ES2966512T3 - Formas cristalinas de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazinil)-pirimidin-5-il)etan-1-amina y métodos de elaboración - Google Patents

Abstract

Formas cristalinas del compuesto (I): se describen sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de cualquiera de los anteriores. También se describen composiciones farmacéuticas que las comprenden, métodos para tratar trastornos y afecciones asociadas con alteraciones oncogénicas de KIT y PDGFRA usando las mismas, y métodos para preparar el Compuesto (I) y sus formas cristalinas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formas cristalinas de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazinil)-pirimidin-5-il)etan-1-amina y métodos de elaboración

Se explican en el presente documento formas cristalinas de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazin-il)pirimidin-5-il)etan-1-amina (compuesto (I)), sales farmacéuticamente aceptables de esta, y solvatos de cualquiera de las composiciones anteriores que comprenden esta, métodos de uso de esta, y procesos para elaborar el compuesto (I), incluyendo sus formas cristalinas. Las formas cristalinas del compuesto (I) pueden ser inhibidores selectivos de KIT, incluyendo proteínas mutantes del exón 17 y/o del exón 18 del PDGFRa.

La enzima KIT (también llamada CD117) es una tirosina cinasa receptora expresada en una amplia variedad de tipos celulares. La proteína receptora KIT pertenece a la familia de tirosina cinasa receptora (RTK) de clase III que también incluye las proteínas estructuralmente relacionadas PDGFRa (receptor A del factor de crecimiento derivado de plaquetas), PDGFRP, FLT3 (tirosina cinasa 3 similar a FMS) y CSF1R (receptor del factor 1 estimulante de colonias). La molécula KIT contiene un dominio extracelular largo, un segmento transmembrana y una porción intracelular. El ligando para KIT es factor de células madre (SCF, por sus siglas en inglés). Normalmente, el factor de células madre (SCF) se une a KIT y lo activa induciendo dimerización, autofosforilación e iniciación de señalización corriente abajo. En varios tipos de tumores, sin embargo, las mutaciones de activación somática en KIT impulsan la actividad constitutiva independiente del ligando.

Las mutaciones KIT generalmente se producen en el ADN que codifica el dominio yuxtamembrana (exón 11). Las mutaciones KIT también se producen, con menor frecuencia, en los exones 7, 8, 9, 13, 14, 17 y 18. Las mutaciones hacen que KIT funcione independientemente de la activación por SCF, lo que conduce a una alta tasa de división celular y posiblemente a inestabilidad genómica. Se ha implicado KIT mutante en la patogenia de varios trastornos y afecciones, por ejemplo, mastocitosis, tumores del estroma gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés), leucemia mielógena aguda (LMA), melanoma y seminoma.

Los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR, por sus siglas en inglés) estructuralmente relacionados son receptores de tirosina cinasa de superficie celular para miembros de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés). Las subunidades a y P del PDGF regulan la proliferación celular, la diferenciación celular, el crecimiento celular y el desarrollo celular. Las alteraciones en las subunidades a y P del PDGF(p. ej.,mutaciones) están asociadas con muchas enfermedades, incluyendo algunos cánceres. Por ejemplo, se ha encontrado una mutación D842V del exón 18 de PDGFRa en un subconjunto distinto de GIST, típicamente del estómago. La mutación D842V también está asociada con resistencia al inhibidor de tirosina cinasa. Es más, otras mutaciones en el exón 18 tales como D842I de PDGFRa y D842Y de PDGFRa están asociadas con la activación constitutiva independiente del ligando de PDGFRa. En el GIST, se han identificado mutaciones de ganancia de función (tales como, por ejemplo, D842I, D842V y D842Y de PDGFRa) que confieren activación constitutiva independiente del ligando de señalización de PDGFRa como impulsores de enfermedad.

El compuesto (I), las sales farmacéuticamente aceptables de este, y los solvatos de cualquiera de los anteriores pueden inhibir KIT y/o PDGFRa y ser útiles en el tratamiento de trastornos de mastocitos tales como mastocitosis, y trastornos y afecciones asociadas con alteraciones oncogénicas en KIT y PDGFRa. El compuesto (I) se explica en el Ejemplo 7 del documento WO 2015/057873 y tiene la siguiente estructura:

El procedimiento descrito en el documento WO 2015/057873 para producir el Compuesto (I) usa cromatografía de fluido supercrítico quiral (SFC, por sus siglas en inglés) para separar los enantiómeros en la etapa final. En general, las separaciones cromatográficas no son deseables para procesos de fabricación a gran escala. Asimismo, se observaron trazas de impurezas en la RMN de 1H del Compuesto (I) obtenida mediante el procedimiento descrito en el documento WO 2015/057873.

Las formas cristalinas de compuestos bioactivos, tales como el Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores, son de interés en la industria farmacéutica, donde las formas cristalinas pueden ser deseables o incluso requeridas para el desarrollo farmacéutico. Las formas cristalinas se producen cuando la misma composición de materia se cristaliza en disposiciones de red diferentes, que resulta en distintas propiedades termodinámicas y estabilidades específicas para cada forma cristalina. Cada forma cristalina única se conoce como un “polimorfo”. Las formas cristalinas también pueden incluir diferentes solvatos (por ejemplo, hidratos) del mismo compuesto. Aunque los polimorfos de una sustancia dada tienen la misma composición química, pueden diferir entre sí con respecto a al menos una propiedad física, química y/o farmacéutica, tal como solubilidad, disociación, densidad verdadera, disolución, punto de fusión, hábito o morfología de los cristales, comportamiento de compactación, tamaño de partícula, propiedades de flujo y/o estabilidad en estado sólido.

La forma de estado sólido de un compuesto bioactivo a menudo determina su facilidad de preparación, facilidad de aislamiento, higroscopicidad, estabilidad, solubilidad, estabilidad durante el almacenamiento, facilidad de formulación, tasa de disolución en fluidos gastrointestinales, y biodisponibilidadin vivo. Por ejemplo, si se usa una forma cristalina inestable durante la fabricación a gran escala, la morfología del cristal puede cambiar durante la fabricación y/o almacenamiento, dando como resultado problemas de control de calidad e irregularidades de la formulación. Las formas cristalinas inestables pueden afectar el desarrollo de un producto farmacéutico para uso humano. Por lo tanto, cualquier cambio en el estado sólido de un compuesto bioactivo que mejore su estabilidad física o química puede impartir una ventaja significativa sobre formas menos estables del mismo compuesto.

Asimismo, es crítico que las formas cristalinas que se vayan a usar como principios activos (API, por sus siglas en inglés) en composiciones terapéuticas sean sustancialmente puras. Específicamente, las formas cristalinas sustancialmente puras están exentas de impurezas de reacción, materiales de partida, reactivos, productos secundarios, disolventes no deseados y/u otras impurezas de procesamiento que surgen de la preparación y/o aislamiento y/o purificación de la forma cristalina particular.

Todavía no es posible predecir si un compuesto, sal o hidrato particular de un compuesto formará una forma cristalina, cuántas formas cristalinas diferentes habrá, si cualquiera de tales formas cristalinas será adecuada para uso comercial en una composición farmacéutica o qué forma o formas cristalinas mostrarán propiedades deseables. Debido a que diferentes formas cristalinas pueden poseer diferentes propiedades, también son deseables procesos reproducibles para producir una forma cristalina sustancialmente pura,es decir,no una mezcla de formas, incluyendo procesos de fabricación a gran escala, para compuestos bioactivos para usar en productos farmacéuticos.

Por consiguiente, existe la necesidad de nuevas formas cristalinas que sean útiles para tratar trastornos de mastocitos asociados con KIT mutante/oncogénico y PDGFRA, incluyendo mastocitosis, y trastornos y afecciones asociados con KIT mutante/oncogénico y alteraciones de PDGFRA, por ejemplo, Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de estos, y solvatos de cualquiera de los anteriores.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a la forma A cristalina del Compuesto (I) como se define en las reivindicaciones adjuntas, métodos para preparar dicha forma cristalina, y composiciones farmacéuticas que comprenden dicha forma cristalina. La presente invención también se refiere a dicha forma A cristalina del Compuesto (I) o composiciones que la comprenden para su uso en métodos de tratamiento de mastocitosis, tumor del estroma gastrointestinal y leucemia mielógena aguda.

En más detalle, la presente invención proporciona la forma A cristalina del Compuesto (I):

caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos tres valores de dos theta seleccionados de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, y 21.6 ± 0.2; o caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos siete valores de dos theta seleccionados de 11.5 ±0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7± 0.2, 18.1 ±0.2, 20.0 ± 0.2, 21.6 ±0.2, 23.1 ± 0.2, 23.9 ± 0.2, 25.9 ± 0.2 y 30.7 ± 0.2. Según la presente invención, la forma A cristalina puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos ocho valores de dos theta seleccionados de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.9 ± 0.2, 25.9 ± 0.2, y 30.7 ± 0.2; o un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de dos valores de dos theta de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.9 ± 0.2, 25.9 ± 0.2, y 30.7 ± 0.2; o un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta de 11.5 ±0.2, 15.4 ±0.2, 16.7 ± 0.2, 20.0 ± 0.2 y 21.6 ± 0.2. La forma A cristalina también puede caracterizarse según la invención por un termograma DSC que tiene un evento endotérmico con una señal a una temperatura de 194 °C a 195 °C o una temperatura de comienzo de 193 °C. Según la presente invención, la forma A cristalina del Compuesto (I) puede prepararse mediante un proceso que comprende disolver el Compuesto (I) en una mezcla de acetona y agua para obtener una suspensión; calentar la suspensión a una temperatura de 40 °C a 50 °C para obtener una disolución; y enfriar la disolución.

La presente invención también proporciona un método para preparar la forma A cristalina del Compuesto (I), que comprende disolver el Compuesto (I) en una mezcla de acetona y agua para obtener una suspensión;

calentar la suspensión a una temperatura de 40 °C a 50 °C para obtener una disolución; y

enfriar la disolución.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende:

al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y

la forma A cristalina del Compuesto (I) de la invención.

La presente invención también proporciona dicha forma A cristalina del Compuesto (I), o dicha composición farmacéutica que la comprende, para su uso en un método de tratamiento de la mastocitosis, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma A cristalina o composición farmacéutica. Según la invención, la mastocitosis puede seleccionarse entre mastocitosis cutánea (MC) y mastocitosis sistémica (MS), que a su vez puede seleccionarse entre mastocitosis sistémica indolente (MSI), mastocitosis sistémica latente (MSL) y mastocitosis sistémica avanzada (MSav). Según la invención, la mastocitosis sistémica puede ser mastocitosis sistémica avanzada (MSav), y la forma A cristalina del Compuesto (I) puede administrarse una vez al día en una cantidad terapéuticamente eficaz de 200 mg. Alternativamente, la mastocitosis sistémica puede ser mastocitosis sistémica indolente (MSI) o mastocitosis sistémica latente (MSL), y la forma A cristalina del Compuesto (I) puede administrarse una vez al día en una cantidad terapéuticamente eficaz de 10 mg a 25 mg.

La presente invención también proporciona dicha forma A cristalina del Compuesto (I), o dicha composición farmacéutica que la comprende, para su uso en un método de tratamiento del tumor del estroma gastrointestinal, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma A cristalina o composición farmacéutica. Según la invención, el tumor del estroma gastrointestinal puede caracterizarse por una mutación en el exón 18 en PDGFRa. Adicional o alternativamente, la forma A cristalina del Compuesto (I) puede administrarse una vez al día en una cantidad terapéuticamente eficaz de 300 mg.

La presente invención también proporciona dicha forma A cristalina del Compuesto (I), o dicha composición farmacéutica que la comprende, para su uso en un método de tratamiento de leucemia mielógena aguda, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma A cristalina o composición farmacéutica.

Con la siguiente descripción detallada se explican las formas B, C, O, T, Tr y H cristalinas del Compuesto (I), cuya preparación se describe en los Ejemplos de referencia 2 a 7. Esas formas cristalinas no son según la invención.

Cualquier referencia a los métodos de tratamiento a lo largo de la descripción de la presente invención, así como la descripción más amplia, debe interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para su uso en esos métodos.

Descripción detallada

Se explican generalmente en el presente documento formas cristalinas novedosas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores, composiciones que los comprenden, y métodos para usarlos y elaborarlos. De manera importante, las formas cristalinas del Compuesto (I) para uso farmacéutico están sustancialmente exentas de impurezas. Las formas cristalinas novedosas explicadas en el presente documento pueden tener propiedades que sean útiles para la fabricación a gran escala, formulación farmacéutica y/o almacenamiento. Las formas cristalinas novedosas explicadas en el presente documento pueden consistir en una forma cristalina. Las formas cristalinas son sustancialmente puras. También se explican en el presente documento métodos novedosos para elaborar el Compuesto (I).

La explicación también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: un excipiente farmacéuticamente aceptable; y al menos una forma cristalina que se elige de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores. En realizaciones de la invención, al menos una forma cristalina es la forma A cristalina del Compuesto (I). Más generalmente, al menos una forma cristalina puede ser la forma B cristalina del Compuesto (I), la forma C cristalina del Compuesto (I), la forma O cristalina del Compuesto (I), la forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I), la forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I), o la forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I). Las formas B, C, O, T, Tr y H cristalinas no son según la invención.

La explicación también se refiere a métodos para tratar a un paciente que necesita un KIT o inhibidor de PDGFRa mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una forma cristalina seleccionada de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores. En realizaciones de la invención, al menos una forma cristalina es la forma A cristalina del Compuesto (I). Más generalmente, al menos una forma cristalina puede ser la forma B cristalina del Compuesto (I), la forma C cristalina del Compuesto (I), la forma O cristalina del Compuesto (I), la forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I), la forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I), o la forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I). Las formas B, C, O, T, Tr y H cristalinas no son según la invención.

El paciente que necesita un KIT o inhibidor de PDGFRa puede estar padeciendo un trastorno o afección asociada con al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRA. Por ejemplo, el paciente que necesita un KIT o inhibidor de PDGFRa puede estar padeciendo GIST no resecable o metastásico positivo para el exón 18 de PDGFRA. Al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRA puede ser una mutación genética en el exón 18 de PDGFRA. Por ejemplo, al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRa puede ser una mutación D842V en la proteína PDGFRA, una mutación D842I en la proteína PDGFRA, o una mutación D842Y en la proteína PDGFRA.

Al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRa puede ser una alteración no D842 en el exón 18 de PDGFRa. Por ejemplo, al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRa puede ser una indel en la proteína PDGFRa . Al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRa puede ser D842-H845 en la proteína PDGFRA. Al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRa puede ser DI842-843V en la proteína PDGFRA. Al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRA puede ser también una mutación genética en el exón 17 de KIT. Al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRa puede ser d557-558 en la proteína KIT. Al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRa puede ser V560G en la proteína KIT, V560G/D816V en la proteína KIT, o V560G/N822K en la proteína KIT. Al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRa puede ser una mutación D816 en la proteína KIT. Por ejemplo, al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRa puede ser una mutación D816V en la proteína KIT, D816E en la proteína KIT, D816F en la proteína KIT, D816H en la proteína KIT, D816I en la proteína KIT, o D816Y en la proteína KIT. Al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRa también puede ser D820E en la proteína KIT, o D820Y en la proteína KIT. Al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRa puede ser también Y823D en la proteína KIT. El trastorno o afección asociada con al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRA puede ser un tumor del estroma gastrointestinal (GIST). En algunas realizaciones, el paciente no responde al tratamiento con imatinib. En algunas realizaciones, el paciente se ha tratado con al menos 3 líneas de terapia previas. En algunas realizaciones, el paciente no responde al tratamiento con imatinib, sunitinib y/o regorafenib. En algunas realizaciones, el paciente tiene GIST no resecable. En algunas realizaciones, el paciente tiene GIST metastásico. El trastorno o afección asociado con al menos una alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRA también puede ser leucemia mielógena aguda.

El trastorno o afección asociada con al menos una mutación / alteración oncogénica de KIT y/o PDGFRA puede ser mastocitosis. En algunas realizaciones, la mastocitosis se elige entre mastocitosis cutánea (MC) y mastocitosis sistémica (MS). En algunas realizaciones, la mastocitosis sistémica se elige de mastocitosis sistémica indolente (MSI, por sus siglas en inglés), mastocitosis sistémica latente (MSL) y mastocitosis sistémica avanzada (MSav, por sus siglas en inglés). La MSav incluye mastocitosis sistémica agresiva (MSA), MS con enfermedad hematológica de linaje no mastocítico asociada (MS-ELHNMA, por sus siglas en inglés) y leucemia de mastocitos (MCL, por sus siglas en inglés). En algunas realizaciones, la mastocitosis sistémica es mastocitosis sistémica indolente (MSI). En algunas realizaciones, la mastocitosis sistémica es mastocitosis sistémica avanzada (MSav). En algunas realizaciones, la mastocitosis sistémica es mastocitosis sistémica latente (MSS). En algunas realizaciones, la mastocitosis sistémica es mastocitosis sistémica agresiva (MSA). En algunas realizaciones, la mastocitosis sistémica es MS con enfermedad hematológica de linaje no mastocítico asociada (MS-ELHNMA). En algunas realizaciones, la mastocitosis sistémica es leucemia de mastocitos (MCL).

Se explican en el presente documento métodos mejores para tratar la mastocitosis sistémica indolente (MSI) y la mastocitosis sistémica latente (MSL) en pacientes con el Compuesto (I), y la invención proporciona una forma A cristalina del Compuesto (l) como se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de estas afecciones. En algunas realizaciones, la descripción proporciona pautas posológicas del Compuesto (I) para el tratamiento de MSI y MSL. Más específicamente, la explicación proporciona métodos para tratar la MSI y la MSL en pacientes identificados que tienen síntomas moderados o graves en base a una puntuación media mínima de síntomas totales (PST) cuando se accede al formulario de evaluación de síntomas de mastocitosis sistémica Indolente (MSI-ASF) administrando el Compuesto (I) a una dosis una vez al día de 10 mg a 100 mg.

No hay tratamientos autorizados para la MSI y la MSL. Los síntomas se tratan con terapias dirigidas a los síntomas, como antihistamínicos. Así, existe la necesidad de tratamientos seguros y eficaces para la MSI y la MSL. Asimismo, dado que los pacientes con MSI y MSL tienen una carga de enfermedad menor que los pacientes con MSav y se espera que permanezcan en tratamiento durante largos periodos de tiempo, existe la necesidad de dosis bajas, si son eficaces.

La dosis autorizada por la FDA para el Compuesto (I) (AYVAKIT™ o avapritinib) para el tratamiento de adultos con GIST no resecable o metastásico que alberga una mutación en el exón 18 de PDGFRA, incluyendo mutaciones D842V de PDGFRA es de 300 mg por vía oral cada día. Un ensayo clínico de Fase 2 está evaluando actualmente la eficacia y seguridad de dosis del Compuesto (I) a 200-300 mg por vía oral cada día en pacientes con mastocitosis sistémica avanzada (MSav). Según el último estudio clínico como se muestra en el ejemplo proporcionado en el presente documento, se ha encontrado ahora que 25 mg del Compuesto (I) con dosis una vez al día en pacientes con MSI o MSL muestra una mejora en los tres aspectos de su perfil clínico, incluyendo la reducción en la carga de mastocitos, la mejora de los síntomas de la enfermedad, y la mejora en la calidad de vida. Específicamente, 25 mg del Compuesto (I) dosificado una vez al día tiene una reducción estadísticamente significativa en PST del FES-MSI y cada síntoma en la puntuación del ámbito total a las 16 semanas. Sorprendentemente, la dosis de 25 mg proporcionó mejoras medias similares en ST como las dosis más altas de 50 mg y 100 mg y mejor tolerabilidad. Por ejemplo, similar a la dosis de 50 mg cada día y la dosis de 100 mg cada día, la dosis de 25 mg cada día muestra una reducción significativa en la fracción del alelo KIT D816V en sangre. Además, 25 mg del Compuesto (I) dosificado una vez al día en pacientes tiene un perfil de seguridad favorable en pacientes con MSI. Por ejemplo, el 95 % de los pacientes permanecen en el estudio clínico, sin interrupciones por acontecimientos adversos (AA). No se produjeron acontecimientos adversos de grado >3 en la cohorte de 25 mg una vez al día. Los pacientes tienen mejoras en la calidad de vida (QoL), medida por la puntuación general de MC-QoL y todas las puntuaciones del ámbito, en la semana 16.

También se explican en el presente documento métodos para preparar al menos una forma cristalina seleccionada de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores. Algunas realizaciones de la invención se dirigen a dichos métodos, en donde al menos una forma cristalina es la forma A cristalina del Compuesto (I). La explicación también se refiere a dichos métodos, en donde al menos una forma cristalina es la forma B cristalina del Compuesto (I), la forma C cristalina del Compuesto (I), la forma O cristalina del Compuesto (I), la forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I), la forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I), o la forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I). Los métodos para preparar las formas B, C, O, T, Tr y H cristalinas no son según la invención.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un esquema que muestra la interrelación de cuatro formas cristalinas, así como ejemplos no limitantes de cómo preparar las formas cristalinas. Como se indica en la Figura 1, la forma A cristalina, la forma B cristalina y la forma O cristalina del Compuesto (I) son todas anhidras.

En la Figura 2 se muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma A cristalina del Compuesto (I), denominada en el presente documento forma A cristalina, en que se muestran los grados 2© (2-theta) en el eje X y la intensidad relativa en el eje Y.

En la Figura 3 se muestra un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) para la forma A cristalina del Compuesto (I) y una curva térmica de análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) para la forma A cristalina del Compuesto (I) recristalizada a partir de acetona:agua.

En la Figura 4 se muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma A cristalina del Compuesto (I), denominada en el presente documento forma A cristalina, en que se muestran los grados 2© (2-theta) en el eje X y la intensidad relativa en el eje Y.

En la Figura 5 se muestra un termograma de DSC para la forma B cristalina del Compuesto (I).

En la Figura 6 se muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma C cristalina del Compuesto (I), denominada en el presente documento forma C cristalina, en que se muestran los grados 2© (2-theta) en el eje X y la intensidad relativa en el eje Y.

En la Figura 7 se muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma O cristalina del Compuesto (I), denominada en el presente documento forma O cristalina, en que se muestran los grados 2© (2-theta) en el eje X y la intensidad relativa en el eje Y.

En la Figura 8 se muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I), denominada en el presente documento forma T cristalina, en que se muestran los grados 2© (2-theta) en el eje X y la intensidad relativa en el eje Y.

En la Figura 9 se muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I), denominada en el presente documento forma Tr cristalina, en que se muestran los grados 2© (2-theta) en el eje X y la intensidad relativa en el eje Y.

En la Figura 10 se muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma H cristalina de la sal de hidrocloruro del Compuesto (I), denominada en el presente documento forma H cristalina, en que se muestran los grados 2© (2-theta) en el eje X y la intensidad relativa en el eje Y.

En la Figura 11 se muestra el cambio porcentual máximo en la suma de los diámetros tumorales desde la línea base en pacientes con GIST con mutación D842V de PDGFRA tratados con el Compuesto (I).

En la Figura 12 se muestran gráficos de barras que representan el efecto de 25 mg una vez al día del Compuesto (I), 50 mg una vez al día del Compuesto (I), 100 mg una vez al día del Compuesto (I) y placebo sobre la carga de alelo KIT D816V en pacientes con MSI. Todas las cohortes de dosis del Compuesto (I) mostraron disminuciones significativas en la carga de alelo KIT D816V.

En la Figura 13 se muestran reducciones significativas en la triptasa sérica, la carga de mastocitos y la carga de alelo KIT D816V en pacientes con MSI tratados con 25 mg una vez al día en comparación con pacientes tratados con placebo.

En la Figura 14A se muestra la reducción de la puntuación de síntomas totales de FES-MSI desde la línea de base (la línea de puntos) en pacientes a los que se administraron 25 mg una vez al día del Compuesto (I). La línea superior representa placebo, la línea inferior representa el Compuesto (I) 25 mg una vez al día. En la Figura 14B se muestra la reducción de la puntuación de síntomas totales de FES-MSI desde la línea de base (la línea de puntos) en pacientes a los que se administraron 50 mg una vez al día del compuesto (I). La línea superior representa placebo, la línea inferior representa el Compuesto (I) 50 mg una vez al día. En la FIG.

14C se muestra la reducción de la puntuación de síntomas totales de FES-MSI desde la línea de base (la línea de puntos) en pacientes a los que se administraron 100 mg una vez al día del compuesto (I). La línea superior representa placebo, la línea inferior representa el Compuesto (I) 100 mg una vez al día de dosis.

El compuesto (I) se desarrolló para dirigirse selectivamente a KIT D816V y otras mutaciones en el exón 17 de KIT. El compuesto (I) puede ser amorfo. El compuesto (I) puede ser cristalino. El compuesto (I) puede ser una mezcla de formas cristalinas. El compuesto (I) está autorizado por la FDA para el tratamiento de adultos con tumor del estroma gastrointestinal (GIST) no resecable o metastásico que alberga una mutación en el exón 18 de PDGFRA, incluyendo mutaciones D842V de PDGFRA a 400 mg una vez al día (cada día). El compuesto (I) también ha demostrado una potente y selectiva actividadin vitrocontra KIT D816V, robusta inhibición del crecimiento en un modelo de mastocitoma resistente a inhibidor de tirosina cinasa (ITC)in vivo,y tolerabilidad a dosis activas en estudios de toxicología y farmacología de seguridad. En un estudio en curso de Fase 1 del Compuesto (I) en pacientes con MSav (Explorer/NCT02561988) se están evaluando la seguridad y la eficacia preliminar. La dosis de Fase 2 recomendada (RP2D) se identificó como 300 mg una vez al día, y en una cohorte de expansión del estudio se están evaluando además la eficacia y la seguridad de esta dosis en una cohorte más grande de pacientes, así como validando el Formulario de Evaluación de Síntomas de MSav (MSav-FES) que se ha desarrollado para evaluar el impacto del Compuesto (I) en la mejora de los síntomas en pacientes con MSav. En base a los datos de seguridad y eficacia emergentes en pacientes tratados con 300 mg cada día, se añadió una cohorte adicional de pacientes tratados con 200 mg cada día.

Como se usa en el presente documento, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una forma de sal no tóxica de un compuesto de esta explicación. Las sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto (I) de esta explicación incluyen las derivadas de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son, por ejemplo, las descritas en Berge, S. M., et al. J. Pharma. Sci. 66:1-19 (1977). Ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables explicadas en dicho punto incluyen: acetato; bencenosulfonato; benzoato; bicarbonato; bitartrato; bromuro; edetato de calcio; camsilato; carbonato; cloruro; citrato; dihidrocloruro; edetato; edisilato; estolato; esilato; fumarato; gluceptato; gluconato; glutamato; glicolilarsanilato; hexilresorcinato; hidrabamina; hidrobromuro; hidrocloruro; hidroxinaftoato; yoduro; isetionato; lactato; lactobionato; malato; maleato; mandelato; mesilato; metilbromuro; metilnitrato; metilsulfato; mucato; napsilato; nitrato; pamoato (embonato); pantotenato; fosfato/difosfato; poligalacturonato; salicilato; estearato; subacetato; succinato; sulfato; tanato; tartrato; teociato; trietioduro; benzatina; cloroprocaína; colina; dietanolamina; etilendiamina; meglumina; procaína; aluminio; calcio; litio; magnesio; potasio; sodio; y zinc.

Ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos apropiados incluyen: sales formadas con ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o ácido perclórico; sales formadas con ácidos orgánicos, como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico; y sales formadas mediante el uso de otros métodos usados en la técnica, como el intercambio iónico. Otros ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforosulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato y sales de valerato. Ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y sales N+(alquilo C1-4 )4. En esta explicación también se concibe la cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos explicados en este documento. Ejemplos no limitantes de sales de metales alcalinos y alcalinotérreos incluyen el sodio, el litio, el potasio, el calcio y el magnesio. Otros ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen cationes de amonio, amonio cuaternario y amina formados con contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Otros ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de besilato y glucosamina.

Como se usa en el presente documento, el término “condiciones ambientales” significa temperatura ambiente, condición de aire abierto y condición de humedad no controlada. Tal como se usa en el presente documento, el término “temperatura ambiente” o “temperatura normal” significa una temperatura de 15 °C a 30 °C.

Como se usa en el presente documento, los términos “polimorfo”, “forma cristalina”, “forma de estado sólido” y “forma” se refieren indistintamente a un sólido que tiene una disposición de empaquetamiento molecular particular en la red cristalina. Las formas cristalinas pueden identificarse y distinguirse entre sí por al menos una técnica de caracterización que incluye, por ejemplo, difracción de rayos X en polvo (XRPD), difracción de rayos X de un solo cristal, calorimetría de barrido diferencial (DSC), sorción dinámica de vapor (DVS) y/o análisis termogravimétrico (TGA) (todas por sus siglas en inglés). Por consiguiente, como se usa en el presente documento, los términos “forma [X] cristalina del Compuesto (I)”, “forma [Y] cristalina de una sal [farmacéuticamente aceptable] del Compuesto (I), y “forma [Z] cristalina del Compuesto (I) [solvato]” se refieren a formas cristalinas únicas que pueden identificarse y distinguirse entre sí por al menos una técnica de caracterización que incluye, por ejemplo, difracción de rayos X en polvo (XRPD), difracción de rayos X de un solo cristal, calorimetría de barrido diferencial (DSC), sorción dinámica de vapor (DSC), y/o análisis termogravimétrico (TGA). Las nuevas formas cristalinas de la explicación pueden caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene al menos una señal de al menos un valor de dos theta especificado (° 20).

Tal como se usa en el presente documento, el término “solvato” se refiere a una forma cristalina de una molécula, átomo y/o ión que comprende además al menos una molécula de un disolvente o disolventes incorporados en la estructura reticular cristalina en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Las moléculas del disolvente en el solvato pueden encontrarse presentes en una disposición regular o en una disposición no ordenada. Por ejemplo, un solvato con una cantidad no estequiométrica de moléculas de disolvente puede ser consecuencia de la pérdida parcial de disolvente del solvato. Alternativamente, los solvatos pueden presentarse como dímeros u oligómeros que comprenden más de una molécula. Cuando el disolvente es agua, el solvato se denomina en este documento “hidrato”.

Como se usa en el presente documento, el término “XRPD” se refiere al método de caracterización analítica de difracción de rayos X en polvo. Los patrones de XRPD se pueden registrar en condiciones ambientales en la geometría de transmisión o reflexión usando un difractómetro.

Como se usa en el presente documento, los términos “difractograma de rayos X en polvo”, “patrón de difracción de rayos X en polvo” y “patrón XRPD” se refieren a un patrón obtenido experimentalmente que representa posiciones de señal (en la abscisa) frente a intensidades de señal (en la ordenada). Para un material amorfo, un difractograma de rayos X en polvo puede incluir al menos una señal amplia. Para un material cristalino, un difractograma de rayos X en polvo puede incluir al menos una señal, cada una identificada por su valor angular medido en grados 2© (° 20), representado en la abscisa de un difractograma de rayos X en polvo, que puede expresarse como “una señal a... grados dos theta”, “una señal a [un] valor o valores de dos theta de...” y/o “una señal de al menos... valor o valores de dos theta seleccionados de...”

Como se usa en el presente documento, el término “difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a... valores de dos theta” se refiere a un patrón de XRPD que contiene posiciones de reflexión de rayos X como se midió y observó en experimentos de difracción de rayos X en polvo (° 20).

Como se usa en el presente documento, el término “señal” se refiere a un punto en el patrón de XRPD en el que la intensidad medida en los recuentos está en un máximo local. Un experto en la técnica reconocería que al menos una señal en un patrón de XRPD puede solaparse y puede, por ejemplo, no ser evidente a simple vista. Un experto en la técnica reconocería que algunos métodos reconocidos en la técnica permiten determinar, y son adecuados para determinar, si una señal existe en un patrón, tal como, por ejemplo, Rietveldrefinement.

Como se usa en el presente documento, los términos “una señal a... grados dos theta”, “una señal a [un] valor de dos theta[] de ...”, y “una señal de al menos ... valor(es) de dos theta seleccionados de ...” se refieren a posiciones de reflexión de rayos X como se midió y observó en experimentos de difracción de rayos X en polvo (° 20). En algunas realizaciones, la repetibilidad de los valores angulares está en el intervalo de ± 0.2° 20,es decir,el valor angular puede estar en el valor angular citado 0.2 grados dos theta, el valor angular -0.2 grados dos theta, o cualquier valor entre esos dos puntos extremos (valor angular 0.2 grados dos theta y valor angular -0.2 grados dos theta). Es bien sabido por un experto ordinario en la técnica que puede haber variabilidad en las mediciones de los valores de señal de difracción de rayos X en polvo. Como tal, un experto en la técnica apreciaría que puede haber variabilidad de hasta ± 0.2 °20 en el valor de señal para la misma señal en diferentes muestras. Como se usa en el presente documento, los términos “ intensidades de señal” se refieren a intensidades de señal relativas dentro de un difractograma de rayos X en polvo dado. Los factores que pueden afectar a las intensidades de señal relativas incluyen, por ejemplo, el espesor de la muestra y la orientación preferida(porejemplo, las partículas cristalinas no se distribuyen aleatoriamente).

Tal como se usa en el presente documento, el término “amorfo” se refiere a un material sólido que no tiene orden de largo alcance en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, un material amorfo es un material sólido que no tiene señal(es) aguda(s) en su difractograma de rayos X en polvo (es decir,no es cristalino,como se determina por XRPD). “Amorfo” se refiere a una forma sólida que no es cristalina. En su lugar, puede aparecer al menos una señal amplia (por ejemplo, al menos un halo) en su difractograma. Las señales amplias son características de un sólido amorfo.

Como se usa en el presente documento, un difractograma de rayos X en polvo es “sustancialmente similar a aquel en [una figura particular] “ cuando al menos el 90 %, tal como al menos el 95 %, al menos el 98 %, o al menos el 99 %, de las señales en los dos difractogramas son las mismas ± 0.2 °20. Al determinar la “similitud sustancial”, un experto en la técnica entenderá que puede haber variación en las intensidades y/o posiciones de señal en difractogramas de XRPD incluso para la misma forma cristalina. Así, los expertos en la técnica entenderán que los valores máximos de señal en difractogramas de XRPD (en grados dos theta (°20) referidos en el presente documento) generalmente significan que el valor informado ± 0.2 grados 2© del valor informado, una varianza reconocida en la técnica analizada anteriormente.

Como se usa en el presente documento, una forma cristalina es “sustancialmente pura” cuando representa una cantidad en peso mayor o igual que el 90 % de la suma de todas las formas sólidas en una muestra determinada por un método según la técnica, tal como XRPD cuantitativa. En algunas realizaciones, la forma sólida es “sustancialmente pura” cuando representa una cantidad en peso mayor o igual que el 95%de la suma de todas las formas sólidas en una muestra. En algunas realizaciones, la forma sólida es “sustancialmente pura” cuando representa una cantidad en peso mayor o igual que el 98 % de la suma de todas las formas sólidas en una muestra. En algunas realizaciones, la forma sólida es “sustancialmente pura” cuando representa una cantidad en peso mayor o igual que el 99 % de la suma de todas las formas sólidas en una muestra.

En algunas realizaciones, la forma sólida es “sustancialmente pura” cuando representa una cantidad en peso mayor o igual que el 98.0 % de la suma de todas las formas sólidas orgánicas en una muestra. Como se usa en el presente documento, “forma(s) orgánica(s) sólida(s)” excluye agua, elementales, disolventes y enantiómero del Compuesto (I). Como se usa en el presente documento, el “enantiómero” del Compuesto (I) es el Compuesto (E), que tiene la siguiente estructura química:

En algunas realizaciones, la forma sólida es “sustancialmente pura” cuando tiene < 0.8 % p/p, < 0.7 % p/p, < 0.6 % p/p, <0.55 % p/p de su enantiómero no deseado (Compuesto (E)).

En algunas realizaciones, la forma sólida es “sustancialmente pura” cuando no tiene más del 2.0 % p/p de impurezas totales. En algunas realizaciones, la forma sólida es “sustancialmente pura” cuando no tiene más del 0.15 % p/p de cada impureza no especificada conocida. Las impurezas no especificadas conocidas incluyen, por ejemplo, impurezas (I-A):

En algunas realizaciones, la forma sólida es “sustancialmente pura” cuando no tiene más de 0.55 área / área del Compuesto (E). En algunas realizaciones, la forma sólida es “sustancialmente pura” cuando tiene no más del 0.15 % p/p de cada impureza no especificada conocida y no más del 0.10 % p/p de cualquier otra impureza individual. En algunas realizaciones, la forma sólida es “sustancialmente pura” cuando tiene no más del 0.15 % p/p de cada impureza no especificada conocida y no más del 0.10 % p/p de cualquier otra impureza individual, y no más de 0.55 área / área del Compuesto (E).

En algunas realizaciones, la forma sólida es “sustancialmente pura” cuando está esencialmente exenta de disolvente, por ejemplo,la formasólida no tiene más de 3000 ppm de metanol, no más de 5000 ppm de 2-propanol, no más de 600 ppm de diclorometano, no más de 720 ppm de tetrahidrofurano, no más de 620 ppm de 2-metiltetrahidrofurano, no más de 5000 ppm de acetona, no más de 5000 ppm de heptano, no más de 5000 ppm de metil-terc-butil-éter, no más de 890 ppm de tolueno, o no más de 380 ppm de 1,4-dioxano.

La N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) es una amina terciaria que puede usarse en la última etapa de la etapa de procesamiento del Compuesto (I). En algunas realizaciones, la forma sólida es “sustancialmente pura” cuando está esencialmente exenta de DIPEA. En algunas realizaciones, la forma sólida es “sustancialmente pura” cuando la forma sólida no tiene más de 1000 ppm de DIPEA.

En algunas realizaciones, la forma sólida es “sustancialmente pura” cuando está del 97.0 % al 103.0 % p/p de base anhidra exenta de disolvente (el cálculo incluye la corrección para agua, disolventes residuales y contenido de DIPEA) por HPLC. El tiempo de retención de HPLC debe ser ± 2 % del de la norma. El análisis por HPLC se puede realizar, por ejemplo, como se describe a continuación: Método de HPLC de primera generación:

Método de HPLC de segunda generación

Como se usa en el presente documento, un “ inhibidor selectivo de KIT” o un “ inhibidor selectivo de PDGFRa” se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de cualquiera de los anteriores que inhibe selectivamente una proteína cinasa KIT o proteína cinasa PDGFRa sobre otra proteína cinasa y exhibe al menos una selectividad de 2 veces para una proteína cinasa KIT o una proteína cinasa PDGFRa sobre otra cinasa. Por ejemplo, un inhibidor selectivo de KIT o un inhibidor selectivo de PDGFRA exhibe al menos una selectividad de 10 veces; al menos una selectividad de 15 veces; al menos una selectividad de 20 veces; al menos una selectividad de 30 veces; al menos una selectividad de 40 veces; al menos una selectividad de 50 veces; al menos una selectividad de 60 veces; al menos una selectividad de 70 veces; al menos una selectividad de 80 veces; al menos una selectividad de 90 veces; al menos 100 veces, al menos 125 veces, al menos 150 veces, al menos 175 veces, o al menos 200 veces la selectividad para una proteína cinasa KIT o una proteína cinasa PDGFRa sobre otra cinasa. Un inhibidor KIT selectivo o un inhibidor selectivo de PDGFRa puede exhibir una selectividad al menos 150 veces sobre la de otra cinasa, por ejemplo, VEGFR2 (receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular), SRC (proteína tirosina cinasa no receptora) y FLT3 (tirosina cinasa 3 similar a Fms). La selectividad para una proteína cinasa KIT o una proteína cinasa PDGFRa sobre la de otra cinasa se puede medir en un ensayo celular(porejemplo, un ensayo celular). La selectividad para una proteína cinasa KIT o una proteína cinasa PDGFRa sobre la de otra cinasa se puede medir en un ensayo bioquímico (por ejemplo,un ensayo bioquímico).

Como se usa en el presente documento, “una cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto explicado en el presente documento se refiere a una cantidad del compuesto que provocará una respuesta biológica o médica en un sujeto, por ejemplo, reducción o inhibición de la actividad enzimática o proteica, o mejorar los síntomas, aliviar las afecciones, o ralentizar o retrasar la progresión de la enfermedad. En algunas realizaciones, “una cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir y/o mejorar al menos parcialmente un trastorno o afección (i) mediada por KIT y/o PDGFRA, o (ii) asociada con la actividad de KIT y/o PDGFRA, o (iii) caracterizada por la actividad (normal o anormal) de KIT y/o PDGFRA; o (2) reducir o inhibir la actividad de proteína cinasa de KIT y/o PDGFRa. En algunas realizaciones, “una cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, reduce o inhibe al menos parcialmente la actividad de la proteína cinasa KIT y/o PDGFRa. La cantidad terapéuticamente eficaz dependerá del propósito del tratamiento, y el experto en la técnica la determinará mediante técnicas conocidas(ver,por ejemplo, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).

Como se usa en el presente documento, el término “ inhibir”, “ inhibición” o “que inhibe” se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno, o enfermedad, determinados o una disminución significativa en la actividad de referencia de una actividad o proceso biológico.

Como se usa en el presente documento, el término “paciente” o “sujeto” se refiere a un organismo que se va a tratar mediante los métodos de la presente explicación. Los organismos ejemplares no limitantes incluyen mamíferos, por ejemplo, murinos, simios, equinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos y similares. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el paciente que se va a tratar tiene MSI o MSL con síntomas moderados o graves que no pueden controlarse adecuadamente con terapias dirigidas a síntomas autorizadas.

Como se usa en el presente documento, el término “tratar”, “que trata” o “tratamiento”, cuando se usa en conexión con un trastorno o afección, incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminución, reducción, modulación, mejora y/o eliminación, que dé como resultado la mejora del trastorno o afección. Las mejoras en la gravedad o la disminución de la gravedad de cualquier síntoma del trastorno o afección se pueden evaluar fácilmente según métodos y técnicas habituales conocidos en la técnica.

En algunas realizaciones, el tratamiento comprende una reducción de la carga de mastocitos. En algunas realizaciones, las medidas objetivas de la carga de mastocitos incluyen triptasa sérica, números de mastocitos de médula ósea, infiltrados de mastocitos cutáneos y carga de alelo mutante KIT D816V en sangre. En algunas realizaciones, las medidas objetivas de la carga de mastocitos incluyen triptasa sérica, números de mastocitos de médula ósea, y carga de alelo mutante KIT D816V en sangre.

En algunas realizaciones, el tratamiento comprende una reducción de los síntomas de mastocitosis sistémica. Los síntomas de mastocitosis sistémica incluyen, entre otros, prurito, sofocos, calambres gastrointestinales, diarrea, anafilaxia (especialmente para el veneno de abejas), dolor óseo, osteoporosis y urticaria pigmentosa. En algunas realizaciones, se usa un instrumento de resultado informado (PRO, por sus siglas en inglés) de paciente de FES-MSI como se define en el presente documento para evaluar la mejora de los síntomas. En algunas realizaciones, el paciente completa el FES-MSI una vez al día antes de recibir el tratamiento y el paciente también completa el FES-MSI una vez al día durante el tratamiento. Por ejemplo, el paciente completa el FES-MSI durante un periodo de tiempo, por ejemplo, cuatro semanas, comenzando en el momento del consentimiento informado, tiempo durante el cual se optimizan y estabilizan los medicamentos de mejor cuidado de soporte (MCS). Una vez que se recogen los datos del periodo de tiempo, por ejemplo, cuatro semanas, el FES-MSI se completa una vez al día durante un periodo de tiempo adicional, por ejemplo, dos semanas (14 días), y la elegibilidad del paciente se determina en base al umbral de síntomas del f ES-MSI. Los pacientes que cumplen con el umbral del FES-MSI para elegibilidad luego completan el FES-MSI una vez al día mientras se completan los procedimientos de selección para evaluar la elegibilidad del estudio.

Una vez completados todos los procedimientos de selección, se recogen los síntomas iniciales durante un periodo de tiempo, por ejemplo, 14 días, inmediatamente antes de la entrada en el estudio. Estos datos se usan como una puntuación total de síntomas (PST) basales. El paciente completa el FES-MSI una vez al día hasta la finalización del estudio, por ejemplo, hasta la Parte 1 y la Parte 2, y hasta la semana 52 en la Parte 3. En algunas realizaciones, la variable principal para la Parte 2 del estudio es el cambio medio en la PST del FES-MSI desde el inicio hasta la semana 12. En algunas realizaciones, el tratamiento mejora el número de episodios de anafilaxia. En algunas realizaciones, un “episodio de anafilaxia” es un episodio de anafilaxia tratado con epinefrina.

En algunas realizaciones, el tratamiento mejora la calidad de vida (QoL) medida por uno o más cuestionarios. Los ejemplos no limitantes de cuestionarios de QoL incluyen el MC-QoL, el PGIS, el SF-12, el PGIC y el EQ-5D-EL. El MC-QoL es una herramienta de QoL específica de enfermedad desarrollada específicamente para su uso en pacientes con MSI y MC (Siebenhaar, F. et al., Allergy 71(6):869-77 (2016)). El MC-QoL contiene 27 puntos que evalúan cuatro ámbitos: síntomas, emociones, vida/funcionamiento social y piel. Los puntos se evalúan en una escala de 5 puntos con un periodo de recuperación de dos semanas. El PGIS es una escala de un solo punto que evalúa la percepción de un paciente de los síntomas de la enfermedad en un punto en el tiempo. El PGIS ha sido ampliamente usado para evaluar la sensación general de un paciente de si un tratamiento ha sido beneficioso. El SF-12 se desarrolló para el Medical Outcomes Study, un estudio de varios años de duración en pacientes con afecciones crónicas. El instrumento se diseñó para reducir la carga de encuestados, mientras se lograban estándares mínimos de precisión para propósitos de comparación de grupos que involucraban múltiples dimensiones de la salud. El cuestionario mide el estado de salud y el bienestar usando 8 ámbitos de la salud desde la perspectiva del paciente. El periodo de recuperación es de cuatro semanas. El PGIC es una escala de un solo punto que evalúa la percepción de un paciente de los cambios en los síntomas de la enfermedad en un punto en el tiempo. El EQ-5D-5L es un instrumento estandarizado para medir el estado de salud genérico. Consta de dos componentes: descripción y evaluación del estado de salud. El estado de salud se mide en términos de cinco dimensiones (5D): movilidad; autocuidado; actividades habituales; dolor/incomodidad; y ansiedad/depresión. Los encuestados autocalifican su nivel de gravedad para cada dimensión usando una escala de 5 puntos. El periodo de retirada es “hoy” (Whynes, D. K.,Health Qual Life Outcomes6:94 (2008)).

En algunas realizaciones, el tratamiento mejora la densidad ósea. La densidad ósea se mide mediante una gammagrafía de absorciometría de rayos X de energía dual que evalúa tanto la columna lumbar como la cadera. En algunas realizaciones, el tratamiento no afecta a la densidad ósea.

Como se usa en el presente documento, “EE” significa enfermedad estable.

Como se usa en el presente documento, “RC” significa respuesta completa.

Como se usa en el presente documento, “SSP” significa supervivencia sin progresión.

El término “mastocitosis sistémica” o “MS” se refiere a un trastorno clonal de mastocitos caracterizado por una carga de M incrementada, con infiltrados focales y/o difusos de mastocitos neoplásicos en la piel, la médula ósea (MO), el bazo, el hígado, el tubo digestivo y otros órganos, y liberación incrementada de mediadores de mastocitos. Todos los pacientes tienen compromiso de la MO. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido criterios para el diagnóstico y clasificación de la MS. En la actualización de la OMS propuesta más recientemente (Valent, P. et al., Blood 129(11):1420-27 (2017)), la MS se subclasifica como MS indolente (MSI), MS latente (MSL), MS con una neoplasia hematológica asociada de linaje no MC (MS-NHA), MS agresiva (MSA) y leucemia MC (MCL). Las tres últimas subclasificaciones están asociadas con una supervivencia global reducida y se agrupan juntas como MS avanzada (MSav). La MS avanzada se asocia con un mal pronóstico, con una mediana de supervivencia global de 3.5 años en la MSA, dos años en la MS-NHA, y menos de seis meses en MCL. La MSI está asociada con una esperanza de vida normal o casi normal y el pronóstico de la MSL es intermedio (Lim, K. H. et al., Blood 113(23): 5727-36 (2009)). El criterio principal para MS es la acumulación multifocal y la agrupación de mastocitos en la MO u otros órganos extracutáneos. Criterios menores confirman la naturaleza clonal de la enfermedad e incluyen morfología MC anormal(spindling),expresión de CD2 y/o CD25 en mastocitos, expresión de una mutación activadora en el codón 816 del exón 17 del oncogén viral del sarcoma felino V-kit Hardy-Zuckerman 4 (KIT) (normalmente D816V) y una concentración de triptasa en suero >20 ng/mL. La MS avanzada se caracteriza por la presencia de daño orgánico debido a la infiltración de MC (hallazgos C), mientras que la MSI y la MSL no se asocian con deterioro de la función orgánica.

La MSI se define por la presencia de menos de dos hallazgos B por criterio de la OMS y sin hallazgos C; la MSL se define por la presencia de dos o más hallazgos B y sin hallazgos C (Valent, P. et al, Blood 129(11): 1420-27 (2017)). Los hallazgos B incluyen: 1. Triptasa >200 ng/ml e infiltración de médula ósea >30 %, 2. Presencia de hepatomegalia o esplenomegalia sin hiperesplenismo o disfunción hepática, 3. Presencia de cambios displásicos leves o médula hipercelular sin cumplir con una categoría de la OMS de otro trastorno hematológico tal como síndrome mielodisplásico (SMD) o neoplasias mieloproliferativas (NMP). La MSI es la categoría más común de MS. Los pacientes con MSI tienen colecciones anómalas de mastocitos en su médula ósea, pero no tienen evidencia de otra enfermedad hematológica o disfunción tisular. Los mastocitos en los frotis aspirados suelen ser <5 %. Los pacientes con MSI tienen una esperanza de vida comparable a la de la población general, pero pueden ser sintomáticos con diversos síntomas de liberación de mediadores de mastocitos. El riesgo de progresión a una variante avanzada es menor que el 5 %. La MSL se caracteriza por una alta carga de mastocitos, pero no evidencia de un trastorno hematológico manifiesto o disfunción tisular. Se cree que los pacientes con MSL tienen un mayor riesgo de progresión a una categoría más avanzada. Tanto la MSI como la MSL se denominan MS no avanzadas.

En todos los subtipos de MS, y en la mayoría de los pacientes con la enfermedad, los mastocitos neoplásicos muestran una mutación en la posición D816 en el exón 17 de KIT, lo que da como resultado la activación independiente del ligando de la actividad de la cinasa KIT. Los mastocitos naturales requieren actividad de KIT para su diferenciación y supervivencia y, por lo tanto, se cree que la activación constitutiva de KIT a través de la mutación D816V es un impulsor patogénico para la MS (Chabot, B. et al., Nature 335 (6185): 88-9 (1988)). Específicamente, se encuentran mutaciones KIT D816V en el intervalo del 90 % al 98 % de los pacientes con<m S ,>con variantes raras KIT D816Y, D816F y D816H identificadas (Garcia-Montero, A. C., et al., Blood 108(7): 2366-72 (2006); Valent, P., Am J Cancer Res. 3(2):159-72 (2013)); Verstovsek, S., Eur J Haematol. 90(2):89-98 (2013)). Basándose en estos hallazgos, KIT D816V se considera una diana terapéutica principal en la MS (Valentet al,2017) y se han estudiado varios agentes que se dirigen a esta mutación.

La MSI y la MSL se caracterizan por síntomas graves asociados con la liberación de mediador de mastocitos, incluyendo prurito, sofocos, calambres GI, diarrea, anafilaxia (especialmente para veneno de abeja), dolor óseo y osteoporosis (Gulen, T. et al., J Intern Med. 279(3):211-28 (2016)). Estos síntomas pueden ser muy debilitantes, teniendo un impacto negativo en la calidad de vida (Hermine, O. et al., Masitinib for treatment of severely syntomatic indolent systemic mastocytosis: Additional efficacy analyses from the randomized, placebocontrolled, phase 3 study, EHA resumen 709 (2017); Jennings, S., et al., J Allergy Clin Immunol. 2(1):70-76 (2014); Siebenhaar, F. et al, Allergy 71(6):869-77 (2016); Van Anrooij, B. et al, Midostaurin (PKC412) in Indolent Systemic Mastocytosis: A Phase 2 Trial. 2016; pp. Resumen de presentación de póster: P303: Asociación Europea de Hematología (EHA) ).

Los pacientes también se ven afectados frecuentemente por mastocitosis cutánea (MC) cosméticamente debilitante, más a menudo urticaria pigmentosa, que afecta a su calidad de vida. Se encuentran mastocitos anormales en biopsias de piel y MO, pero la carga de mastocitos es baja y no hay citopenias significativas u otra evidencia de disfunción orgánica debido a estos infiltrados. Se han empleado tratamientos no específicos para controlar los síntomas relacionados con el mediador de mastocitos con diversos grados de eficacia; ninguno impacta la carga de mastocitos en los tejidos. Estos tratamientos incluyen bloqueantes H1 y H2, inhibidores de la bomba de protones, inhibidores de osteoclastos, inhibidores de leucotrienos, corticosteroides, cromolín sódico y el anticuerpo anti-IgE omalizumab. Recientemente, se han estudiado varios inhibidores de tirosina cinasa dirigidos a KIT (ITC) en pacientes con MSI y MSL. Aunque algunas terapias de ITC han demostrado que la mejora de los síntomas, y en algunos casos, la reducción en las medidas de la carga de mastocitos se puede lograr en pacientes con MSI y MSL, ninguno de los agentes disponibles se dirige específicamente a la mutación conductora de KIT D816V en esta enfermedad, y hasta la fecha, no se ha autorizado ningún agente de ITC, ni ningún otro agente, para tratar la MSI y la MSL. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad médica no satisfecha en pacientes con síntomas moderados o graves que no respondan adecuadamente a los tratamientos sintomáticos existentes.

Como se usa en el presente documento, el “Formulario de evaluación de síntomas de mastocitosis sistémica indolente” o “FES-MSI” (ISPOR Europe 2019, Copenhague, Dinamarca, 2-6 de noviembre de 2019) se emplea para la evaluación de resultados comunicados por el paciente (RCP) diaria en, por ejemplo, un diario electrónico. El FES-MSI es un RCP de 12 puntos desarrollado específicamente para evaluar síntomas en pacientes con MSI y MSL. Aunque se desarrolló principalmente para evaluar las hipótesis de eficacia del tratamiento, el FES-MSI también se puede usar para seleccionar a los participantes en estudios clínicos (o fuera de estudios clínicos) en base a un grado mínimo de gravedad de signos y síntomas. Los once puntos mostrados en la tabla siguiente se clasifican en una escala de 11 puntos (de 0 a 10, de ninguno a gravedad máxima), y en 1 punto (diarrea) también se evalúa la frecuencia.

En el FES-MSI se generan puntuaciones para cada punto, para los ámbitos de la piel / puntuación de síntomas cutáneos (PSC), GI / puntuación de síntomas gastrointestinales (PSG), y síntomas no específicos, y una puntuación de síntomas totales (PST). La PST es la adición de todos los síntomas juntos. En un aspecto, la PST son los puntos 1-10 y 12. En un aspecto, la PSG son los puntos 2-3 y 12. En un aspecto, la PSC son los puntos 4-6. En un aspecto, el paciente completa el FES-MSI diariamente durante 4 semanas comenzando en el momento del consentimiento informado, tiempo durante el cual los medicamentos MCS se optimizan y estabilizan. Una vez que se han recogido 4 semanas de datos, el FES-MSI se completa diariamente durante 2 semanas adicionales (14 días) para determinar la elegibilidad del paciente en base al umbral de síntomas del FES-MSI. Los pacientes que cumplen con el umbral del FES-MSI para elegibilidad completan el FES-MSI diariamente mientras se completan los procedimientos de selección para evaluar la elegibilidad del estudio. Una vez completados todos los procedimientos de selección, se recogen los síntomas iniciales durante un periodo de 14 días inmediatamente antes de la entrada en el estudio. Estos datos se usarán como PST de referencia.

En un aspecto, el paciente con MSI o MSL tiene síntomas moderados o graves caracterizados por un DTU mínimo. En un aspecto, el paciente con MSI o MSL tiene síntomas moderados o graves caracterizados por un DTU mínimo de >28 cuando se evalúa usando el FES-MSI. En un aspecto, el DTU mínimo es >27, >26, >25, >24, >23, >22, >21, >20. En un aspecto, el paciente con MSI o MSL con síntomas moderados o graves tiene una PST mínima de >28 y >1 síntomas en los ámbitos de la piel o el GI del FES-MSI al inicio. En un aspecto, el inicio es el periodo de 14 días antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1). En un aspecto, el paciente no experimenta una reagudización de síntomas más allá de sus síntomas iniciales típicos. En un aspecto, el paciente no ha logrado el control de los síntomas para uno o más síntomas iniciales, según lo determinado por el investigador, con al menos 2 de las siguientes terapias sintomáticas administradas a una dosis óptima (autorizada) y durante un mínimo de 4 semanas (28 días) antes de comenzar el FES-MSI para la determinación de elegibilidad:bloqueantes H1, bloqueantes H2, inhibidores de la bomba de protones, inhibidores de leucotrienos, cromolina sódica, corticosteroides u omalizumab. En un aspecto, el paciente tiene una triptasa sérica basal de <20 ng/ml. En un aspecto, el paciente tiene una triptasa sérica basal de >20 ng/ml. En un aspecto, el paciente tiene mastocitosis cutánea (MC). En un aspecto, el paciente no tiene MC. El diagnóstico de MC requiere la presencia de hallazgos clínicos e histopatológicos de infiltración anormal de mastocitos de la dermis sin evidencia de infiltración sistémica de mastocitos ni en la médula ósea ni en otros órganos extracutáneos. La MC se subdivide además en 3 subvariantes diferentes: urticaria pigmentosa / mastocitosis cutánea maculopapular (MCMP), MC difusa y mastocitoma de la piel.

En un aspecto, el paciente con MSI o MSL tiene mutación KIT D816V. La mutación KIT D816V puede detectarse mediante un ensayo de alta sensibilidad tal como un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa digital de gotitas (ddPCR) con un límite de detección (LDD) del 0.022 % de frecuencia del alelo mutante (FAM).

Como se usa en el presente documento, un “acontecimiento adverso” o “AA” es cualquier incidencia médica desfavorable asociada con el uso de un fármaco en seres humanos, ya se considere o no relacionada con el fármaco. Un AA (también denominado experiencia adversa) puede ser cualquier signo desfavorable y no intencionado (p. ej., un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad temporalmente asociado con el uso de un fármaco, sin ningún juicio sobre la causalidad. Un AA puede surgir de cualquier uso del fármaco (p. ej., uso extraoficial, uso en combinación con otro fármaco) y de cualquier vía de administración, formulación o dosis, incluyendo una sobredosis.

Como se usa en el presente documento, los términos “aproximadamente” y “alrededor de”, cuando se usan en relación con dosis, cantidades o porcentaje en peso de ingredientes de una composición o una forma farmacéutica, incluyen el valor de una dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados o un intervalo de la dosis, cantidad o porcentaje en peso que es reconocido por un experto en la técnica para proporcionar un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, la cantidad o el porcentaje en peso especificados.

Como se ha indicado anteriormente, en el presente documento se describen formas cristalinas novedosas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores. Las formas cristalinas del Compuesto (I) pueden ser sustancialmente puras. Estas pueden ser inhibidores de la proteína cinasa KIT y/o PDGFRa y en algunas realizaciones son inhibidores selectivos de la proteína cinasa KIT y/o PDGFRa. Los inhibidores de KIT y/o PDGFRa son útiles en el tratamiento de trastornos y afecciones asociadas con alteraciones oncogénicas de KIT y PDGFRA, por ejemplo, mastocitosis, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), leucemia mielógena aguda (LMA), melanoma, seminoma, tumores de células germinativas intracraneales y linfoma mediastínico de linfocitos B.

Una forma A cristalina del Compuesto I:

Con la presente invención se proporciona la forma A cristalina del Compuesto (I):

Entre las diferentes formas cristalinas del Compuesto (I) identificadas, la forma A cristalina es más estable a temperatura normal que las otras formas cristalinas explicadas en el presente documento. Así mismo, se ha demostrado que la forma A cristalina posee mejores propiedades de estabilidad física y química para la formulación en comparación con las de otras formas cristalinas identificadas en el presente documento. La forma A cristalina también proporciona ventajas en su facilidad de aislamiento. La forma A cristalina tiene buena estabilidad termodinámica como se muestra por su DSC.

En la figura 2 se muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma A cristalina del compuesto (I) en condiciones ambientales.

En la figura 3 se muestra un termograma DSC de la forma A cristalina del compuesto (I). En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un termograma DSC que tiene un evento endotérmico con una señal a una temperatura de 194 °C a 195 °C. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un termograma DSC que tiene un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 193 °C. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un termograma DSC que tiene un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 190 °C, 191 °C o 192 °C.

En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un termograma DSC sustancialmente similar al de la Figura 3.

En la Figura 3 también se muestra una curva térmica de TGA para la forma A cristalina del Compuesto (I) recristalizada a partir de una mezcla de acetona y agua. Para la forma A cristalina del Compuesto (i), la pérdida de masa demostrada por TGA varía en función de las condiciones de recristalización.

En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) es un sólido de color blanco o blanquecino a amarillo, suelto, cristalino. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) es polimorfo anhidro. En algunas realizaciones, el contenido de agua de la forma A cristalina del Compuesto (I) está por debajo del 1.0 % de agua. En algunas realizaciones, el contenido de agua de la forma A cristalina del Compuesto (I) no es mayor que el 0.04 %. En algunas realizaciones, los contenidos de agua son <0.01 % a 0.07 %. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) parece ser sólidos de tipo agujas y/o láminas o placas.

En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un cambio de peso del 0.42 % en un experimento de sorción dinámica de vapor (DVS), mientras la humedad relativa es del 2 % al 95 % de HR a 25 °C.

En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un cambio de peso del 0.29 % en un experimento de sorción dinámica de vapor (DVS), mientras la humedad relativa es del 2 % al 95 % de HR a 40 °C.

En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un cambio de peso del 0.20 % en un experimento de sorción dinámica de vapor (DVS), mientras la humedad relativa es del 70 % al 95 % de HR a 40 °C.

En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) no es higroscópica como se determina por análisis de sorción de vapor dinámico (DVS). En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) absorbe hasta un 0.44 % de humedad en peso cuando se expone a 40 °C y hasta 95 % de humedad relativa.

En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por una solubilidad de 0.03 mg/ml en fluido intestinal simulado en ayunas (FaSSIF, por sus siglas en inglés). En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por una solubilidad de 2.11 mg/ml en fluido gástrico simulado en ayunas.

En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por una solubilidad de 0.03 mg/ml en fluido intestinal simulado en ayunas (FaSSIF) a 37°C. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por una solubilidad de 2.11 mg/ml en fluido gástrico simulado en ayunas a 37 °C.

En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) tiene una distribución de tamaño de partícula (DTP), en donde D10 no es menor que 1 pm, D50 es de 5 pm a 105 pm, por ejemplo, en algunas realizaciones, D50 es de 8 pm a 80 pm; y D90 no es mayor que 500 pm, por ejemplo, en algunas realizaciones, D90 es no mayor que 300 pm. Como se usa en el presente documento, D10 es el diámetro al que el 10 % de la masa de la muestra no es menor que 1 pm. Como se usa en el presente documento, D50 es el diámetro mediano de masa (DMM). Como se usa en el presente documento, el DMM es el diámetro medio de partícula en masa. En algunas realizaciones, el diámetro medio de partícula en masa(es decir,D50 o DMM) es de 5 pm a 105 pm. Como se usa en el presente documento, D90 es el diámetro al que el 90 % de la masa de la muestra no es mayor que 500 pm. En algunas realizaciones, la DTP es no menor que 1 pm (D10) y no mayor que 500 pm (D90). La distribución del tamaño de partícula (DTP) puede analizarse usando un sistema de difracción láser, por ejemplo, Malvern Mastersizer3000 equipado con una unidad de dispersión húmeda El dispersante es Span 85 al 0.5 % en hexanos y la muestra es 125 mg de forma A cristalina del Compuesto (I) en 50 ml de Span 85 al 0.5 % en hexanos.

En algunas realizaciones, el tamaño de partícula y/o la distribución del tamaño de partícula tiene un efecto en la disolución de comprimidos.

En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) está en forma sustancialmente pura. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo generado por un análisis de difracción de rayos X en polvo con un haz incidente de radiación Cu Ka. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo generado por un análisis de difracción de rayos X en polvo con una radiación de haz incidente Cu Ka con señales sustancialmente similares a las citadas en la tabla 1.

Tabla 1

Según la invención, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo como se expone en las reivindicaciones adjuntas. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 11.5 ± 0.2 grados dos theta. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 15.4 ±0.2 grados dos theta. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 16.7 ± 0.2 grados dos theta. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 18.1 ±0.2 grados dos theta. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 20.0 ± 0.2 grados dos theta. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 21.6 ± 0.2 grados dos theta. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 23.1 ±0.2 grados dos theta. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 23.9 ± 0.2 grados dos theta. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 25.9 ± 0.2 grados dos theta. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 30.7 ± 0.2 grados dos theta.

En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta de 11.5 ± 0.2, 15.4± 0.2, 16.7 ±0.2, 18.1 ±0.2, 20.0 ±0.2, 21.6 ±0.2, 23.1 ±0.2, 23.9±0.2, 25.9 ±0.2, y 30.7 ± 0.2. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos ocho valores de dos theta seleccionados de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.9 ± 0.2, 25.9 ± 0.2, y 30.7 ± 0.2. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos siete valores de dos theta seleccionados de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7± 0.2, 18.1 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.9 ± 0.2, 25.9 ± 0.2, y 30.7 ± 0.2. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos seis valores de dos theta seleccionados de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.9 ± 0.2, 25.9 ± 0.2, y 30.7 ± 0.2. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos cinco valores de dos theta seleccionados de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.9 ± 0.2, 25.9 ± 0.2, y 30.7 ± 0.2. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos cuatro valores de dos theta seleccionados de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.9 ± 0.2, 25.9 ± 0.2, y 30.7 ± 0.2. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos tres valores de dos theta seleccionados de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.9 ± 0.2, 25.9 ± 0.2, y 30.7 ± 0.2.

En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto(I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos tres valores de dos theta seleccionados de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, y 21.6 ± 0.2. En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, y 21.6 ± 0.2.

En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo sustancialmente similar al de la Figura 2.

En algunas realizaciones, la forma A cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un patrón de RMN de 13C (CDCl3, 100 MHz) que tiene una señal en el siguiente 8 (expresado como ppm): 32.1,39.2,43.5,45.5,55.6, 101.3,115.2,115.5,116.0, 116.5,117.9,127.0, 127.7,131.1, 137.1, 144.4, 146.7, 154.6,156.3, 160.4, y 161.7.

Con la presente explicación se proporciona un proceso para preparar la forma A cristalina del Compuesto (I). En algunas realizaciones, el proceso para preparar la forma A cristalina del Compuesto (I) es un proceso de recristalización. En algunas realizaciones, con el proceso de recristalización se eliminan impurezas. En algunas realizaciones, con el proceso de recristalización se elimina laN, N-diisopropiletilamina residual. En algunas realizaciones, el proceso de recristalización comprende acetona y agua. En algunas realizaciones, la presente explicación proporciona la forma A cristalina del Compuesto (I) preparada por un proceso que comprende: disolver el Compuesto (I) en acetona y agua para obtener una suspensión; calentar la suspensión para obtener una disolución; y enfriar la disolución, tal como mediante la disminución de la temperatura.

En algunas realizaciones, la relación de acetona a agua es 85:15

En algunas realizaciones, la suspensión se calienta a una temperatura de 40 °C a 50 °C.

En algunas realizaciones, el proceso comprende además agitar la suspensión calentada. En algunas realizaciones, el proceso comprende además agitar la suspensión calentada a una temperatura de 40 °C a 50 °C. En algunas realizaciones, la suspensión calentada se agita. En algunas realizaciones, la suspensión calentada se agita durante quince minutos. En algunas realizaciones, la suspensión calentada se agita a una temperatura de 40 °C a 50 °C. En algunas realizaciones, la suspensión calentada se agita durante quince minutos a una temperatura de 40 °C a 50 °C.

En algunas realizaciones, el proceso comprende además filtrar por pulido la suspensión agitada. En algunas realizaciones, el proceso comprende además filtrar por pulido la suspensión calentada a una temperatura de 40 °C a 50 °C.

En algunas realizaciones, el proceso comprende además destilar atmosféricamente la suspensión filtrada por pulido. En algunas realizaciones, el proceso comprende además destilar atmosféricamente la suspensión filtrada por pulido a una temperatura de 55 °C a 65 °C.

En algunas realizaciones, el enfriamiento de la disolución comprende la disminución de la temperatura. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la disolución comprende disminuir la temperatura a una temperatura de 45 °C a 55 °C. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la disolución comprende disminuir la temperatura durante quince minutos. En algunas realizaciones, el enfriamiento de la disolución comprende disminuir la temperatura a una temperatura de 45 °C a 55 °C más de quince minutos.

La presente explicación también proporciona un proceso para preparar la forma A cristalina del Compuesto (I) y también proporciona la forma A cristalina del Compuesto (I) preparada mediante un proceso que comprende: suspensión de la forma C cristalina del Compuesto (I) en acetona a una temperatura elevada. En algunas realizaciones, la temperatura elevada es de al menos 30 °C.

La presente explicación también proporciona un proceso para preparar la forma A cristalina del Compuesto (I) y también proporciona la forma A cristalina del Compuesto (I) preparada mediante un proceso que comprende: calentar la forma O cristalina del Compuesto (I) a una temperatura elevada y suspenderla en al menos un disolvente. En algunas realizaciones, la temperatura elevada es de al menos 186 °C. En algunas realizaciones, al menos un disolvente es acetona. En algunas realizaciones, al menos un disolvente comprende acetona y agua.

La presente explicación también proporciona un proceso para preparar la forma A cristalina del Compuesto (I) y también proporciona la forma A cristalina del Compuesto (I) preparada mediante un proceso que comprende: suspensión de la forma B cristalina del Compuesto (I) en al menos un disolvente a una temperatura elevada. En algunas realizaciones, al menos un disolvente es acetona. En algunas realizaciones, la temperatura elevada es de 25 °C a 50 °C.

Cualquiera de los procesos anteriores para preparar la forma A cristalina del Compuesto (I) puede comprender además purificar la forma A cristalina disolviendo la forma A cristalina en una mezcla de acetona y agua y/o suspendiéndola en isopropanol. En algunas realizaciones, la suspensión de isopropanol se obtiene al absorber el sólido cristalino en isopropanol y calentar y luego enfriar la mezcla resultante. En algunas realizaciones, el sólido cristalino se aísla por filtración, se lava con isopropanol y se seca.

En algunas realizaciones, la presente explicación proporciona un proceso para preparar una forma A cristalina sustancialmente pura del Compuesto (I).

Forma cristalina B del compuesto (I) (no según la invención)

La presente explicación proporciona la forma B cristalina del Compuesto (I):

En la figura 4 se muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma B cristalina del compuesto (I) en condiciones ambientales.

En la Figura 5 se muestra un termograma de DSC para la forma B cristalina del Compuesto (I). La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un termograma DSC que tenga un evento endotérmico con una señal a una temperatura de 210 °C a 211 °C. La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un termograma DSC que tenga un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 207 °C. La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un termograma DSC sustancialmente similar al de la Figura 5.

La forma B cristalina del Compuesto (I) puede estar en forma sustancialmente pura. En algunas realizaciones, la forma B cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo generado por un análisis de difracción de rayos X en polvo con un haz incidente de radiación Cu Ka. En algunas realizaciones, la forma B cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo generado por un análisis de difracción de rayos X en polvo con una radiación de haz incidente Cu Ka con señales sustancialmente similares a las citadas en la tabla 2.

Tabla 2

La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 4.1 ± 0.2 grados dos theta. La forma B cristalina del Compuesto (I) 9.7 ± 0.2 grados dos theta La forma B cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 11.2 ± 0.2 grados dos theta. La forma B cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 13.8 ± 0.2 grados dos theta. La forma B cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 16.4 ± 0.2 grados dos theta. La forma B cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 17.0 ± 0.2 grados dos theta. La forma B cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 19.6 ± 0.2 grados dos theta. La forma B cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 20.6 ± 0.2 grados dos theta. La forma B cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 21.0 ± 0.2 grados dos theta. La forma B cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 22.4 ± 0.2 grados dos theta. La forma B cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 23.1 ± 0.2 grados dos theta. La forma B cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 23.8 ± 0.2 grados dos theta. La forma B cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 29.0 ± 0.2 grados dos theta.

La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta de 4.1 ±0.2, 9.7 ±0.2, 11.2 ±0.2, 13.8 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 20.6±0.2, 21.0±0.2, 22.4 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, y 29.0 ±0.2. La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos ocho valores de dos theta seleccionados de 4.1 ± 0.2, 9.7 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 20.6 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, y 29.0 ± 0.2. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos siete valores de dos theta seleccionados de 4.1 ± 0.2, 9.7 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 20.6 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, y 29.0 ± 0.2. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos seis valores de dos theta seleccionados de 4.1 ± 0.2, 9.7 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 20.6 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, y 29.0 ± 0.2. La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos cinco valores de dos theta seleccionados de 4.1 ± 0.2, 9.7 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 20.6 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, y 29.0 ± 0.2. La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos cuatro valores de dos theta seleccionados de 4.1 ± 0.2, 9.7 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 20.6 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, y 29.0 ± 0.2. La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos tres valores de dos theta seleccionados de 4.1 ± 0.2, 9.7 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 20.6 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, y 29.0 ± 0.2. La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos dos valores de dos theta seleccionados de 4.1 ± 0.2, 9.7 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 20.6 ± 0.2, 21.0 ±0.2, 22.4 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, y 29.0 ± 0.2. La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos un valor de dos theta seleccionados de 4.1 ± 0.2, 9.7 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 20.6 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, y 29.0 ± 0.2.

La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos tres valores de dos theta seleccionados de 4.1 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, y 20.6 ± 0.2. La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos dos valores de dos theta seleccionados de 4.1 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, y 20.6± 0.2. La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos un valor de dos theta seleccionado de 4.1 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, y 20.6 ±0.2. La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta de 4.1 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, y 20.6 ± 0.2.

La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo sustancialmente similar al de la Figura 4.

La forma B cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un patrón de RMN de 13C (CDCh, 100 MHz) que tiene una señal de al menos un valor 8 (expresado como ppm) seleccionado de 32.1,39.2,43.5,45.5,55.6, 101.3,115.2,115.5,116.0, 116.5,117.9,127.0, 127.7,131.1, 137.1, 144.4, 146.7, 154.6,156.3, 160.4, y 161.7.

Con la presente explicación se proporciona un proceso para preparar la forma B cristalina del Compuesto (I). La presente explicación proporciona la forma B cristalina del Compuesto (I) preparada por un proceso que comprende: calentar el Compuesto (I) durante un tiempo a una temperatura elevada; y enfriar a temperatura ambiente. El tiempo puede ser de diez minutos. La temperatura elevada puede ser de 195 °C.

El proceso puede comprender además aislar la forma B cristalina del Compuesto (I) por filtración.

La presente explicación proporciona un proceso para preparar la forma B cristalina del Compuesto (I) y también proporciona la forma B cristalina del Compuesto (I) preparada mediante un proceso que comprende: calentar la forma A cristalina del Compuesto (I) durante un tiempo a una temperatura elevada; y enfriar a temperatura ambiente. El tiempo puede ser de treinta minutos. La temperatura elevada puede ser de 195 °C.

a presente explicación proporciona un proceso para preparar la forma B cristalina del Compuesto (I) y también proporciona la forma B cristalina del Compuesto (I) preparada mediante un proceso que comprende: calentamiento prolongado de la forma A cristalina del Compuesto (I) a 195 °C.

El proceso puede comprender además aislar la forma B cristalina del Compuesto (I) por filtración.

Forma C cristalina del Compuesto (I) (no según la invención)

La presente explicación proporciona la forma C cristalina del Compuesto (I):

La forma C cristalina es un hidrato del Compuesto (I).

En la Figura 6 se muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma C cristalina del compuesto (I) en condiciones ambientales.

La forma C cristalina del Compuesto (I) puede ser cristales en forma de varilla. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por una morfología irregular.

La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un cambio de peso del 2.90 % en un experimento de sorción de vapor dinámico, mientras que la humedad relativa es del 2 % al 95 % de HR a 25 °C. La forma C cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un cambio de peso del 1.76 % en un experimento de sorción dinámica de vapor, mientras la humedad relativa es del 2 % al 10 % de HR a 25 °C.

La forma C cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un cambio de peso del 2.99 % en un experimento de sorción dinámica de vapor, mientras la humedad relativa es del 2 % al 95 % de HR a 40 °C. La forma C cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un cambio de peso del 1.93 % en un experimento de sorción dinámica de vapor, mientras la humedad relativa es del 2 % al 10 % de HR a 40 °C.

La Forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por solubilidad de 0,03 mg/ml en fluido intestinal simulado en ayunas. La forma C cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por una solubilidad de 2.72 mg/ml en fluido gástrico simulado en ayunas. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 0.03 mg/ml en fluido intestinal simulado en ayunas a 37 °C. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 2,72 mg/ml en fluido gástrico simulado en ayuna a 37 °C. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede estar en forma sustancialmente pura. La forma C cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo generado por un análisis de difracción de rayos X en polvo con un haz incidente de radiación Cu Ka.L La forma C cristalina del Compuesto (I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo generado por un análisis de difracción de rayos X en polvo con una radiación de haz incidente Cu Ka con señales sustancialmente similares a las citadas en la tabla 3.

Tabla 3

La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 5.3 ± 0.2 grados dos theta. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 9.4 ± 0.2 grados dos theta. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 10.4 ± 0.2 grados dos theta. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 12.0 ± 0.2 grados dos theta. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 13.9 ± 0.2 grados dos theta. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 16.1 ± 0.2 grados dos theta. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 17.4 ± 0.2 grados dos theta. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 22.8 ± 0.2 grados dos theta. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 24.0 ± 0.2 grados dos theta. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 24.8 ± 0.2 grados dos theta. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 25.8 ± 0.2 grados dos theta.

La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta de 5.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 24.8 ± 0.2, y 25.8 ± 0.2. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos ocho valores de dos theta seleccionados de 7.2 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos siete valores de dos theta seleccionados de 5.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 24.8 ± 0.2, y 25.8 ± 0.2. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos seis valores de dos theta seleccionados de 5.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 24.8 ± 0.2, y 25.8 ± 0.2. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos cinco valores de dos theta seleccionados de 5.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 24.8 ± 0.2, y 25.8 ± 0.2. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos cuatro valores de dos theta seleccionados de 5.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 24.8 ± 0.2, y 25.8 ±0.2. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos tres valores de dos theta seleccionados de 5.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 24.8 ± 0.2, y 25.8 ± 0.2. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos dos valores dos theta seleccionados de 5.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 24.8 ± 0.2, y 25.8 ± 0.2. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos un valor de dos theta seleccionados de 5.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 24.8 ± 0.2, y 25.8 ± 0.2.

La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos tres valores de dos theta seleccionados de 5.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, y 16.1 ± 0.2. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos dos valores de dos theta seleccionados de 5.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, y 16.1 ± 0.2. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos un valor de dos theta seleccionado de 5.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, y 16.1 ± 0.2. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta de 5.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, y 16.1 ± 0.2.

La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo sustancialmente similar al de la Figura 6.

La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un patrón de RMN de 13C (CDCl3, 100 MHz) que tiene una señal de al menos un valor 5 (expresado como ppm) seleccionado de 32.1, 39.2, 43.5, 45.5, 55.6, 101.3, 115.2, 115.5, 116.0, 116.5, 117.9, 127.0, 127.7, 131.1, 137.1, 144.4, 146.7, 154.6, 156.3, 160.4, y 161.7.

La presente explicación proporciona un proceso para preparar la forma C cristalina del Compuesto (I) y también proporciona la forma C cristalina del Compuesto (I) preparada mediante un proceso que comprende: suspensión del Compuesto (I) en metanol o una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano:agua. El proceso puede comprender además aislar la forma B cristalina del Compuesto (I) por filtración.

Forma O cristalina del Compuesto (I) (no según la invención)

La presente explicación proporciona la forma O cristalina del Compuesto(I):

En la Figura 7 se muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma O cristalina del compuesto (I) en condiciones ambientales.

La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un termograma DSC que tenga un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 182 °C.

La forma C cristalina del Compuesto (I) puede estar en forma sustancialmente pura. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo generado por un análisis de difracción de rayos X en polvo con un haz incidente de radiación Cu Ka.L La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo generado por un análisis de difracción de rayos X en polvo con una radiación de haz incidente Cu Ka con señales sustancialmente similares a las citadas en la tabla 4.

Tabla 4

La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 7.2 ±0.2 grados dos theta. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 10.8 ± 0.2 grados dos theta. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 12.3 ± 0.2 grados dos theta. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 14.5 ± 0.2 grados dos theta. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 14.7 ± 0.2 grados dos theta. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 16.1 ± 0.2 grados dos theta. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 19.0 ± 0.2 grados dos theta. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 20.4 ± 0.2 grados dos theta. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 23.7 ± 0.2 grados dos theta.

La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta de 7.2 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos ocho valores de dos theta seleccionados de 7.2 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 19.0 ±0.2, 20.4 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos siete valores de dos theta seleccionados de 7.2 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos seis valores de dos theta seleccionados de 7.2 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2. La forma C cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos ocho valores de dos theta seleccionados de 5.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 24.8 ± 0.2, y 25.8 ± 0.2. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos cuatro valores de dos theta seleccionados de 7.2 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos tres valores de dos theta seleccionados de 7.2 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos dos valores de dos theta seleccionados de 7.2 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos un valor de dos theta seleccionado de 7.2 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2.

La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos tres valores de dos theta seleccionados de 7.2 ±0.2, 12.3 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos dos valores de dos theta seleccionados de 7.2 ± 0.2, 12.3 ±0.2, 14.7 ±0.2, 16.1 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos un valor de dos theta seleccionado de 7.2 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2. La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta seleccionados de 7.2 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2.

La forma O cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por un patrón de RMN de 13C (CDCl3, 100 MHz) que tiene una señal de al menos un valor 5 (expresado como ppm) seleccionado de 32.1, 39.2, 43.5, 45.5, 55.6, 101.3, 115.2, 115.5, 116.0, 116.5, 117.9, 127.0, 127.7, 131.1, 137.1, 144.4, 146.7, 154.6, 156.3, 160.4, y 161.7.

La presente explicación proporciona un proceso para preparar la forma O cristalina del Compuesto (I) y también proporciona la forma O cristalina del Compuesto (I) preparada mediante un proceso que comprende enfriamiento con estancamiento del Compuesto (I) en tetrahidrofurano. El proceso puede comprender enfriamiento con estancamiento del Compuesto (I) en tetrahidrofurano desde temperatura ambiente hasta -20 °C. El proceso puede comprender además recoger la forma O cristalina del Compuesto (I) por filtración. La presente explicación proporciona un proceso para preparar la forma O cristalina del Compuesto (I) y también proporciona la forma O cristalina del Compuesto (I) preparada mediante un proceso que comprende enfriamiento con estancamiento del Compuesto (I) en tetrahidrofurano. El proceso puede comprender enfriamiento con estancamiento de la forma A cristalina del Compuesto (I) en tetrahidrofurano desde temperatura ambiente hasta -20 °C. El proceso puede comprender además recoger la forma O cristalina del Compuesto (I) por filtración.

Forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) (no según la invención)

La presente explicación proporciona la forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I):

La Figura 8 muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) en condiciones ambientales.

La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede ser una sal de monotosilato del Compuesto (I), es decir, la forma T comprende el Compuesto (I) y tosilato en una relación 1:1.

La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un termograma de DSC que tiene un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de a 175 °C, un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 189 °C, y/o un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 207 °C.- La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un termograma de DSC que tiene un evento endotérmico con una señal a 183 °C, un evento endotérmico con una señal a 193 °C, y/o un evento endotérmico con una señal a 213 °C. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un termograma de DSC que tiene un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 175 °C y una señal a 183 °C, un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 189 °C y una señal a 193 °C, y/o un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 207 °C y una señal a 213 °C.

La forma T cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 0.08 mg/ml en fluido intestinal simulado en ayunas. La forma T cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 1.88 mg/ml en fluido gástrico simulado en ayunas. La forma T cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 0.08 mg/ml en fluido intestinal simulado en ayunas a 37 °C. La forma T cristalina del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 1.88 mg/ml en fluido gástrico simulado en ayunas a 37 °C.

La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 0.34 mg/ml en agua.

La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede estar en forma sustancialmente pura. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo generado por un análisis de difracción de rayos X en polvo con un haz incidente de radiación Cu Ka.L La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (l) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo generado por un análisis de difracción de rayos X en polvo con una radiación de haz incidente Cu Ka con señales sustancialmente similares a las citadas en la tabla 5.

Tabla 5

La forma T cristalina de la sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 5.9 ± 0.2 grados dos theta. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (l) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 6.1 ± 0.2 grados dos theta. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 9.6 ± 0.2 grados dos theta. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 11.7 ± 0.2 grados dos theta. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 16.0 ± 0.2 grados dos theta. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 19.2 ± 0.2 grados dos theta. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 20.8 ± 0.2 grados dos theta. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 21.2 ± 0.2 grados dos theta. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 22.0 ±0.2 grados dos theta. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 24.1 ± 0.2 grados dos theta. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 24.5 ± 0.2 grados dos theta.

La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta de 5.9 ± 0.2, 6.1 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 16.0 ±0.2, 19.2 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 24.5 ± 0.2. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos ocho valores de dos theta seleccionados de 5.9 ± 0.2, 6.1 ±0.2, 9.6 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 24.5 ± 0.2. I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta de 5,9 ± 0,2, 6,1 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,1 ± 0,2, y 24,5 ± 0,2. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos seis valores de dos theta seleccionados de 5.9 ± 0.2, 6.1 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 24.5 ± 0.2. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos cinco valores de dos theta seleccionados de 5.9 ± 0.2, 6.1 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 24.5 ± 0.2. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos cuatro valores de dos theta seleccionados de 5.9 ± 0.2, 6.1 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 24.5 ± 0.2. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos tres valores de dos theta seleccionado de 5.9 ± 0.2, 6.1 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 24.5 ± 0.2. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos dos valores de dos theta seleccionados de 5.9 ± 0.2, 6.1 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.2 ±0.2, 22.0± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 24.5 ± 0.2 La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos un valor de dos theta seleccionado de 5.9 ± 0.2, 6.1 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 24.5 ± 0.2.

La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos tres valores de dos theta seleccionados de 5.9 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, y 24.5 ± 0.2. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos dos valores de dos theta seleccionados de 5.9 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, y 24.5 ± 0.2. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos un valor de dos theta seleccionado de 5.9 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, y 24.5 ± 0.2. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta seleccionados de 5.9 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, y 24.5 ± 0.2.

La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo sustancialmente similar al de la Figura 8.

La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un patrón de RMN de 13C (DMSO-cfe, 500 MHz) que tiene una señal a al menos un valor de 8 (expresado como ppm) seleccionado de 20.7, 26.7, 38.5, 39.0, 40.0, 42.8, 44.9, 58.0, 102.2, 114.3, 115.5, 115.6, 115.8, 118.0, 123.6, 125.4, 127.6, 128.3, 128.4, 136.3, 137.7, 137.8, 145.2, 145.8, 153.2, 156.5, 160.1, 160.7, y 162.6.

La presente explicación proporciona un proceso para preparar una forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) y también proporciona la forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) preparada mediante un proceso que comprende: añadir el Compuesto (I) y ácido toluenosulfónico a una mezcla de 2-propanol (IPA) y agua; agitar a una temperatura elevada; y reducir la temperatura.

Se pueden añadir 1.1 equivalentes de ácido toluenosulfónico. La relación volumétrica de IPA a agua en la mezcla puede ser de 95:5. La agitación puede ocurrir a 63 rad /s (600 rpm). La temperatura elevada puede ser una temperatura de 48 °C a 50 °C. La reducción de la temperatura puede comprender la transferencia de la disolución a una placa caliente a una temperatura de 35 °C a 40 °C.

Forma T cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) (no según la invención)

La presente explicación proporciona la forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I):

La Figura 9 muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) en condiciones ambientales.

La forma T cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede ser una sal de monotartrato, por ejemplo, la forma Tr comprende el Compuesto (I) y tosilato en una relación 1:1.

La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un comienzo de DSC a 144.5 °C, seguido por un evento exotérmico (recristalización) a 158.8 °C. La endoterma puede coincidir con una pérdida de masa del 4.5 % en peso por TGA.

La forma T cristalina de una sal de tartrato del compuesto (I) puede caracterizarse además por un termograma DSC que tiene un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 145 °C, un evento exotérmico con una temperatura de comienzo de 159 °C, un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 205 °C, un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 237 °C, y/o un evento exotérmico con una temperatura de comienzo de 254 °C. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un termograma de DSC que tiene un evento endotérmico con una señal a 156 °C, un evento exotérmico con una señal a 163 °C, un evento endotérmico con una señal a 213 °C, un evento endotérmico con una señal a 243 °C, y/o un evento exotérmico con una señal a 257 °C. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un termograma DSC que tiene un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 145 °C y una temperatura de señal de 156 °C, un evento exotérmico con una temperatura de comienzo de 159 °C y una temperatura de señal de 163 °C, un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 205 °C y una temperatura de señal de 213 °C, un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 237 °C y una temperatura de señal de 243 °C, y/o un evento exotérmico con una temperatura de comienzo de 254 °C y una temperatura de señal de 257 °C.

La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 0.27 mg/ml en fluido intestinal simulado en ayunas. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 4.79 mg/ml en fluido gástrico simulado en ayunas. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 0.27 mg/ml en fluido intestinal simulado en ayunas a 37 °C. La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 4.79 mg/ml en fluido gástrico simulado en ayunas a 37 °C.

La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 0.84 mg/ml en agua.

La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un cambio de peso del 4.4 % en un experimento de sorción de vapor dinámico, mientras la humedad relativa es del 2 % al 95 % de HR a temperatura ambiente. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un cambio de peso del 2.95%al 3%en un experimento de sorción de vapor dinámico, mientras la humedad relativa es del 2 % al 30 % de HR a temperatura ambiente.

La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) puede estar en forma sustancialmente pura. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo generado por un análisis de difracción de rayos X en polvo con un haz incidente de radiación Cu Ka.L La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo generado por un análisis de difracción de rayos X en polvo con una radiación de haz incidente Cu Ka con señales sustancialmente similares a las citadas en la tabla 6.

Tabla 6

La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 6.3 ± 0.2 grados dos theta. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 10.6 ±0.2 grados dos theta. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (l) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 11.1 ± 0.2 grados dos theta. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 12.5 ± 0.2 grados dos theta. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 13.3 ± 0.2 grados dos theta. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 13.7 ± 0.2 grados dos theta. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 14.2 ± 0.2 grados dos theta. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 14.9 ± 0.2 grados dos theta. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 16.2 ± 0.2 grados dos theta. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 19.0 ± 0.2 grados dos theta. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 22.5 ± 0.2 grados dos theta. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 24.1 ± 0.2 grados dos theta. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 27.9 ± 0.2 grados dos theta.

La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta de 6.3 ± 0.2, 10.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 13.7 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.9 ± 0.2. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos ocho valores de dos theta seleccionados de 6.3 ± 0.2, 10.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 13.7 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.9 ± 0.2. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos siete valores de dos theta seleccionados de 6.3±0.2, 10.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 13.7 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.9 ± 0.2. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos seis valores de dos theta seleccionados de 6.3±0.2, 10.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 13.7 0.2, 14.2 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.9 ± 0.2. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos cinco valores de dos theta seleccionados de 6.3 ± 0.2, 10.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 13.7 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.9 ± 0.2. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos cuatro valores de dos theta seleccionados de 6.3 ± 0.2, 10.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 13.7 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.9 ± 0.2. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos tres valores de dos theta seleccionados de 6.3 ± 0.2, 10.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 13.7 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.9 ± 0.2. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos dos valores de dos theta de 6.3 ± 0.2, 10.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 13.7 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.9 ± 0.2. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos un valor de dos theta seleccionado de 6.3 ± 0.2, 10.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 13.7 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.9 ± 0.2.

La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos tres valores de dos theta seleccionados de 6.3 ± 0.2, 10.6 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 13.7 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, y 27.9 ± 0.2. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos dos valores de dos theta seleccionados de 6.3 ± 0.2, 10.6 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 13.7 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, and 27.9 ± 0.2. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos un valor de dos theta seleccionado de 6.3 ± 0.2, 10.6 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 13.7 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, y 27.9 ± 0.2. La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta de 6.3 ± 0.2, 10.6 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 13.7 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, y 27.9 ± 0.2.

La forma T cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo sustancialmente similar al de la Figura 9.

La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) puede caracterizarse por un patrón de RMN de 13C (DMSO-cfe, 500 MHz) que tiene una señal a al menos un valor de 5 (expresado como ppm) seleccionado de 28.5, 38.2, 42.9, 43.0, 44.7, 44.8, 44.9, 56.7, 71.8, 101.6, 114.3, 115.3, 115.5, 115.6, 115.8, 118.0, 127.5, 128.2, 128.3, 136.4, 141.2, 146.5, 153.7, 156.3, 160.0, 160.2, 162.1, y 173.9.

La presente explicación proporciona la forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) preparada por un proceso que comprende: añadir el Compuesto (I) y ácido tartárico a una mezcla de tetrafluoroetileno, etanol y agua; agitar; evaporar con agitación suave; añadir acetona y calentar a una temperatura elevada; y disminuir la temperatura.

Forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) (no según la invención)

La presente explicación proporciona la forma H cristalina de una sal hidrocloruro del Compuesto (I):

En la Figura 10 se muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) en condiciones ambientales.

La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede ser una sal de monohidrocloruro, por ejemplo, la forma H puede comprender el Compuesto (I) e hidrocloruro en una relación 1:1.

La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por una curva térmica de TGA que tiene una endoterma a 156 °C seguido por un evento de recristalización, que está asociado con una pérdida de masa del 3.3 % al 3.9 % en peso. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un termograma de DSC que tiene un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 156 °C, un evento exotérmico con una temperatura de comienzo de 173 °C, y/o un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 210 °C. La forma H cristalina de una sal hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un termograma DSC que tiene un evento endotérmico con una señal a 165 °C, un evento exotérmico con una señal a 176 °C, y/o un evento endotérmico con una señal a 215 °C. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I ) puede caracterizarse por un termograma de DSC que tiene un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 156 °C, y una temperatura máxima de 165 °C, un evento exotérmico con una temperatura de comienzo de 173 °C, y una temperatura máxima de 176 °C, y/o un evento endotérmico con una temperatura de comienzo de 210 °C y una temperatura máxima de 215 °C.

La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 0.10 mg/ml en fluido intestinal simulado en ayunas. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 4.18 mg/ml en fluido gástrico simulado en ayunas. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 0.10 mg/ml en fluido intestinal simulado en ayunas a 37 °C. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 4.18 mg/ml en fluido gástrico simulado en ayunas a 37 °C.

La forma H cristalina de una sal hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por una solubilidad de 2.86 mg/ml en agua.

La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un cambio de peso del 15 % en un experimento de sorción de vapor dinámico, mientras la humedad relativa (HR) es del 2 % al 95 % de HR a temperatura ambiente. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un cambio de peso del 10.8 % en un experimento de sorción de vapor dinámico, mientras la humedad relativa es del 80 % al 95 % de HR a temperatura ambiente.

La forma H cristalina de una sal hidrocloruro del Compuesto (I) puede estar en forma sustancialmente pura. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo generado por un análisis de difracción de rayos X en polvo con un haz incidente de radiación Cu Ka.L La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo generado por un análisis de difracción de rayos X en polvo con una radiación de haz incidente Cu Ka con señales sustancialmente similares a las citadas en la tabla 7.

Tabla 7

La forma H cristalina de la sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 4.8 ± 0.2 grados dos theta. La forma H cristalina de la sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 8.1 ± 0.2 grados dos theta. La forma H cristalina de la sal de hidrocloruro del Compuesto(I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 8.5 ± 0.2 grados dos theta. La forma H cristalina de la sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 9.6 ± 0.2 grados dos theta. La forma H cristalina de la sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 11.1 ± 0.2 grados dos theta. La forma H cristalina de la sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 20.7 ± 0.2 grados dos theta. La forma H cristalina de la sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 21.5 ± 0.2 grados dos theta. La forma H cristalina de la sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 23.3 ± 0.2 grados dos theta. La forma H cristalina de la sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 23.7 ± 0.2 grados dos theta. La forma H cristalina de la sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 24.1 ± 0.2 grados dos theta. La forma H cristalina de la sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a 27.6 ± 0.2 grados dos theta.

La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta de 4.8 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 23.7 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.6 ± 0.2. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos ocho valores de dos theta seleccionados de 4.8 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 23.7 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.6 ± 0.2. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos siente valores de dos theta seleccionados de 4.8 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 23.7 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.6 ± 0.2. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos seis valores de dos theta seleccionados de 4.8 ± 0.2, 8.1 ±0.2, 8.5 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 23.7 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.6 ± 0.2. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos cinco valores de dos theta seleccionados de 4.8 ±0.2, 8.1 ±0.2, 8.5 ±0.2, 9.6 ± 0.2, 11.1 ±0.2, 20.7 ± 0.2, 21.5 ±0.2, 23.3 ±0.2, 23.7 ±0.2, 24.1 ±0.2, y 27.6 ± 0.2. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos cuatro valores de dos theta seleccionados de 4.8 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.1 ±0.2, 20.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 23.7 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.6 ± 0.2. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos tres valores de dos theta seleccionados de 4.8 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 23.7 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.6 ± 0.2. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos dos valores de dos theta seleccionados de 4.8 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 23.7 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.6 ± 0.2. La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos un valor de dos theta seleccionado de 4.8 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 23.7 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, y 27.6 ± 0.2.

La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos tres valores de dos theta seleccionados de 4.8 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2. La forma H cristalina de una sal hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos dos valores theta seleccionados de 4.8 ±0.2, 8.1 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2. La forma H cristalina de una sal hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos un valor de dos theta seleccionado de 4.8 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2. La forma H cristalina de una sal hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a valores de dos theta de 4.8 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, y 23.7 ± 0.2.

La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo sustancialmente similar al de la Figura 10.

La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede caracterizarse por un patrón de RMN de 13C (DMSO-cfe, 500 MHz) que tiene una señal a al menos un valor de 8 (expresado como ppm) seleccionado de 26.7, 42.8, 44.9, 58.0, 102.2, 114.3, 115.3, 115.5, 115.6, 115.8, 118.0, 123.9, 127.6, 128.5, 136.4, 138.1, 138.2, 145.7, 153.2, 156.6, 160.0, 160.6, y 162.5.

La presente explicación proporciona un proceso para preparar la forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) y también proporciona la forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) preparada mediante un proceso que comprende: añadir el Compuesto (I) a una disolución de hidrocloruro concentrada en etanol; añadir tetrafluoroetileno (TFE); y agitar a una temperatura elevada. Se pueden usar 1.1 equivalentes de una disolución concentrada de HCl en etanol. La temperatura elevada puede ser de 35 °C a 40 °C. La agitación a una temperatura elevada puede producirse durante treinta minutos a 36 rad/s (340 rpm). Se puede usar una espátula para romper el engomado después de quince minutos de agitación a 36 rad/s (340 rpm). Se puede añadir TFE adicional después de agitar a una temperatura elevada. Puede producirse más agitación a temperatura ambiente después de añadir TFE adicional.

La presente explicación proporciona un proceso para preparar la forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) y también proporciona la forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) preparada por un proceso que comprende la suspensión del Compuesto (I) en fluido gástrico simulado en ayunas a 37 °C.

Métodos de preparación del Compuesto (I)

La presente explicación proporciona un método para preparar (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etan-1 -amina (Compuesto (I))

o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. Los siguientes métodos de preparación del Compuesto (I) se pueden usar en la preparación de la forma A cristalina reivindicada, así como en la preparación de las formas B, C, O, T, Tr y H que se describen en el presente documento, pero no son según la invención.

La presente explicación proporciona un proceso de preparación del Compuesto (I) que comprende la etapa de convertir un compuesto de Fórmula (VI):

en compuesto de Fórmula (III):

El compuesto de Fórmula (III) puede ser diastereoméricamente puro. El diastereómero deseado tiene la configuración S en el centro de carbono.

El compuesto de Fórmula (III) puede estar sustancialmente exento de los diastereómeros (C) y (D) indeseados:

La cantidad de (C) y (D) no puede ser mayor que el 0.4 % p/p (medido por HPLC). La pureza diastereomérica puede ser >97 % d. e. (exceso diastereomérico). La pureza diastereómica puede ser >98 % d. e. La pureza diastereómica puede ser >98.5 % d. e. La pureza diastereómica puede ser >99 % d. e. La pureza diastereómica puede ser >99.5 % de. La pureza diastereómica puede ser >99.6 % d. e. La pureza diastereómica puede ser >99.7 % d. e. La pureza diastereómica puede ser >99.8 % d. e.

X2 puede seleccionarse de un grupo protector de carbamato, bencilo, tetrahidropiranilo, acetamida, trifluoroacetamida, trifenilmetilamina, bencilidenamina y p-toluenosulfonamida. X2 puede ser bencilo. X2 puede ser tetrahidropiranilo. X2 puede ser acetamida. En algunas realizaciones, X2 puede ser trifluoroacetamida. X2 puede ser trifenilmetilamina. X2 puede ser bencilidenamina. X2 puede ser p-toluenosulfonamida. X2 puede ser un grupo protector de carbamato. El grupo protector de carbamato puede ser carbamato de terc-butilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo y carbamato de bencilo. X2 puede ser carbamato de terc-butilo. X2 puede ser carbamato de 9-fluorenilmetilo. X2 puede ser carbamato de bencilo.

La presente explicación proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (III) en una forma diastereoméricamente pura, tal como, por ejemplo, el compuesto 7. Se ha descubierto que la pureza diastereomérica de un compuesto de Fórmula (III) es importante para asegurar la pureza del Compuesto (I) final. El proceso de preparación de un compuesto de Fórmula (III) en una forma diastereoméricamente pura puede implicar trituración. El disolvente de trituración en la etapa de trituración de un compuesto de Fórmula (VI) puede comprender n-heptano y metanol. El proceso de preparación de un compuesto de Fórmula (III) en una forma diastereoméricamente pura puede implicar recristalización. El disolvente de recristalización puede ser isopropanol. El disolvente de recristalización puede ser una mezcla de acetato de etilo y heptano.

La presente explicación proporciona un método para preparar (5*)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1-H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1 -/][1,2,4]triazin-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etan-1 -amina (Compuesto (l)):

o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, que comprende:

(a) hacer reaccionar (S)-1-(2-(4A2-piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (2) o una sal de esta;

Y un compuesto de Fórmula (I):

X1 puede ser un halógeno o fenol activado. Xi puede ser un halógeno. Xi puede ser F, Cl, Br o I. Xi puede ser F. X1 puede ser Cl. X1 puede ser Br. X1 puede ser I. X1 puede ser fenol activado. X 1 puede ser tosilato o mesilato.

(S)-1-(2-(4A2-piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (2) puede ser una base libre. La sal de (S)-1-(2-(4A2-piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (2) puede ser una sal hidrocloruro o una sal de ácido trifluoroacético. La sal de (S)-1-(2-(4A2-piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1 -(4-fluorofenil)etan-1 -amina ( 2) puede ser una sal hidrocloruro. La sal hidrocloruro de (S)-1-(2-(4A2-piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (II) puede ser (S)-1-(2-(4A2-piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina.3.5 HCl (2A). La sal de (S)-1-(2-(4A2-piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (2) puede ser una sal de ácido trifluoroacético.

La 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-/ ][1,2,4]triazina (3):

se puede preparar mediante

(b) reacción de 6-bromopirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-4-ol (4):

y un compuesto de Fórmula (II):

para formar 6-(1-metiMH-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-4-ol (6):

, y

(c) conversión de 6-(1-metiMH-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-4-ol (6):

en 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazina (3):

B(OR)2 se puede seleccionar de catecolborano:

pinacolborano:

y

ácidos borónicos.

B(OR)2 puede ser catecolborano. B(OR)2 puede ser pinacolborano. B(OR)2 se puede seleccionar de ácidos borónicos. El ácido borónico puede ser, por ejemplo, ácido isopropilborónico, ácido metilborónico o ácido BF3borónico. B(OR)2 puede ser B(OH)2.

La etapa (b) puede realizarse en presencia de un catalizador de paladio. El catalizador de paladio puede ser un catalizador de Pd(0) o Pd(II). El catalizador de paladio puede ser un catalizador de Pd(0). El catalizador de paladio puede ser un catalizador de Pd(II). El catalizador de paladio puede ser PdCl2 (dtbpf), PdCl2 (dppf) o Pd(OAc2). El catalizador de paladio puede ser PdCh (dtbpf). El catalizador de paladio puede ser PdCh (dtbpf). El catalizador de paladio puede ser Pd(OAc2).

La etapa (c) puede realizarse en presencia de una base. La base puede ser N,N-diisopropiletilamina, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La base puede ser N,N-diisopropiletilamina. La base puede ser trietilamina. La base puede ser 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.

La etapa (c) puede realizarse en presencia de un reactivo de cloración de azufre y fósforo. El reactivo de cloración de azufre y fósforo se puede seleccionar entre oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de sulfurilo y cloruro de triclorometanosulfonilo. El reactivo de cloración de azufre y fósforo puede ser oxicloruro de fósforo. El reactivo de cloración de azufre y fósforo se puede seleccionar de pentacloruro de fósforo. El reactivo de cloración de azufre y fósforo se puede seleccionar de cloruro de sulfurilo. El reactivo de cloración de azufre y fósforo puede ser cloruro de triclorometanosulfonilo.

La (S)-1-(2-(4A2-piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (2) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta:

O una sal farmacéuticamente aceptable de esta puede prepararse mediante

(d) la conversión de un compuesto de Fórmula (III):

en (S)-1-(2-(4A2-piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (2) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta:

X2 puede seleccionarse de un grupo protector de carbamato, bencilo, tetrahidropiranilo, acetamida, trifluoroacetamida, trifenilmetilamina, bencilidenamina y p-toluenosulfonamida. X2 puede ser bencilo. X2 puede ser tetrahidropiranilo. X2 puede ser acetamida. X2 puede ser trifluoroacetamida. X2 puede ser trifenilmetilamina. X2 puede ser bencilidenamina. X2 puede ser p-toluenosulfonamida. X2 puede ser un grupo protector de carbamato. El grupo protector de carbamato puede ser carbamato de terc-butilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo y carbamato de bencilo. X2 puede ser carbamato de terc-butilo. En algunas realizaciones, X2 puede ser carbamato de 9-fluorenilmetilo. X2 puede ser carbamato de bencilo.

La sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal de hidrocloruro de (S)-1-(2-(4A2-piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (2). La sal farmacéuticamente aceptable puede ser (S)-1-(2-(4A2-piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina^3.5 HCl (2A):

La sal farmacéuticamente aceptable (S)-1-(2-(4A2-piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina-3,5 HCl (2A) puede no aislarse.

La etapa (d) puede realizarse en presencia de un primer ácido. El primer ácido puede ser un ácido fuerte. El primer ácido puede ser HCl, TFA, o H2SO4. El primer ácido puede ser HCl. El primer ácido puede ser TFA. El primer ácido puede ser H2SO4. El primer ácido puede ser un ácido de Lewis. La etapa (d) puede realizarse en presencia de yodo. La etapa (d) puede realizarse en condiciones termolíticas.

El proceso de la presente explicación puede comprender:

(e) convertir un compuesto de Fórmula (IV):

en un compuesto de Fórmula (V):

La etapa (e) puede realizarse en presencia de un catalizador. El catalizador puede ser isopropóxido de titanio, etóxido de titanio, butóxido de titanio, o tetracloruro de titanio. El catalizador puede ser isopropóxido de titanio.

El catalizador puede ser etóxido de titanio. El catalizador puede ser butóxido de titanio. El catalizador puede ser tetracloruro de titanio. El catalizador puede ser un ácido de Lewis. La etapa (e) puede realizarse en presencia de (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida o (S)-p-toluenosulfinamida. La etapa (e) puede realizarse en presencia de (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida. La etapa (e) puede realizarse en presencia de (S)-ptoluenosulfinamida.

El proceso de la presente explicación puede comprender:

(f) convertir un compuesto de Fórmula (V):

en un compuesto de Fórmula (VI):

La etapa (f) puede realizarse en presencia de un reactivo de Grignard, haluro de alquilo o alquilmetal. La etapa (f) puede realizarse en presencia de un reactivo de Grignard. El reactivo de Grignard puede ser bromuro de metilmagnesio, cloruro de metilmagnesio o yoduro de metilmagnesio. El reactivo de Grignard puede ser bromuro de metilmagnesio. El reactivo de Grignard puede ser cloruro de metilmagnesio. El reactivo de Grignard puede ser yoduro de metilmagnesio. La etapa (f) puede realizarse en presencia de un haluro de alquilo. La etapa (f) puede realizarse en presencia de un alquilmetal. La etapa (f) puede realizarse en presencia de 2-metiltetrahidrofurano.

El proceso de la presente explicación puede comprender:

(g) triturar el compuesto de Fórmula (VI):

para obtener el compuesto de Fórmula (III):

El disolvente de trituración en la etapa (g) puede comprender n-heptano y metanol.

El proceso de la presente explicación puede comprender:

(g) recristalizar el compuesto de Fórmula (VI):

para obtener el compuesto de Fórmula (III):

El disolvente de recristalización en la etapa (g) puede comprender isopropanol. El disolvente de recristalización en la etapa (g) puede comprender heptano y acetato de etilo.

El proceso de la presente explicación puede comprender:

(h) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (VII):

y 4-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (12):

para formar el compuesto de Fórmula (IV):

La etapa (h) puede realizarse en presencia de un reactivo de organolitio o polvo de magnesio. La etapa (h) puede realizarse en presencia de un reactivo de organolitio. El reactivo de organolitio puede ser n-butillitio, nhexilitio o ciclohexilitio. El reactivo de organolitio puede ser n-butillitio. El reactivo de organolitio puede sern-hexilitio. El reactivo de organolitio puede ser ciclohexilitio. La etapa (h) puede realizarse en presencia de polvo de magnesio.

La presente explicación proporciona un método para preparar un compuesto

que comprende triturar o recristalizar un compuesto de Fórmula (VI):

para obtener el compuesto de Fórmula (III):

X2 puede seleccionarse de un grupo protector de carbamato, bencilo, tetrahidropiranilo, acetamida, trifluoroacetamida, trifenilmetilamina, bencilidenamina y p-toluenosulfonamida. X2 puede ser bencilo. X2 puede ser tetrahidropiranilo. X2 puede ser acetamida. X2 puede ser trifluoroacetamida. X2 puede ser trifenilmetilamina. X2 puede ser bencilidenamina. X2 puede ser p-toluenosulfonamida. X2 puede ser un grupo protector de carbamato. El grupo protector de carbamato puede ser carbamato de terc-butilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo o carbamato de bencilo. X2 puede ser carbamato de terc-butilo. X2 puede ser carbamato de 9-fluorenilmetilo. X2 puede ser carbamato de bencilo.

El disolvente de trituración en la etapa de trituración de un compuesto de Fórmula (VI) puede comprender nheptano y metanol o el disolvente de recristalización en la etapa de recristalización de un compuesto de Fórmula (VI) puede ser isopropanol o heptano / acetato de etilo.

La explicación proporciona un proceso para purificar el Compuesto (I) para eliminar su enantiómero (Compuesto (E)) no deseado. El compuesto (I) puede ser cristalino, una mezcla de formas cristalinas o no cristalinas, por ejemplo, un sólido amorfo. Específicamente, la explicación proporciona un proceso para la preparación del Compuesto (I) que comprende formar una sal del Compuesto (I) con ácido D-quínico en un disolvente orgánico y cristalizar la sal de una mezcla de disolventes. El disolvente orgánico puede ser THF. La mezcla de disolventes puede ser THF y agua. La relación de la mezcla de disolventes puede ser de 20 volúmenes de THF a agua. El proceso puede comprender además recristalizar el Compuesto (I) en acetona y agua como se describe en el presente documento.

Indicios

Las formas cristalinas del Compuesto (I), las sales farmacéuticamente aceptables de este y los solvatos de cualquiera de los descritos anteriormente en el presente documento pueden ser útiles para tratar condiciones asociadas con la actividad KIT anómala, en seres humanos o no humanos. Las mutaciones activadoras en KIT se encuentran en múltiples indicios, que incluyen mastocitosis sistémica, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), leucemia mielógena aguda (LMA), melanoma, seminoma, tumores de células germinativas intercraneales y linfoma mediastínico de linfocitos B.

La mastocitosis se refiere a un grupo de trastornos caracterizados por una acumulación excesiva de mastocitos en un tejido, o en múltiples tejidos. La mastocitosis se subdivide en dos grupos de trastornos: (1) la mastocitosis cutánea (MC) describe formas que se limitan a la piel; y (2) la mastocitosis sistémica (MS) describe formas en las que los mastocitos infiltran órganos extracutáneos, con o sin afectación de la piel. La mastocitosis sistémica es una enfermedad rara. En un estudio de cohorte realizado en Dinamarca se estimó la incidencia de MS (todos los subtipos incluyendo pacientes con mastocitosis cutánea (MC) sin afectación sistémica documentada) en 0.89 por 100000 por año. La prevalencia del MSI en la región de Groningen de los Países Bajos, un área de referencia principal para pacientes con MS se estima en 13/100000. Las mutaciones en KIT D816 se demuestran en un intervalo del 90 % al 95 % de los pacientes con MS.

La MS se subdivide además en cinco formas: indolente (MSI), latente (MSL), agresiva (MSA), MS con enfermedad de linaje hematológico no mastocítico asociada (MS-ELHNMA) y leucemia de mastocitos (LM). El término “mastocitosis sistémica avanzada” (MSav) se refiere a MSA, MS-ELHNMA y LM. El término “mastocitosis sistémica no avanzada” (MS no avanzada) se refiere a MSI y MSL.

El diagnóstico de mastocitosis sistémica se basa en parte en estudios histológicos y citológicos de médula ósea que muestran infiltración por mastocitos de morfología frecuentemente atípica, que expresan con frecuencia de manera anormal marcadores de células no mastocitos (CD25 y/o CD2). El diagnóstico de MS se confirma cuando la infiltración de mastocitos en la médula ósea se produce en el contexto de uno de los siguientes: (1) morfología anormal de mastocitos (células en forma de huso); (2) concentración elevada de triptasa en suero por encima de 20 ng/ml; o (3) la presencia de la mutación KIT D816V de activación.

Se encuentran mutaciones activadoras en la posición D816 en la mayoría de los casos de mastocitosis (del 90 % al 98 %), siendo las mutaciones más comunes D816V, D816H y D816Y. La mutación D816V se encuentra en el bucle de activación del dominio cinasa y conduce a la activación constitutiva de la cinasa KIT.

No hay tratamientos autorizados para la MSI y la MSL; los síntomas se manejan con terapias dirigidas a los síntomas, tales como antihistamínicos. Así, existe la necesidad de tratamientos seguros y eficaces para la MSI y la MSL. Asimismo, dado que los pacientes con MSI y MSL tienen una carga de enfermedad menor que los pacientes con MSav y se espera que permanezcan en tratamiento durante largos periodos de tiempo, existe la necesidad de dosis bajas, si son eficaces.

Las formas cristalinas del Compuesto (I), las sales farmacéuticamente aceptables de este y los solvatos de cualquiera de los anteriores también pueden usarse en el tratamiento de GIST, por ejemplo, GIST impulsado por mutantes del exón 18 de PDGFR, GIST impulsado por el exón 18 de PDGFRa D842, (por ejemplo, GIST impulsado por PDGFRa-D842I, GIST impulsado por pDGFRa-D842V o GIST impulsado por PDGFRa-D-842Y),), G iSt mutante no impulsado por D842 del exón 18 del PDGFRa (p. ej., GIST impulsado por PDGFRa-D842-H845, GIST impulsado por PDGFRa-DI842-843V), independientemente del tratamiento previo. Alrededor del 90 % de los pacientes con GIST tienen un tumor que depende de una mutación en el homólogo del oncogén vírico del sarcoma felino V-kit Hardy-Zuckerman 4 (KIT) (del 75 % al 80 %) o el receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas de proteína altamente relacionado (PDGFRa) (del 10 % al 15 %). A nivel molecular, los sitios más comunes para mutaciones oncogénicas en el momento del diagnóstico están en el dominio yuxtamembrana (exón 11 [60 % a 70 %]) y el dominio extracelular (exón 9 [5 % a 15 %]) para KIT y en el bucle de activación (exón 18) para PDGFRa donde la mutación del bucle de activación más común es D842V.

La resección quirúrgica completa sigue siendo el principal tratamiento de elección para pacientes con GIST primario. El GlST no se considera sensible a la quimioterapia citotóxica sistémica ni a la radioterapia. La cirugía es eficaz en alrededor del 50 % de los pacientes con GIST. Para los pacientes restantes, la recidiva del tumor es frecuente. El tratamiento primario con un inhibidor de KIT tal como imatinib también ha mostrado ser suficiente para el tratamiento inicial del GIST. Sin embargo, la resistencia a imatinib se produce en pacientes con GIST en cuestión de meses a través de una mutación somática en KIT que disminuye notablemente la afinidad de unión de imatinib. Estas mutaciones de resistencia invariablemente surgen dentro de la cavidad en el sitio de unión a ATP (exones 13 y 14) o el bucle de activación (exones 17 y 18) de la cinasa. Ninguno de los agentes terapéuticos actualmente autorizados para tratar el GIST es un agente dirigido selectivo. Más bien, los agentes actualmente autorizados para el tratamiento del GIST después de imatinib son inhibidores de multicinasas, por ejemplo, sunitinib, regorafenib y midostaurina. En muchos casos, estos inhibidores de multicinasas solo inhiben débilmente mutantes resistentes a imatinib. Adicionalmente, los inhibidores de multicinasas pueden tener un valor terapéutico limitado debido a un perfil de seguridad más complejo y un margen terapéutico pequeño. Así, existe la necesidad de agentes terapéuticos para tratar pacientes con GlST que sean resistentes a imatinib.

Hay un subconjunto de pacientes con GIST no resecable o metastásico que se han tratado con al menos tres líneas de terapia previa. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser útiles en el tratamiento de estos pacientes.

Además del uso de las formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este y solvatos de cualquiera de los descritos anteriormente en el presente documento como agentes en el entorno de GIST refractario, el uso de combinaciones de imatinib, sunitinib y/o regorafenib con al menos una forma cristalina seleccionada de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este y solvatos de cualquiera de los explicados anteriormente en el presente documento puede permitir la prevención de la aparición de resistencia a mutaciones en el exón 17.

Hay un subconjunto de pacientes con GIST con alteraciones en el bucle de activación de PDGFRa. Hay un subconjunto de pacientes con GIST con mutaciones puntuales en el bucle de activación de PDGFRa. Hay un subgrupo de pacientes con GIST con una mutación D842V en PDGFRa; este subgrupo de pacientes con GlST se puede estratificar identificando esta mutación. Este subgrupo de pacientes no responde a todos los inhibidores de tirosina cinasa disponibles actualmente. Los compuestos descritos en el presente documento, debido a su actividad selectiva contra PDGFRa D842V, pueden ser útiles en el tratamiento de estos pacientes.

La mutación del residuo de ácido aspártico (D) en la posición 842 del exón 18 de PDGFRa a isoleucina (I) o tirosina (Y) da como resultado la activación constitutiva independiente de ligando de la actividad de tirosina cinasa de PDGFRa. Hay un subgrupo de pacientes con GlST con una mutación D842I en PDGFRa; este subgrupo de pacientes con GIST se puede estratificar identificando esta mutación. Los compuestos descritos en el presente documento, debido a su actividad selectiva contra PDGFRa D842I, pueden ser útiles en el tratamiento de estos pacientes. Asimismo, hay un subgrupo de pacientes con GIST con una mutación D842Y en PDGFRa; este subgrupo de pacientes con GIST se puede estratificar identificando esta mutación. Los compuestos descritos en el presente documento, debido a su actividad selectiva contra PDGFRa D842Y, pueden ser útiles en el tratamiento de estos pacientes.

Hay un subconjunto de pacientes con GIST con inserciones-deleciones en el bucle de activación de PDGFRa. Hay un subgrupo de pacientes con GIST con una modificación D842-H845 en PDGFRa; este subgrupo de pacientes con GIST se puede estratificar identificando esta modificación. Los compuestos descritos en el presente documento, debido a su actividad selectiva contra PDGFRa D842-H845 en PDGFRa, pueden ser útiles en el tratamiento de estos pacientes.

Hay un subgrupo de pacientes con GIST con una modificación DI842-843V en PDGFRa; este subgrupo de pacientes con GIST se puede estratificar identificando esta modificación. Los compuestos descritos en el presente documento, debido a su actividad selectiva contra PDGFRa DI842-843V en PDGFRa pueden ser útiles en el tratamiento de estos pacientes.

Las formas cristalinas del Compuesto (I), las sales farmacéuticamente aceptables de este y los solvatos de cualquiera de los descritos anteriormente en el presente documento también pueden ser útiles en el tratamiento de LMA. Los pacientes con LMA también albergan mutaciones KIT, produciéndose la mayoría de las mutaciones KIT en la posición D816.

Es más, las mutaciones en KIT se han relacionado con sarcoma de Ewing, DLBCL (linfoma difuso de células B grandes, por sus siglas en inglés), disgerminoma, SMD (síndrome mielodisplásico), NKTCL (linfoma nasal de células T/NK, por sus siglas en inglés), LMMC (leucemia mielomonocítica crónica) y cánceres cerebrales.

Las formas cristalinas del Compuesto (I), las sales farmacéuticamente aceptables de este y los solvatos de cualquiera de los anteriores descritos en el presente documento pueden ser para su uso en el tratamiento de afecciones asociadas con las mutaciones genéticas KIT en el exón 9, exón l l , exón 13, exón 14, exón 17 y/o exón 18. Las formas cristalinas también pueden usarse en el tratamiento de afecciones asociadas con KIT natural. Las formas cristalinas del Compuesto (I), las sales farmacéuticamente aceptables de este y los solvatos de cualquiera de los anteriores en el presente documento pueden usarse como agentes en el tratamiento de las afecciones descritas en el presente documento, o pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo, sin limitación, imatinib, sunitinib y regorafenib. Otros agentes incluyen los compuestos descritos en los documentos WO 2014/039714 y WO 2014/100620.

Las formas cristalinas del Compuesto (I), las sales farmacéuticamente aceptables de este y los solvatos de cualquiera de los descritos anteriormente en el presente documento pueden ser activos contra al menos una mutación KIT en el exón 11, 11/17 y el exón 17 (por ejemplo, d557-558, V560G, V560G/D816V, V560G/N822K, D816E, D816F, D816H, D816I, D816V, D816Y, D816K, D816H, D816A, D816G, D820A, D820E, D802Y, D820G, N822K, N822H, Y823D, y/o A829P), y mucho menos activo contra el KIT natural. Las formas cristalinas del Compuesto (I), las sales farmacéuticamente aceptables de este y los solvatos de cualquiera de los anteriores en el presente documento pueden ser activos contra al menos una mutación KIT del exón 11, 11/17 y 17 mutantes (d557-558, V560G, V560G/D816V, V560G/N822K, D816E, D816F, D816H, D816I, D816V, D816Y, D820E, D820Y y Y823D.

Las formas cristalinas se pueden administrar en combinación con un agente que es (a) activo contra otras mutaciones activadoras de KIT, tales como mutaciones en el exón 9 y 11, pero (b) no activo contra las mutaciones en el exón 17. Tales agentes incluyen imatinib, sunitinib y regorafenib. La combinación de al menos una forma cristalina seleccionada de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores, y el agente inhibirá, así, el KIT mutante del exón 17, así como inhibirá el KIT mutante del exón 9/11. Al menos una forma cristalina y el agente pueden coadministrarse o administrarse en una pauta posológica alterna. Es decir, el inhibidor KIT mutante del exón 17 se puede administrar solo durante un periodo de tiempo; luego, el inhibidor KIT mutante del exón 9/11 se puede administrar solo durante un periodo de tiempo a continuación. Este ciclo puede repetirse luego. Se cree que tal pauta posológica podría ralentizar el desarrollo de resistencia al inhibidor KIT mutante del exón 17 y/o al inhibidor KIT mutante del exón 9/11.

Es más, al menos una forma cristalina seleccionada de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los descritos anteriormente en el presente documento que pueden ser selectivos para mutaciones del exón 17 KIT se pueden administrar con al menos un agente activo contra mutaciones del exón 9/11 en combinación con un tercer agente que cubre mutaciones que se pierden con el combo de dos vías. La combinación de los tres agentes podría inhibir un espectro de mutaciones KIT, así como KIT naturales en algunos casos. Los agentes podrían administrarse simultáneamente o en una pauta posológica alterna. Se pueden administrar uno a la vez, o se pueden administrar dos agentes juntos durante un tiempo; luego el tercer agente se puede administrar solo durante un periodo de tiempo a continuación. Se cree que tal pauta posológica podría ralentizar el desarrollo de resistencia a los inhibidores KIT mutantes.

Al menos una forma cristalina seleccionada de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores se pueden usar solos o en combinación con imatinib, sunitinib y/o regorafenib.

Al menos una forma cristalina seleccionada de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este y solvatos de cualquiera de los anteriores se pueden usar junto con otras modalidades de tratamiento tales como, por ejemplo, cirugía o radioterapia.

Administración

La dosis eficaz para cualquier paciente o sujeto particular puede depender de diversos factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la composición farmacéutica específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente o sujeto; el momento de administración, la vía de administración, la duración del tratamiento y factores similares como se conoce en la técnica médica.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una forma cristalina seleccionada de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores (por ejemplo, forma A cristalina del Compuesto (I)) puede administrarse a un paciente que lo necesite. Una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una forma cristalina seleccionada de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores (por ejemplo, forma A cristalina del Compuesto (I)) puede administrarse a un paciente que lo necesite una vez al día.

En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una forma cristalina administrada al paciente una vez al día es una cantidad de 25 mg a 400 mg (por ejemplo, 25 mg, 30 mg, 40, mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, o 400 mg) de la forma A cristalina del Compuesto (I). La descripción también proporciona la administración de dicha cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto (I) (por ejemplo, Forma cristalina B del Compuesto (I), o forma O cristalina del Compuesto (I)) o el equivalente en peso de una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de este (por ejemplo, forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) o el equivalente en peso de una forma cristalina de una sal de tartrato de Compuesto (I), o la forma H cristaliana de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (por ejemplo, forma C cristalina del Compuesto (I)). Las partes referibles a las formas B, C, O, T, Tr y H cristalinas no son según la invención. En los párrafos siguientes, las referencias a métodos de tratamiento deben interpretarse como referencias a compuestos o composiciones para su uso en esos métodos. Los métodos de tratamiento per se no son según la invención.

La explicación proporciona métodos mejores para tratar MSav en pacientes que los necesitan mediante la administración de formas cristalinas del Compuesto (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una forma cristalina administrada al paciente una vez al día es una cantidad de 200 mg a 300 mg (por ejemplo, 200 mg, 225 mg, 250 mg o 300 mg) de la forma A cristalina del Compuesto (I). La explicación también proporciona la administración de dicha cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto (I) (por ejemplo, forma B cristalina del Compuesto (I), o forma O cristalina del Compuesto (I)) o el equivalente en peso de una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de este (por ejemplo, forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I), forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) o forma H cristalina de una sal de hidrocloruro de Compuesto (I)) o el equivalente en peso de una forma cristalina de un solvato de Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este (por ejemplo, forma C cristalina del Compuesto (I)). En algunas realizaciones, el paciente padece mastocitosis sistémica avanzada (por ejemplo, MSA, MS-NHA o LM) y la cantidad terapéuticamente eficaz de la forma A cristalina del Compuesto (I) es de 200 mg a 300 mg administrados una vez al día. En algunas realizaciones, el paciente padece mastocitosis sistémica avanzada (por ejemplo, MSA, MS-NHA o LM) y la cantidad terapéuticamente eficaz de la forma A cristalina del Compuesto (I) es de 200 mg administrados una vez al día. En algunas realizaciones, el paciente padece mastocitosis sistémica avanzada (por ejemplo, MSA, MS-NHA o LM) y la cantidad terapéuticamente eficaz de la forma A cristalina del Compuesto (I) es de 300 mg administrados una vez al día.

La explicación proporciona métodos mejores para tratar GIST en pacientes que los necesitan mediante la administración de formas cristalinas del Compuesto (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una forma cristalina administrada al paciente una vez al día es una cantidad de 300 mg a 400 mg (por ejemplo, 325 mg, 350 mg, 375 mg, o 400 mg) de la forma A cristalina del Compuesto (I). La explicación también proporciona la administración de dicha cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto (I) (por ejemplo, forma B cristalina del Compuesto (I), o forma O cristalina del Compuesto (I)) o el equivalente en peso de una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de este (por ejemplo, forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I), forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I), o forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I)) o el equivalente en peso de una forma cristalina de un solvato del Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este (por ejemplo, forma C cristalina del Compuesto (I)). En algunas realizaciones, el paciente padece un tumor del estroma gastrointestinal y la cantidad terapéuticamente eficaz de la forma A cristalina del Compuesto (I) es de 300 mg a 400 mg administrados una vez al día. En algunas realizaciones, el paciente padece un GIST y la cantidad terapéuticamente eficaz de la forma A cristalina del Compuesto (I) es de 300 mg administrados una vez al día. En algunas realizaciones, el paciente padece un GIST y la cantidad terapéuticamente eficaz de la forma A cristalina del Compuesto (I) es de 400 mg administrados una vez al día. Si el paciente tolera bien 300 mg una vez al día de la forma A cristalina del Compuesto (I), la dosis puede aumentarse a 400 mg una vez al día. Si el paciente tolera bien 300 mg una vez al día de la forma A cristalina del Compuesto (I) durante al menos dos ciclos de tratamiento consecutivos (28 días cada uno), durante al menos tres ciclos de tratamiento consecutivos (28 días cada uno), o durante al menos cuatro ciclos de tratamiento consecutivos (28 días cada uno), la dosis se puede aumentar a 400 mg una vez al día.

La explicación proporciona métodos mejores para tratar la mastocitosis sistémica indolente (MSI) y la mastocitosis sistémica latente (MSL) en pacientes que lo necesitan administrando el Compuesto (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Específicamente, la explicación proporciona pautas posológicas seguras y eficaces del Compuesto (I) que pueden usarse para tratamiento a largo plazo. En un aspecto, el paciente con MSI o MSL que lo necesita tiene síntomas moderados o graves.

Según el último estudio clínico como se muestra en el ejemplo 12, se ha encontrado ahora que 25 mg del Compuesto (I) con dosis una vez al día en pacientes con MSI o MSL muestra una mejora en los tres aspectos de su perfil clínico, incluyendo la reducción en la carga de mastocitos, la mejora de los síntomas de la enfermedad, y la mejora en la calidad de vida. Específicamente, 25 mg del Compuesto (I) administrado una vez al día tiene una reducción estadísticamente significativa en FES-MSI ST y cada síntoma en la puntuación de dominio total a las 16 semanas. Sorprendentemente, la dosis de 25 mg proporcionó mejoras medias similares en ST como las dosis más altas de 50 mg y 100 mg y mejor tolerabilidad. Por ejemplo, similar a la dosis de 50 mg al día y la dosis de 100 mg al día, la dosis de 25 mg al día muestra una reducción significativa en la fracción del alelo KIT D816V en sangre. Así mismo, 25 mg del Compuesto (I) administrado una vez al día en pacientes tiene un perfil de seguridad favorable en pacientes con MSI. Por ejemplo, el 95 % de los pacientes permanecen en el estudio clínico, sin interrupciones por acontecimientos adversos (AA). No se produjeron acontecimientos adversos de grado >3 en la cohorte de 25 mg una vez al día. Los pacientes tienen mejoras en la calidad de vida (QoL), medida por la puntuación general de MC-QoL y todas las puntuaciones del ámbito, en la semana 16.

La explicación proporciona métodos mejores para tratar MSI y MSL en pacientes que los necesitan mediante la administración de formas cristalinas del Compuesto (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una forma cristalina administrada al paciente una vez al día es una cantidad de 25 mg a 100 mg (por ejemplo, 25 mg, 50 mg o 100 mg) de la forma A cristalina del Compuesto (I). La explicación también proporciona la administración de dicha cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto (I) (por ejemplo, forma B cristalina del Compuesto (I), o forma O cristalina del Compuesto (I)) o el equivalente en peso de una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de este, (por ejemplo, forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I), forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I), o forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I)) o el equivalente en peso de una forma cristalina de un solvato del Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (por ejemplo, forma C cristalina del Compuesto (I)). En algunas realizaciones, el paciente sufre mastocitosis sistémica indolente o latente y la cantidad terapéuticamente eficaz de la forma A cristalina del Compuesto (I) es de 25 mg a 100 mg administrados una vez al día. En algunas realizaciones, el paciente sufre mastocitosis sistémica indolente o latente y la cantidad terapéuticamente eficaz de la forma A cristalina del Compuesto (I) es de 25 mg administrados una vez al día. En algunas realizaciones, el paciente sufre mastocitosis sistémica indolente o latente y la cantidad terapéuticamente eficaz de la forma A cristalina del Compuesto (I) es de 50 mg administrados una vez al día. En algunas realizaciones, el paciente sufre mastocitosis sistémica indolente o latente y la cantidad terapéuticamente eficaz de la forma A cristalina del Compuesto (I) es de 100 mg administrados una vez al día.

La explicación proporciona un método para tratar mastocitosis sistémica indolente (MSI) o mastocitosis sistémica latente (MSL) que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad de 10 mg a 100 mg del Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este en una cantidad equivalente a la de 10 mg a 100 mg del Compuesto (I), una vez al día. Al paciente que lo necesite se le puede administrar una cantidad de 10 mg a 100 mg del Compuesto (I) una vez al día. Al paciente que lo necesite se le puede administrar una cantidad de 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, o 100 mg del Compuesto (I) (o una sal farmacéuticamente aceptable de este en una cantidad equivalente a 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, o 100 mg del Compuesto (I)) una vez al día. La cantidad puede ser de 10 mg a 25 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 10 mg a 50 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 10 mg a 75 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 10 mg a 100 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 25 mg a 50 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 25 mg a 100 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 50 mg a 100 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 75 mg a 100 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 10 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 15 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 20 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 25 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 30 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 35 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 35 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 40 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 45 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 50 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 55 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 60 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 65 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 70 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 75 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 80 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 85 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 90 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 95 mg una vez al día. La cantidad puede ser de 100 mg una vez al día.

Al menos una forma cristalina seleccionada de las formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este y solvatos de cualquiera de los anteriores explicados en el presente documento pueden administrarse por vía oral. Al menos una forma cristalina seleccionada de las formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores explicados en el presente documento se pueden administrar hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o elección individual.

En ensayos clínicos en que se emplea la forma A cristalina del Compuesto (I), los acontecimientos adversos se categorizaron por gravedad en Grados 1-5. La mayoría de los acontecimientos adversos notificados fueron de Grado 1 o 2, lo que indica que la forma A cristalina del Compuesto (I) es bien tolerada. Los pacientes a los que se administró la forma A cristalina del Compuesto (I) no mostraron las toxicidades graves limitantes de la dosis observadas para otros inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) tales como toxicidades dermatológicas, hepáticas y cardiovasculares. Las toxicidades graves limitantes de la dosis para otros ITC pueden ser el resultado de la inhibición de una amplia gama de cinasas.

Composiciones Farmacéuticas

Las formas cristalinas descritas en el presente documento son útiles como principios activos (API) así como materiales para preparar composiciones farmacéuticas que incorporan uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y son adecuados para la administración a sujetos humanos. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser un producto farmacéutico, tal como, por ejemplo, una forma farmacéutica oral sólida, tal como comprimidos y/o cápsulas. En la preparación de estas composiciones farmacéuticas, la forma cristalina de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metiMH-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazin-il)pirimidin-5-il)etan-1 -amina puede no ser detectable en ninguna cantidad suficiente. Por ejemplo, la forma cristalina puede no ser detectable cuando un API cristalino se pone en contacto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en presencia de un disolvente, tal como, por ejemplo, agua, en una cantidad suficiente para promover la disolución del API, por ejemplo, de manera que su carácter cristalino se pierde y, por lo tanto, está ausente en el producto farmacéutico final.

Se puede usar (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-fJ[1,2,4]triazin-4-il)piperazinil)pirimidin-5-il)etan-1-amina cristalina en un proceso para preparar una composición farmacéutica que, por ejemplo, implica secado por pulverización o granulación húmeda. Cuando el proceso implica secado por pulverización o granulación húmeda, es probable que se detecte poca o ninguna forma cristalina en la composición farmacéutica resultante.

La presente explicación proporciona una composición farmacéutica que consiste en al menos una forma cristalina seleccionada de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores.

La presente explicación proporciona una composición farmacéutica que consiste en al menos una forma cristalina seleccionada de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores. Por ejemplo, forma A cristalina del Compuesto (I), la forma B cristalina del Compuesto (I), la forma C cristalina del Compuesto (I), la forma O cristalina del Compuesto (I), la forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I), la forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I), y/o la forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) puede formularse en una composición farmacéutica para administración en cualquier modo conveniente para uso en medicina en seres humanos o veterinaria. Solo las composiciones farmacéuticas que comprenden la forma A cristalina son según la invención.

La presente explicación proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos una forma cristalina seleccionada de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores y al menos un excipiente adicional farmacéuticamente aceptable. El término “excipiente farmacéuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, se refiere a un material, una composición y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación. Cada excipiente debe ser “farmacéuticamente aceptable” en el sentido de ser compatible con la composición objeto y sus componentes y no perjudicial para el paciente. Salvo que algún excipiente farmacéuticamente aceptable convencional sea incompatible con el Compuesto (I) y/o las formas cristalinas del Compuesto (I), las sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores, por ejemplo, produciendo un efecto biológico indeseable o interactuando de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del ámbito de la presente explicación.

Algunos ejemplos no limitantes de materiales que pueden servir como excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa, (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata, (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa, (4) tragacanto en polvo, (5) malta, (6) gelatina, (7) talco, (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios, (9) aceites, tales como aceite de maní, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite se sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja, (10) glicoles, tales como propilenglicol, (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol, (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo, (13) agar, (14) agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, (15) ácido algínico, (16) agua exenta de pirógenos, (17) solución salina isotónica, (18) solución de Ringer, (19) alcohol etílico, (20) soluciones amortiguadoras de fosfato y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.

Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988 1999, Marcel Dekker, Nueva York, también describen ejemplos no limitativos adicionales de excipientes farmacéuticamente aceptables, así como técnicas conocidas para preparar y usar estos.

Las composiciones farmacéuticas explicadas en el presente documento pueden administrarse por vía oral, parenteral, inhalatoria, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. El término “parenteral”, como se emplea en este documento, incluye técnicas de inyección o perfusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones de la explicación se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones farmacéuticas de esta explicación pueden encontrarse en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular según técnicas conocidas usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o disolución inyectable estéril en un disolvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la disolución de cloruro de sodio isotónica. Es más, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión.

Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede usarse, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables, que incluyen emulsiones y suspensiones. También pueden usarse, a efectos de la formulación inyectable, otros tensioactivos que se usan comúnmente, como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas explicadas en el presente documento se pueden administrar mediante cualquier forma farmacéutica oral aceptable, que incluye, de modo no limitativo, cápsulas, comprimidos, suspensiones o disoluciones acuosas. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se combina típicamente con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse también determinados agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.

Alternativamente, las composiciones farmacéuticas explicadas en este documento pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse al mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derrita en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen, entre otros, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.

Las composiciones farmacéuticas de esta explicación también se pueden administrar en forma tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos a los que se puede acceder fácilmente mediante aplicación tópica, lo que incluye enfermedades oftálmicas, cutáneas o del tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica en el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (ver lo que antecede) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden usar parches tópicamente transdérmicos.

Para aplicaciones tópicas es posible formular las composiciones farmacéuticas en un ungüento adecuado con el componente activo suspendido o disuelto en al menos un excipiente. Los excipientes para la administración tópica de los compuestos de esta explicación incluyen, entre otros, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada con los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, entre otros, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Las composiciones farmacéuticas de esta explicación también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan según técnicas conocidas de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como disoluciones en disolución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales adecuados.

La presente explicación proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y al menos una forma cristalina seleccionada de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores.

Las composiciones farmacéuticas explicadas en el presente documento pueden comprender una porción intragranular y una porción extragranular. Las composiciones farmacéuticas explicadas en el presente documento pueden comprender al menos un relleno, al menos un disgregante y al menos un lubricante. Como se usa en el presente documento, un “relleno extragranular”, “disgregante extragranular” o “ lubricante extragranular” se refiere a un relleno, disgregante o lubricante, respectivamente, que comprende una porción extragranular de una composición farmacéutica.

Los rellenos adecuados para las composiciones farmacéuticas explicadas en el presente documento son compatibles con los otros ingredientes de las composiciones farmacéuticas,es decir,no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de las composiciones farmacéuticas. Los ejemplos no limitantes de rellenos adecuados incluyen celulosas, celulosas modificadas, (por ejemplo,carboximetilcelulosa de sodio, hidroximetilcelulosa de etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa), acetato de celulosa, celulosa microcristalina, fosfatos de calcio, fosfato de calcio dibásico, almidones (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata), azúcares (por ejemplo, manitol, lactosa, sacarosa o similares), o cualquier combinación de estos. En algunas realizaciones, el relleno es celulosa microcristalina.

La composición farmacéutica puede comprender al menos un relleno extragranular en una cantidad del 15 % en peso al 20 % en peso (por ejemplo, 15 % en peso, 15.5 % en peso, 16 % en peso, 16.5 % en peso, 17 %, 17.5 % en peso, 18 % en peso, 18.5 % en peso, 19 % en peso, 19.5 % en peso o 20 % en peso) en peso de la composición farmacéutica. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender del 15 % en peso al 20 % en peso (por ejemplo, 15 % en peso, 15.5 % en peso, 16 % en peso, 16.5 % en peso, 17 %, 17.5 % en peso, 18 % en peso, 18.5 % en peso, 19 % en peso, 19.5 % en peso o 20 % en peso) de celulosa microcristalina extragranular, por ejemplo, MCC Avicel PH-200, en peso de la composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender el 17 % en peso de celulosa microcristalina extragranular, por ejemplo, MCC Avicel PH-200, en peso de la composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender el 17 % en peso de Avicel extragranular PH-200, en peso de la composición farmacéutica.

Los disgregantes adecuados para las composiciones farmacéuticas explicadas en el presente documento pueden potenciar la dispersión de las composiciones farmacéuticas y son compatibles con los otros ingredientes de las composiciones farmacéuticas,es decir,no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza o la actividad biológica de las composiciones farmacéuticas. Los ejemplos no limitantes de disgregantes adecuados incluyen croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, crospovidona, o cualquier combinación de estos. El disgregante puede ser croscarmelosa de sodio. El disgregante puede ser Ac-Di-Sol.

Las composiciones farmacéuticas explicadas en el presente documento pueden comprender disgregante extragranular en una cantidad del 2 % en peso al 3 % en peso (por ejemplo, 2 % en peso, 2.1 % en peso, 2.2 % en peso, 2.3 % en peso, 2.4 % en peso, 2.5 % en peso, 2.6 % en peso, 2.7 % en peso, 2.8 % en peso, 2.9 % en peso, 3 % en peso) en peso de la composición farmacéutica. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden comprender del 2 % en peso al 3 % en peso(porejemplo, 2 % en peso, 2.1 % en peso, 2.2 % en peso,2.3 % en peso, 2.4 % en peso, 2.5 % en peso, 2.6 % en peso, 2.7 % en peso, 2.8 % en peso, 2.9 % en peso, 3 % en peso) de croscarmelosa de sodio extragranular, por ejemplo, Ac-Di-Sol, en peso de la composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender el 2.5%en peso de croscarmelosa de sodio extragranular, por ejemplo, Ac-Di-Sol, en peso de la composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender el 2.5 % en peso de Ac-Di-Sol extragranular en peso de la composición farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas explicadas en el presente documento pueden comprender un lubricante. Un lubricante puede evitar la adhesión de un componente de mezcla a una superficie(porejemplo, una superficie de un recipiente de mezcla, un rodillo de granulación, una matriz de compresión y/o punzón). Un lubricante también puede reducir la fricción entre partículas dentro del granulado y mejorar la compresión y eyección de composiciones farmacéuticas comprimidas desde un granulador y/o prensa de matriz. El lubricante adecuado para las composiciones farmacéuticas explicadas en el presente documento es compatible con los otros ingredientes de las composiciones farmacéuticas,es decir,no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, o la actividad biológica de las composiciones farmacéuticas. Los ejemplos no limitantes de lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de sodio, ácido esteárico, estearato de aluminio, leucina, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, o cualquier combinación de estos. El lubricante puede ser estearato de magnesio.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender un lubricante extragranular en una cantidad del 0.25 % en peso al 1 % en peso (por ejemplo,0.25 % en peso, 0.3 % en peso, 0.35 % en peso, 0.4 % en peso, 0.45 % en peso, 0.5 % en peso, 0.55 % en peso, 0.6 % en peso, 0.65 % en peso, 0.7 % en peso, 0.75 % en peso, 0.8 % en peso, 0.85 % en peso, 0.9 % en peso, 0.95 % en peso, 1 % en peso) de la composición farmacéutica. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden comprender del 0.25 % en peso al 1 % en peso (por ejemplo,0.25 % en peso, 0.3 % en peso, 0.35 % en peso, 0.4 % en peso, 0.45 % en peso, 0.5 % en peso, 0.55 % en peso, 0.6 % en peso, 0.65 % en peso, 0.7 % en peso, 0.75 % en peso, 0.8 % en peso, 0.85 % en peso, 0.9 % en peso 0.95 % en peso, 1 % en peso) de estearato de magnesio extragranular de la composición farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas explicadas en el presente documento pueden encontrarse en forma de comprimido. Los comprimidos descritos en el presente documento pueden producirse compactando o comprimiendo una mezcla o composición, por ejemplo, polvo o gránulos, bajo presión para formar una conformación tridimensional estable. Como se usa en el presente documento, un “comprimido” se refiere a una unidad de forma farmacéutica comprimida que forma cualquier conformación o tamaño, ya sea recubierta o no recubierta. Los comprimidos descritos en el presente documento pueden comprender una porción intragranular y una porción extragranular.

Los métodos de preparación de los comprimidos explicados en el presente documento pueden comprender: (a) mezclar al menos una forma cristalina seleccionada de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este, y solvatos de cualquiera de los anteriores, al menos un primer relleno, al menos un aglutinante, al menos un primer disgregante, y al menos un primer lubricante (mezcla intragranular); (b) granular la mezcla intragranular (mezcla granulada); (c) mezclar al menos un segundo relleno, al menos un segundo disgregante, y al menos un segundo lubricante (mezcla intragranular); (d) mezclar la mezcla granulada y la mezcla extragranular para formar una mezcla de comprimidos; y (e) comprimir la mezcla de comprimidos que comprende la mezcla granulada y la mezcla extragranular en un comprimido. Las etapas (a), (b) y (c) pueden producirse en cualquier orden. Se puede usar cualquier método adecuado conocido en la técnica para la granulación y compresión de composiciones farmacéuticas.

Los disgregantes adecuados para las composiciones farmacéuticas, por ejemplo, comprimidos, explicados en el presente documento pueden potenciar la cohesión y/o resistencia a la tracción de las composiciones farmacéuticas, por ejemplo, y son compatibles con los otros ingredientes de las composiciones farmacéuticas,es decir,no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza o la actividad biológica de las composiciones farmacéuticas. Los ejemplos no limitantes de aglutinantes adecuados incluyen copovidona, fosfato de calcio dibásico, sacarosa, almidón de maíz, celulosa microcristalina y celulosa modificada (por ejemplo, hidroximetilcelulosa). El aglutinante puede ser copovidona. El aglutinante puede ser Kollidon VA 64 Fine.

Los métodos explicados en el presente documento pueden comprender además recubrir el comprimido. Los comprimidos descritos en el presente documento pueden recubrirse con un recubrimiento de película, encerarse y, opcionalmente, etiquetarse con un logotipo, otra imagen y/o texto usando una tinta adecuada. Recubrimientos de película y tintas adecuados son compatibles con los otros ingredientes de los comprimidos, por ejemplo,no reducen sustancialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza o la actividad biológica de los comprimidos.

Los comprimidos descritos en el presente documento pueden recubrirse con una película. La película puede comprender al menos un colorante y/o pigmento. La película puede ser Opadry II.

Los comprimidos explicados en el presente documento pueden recubrirse con un recubrimiento de película, p.

ej., Opadry II, y opcionalmente, etiquetarse con un logotipo, otra imagen y/o texto usando una tinta adecuada.

Al menos una forma cristalina seleccionada de formas cristalinas del Compuesto (I), sales farmacéuticamente aceptables de este y solvatos de cualquiera de los anteriores puede estar en forma de partículas.

Los comprimidos descritos en el presente documento pueden comprender gránulos que comprenden del 30 % al 50 % en peso de partículas de al menos una forma cristalina del Compuesto (I) o una cantidad equivalente de partículas de una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de cualquiera de los anteriores, del 30 % al 35 % en peso de al menos un primer relleno; del 2.5 % al 7.5 % en peso de al menos un aglutinante; del 2 % al 3 % en peso de al menos un primer disgregante; y del 0.25 % al 1 % en peso de al menos un primer lubricante. Los gránulos pueden comprender la porción intragranular de un comprimido descrito en el presente documento.

El comprimido puede comprender partículas de al menos una forma cristalina del Compuesto (I) que tiene un diámetro promedio de 10 a 150 micrómetros. El comprimido puede comprender partículas de al menos una forma cristalina del Compuesto (I) que tiene un diámetro medio de 15, 56,108, o 147 micrómetros. El comprimido puede comprender la forma A cristalina del Compuesto (I), la forma B cristalina del Compuesto (I), y/o la forma O cristalina del Compuesto (I)) o el equivalente en peso de al menos una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de este (por ejemplo,la formaT cristalina de una sal de tosilato del compuesto (I), la forma Tr cristalina de una sal de tartrato del compuesto (I), y/o la forma H cristalina de una sal de clorhidrato del compuesto (I)) o el equivalente en peso de al menos una forma cristalina de un solvato del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este (por ejemplo, la forma C cristalina del compuesto (I))

En las reivindicaciones, los artículos tales como “un”, “uno”, y “el/la” pueden significar al menos uno a menos que se indique lo contrario o resulte evidente de otro modo a partir del contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen “o” entre al menos uno de los miembros de un grupo se consideran cumplidas si uno, más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes o se emplean para un producto o proceso dado, o son pertinentes de otro modo, a menos que se indique lo contrario o que resulte evidente de otro modo a partir del contexto. La explicación incluye realizaciones donde está presente exactamente un miembro del grupo en un producto o proceso dado, se emplea en estos o es pertinente de otro modo para estos. La explicación incluye realizaciones donde más de uno o todos los miembros del grupo están presentes en un producto o proceso dado, se emplean en estos, o son pertinentes de otro modo para estos.

Asimismo, debe entenderse que la explicación abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en las que una o más limitaciones, elementos, cláusulas, términos descriptivos, de al menos una de las reivindicaciones enumeradas se introduce en otra reivindicación. En los casos en que los elementos se presentan como listas, por ejemplo , en formato de grupo Markush se debe entender que también se describe cada subgrupo de los elementos, y cualquier elemento se puede retirar del grupo. Se debe entender que, en general, en los casos en que se hace referencia a la explicación o aspectos de la explicación como que comprende/n elementos y/o rasgos particulares, determinadas realizaciones de la explicación o aspectos de la explicación consisten, o consisten esencialmente, en estos elementos y/o rasgos. Por razones de simplicidad, esas realizaciones no se establecieron específicamente en cada caso con tanto detalle en el presente documento. Cuando se proporcionan intervalos, se incluyen los valores extremos. Asimismo, se debe entender que, a menos que se indique lo contrario, o sea evidente de otro modo mediante el contexto y la comprensión de un experto en la técnica, los valores que se expresan como intervalos pueden adoptar cualquier valor o subintervalo específico dentro de los intervalos establecidos en las diferentes realizaciones de la explicación, hasta una décima parte de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente a modo de ejemplo y no limitan el alcance de la explicación.

Los esquemas sintéticos que se enumeran a continuación están destinados a proporcionar orientación general en relación con la preparación de compuestos de la presente explicación. El entendido en la técnica comprenderá que las preparaciones se pueden modificar y/u optimizar usando el conocimiento general de la química orgánica.

Abreviaturas

% p/p Porcentaje en peso

Alrededor de Alrededor de

Celsius C

%p/p Porcentaje en peso (grados) o Desionizada DI Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) DSC

Sorción de vapor dinámica (DVS) DVS Equivalentes eq.

Gramo g Cromatografía líquida de alta presión HPLC Valoración de Karl Fisher KF

Kelvin K

Litro(s) l Miligramo(s) mg Mililitro(s) ml

Molar M

Mol mol Normal N Resonancia Magnética Nuclear RMN Difracción de rayos X en polvo XRPD Humedad relativa GR

Análisis termogravimétrico TGA Volumen vol.

Peso peso

1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno DTBPF

1,1'-ferrocenodiil-bis(difenilfosfina) DPPF

2-metiltetrahidrofurano 2-MeTHF 2-propanol IPA Acetonitrilo ACN

Cloruro de amonio NH4Cl Carbón vegetal por peso CPW Diclorometano DCM Dimetilsulfóxido DMSO Fosfato dipotásico K2HPO4 Etanol EtOH Acetato de etilo AcOEt Ácido clorhídrico HCl Acetato de isopropilo IPAc Hidróxido de litio LiOH Metanol MeOH Cloruro de metilmagnesio MeMgCl Metil t-butil éter MTBE

N-metil-2-pirrolidona NMP

N,N-diisopropiletilamina DIPEA Acetato de paladio (II) Pd(OAc)2 Cloruro de fosforilo POCl3 Hidróxido de potasio KOH Bicarbonato de sodio NaHCO3 Ácido sulfúrico H2SO4 Tetrahidrofurano THF Bromuro de tetra-n-butilamonio TBAB Isopropóxido de titanio Ti(OiPr)4 Ácido trifluoroacético TFA

%p/p Porcentaje en peso Trifluoroetanol TFE

Fosfato tripotásico K3PO4

Métodos generales

Microscopía óptica: Se realizó microscopía óptica usando un AxioScope A1 de Zeiss equipado con objetivos 2.5X, 10X y 40X y polarizador. Las imágenes se capturaron a través de una cámara digital Axiocam 105 integrada y se procesaron usando el software ZEN 2 (blue edition) proporcionado por Zeiss.

DVS:. Se llevó a cabo la absorción dinámica de vapor (DVS) usando un DVS Intrinsic 1. La muestra se cargó en una bandeja de muestras y se suspendió de una microbalanza. Una masa de muestra típica para la medición de DVS fue de 25 mg. El gas nitrógeno burbujeaba a través del agua destilada proporcionando la humedad relativa deseada. Una medición típica comprendió las siguientes etapas:

1. Equilibrar al 50 % de HR

2. 50 % al 2 % (50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 10 % y 2 %)

a. Se mantienen un mínimo de 5 minutos y un máximo de 60 minutos en cada humedad. El criterio de aprobación fue menor que el 0.002 % de cambio;

3. 2 % al 95 % (2 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80%, 90 %, 95 %)

a. Se mantienen un mínimo de 5 minutos y un máximo de 60 minutos en cada humedad. El criterio de aprobación fue menor que el 0.002 % de cambio;

4. 95 % al 2 % (95 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 10 %, 2 %)

a. Se mantienen un mínimo de 5 minutos y un máximo de 60 minutos en cada humedad. El criterio de aprobación fue menor que el 0.002 % de cambio;

5. 2 % al 50 % (2 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %)

a. Se mantienen un mínimo de 5 minutos y un máximo de 60 minutos en cada humedad. El criterio de aprobación fue menor que el 0.002 % de cambio.

Análisis térmico: Se realizaron análisis termogravimétricos (TGA) y calorimetría de barrido diferencial (DSC) usando un Mettler Toledo TGA/DSC3+. Las muestras se pesaron en cubetas herméticas de aluminio con orificios de pasador. Los parámetros se muestran a continuación:

Parámetros - TGA/DSC3+

Método Incremento

Tamaño de la muestra 5 mg a 10 mg

Tasa de calentamiento 10.0 °C/min

Intervalo de temperatura 30 °C a 300 °C

Valoración de Karl Fisher: La valoración de Karl Fischer para la determinación de agua se hizo usando un DMPTitrino 785 y un soporte 703 Ti equipado con 6 0338 100 electrodos de alambre de platino doble. Las muestras se disolvieron en metanol anhidro o de calidad HPLC y se valoraron con Hydranal-Composite 5. Una masa de muestra típica para la medición fue de 0.03 g a 0.10 g. Para la calibración se usó el patrón hidranal de agua al 1 % en peso.

Contenido de cloruro por electrodo selectivo de iones (ISE): El contenido de cloruro de las muestras se determinó mediante un método de valoración con electrodo selectivo de iones. La valoración se llevó a cabo usando un medidor de sobremesa Accumet AB250 pH/ISE (Fisher Scientific) acoplado con un electrodo de cloruro de combinación Accumet. Se usó el software Microsoft Excel para determinar el punto de inflexión de la curva de valoración.

RMN: Se realizaron análisis de RMN de protones y carbono en un espectrómetro Bruker Avance 500 MHz. Alternativamente, la RMN de protones se realizó en un espectrómetro Bruker Avance 300 MHz. Los sólidos se disolvieron en 0.75 ml de disolvente deuterado en un vial de 4 ml y se transfirieron a un tubo de RMN (Wilmad 5 mm de pared delgada 8” [20 cm] 200 MHz, 506-PP-8). Los parámetros típicos para la RMN en un espectrómetro Bruker Avance 300 MHz o 500 MHz se enumeran a continuación.

Parámetros - Bruker Avance 500 MHz

Instrumento Espectrómetro Bruker Avance 500 MHz

Temperatura 300 K

Sonda 5 mm PABBO BB-1H/D Z-GRD Z113652/ 0159

Número de exploraciones 1028

Retraso en la relajación 1.000 s

Ancho de pulso 14.00 |js

Tiempo de adquisición 0.8107 s

Frecuencia del espectrómetro 500.13 Hz

Núcleo 13C

Parámetros - Bruker Avance 300 MHz

Instrumento Espectrómetro Bruker Avance 300 MHz

Temperatura 300 K

Sonda PABBO BB-1H/D Z-GRD Z104275/0170 5 mm

Número de exploraciones 16

Retraso en la relajación 1.000 s

Ancho de pulso 14.2500 js

Tiempo de adquisición 2.9999 s

Frecuencia del espectrómetro 300.15 Hz

Núcleo 1H

XRPD: La difracción de rayos X en polvo se hizo usando un Rigaku MiniFlex 600. Las muestras se prepararon en obleas de retorno cero de Si. Se obtuvieron exploraciones típicas de 20 de 4 a 30 grados, con un tamaño de etapa de 0.05 grados durante cinco minutos con 40 kV y 15 mA. Se obtuvieron exploraciones de alta resolución de 20 de 4 a 40 grados, con un tamaño escalonado de 0.05 grados durante treinta minutos con 40 kV y 15 mA. Los parámetros típicos para XRPD se enumeran a continuación.

Parámetros para el Modo de Reflexión

Longitud de onda de rayos X Cu Ka1, 1.54 A,

Ajuste del tubo de rayos X 40 kV, 15 mA

Detector SC-70

Estado de hendidura Sistema de hendidura variable fija con filtro Kp

Modo de exploración Continuo

Intervalo de barrido (°20) 4 - 40

Dimensión de la etapa (°20) 0.05

Velocidad de barrido (°/min) 1.25

Parámetros para el Modo de Reflexión

Longitud de onda de rayos X Cu Ka1, 1.54 A,

Ajuste del tubo de rayos X 40 kV, 15 mA

Detector SC-70

Estado de hendidura Sistema de hendidura variable fija con filtro Kp

Modo de exploración Continuo

Intervalo de barrido (°20)

Dimensión de la etapa (°20) 0.05

Velocidad de barrido (°/min) 5.00

Ejemplo 1: Preparación de la forma A cristalina del Compuesto (I)

El compuesto (I) (10.0 g) se disolvió en acetona (17.4 vol) y agua desionizada (3.2 vol, relación final: acetona/agua 85/15) para obtener una suspensión. La suspensión se calentó a una temperatura de 40 °C a 50 °C y se agitó a una temperatura de 40 °C a 50 °C durante 15 minutos. Se obtuvo una disolución color amarillo claro. Posteriormente, se llevó a cabo una filtración de pulido a una temperatura de 40 °C a 50 °C. El filtro se lavó con acetona/agua 85/15 (1 vol). La disolución se destiló entonces atmosféricamente a una temperatura de 55 °C a 65 °C hasta que se alcanzó un volumen de alrededor de 146 ml (14.6 vol, alrededor de 74 ml de destilado). La disolución se enfrió de 45 °C a 55 °C durante 15 minutos. Después se añadió agua desionizada (10.5 vol) a la disolución a una temperatura de 45 °C a 55 °C durante 30 minutos, dando como resultado una suspensión de color amarillo pálido. La suspensión se enfrió a 20 °C a 25 °C durante 2.5 horas, después se agitó una temperatura de 20 °C a 25 °C durante 3 horas. El producto se recogió por filtración; la torta de filtro se lavó por desplazamiento dos veces con acetona/agua 1/1 (2 vol cada una). El producto húmedo se secó al vacío a una temperatura de 68 °C a 72 °C, produciendo la forma A cristalina del Compuesto (I) como un sólido amarillo pálido (rendimiento aislado del 92 %).

La forma A cristalina del Compuesto (I) se analizó por microscopía óptica, XRPD, RMN de 13C, DVS, DSC y TGA. Los datos de XRPD para la forma A cristalina del Compuesto (I) se encuentran en la tabla 1. En la Figura 2 se muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma A cristalina del Compuesto (I). En la Figura 3 se muestran un termograma DSC y una curva térmica TGA para la forma A cristalina del Compuesto (I).

Ejemplo 2: Preparación de la forma B cristalina del Compuesto (I). Ejemplo de referencia

El compuesto (I) se calentó y se mantuvo a 195 °C durante 10 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se aisló mediante filtración.

La forma B cristalina del Compuesto (I) se analizó por microscopía óptica, XRPD, RMN de 13C, DVS, DSC y TGA. Los datos de XRPD para la forma B cristalina del Compuesto (I) se encuentran en la tabla 2. En la Figura 4 se muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma B cristalina del Compuesto (I). En la Figura 5 se muestran un termograma DSC para la forma B cristalina del Compuesto (I).

Ejemplo 3: Preparación de la forma C cristalina del Compuesto (I). Ejemplo de referencia

La Forma C cristalina se preparó mediante la suspensión del Compuesto (I) en metanol o THF:agua 1:1. El sólido resultante se aisló mediante filtración.

La forma C cristalina del Compuesto (I) se analizó por microscopía óptica, XRPD, RMN de 13C, DVS, DSC y TGA. Los datos de XRPD para la forma C cristalina del Compuesto (I) se encuentran en la tabla 3. En la Figura 6 se muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma C cristalina del Compuesto (I).

Ejemplo 4: Preparación de la forma C cristalina del Compuesto (I). Ejemplo de referencia

Se preparó la forma O cristalina mediante enfriamiento con estancamiento del Compuesto (I) en THF desde temperatura ambiente hasta -20 °C. El sólido resultante se aisló mediante filtración.

La forma O cristalina del Compuesto (I) se analizó por microscopía óptica, XRPD, RMN de 13C, DVS, DSC y TGA. Los datos de XRPD para la forma O cristalina del Compuesto (I) se encuentran en la tabla 5. En la Figura 8 se muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma O cristalina del Compuesto (I).

Ejemplo 5: Preparación de la forma T cristalina de la sal de tosilato del Compuesto (I). Ejemplo de referencia

El compuesto (I) (169.7 mg) se pesó en un vial de 4 ml con una barra de agitación de 10 mm. Se pesó ácido toluenosulfónico (75.8 mg, 1.1 equivalentes) en el mismo vial. Se añadieron al vial 20 vol. (3.39 ml) IPA:H2O (95:5 vol). La muestra se congeló y se agitó con vórtice antes de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. El vial se transfirió a una placa caliente a una temperatura de 48 °C a 50 °C y se dejó agitar a 63 rad/s (600 rpm). La muestra se disolvió y después precipitó casi inmediatamente como una suspensión espesa. El vial se transfirió a una placa caliente a una temperatura de 35 °C a 40 °C después de 10 minutos y se dejó agitar (36 rad/s [340 rpm]) durante una hora antes de dejarse agitar a temperatura ambiente (36 rad/s [340 rpm]) durante 1 hora. La muestra se filtró, se lavó dos veces con 2 vol. (2 x 339 pl) IPA:H2O (95:5 vol), y se puso a vacío activo a 50 °C para secar. Se recogieron 170.6 mg de sal.

La forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) se analizó por microscopía óptica, XRPD, RMN 13C, DSC, TGA y valoración de Karl Fisher (KF) para el contenido de agua. El contenido de agua para la forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) fue de 1.7 % en peso. Los datos de XRPD para la forma O cristalina del Compuesto (I) se encuentran en la tabla 3. En la Figura 7 se muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma O cristalina del Compuesto (I)

Ejemplo 6: Preparación de la forma Tr cristalina de la sal de tartrato del Compuesto (I). Ejemplo de referencia

El compuesto (I) (145.2 mg) se pesó en un vial de 4 ml con una barra de agitación de 10 mm. Se pesó ácido tartárico (50.3 mg, 1.1 equivalentes) en el mismo vial. Se añadió TFE (450 jl). Debido a que el sólido no se disolvió, también se añadió EtOH (250 jl). Con agitación a temperatura ambiente, la suspensión se hizo ligeramente más fina. Se añadió agua (200 j l) para disolver completamente el sólido, y el vial se dejó agitar (37 rad/s [350 rpm]) a temperatura ambiente durante la noche.

La disolución permaneció clara al día siguiente. Se retiró el tapón y se colocó el vial en una placa caliente a una temperatura de 35 °C a 40 °C para evaporarse lentamente con agitación suave (31 rad/s [300 rpm]). Después de 3 horas, todo el sólido había precipitado de la disolución, y el vial se puso a vacío activo a 50 °C durante 2 horas. Se añadieron 15 vol (2.18 ml) de acetona al vial, y la muestra se calentó a 45 °C y se agitó (42 rad/s [400 rpm]) durante una hora. La temperatura se redujo en 5 grados cada hora y se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La muestra se filtró, se lavó dos veces con acetona 2 vol. (2 x 290 j l ) y se puso a vacío activo a 50 °C para secar. Se recogieron 152.1 mg de sal.

La forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) se analizó por microscopía óptica, XRPD, RMN 13C, DSC, TGA y valoración de Karl Fisher (KF) para el contenido de agua. El contenido de agua para la forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) fue de 6.4 % en peso. Los datos de XRPD para la forma Tr cristalina del Compuesto (I) se encuentran en la tabla 6. En la Figura 9 se muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma Tr cristalina del Compuesto (I).

Ejemplo 7: Preparación de la forma H cristalina de la sal de hidrocloruro del Compuesto (I). Ejemplo de referencia

El compuesto (I) (154.0 mg) se pesó en un vial de 4 ml con una barra de agitación de 10 mm. Se añadieron 564 j l (1.1 equivalentes) de una disolución concentrada de HCl en etanol (5:95 vol.). La muestra se pegó inmediatamente, y el sólido tubo un ligero tinte amarillo. Se añadió TFE (450 jl), y el vial se colocó en una placa caliente a una temperatura de 35 °C a 40 °C para agitar durante media hora (36 rad/s (340 rpm)). El engomado se rompió con una espátula a los 15 minutos. La muestra permaneció engomada después de media hora, por lo que se añadió TFE adicional (100 j l) y la muestra se agitó en vórtice para producir una suspensión blanca fluida. El vial se transfirió a una placa de agitación a temperatura ambiente, y la muestra se agitó durante otros 45 minutos. La tapa se retiró del vial, y la disolución se evaporó lentamente durante la noche.

La disolución permaneció a la mañana siguiente, y el vial se colocó de nuevo en una placa caliente a una temperatura de 35 °C a 40 °C durante 2 horas, antes de colocarse a vacío activo en un horno a 50 °C durante 2 horas. Una vez retirado, el sólido engomado en el vial se separó con una espátula y se añadieron 15 vol. (2.31 ml) de acetona. El vial se colocó en una placa caliente a 48 °C y se agitó (47 rad/s [450 rpm]) durante una hora, luego se transfirió a una temperatura ambiente de placa caliente (36 rad/s [340 rpm]) durante otras 2 horas. La muestra se filtró, se lavó dos veces con acetona 2 vol. (2 x 308 j l) y se puso a vacío activo a 50 °C para secar. Se recogieron 138.4 mg de sal.

La forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) se analizó por microscopía óptica, XRPD, RMN 13C, DSC, TGA y valoración de Karl Fisher (KF) para el contenido de agua. El contenido de agua para la forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) fue del 3.9 % en peso. Los datos de XRPD para la forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I) se encuentran en la tabla 7. En la Figura 10 se muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I).

Ejemplo 8: Solubilidad en agua y fluidos simulados

Se preparó fluido intestinal simulado en ayunas (FaSSIF) (pH = 6.57) disolviendo bolitas de NaOH (0.105 g), NaH2PO4.H2O (0.9875 g), y NaCl (1.5475 g) en agua destilada (225 ml) y se ajustó el pH a 6.57 añadiendo disolución de NaOH 1 N y HCl 1 N. Luego, se añadió agua a un volumen de 250 ml para producir tampón de fosfato. El polvo biorrelevante (0.56 g) se disolvió en el tampón de fosfato (125 ml), luego se completó hasta 250 ml usando tampón de fosfato. La disolución preparada se dejó en reposo durante 2 horas y luego se usó para mediciones de solubilidad.

Se preparó fluido gástrico simulado en ayunas (FaSSGF) (pH = 1.67) disolviendo NaCl (0.5 g) en agua destilada (225 ml). El pH se ajustó a 1.67 usando HCl 1 N, luego la disolución se completó hasta 250 ml usando agua destilada para producir disolución de NaCl/HCl. El polvo biorrelevante (0.015 g) se disolvió en disolución de NaCl/HCl (125 ml), luego se completó hasta 250 ml usando disolución de NaCl/HCl. La disolución preparada estaba lista para su uso.

Formas A y C cristalinas del Compuesto (I)

Se midió la solubilidad de la forma A cristalina y una mezcla de la forma A cristalina y la forma C cristalina en fluido intestinal simulado en ayunas (FaSSIF), fluido gástrico simulado en ayunas (FaSSGF) y agua a 37 °C. Se agitaron suspensiones finas durante la noche y luego se recogió el sobrenadante para el análisis por HPLC. La solubilidad en FaSSIF para la forma A cristalina y la mezcla de la forma A cristalina y la forma C cristalina fue de 0.03 mg/ml. La solubilidad fue mayor en FaSSGF para la forma A cristalina y la mezcla de la forma A cristalina y la forma C cristalina a 2.11 mg/ml y 2.72 mg/ml, respectivamente. La solubilidad en agua a alrededor de pH 7 estaba por debajo del límite de detección (DLD) tanto para la forma A cristalina como para la mezcla de la forma A cristalina y la forma C cristalina. Los datos de solubilidad se resumen en la tabla 8 a continuación.

Formas cristalinas de sales del Compuesto ( I ) . Referencia

Se midió la solubilidad de la forma H cristalina de una sal de hidrocloruro del Compuesto (I), la forma Tr cristalina de una sal de tartrato del Compuesto (I) y la forma T cristalina de una sal de tosilato del Compuesto (I) en fluido intestinal simulado en ayunas (FaSSIF), fluido gástrico simulado en ayunas (FaSSGF) y agua a 37 °C. Se agitó aproximadamente 1,5 ml de solución a 37°C. La sal se añadió luego de forma incremental hasta que se formó una suspensión fina, seguido de agitación durante la noche. Los sólidos se dejaron sedimentar y se tomó el pH del sobrenadante. El sobrenadante se recuperó para inyección en HPLC y los sólidos se recuperaron para XRPD.

Se determinó la solubilidad basándose en la interpolación a partir de una curva de calibración preparada usando base libre. Un ajuste lineal dio un R2 de 0.999.

La solubilidad de la forma H cristalina y la forma Tr cristalina fue mayor tanto en FaSSIF como en agua en comparación con base libre. La solubilidad en FaSSGF también fue mayor, pero fue necesaria una dilución adicional de las muestras. La solubilidad de la forma Tr cristalina fue mayor que la forma H cristalina en FaSSIF (0.27 mg/ml frente a 0.10 mg/ml). Forma Tr cristalina engomada en FaSSIF.

Los sólidos se recuperaron de las suspensiones para su análisis por XRPD. La forma H cristalina fue estable tras la suspensión en todas las disoluciones. La forma Tr cristalina fue estable tras la suspensión en agua. La forma Tr cristalina se convirtió en la forma H cristalina tras la suspensión en FaSSGF. Los datos de solubilidad se resumen en la tabla 8 a continuación.

Tabla 8

Ejemplo 9: Preparación 1 del Compuesto (I)

Etapa e: Preparación de (S,Z)-4-(5-(((terc-butilsulfinil)imino)(4-fluorofenil)metil)-pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo

Se mezclaron (5-(4-fluorobenzoil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (4.0 g, 1 eq.), (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (1.88 g, 1.5 eq.), Ti(OiPr)4 (4.6 ml, 1.5 eq.), LiOH (0.06 g, 0.25 eq), y 2-MeTHF (32.0 ml, 8 vol.) y se calentaron a 55 °C. La reacción se mantuvo durante 3.5 horas y luego se enfrió a 23 °C. Se añadió una disolución de salmuera (8.0 ml, 2 vol.). La mezcla se agitó durante 2 a 3 horas y se filtró a través de Celite para clarificar. Se añadió un lavado adicional con salmuera (8.0 ml, 2 vol.) y las fases se separaron. La fase orgánica se destiló al vacío y se embebió en 2-MeTHF (40 ml, 10 vol.) tres veces. Luego se añadió 2-MeTHF (16 ml, 4 vol.) y la mezcla se agitó a 22 °C mientras se añadía heptano (48 ml, 12 vol.). Después de 1 hora, la mezcla se filtró para aislar el producto sólido que se secó al vacío durante 16 horas (rendimiento del 75 % de (S,Z)-4-(5-(((tere-butilsulfinil)imino)(4-fluorofenil)metil)-pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato detere-butilo).

Etapa f: Preparación de 4-(5-(((S)-1-(((S)-tere-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato detere-butilo

Se añadió 2-MeTHF (32 ml, 8 vol.) a (S,Z)-4-(5-(((terc-butilsulfinil)imino)-(4-fluorofenil)metil)-pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4.0 g de sólido, 1 eq.). Se enfrió la mezcla a -7 °C y se añadió MeMgBr (5.45 ml, 2.0 eq.). La mezcla se agitó a -7 °C durante 2 horas. Se añadió metanol (4.0 ml, 1 vol.) a no más de 0 °C. La temperatura se incrementó a un valor de 0 °C a 5 °C. Se añadió una disolución de NH4CI (24 ml, 6 vol.) y la mezcla bifásica se agitó a 20 °C. La fase orgánica se separó de la capa acuosa y luego se lavó con agua (12 ml, 2 vol.). Luego se añadió MeOH (140 ml) y la mezcla se destiló al vacío mientras se añadía 2-MeTHF (250 ml). Se continuó la destilación al vacío y se embebió en 2-MeTHF tres veces, terminando con 38.0 g de disolución al 10.5 % p/p de 4-(5-((S)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo. La mezcla se calentó a 52°C y se añadió heptano (46 ml, 11.5 vol.) seguido de simiente (4 mg, 0.1 % p/p). Después de agitar durante 152 minutos a 52 °C, la mezcla se enfrió lentamente a 22 °C. Se filtraron y se lavaron los sólidos con heptano (2 x 8 ml) y se secaron luego al vacío durante 16 horas. Los sólidos brutos (4-(5-((S)-1-(((S)-ferc-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo) (97.8 % a 99.8 % d. e.) se purificaron según el protocolo directamente a continuación.

Etapa g: Purificación de 4-(5-((S)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo

Se suspendieron 4-(5-((S)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)-etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo bruto (4.0 g) en heptano (78 ml, 19.5 vol.) y MeOH (2.0 ml, 0.5 vol.) y luego se calentó a 57 °C. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a 22 °C y se agitó 1 h. Se realizó la filtración con lavados de heptano (2 x 0.5 vol) y el material se secó al vacío durante la noche (35 % de rendimiento de 4-(5-((S)-1-(((S)-ferc-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)-etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en dos etapas, >99.8 % d. e.).

Etapa b: Preparación de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol

A una disolución de 6-bromopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (2.50 g, 1 eq.) en NMP (15 ml, 6 vol.) se le añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (6.08 g, 2.5 eq.). Se añadieron TBAB (0.15 g, 4 % en moles), Pd(OAc)2 (0,026 g, 1 % en moles) DTBPF (0.055 g, 1 % en moles) La mezcla se desgasificó seguida de K3PO4 (23.7 g, 6.0 eq) en agua (7.5 ml, 3 vol.). Finalmente, se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C y se añadió agua (25 ml, 10 vol.) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 20 minutos. La mezcla se clarificó por filtración con lavado del filtro con agua (2.5 ml, 1 vol.). El filtrado se calentó a 57 °C y se añadió HCl 6 M (12.5 ml, 5 vol.). La suspensión resultante se enfrió hasta 3 °C durante 3.5 horas y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. El producto se aisló por filtración y los sólidos se lavaron con agua (2 x 5 ml), seguido de una mezcla 1:1 de THF e IPA (2 x 5 ml). Los sólidos se secaron, dando un 80 % de rendimiento de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol.

Etapa c: Preparación de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina

Se suspendió 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol (4.0 g, 1 eq.) en tolueno (40 ml, 10 vol.) con DIPEA (3.9 ml, 1.2 eq.). La mezcla se calentó a 75 °C y se añadió POCh (3.8 ml, 2.2 eq.) Se calentó además la reacción hasta 105 °C durante 16 horas. Después de que se alcanzara la terminación de la reacción, la reacción se enfrió a 22 °C y se añadió a una disolución de K2HPO4 (32.5 g, 10 eq.) en agua (25.9 ml, 6.5 vol.). El sólido se filtró y se lavó con agua (1 vol.) y tolueno (1 vol.). El sólido filtrado se sometió a nueva suspensión en DCM (28 ml, 7 vol.) a 22°C. La disolución de producto se mezcló con carbón vegetal activado (5 %). Después de la filtración con carbón vegetal, la disolución se concentró a 2.4 vol. Se añadió heptano (7 vol.) y la mezcla se concentró a 2.4 volúmenes. Se añadió heptano adicional y la mezcla se concentró a 7 volúmenes y se agitó a una temperatura de 0 °C a 5 °C durante la noche. La filtración seguida de lavados con heptano dio un sólido (78 % de rendimiento de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina).

Etapa d: Preparación de hidrocloruro de (S)-1-(4-fluorofenil)-1 -(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etan-1 -amina

Se mezcló 4-(5-((S)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)-etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (4.0 g, 1 eq.) con metanol (25.2 ml, 7.5 vol.) y HCl 4 M en dioxano (10.0 ml, 6.0 eq.). Se calentó la reacción a 40 °C durante 1 hora. Después de que se alcanzara la terminación de la reacción, la mezcla se enfrió a 22 °C y se cargó con MTBE (34 ml, 10 vol.) durante 30 minutos. La mezcla se filtró y se lavó con MTBE (3 x 10 ml, 3 x 3 vol.) y se secó al vacío durante 15 horas (rendimiento del 97.0 % de hidrocloruro de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etan-1-amina).

Etapa a: Preparación de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)etan-1 -amina (Compuesto (I))

Se disolvió 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (3.87 kg, 0.95 eq.) en DCM (138.1 kg, 20.0 vol.) seguido de la adición de hidrocloruro de (S)-1 -(4-fluorofenil)-1-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etan-1 -amina (7.4 kg, 1.0 eq.) y DIPEA (10.0 kg, 4.5 eq). La reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 12 horas. Después de alcanzar la conversión de reacción, la mezcla se lavó con salmuera (2 x 13 % de NaCl, 2 x 10 vol.). La concentración a presión atmosférica hasta 3.7 volúmenes fue seguida por la adición de IPA (61.3 kg) y la concentración adicional a vacío hasta 14.5 volúmenes. La mezcla se agitó a menos de 25 °C y luego se añadió de nuevo IPA (20.4 kg). Después de la destilación a vacío hasta 14.5 volúmenes se añadió más IPA (20.4 kg). La mezcla resultante se enfrió a una temperatura de 2 °C a 8 °C y se agitó durante 1 hora. El producto sólido se aisló por filtración y se lavó con IPA (2 x 12.2 kg).

El sólido bruto se disolvió en una mezcla de acetona (10.8 vol.) y agua (1.9 vol.) a 50 °C. Se añadió agua adicional (8.5 vol.) durante 30 minutos, y la suspensión resultante se enfrió a 20 °C durante 1 hora y se agitó a esa temperatura durante 2.5 horas. El sólido resultante se aisló por filtración y se lavó con una mezcla de agua/acetona (1:1, 2 x 2 vol.). El sólido se secó para dar el Compuesto (I)sólido (77 % de rendimiento del Compuesto (I)).

Ejemplo 10: Preparación 2 del Compuesto (I)

Etapa e: Preparación de (S,Z)-4-(5-(((ferc-butilsulfinil)imino)(4-fluorofenil)metil)-pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo

Se añadieron 4-(5-(4-fluorobenzoil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilatodeterc-butilo (20.0 g, 1.0 eq.), (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (9.43 g, 1.5 eq), e LiOH (0.64 g, 0.5 eq.) a un recipiente de reacción con tolueno (160 ml). A esta mezcla, se añadió isopropóxido de titanio(IV) (18.42 g, 1.25 eq.) y la reacción se agitó a una temperatura de 50 °C a 60 °C durante 1 hora. La reacción se destiló luego para retirar 80 ml mientras se cargaba tolueno adicional (80 ml) a una temperatura de 40 °C a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 20 °C a 30 °C y luego se añadió a una disolución de citrato monosódico (80 ml, ácido cítrico al 30 % p/p a pH 3-4). La mezcla se agitó durante 1.5 horas a una temperatura de 45 °C a 55 °C y luego las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de potasio (40 ml, acuoso al 25 % p/p) y la fase orgánica se destiló para eliminar 40 ml. La disolución de producto se diluyó con tetrahidrofurano (30 ml) antes de usarse en la siguiente etapa directamente como una disolución (alrededor del 15 % p/p de (S,Z)-4-(5-(((tercbutilsulfinil)imino)(4-fluorofenil)metil)-pirimidin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo).

Etapa f: Preparación de 4-(5-((S)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo por aislamiento

Se añadió cloruro de metilmagnesio (27.8 g, 22 % p/p en THF, 2.0 eq.) a la disolución de reacción de (S,Z)-4-(5-(((ferc-butilsulfinil)imino)(4-fluorofenil)metil)-pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en tolueno/THF (120 g correspondientes a 20 g de material de entrada) a 10 °C durante 2 a 3 horas. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1.5 horas para alcanzar la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de metanol (40 ml) seguido de agua (10 ml). La mezcla se destiló para eliminar de 100 ml a 110 ml de destilado y luego se lavó con cloruro de amonio (80 ml, 20 % p/p en agua). La fase orgánica se lavó con agua (80 ml), se diluyó con tolueno (60 ml) y se destiló para eliminar de 60 ml a 80 ml de destilado. La disolución de 4-(5-((S)-1-(((S)-ferc-buf//su/f/n//)amino)-1-(4-fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo a una temperatura de 50 °C a 60 °C se cargó con n-heptano (80 ml) y luego se enfrió a 42 °C, tiempo en el que se añadió simiente (25 mg a 50 mg). La disolución se mantuvo durante 30 minutos y luego se enfrió a una temperatura de 0 °C a 10 °C durante 30 minutos. Los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con mezcla de n-heptano y tolueno (1:1, 30 ml) seguido de n-heptano (30 ml). El producto se secó para producir 9 g (40 % a 45 %) de 4-(5-((S)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo bruto (96.4 % a 97.2 % d. e.).

Recristalización de 4-(5-((S)-1-(((S)-ferc-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato deferc-butilo

Se disolvió 4-(5-((S)-1 -(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-1 -(4-fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (10.0 g) en isopropanol (100 ml) y se calentó a una temperatura de 40 °C a 60 °C, luego se hizo pasar a través de un filtro clarificador con lavado/enjuague con isopropanol (20 ml). La disolución resultante se destiló a vacío a una temperatura de 40 °C a 60 °C para eliminar de 60 ml a 70 ml de destilado. La mezcla se diluyó con agua (45 ml) a una temperatura de 50 °C a 60 °C y luego se enfrió a 40 °C, tiempo en el que se sembraron de 25 mg a 50 mg. La mezcla se enfrió adicionalmente a una temperatura de 20 °C a 25 °C y se añadió agua (20 ml). Los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con mezcla de isopropanol/agua (1:1,20 ml) y luego se lavó en suspensión con isopropanol/agua (1:2, 30 ml). El secado produjo 8.5 g (85 %) del producto de 4-(5-((S)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (>99.8 % d. e.).

Etapa b: Preparación de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol

Se cargó 6-bromopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (10.0 g) en un recipiente de reacción seguido de N-metil-2-pirrolidona (40 ml). A esta mezcla se le añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (24.4 g, 2.5 eq.), acetato de paladio (II) (0.22 g) y 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (0.44 g). Esta mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió fosfato de potasio (59.66 g en 66 ml de agua) y la mezcla de reacción se calentó a 115 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 80 °C y se añadió a una mezcla de N-acetil-Lcisteína (1.5 g) y Na2EDTA^2H2O (1.5 g) en agua (100 ml). La mezcla resultante se agitó a 45 °C durante 1.5 h y después se enfrió a 20 °C. La capa orgánica se clarificó y se diluyó con agua (100 ml). Se añadió ácido clorhídrico (10 % p/p) para ajustar el pH a 9.5. La disolución orgánica se calentó luego a 75 °C y se ajustó adicionalmente con ácido clorhídrico (10 % p/p) a pH 6.9. La mezcla se enfrió a 20 °C y se mantuvo durante 1 hora. El producto se recogió por filtración y se lavó dos veces con agua/isopropanol (20 ml, 8:1 v/v) para dar 8.2 g del producto seco 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol.

Etapa c: Preparación de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina

Se mezclaron 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol (15 g), DIPEA (10.36 g, 1.15 eq.), tolueno (90 ml) y cloruro de benciltrietilamonio (3.97 g, 0.25 eq.). Se añadió POCh (21.37 g, 2.0 eq.) durante 30 minutos. La mezcla se calentó luego hasta 100 °C. La mezcla se enfrió a una temperatura de 80 °C a 90 °C antes de enfriarse rápidamente sobre una mezcla de K2HPO4 (2.4 g, 0.20 eq.) en 50 ml de agua desionizada y THF (50 ml) durante 25 minutos. Durante el enfriamiento a una temperatura de 40 °C a 60 °C, el pH se mantuvo entre pH 7 y pH 9 mediante la adición de KOH (~62 g, 50 % acuoso, ~8 eq.). La disolución obtenida se calentó luego a una temperatura de 50 °C a 60 °C y la agitación se continuó durante 30 minutos antes de que se separaran las fases. La fase orgánica se lavó dos veces a 50 °C con 45 ml de agua desionizada. Después de la separación de fases, la fase orgánica se destiló a vacío a 4 volúmenes a 60 °C. El producto precipitó en forma de un sólido amarillo. Se añadió heptano (150 ml) y el producto se filtró luego y se lavó con heptano (50 ml). Después de secar a presión reducida, se obtuvo el producto 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (12.7 g) en forma de un polvo amarillo.

Etapa a: Preparación de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)etan-1 -amina (Compuesto (I))

Se calentó 4-(5-((S)-1-(((S)-íerc-butilsulfinil)amino)-1 -(4--fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (7) (9.0 g) a una temperatura de 45 °C a 55 °C en acetonitrilo (40 ml) con ácido clorhídrico (33 %, 8.14 g, 4.1 eq.) durante 1 hora para proporcionar 4-5-((S)-1-((S)-ferc-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)-etil)pirimidin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (2).

La mezcla se enfrió a 20-35°C y después se añadieronN,N-diisopropiletilamina (13,9 g, 6,0 eq.) y 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4,0 g, 0,95 eq.) seguido de metil -ferc-butil éter (20 ml) a 45-55°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 50 °C a 65 °C durante 30 minutos. Se añadió agua (95 ml) lentamente durante 1 hora a una temperatura de 55 °C a 65 °C e IPC para un pH de 7.3 a 7.7 (ajustado con DIPEA o HCl si era necesario). La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 20 °C a 30 °C durante 1 hora y se mantuvo 1 hora a la temperatura. El producto se filtró y se lavó (15 ml de desplazamiento de ACN seguido de 20 ml de suspensión de ACN) para dar 6.7 g de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etan-1-amina bruta (Compuesto (I)).

Se disolvió (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etan-1-amina (Compuesto (I)) (10.0 g) en acetona (17.4 vol.) y agua desionizada (3.2 vol., relación final: acetona/agua 85/15). La suspensión se calentó a una temperatura de 43 °C a 48 °C y se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. Se obtuvo una disolución color amarillo claro. Posteriormente, se llevó a cabo una filtración de pulido a una temperatura de 43 °C a 48 °C y el filtro se lavó con acetona/agua 85/15 (1 vol.). La disolución amarilla se destiló luego atmosféricamente a una temperatura de 57 °C a 62 °C hasta que se alcanzó un volumen de alrededor de 146 ml (14.6 vol., destilado de alrededor de 74 ml, relación final: acetona/agua 76/24). La disolución se enfrió a una temperatura de 48 °C a 53 °C durante 15 minutos. Después, se añadió agua desionizada (10.5 vol) a una temperatura de 48 °C a 53 °C durante 30 minutos (relación final: acetona/agua 44/56). Una suspensión de color amarillo pálido se enfrió a una temperatura de 20 °C a 25 °C durante 2.5 horas y se agitó a una temperatura de 20 °C a 25 °C durante 3 horas. El producto se recogió por filtración y la torta de filtro se lavó por desplazamiento dos veces con acetona/agua 1/1 (2 vol. cada una). El producto húmedo se secó a una temperatura de 67 °C a 72 °C y 3.5 kPa (35 mbar). El compuesto (I) se aisló como un sólido amarillo pálido (92 % de la teoría) como forma A cristalina.

Ejemplo 11: Preparación 3 del Compuesto (I)

Etapa e: Preparación de (S,Z)-4-(5-((((ferc-butilsulfinil)imino)(4-fluorofenil)metil)-pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo

Se mezclaron 4-(5-(4-fluorobenzoil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (500 g, 1 eq.), (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (1.5 eq.), Ti(OiPr)4 (2.0 eq.), LiOH (0.5 eq.) y tolueno (4 l, 8 vol.) y se calentaron a 60 °C parcialmente al vacío para eliminar IPA. La reacción se mantuvo durante 5 horas y luego se enfrió a una temperatura de 5 °C a 10 °C. Se añadió una disolución de citrato (30 %, 4 vol.). La decantación a 40 °C fue seguida por extracción con tolueno (1 vol.). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa de NaHCO3. La disolución de (S,Z)-4-(5-(((('ferc-butilsulfinil)imino)(4-fluorofenil)metil)-pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa f: Preparación de 4-(5-((S)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo

La disolución de reacción de (S,Z)-4-(5-(((ferc-butilsulfinil)imino)-(4-fluorofenil)metil)-pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo en tolueno (50 g de sólido, 1 eq.) se le añadió THF (4.2 vol.). A una temperatura de -15 °C a -10 °C, se añadió MeMgCl (22.5 % en THF, 1.5 eq.). Se agitó la mezcla durante 1 hora a una temperatura de -10 °C a -15 °C. Se añadió MeMgCl adicional (22.5 % en THF, 0.5 eq.) y la mezcla se agitó a una temperatura de -10 °C a -15 °C durante 5 horas. Se añadió metanol (0.26 vol.) a una temperatura de -10 °C ± 5 °C. La temperatura aumentó a 21 °C. Luego se añadió tolueno (4 vol.). Se añadió HCl a 1.2 °C y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se calentó a 45 °C para dar una disolución bifásica. Se separó la fase orgánica de la capa acuosa y se concentró. Se añadió AcOEt (2 vol.) y la disolución se filtró bajo una almohadilla de gel de sílice (50 g). La almohadilla de sílice se eluyó con acetato de etilo (6 x 3.6 vol.), y las fracciones se mezclaron y se concentraron hasta 1.65 volúmenes. La suspensión de 4-(5-((S)-1-(((S)-ferc-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo se calentó (69 °C) para dar una disolución. Se añadió heptano (2.6 vol.) y el precipitado se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 30 °C a 40 °C y luego se enfrió a 5 °C. El precipitado amarillo se filtró y se lavó con heptano (2 x 1 vol.). El sólido se secó al vacío (45.4 % de rendimiento de 4-(5-((S)-1-(((S)-ferc-butilsulfinil)amino)-1 -(4-fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de fercbutilo bruto (94.4 % d. e.)).

Recristalización de 4-(5-((S)-1-(((S)-ferc-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo

El 4-(5-((S)-1 -(((S)-ferc-butilsulfinil)amino)-1 -(4-fluorofenil)etil)pirimidin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de fercbutilo bruto se disolvió en AcOEt (0.6 vol.). A esto se añadió heptano (0.3 vol) a temperatura de reflujo. Se añadió más heptano (1.7 vol.) durante 32 minutos, seguido de enfriamiento a una temperatura de 20 °C a 25 °C durante la noche. Se realizó la filtración con lavados de heptano (2 x 2 vol) y el material se secó al vacío durante la noche (88.2 % de rendimiento de 4-(5-(((S)-1-((S)-ferc-butilsulfinil)amino)-1-(4-fluorofenil)-etil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo, 100 % d. e.).

Etapa b: Preparación de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol

A una disolución de 6-bromopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (50 g, 1 eq.) en NMP (6 vol.) se le añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2.5 eq.). La mezcla se desgasificó con nitrógeno y luego se añadieron TBAB (0.04 eq.), Pd(OAc)2 (0.01 eq.) y DPPF (0.01 eq.). La mezcla se desgasificó de nuevo. Se añadió agua (3 vol.) de una vez, seguido de K3PO4 (6 equivalentes) en porciones. Finalmente, la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo y se calentó a una temperatura de 100 °C ± 2 °C. Después de alcanzar la terminación de la reacción, se añadieron 10 volúmenes de agua y la suspensión se agitó a 50 °C durante 1 hora. A 21 °C, la adición de HCl (6 N) ajustó la mezcla a pH 6.51. El enfriamiento a -10 °C durante 1 hora fue seguido por filtración con lavado de la torta de filtro con 3.6 volúmenes de agua. Los sólidos se trituraron con 5 volúmenes de IPAc, seguido de filtración. La trituración adicional en 5 volúmenes de IPAc fue seguida de nuevo por filtración. Una tercera trituración en 5 volúmenes de IPAc fue seguida por filtración y una trituración final en 5 volúmenes de agua. El producto sólido se lavó con 5 volúmenes de agua y se secó al vacío a 50 °C (rendimiento del 70 % de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol.

Etapa c: Preparación de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina

Se suspendió 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol (180 g) en tolueno (9.3 vol.) con DIPEA (1.2 eq.). A esta mezcla se le añadió POcl3 (2.0 eq) a una temperatura de 70 °C a 80 °C durante 12 minutos. Se calentó la suspensión a una temperatura de 70 °C a 80 °C. Después de que se alcanzara la terminación de la reacción, la reacción se añadió a una disolución de K2HPO4(13 eq.)en agua (11 vol.) a una temperatura menor que 30 °C. El sólido se filtró y se lavó con tolueno y agua. El filtrado se decantó y la fase acuosa se extrajo con DCM. El sólido filtrado se volvió a suspender en DCM (10 vol.). Se mezclaron las capas orgánicas y se agitaron con carbón vegetal activado (5 %). Después de la filtración con carbón vegetal, la disolución se concentró a 2.4 volúmenes. Se añadió heptano (7 vol.) y la mezcla se concentró a 2.4 volúmenes. Se añadió más heptano y la mezcla se concentró a 7 volúmenes y se agitó a una temperatura de 0 °C a 5 °C durante la noche. La filtración seguida de lavados con heptano dio sólido bruto. Una suspensión de sólido húmedo en agua (7 vol.) durante 3.5 horas se siguió de filtración y secado al vacío (82.8 % de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina).

Preparación de hidrocloruro de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etan-1-amina

Se mezcló 4-(5-((S)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-1 -(4-fluorofenil)-etil)pirimidin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (50 g, 1 eq.) con etanol (7.5 vol.) y ácido clorhídrico concentrado (11.2 M, 5.6 eq.). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo. Después de completar la reacción alcanzada, la mezcla se concentró a 5 volúmenes bajo presión atmosférica. La concentración se continuó con la adición de etanol para mantener 5 volúmenes hasta que el contenido de agua fue menor o igual que el 3 %. La concentración se detuvo finalmente a 2 volúmenes seguido de enfriamiento a una temperatura de 0 °C a 5 °C durante 30 minutos. La filtración fue seguida por secado al vacío para dar un producto sólido (92.0 % de rendimiento de hidrocloruro de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etan-1-amina).

Etapa a: Preparación de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metiMH-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)etan-1 -amina (Compuesto (I))

Se disolvió 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (5.0 g, 1 eq.) en DCM (17.6 vol.) seguido de la adición de hidrocloruro de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etan-1-amina (1.05 eq.) y butano-2,3-diol (5 % en peso). Se añadió DIPEA (4.5 eq.) a una temperatura menor o igual que 30 °C durante 5 minutos. La reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 5.5 horas. Después de alcanzar la conversión de la reacción, la mezcla se lavó con salmuera (2 x 22 % de NaCl en 2 x 8.9 vol.) y la fase orgánica se trató con carbón vegetal (10 % de CPW) durante 2 horas. La concentración a presión atmosférica hasta 3.7 volúmenes fue seguida por la adición de IPA (26.8 vol.). La concentración adicional a presión atmosférica hasta 18.3 volúmenes fue seguida por enfriamiento a una temperatura de 20 °C a 25 °C. La mezcla se agitó durante 1.5 horas a una temperatura de 20 °C a 25 °C y luego se filtró, lavando con IPA (1.8 vol.). El sólido húmedo se disolvió en una mezcla de acetona (23.2 vol.) y agua (4.1 vol.) a temperatura de reflujo. Se añadió agua adicional (21.4 vol.) a una temperatura de 45 °C a 55 °C y la suspensión resultante se enfrió a una temperatura de 15 °C a 25 °C durante la noche. El enfriamiento a una temperatura de 0 °C a 5 °C durante 1 hora fue seguido por filtración y lavado con agua (2 x 3.6 vol.) y acetona (3.6 vol.) para dar el Compuesto (I) con un rendimiento del 79.5 %.

Ejemplo 12: Estudio de Fase I de escalada de dosis y expansión del Compuesto (I) del estudio en GIST Avanzado

Pacientes: Los criterios de elegibilidad para el estudio de fase I de escalada de dosis y expansión incluyeron la provisión de consentimiento informado escrito, edad > 18 años, estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este <2 y función adecuada de los órganos terminales. La parte del ensayo de escalada de dosis estaba abierta a pacientes con tumores sólidos resistentes al tratamiento o GIST no resecable; sin embargo, solo se incluyeron pacientes con GIST. Los pacientes con GIST no resecable que tenían una o más lesiones diana medibles según los Criterios de Evaluación de Respuesta Modificada en Tumores Sólidos versión 1.1 (mRECIST 1.1) fueron elegibles para la expansión de dosis, que incluía tres cohortes: pacientes con GIST con mutación D842V de PDGFRA independientemente del tratamiento previo; pacientes cuyo cáncer progresó después del tratamiento con imatinib y otro u otros inhibidores de cinasa diferentes; y pacientes que recibieron solo imatinib.

Diseño del estudio: Los criterios de valoración del estudio de fase I, en abierto de escalada/expansión de dosis fueron la seguridad y tolerabilidad del Compuesto (I) administrado por vía oral una vez al día y la tasa de respuesta global (TRG) para cada cohorte de expansión. La parte 1 siguió un diseño de escalada de dosis 3+3, comenzando con 30 mg y continuando hasta que se determinó la dosis máxima tolerada (DMT) o la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) por debajo de la DMT. Se permitió la escalada de la dosis en un paciente, y se permitió una acumulación adicional hasta concentraciones de la dosis previamente determinadas como tolerables. La DMT de la parte 1 se usó para iniciar la expansión de la parte 2. El tratamiento con el Compuesto (I) se continuó hasta que se impidió por toxicidad, incumplimiento, retirada del consentimiento, decisión del médico, enfermedad progresiva, muerte o cierre del estudio.

Evaluaciones de Seguridad y Respuesta: Los acontecimientos adversos se evaluaron en cada visita desde el inicio de la administración del fármaco del estudio hasta 30 días después de la dosis final del Compuesto (I) y se clasificaron según los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 4.03. Todos los pacientes se sometieron a formación de imágenes tumorales para la evaluación de la respuesta mediante tomografía computarizada (TC) o formación de imágenes por resonancia magnética (RM) en la selección, cada dos ciclos hasta el ciclo 13, incluido, y después cada tres meses hasta la progresión o la interrupción. Se identificaron lesiones diana y no diana y se evaluaron por mRECIST 1.1 para GIST mediante revisión radiográfica central, ciega, independiente (BioTelemetry, Inc., Rockville, MD, EE. UU.)

Farmacocinética: En la parte 1, se recogieron muestras de sangre seriadas antes de la dosis, y en múltiples momentos a lo largo del ciclo 4. Los parámetros se calcularon a partir de los datos de concentración de plasmatiempo usando métodos no compartimentales habituales.

Métodos estadísticos: La DMT, definida como la concentración más alta de la dosis con <1 ciclo 1 de toxicidad limitante de dosis en seis pacientes, se determinó a partir de todos los pacientes de la parte 1 que completaron el ciclo 1 y recibieron al menos el 75 % de sus dosis prescritas o experimentaron una toxicidad limitante de dosis (TLD) (población determinante de dosis). La población de eficacia incluyó pacientes que recibieron al menos una dosis del Compuesto (I) incluido en la parte 1 o la parte 2 con GIST mutante D842V de PDGFRa que tenían una o más lesiones diana y al menos una evaluación de la enfermedad posterior a la línea base por radiología central. Para el criterio de valoración primario de la respuesta parcial o completa, un tamaño de muestra de 31 pacientes permitió probar la hipótesis nula de una tasa de respuesta global <10 % frente a la hipótesis alternativa de una tasa de respuesta objetiva >35 % con una potencia del 90 %, suponiendo una tasa de error tipo I de 2 lados de 0.05. Se usaron los métodos de Kaplan-Meier para estimar la duración de la respuesta, la SSP y la SG, incluyendo la mediana con intervalos de confianza del 95 %. También se calcularon las tasas estimadas de duración de la respuesta, SSP y SG a los 3, 6 y 12 meses.

Resultados^ 46 pacientes con PDGFRA mutante (D842V, n = 20, N659K, n = 1; D842-H845, n = 1, DI 842-843V, n = 1) o GlST con KIT mutante (n = 23) se incluyeron en la parte 1 entre octubre de 2015 y enero de 2017, y el corte de datos fue el 16 de noviembre de 2018. En base a las observaciones tempranas de eficacia, el reclutamiento de enriquecimiento se restringió a pacientes con GIST mutante D842 de PDGFRA. Se incluyeron 36 pacientes adicionales con GIST con mutación D842V de PDGFRA en la parte 2, dando como resultado un total de 56 pacientes en la población de eficacia (GIST con mutación D842V de PDGFRA), y 82 pacientes en la población de seguridad. En la población de GIST con mutación D842V, la mediana de edad fue de 64 años, el 41 % eran hombres y el 69 % eran blancos. La mayoría tenía enfermedad metastásica (96.4 %) con al menos 1 lesión diana >5 centímetros (58.6 %) y se trataron con >1 inhibidor de cinasa previo. Las características basales de las poblaciones de seguridad y D842V fueron generalmente similares, excepto por el estado mutacional y la mediana del número de inhibidores de cinasa previos (2 frente a 1). Los resultados de eficacia para pacientes con GIST KIT-mutante se notificarán por separado.

Perfil de seguridad. Los pacientes incluidos en la parte 1 (n = 46) recibieron dosis de 30 mg a 600 mg del Compuesto (I) una vez al día. No se observó toxicidad limitante de la dosis del ciclo 1 a dosis de 30 mg a 400 mg al día. Dos pacientes experimentaron toxicidades limitantes de la dosis en el ciclo 1 (Paciente 1: hipertensión de grado 2, dermatitis acneiforme y deterioro de la memoria; Paciente 2. hiperbilirrubinemia de grado 2) a 600 mg. Ambos pacientes tuvieron una interrupción temporal de la dosis y reanudaron la administración a 400 mg. Se consideraron 400 mg del Compuesto (I) la dosis máxima tolerada y se eligió como la dosis inicial para la Parte 2. La dosis de inicio de la Parte 2 se redujo posteriormente a 300 mg basándose en datos que mostraban una menor incidencia de AA cognitivos de grado 3 y una frecuencia similar de respuesta tumoral con la exposición al Compuesto (I) logrando niveles terapéuticos predichos. Por lo tanto, 300 mg del Compuesto (I) se consideró la dosis recomendada de la fase 2 y se seleccionó como la dosis inicial para el resto del estudio.

La mayoría de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fueron de grado 1 o 2. A la dosis de 300 mg, los acontecimientos de Grado 1/2 más frecuentes fueron náuseas (69 %), diarrea (41 %), disminución del apetito (38 %) y cansancio (38 %), fueron principalmente de Grado 1 (19, 23 %), y dieron lugar a la interrupción del tratamiento en solo 2 pacientes (2 %). Se produjo hemorragia intracraneal en 2 pacientes. Ambos acontecimientos fueron de Grado 3, no mortales y mejoraron mientras que, a la dosis de 400 mg, los más frecuentes fueron náuseas (71 %), vómitos (47 %), cansancio (47 %) y edema periorbital (47 %). Los acontecimientos de Grado 3/4, independientemente de la dosis, ocurrieron en 47 (57 %) pacientes, siendo los más frecuentes anemia (30 %). Los acontecimientos adversos de especial interés incluyeron efectos cognitivos y hemorragia intracraneal. Los efectos cognitivos ocurrieron en 33 (40 %) pacientes e incluyeron deterioro de la memoria (n = 25, 30 %), trastorno cognitivo (8, 10 %), estado confusional (7, 9 %) y encefalopatía (2, 2 %). Los efectos cognitivos se resolvieron tras la interrupción del tratamiento.

Un total de 69 (84 %) pacientes requirieron al menos una reducción de la dosis o interrupción del tratamiento, sin embargo, la intensidad de la dosis diaria media permaneció alta a 267 mg en los 84 pacientes que comenzaron con 300 mg.

De los 82 pacientes incluidos, 44 (54 %) interrumpieron el tratamiento. Las razones más comunes para la interrupción del tratamiento fueron la progresión de la enfermedad (59 %) y los acontecimientos adversos (34 %), de los cuales el 12 % se consideraron relacionados con el Compuesto (I). No hubo muertes relacionadas con el tratamiento. De la población de PDGFRA D842V, 19/56 (34 %) interrumpieron el tratamiento. Las razones más comunes para la interrupción del tratamiento fueron la progresión de la enfermedad (21 %) y los acontecimientos adversos (63 %), de los cuales el 14 % se consideraron relacionados con el Compuesto (I). En cuanto al corte de datos, el 46 % de todos los pacientes y el 66 % de la población de PDGFRA D842V permanecen en tratamiento.

Eficacia: Hubo 56 pacientes evaluables por respuesta con GIST con mutación D842V de PDGFRA en todos los niveles de dosis. Respuestas confirmadas por radiología central: Se observaron evaluaciones mRECIST 1.1 en el 88 % (IC del 95 %: 75.9, 94.8) de los pacientes (respuesta completa: 5/56 [8.9 %], respuesta parcial: 44/56 [78.6 %], y enfermedad estable 7/56 (12.5 %) (Figura 11, Tabla 9). La tasa de beneficio clínico (TBC), definida como la proporción de pacientes con una CR/PR confirmada o enfermedad estable que dura al menos 16 semanas desde el inicio del tratamiento, fue del 95 %. La tasa de respuesta global fue mayor que el 93% (IC 95 %: 76.5, 99.1), en los pacientes que iniciaron el tratamiento con la dosis recomendada de 300 mg (n = 28). No se alcanzó la mediana de la duración de la respuesta; la duración de la respuesta a los 12 meses fue del 70 %. La mediana de la SSP no se alcanzó; las tasas de supervivencia sin progresión a los 3, 6 y 12 meses fueron del 100 %, 94 % y 90 %, respectivamente. Se estimó que la SG era del 100 %, 91 % y 81 % a los 6, 12 y 24 meses, respectivamente, con una mediana de seguimiento de 15.9 meses (IC del 95 %: 54.87 %).

Tabla 9

En la Parte 1, se incluyeron 3 pacientes con otros mutantes de PDGFRA, 1 con una mutación en el exón 14 N659K y 2 con otras mutaciones del bucle de activación del exón 18 (D842-H845, n = 1, DI 842-843 V, n = 1). Ambos pacientes con mutaciones del bucle de activación respondieron, sin embargo, el tumor del paciente con la mutación N659K progresó.

Ejemplo 13: Estudio de MSI y MSL del Compuesto (I)

Este es un estudio de Fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en que se compara la eficacia y la seguridad del Compuesto (I) mejor cuidado de soporte (MCS) con placebo MCS en pacientes con MSI y MSL cuyos síntomas no están controlados adecuadamente por MCS. El estudio se lleva a cabo en tres partes. En la Parte 1, se identificó la dosis óptima del Compuesto (I) (dosis de fase 2 recomendada (RP2D)) en pacientes con MSI. En la Parte 2, los pacientes con MSI y MSL se asignan aleatoriamente al RP2D del Compuesto (I) identificado en la Parte 1 MCS, o a placebo MCS coincidente. En la Parte 3, los pacientes que han completado el tratamiento en la Parte 1 o la Parte 2 del estudio participan en una extensión a largo plazo, recibiendo el Compuesto (I) en el RP2D MCS.

En la Parte 1, inmediatamente después de obtener el consentimiento informado, se optimizó el tratamiento de los síntomas de MS, y se estabilizaron las dosis de medicación de MCS y los programas para el tratamiento de los síntomas de MS, si era necesario, durante cuatro semanas. En los cinco días después de que se obtiene el consentimiento informado comienza la recogida de datos de FES-MSI (Formulario de Evaluación de Síntomas de MSI). El número de episodios anafilácticos tratados con epinefrina y todas las medicaciones concomitantes recibidas para cualquier afección se recogieron desde el momento del consentimiento informado.

Una vez que se optimizó el MCS (entre el día -98 y el día -71) y las dosis fueron estables durante > 14 días, se recogieron datos de FES-MSI durante 14 días adicionales para determinar la elegibilidad en función de la gravedad de los síntomas, esdecir,para identificar pacientes con MSI y MSL que tienen síntomas moderados o graves . Los pacientes que no alcanzaron el umbral de gravedad de los síntomas se consideraron como fallos de la selección y no fueron elegibles para participar en el estudio. Los pacientes que tenían síntomas moderados o graves y que cumplían el umbral para la gravedad de los síntomas comenzaron otros procedimientos de selección, incluyendo los siguientes: biopsia de médula ósea (una muestra de archivo obtenida en las 24 semanas precedentes o una muestra nueva) y biopsia de piel de piel lesional y no lesional (en pacientes con mastocitosis cutánea (MC)) se realizaron para confirmación del diagnóstico de MS y cuantificación de mastocitos (MC); a los pacientes con MC (maculopapular) se les tomaron fotografías de la piel. Los procedimientos adicionales incluyen: formación de imágenes por resonancia magnética / tomografía computarizada del cerebro; densitometría ósea; triptasa sérica, prueba de mutación KIT D816; pruebas de laboratorio de rutina; ECG; y examen físico. Todos los procedimientos se completan en un periodo de 6 semanas antes de que se inicie la recogida final de 14 días de los síntomas de FES-MSI iniciales.

Una vez que se completaron los procedimientos de selección, se recogieron los datos de FES-MSI de los pacientes durante otras 2 semanas (14 días) para establecer las puntuaciones iniciales, después de lo cual los pacientes que cumplían todos los requisitos de elegibilidad se asignaron aleatoriamente al tratamiento y comenzaron la administración.

Parte 1

En la Parte 1 del estudio, alrededor de 40 pacientes se asignaron aleatoriamente a 1 de 3 dosis del Compuesto (I) o a placebo. Cada cohorte de concentración de la dosis y grupo de placebo en la Parte 1 estaba compuesto por 10 pacientes. Las 3 concentraciones de la dosis del Compuesto (l) se probaron en paralelo: 25 mg, 50 mg y 100 mg. Los pacientes, el personal del estudio, y el Patrocinador desconocían la asignación de tratamiento.

El compuesto (I) se administró por vía oral, una vez al día en ciclos continuos de 28 días. Los pacientes se evaluaron semanalmente durante las primeras 4 semanas, luego cada 4 semanas (hasta que se determinó la RP2D) para las evaluaciones de seguridad, monitorización de laboratorio y calidad de vida (QoL). Se realizó un muestreo farmacocinético intensivo (FC) en todos los pacientes. El FES-MSI se completa una vez al día. Después de completar las 12 semanas de tratamiento, se repitieron la MO y la biopsia de piel para la cuantificación de M<c>y se tomaron fotografías de la piel en pacientes con MC basal.

La RP2D se determinó basándose en la eficacia, seguridad y FC en cada concentración de la dosis. La evaluación primaria de la eficacia fue la mejora de los síntomas usando el FES-MSI. El criterio principal para la selección de la RP2D fue la dosis del Compuesto (I) que producía la reducción máxima en la puntuación total de síntomas (PST), según se evaluó usando el FES-MSI en la semana 12 en comparación con el valor inicial (día -14 a día -1). También se deben tener en cuenta otras medidas de eficacia (por ejemplo, cambio en la triptasa sérica). Una vez que se completan las evaluaciones de la semana 12, los pacientes continúan con la terapia asignada y la dosis hasta que se determina la RP2D, momento en el que se pasarán a la parte 3 del estudio donde recibirán la RP2D del compuesto (I).

Para cada concentración de la dosis del Compuesto (I) o placebo, el cambio medio en PST se calculó como el promedio aritmético del cambio en PST en la población por intención de tratar (PIT). La PST basal para cada paciente se define como el promedio de 14 días de PST de C1D-14 a C1D-1. La PST del día 1 del ciclo 4 para cada paciente se define como el promedio de 14 días de PST desde C3D15 hasta C3D28. Para cada paciente, el cambio en PST se calculó como (PST C4D1 - ST inicial). Si un paciente faltaba más de 7 días de PST entre C1D-14 y C1D-1, se consideró que faltaba la PST inicial para el paciente. Si un paciente faltaba más de 7 días de PST entre C3D15 y C3D28, la PST de C4D1 se consideró faltante para el paciente.

Parte 2

El procedimiento de selección descrito anteriormente para la Parte 1 se usa para la Parte 2. En la Parte 2 del estudio, se incluyeron alrededor de 72 pacientes. Los pacientes se asignan aleatoriamente para recibir el Compuesto (I) en el RP2D MCS o placebo MCS coincidente. Los pacientes asignados a placebo en la Parte 2 reciben el Compuesto (I), una vez que pasan a la Parte 3. Los pacientes, el personal del estudio y el Patrocinador desconocen la asignación de tratamiento.

El compuesto (I) y la administración de placebo se administran por vía oral, una vez al día en ciclos continuos de 28 días. El compuesto (I) se administra por vía oral, una vez al día a 25 mg. Los pacientes se evalúan semanalmente durante las primeras 4 semanas, luego cada 4 semanas hasta la semana 12 para la seguridad, la monitorización de laboratorio y las evaluaciones de QoL. En todos los pacientes se realiza un muestreo farmacocinético escaso. El FES-MSI se completó una vez al día. Después de completar 12 semanas de tratamiento y el FES-MSI hasta el día 7 de la semana 12, se repiten la MO y la biopsia de piel para la cuantificación de MC por el Laboratorio Central de Patología y se toman fotografías de la piel en pacientes con MC basal. Una vez que se han completado todas las evaluaciones de la semana 12, los pacientes pasan a la extensión a largo plazo de la parte 3. Después de que todos los pacientes pasen a la Parte 3, se analiza el criterio principal de cambio medio en la PST de FES-MSI desde el inicio hasta la semana 12 y otros criterios de valoración de la eficacia.

El criterio de valoración principal de la eficacia para la Parte 2 es el cambio medio en FES-MSI PST desde el valor inicial hasta el día 1 del ciclo 4 (C4D1). En el análisis del cambio medio en PST se usará la población por intención de tratar principalmente y se realizará en la población por protocolo como un análisis de sensibilidad. El cambio medio en PST se calculará como el promedio aritmético del cambio en PST en cada grupo de tratamiento. Se usará una prueba de 2 muestras para comparar el Compuesto (I) y el placebo.

Parte 3

Los pacientes que completaron la Parte 1 se trasladan a la Parte 3 del estudio, donde todos los pacientes reciben tratamiento con el Compuesto (I) MCS a 25 mg cada día. De manera similar, los pacientes que completan todas las evaluaciones del estudio de la semana 12 de la Parte 2 se trasladan a la Parte 3 del estudio, donde reciben tratamiento con el Compuesto (I) MCS a 25 mg cada día. Todos los pacientes tienen visitas de estudio semanales durante 4 semanas, después cada 4 semanas durante 5 meses, y luego cada 3 meses, durante un total de 2 años desde el día 1 del ciclo 1 (C1D1). Los pacientes que siguen en estudio después de 2 años tienen visitas cada 6 meses (24 semanas) durante una duración total del estudio de 5 años, incluyendo la Parte 1 y la Parte 2. El FES-MSI se completa una vez al día y las evaluaciones de QoL se realizan hasta la semana 52. En los pacientes que tenían MC maculopapular (mastocitosis cutánea) en la línea de base de la Parte 1 o la Parte 2, se toman fotografías de la piel en la línea de base de la Parte 3 (si no se obtuvieron en las 4 semanas anteriores en la Parte 1 o la Parte 2) y las semanas 12, 24, 36 y 52. Las biopsias opcionales de MO y piel se repiten para la cuantificación de mastocitos (MC) por el Laboratorio Central de Patología en la semana 52. Las evaluaciones del estudio de la semana 12 para la MO y las biopsias cutáneas de la Parte 1 y la Parte 2 pueden servir como evaluaciones de referencia para la Parte 3. Las evaluaciones realizadas en las visitas de estudio finales en la Parte 1 y la Parte 2 pueden servir como evaluaciones de referencia para la Parte 3, si se obtienen dentro de las 4 semanas anteriores. Cualquier procedimiento requerido en la línea base de la Parte 3 y no realizado en las 4 semanas del Día 1 de la Parte 3 en la Parte 1 o la Parte 2 se realiza el Día 1 de la Parte 3. Los pacientes que decidan no continuar con el Compuesto (I) tendrán una visita de fin de tratamiento 14 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes pueden continuar con el Compuesto (I) hasta toxicidad inaceptable, muerte o retirada del paciente durante un máximo de 5 años.

En la Parte 1, los pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas, luego los pacientes continuaron con la terapia asignada y se les administró una dosis hasta que se determinó la RP2D de 25 mg cada día. En la Parte 2, los pacientes reciben tratamiento durante un máximo de 12 semanas. En la Parte 3, los pacientes reciben tratamiento durante hasta 5 años, incluyendo la Parte 1 y la Parte 2.

En la Parte 3, la duración mínima de la participación del paciente fue de alrededor de 26 semanas. En la Parte 2, la duración mínima de la participación del paciente fue de alrededor de 26 semanas. En la Parte 1, la duración mínima de la participación del paciente fue de alrededor de 8 semanas.

En la Parte 1, el periodo de inscripción esperado era de alrededor de 6 meses y la duración esperada de esta parte del estudio era de alrededor de 15 meses. En la Parte 2, el periodo de inscripción esperado era de alrededor de 9 meses y la duración esperada de esta parte del estudio era de alrededor de 18 meses. La duración esperada de la Parte 3 es de alrededor de 5 años (incluyendo la Parte 1 y la Parte 2).

Resultados de la Parte 1:

Resultados del ensayo PIONEER de Fase 2 del Compuesto (I) en pacientes con mastocitosis sistémica (MS) indolente que muestran mejoras clínicas significativas frente a placebo, incluyendo beneficios significativos en todos los síntomas evaluados. En la Parte 1 del ensayo PIONEER, los pacientes tratados con 25 mg una vez al día (cada día) del Compuesto (I) demostraron mejoras en los resultados clínicos desde el inicio hasta las 16 semanas, con una reducción media del 31 por ciento en la puntuación total de síntomas (PST) medida por el Formulario de Evaluación de Síntomas de M<s>Indolente (FES-MSI) y profundización de la actividad a lo largo del tiempo. Es más, los pacientes tratados con 25 mg cada día demostraron reducciones robustas en las medidas objetivas de la carga de mastocitos y mejoras en la calidad de vida notificada por el paciente. El compuesto (I) mostró un perfil de seguridad favorable que apoya la administración crónica en MSI, y todos los acontecimientos adversos (AA) notificados en la cohorte de dosis de 25 mg cada día fueron de Grado 1 o 2. Basándose en los datos completos de la Parte 1, se han seleccionado 25 mg cada día como la dosis recomendada de la Parte 2 (RP2D).

La Parte 1 del ensayo PIONEER se diseñó para determinar la RP2D evaluando tres dosis del Compuesto (I) (25 mg, 50 mg y 100 mg cada día) frente a placebo. Los criterios de elegibilidad clave incluyen adultos con MSI confirmados por una revisión patológica central de la biopsia de médula ósea (según los criterios de la OMS) y una carga de síntomas moderada o grave a pesar de los mejores medicamentos de soporte. En total, se incluyeron 39 pacientes en la Parte 1 a través de cuatro cohortes concurrentes, que consistían en 10 pacientes cada uno en las cohortes de dosis del Compuesto (I) y nueve pacientes en la cohorte de placebo.

Los datos de resultados notificados por los pacientes se recogieron usando el FES-MSI, que se diseñó con la entrada de expertos en enfermedades, pacientes y autoridades reguladoras como una medida de beneficio clínico para apoyar el registro. El FES-MSi evalúa los síntomas a través del dominio de la piel (manchas, picor y sofocos) y el dominio gastrointestinal (dolor abdominal, diarrea y náuseas), así como otros síntomas clave que afectan a los pacientes con MSI (obnubilación, dolor de cabeza, mareos, dolor óseo y cansancio). Todos los resultados son a partir de la fecha de corte de datos del 27 de diciembre de 2019.

Los datos completos de la Parte 1 demuestran la robusta actividad clínica y el perfil de seguridad bien tolerado del Compuesto (I) a 25 mg cada día. En base a estos resultados, se ha seleccionado 25 mg cada día como la dosis óptima para evaluar adicionalmente el tratamiento crónico de MSI.

Características de referencia de los pacientes

Los pacientes tenían una carga sintomática elevada al inicio, con una PST media de FES-MSI de 53. Ocho pacientes (21 por ciento) tenían un estado funcional ECOG medio de 2, lo que refleja la incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad laboral. Los pacientes recibieron una mediana de cuatro mejores medicamentos de soporte al inicio (intervalo: 2-9). La mediana de la triptasa sérica fue de 45 microgramos por litro (el límite superior de la normalidad es de 11.4 microgramos por litro). Un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa de alta sensibilidad en sangre periférica detectó la mutación KIT D816V en 37 pacientes (95 por ciento).

Datos de actividad clínica

El compuesto (I) demostró beneficios clínicamente significativos en todas las medidas de carga de mastocitos, síntomas notificados por el paciente y calidad de vida. La consistencia de los resultados mostrados a través de múltiples medidas de la enfermedad apoya el amplio potencial del Compuesto (I) en la MSI.

Los pacientes en la cohorte de dosis de 25 mg cada día del Compuesto (I) mostraron reducciones robustas en la carga de mastocitos, basándose en las evaluaciones de triptasa sérica, mastocitos de médula ósea y carga de alelo KIT D816V.Véanselas Figuras 12-13.

El compuesto (I) mostró reducciones clínicamente significativas en la PST de FES-MSI, así como el dominio gastrointestinal, el dominio de la piel y cada síntoma individual probado. Las mejoras se profundizaron continuamente a lo largo de 16 semanas, con la posibilidad de reducciones adicionales con un seguimiento adicional del paciente. Los pacientes en la cohorte de dosis de 25 mg cada día del Compuesto (I) demostraron una disminución similar en la carga media de síntomas como la cohorte de dosis de 50 mg al día y la cohorte de dosis de 100 mg al día a las 16 semanas.Véanselas Figuras 14A-14C. Hasta la fecha de corte de los datos, 37 pacientes (95 %) han permanecido en estudio con una mediana de seguimiento de 18 semanas (intervalo: 1-36 semanas).

Porcentaje medio de cambios en FES-MSI a las 16 semanas

A las 16 semanas, los pacientes tuvieron una reducción estadísticamente significativa en FES-MSI ST (p = 0.001), con una mejora media de alrededor del 30 por ciento en todas las cohortes de dosis del Compuesto (I) en comparación con alrededor del 3 por ciento en la cohorte de placebo (p = 0.001).

Los datos del cuestionario de calidad de vida de mastocitosis (MC-QoL), una herramienta de resultados comunicados por el paciente comúnmente usada para trastornos de mastocitos demuestran mejoras en la calidad de vida para pacientes que reciben el Compuesto (I) y validan los beneficios clínicos observados con el FES-MSI. A las 16 semanas, siete pacientes en la cohorte de 25 mg cada día del Compuesto (I) y seis pacientes en la cohorte de placebo completaron el cuestionario MC-QoL. Los pacientes en la cohorte de dosis de 25 mg cada día mostraron una reducción media del 34 por ciento en la puntuación total de MC-QoL y mejorías en los cuatro ámbitos evaluados (síntomas, funcionamiento de la vida social, emociones y piel). Se observó un aumento del 7 por ciento con respecto al valor basal en la cohorte de placebo.

Datos de seguridad

Como se muestra en la tabla siguiente, el Compuesto (I) mostró un perfil de seguridad favorable que apoya la administración crónica en MSI. Ningún paciente tratado con el Compuesto (I) en la cohorte de dosis de 25 mg cada día tuvo AA graves, AA de Grado 3 o superiores, o modificaciones de dosis. En la cohorte de placebo, dos pacientes (22 por ciento) tuvieron al menos un AA de Grado 3 y dos pacientes (22 por ciento) tuvieron modificaciones de dosis debido a AA. Todas las dosis del Compuesto (I) fueron bien toleradas, y ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a los AA en la fecha de corte de los datos.

Perfiles de seguridad de las tres dosis de Compuesto (I) y placebo

Ejemplo 14: Procedimiento para purificar el Compuesto (I)

La purificación del Compuesto (I) y su enantiómero no deseado (Compuesto (E)) es difícil. Por ejemplo, la recristalización en acetona y agua del Compuesto (I) no elimina el Compuesto (E). Era necesaria una investigación de varios ácidos con el fin de encontrar un procedimiento para eliminar el enantiómero no deseado. Los estudios resumidos en la Tabla 10 se llevaron a cabo en escalas de 500 mg cada una y se determinó que el ácido D-quínico era el mejor ácido para purificar el Compuesto (I).

Tabla 10

Específicamente, a una suspensión del Compuesto (I) (25.0 g, 1 equiv) y 5%del Compuesto (E) en tetrahidrofurano (375 ml) se le añadió ácido D-quínico (1.5 equiv). La suspensión se sometió a reflujo durante 1 h, se añadió agua (5.5 equiv) y después se enfrió a una temperatura de 15 °C a 25 °C. El sólido se aisló por filtración y los sólidos se lavaron con tetrahidrofurano (2 x 50 me). El THF y la recristalización en agua pueden repetirse para mejorar el exceso enantiomérico, si es necesario.

Se suspendió la sal de ácido quínico del Compuesto (I) sólido aislado en diclorometano (250 ml) y se añadieron agua (125 ml) y NaOH (6.0 equiv). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (2 x 150 ml). Con destilación, se usó acetona para reemplazar el diclorometano que acababa a un volumen objetivo de 5 ml/g del Compuesto (I) de entrada. El compuesto (I) bruto se aisló por filtración sin enantiómero no deseado y se recristalizó usando acetona y agua como se describe en el Ejemplo 9 (etapa a). El compuesto (I) se aisló con un rendimiento de alrededor del 65 % sin presencia de ácido quínico detectable y <0.55 % p/p de enantiómero (Compuesto (E)).

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES 1. Fforma A cristalina del Compuesto (I):

   caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos tres valores de dos theta seleccionados de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, y 21.6 ± 0.2; o caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal de al menos siete valores de dos theta seleccionados de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.9 ± 0.2, 25.9 ± 0.2, y 30.7 ± 0.2.
2. 2. La forma A cristalina según la reivindicación 1, caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos ocho valores de dos theta seleccionados de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.9 ± 0.2, 25.9 ± 0.2, y 30.7 ± 0.2.
3. 3. La forma A cristalina según la reivindicación 1, caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos ocho valores de dos theta seleccionados de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 200 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 23.9 ± 0.2, 25.9 ± 0.2, y 30.7 ± 0.2.
4. 4. La forma A cristalina según la reivindicación 1, caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una señal a al menos ocho valores de dos theta seleccionados de 11.5 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, y 21.6 ± 0.2.
5. 5. La forma A cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada por un termograma DSC que tiene un evento endotérmico con una señal a una temperatura de 194 °C a 195 °C o una temperatura de comienzo de 193 °C.
6. 6. Forma A cristalina del compuesto (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, preparada mediante un procedimiento que comprende: disolver el Compuesto (I) en una mezcla de acetona y agua para obtener una suspensión;

   calentar la suspensión a una temperatura de 40 °C a 50 °C para obtener una disolución; y enfriar la disolución.
7. 7. Un método para preparar la forma A cristalina del Compuesto (I), que comprende: disolver el Compuesto (I) en una mezcla de acetona y agua para obtener una suspensión;

   calentar la suspensión a una temperatura de 40 °C a 50 °C para obtener una disolución; y enfriar la disolución.
8. 8. Una composición farmacéutica, que comprende: al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y la forma A cristalina del Compuesto (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
9. 9. Una forma A cristalina del compuesto (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso en un método de tratamiento de la mastocitosis, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha forma A cristalina o composición farmacéutica.
10. 10. La forma A cristalina o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en donde la mastocitosis se selecciona entre mastocitosis cutánea (M<c>) y mastocitosis sistémica (MS).
11. 11. La forma A cristalina o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 10, en donde la mastocitosis sistémica se selecciona entre mastocitosis sistémica indolente (MSI), mastocitosis sistémica latente (MSL) y mastocitosis sistémica avanzada (MSav).
12. 12. La forma A cristalina o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 11, en donde la mastocitosis sistémica es mastocitosis sistémica avanzada (MSav), opcionalmente en donde la forma A cristalina del compuesto (I) se administra una vez al día en una cantidad terapéuticamente eficaz de 200 mg.
13. 13. La forma A cristalina o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 11, en donde la mastocitosis sistémica es mastocitosis sistémica indolente (MSI), opcionalmente en donde la forma A cristalina del compuesto (I) se administra una vez al día en una cantidad terapéuticamente eficaz de 25 mg.
14. 14. Una forma A cristalina del compuesto (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso en un método de tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha forma A cristalina o composición farmacéutica, opcionalmente en donde la forma A cristalina del compuesto (I) se administra una vez al día en una cantidad terapéuticamente eficaz de 300 mg.
15. 15. La forma A cristalina o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en donde el tumor del estroma gastrointestinal está caracterizado por una mutación en el exón 18 en PDGFRa.
16. 16. Una forma A cristalina del compuesto (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso en un método de tratamiento de la leucemia mielógena aguda, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha forma A cristalina o composición farmacéutica.