (160 mg, 1,03 mmol) a una solución de 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1(369,1 mg, 1,54 mmol) en EtOH (5 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C por 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida, después se purificó por FFS (éter de petróleo/acetato de etilo = 100:0 a éter de petróleo/acetato de etilo = 80:20). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a presión reducida dando el producto en forma de un aceite marrón (180 mg, 49,0 %). LCMS (ESI) m/z M-55: 331,0.
D. Ácido 1-(5-fluoro-6-(metilamino)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 150d
Se añadió LiOH (50,109 mg, 2,092 mmol) a una solución de etil-(5-fluoro-6-(metilamino)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato (150 mg, 0,418 mmol) en THF/H2O (2:1,9 ml) y la mezcla se hizo reaccionar a 23 °C durante 2 h. El disolvente se concentró a presión reducida. Se añadió solución de HCl 1M a la mezcla para ajustar la mezcla a pH 5. Se formó un sólido y se recogió por filtración para proporcionar el producto (130 mg, 88,1 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 305,0.
E. N-(5-ciano-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-fluoro-6-(metilamino)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 150
Ácido 1-(5-Fluoro-6-(metilamino)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico (130 mg, 0,37 mmol), 5-amino-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(72,1 mg, 0,39 mmol) y POCI3 (67,8 mg, 0,44 mmol) se disolvieron en CH2CI2 (8 ml) y piridina (87,5 mg, 1,11 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. Se añadió NaHCO3 sat. (10 ml) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (15 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite marrón bruto, que se purificó por HPLC preparativa (67 % a 37 % (v/v) CH3CN y H2O con HCl al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (39 mg, 21,8 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 473,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,81 (d, J=3,75 Hz, 3 H), 6,83 (dd, J=8,16, 2,43 Hz, 1 H), 7,18 (br s, 1 H), 7,58 (dd, J=10,58, 8,16 Hz, 1 H), 8,28 (s, 2 H), 8,32 (s, 1 H), 8,81 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,03 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,30 (s, 1 H).
Ejemplo 151
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-fluoro-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 151
A. 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina, Comp. 151a
Se disolvió 2,3,6-trifluoropiridina (7 g, 52,60 mmol) en hidrato de hidrazina (5,374 g, 105,21 mmol) y EtOH (70 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h. El disolvente se eliminó y la mezcla se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (200 ml x 2). Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto. El residuo se recristalizó en EtOH para obtener el producto (7 g, 91,7 %) como un sólido amarillo claro.
B. 2-bromo-3,6-difluoropiridina, Comp. 151b
3,6-Difluoro-2-hidrazinilpiridina (2,5 g, 17,23 mmol) se disolvió en CHCb (100 ml) y el bromo se añadió gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 1 hora. Se añadió NaHCO3 sat. (40 ml) gota a gota y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó por FCC (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 100/0 a 85/15) para producir el compuesto del título (1,8 g, 53,9 %) como un aceite amarillo. C. 2-bromo-3-fluoro-6-hidrazinilpiridina, Comp. 151c
2-Bromo-3,6-difluoropiridina (1,8 g, 9,28 mmol) se disolvió en hidrato de hidrazina (1,394 g, 27,84 mmol) y MeCN (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 36 horas. El disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar el sólido marrón. El sólido se evaporó conjuntamente con tolueno tres veces para eliminar el agua y producir el compuesto del título (1,9 g, 99,4 %) como un sólido marrón.
D. 1-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 151d
2-Bromo-3-fluoro-6-hidrazinilpiridina (1,9 g, 9,22 mmol) se disolvió en etanol (15 ml), 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo,INT1se añadió (3,323 g, 13,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto como un aceite amarillo, que se purificó por FCC (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo desde 100/0 hasta 90/10) para producir el compuesto del título (2 g, 33,6 %) como un aceite amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 381,9.
E. Ácido 1-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 151e
Se disolvió 1-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (500 mg, 0,77 mmol) en THF (5 ml) y agua (5 ml). Se añadió hidróxido de litio (185,4 mg, 7,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 5 usando HCl (5-6 N), se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentraron los filtrados a presión reducida para proporcionar un compuesto del título bruto (350 mg, 93,5 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 356,0.
F. 1-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-W-(5-cloro-6-(2H- -1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 151f
Ácido 1-(6-Bromo-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazolo-4-carboxílico (350 mg, 0,72 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina,INT2(141,6 mg, 0,72 mmol), piridina (443,9 mg, 2,90 mmol) se disolvieron en CH2Cb (10 ml) y se añadió oxicloruro de fósforo (149,2 mg, 0,97 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. Se añadió NaHCO3 sat. (30 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto como un aceite amarillo, que se purificó mediante FCC (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 100/0 a 0/100) para producir el compuesto del título (350 mg, 69,3 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 533,0.
G. W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-fluoro-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 151
1-(6-Bromo-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida (300 mg, 0,56 mmol), azet¡d¡n-3-ol (123,64 mg, 1,13 mmol), carbonato de ces¡o (551,6 mg, 1,69 mmol) se d¡solv¡ó en d¡oxano (10 ml) bajo atmósfera N2. Se añad¡ó tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o(0) (51,7 mg, 0,056 mmol) y 9,9-d¡met¡l-9H-xanteno-4,5-d¡¡l)b¡s(d¡fen¡lfosf¡na (65,3 mg, 0,11 mmol) y se ag¡tó a 100 °C durante 16 h. La mezcla comb¡nada se f¡ltró y los f¡ltrados se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el producto bruto como un sólido amarillo, que se purificó por HPLC preparat¡va (40 % a 70 % (v/v) CH3CN y H2O con h¡dróx¡do de amoníaco al 0,05 %) y se l¡of¡l¡zó a sequedad para proporc¡onar el compuesto del título (23 mg, 7,7 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 524,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,84 (br dd, J=8,56, 4,40 Hz, 2 H), 4,29 (br t, J=7,21 Hz, 2 H), 4,50 - 4,65 (m, 1 H), 5,72 (d, J=6,36 Hz, 1 H), 6,99 (dd,J=8,07, 1,96 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=11,25, 8,31 Hz, 1 H), 8,16 (s, 2 H) 8,32 (s, 1 H), 8,60 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 8,77 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 11,25 (br s, 1 H).
Ejemplo 152
N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 152
A. 1-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxam¡da, Comp. 152a
Ácido 1-(6-Bromo-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (350 mg, 0,76 mmol), 5-amino-2-[1,2,3] triazol-2-il-nicotinonitrilo,INT3(141,7 mg, 0,76 mmol), piridina (466,9 mg, 3,05 mmol) se disolvieron en CH2Cl210 ml) y se añadió oxicloruro de fósforo (361,3, 4,57 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. Se añadió NaHCO3 sat. (30 ml) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto como un aceite amarillo, que se purificó mediante FCC (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 100/0 a 0/100) para producir el compuesto del título (250 mg, 62,9 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z M+1: 524,0.
B. N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡din-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 152
1-(6-Bromo-5-fluoropirid¡n-2-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida (250 mg, 0,48 mmol), azetidin-3-ol (104,9 mg, 0,96 mmol), carbonato de cesio (467,9 mg, 1,44 mmol) se disolvió en dioxano (10 ml) bajo atmósfera N2. Se añadió tris^ibencilidenoacetona) dipaladio(0) (43,8 mg, 0,048 mmol) y 9,9-d¡met¡l-9H-xanteno-4,5-d¡¡l)b¡s(d¡fen¡lfosf¡na (55,4 mg, 0,096 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla combinada se filtró y los filtrados se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto como un sólido amarillo, que se purificó por HPLC preparativa (35 % a 65 % (v/v) CH3CN y H2O con hidróxido de amoníaco al 0,05 %) y se liofilizó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 14,7 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 515,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,88 (br dd, J=8,53, 4,77 Hz, 2 H), 4,32 (br t, J=7,28 Hz, 2 H), 4,56 - 4,67 (m, 1 H), 5,75 (d, J=6,53 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J=8,03, 2,26 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J=11,29, 8,28 Hz, 1 H), 8,27 - 8,39 (m, 3 H), 8,83 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 9,05 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 11,33 (br s, 1 H).
Ejemplo 153
4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -¡l)-3-met¡lp¡r¡d¡na 1-óxido, Comp. 153
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(3-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
(898 mg, 2 mmol) se agitó en DCM (50 ml). mCPBA (518 mg, 3 mmol) se añadió poco a poco. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h. Se añadió poco a poco mCPBA adicional (518 mg, 3 mmol). La agitación continuó durante 4 h. Se añadió poco a poco mCPBA adicional (518 mg, 3 mmol). La agitación continuó durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se trató con una solución de sulfito de sodio (1260 mg, 10 mmol) y la agitación continuó durante 15 min. La mezcla de reacción se trató con una solución de NaHCO3 (840 mg, 10 mmol) y se agitó durante 5 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM-MeOH (90/10). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (992 mg, 101 %). LCMS (ESI): masa calculada para C18H12C F 3N8O2464,1, m/z encontrada 465,1 [M+H]+.
Ejemplo 154 y Ejemplo 155
1-(2-cloro-5-met¡l-4-p¡r¡d¡l)-N-[5-cloro-6-(tr¡azol-2-¡l)-3-p¡r¡d¡l]-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 154
1-(2-cloro-3-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-N-(5-cloro-6-(2H- 1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 155
N-[5-doro-6-(triazol-2-il)-3-piridil]-1-(3-metil-1-oxido-piridin-1-ium-4-il)-5-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida (930 mg, 2 mmol) se agitó en POCI3 (30 ml) a 80 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se añadió lentamente a una solución acuosa de Na2CO3. Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18-OBD-10 ^m, 50 x 150 mm, fase móvil: Solución al 0,25 % de NH4HCO3 en agua, CH3CN). Las fracciones que contenían el compuesto se recogieron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante SFC de preparación (fase estacionaria: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, fase móvil: CO2, MeOH 0,4 iPrNH2) produciendo compuestos del título,Comp. 154(117 mg, 12 %): LCMS (ESI): masa calculada para C is H iiC ^N s O 482, m/z encontrada 483 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMOS) 5 ppm 2,08 (s, 3 H), 7,30 (s, 1 H), 7,94 (s, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,49 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,52 (br s, 1 H), 8,70 (d, J=1,0 Hz, 1 H) yComp. 155(123 mg, 13 %): LCMS (ESI): masa calculada para C18H11C2F3N8O 482, m/z encontrada 483 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,10 (s, 3 H), 7,20 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,93 (s, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 8,44 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,52 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,67 - 8,76 (m, 2 H). Ejemplo 156
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 156
Una mezcla de 1-(2-cloro-3-metil-4-piridil)-N-[5-cloro-6-(triazol-2-il)-3-piridil]-5-(trifluorometil)-pirazol-4-carboxamida (50 mg, 0,1 mmol), 3-hidroxiazetidina (14 mg, 0,2 mmol) y Cs2CO3 (63 mg, 0,2 mmol) en DMA (3 ml) se agitaron a 100 °C durante 104 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante SFC de preparación (fase estacionaria: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, fase móvil: CO2, EtOH 0,4 iPrNH2) produciendo el compuesto del título (20 mg, 40 %). LCMS (ESI): masa calculada para C21H17C F 3N9O2519, m/z encontrada 520 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,91 (s, 3 H), 3,84 - 3,91 (m, 2 H), 4,25 - 4,33 (m, 2 H), 4,75 - 4,84 (m, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 7,93 (s, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,50 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,62 (br s, 1 H), 8,73 (d, J=2,4 Hz, 1H).
Ejemplo 157
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-3-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 157
1-(2-cloro-3-metilpiridin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida (50 mg, 0,1 mmol), 3-hidroxiazetidina (14 mg, 0,2 mmol) y Cs2CO3 (63 mg, 0,2 mmol) en d Ma (3 ml) se agitaron a 100 °C durante 32 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante SFC de preparación (fase estacionaria: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, fase móvil: CO2, EtOH 0,4 iPrNH2) produciendo el compuesto del título (18 mg, 36 %). LCMS (ESI): masa calculada para C21H17C F 3N9O2519, m/z encontrada 520 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,82 (s, 3 H), 3,99 - 4,07 (m, 2 H), 4,37 - 4,48 (m, 2 H), 4,71 - 4,80 (m, 1 H), 6,65 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,93 (s, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 8,17 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,50 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,53 (br s, 1 H), 8,73 (d, J=1,0 Hz, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 anterior, al seleccionar y sustituir los reactivos, materiales de partida y métodos de purificación apropiados, y ajustar las temperaturas de reacción, los tiempos y otras variables o parámetros, según sea necesario o deseable, como sería fácilmente reconocido por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos (Ejemplos 158-165).
Ejemplo 158
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metilpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp.
158
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,06 (s, 3 H), 7,57 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 8,17 (s, 2 H), 8,63 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,66 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,81(d, J=2,21 Hz, 1 H), 11,21 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 449,0 Ejemplo 159
N-(5-cloro-6-(2H--1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-metilpiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida, Comp. 159
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,24 (s, 3 H), 8,00 (d, J=4,63 Hz, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 8,58 (s, 1 H), 8,63 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,81 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,35 (d, J=5,29 Hz, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 449,9
Ejemplo 160
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 160
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,32 (s, 1 H), 9,03 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,82 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,29 (s, 2 H), 7,99 (t, J=8,71 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J=8,60, 2,87 Hz, 1 H), 2,50 (br d, J=1,76 Hz, 3 H). LC-MS: (ES, m/z):
[M+1]- 458,0
Ejemplo 161
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 161
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,73 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,47 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 7,99 - 8,14 (m, 2 H), 7,93 (s, 2 H), 7,46 - 7,60 (m, 2 H), 2,56 (d, J=3,09 Hz, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 466,9
Ejemplo 162
N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(3,6-d¡dorop¡rid¡n-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 162
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,27 - 11,34 (m, 1 H), 8,99 - 9,07 (m, 1 H), 8,78 - 8,86 (m, 1 H), 8,54 - 8,59 (m, 1 H), 8,43 - 8,50 (m, 1 H), 8,24 - 8,30 (m, 2 H), 7,93 - 8,01 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 494,0 Ejemplo 163
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(3,6-d¡dorop¡rid¡n-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 163
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,32 (s, 1 H), 8,83 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,58 - 8,66 (m, 2 H), 8,46 (d, J=8,60 Hz, 1 H), 8,12 - 8,18 (m, 2 H), 7,97 (d, J=8,38 Hz, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 502,9
Ejemplo 164
1-(6-doro-3-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-dano-6-(2H -1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 164
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,34 (1 H, s), 9,04 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,83 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,70 (1 H, d, J=8,38 Hz), 8,59 (1 H, s), 8,28 (2 H, s), 8,17 (1 H, d, J=8,38 Hz). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 527,9
Ejemplo 165
1-(6-doro-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida, Comp. 165
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,30 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J=2,21 Hz), 8,70 (1 H, d, J=8,38 Hz), 8,63 (1 H, d, J=2,21 Hz), 8,60 (1 H, s), 8,18 (1 H, s), 8,16 (2 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 536,8
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 50 anterior, al selecc¡onar y sust¡tu¡r los react¡vos, mater¡ales de part¡da y métodos de pur¡f¡cac¡ón aprop¡ados, y ajustar las temperaturas de reacc¡ón, los t¡empos y otras var¡ables o parámetros, según sea necesario o deseable, como sería fác¡lmente reconoc¡do por los expertos en la técn¡ca, se prepararon los s¡gu¡entes compuestos (Ejemplos 166-174)
Ejemplo 166
1-(4-doro-2-met¡lfen¡l)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 2
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,01 (s, 3 H), 7,48 - 7,52 (m, 2 H), 7,63 (s, 1 H), 8,30 (s, 2 H), 8,47 (s, 1 H), 8,82 - 8,86 (m, 1 H), 9,04 - 9,08 (m, 1 H), 11,26 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 472,9
Ejemplo 167
N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 167
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,90 (d, J=1,76 Hz, 3 H), 7,31 - 7,40 (m, 1 H), 7,41 - 7,54 (m, 2 H), 8,29 (s, 2 H), 8,47 (s, 1 H), 8,83 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 9,05 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,26 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 457,0 Ejemplo 168
N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 168
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,97 (d, J=1,98 Hz, 3 H), 7,44 - 7,50 (m, 1 H), 7,55 (q, J=8,89 Hz, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 8,49 (s, 1 H), 8,85 (br d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,06 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,29 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 474,9
Ejemplo 169
N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(4-danofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 169
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,31 (1 H, s), 9,07 (1 H, d, J=2,51 Hz), 8,85 (1 H, d, J=2,51 Hz), 8,51 (1 H, s), 8,32 (2 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,83 (1 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 450,0
Ejemplo 170
N-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 170
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,03 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 7,27 (td, J=8,43, 2,76 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=9,48, 2,87 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J=8,71, 5,18 Hz, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 8,46 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 10,62 (s, 1 H), LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 471,0
Ejemplo 171
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(3-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 171
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,85 - 1,26 (m, 1 H), 1,90 (d, J=1,76 Hz, 4 H), 7,34 - 7,38 (m, 1 H), 7,44 -7,51 (m, 2 H), 8,17 (s, 2 H), 8,47 (s, 1 H), 8,63 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,81 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,21 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 466,1
Ejemplo 172
N-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 172
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,00 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 7,25 (td, J=8,54, 2,98 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J=9,59, 2,54 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J=8,49, 5,40 Hz, 1 H), 8,16 (s, 2 H) 8,41 (d, J=13,67 Hz, 2 H), 10,55 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z):
[M+1]+ 479,9
Ejemplo 173
N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1-(2,4,6-tr¡fluorofen¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp.
173
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,40 (br s, 1 H), 9,03 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,81 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,28 (s, 2 H), 7,67 (t, J=8,93 Hz, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 479,0
Ejemplo 174
N-(5-doro-6-(2H1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 174
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,96 (d, J=2,21 Hz, 3 H), 7,43 - 7,49 (m, 1 H), 7,54 (q, J=9,11 Hz, 1 H), 8,18 (s, 2 H), 8,49 (s, 1 H), 8,64 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,82 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,24 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 483,9
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento descrito en el Ejemplo 56, 139 o 141 anterior, al selecc¡onar y sust¡tu¡r los react¡vos, materiales de part¡da y métodos de pur¡f¡cac¡ón aprop¡ados, y ajustar las temperaturas de reacc¡ón, los t¡empos y otras variables o parámetros, según sea necesario o deseable, como sería fác¡lmente reconoc¡do por los expertos en la técn¡ca, se prepararon los s¡gu¡entes compuestos (175-201).
Ejemplo 175
1-(6-am¡no-3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 175
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,25 (s, 1 H), 9,06 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,25 - 8,30 (m, 2 H), 7,72 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 6,72 (br s, 2 H), 6,67 - 6,70 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 474,9 Ejemplo 176
1-(6-am¡no-4-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida, Comp. 176
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,35 (s, 1 H), 9,08 - 9,11 (m, 1 H), 8,85 - 8,88 (m, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 2,26 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 455,0
Ejemplo 177
1-(6-am¡no-5-danop¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 177
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,59 (s, 3 H), 7,00 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,32 (s, 2 H), 8,15 (d, J=7,94 Hz, 1 H), 8,27 (s, 2 H), 8,36 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 10,65 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480,0
Ejemplo 178
1-(6-am¡no-5-danop¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 178
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,50 (s, 3 H), 7,01 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,31 (s, 2 H), 8,12 - 8,19 (m, 3 H), 8,37 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 10,61 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 488,9
Ejemplo 179
1-(6-am¡no-5-fluorop¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-doro-2-met¡l-6-(2H -1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 179
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,53 (s, 3 H), 6,72 (s, 2 H), 6,81 (dd, J=8,05, 2,54 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=10,47, 8,27 Hz, 1 H), 8,18 (s, 2 H), 8,33 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 10,57 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 481,9
Ejemplo 180
1-(6-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp.
180
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,682 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,421 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 7,977 (s, 1 H), 7,874 (s, 2 H), 7,807 (s, 1 H), 7,572 (t, J=8,05 Hz, 1 H), 6,904 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 6,540 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 4,573 (br s, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 449,9
Ejemplo 181
1-(6-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-bromo-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 181
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,50 (br s, 3 H), 6,71 (s, 2 H), 6,79 (dd, J=8,05, 2,54 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J=10,36, 8,16 Hz, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 8,33 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 10,55 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 527,8 Ejemplo 182
1-(6-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 182
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,63 (s, 3 H), 6,73 (s, 2 H), 6,81 (dd, J=8,05, 2,54 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=10,47, 8,05 Hz, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 8,35 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 10,63 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 472,9
Ejemplo 183
1-(6-am¡no-3-dorop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 183
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,84 - 11,22 (m, 1 H), 8,78 - 8,85 (m, 1 H), 8,59 - 8,66 (m, 1 H), 8,44 - 8,52 (m, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 7,67 - 7,75 (m, 1 H), 6,70 - 6,76 (m, 2 H), 6,66 - 6,70 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 483,9 Ejemplo 184
1-(6-am¡no-5-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 184
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,10 (s, 3 H), 6,15 (s, 2 H), 6,71 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 8,31 (s, 1 H), 8,61 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 11,17 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 463,9 Ejemplo 185
1-(6-am¡no-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 185
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,88 (s, 3 H), 6,63 (d, J=8,28 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,53 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,46 (s, 1 H), 8,67 (d, J=2,01 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=2,01 Hz, 1 H), 11,21 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 463,9 Ejemplo 186
1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 186
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,63 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,28 (s, 2 H), 7,55 (d, J=11,03 Hz, 1 H), 6,50 (s, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 1,87 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 486,9
Ejemplo 187
1-(6-am¡no-3-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 187
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,22 (1 H, s), 9,06 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,84 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,47 (1 H, s), 8,29 (2 H, s), 7,92 (1 H, d, J=8,82 Hz), 7,31 (2 H, br s), 6,75 (1 H, d, J=8,60 Hz). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 508,9 Ejemplo 188
1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 188
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,71 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 7,55 (d, J=11,03 Hz, 1 H), 6,50 (s, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 1,87 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 495,9
Ejemplo 189
N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(6-(met¡lam¡no)p¡ridm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 189
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,78 (s, 3 H), 6,61 (d, J=8,25 Hz, 1 H), 6,82 (d, J=7,47 Hz, 1 H), 7,62 (t, J=7,79 Hz, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 8,34 (s, 1 H), 8,84 (d, J=2,18 Hz, 1 H), 9,06 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 11,33 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 455,0
Ejemplo 190
1-(6-am¡no-4-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 190
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,48 (1 H, s), 9,12 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,88 (1 H, d, J=2,65 Hz), 8,58 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 8,26 - 8,30 (2 H, m), 6,86 (1 H, s), 1,97 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 455,0
Ejemplo 191
1-(6-am¡no-4-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida, Comp. 191
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,19 (br s, 1H), 8,82 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,44 (br d, J=9,9 Hz, 1H), 1,87 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 464,0
Ejemplo 192
1-(6-am¡no-3-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 192
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,15 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,63 (1 H, d, J=2,20 Hz), 8,46 (1 H, s), 8,16 (2 H, s), 7,92 (1 H, d, J=8,82 Hz), 7,31 (2 H, br s), 6,74 (1 H, d, J=8,38 Hz). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 517,9 Ejemplo 193
1-(6-am¡no-5-fluorop¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-doro-2-met¡l-4-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)feml)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 193
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,29 (s, 3 H), 6,68 (s, 2 H), 6,77 (dd, J=8,05, 2,54 Hz, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8,12 (s, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 10,26 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 481,1
Ejemplo 194
1-(6-am¡nop¡rid¡n-3-¡l)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 194
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,79 - 6,90 (m, 1 H), 7,83 (br d, J=9,26 Hz, 1 H), 8,25 (br s, 1 H), 8,28 (s, 2 H), 8,45 (s, 1 H), 8,85 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 9,08 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,34 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 441,0 Ejemplo 195
1-(6-am¡no-5-fluorop¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-c¡ano-2-met¡l-4-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)feml)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida, Comp. 195
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,42 (s, 3 H), 6,68 (br s, 2 H), 6,78 (dd, J=8,05, 2,54 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J=10,58, 8,16 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,24 (s, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 10,35 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z):
[M+1]+ 471,9
Ejemplo 196
1-(6-am¡no-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(5-c¡ano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 196
RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 9,04 (br s, 1 H), 8,87 (br s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,12 (s, 2 H), 7,55 (br d, J=9,04 Hz, 1 H), 6,65 (br d, J=8,60 Hz, 1 H), 2,09 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 455,0
Ejemplo 197
1-(6-am¡no-5-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-c¡ano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 197
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,10 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 6,12 (br s, 2 H), 6,72 (d, J=7,28 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=7,50 Hz, 1 H), 8,29 (s, 3 H), 8,65 (s, 1 H), 10,56 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 469,0
Ejemplo 198
2-am¡no-6-(4-((5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)n¡cot¡nam¡da, Comp. 198
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,51 - 2,52 (m, 3 H), 6,92 (d, J=7,94 Hz, 1 H), 7,49 (br s, 3 H), 8,07 (br s, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 8,19 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 10,59 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 506,9 Ejemplo 199
1-(2-am¡no-3-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida, Comp. 199
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,70 (s, 3 H), 6,31 (s, 2 H), 6,61 (d, J=5,29 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=5,29 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,46 (s, 1 H), 8,65 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,82 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 11,20 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z):
[M+1]+ 463,9
Ejemplo 200
1-(6-am¡no-5-dorop¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-dano-2-met¡l-6-(277-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 200
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,62 (br s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 7,87 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 6,79 (s, 2 H), 2,64 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 488,9
Ejemplo 201
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1-(6-dano-2-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 201
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,27 (3 H, s), 8,16 (2 H, s), 8,19 (1 H, d, J=8,07 Hz), 8,36 (1 H, d, J=8,07 Hz), 8,56 (1 H, s), 8,63 (1 H, d, J=1,96 Hz), 8,80 (1 H, d, J=2,20 Hz), 11,21 (1 H, br s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 474,1 Ejemplo 202
1-(6-bromop¡rid¡n-2-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 202
A. 1-(6-bromopiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, Comp. 202a
Una solución de 2-bromo-6-hidrazinpiridina (10 g, 53 mmol) y 2-(etoximetileno)-4,4-trifluoro-3-oxobutirato (16,6 g, 69 mmol) en etanol (150 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo relación 80/20 a 50/50). El solvente se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título (21,6 g, 100 %).
B. Ácido 1 -(6-bromopiridin-2-il)-5-trifluorometil) -1H-pirazol-4-carboxílico, Comp. 202b
1-(6-bromopiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (10 g, 27, 5 mmol) y etanol (20 ml) se agitaron a temperatura ambiente. Se añadió lentamente una solución de NaOH (3,3 g, 82,5 mmol) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y se ajustó a pH 3 con HCl 1 N. La mezcla de reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (9,1 g, 98,5 %)
C. 1-(6-bromopiridin-2-il)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 202
Ácido 1-(6-Bromopiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxílico (0,92 g, 2,75 mmol), 5-cloro-6-(triazol-2-il) piridin-3-amina (0,65 g, 3,3 mmol) y piridina (1,2 g, 13,75 mmol) en DCM (4 ml) se agitaron a temperatura ambiente. Se añadió POCb (1 g, 8,25 mmol) gota a gota a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se desecaron MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18-OBD-10 pm, 50 x150 mm, fase móvil: Solución al 0,25 % de NH4HCO3 en agua, CH3CN). Las fracciones puras se recogieron, se evaporaron y el residuo se agitó en diisopropilo, se recogió por filtración, y se secó para producir el compuesto del título (443 mg, 31,5 %). LCMS (ESI): masa calculada para C17HgBrClF3NsO 512, m/z encontrada 515 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,61 - 7,67 (m, 1 H), 7,70 - 7,75 (m, 1 H), 7,77 - 7,84 (m, 1 H), 7,93 (s, 2 H), 8,06 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,48 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,69 (d, J=2,4 Hz, 1 H).
Ejemplo 203
(*R)- N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-metil-2-(tetrahidrofuran-2-il)piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 203
(*S)- N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5-metil-2-(tetrahidrofuran-2-il)piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 204
Una mezcla de THF(1422 mg, 20 mmol), CH3CN (10 ml), agua (5 ml), 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3-metilpiridina 1-óxido (448 mg, 1 mmol), TFA (0,076 ml, 1 mmol) y persulfato de amonio (1140 mg, 5 mmol) se pesó en un vial de 20 ml.
(IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)PF6 (56 mg, 0,05 mmol) se añadió sucesivamente. La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min y se selló. La reacción se agitó bajo irradiación con LED azul a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se desecaron sobre MgSO4, se filtraron, y el filtrado se concentró hasta secarse. Se realizó una purificación a través de CFS de preparación (fase estacionaria: Chiralcel Daicel OJ 20 * 250 mm, fase móvil: CO2, EtOH 0,4 iPrNH2) produciendoComp.
203(53 mg, 10,2 %): LCMS (ESI): masa calculada para C22H18C F 3N8O2518,1, m/z encontrada 519 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,90 - 2,12 (m, 6 H), 2,47 (td, J=6,8, 4,3 Hz, 1 H), 3,94 - 4,01 (m, 1 H), 4,03 -4,11 (m, 1 H), 5,08 (dd, J=7,3, 6,1 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,94 (s, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 8,49 (br s, 1 H), 8,53 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,73 (d, J=2,4 Hz, 1 H) yComp. 204(54 mg, 10,4 %): LCMS (ESI): masa calculada para C22H18CIF3N8O2518,1, m/z encontrada 519 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,91 - 2,06 (m, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,43 - 2,52 (m, 1 H), 3,93 - 4,01 (m, 1 H), 4,03 - 4,10 (m, 1 H), 5,08 (dd, J=7,3, 5,7 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,94 (s, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 8,48 - 8,51 (m, 2 H), 8,60 (s, 1 H), 8,73 (d, J=2,4 Hz, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 203 anterior, al seleccionar y sustituir los reactivos, materiales de partida y métodos de purificación apropiados, y ajustar las temperaturas de reacción, los tiempos y otras variables o parámetros, según sea necesario o deseable, como sería fácilmente reconocido por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos (205-206).
Ejemplo 204
(*S)-1-(2-(1,4-dioxan-2-il)-5-metilpiridin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 205
LCMS (ESI): masa calculada para C22H18CIF3N8O3534,1, m/z encontrada 535 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,10 (s, 3 H), 3,48 (dd, J=11,6, 10,0 Hz, 1 H), 3,64 - 3,76 (m, 1 H), 3,78 - 3,86 (m, 1 H), 3,90 - 3,99 (m, 2 H), 4,22 (dd, J=11,4, 2,8 Hz, 1 H), 4,80 (dd, J=10,0, 2,6 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,94 (s, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,48 - 8,56 (m, 2 H), 8,59 (s, 1 H), 8,73 (d, J=2,0 Hz, 1 H).
Ejemplo 205
(*R)-1-(2-(1,4-dioxan-2-il)-5-metilpiridin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Comp. 206
LCMS (ESI): masa calculada para C22H18CIF3N8O3534,1, m/z encontrada 535 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,10 (s, 3 H), 3,48 (dd, J=11,4, 10,2 Hz, 1 H), 3,66 - 3,75 (m, 1 H), 3,78 - 3,86 (m, 1 H), 3,91 - 3,99 (m, 2 H), 4,22 (dd, J=11,4, 2,8 Hz, 1 H), 4,80 (dd, J=9,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,94 (s, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,46 - 8,53 (m, 2 H), 8,59 (s, 1 H), 8,73 (d, J=2,0 Hz, 1 H).
Ejemplo 206
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(6-(furan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 207
1-(6-Bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (103 mg, 0,2 mmol), éster de p¡nacol del ác¡do 2-furanborón¡co (58 mg, 0,3 mmol) y K3PO4 (85 mg, 0,4 mmol) se suspend¡eron en d¡oxano (20 ml) y agua (3 ml). Se añad¡ó PdCh(dppf). CH2Cl2 (16,5 mg, 0,02 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla se vert¡ó en 20 ml de agua. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3x) y la capa orgán¡ca se lavó con agua (10 ml), se secó con MgSO4, se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HpLC de preparac¡ón (fase estac¡onar¡a: RP XBr¡dge Prep C18-OBD-10 pm, 50 x150 mm, fase móv¡l: Soluc¡ón al 0,25 % de NH4HCO3 en agua, CH3CN. Se real¡zó una segunda pur¡f¡cac¡ón a través de CFS de preparac¡ón (fase estac¡onar¡a: Ch¡ralpak Da¡cel AD 20 * 250 mm, fase móv¡l: CO2, EtOH 0,4 ¡PrNH2) produc¡endo el compuesto del título (52 mg, 52 %). LCMS (ESI): masa calculada para C21H12C F 3N8O2500, m/z encontrada 501,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,55 - 6,60 (m, 1 H), 7,12 - 7,17 (m, 1 H), 7,56 (dd, J=1,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J=8,1,0,8 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=7,7, 0,8 Hz, 1 H), 7,91 - 7,99 (m, 3 H), 8,04 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,48 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=2,0 Hz, 1 H).
Ejemplo 207
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(6-(5,6-d¡h¡dro-1,4-d¡ox¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, Comp. 208
1-(6-Bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (103 mg, 0,2 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1,4-d¡ox¡na (63,5 mg, 0,3 mmol) y K3PO4 (85 mg, 0,4 mmol) se suspend¡eron en d¡oxano (20 ml) y agua (3 ml). Se añad¡ó PdCh(dppf). CH2Cl2 (16,5 mg, 0,02 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla se vert¡ó en 20 ml de agua. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3x) y la capa orgán¡ca se lavó con agua (10 ml), se secó sobre MgSO4, f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró hasta sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de preparac¡ón (fase estac¡onar¡a: RP XBr¡dge Prep C18-OBD-10 pm, 50 x150 mm, fase móv¡l: Soluc¡ón al 0,25 % de NH4HCO3 en agua, CHsCN), proporc¡onando el compuesto del título (52 mg, 50 %). LCMS (ESI): masa calculada para C21H14C F 3N8O3518,1, m/z encontrada 519,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 4,18 - 4,23 (m, 2 H), 4,25 - 4,32 (m, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 7,48 (dd, J=10,8, 7,9 Hz, 2 H), 7,85 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 7,92 (s, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,49 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=2,0 Hz, 1 H).
Ejemplos b¡ológ¡cos
Los ensayosin vitro¡ncluyen ensayos que determ¡nan la morfología celular, la expres¡ón de proteínas y/o la c¡totox¡c¡dad, la act¡v¡dad ¡nh¡b¡dora de enz¡mas y/o las consecuenc¡as func¡onales poster¡ores del tratam¡ento de células con compuestos de la invención. Pueden usarse ensayosin vitroalternativos o adicionales para cuantificar la capacidad del inhibidor para unirse a moléculas de proteína o ácido nucleico dentro de la célula.
La unión del inhibidor puede medirse radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo inhibidor/molécula diana y determinando la cantidad de radiomarcaje unido. Como alternativa o adicionalmente, la unión del inhibidor puede determinarse realizando un experimento de competición en donde se incuban nuevos inhibidores con proteínas purificadas o ácidos nucleicos unidos a radioligandos conocidos. Las condiciones detalladas de los sistemas a modo de ejemplo para analizar un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención como inhibidores de MALT1 se exponen en los siguientes ejemplos biológicos.
Dichos ensayos son a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance de la invención. El experto puede apreciar que se pueden realizar modificaciones en los ensayos convencionales para desarrollar ensayos equivalentes o de otro tipo que se pueden emplear para evaluar de manera comparable la actividad o caracterizar de otro modo compuestos y/o composiciones tal como se describe en el presente documento.
Ensayos in vitro
Ejemplo biológico 1
Ensayo bioquímico de proteasa MALT1
Se evaluó la actividad de la proteasa MALT1 en un ensayo invitrousando un tetrapéptido como sustrato y proteína MALT1 de longitud completa (Strep-MALT1 (1-824)-His) purificada a partir de células de insectos infectadas con baculovirus. El tetrapéptido L<r>S<r>se acopla a A<m>C (7-amino-4-metilcumarina) y proporciona un sustrato fluorescente, extinguido para la proteasa MALT1 (SM Biochemicals). La escisión de AMC del resto de arginina produce un aumento de la fluorescencia de cumarina medida a 460 nm (excitación 355 nm). El tampón de ensayo final consistía en proteína FL MALT1 10 nM, Ac-LRSR-AMC 200 |jM, Tris 50 mM pH 7,5, citrato 0,6 M, DTT 1 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0,05 % y DMSO al 1,5 %. Se mancharon los compuestos de prueba a 50 nl en DMSO al 100%por pocillo de una Proxiplate 384 negra (Perkin Elmer). Las concentraciones del compuesto de prueba variaron de 30 ^M a 0,5 nM usando 11 etapas de dilución (1:3). Se midió la señal de fondo en los pocillos de control que contenían tampón de ensayo sin enzima que funciona como control bajo (LC). Se generaron valores altos de control (HC) usando la reacción con enzima pero sin tratamiento con compuesto. Los compuestos se preincubaron con la enzima MALT1 durante 50 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente se añadió el sustrato y se midió la fluorescencia en Labsystems fluoroskan a una excitación de 355 nm y una emisión de 460 nm para determinar el tiempo 0. Posteriormente, la reacción se incubó durante 4 horas a temperatura ambiente y se midió la fluorescencia. Para los cálculos de CI50, el punto de tiempo 0 se restó del punto de tiempo de 4 h para corregir cualquier posible autofluorescencia de los compuestos. La reacción enzimática fue lineal durante el período de incubación de 4 h. La caracterización del sustrato Ac-LRSR-AMC determinó la constante de Michaelis K<m>a 200 ^M.
Se calcularon los valores de CI50 usando la siguiente fórmula (Z prime debe ser > 0,5):
LC = mediana de los valores del control bajo
= control bajo: reacción sin enzima
HC = mediana de los valores del control alto
= control alto: reacción con enzima
% de efecto = 100-[(muestra-LC) / (HC-LC) x 100]
% de control = (muestra/HC) x 100
% de control mín. = (muestra-LC)/(HC-LC) x 100
Se ajustó una curva de ajuste óptimo mediante un método de mínimos cuadrados a la representación del % de control mín frente a la concentración de compuesto. A partir de esta, se puede obtener un valor de CI50 (concentración inhibitoria que provoca un 50 % de inhibición). También se obtuvo una estimación de la inclinación del gráfico en cuanto al coeficiente de Hill.
Cálculo de CI50:
y<= LB>+ ______UB LB________
j 1 Q(h(pConc-pIC50))
Con
y = respuesta estimada
UB = límite superior
LB = límite inferior
h = Hill
Se usa en “Adaptación de curva de respuesta a dosis de Lexis” Versión 1,0. Los datos resultantes se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2.
Ejemplo biológico 2
Producción de IL2 inducida por PMA en células Jurkat
Las células Jurkat se mantuvieron en medio RPMI 1640 completo que contenía suero bovino fetal al 10 %, HEPES 10 mM, 100 unidades/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. Antes del ensayo, los compuestos se hicieron diluciones en serie de 2 a 4 veces en DMSO. Se diluyó adicionalmente un volumen de 10 ul de compuesto diluido en DMSO en cada pocillo en 240 ul de RPMI1640 medio completo. Las células Jurkat se cosecharon por centrifugación a 1200 RPM durante 5 minutos, se lavaron una vez con medio RPMI 1640 y se suspendieron en medio RPMI 1640 completo fresco a una concentración de 1,25 x 106 célula/ml. Un volumen de 160 ul de células Jurkat (2 x 105 células) se sembraron en cada pocillo de placas de fondo de placa de 96 pocillos. Se añadió un volumen de 20 ul de compuesto diluido en RMPI 1640 en medio completo a cada pocillo y se incubó con células Jurkat durante 30 min a 37 °C en una incubadora de CO2 al 5 %. Se añadieron a cada pocillo un volumen 20 ul de PMA/Ionomicina diluido (81 nM/1,3 uM respectivamente, ebioscience, número de catálogo 00-4970-93) en RMPI 1640. Después de la incubación a 37 °C en incubadora de CO2 al 5 % durante 20 h, se recogieron los sobrenadantes. La concentración de IL-2 se evaluó mediante ELISA (IL2 Duoset, R&D Systems, número de catálogo DY202). La intensidad colorimétrica a 450 nm se leyó mediante el lector de placas Spectramax y se analizó con el software Softmax Pro. La viabilidad celular se evaluó mediante el kit Cell Titer Glo (Promega, número de catálogo G7571) mediante el uso del lector de luminiscencia Victor (Victor 3 V 4202938 por Perkin Elmer).
Los datos resultantes se muestran en la Tabla 3.
Ejemplo biológico 3
Ensayo de mesoescala de IL6/IL10 humana
La señalización de NFB regula la secreción de múltiples citocinas, incluyendo IL6 e IL10. Se midió la secreción de las citocinas IL6 e IL10 por células TMD8 o OCI-LY3 ABC-DLBCL usando un ensayo de mesoescala. La inhibición de la señalización de NFkB por inhibidores de MALT1 o BTK produce una disminución de la secreción de IL6/10.
Se propagaron las células TMD8 o OCI-LY3 en RPMI-1640 (Sigma Aldrich) complementado con suero bovino fetal al 10 % (HyClone), piruvato de sodio 1 mM (Invitrogen), L-glutamina 2 mM (Sigma Aldrich) y PenStrep al 1 % (Sigma Aldrich). El número de pases celulares no debe exceder los 30. Las células deben mantenerse entre 0,5 y 2,5 millones de células por ml durante el cultivo y las células deben complementarse cada 2-3 días con beta-mercaptoetanol 50 pM recién preparado. No se usó beta-mercaptoetanol durante el ensayo de mesoescala.
Para el ensayo de mesoescala, se sembraron 100.000 células TMD8 o OCI-LY3 por pocillo en placas de 96 pocillos de color negro con fondo transparente (Corning n.° 3904) y se añadieron los compuestos de prueba en 9 etapas de dilución (1:2) que varían de 15 pM a 58,6 nM (concentración de DMSO final del 0,3 %). Se usaron pocillos de control de DMSO para determinar la señal máxima (Control alto (HC)). El tratamiento con el inhibidor de BTK RN486 en un intervalo de dosis de 30 nM a 131 pM (9 diluciones de 1: 2) sirvió como control positivo para la inhibición de la vía NF<k>B y se usó para determinar la inhibición máxima (Control Bajo (LC)). Se incubaron los compuestos durante 24 h a 37 °C y CO2 al 5 % (volumen del ensayo es de 150 pl). T ras 24 h de incubación, se transfirieron 50 pl del sobrenadante a una placa MSD (kit V-Plex Proinflammation Panel 1 (humano), Mesoscale (MSD)) y se incubaron durante 2 h con agitación vigorosa (600 rpm) a temperatura ambiente. Después de la incubación, se lavaron las placas 3 veces con PBS Tween-20 al 0,05 % y se añadieron por pocillo 25 pl de solución de anticuerpo de detección (anticuerpos IL6 e IL10 en el diluyente 3 (MSD)) seguido de 2 h de incubación con agitación vigorosa (600 rpm) a temperatura ambiente.
Después de 3 lavados con PBS Tween-20 al 0,05 %, se incubaron las placas con 150 |jl de tampón de lectura T x2, y se leyeron en el generador de imágenes SECTOR. Los datos resultantes se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3.
Ejemplo biológico 4
Ensayos de proliferación Para evaluar los efectos antiproliferativos, los compuestos de prueba de inhibidor de MALT1 se probaron en ensayos de proliferación de 4 días mediante el uso de tres líneas celulares de DLBCL diferentes. Dos líneas celulares a BC-DLBCL con mutaciones activadoras en la ruta NFkB clásica se evaluaron (OCI-Ly3 (mutaciones CARD11, MYD88 y A20), TMD8 (mutaciones CD79B y MYD88), que generalmente son sensibles a la inhibición de la ruta NF<k>B. Una línea celular GCB-DLBCL (OCI-Ly7), que no ha demostrado tener señalización de NF<k>activa, sirvió como control negativo para excluir los compuestos con efectos citotóxicos generales.
Se propagaron las células OCI-Ly3 en RPMI-1640 (Sigma Aldrich) complementadas con suero bovino fetal al 10 % (HyClone), L-glutamina 2 mM (Sigma Aldrich) y PenStrep al 1 % (Sigma Aldrich). Se propagaron las células TMD8 en RPMI-1640 (Sigma Aldrich) complementado con suero bovino fetal al 10 % (HyClone), piruvato de sodio 1 mM (Invitrogen), L-glutamina 2 mM (Sigma Aldrich) y PenStrep al 1 % (Sigma Aldrich). Las células deben mantenerse entre 0,5 y 2,5 millones de células por ml durante el cultivo y las células deben complementarse cada 2-3 días con betamercaptoetanol 50 pM recién preparado. No se usa beta-mercaptoetanol durante el ensayo de proliferación. Se propagaron células OCI-Ly7 en IMDM (ThermoFisher) complementado con suero bovino fetal al 10 % (HyClone), L-glutamina 2 mM (Sigma Aldrich) y 50 pg/ml de gentamicina. Los números de pases celulares no debe exceder los 30. Para evaluar los efectos antiproliferativos, se aplicaron 400 nl de los compuestos de prueba por pocillo de placas de 96 pocillos (Costar, número de catálogo 3904). Se sembraron 10 000 células TMD8, 10000 de OCI-Ly3 o 2000 de OCI-Ly7 en 100 pl de medio por pocillo y se incubaron durante 4 días a 37 °C y con CO2 al 5 %. Los números de siembra celular se eligieron en base a las curvas de crecimiento para asegurar el crecimiento celular lineal. Después de 4 días de incubación, se añadieron 50 pl de reactivo CellTiterGLO (Promega) a cada pocillo y se midió la luminiscencia en Envision después de 10 min de incubación a temperatura ambiente.
Se calcularon los valores de CI50 usando la siguiente fórmula (Z prime debe ser > 0,5):
LC = mediana de los valores del control bajo
= control bajo: Reacción sin células
HC = mediana de los valores del control alto
= control alto: Reacción con células sin compuesto
% de efecto = 100-(muestra-LC) / (HC-LC) x 100
% de control = (muestra/HC) x 100
% de control mín. = (muestra-LC)/(HC-LC) x 100
Se ajustó una curva de ajuste óptimo mediante un método de mínimos cuadrados a la representación del % de control frente a la concentración de compuesto. A partir de esta, se puede obtener un valor de IC50 (concentración inhibitoria que provoca un 50 % de citotoxicidad). También se obtuvo una estimación de la inclinación del gráfico en cuanto al coeficiente de Hill.
Los datos resultantes se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4.
Ejemplo biológico 5
Estudios de eficacia tumoral
Las células tumorales del linfoma difuso de células B grandes OCI-Ly3 (DSMZ, número de catálogo ACC 761) se pueden mantener in vitro en medio RPMI complementado con suero bovino fetal inactivado por calor (10 % v/v) y L-Glutamina 2 mM 200 mM a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5 % en aire. Las células pueden subcultivarse rutinariamente una vez por semana. Las células que crecen en una fase de crecimiento exponencial pueden cosecharse y contarse, y la suspensión celular se diluye 1:1 en Matrigel™ (Factor de crecimiento de la membrana basal de la matriz reducido de Corning Matrigel™) para la inoculación de células tumorales.
Los ratones NSG machos(NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ)pueden inocularse por vía subcutánea con células OCI-Ly3 (10 x 106 células en medio:Matrigel™ 1:1 en un volumen de 200 j l) en la región inguinal de cada animal. El día de la inoculación de células tumorales se puede indicar como el día 0. Las mediciones del tumor se pueden controlar dos veces por semana comenzando siete días después de la implantación, hasta que el volumen tumoral medio es de 16 ±42 mm3 en cuyo punto los ratones pueden ser aleatorizados por el volumen tumoral en grupos de tratamiento. El compuesto o vehículo puede administrarse por vía oral de acuerdo con el peso corporal (5 ml/kg) una o dos veces al día hasta la terminación del estudio. Las mediciones tumorales y los pesos corporales pueden registrarse dos veces por semana.
Los criterios de valoración de los estudios son la inhibición del crecimiento tumoral, la carga tumoral máxima (tamaño de tumor individual igual al 10 % del peso corporal) y la pérdida de peso corporal mayor del 20 % del peso corporal de inicio del tratamiento. El porcentaje de cambio de peso corporal puede calcularse mediante el uso de la fórmula: Cambio de peso corporal = [(C-I)/I] *100 donde C es el peso corporal actual e I es el peso corporal al inicio del tratamiento. El tamaño del tumor se puede medir dos veces por semana en dos dimensiones usando un calibrador y el volumen se puede expresar en mm3 usando la fórmula: V=0,5axb2 donde a y b son los diámetros largos y cortos del tumor, respectivamente. La regresión tumoral completa (CR) se define como tumores que se reducen por debajo del límite de la palpación (20 mm3). La regresión tumoral parcial (PR) se define como tumores que se reducen en al menos la mitad del volumen tumoral inicial. Se requiere una duración mínima de CR o PR en tres o más mediciones de tumor sucesivas para un CR o PR para ser considerado duradero.
Las estadísticas de resumen, que incluyen la media y el error estándar de la media (SEM), se proporcionan para el volumen tumoral de diferencia en el volumen tumoral entre cada grupo en cada punto de tiempo se muestran en las tablas de estudio correspondientes. El análisis estadístico de la diferencia en el volumen tumoral entre los grupos puede evaluarse mediante el uso de un ensayo de medidas repetidas ANOVA de dos vías, seguido de la prueba de Tukey posprueba, mediante el uso de GraphPad Prism versión 6.
Aunque la memoria descriptiva anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1 -(4-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida;
    1-(4-doro-2-met¡lfeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-met¡lp¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(p¡ndm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-feml-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-fluoropmd¡n-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoropmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(p¡ndm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(p¡razm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(p¡nm¡d¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1- (5-danop¡ndm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(p¡ndm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-metox¡pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-metox¡pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(p¡nm¡d¡n-5-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-met¡lp¡ridm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-danop¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-danofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-danofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-met¡lp¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-met¡lp¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-met¡lp¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)-1-(p¡rid¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-fluoro-1-feml-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(p-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(m-tol¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(5-bromo-3-clorop¡rid¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-doro-5-c¡anopmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-doro-2-metox¡pmd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-dano-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-bromo-5-fluoropmd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1-(3-dano-5-fluoropmd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-1-(3,4-d¡dorop¡ridm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-dano-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-metox¡-3-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-doropmd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1(2-danopmdm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-metox¡pmd¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,3-d¡met¡lp¡ridm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-doro-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-doropmd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-doropmd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3-danopmd¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-doro-4-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,5-d¡dorop¡ridm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-bromo-4-fluorofen¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-doro-4-fluorofeml)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-([1,3]d¡oxolo[4,5-b]pmdm-7-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-([1,3]d¡oxolo[4,5-b]pmdm-7-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-metox¡feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(o-tol¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-am¡no-3-doropmdm-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-am¡no-3-doropmdm-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(benzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-doro-3,4-d¡fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-doro-3-fluorofeml)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-doro-4-metox¡pmd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-doro-4-metox¡pmd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3,5-d¡dorop¡ridm-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida;
    1-(5-doro-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-doro-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(5-doro-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-doro-4-fluoro-3-met¡lfeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-doro-4-fluoro-3-met¡lfeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-doro-3,4-d¡fluorofeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-(met¡lsulfoml)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-met¡l-4-(met¡lsulfoml)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1-2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-¡soprop¡lfeml)-5(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2,3-d¡met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-doro-5-fluorofeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-doro-5-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-metox¡feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-doro-3-fluorofeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-bromo-4-fluorofen¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2,3-d¡met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-dano-4-fluorofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-dano-4-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-fluoro-4-met¡lpmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-met¡lp¡ridm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1-(2,3,4-tnfluorofeml)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-doro-6-fluorofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-met¡lp¡ridm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-fluoro-6-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2,6-d¡doro-4-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-doro-4,6-d¡fluorofeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-doro-2-met¡lp¡nd¡n-3-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1-(2,3,4-tnfluorofeml)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-doro-6-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-doro-4,6-d¡fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-ddoprop¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2-fluoro-6-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,6-d¡doro-4-fluorofeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-doro-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-doro-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-doro-4-fluorofeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-doro-4-fluorofeml)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(3-doro-4-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-doro-4-c¡anofen¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(2,4-d¡fluorofeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-3-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-dorofeml)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1-,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(2,4-d¡fluorofeml)-5(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-(1-metox¡et¡l)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(4-am¡no-3-doropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(4-am¡no-3-doropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-fluoropmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(6-(met¡lammo)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(6-(fluoro)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(6-(met¡lammo)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡nop¡ridm-3-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(4-dano-2-met¡lfen¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(1-met¡M,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolm-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(1-met¡l¡ndol¡n-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-5-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1 H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(mdol¡n-4-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(1-met¡M,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolm-8-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxazm-8-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-il)-1-(1-oxo¡somdolm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida;
    1-(6-am¡nopmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-dano-4-fluorofeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmd¡n-3-il)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-il)-1-(2-dano-4-fluorofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-(met¡lt¡o)fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-(met¡lsulfoml)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-danop¡ndm-2-il)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-danop¡ndm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-3-met¡lpmdm-2-¡l)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-am¡no-5-met¡lpmdm-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-am¡no-3-met¡lpmdm-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-il)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-doropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluorometil)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluorometil)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡ndm-3-¡l)-1-(6-ammo-5-fluoropmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluorometil)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-am¡no-5-dorop¡ndm-4-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(2-am¡no-5-doropindm-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-(met¡lammo)pmdm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)pmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluorometil)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-il)-1-(5-fluoro-6-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)pmdm-2-¡l)-5-(tnfluorometil)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    4-(4-((5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3-met¡lp¡r¡d¡na 1-óx¡do;
    1-(2-doro-5-met¡l-4-pmd¡l)-W-[5-doro-6-(triazol-2-¡l)-3-p¡nd¡l]-5-(tnfluoromet¡l)p¡razol-4-carboxam¡da; 1-(2-doro-3-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)-5-met¡lpmdm-4-¡l)-5-(tnfluorometil)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(2-(3-h¡drox¡azet¡dm-1-¡l)-3-met¡lpmdm-4-¡l)-5-(tnfluorometil)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-il)-1-(3-met¡lp¡ridm-4-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(4-met¡lp¡ridaz¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(5-fluoro-6-met¡lpmd¡n-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,6-d¡dorop¡ridm-2-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-il)-1-(3,6-d¡dorop¡ridm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-doro-3-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluorometil)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-doro-3-(tnfluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pirid¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    1-(4-doro-2-met¡lfeml)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluoro-2-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-danofen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,2-tnazol-2-¡l)-1-(4-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-1-(4-fluoro-2-met¡lfeml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1-(2,4,6-tnfluorofeml)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1-(3,4-d¡fluoro-2-met¡lfeml)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-3-doropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-4-met¡lpmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-danop¡ndm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-danop¡ndm-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1 H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡nopmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-bromo-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-3-doropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-met¡lpmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-3-met¡lpmdm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-3-(tnfluoromet¡l)pmdm-2-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ndm-3-¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-fluoro-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1-(6-(met¡lammo)pmdm-2-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-4-met¡lpmdm-3-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-4-met¡lp¡ridm-3-¡l)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡nd¡n-3 - ¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-3-(tnfluoromet¡l)p¡ndm-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-doro-2-met¡l-4-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)fen¡l)-5-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡nopmdm-3-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-fluoropmdm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-4-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)feml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-2-met¡lpmdm-3-¡l)-W-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-met¡lp¡ridm-2-¡l)-W-(5-dano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)pmdm-3-¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1 H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    2-am¡no-6-(4-((5-cloro-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida;
    1-(2-am¡no-3-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-am¡no-5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-W-(5-c¡ano-2-met¡l-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(6-c¡ano-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    1-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-W-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    (*R)W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(5-met¡l-2-(tetrah¡drofuran-2-¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    (*S)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(5-met¡l-2-(tetrah¡drofuran-2-¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    (*S)-1-(2-(1,4-d¡oxan-2-¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡na-4-¡l)-W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    (*R)-1-(2-(1,4-d¡oxan-2-¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡na-4-¡l)-W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(6-(furan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da; y
    W-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(6-(5,6-d¡h¡dro-1,4-d¡ox¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da;
    o una forma sal¡na farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
  2. 2. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 y al menos uno de un portador farmacéut¡camente aceptable, un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable y un d¡luyente farmacéut¡camente aceptable.
  3. 3. La compos¡c¡ón farmacéut¡ca de la re¡v¡nd¡cac¡ón 2, en donde la compos¡c¡ón es una forma de dos¡f¡cac¡ón oral sól¡da.
  4. 4. La compos¡c¡ón farmacéut¡ca de la re¡v¡nd¡cac¡ón 2, en donde la compos¡c¡ón es un jarabe, un el¡x¡r o una suspens¡ón.
  5. 5. El uso de un compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 para la preparac¡ón de un med¡camento para tratar una enfermedad, síndrome, síndrome, trastorno o afecc¡ón selecc¡onada del grupo que cons¡ste en l¡nfoma d¡fuso de células B grandes (LDCBG), l¡nfoma de células del manto (LCM), l¡nfoma fol¡cular (LF) y l¡nfoma de tej¡do l¡nfo¡de asoc¡ado a la mucosa (LTLAM), artr¡t¡s reumato¡de (AR), artr¡t¡s psor¡ás¡ca (AP), psor¡as¡s (PS), col¡t¡s ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn, lupus er¡tematoso s¡stém¡co (LES), asma y enfermedad pulmonar obstruct¡va crón¡ca (EPOC), en un sujeto que lo neces¡ta.
  6. 6. Un compuesto como en la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, para su uso en un método para tratar un trastorno selecc¡onado del grupo que cons¡ste en l¡nfoma d¡fuso de células B grandes (LDCBG), l¡nfoma de células del manto (LCM), l¡nfoma fol¡cular (LF) y l¡nfoma de tej¡do l¡nfo¡de asoc¡ado a la mucosa (LTLAM), artr¡t¡s reumato¡de (AR), artr¡t¡s psor¡ás¡ca (AP), psor¡as¡s (PS), col¡t¡s ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn, lupus er¡tematoso s¡stém¡co (LES), asma y enfermedad pulmonar obstruct¡va crón¡ca (EPOC), en un sujeto que lo neces¡ta.
  7. 7. Un ¡nh¡b¡dor de MALT1 y un agente farmacéut¡co para su uso en un método para tratar una enfermedad, síndrome, afecc¡ón o trastorno, en donde d¡cha enfermedad, síndrome, afecc¡ón o trastorno se ve afectada por la ¡nh¡b¡c¡ón de MALT1, que comprende adm¡n¡strar a un sujeto que lo neces¡ta una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de (a) el ¡nh¡b¡dor de MALT1, y (b) el agente farmacéut¡co selecc¡onado del grupo que cons¡ste en un ¡nh¡b¡dor de BTK, un ¡nh¡b¡dor de SYK, un ¡nh¡b¡dor de PKC, un ¡nh¡b¡dor de la ruta de Pl3K, un ¡nh¡b¡dor de la fam¡l¡a de BCL, un ¡nh¡b¡dor de JAK, un ¡nh¡b¡dor de la qu¡nasa de PIM, un ant¡cuerpo de un¡ón a antígeno de l¡nfoc¡tos B, un agente de red¡recc¡ón de células ¡nmun¡tar¡as, un agente ¡nmunomodulador, un ant¡cuerpo ant¡-PD1 y un ant¡cuerpo ant¡-PD-L1; y en donde d¡cho ¡nh¡b¡dor de MALT1 es el compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1.
  8. 8. El ¡nh¡b¡dor de MALT1 y el agente farmacéut¡co para su uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 7, en donde el ¡nh¡b¡dor de BTK es ¡brut¡n¡b.
  9. 9. El ¡nh¡b¡dor de MALT 1 y el agente farmacéut¡co para su uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 7, en donde el ant¡cuerpo de un¡ón a antígeno de células B es r¡tux¡mab.
  10. 10. El ¡nh¡b¡dor de MALT1 y el agente farmacéut¡co para su uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 7, en donde el agente ¡nmunomodulador es daratumumab.
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