ES2966630T3 - Forma de dosificación oral sólida que comprende naproxeno y vitamina B6 - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida que comprende naproxeno y vitamina B6. Preferiblemente, es una forma de dosificación oral sólida para usar en el tratamiento del dolor tal como el dolor lumbar. Es una combinación de dosis fija (FDC) que aumenta el cumplimiento del paciente. El método para preparar dicha forma de dosificación oral sólida comprende la adición extragranular de vitamina B6 a una composición intragranular, en donde dicha composición intragranular comprende naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un aglutinante. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Forma de dosificación oral sólida que comprende naproxeno y vitamina B6
Campo técnico
La presente invención se refiere al uso de naproxeno para el tratamiento del dolor.
Antecedentes de la invención
Como una de las dolencias más comunes en el mundo, la lumbalgia es la principal causa de limitación de la actividad y ausencia laboral, lo que impone una gran carga económica a los individuos, las familias, las comunidades, la industria, y los gobiernos.
La parte baja de la espalda incluye las cinco vértebras (denominadas L1-L5) en la región lumbar. Los espacios entre las vértebras se mantienen mediante almohadillas redondas de goma denominadas discos intervertebrales, que actúan como amortiguadores en toda la columna vertebral para amortiguar los huesos a medida que el cuerpo se mueve. Bandas de tejido conocidas como ligamentos mantienen las vértebras en su lugar, y los tendones unen los músculos a la columna vertebral. Treinta y un pares de nervios tienen sus raíces en la médula espinal, y controlan los movimientos del cuerpo y transmiten señales del cuerpo al cerebro (véase "Low Back Pain Fact Sheet", National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Publicación NIH No. 15-5161,2014).
Las guías de práctica clínica mundiales actualmente establecidas recomiendan sistemáticamente el uso de paracetamol como tratamiento de primera línea. Como tratamiento de segunda línea para la lumbalgia, la administración de naproxeno es una opción destacable.
Si bien tanto el paracetamol como el naproxeno tienen perfiles de eficacia y seguridad bien establecidos, existe una importante necesidad insatisfecha para los pacientes cuyo dolor permanece incontrolado a pesar del tratamiento máximo.
Investigaciones recientes han destacado el papel de las vitaminas B para abordar la lumbalgia y mejorar los resultados clínicos globales. Las vitaminas del complejo vitamínico B están disponibles comercialmente en DSM® Nutritional Products, Suiza.
Si bien los mecanismos exactos de la eficacia del complejo vitamínico B en el tratamiento de la lumbalgia aún se desconocen en gran medida, la hipótesis predominante implica el aumento del control inhibidor aferente de las neuronas nocirreceptivas en la médula espinal, la mejora de la velocidad de conducción de los nervios sensoriales, y la reducción de la hiperexcitabilidad neuronal mediante la alteración de las corrientes de sodio en ganglios de la raíz dorsal lesionados (Q. Fu et al. B Vitamins Suppress Spinal Dorsal Horn Nociceptive Neurons en Cat. Neurosci Lett 1988;95:192-197; C. Jolivalt et al. B Vitamins Alleviate Indices of Neuropathic Pain in Diabetic Rats. Eur J Pharmacol 2009;612:41-47; X. Song et al. Thiamine Suppresses Thermal Hyperalgesia Inhibits Hyperexcitability, and Lessens Alterations of Sodium Currents in Injured Dorsal Root Ganglion Neurons in Rats. Anesthesiology 2009; 110:387-400). Tanto el naproxeno como las vitaminas del complejo vitamínico B están disponibles comercialmente. Para mejorar el cumplimiento del paciente, es necesaria una combinación de dosis fija (CDF) de naproxeno y al menos una vitamina del complejo vitamínico B. La CDF debe ser una forma de dosificación oral sólida que trate la lumbalgia de manera más eficaz que el naproxeno solo, que mejore el cumplimiento del paciente, que tenga pocos o ningún efecto secundario, sea estable durante el almacenamiento, sea fácil de tragar, sea fácil de fabricar y/o que cumpla estándares de calidad de la industria farmacéutica. La CDF de naproxeno y uno de los complejos vitamínicos B se conoce, por ejemplo, desde el documento US2015/157585.
Sumario de la invención
Comprimir naproxeno como tal en un comprimido es muy difícil, o incluso imposible. Por lo tanto, el naproxeno se granula antes de prensarlo en un comprimido.
La forma más sencilla de proporcionar una combinación de dosis fija (CDF) de naproxeno y vitamina B6 sería granular naproxeno sódico soluble en agua junto con vitamina B6 soluble en agua, usando agua como disolvente de procesamiento para la granulación en húmedo. Los gránulos así obtenidos se podrían entonces prensar en comprimidos. La granulación húmeda acuosa es más rentable y más sostenible que usar un disolvente orgánico como disolvente de procesamiento. Además, no existe riesgo de explosión al usar agua en lugar de un disolvente orgánico.
Sin embargo, los inventores han escogido un enfoque diferente.
La presente invención se refiere a un método para preparar una forma de dosificación oral sólida, comprendiendo dicho método la adición extragranular de vitamina B6 a una composición intragranular, en el que dicha composición intragranular comprende naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se sigue este enfoque, se puede fabricar una forma de dosificación oral sólida que tenga la dureza, friabilidad y/o uniformidad de contenido requeridas, de modo que cumpla con los estándares de calidad de la industria farmacéutica.
Al aplicar el método de la invención, se obtiene una mezcla que comprende a) gránulos y b) vitamina B6, en la que dichos gránulos comprenden naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un aglutinante. Después, dicha mezcla se puede introducir en cápsulas o recipientes, o se puede prensar en comprimidos.
Al prensar comprimidos, es posible que se produzca la laminación superficial de las caras del comprimido. La expresión laminación superficial se usa cuando la parte superior o inferior del comprimido se separa horizontalmente, ya sea parcialmente del cuerpo principal o completamente para formar una tapa cuando se expulsa de la prensa o durante el procedimiento de manipulación. Existen diversos enfoques para evitar y reducir la laminación superficial, tal como la modificación de las herramientas, la adaptación de la configuración de la prensa, la mejora del control del peso o el cambio de las características del polvo.
Sorprendentemente, en el caso de una combinación de dosis fija (CDF) de naproxeno y vitamina B6, se puede evitar o reducir la laminación superficial cuando el naproxeno sódico y la vitamina B6 no se granulan juntos.
La combinación de dosis fija (CDF) de la invención trata la lumbalgia de forma más eficaz que el naproxeno solo, y/o mejora el cumplimiento del paciente. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a la dosis oral sólida aquí descrita para uso en el tratamiento de la lumbalgia.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
La presente invención se refiere a naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, una sal de un metal alcalino). La realización preferida de la presente invención se refiere al naproxeno sódico. El naproxeno sódico es un polvo cristalino de color blanco a blanco cremoso que es soluble en agua. Los comprimidos de naproxeno comercialmente disponibles, tales como Aleve® y Naprosyn®, contienen naproxeno sódico.
La compresión directa es la forma más corta, más eficaz y menos compleja de producir comprimidos. El fabricante puede comprimir una mezcla del fármaco con excipientes. No se requieren etapas de procesamiento adicionales. Desafortunadamente, algunos polvos son difíciles de comprimir incluso si en la mezcla se incluye un aglutinante/adhesivo fácilmente compactable, pero los gránulos de los mismos polvos a menudo se comprimen más fácilmente.
Los "gránulos" se forman mediante granulación. La granulación es el proceso de formación de gránulos, e implica la aglomeración de partículas finas en gránulos más grandes. La granulación húmeda y la granulación seca son dos tipos de tecnologías de granulación. Los gránulos de la presente invención se forman preferiblemente mediante granulación húmeda. La granulación húmeda requiere un disolvente de procesamiento. En el contexto de la presente invención, el agua es el disolvente de procesamiento preferido. Para la aglomeración de partículas finas en gránulos más grandes, puede ser necesario un aglutinante. Al realizar la granulación húmeda, el aglutinante debe adaptarse al disolvente de procesamiento escogido. Los gránulos de la presente invención se forman preferiblemente mediante granulación húmeda, en la que se usa agua como disolvente de procesamiento, y en la que se usa un aglutinante adecuado para la granulación húmeda acuosa. Normalmente, tales aglutinantes son solubles en agua. Los aglutinantes preferidos son PVP (polivinilpirrolidona, también denominada comúnmente polividona o povidona) y HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa; abreviado: hipromelosa).
Cuando se fabrica una forma de dosificación farmacéutica sólida, un compuesto particular puede mezclarse con otros ingredientes antes de la granulación, y así puede incorporarse dentro de los gránulos obtenidos. Esto se denomina"adición intragranular".Alternativamente, un compuesto particular (o una mezcla de compuestos) se puede mezclar con gránulos prefabricados, ya existentes. Esto se denomina"adición extragranular".Después de la adición extragranular, la mezcla obtenida se puede procesar adicionalmente (por ejemplo, se puede prensar en comprimidos, o se puede envasar en bolsitas). De este modo, un compuesto"extragranular"no es parte de un gránulo (es decir, está fuera de un gránulo), mientras que un compuesto"intragranular"es parte de un gránulo. Una"composición intragranular"es una composición obtenida mediante un procedimiento de granulación. Un ejemplo de una composición intragranular son los gránulos aquí descritos.
La presente invención se refiere a una combinación de dosis fija (CDF) que comprende al menos una vitamina B. En el contexto de la presente invención, las expresiones"vitamina B"y"vitamina del complejo B"se usan indistintamente, y se refieren preferiblemente a vitamina B1, vitamina B6 y vitamina B12.
Los"vitámeros"de una vitamina particular son compuestos químicos que alivian una deficiencia vitamínica particular en un sistema biológico deficiente en vitaminas. De este modo, son compuestos que poseen una actividad vitamínica dada. A menudo, los vitámeros de una vitamina particular tienen una estructura molecular similar.
En el contexto de la presente invención, la expresión"vitamina B1"se refiere a cualquier vitámero de la vitamina B1. Así, la expresión "vitamina B1" incluye tiamina, derivados fosforilados de tiamina, y derivados sintéticos de tiamina, tal como benfotiamina. Normalmente, un derivado es un compuesto que deriva de un compuesto similar mediante una reacción química. En una realización preferida de la invención, la expresión "vitamina B1" se refiere a hidrocloruro de tiamina, mononitrato de tiamina, benfotiamina, o una mezcla de los mismos. La vitamina B1 más preferida es hidrocloruro de tiamina.
En el contexto de la presente invención, la expresión"vitamina B6"se refiere a cualquier vitámero de la vitamina B6. De este modo, la expresión "vitamina B6" incluye piridoxina, sales de piridoxina y derivados de piridoxina. En una realización preferida de la invención, la expresión "vitamina B6" se refiere a una sal de piridoxina. Lo más preferible, la expresión "vitamina B6" se refiere a hidrocloruro de piridoxina.
La vitamina B12 es una vitamina soluble en agua bien conocida. En el contexto de la presente invención, la expresión "vitamina B12" se refiere a cualquier vitámero de la vitamina B12, e incluye derivados de vitamina B12 y/o metabolitos de la vitamina B12.
Preferiblemente, sin embargo, la expresión "vitamina B12" se refiere a cianocobalamina. La cianocobalamina se puede producir mediante fermentación usando microorganismos adecuados. La "vitamina B12 cristalina" comprende al menos 98% en peso de vitamina B12, basado en el peso total de los cristales. Preferiblemente, la mezcla de la presente invención no comprende ninguna vitamina B12 cristalina. Una realización preferida de la invención se refiere a una mezcla que comprende una formulación de vitamina B12 secada por pulverización. La expresión"formulación de vitamina B12 secada por pulverización"se refiere a un polvo que se puede obtener mediante secado por pulverización de una disolución acuosa que comprende vitamina B12 y al menos un excipiente, en la que dicho al menos un excipiente se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en citrato de sodio, citrato trisódico, ácido cítrico, maltodextrina, y almidón alimentario modificado. En una realización preferida de la invención, la expresión"formulación de vitamina B12 secada por pulverización"se refiere a un polvo que se puede obtener secando por pulverización una disolución acuosa que comprende cianocobalamina y al menos un excipiente, en la que dicho al menos un excipiente se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en citrato de sodio, citrato trisódico, ácido cítrico, maltodextrina, y almidón alimentario modificado.
Debido a la presencia de al menos un excipiente, la formulación de vitamina B12 secada por pulverización comprende menos de 90% en peso de vitamina B12, basado en el peso total de la formulación secada por pulverización. La concentración exacta de vitamina B12 en la formulación de vitamina B12 secada por pulverización depende de la cantidad de excipiente en la formulación secada por pulverización. Preferiblemente, la formulación de vitamina B12 secada por pulverización de la invención comprende 1% en peso o menos de vitamina B12, basado en el peso total de la formulación secada por pulverización. El experto en la técnica entiende que están excluidas las formulaciones de vitamina B12 secadas por pulverización que están libres de vitamina B12. Por lo tanto, la formulación de vitamina B12 secada por pulverización comprende preferiblemente de 0,01 a 1 % en peso, más preferiblemente de 0,05 a 0,5% en peso, y lo más preferible 0,1% en peso de vitamina B12, basado en el peso total de la formulación de vitamina B12 secada por pulverización. También preferiblemente, la formulación de vitamina B12 secada por pulverización, como se usa en el contexto de la presente invención, es un polvo soluble en agua o dispersable en agua que comprende 1% en peso o menos de cianocobalamina, basado en el peso total del polvo. El experto en la técnica entiende que se excluyen los polvos que estén libres de vitamina B12. Por lo tanto, la formulación de vitamina B12 secada por pulverización es preferiblemente un polvo soluble en agua o dispersable en agua que comprende de 0,01 a 1% en peso, más preferiblemente de 0,05 a 0,5% en peso, y lo más preferible 0,1% en peso de cianocobalamina, basado en el peso total del polvo. En la realización más preferida de la invención, la expresión "formulación de vitamina B12 secada por pulverización" se refiere a un polvo que se puede obtener secando por pulverización una disolución acuosa que comprende cianocobalamina y al menos un excipiente, en la que dicho excipiente se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en citrato de sodio, citrato trisódico, ácido cítrico, maltodextrina, y almidón alimentario modificado, y en la que dicho polvo comprende 1% en peso o menos de cianocobalamina, basado en el peso total del polvo. De nuevo, el experto en la técnica entiende que se excluyen los polvos que estén libres de vitamina B12.
"Requisito promedio estimado (EAR)"es un valor de ingesta de nutrientes que se estima satisface la necesidad de la mitad de las personas sanas en una etapa de la vida y un grupo de género."Cantidades dietéticas recomendadas (RDA)"es el nivel de ingesta dietética que es suficiente para satisfacer las necesidades de nutrientes de casi todos (97 a 98 por ciento) de las personas sanas en una etapa de la vida y un grupo de género en particular. RDA = EAR 2 SD<ear>, o si no hay datos suficientes para calcular la SD (desviación estándar), se usa un factor de 1,2 para calcular la RDA; RDA = 1,2*EAR.Ingesta adecuada (Al)"es el valor de ingesta recomendado basado en aproximaciones o estimaciones observadas o determinadas experimentalmente de la ingesta de nutrientes por parte de un grupo (o grupos) de personas sanas que se supone que es adecuada - se usa cuando no se puede determinar la RDA."Nivel máximo de ingesta tolerable (UL)"es el nivel más alto de ingesta de nutrientes que probablemente no presente ningún riesgo de efectos adversos para la salud de casi todos los individuos en la población general. ;;Algunas leyes exigen que un producto que comprende una vitamina contenga, como mínimo, 100% de la cantidad declarada en el prospecto de la vitamina ("cantidad declarada en el prospecto"). Para garantizar que el contenido de vitamina en el producto cumpla con el requisito del 100% de la cantidad declarada en el prospecto durante toda la vida útil del producto, los fabricantes generalmente formulan productos que contengan vitaminas en cantidades mayores que la cantidad declarada en el prospecto (es decir, cantidades en exceso o excedentes) para compensar la pérdida debida a la degradación de la vitamina durante la vida útil del producto, y para compensar la variabilidad inherente del procedimiento de fabricación y los ensayos del producto. Normalmente, esto no se aplica a los ingredientes farmacéuticos activos (API). Para los API, la cantidad declarada en el prospecto corresponde a la cantidad real (es decir, sin excedentes). ;;Las formas de dosificación orales sólidas son las formas de dosificación más importantes para los productos farmacéuticos, e incluyen comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, geles semisólidos, polvos, bolsitas, paquetes monodosis, polvos listos para mezclar, inhaladores de polvo seco, y masticables. En una realización preferida de la invención, la expresión "forma de dosificación oral sólida" se refiere a un comprimido, una cápsula o a un polvo. Preferiblemente, el polvo es un polvo soluble en agua o dispersable en agua. El polvo de la presente invención está preferiblemente encerrado en un recipiente tal como una bolsa, bolsita, botella, o paquete monodosis. ;;Forma de dosificación oral sólida de la invención;;La forma de dosificación oral sólida de la invención es una forma de dosificación farmacéutica que se administra por vía oral a un paciente que necesita naproxeno. En el caso de que la forma de dosificación oral sólida de la invención sea un polvo soluble en agua o dispersable en agua, una disolución o dispersión acuosa que comprende dicho polvo se administra por vía oral a un paciente que necesita naproxeno. ;;La forma de dosificación oral sólida de la invención es una combinación de dosis fija (CDF) que comprende naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, vitamina B6 y opcionalmente al menos una vitamina B adicional. En una realización preferida de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende (además de vitamina B6 y naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) también vitamina B1 y/o vitamina B12. Lo más preferible, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención comprende naproxeno sódico, vitamina B6, vitamina B1 y vitamina B12. ;;La cantidad de vitamina B1, vitamina B12 y vitamina B6 en la forma de dosificación oral sólida de la invención se guía por las cantidades dietéticas recomendadas (RDA) de la respectiva vitamina B, como se publica en: Institute of Medicine. 1998. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, DC: The National Academies Press. https://doi.org/10.17226/6015. ;En una realización de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la invención comprende preferiblemente de 50-120%, más preferiblemente 50-100%, y lo más preferible 80-100% de la RDA de vitamina B6. Un paciente puede tomar hasta 3 comprimidos de naproxeno (por ejemplo, Aleve®) en 24 horas. Los inventores sugieren sustituir estos 3 comprimidos de naproxeno por 3 formas de dosificación de combinación de dosis fija, comprendiendo cada una aprox. ;1/3 de la RDA de la respectiva vitamina B. De este modo, en una realización preferida de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la invención comprende preferiblemente de 20-50%, más preferiblemente 20-35%, y lo más preferible 25-33,3% de la RDA de vitamina B6. En una realización de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la invención comprende naproxeno sódico y vitamina B6, con una cantidad declarada en el prospecto de 200 mg de vitamina B6. ;;Esto se aplica mutatis mutandis también a la vitamina B1 y a la vitamina B12. En una realización de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la invención comprende preferiblemente de 50-120%, más preferiblemente 50-100%, y lo más preferible 80-100% de la RDA para la vitamina B1, y/o comprende preferiblemente de 50-120%, más preferiblemente 50-100%, y lo más preferible 80-100% de la RDA para la vitamina B12. En una realización preferida de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la invención comprende preferiblemente de 20-50%, más preferiblemente 20-35%, y lo más preferible 25-33,3% de la RDA para la vitamina B1, y/o comprende preferiblemente de 20-50%, más preferiblemente 20-35%, y lo más preferible 25-33,3% de la RDA para la vitamina B12. ;;La fuente preferida de vitamina B12 es la cianocobalamina. Las formulaciones de cianocobalamina secadas por pulverización están disponibles de calidad farmacéutica en DSM® Nutritional Products, Suiza. En una realización de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención comprende naproxeno sódico y 10 gg-1000 gg, preferiblemente 100 gg-500 gg, y lo más preferible de 180 gg-300 gg de vitamina B12. En esta realización, la forma de dosificación oral sólida de la invención es preferiblemente un comprimido prensado. ;;La fuente preferida de vitamina B6 es hidrocloruro de piridoxina. El hidrocloruro de piridoxina de calidad farmacéutica está disponible en DSM® Nutritional Products, Suiza. El nivel de vitamina B6 puede oscilar de 0,5 mg a 300 mg, correspondiente a un nivel de hidrocloruro de piridoxina de 0,67 mg a 401,12 mg por porción. En una realización de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención comprende naproxeno sódico y 100 mg-400 mg, preferiblemente 150 mg-300 mg, y lo más preferible 200 mg-270 mg de hidrocloruro de piridoxina. En esta realización, la forma de dosificación oral sólida de la invención es preferiblemente un comprimido prensado. ;;En una realización también preferida de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la invención es un polvo soluble en agua o dispersable en agua que comprende preferiblemente al menos un agente enmascarante del sabor tal como un edulcorante (por ejemplo, sucralosa), un ácido (por ejemplo, ácido cítrico o ácido málico) y/o un sabor (por ejemplo, sabor a limón o sabor a frambuesa). De este modo, una realización de la invención se refiere a un polvo que comprende naproxeno sódico y de 0,67 mg a 401,12 mg de hidrocloruro de piridoxina y preferiblemente al menos un agente enmascarante del sabor. ;;En una realización también preferida de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la invención es una cápsula, en la que cada cápsula comprende preferiblemente 110 mg de naproxeno sódico. El tamaño de la porción es de 2 cápsulas, lo que suma 220 mg de naproxeno sódico (cantidad declarada en el prospecto). De este modo, una realización de la invención se refiere a una cápsula que comprende de 100 a 120 mg de naproxeno sódico y 10 mg-250 mg, preferiblemente 75 mg-150 mg, y lo más preferible 100 mg-135 mg de hidrocloruro de piridoxina. ;;En una realización de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención comprende preferiblemente naproxeno sódico (cantidad declarada en el prospecto de 220 mg de naproxeno sódico o cantidad declarada en el prospecto de 200 mg de naproxeno), vitamina B1 (cantidad declarada en el prospecto de 100 mg), vitamina B6 (cantidad declarada en el prospecto de 200 mg) y vitamina B12 (cantidad declarada en el prospecto de 200 pg). En el caso de las vitaminas, los excedentes por encima de la cantidad declarada en el prospecto son aceptables o incluso recomendados. Para algunas vitaminas, los excedentes por encima de los indicados en la cantidad declarada en el prospecto pueden incluso ser esenciales. ;;Algunas vitaminas (y en particular la vitamina B12) son sensibles a la luz. Por lo tanto, se recomienda proteger de la luz a la forma de dosificación oral sólida de la invención. En una realización, el comprimido de la invención está revestido con un revestimiento que proporciona protección contra la luz, tales como los revestimientos Opadry® (disponibles comercialmente en Colorcon). Una realización preferida de la invención se refiere a un comprimido revestido que comprende naproxeno sódico, vitamina B6, vitamina B1 y vitamina B12, en el que el revestimiento del comprimido comprende al menos un agente fotoprotector que es preferentemente dióxido de titanio. ;;Esto se aplica mutatis mutandis a la cápsula de la invención. En una realización, la cápsula de la invención comprende una cubierta de cápsula que proporciona protección contra la luz. Las cubiertas de cápsulas que tienen colores personalizados están disponibles en Capsugel®. ;;Además o alternativamente, se puede usar un material de envasado que proteja de la luz. Ejemplos de materiales de envasado que proporcionan protección contra la luz son el aluminio y el polietileno de alta densidad (HDPE). Por tanto, una realización se refiere a botellas de polietileno de alta densidad (HDPE) que comprenden la forma de dosificación oral sólida de la invención. Otra realización se refiere a un blíster, en el que dicho blíster proporciona protección contra la luz, y en el que dicho blíster encierra los comprimidos o cápsulas de la presente invención. ;;La mayoría de las bolsitas y de los paquetes monodosis también proporcionan protección contra la luz. Esto se aplica en particular a bolsitas, bolsas y paquetes monodosis que contienen al menos una capa de aluminio. De este modo, una realización se refiere a una bolsita, bolsa o paquete monodosis que encierra la forma de dosificación oral sólida de la invención, en la que dicha bolsita, bolsa o paquete monodosis protege de la luz a la forma de dosificación oral sólida encerrada, y en la que la forma de dosificación oral sólida es preferiblemente un polvo soluble en agua o dispersable en agua. ;;La presente invención también se refiere a un método de tratamiento, en el que la forma de dosificación oral sólida de la invención se administra a un paciente que necesita naproxeno sódico, tal como un paciente que sufre dolor. Una realización preferida de la presente invención se refiere a un método de tratamiento, en el que la forma de dosificación oral sólida de la invención se administra a un paciente que sufre dolor artrítico, cefalea, dolores musculares, dolor de muelas, dolor de espalda, lumbalgia, y/o calambres menstruales. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a un método de tratamiento, en el que la forma de dosificación oral sólida de la invención se administra a un paciente que sufre lumbalgia. ;;Otra realización se refiere a la forma de dosificación oral sólida de la invención para uso como medicamento. Una realización preferida se refiere a la forma de dosificación oral sólida de la invención para uso en el tratamiento de un paciente que necesita naproxeno sódico y/o para uso en el tratamiento del dolor. Una realización más preferida se refiere a la forma de dosificación oral sólida de la invención para uso en el tratamiento del dolor artrítico, cefalea, dolores musculares, dolor de muelas, dolor de espalda, lumbalgia, y/o calambres menstruales. Una realización aún más preferida se refiere a la forma de dosificación oral sólida de la invención para uso en el tratamiento de la lumbalgia. La realización más preferida se refiere a la forma de dosificación oral sólida de la invención para uso en el tratamiento de la lumbalgia, en la que dicha forma de dosificación oral sólida es un comprimido que comprende al menos 220 mg de naproxeno sódico, de 90 mg a 150 mg de vitamina B1, de 180 mg a 300 mg de vitamina B6 y de 180 pg a 300 pg de vitamina B12. ;;Mezcla de la invención;;La presente invención también se refiere a una mezcla que es adecuada para preparar la forma de dosificación oral sólida aquí descrita. La mezcla es típicamente una mezcla de al menos dos compuestos sólidos. Preferiblemente, la mezcla de la invención comprende gránulos y al menos una fuente de vitamina B6 extragranular, en la que dichos gránulos comprenden naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un aglutinante. En el caso de que la forma de dosificación oral sólida sea un comprimido, el comprimido se puede obtener comprimiendo la mezcla de la invención en un comprimido. Para la compresión, se puede usar una prensa Piccola "B" equipada con herramientas cóncavas estándar redondas de 3/8", o cualquier otra prensa para comprimidos. En el caso de que la forma de dosificación oral sólida sea una cápsula, la cápsula se puede obtener introduciendo la mezcla de la invención en cubiertas de cápsulas vacías, tales como cubiertas de cápsulas de tamaño "00" o tamaño "0". En el caso de que la forma de dosificación oral sólida sea un polvo, la mezcla de la invención se introduce en recipientes, siendo dichos recipientes preferiblemente bolsas, bolsitas o paquetes monodosis. ;Una realización de la invención se refiere a una mezcla que comprende: ;a) gránulos, y ;b) vitamina B6 ;en la que dichos gránulos comprenden naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un aglutinante, y en la que dicha mezcla comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El experto en la técnica entiende que, en esta realización, la vitamina B6 es vitamina B6 extragranular. De este modo, alternativamente, la misma realización puede reformularse como una mezcla que comprende: ;a) gránulos, y ;b) vitamina B6 extragranular ;en la que dichos gránulos comprenden naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un aglutinante, y en la que dicha mezcla comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Esto se aplica mutatis mutandis también a las siguientes realizaciones. ;La elección del excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables depende del uso de la mezcla. ;En el caso de que la mezcla esté destinada a prensarse en comprimidos, la mezcla comprende además preferiblemente al menos un diluyente (tal como celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, lactosa, maltodextrina, manitol, y mezclas de los mismos), opcionalmente al menos un disgregante (tal como croscarmelosa sódica, almidón, crospovidona, glicolato de almidón sódico, y mezclas de los mismos), y al menos un lubricante (tal como estearato de magnesio, polietilenglicol (PEG), estearato de calcio, talco, estearilfumarato de sodio, y mezclas de los mismos). De este modo, una realización preferida de la invención se refiere a una mezcla que comprende: ;a) gránulos, y ;b) hidrocloruro de piridoxina extragranular ;en la que dichos gránulos comprenden naproxeno sódico y al menos un aglutinante, y en la que dicha mezcla comprende además al menos un diluyente (preferiblemente celulosa microcristalina) y al menos un lubricante (preferiblemente estearato de magnesio). ;En el caso de que la mezcla esté destinada a introducirse en cubiertas de cápsulas, la mezcla comprende opcionalmente al menos un agente de fluidez, tal como dióxido de silicio; la adición de un lubricante también es opcional. De este modo, una realización preferida de la invención se refiere a una mezcla que comprende: ;a) gránulos, y ;b) hidrocloruro de piridoxina extragranular ;en la que dichos gránulos comprenden naproxeno sódico y al menos un aglutinante, y en la que dicha mezcla no contiene preferiblemente ningún lubricante. ;En el caso de que la mezcla esté destinada a envasarse en bolsitas, paquetes monodosis, o similares, la mezcla comprende además preferiblemente al menos un diluyente soluble en agua, tal como manitol, y/o al menos un agente enmascarante del sabor, tal como un edulcorante (por ejemplo, sucralosa), un ácido (por ejemplo, ácido cítrico o ácido málico) o un sabor (por ejemplo, sabor a limón o sabor a frambuesa). De este modo, una realización también preferida de la invención se refiere a una mezcla que comprende: ;a) gránulos, y ;b) hidrocloruro de piridoxina extragranular ;;en la que dichos gránulos comprenden naproxeno sódico y al menos un aglutinante, y en la que dicha mezcla comprende además al menos un diluyente soluble en agua y al menos un agente enmascarante del sabor, siendo dicho agente enmascarante del sabor preferiblemente una combinación de un edulcorante, al menos un ácido comestible y al menos un sabor farmacéuticamente aceptable. ;;Normalmente, el tamaño de los gránulos no depende del uso de la mezcla. ;;En una realización, al menos 80% en peso, preferiblemente al menos 85% en peso, y lo más preferible al menos 90% en peso de los gránulos pasan por la malla 16, en base al peso total de los gránulos, y/o al menos 80% en peso, preferiblemente al menos 85% en peso, y lo más preferible al menos 90% en peso de los gránulos son retenidos por la malla 200, en base al peso total de los gránulos. En una realización alternativa, al menos 80% en peso, preferiblemente al menos 85% en peso, y lo más preferible al menos 90% en peso de los gránulos pasan por la malla 18, en base al peso total de los gránulos, y/o al menos 80% en peso, preferiblemente al menos 85% en peso, y lo más preferible al menos 90% en peso de los gránulos son retenidos por la malla 200, en base al peso total de los gránulos. En aún otra realización, al menos 80% en peso, preferiblemente al menos 85% en peso, y lo más preferible al menos 90% en peso de los gránulos pasan por la malla 16, en base al peso total de los gránulos, y/o al menos 80% en peso, preferiblemente al menos 85% en peso, y lo más preferible al menos 90% en peso de los gránulos son retenidos por la malla 170, en base al peso total de los gránulos. En todavía otra realización, al menos 80% en peso, preferiblemente al menos 85% en peso, y lo más preferible al menos 90% en peso de los gránulos pasan por la malla 18, en base al peso total de los gránulos, y/o al menos 80% en peso, preferiblemente al menos 85% en peso, y lo más preferible al menos 90% en peso de los gránulos son retenidos por la malla 170, en base al peso total de los gránulos. ;;A continuación se proporciona una tabla de conversión de tamaños de partículas. ; ; ;; Según el método de la invención, la vitamina B6 es un compuesto extragranular. Sin embargo, aunque no se prefiere, esto no excluye la posibilidad de que los gránulos descritos aquí comprendan una pequeña cantidad de vitamina B6. En una realización, los gránulos descritos aquí comprenden menos de 10% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso, más preferiblemente menos de 1% en peso, y lo más preferible menos de 0,1% en peso de vitamina B6, basado en el peso total de los gránulos. Una realización preferida de la invención se refiere a una mezcla que comprende: ;a) gránulos, y ;b) vitamina B6 extragranular, que es preferiblemente hidrocloruro de piridoxina, en la que dichos gránulos comprenden naproxeno sódico y al menos un aglutinante, y en la que los gránulos comprenden menos de 1 % en peso y preferiblemente menos de 0,1% en peso de vitamina B6, y ;en la que dicha mezcla comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. ;Puede usarse cualquier aglutinante adecuado para la granulación de naproxeno. En el caso del naproxeno sódico, se prefiere la granulación húmeda con agua como disolvente de procesamiento, y por tanto, el aglutinante es preferiblemente soluble en agua. Un aglutinante particularmente preferido es polivinilpirrolidona soluble en agua, tal como PVP K30. ;En una realización preferida, la mezcla de la invención comprende, además de vitamina B6, al menos una vitamina B adicional, tal como vitamina B1 o vitamina B12. ;Si está presente, la vitamina B1 es preferiblemente un compuesto intragranular. Al comprimir dicha mezcla en comprimidos, la adición intragranular de vitamina B1 aumenta la dureza del comprimido obtenido. Además, el tamaño del comprimido se puede reducir omitiendo el diluyente, o reduciendo la cantidad de diluyente. ;Si está presente, la vitamina B12 es preferiblemente un compuesto extragranular, ya que esto simplifica la granulación del naproxeno sódico. De este modo, una realización de la invención se refiere a una mezcla que comprende: a) gránulos, ;b) vitamina B6 extragranular, ;c) opcionalmente vitamina B12 extragranular, y ;en la que dichos gránulos comprenden naproxeno sódico, vitamina B1 y al menos un aglutinante. Preferiblemente, los gránulos de la invención comprenden de 5% en peso a 80% en peso, preferiblemente de 20% en peso a 60% en peso, más preferiblemente de 30% en peso a 55% en peso, y lo más preferible de 35% en peso a 50% en peso de vitamina B1, basado en el peso total de los gránulos. ;Según el método preferido de la invención, la vitamina B6 es un compuesto extragranular, mientras que la vitamina B1 es un compuesto intragranular. Sin embargo, aunque no se prefiere, esto no excluye la posibilidad de que la mezcla comprenda una pequeña cantidad de vitamina B6 intragranular y/o una pequeña cantidad de vitamina B1 extragranular. En una realización, los gránulos descritos aquí comprenden menos de 10% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso, más preferiblemente menos de 1% en peso, y lo más preferible menos de 0,1% en peso de vitamina B6, basado en el peso total de los gránulos. En otra realización, la mezcla descrita aquí comprende menos de 10% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso, más preferiblemente menos de 1% en peso, y lo más preferible menos de 0,1% en peso de vitamina B1 extragranular, basado en el peso total de la mezcla. Una realización preferida de la invención se refiere a una mezcla que comprende: ;a) gránulos, ;b) vitamina B6 extragranular, ;c) opcionalmente vitamina B12 extragranular, y ;en la que dichos gránulos comprenden naproxeno sódico, vitamina B1 y al menos un aglutinante, y en la que los gránulos comprenden menos de 1% en peso, y preferiblemente menos de 0,1% en peso de vitamina B6, basado en el peso total de los gránulos, y en la que dicha mezcla comprende menos de 1% en peso, y preferiblemente menos de 0,1% en peso de vitamina B1 extragranular. ;Una realización más preferida de la invención se refiere a una mezcla que comprende: ;a) gránulos, y ;b) hidrocloruro de piridoxina extragranular ;c) vitamina B12 extragranular, y ;en la que dichos gránulos comprenden naproxeno sódico, vitamina B1 y al menos un aglutinante soluble en agua, y ;en la que los gránulos comprenden menos de 1% en peso, y preferiblemente menos de 0,1% en peso de vitamina B6, basado en el peso total de los gránulos, ;en la que dicha mezcla comprende menos de 1% en peso, y preferiblemente menos de 0,1% en peso de vitamina B1 extragranular, basado en el peso total de la mezcla, y ;en la que dicha mezcla comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. ;Según el método de la invención, la vitamina B12 es un compuesto extragranular. Sin embargo, aunque no se prefiere, esto no excluye la posibilidad de que los gránulos descritos aquí comprendan una pequeña cantidad de vitamina B12. En una realización, los gránulos descritos aquí comprenden menos de 1% en peso, preferiblemente menos de 0,1% en peso, más preferiblemente menos de 0,01% en peso, y lo más preferible menos de 0,001% en peso de vitamina B12, basado en el peso total de los gránulos. ;La adición de vitamina B12 a una combinación de dosis fija es un reto. La vitamina B12 cristalina está disponible comercialmente pero es muy sensible a la luz. De este modo, a menos que se use un envase muy grande, no se alcanzará la vida útil requerida cuando se utilice vitamina B12 cristalina. Además, la cantidad de vitamina B12 que se debe añadir (según la RDA) es muy pequeña. En la mayoría de los casos, 200 gg o menos son suficientes. Debido a la pequeña cantidad, es muy difícil o incluso imposible alcanzar una uniformidad de contenido aceptable. Así, al añadir vitamina B12 cristalina, existe un alto riesgo de que el contenido de vitamina B12 varíe de un comprimido a otro. La adición extragranular de vitamina B12 permite usar una formulación de vitamina B12 secada por pulverización. El uso de una formulación de vitamina B12 secada por pulverización, tal como "vitamina B120,1% WS" (disponible en DSM® Nutritional Products, Suiza) aumenta la uniformidad del contenido de vitamina B12 y la estabilidad. De este modo, una realización preferida de la invención se refiere a una mezcla que comprende: ;a) gránulos, ;b) hidrocloruro de piridoxina extragranular, y ;c) una formulación de vitamina B12 secada por pulverización, y ;en la que dichos gránulos comprenden naproxeno sódico, vitamina B1 y al menos un aglutinante soluble en agua, y ;en la que dicha mezcla comprende menos de 1% en peso, y preferiblemente menos de 0,1% en peso de vitamina B1 extragranular, basado en el peso total de la mezcla, y ;en la que los gránulos comprenden menos de 1% en peso, y preferiblemente menos de 0,1% en peso de vitamina B6, basado en el peso total de los gránulos, y en la que dicha mezcla comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. ;La forma de dosificación oral sólida más preferida de la invención es un comprimido que comprende al menos 220 mg de naproxeno sódico y que se puede obtener comprimiendo una mezcla, en la que dicha mezcla comprende: ;a) gránulos, ;b) hidrocloruro de piridoxina extragranular, y ;c) una formulación de vitamina B12 secada por pulverización, y ;en la que dichos gránulos comprenden naproxeno sódico, vitamina B1 y al menos un aglutinante soluble en agua, y ;en la que dicha vitamina B1 es preferiblemente hidrocloruro de tiamina, mononitrato de tiamina o benfotiamina, y en la que dicha vitamina B1 es muy preferiblemente hidrocloruro de tiamina, y ;en la que dicha mezcla comprende menos de 1% en peso, y preferiblemente menos de 0,1% en peso de vitamina B1 extragranular, basado en el peso total de la mezcla, y ;en la que los gránulos comprenden menos de 1% en peso, y preferiblemente menos de 0,1% en peso de vitamina B6, basado en el peso total de los gránulos, y ;en la que dicha mezcla comprende además al menos un diluyente, al menos un disgregante y al menos un lubricante. ;Método de preparación de la forma de dosificación oral sólida de la invención;La presente invención también se refiere a un método para preparar una forma de dosificación oral sólida que comprende naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, vitamina B6, y opcionalmente al menos una vitamina B adicional. De este modo, la presente invención también se refiere a un método para preparar una combinación de dosis fija (CDF) de naproxeno y al menos una vitamina del complejo vitamínico B. ;El método de la presente invención se refiere preferiblemente a la granulación húmeda, que usa preferiblemente agua como disolvente de procesamiento. Para la granulación, se puede usar cualquier equipo adecuado, tal como la granulación húmeda que se realizó usando una mezcladora KitchenAid Professional 600. ;El método de la presente invención comprende la adición extragranular de vitamina B6 a una composición intragranular, en el que dicha composición intragranular comprende naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un aglutinante. En esta realización, el método comprende preferiblemente las etapas de: ;a) granular en húmedo, con agua como disolvente de procesamiento, naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en presencia de al menos un aglutinante, para obtener gránulos ;b) secar los gránulos obtenidos en la etapa a) ;c) opcionalmente moler los gránulos obtenidos en la etapa b) ;d) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa c) con vitamina B6 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y ;e) opcionalmente comprimir la mezcla obtenida en la etapa d) en comprimidos, o introducir la mezcla obtenida en la etapa d) en cápsulas, o introducir la mezcla obtenida en la etapa d) en recipientes, siendo dichos recipientes preferiblemente bolsas, bolsitas, o paquetes monodosis. ;En una realización preferida, la presente invención se refiere a un método para preparar una forma de dosificación oral sólida que comprende naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, vitamina B6, vitamina B1 y opcionalmente al menos una vitamina B adicional. En esta realización, el método de la presente invención comprende la adición extragranular de vitamina B6 a una composición intragranular, en el que dicha composición intragranular comprende naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, vitamina B1 y al menos un aglutinante. Así, el método comprende preferiblemente las etapas de: ;a) granular en húmedo, con agua como disolvente de procesamiento, naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en presencia de al menos un aglutinante y vitamina B1, para obtener gránulos b) secar los gránulos obtenidos en la etapa a) ;c) opcionalmente moler los gránulos obtenidos en la etapa b) ;d) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa c) con vitamina B6 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y ;e) opcionalmente comprimir la mezcla obtenida en la etapa d) en comprimidos, o introducir la mezcla obtenida en la etapa d) en cápsulas, o introducir la mezcla obtenida en la etapa d) en recipientes, siendo dichos recipientes preferiblemente bolsas, bolsitas, o paquetes monodosis. ;En una realización también preferida, la presente invención se refiere a un método para preparar una forma de dosificación oral sólida que comprende naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, vitamina B6, vitamina B12 y opcionalmente al menos una vitamina B adicional. En esta realización, el método de la presente invención comprende la adición extragranular de vitamina B6 y vitamina B12 a una composición intragranular, en el que dicha composición intragranular comprende naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un aglutinante. Así, el método comprende preferiblemente las etapas de: ;a) granular en húmedo, con agua como disolvente de procesamiento, naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en presencia de al menos un aglutinante, para obtener gránulos ;b) secar los gránulos obtenidos en la etapa a) ;c) opcionalmente moler los gránulos obtenidos en la etapa b) ;d) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa c) con vitamina B6, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos una formulación de vitamina B12 secada por pulverización, y ;e) opcionalmente comprimir la mezcla obtenida en la etapa d) en comprimidos, o introducir la mezcla obtenida en la etapa d) en cápsulas, o introducir la mezcla obtenida en la etapa d) en recipientes, siendo dichos recipientes preferiblemente bolsas, bolsitas, o paquetes monodosis. ;En una realización más preferida, la presente invención se refiere a un método para preparar una forma de dosificación oral sólida que comprende naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, vitamina B6, vitamina B1 y vitamina B12. En esta realización, el método de la presente invención comprende la adición extragranular de vitamina B6 y vitamina B12 a una composición intragranular, en el que dicha composición intragranular comprende naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, vitamina B1 y al menos un aglutinante. Así, el método comprende preferiblemente las etapas de: ;a) granular en húmedo, con agua como disolvente de procesamiento, naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en presencia de al menos un aglutinante y vitamina B1, para obtener gránulos b) secar los gránulos obtenidos en la etapa a) ;c) opcionalmente moler los gránulos obtenidos en la etapa b) ;d) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa c) con vitamina B6, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos una formulación de vitamina B12 secada por pulverización, y ;e) opcionalmente comprimir la mezcla obtenida en la etapa d) en comprimidos, o introducir la mezcla obtenida en la etapa d) en cápsulas, o introducir la mezcla obtenida en la etapa d) en recipientes, siendo dichos recipientes preferiblemente bolsas, bolsitas, o paquetes monodosis. ;El naproxeno preferido es naproxeno sódico. La vitamina B6 preferida es hidrocloruro de piridoxina. La vitamina B1 es preferiblemente hidrocloruro de tiamina, mononitrato de tiamina, benfotiamina, o una mezcla de los mismos. La vitamina B1 más preferida es hidrocloruro de tiamina. Así, el método de la presente invención comprende más preferiblemente las etapas de: ;a) granular en húmedo, con agua como disolvente de procesamiento, naproxeno sódico en presencia de al menos un aglutinante e hidrocloruro de tiamina, para obtener gránulos ;b) secar los gránulos obtenidos en la etapa a) ;c) opcionalmente moler los gránulos obtenidos en la etapa b) ;d) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa c) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, hidrocloruro de piridoxina y al menos una formulación de vitamina B12 secada por pulverización, y e) opcionalmente comprimir la mezcla obtenida en la etapa d) en comprimidos, o introducir la mezcla obtenida en la etapa d) en cápsulas, o introducir la mezcla obtenida en la etapa d) en recipientes, siendo dichos recipientes preferiblemente bolsas, bolsitas, o paquetes monodosis. ;Figuras;LaFIGURA1 muestra los comprimidos fabricados en el ejemplo 9. ;LaFIGURA2 muestra la bebida preparada en el ejemplo 11. ;Ejemplos;Ejemplo 1 (control; naproxeno sódico únicamente);El ejemplo 1 es un experimento de control que se refiere a naproxeno sódico únicamente (es decir, sin vitaminas). Primero, se evaluaron las propiedades físicas del naproxeno sódico (fuente: Xi'an Wharton Biological Technology Co., Ltd., China). El resultado de esta evaluación se muestra en la Tabla 1 a continuación. ;Tabla 1.Caracterizaciones físicas del naproxeno sódico ;; ;;; La Tabla 1 muestra la densidad aparente (DA), la densidad compactada (DC) y el índice Carr. El índice Carr se calcula mediante la fórmula 100x(1-DA/DC), y se usa como indicación de la capacidad para fluir. Un índice Carr mayor que 25 se considera una indicación de mala capacidad para fluir. Como se puede observar en la Tabla 1, el naproxeno sódico es un polvo grumoso con poca capacidad para fluir. Esta evaluación preliminar indica que el naproxeno sódico no es adecuado para la compresión directa. ;Por lo tanto, naproxeno sódico se granuló en húmedo usando PVP (polivinilpirrolidona) como aglutinante. Para ello, naproxeno sódico seco se colocó en un granulador. Después, se añadió gradualmente una disolución acuosa de aglutinante que comprendía PVP K30 (disponible en Ashland) y agua, y se dejó algo de tiempo para amasar los gránulos. La masa granular húmeda se transfirió entonces para esparcirla sobre una bandeja. Los gránulos se secaron primero a 86°C durante 2,5 horas, y después se secaron a 50°C durante la noche. Los valores de pérdida por secado (LOD) de los gránulos estuvieron entre 3-4% en peso, basado en el peso total de los gránulos húmedos. Finalmente, los gránulos secos se molieron usando un molino Fitz equipado con un tamiz de 4 mm (velocidad de molienda: 20-30 Hz; cuchilla hacia adelante). Las partículas se clasificaron hasta que las retenciones por encima de la malla 20 fueron menor que 30%. La composición de los gránulos de naproxeno sódico así obtenidos se muestra en la Tabla 2 a continuación, indicada como mg/comprimido cuando se persigue un comprimido que comprende 221,11 mg de naproxeno sódico (correspondiente a una cantidad declarada en el prospecto de 220 mg de naproxeno). ;Tabla 2.Formulación de ensayo de granulación (mg/comprimido) ;; ;;; La pureza es un factor adimensional. ;;Los gránulos secos así obtenidos tenían una densidad significativamente mayor y un índice Carr mucho más pequeño que el naproxeno sódico no granulado. El resultado del ensayo aplicable se muestra en la Tabla 3 a continuación. ;;T l .Pr i fí i l n r n l i n n h m l m ri rim ;; ;;; Para producir comprimidos, los gránulos de naproxeno sódico obtenidos se mezclaron con excipientes adecuados: celulosa microcristalina (MCC) como diluyente; croscarmelosa sódica como disgregante; y estearato de magnesio como lubricante. Los comprimidos se produjeron en una prensa giratoria para comprimidos Piccola B equipada con herramientas redondas cóncavas estándar de 3/8", a una velocidad de prensa de 25 rpm. Comprimidos de naproxeno (cantidad declarada en el prospecto: 200 mg) se comprimieron con diferentes fuerzas de compresión (1000 Lbs., 2000 Lbs. y 3000 Lbs.). El resultado de este ensayo de formación de comprimidos se muestra en la Tabla 4. ;;Tabla 4.Ensa o de formación de comprimidos de ránulos de naproxeno sódico ;; ;;; La dureza de los comprimidos de naproxeno así obtenidos se midió con un durómetro Sotax HT10 comprobando la fuerza de rotura, y osciló entre 4,9 kp y 9,0 kp (1 kp = 1 kg de fuerza = 9,8 N). El ejemplo 1 muestra que los excipientes, el equipo y las condiciones del procedimiento escogidos son adecuados para fabricar una forma de dosificación oral sólida que comprende naproxeno sódico. ;;Ejemplo 2 (ejemplo comparativo; adición intragranular de vitamina B6);;En el ejemplo 2, se repitió el ensayo de formación de comprimidos del ejemplo 1. Sin embargo, en el ejemplo 2, naproxeno sódico se granuló junto con vitamina B6. Como fuente de vitamina B6, se usó hidrocloruro de piridoxina (disponible en DSM® Nutritional Products, Suiza). La composición de los gránulos así obtenidos se muestra en la Tabla 5 a continuación, indicada como mg/comprimido. ;Tabla 5.Formulación de ensayo de granulación (mg/comprimido) ;; ;;; El excedente es la cantidad de ingredientes dietéticos, tales como vitaminas, que supera la cantidad diana. Se indica como % en peso, basado en el peso de la cantidad diana. En la Tabla 5 anterior, se han puesto en cada comprimido 267,41 mg de hidrocloruro de piridoxina * 0,8227 = 220 mg de hidrocloruro de piridoxina. Esto corresponde a un excedente de 10% en peso (200 mg 10% en peso = 220 mg). Normalmente, los excedentes están destinados a compensar las pérdidas debidas a la degradación durante la fabricación o el almacenamiento.
Los gránulos secos así obtenidos tenían una densidad significativamente mayor y un índice Carr mucho más pequeño que tanto el naproxeno sódico no granulado como el hidrocloruro de piridoxina no granulado. El resultado se muestra en la Tabla 6 a continuación.
T l .Pr i fí i l n r n l i n n h m l m ri rim
La evaluación preliminar indica que los gránulos obtenidos que comprenden naproxeno sódico e hidrocloruro de piridoxina son adecuados para la compresión directa. Los comprimidos se comprimieron entonces de la misma manera que en el Ejemplo 1. El resultado de este ensayo de formación de comprimidos se muestra en la Tabla 7 a continuación.
Tabla 7.Ensayo de formación de comprimidos de gránulos que comprenden naproxeno sódico e hidrocloruro de iridoxina
oAunque se había medido un índice de Carr menor que 25 (lo que indica que los gránulos deberían ser adecuados para la compresión directa), sorprendentemente no fue posible comprimir comprimidos sin apelmazamiento. Debido al apelmazamiento, no se pudo medir la dureza de los comprimidos.
Ejemplo 3 (adición extragranular de vitamina B6)
Se repitió el Ejemplo 2. Sin embargo, en el Ejemplo 3, el hidrocloruro de piridoxina no se granuló junto con naproxeno sódico. En su lugar, se usaron los gránulos de naproxeno sódico del Ejemplo 1, y después se añadió hidrocloruro de piridoxina junto con los excipientes requeridos. El resultado de este ensayo de formación de comprimidos se muestra en la Tabla 8 a continuación.
Tabla 8.Ensayo de formación de comprimidos de gránulos que comprenden únicamente naproxeno sódico; osteriormente se añadió hidrocloruro de iridoxina unto con los exci ientes necesarios.
En el ejemplo 3, no se observó ninguna laminación superficial aunque se usaron las mismas cantidades de los mismos ingredientes (es decir, como en el ejemplo 2). Además de este resultado sorprendente, la dureza del comprimido fue ligeramente mayor en comparación con el control (véase ejemplo 1, tabla 4) en todas las fuerzas de compresión ensayadas.
Ejemplo 4 (adición extragranular de vitamina B1)
En el ejemplo 4, se preparó una combinación de dosis fija de naproxeno sódico y vitamina B1. Como fuente de vitamina B1, se usó hidrocloruro de tiamina (disponible en DSM® Nutritional Products, Suiza). Teniendo en cuenta el fallo del ejemplo 2, se repitió el enfoque del ejemplo 3. Así, se usaron gránulos de naproxeno sódico del ejemplo 1, y después se añadió hidrocloruro de tiamina junto con los excipientes requeridos. El resultado de este ensayo de formación de comprimidos se muestra en la Tabla 9 a continuación.
Tabla 9.Ensayo de formación de comprimidos de gránulos que comprenden únicamente naproxeno sódico; osteriormente se añadió hidrocloruro de tiamina unto con los exci ientes necesarios.
ido
El ejemplo 4 no tuvo éxito debido a que la mezcla es demasiado esponjosa para alcanzar el peso diana del comprimido con herramientas redondas cóncavas estándar de 3/8". Así, el enfoque del ejemplo 3 fracasó al sustituir la vitamina B6 por vitamina B1.
Ejemplo 5 (adición intragranular de vitamina B1)
En el Ejemplo 5, se repitió el ensayo de formación de comprimidos del Ejemplo 2, en el que se reemplazó la vitamina B6 por vitamina B1. Así, naproxeno sódico se granuló junto con vitamina B1. Se ensayaron tres fuentes diferentes de vitamina B1: se usaron hidrocloruro de tiamina, mononitrato de tiamina (ambos disponibles en DSM® Nutritional Products, Suiza) y benfotiamina (disponible en Xi'an Wharton Biological Technology Co., Ltd., China). La composición de los gránulos así obtenidos se muestra en la Tabla 10 a continuación, indicada como mg/comprimido. La cantidad declarada en el prospecto de B1 es 100 mg. El factor de conversión correspondiente se basa en los pesos moleculares, la potencia, y el contenido de humedad de los lotes históricos. Hay un excedente de 10% en peso para todas las formas de B1.
Los gránulos secos así obtenidos tenían una densidad significativamente mayor y un índice Carr mucho más pequeño que tanto el naproxeno sódico no granulado como la vitamina B1 no granulada. El resultado se muestra en la Tabla 11 a continuación.
T l 11.Pr i fí i l n r n l i n n h m l m ri rim
La evaluación indica que los gránulos obtenidos que comprenden naproxeno sódico y vitamina B1 son adecuados para la compresión directa, independientemente de qué fuente de vitamina B1 se use. Los comprimidos se comprimieron entonces de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. Las composiciones de los tres tipos de comprimidos se muestran en las Tablas 12a, 12b y 12c a continuación.
Tabla 12a.Ensayo de formación de comprimidos de gránulos que comprenden naproxeno sódico e hidrocloruro de tiamina
Tabla 12b.Ensayo de formación de comprimidos de gránulos que comprenden naproxeno sódico y mononitrato de tiamina
Tabla 12c.Ensa o de formación de comprimidos de ránulos que comprenden naproxeno sódico benfotiamina
Los ensayos de formación de comprimidos tuvieron éxito, independientemente de la fuente de vitamina B1 usada. Sorprendentemente, la compresibilidad mejora significativamente cuando la vitamina B1 se granula junto con naproxeno sódico. Este efecto se produjo para todas las fuentes analizadas de vitamina B1, pero fue particularmente fuerte cuando se usó hidrocloruro de tiamina o benfotiamina como fuente de vitamina B1. A 2000 lbs., la dureza del comprimido obtenido aumentó de 8,5 kp (control; ejemplo 1, tabla 4) hasta 16 kp para hidrocloruro de tiamina y hasta 17,2 kp para benfotiamina. Este es un aumento de aprox. 100%, en comparación con el control.
Ejemplo 6 (reducción del tamaño del comprimido; vitamina B1)
En el ejemplo 6, se repitió el ensayo de formación de comprimidos del ejemplo 5. Sin embargo, al descubrir que la B1 mejoraba la compresibilidad del naproxeno, el diluyente (MCC 200) se eliminó completamente de la formulación del comprimido. Se usaron las fuentes más prometedoras de vitamina B1 (es decir, hidrocloruro de tiamina y benfotiamina; véase el ejemplo 5). El resultado de este ensayo ambicioso de formación de comprimidos se muestra en las Tablas 13a y 13b a continuación.
Tabla 13a.Ensayo de formación de comprimidos de gránulos que contienen naproxeno sódico e hidrocloruro de i min r n M 2
Tabla 13b.Ensayo de formación de comprimidos de gránulos que comprenden naproxeno sódico y benfotiamina, pero no MCC 200
Los ensayos de formación de comprimidos del ejemplo 6 tuvieron éxito, independientemente de si se usó hidrocloruro de tiamina o benfotiamina como fuente de vitamina B1. A pesar de la falta de diluyente, los comprimidos obtenidos tenían todavía una dureza mayor que el control (véase ejemplo 1, tabla 4). Así, el ejemplo 6 muestra que es posible reducir drásticamente la cantidad de diluyente cuando se granula naproxeno sódico junto con vitamina B1. Una reducción de la cantidad de diluyente es muy significativa para una combinación de dosis fija que comprende una cantidad relativamente grande de diversos ingredientes farmacéuticamente activos (API). En el caso del hidrocloruro de tiamina como fuente de vitamina B1, el peso del comprimido pudo reducirse de 447,18 mg a 375,71 mg sin cambiar la cantidad declarada en el prospecto. Esto corresponde a una reducción del peso del comprimido del 16%. En el caso de la benfotiamina como fuente de vitamina B1, la reducción del peso de los comprimidos fue menor pero aún significativa (reducción del 14,4%, de 494,73 mg a 423,26 mg sin cambiar la cantidad declarada en el prospecto). Por lo tanto, en el contexto de la presente invención, el hidrocloruro de tiamina es la fuente preferida de vitamina B1.
Ejemplo 7 (adición intragranular de vitamina B12)
Los cristales de vitamina B12 están comercialmente disponibles en DSM® Nutritional Products, Suiza. DSM® también ofrece formas de vitamina B12 secadas por pulverización. En el ejemplo 7, una formulación de vitamina B12 secada por pulverización se usó (i) para aumentar la vida útil de la combinación de dosis fija, y (ii) para mejorar la uniformidad del contenido.
En el ejemplo 7, se repitió el ensayo de formación de comprimidos del ejemplo 2. Sin embargo, en el ejemplo 7, la vitamina B6 se reemplazó por una formulación de vitamina B12 secada por pulverización. Así, naproxeno sódico se granuló junto con la formulación de vitamina B12 secada por pulverización.
El ejemplo 7 fracasó debido a que la formulación de vitamina secada por pulverización se fundió en la etapa de secado, es decir, los gránulos formaron una pasta inútil en la etapa de secado. De este modo, la formulación de vitamina B12 secada por pulverización ensayada no es adecuada para la granulación húmeda debido a que la granulación húmeda implica una etapa de secado.
Ejemplo 8 (adición extragranular de vitamina B12)
En el ejemplo 8, se preparó una combinación de dosis fija de naproxeno sódico y vitamina B12. Como fuente de vitamina B12, se usó una formulación de vitamina B12 secada por pulverización (disponible en DSM® Nutritional Products bajo el nombre comercial vitamina B120,1 % WS). Teniendo en cuenta el fallo del ejemplo 7, se repitió el enfoque del ejemplo 3. Así, se usaron gránulos de naproxeno sódico del ejemplo 1, y después se añadió la formulación de vitamina B12 secada por pulverización junto con los excipientes necesarios. El resultado de este ensayo de formación de comprimidos se muestra en la Tabla 14 a continuación.
Tabla 14.Ensayo de formación de comprimidos de gránulos que comprenden únicamente naproxeno sódico; osteriormente se añadió una fuente de vitamina B12 unto con los exci ientes necesarios.
ido
2
El ejemplo 8 tuvo éxito. Se obtuvieron comprimidos razonablemente duros, independientemente de si se aplicaba una fuerza de compresión de 1000 lbs., 2000 lbs., o 3000 lbs.
Ejemplo 9 (comprimido con muesca de rotura)
En el ejemplo 9, se preparó un comprimido que comprendía naproxeno y tres vitaminas B diferentes. En primer lugar, se prepararon gránulos que comprendían naproxeno sódico y vitamina B1, de forma similar al ejemplo 5 (véase la tabla 10). Los gránulos así obtenidos se mezclaron entonces con vitamina B6, una formulación de vitamina B12 secada por pulverización, y los excipientes necesarios. Después, la mezcla se comprimió en comprimidos que tenían un peso diana de comprimido de 1100 mg. La composición de los comprimidos así obtenidos se muestra en la Tabla 15 a continuación.
Tabla 15.Comprimido que comprende naproxeno (200 mg), vitamina B1 (100 mg), vitamina B6 (200 mg) y vitamina B12 2
Los comprimidos se produjeron en una prensa Piccola "B" equipada con herramientas de forma ovalada de 0,3543x0,7480" con el logotipo DSM®. La fuerza de compresión fue 4000 lbs. La dureza del comprimido fue 12,9 kp, y la friabilidad fue 0,49%.
La friabilidad se midió poniendo un mínimo de 10 comprimidos y un mínimo de 6,5 g de comprimidos en un friabilador Sotax F1, y haciendo girar entonces los comprimidos durante 100 revoluciones. La pérdida de peso/peso inicial x100% es la friabilidad. Esto está de acuerdo con el capítulo 1216 de la USP, año 2017.
La disgregación se midió en un aparato de disgregación Sotax DT2 (agua purificada, de acuerdo con el capítulo 701 de la USP, año 2017). El tiempo de disgregación es tan corto como 1 min 50 s. La variación del peso de los comprimidos individuales (RSD) es 1,57% (calculada en base a 10 comprimidos). En la Figura 1 se muestra la imagen de los comprimidos del ejemplo 9.
Ejemplo 10 (cápsula)
En el ejemplo 10, se prepararon cápsulas duras que comprendían naproxeno y tres vitaminas B diferentes. En primer lugar, se prepararon gránulos que comprendían naproxeno sódico y vitamina B1, de forma similar al ejemplo 5. Los gránulos así obtenidos se mezclaron entonces con vitamina B6, una formulación de vitamina B12 secada por pulverización, y los excipientes necesarios. La mezcla se introdujo entonces en cápsulas. La composición de las cápsulas así obtenidas se muestra en la Tabla 16 a continuación.
Tabla 16.Cápsula que comprende naproxeno (200 mg), vitamina B1 (100 mg), vitamina B6 (200 mg) y vitamina B12 2 M
A diferencia de la formulación de comprimidos del ejemplo 9, la cantidad de MCC 200 se reduce significativamente debido a que es una formulación de cápsulas duras en lugar de un comprimido. Se omitieron por completo la croscarmelosa sódica y el estearato de magnesio. El tamaño de la porción es de 910 mg de polvo en una o más cápsulas. El intervalo de peso de llenado de la mezcla en cubiertas de cápsulas de tamaño "0" es 335,3 mg a 456,8 mg. El intervalo de peso de llenado de la mezcla en cubiertas de cápsulas de tamaño "00" es 445,6 mg a 615,3 mg. Por lo tanto, el tamaño de la porción de cápsulas es de 2 cápsulas en cubiertas de cápsulas "0" o "00".
Ejemplo 11 (paquete monodosis RTM)
En el ejemplo 11, se prepararon paquetes monodosis RTM (listos para mezclar) que comprendían naproxeno y tres vitaminas B diferentes. En primer lugar, se prepararon gránulos que comprendían naproxeno sódico y vitamina B1, de forma similar al ejemplo 5. Los gránulos así obtenidos se mezclaron entonces con vitamina B6, una formulación de vitamina B12 secada por pulverización, y otros excipientes adecuados. La mezcla se introdujo entonces en paquetes monodosis. La composición de la mezcla en los paquetes monodosis así obtenidos se muestra en la Tabla 17 a continuación.
Tabla 17.RTM que comprende naproxeno (200 mg), vitamina B1 (100 mg), vitamina B6 (200 mg) y vitamina B12 (200 |
Además de los activos, se han añadido sabores y ácidos para mejorar el sabor; se usa manitol como diluyente. El tamaño de la porción es de 2 g/paquete monodosis que se dispersa en 8 oz de agua. En la Figura 2 se puede ver una imagen de la bebida. El color rosado de la bebida coincide con el sabor.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Mezcla, que comprende:
a) gránulos, y
b) vitamina B6
en la que dichos gránulos comprenden naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un aglutinante.
2. Mezcla según la reivindicación 1, en la que dicha mezcla comprende:
a) gránulos,
b) vitamina B6,
c) vitamina B12, y
en la que dichos gránulos comprenden naproxeno sódico, vitamina B1 y al menos un aglutinante, y en la que dicha vitamina B12 es preferiblemente una formulación de vitamina B12 secada por pulverización.
3. Mezcla según la reivindicación 1 o 2, en la que dicha mezcla comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y en la que dicha mezcla comprende además preferiblemente al menos un diluyente, al menos un disgregante, al menos un lubricante, al menos un agente de fluidez, y/o al menos un agente enmascarante del sabor, y en la que más preferiblemente dicha mezcla comprende además celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa sódica y/o estearato de magnesio.
4. Mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que al menos 80% de los gránulos pasan por la malla 16, y/o en la que al menos 80% de los gránulos son retenidos por la malla 200, en base al peso total de los gránulos comprendidos en la mezcla.
5. Mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dichos gránulos comprenden o consisten en una sal alcalina de naproxeno y al menos un aglutinante soluble en agua, y en la que dichos gránulos comprenden preferiblemente naproxeno sódico y/o polivinilpirrolidona.
6. Mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dichos gránulos comprenden menos de 10% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso, más preferiblemente menos de 1% en peso, y lo más preferible menos de 0,1% en peso de vitamina B6, basado en el peso total de los gránulos.
7. Mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha vitamina B6 es piridoxina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y en la que dicha vitamina<b>6 es preferiblemente hidrocloruro de piridoxina.
8. Forma de dosificación oral sólida que comprende la mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 8, en la que dicha forma de dosificación oral sólida es un comprimido, y en la que dicho comprimido se obtiene preferiblemente comprimiendo la mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
10. Forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 8, en la que dicha forma de dosificación oral sólida es una cápsula o un polvo, y en la que dicho polvo es preferiblemente un polvo soluble en agua o dispersable en agua, y en la que dicho polvo es preferiblemente un polvo soluble en agua que comprende al menos un agente enmascarante del sabor.
11. Forma de dosificación oral sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, para uso en el tratamiento de la lumbalgia.
12. Método de preparación de una forma de dosificación oral sólida,
comprendiendo dicho método la adición extragranular de vitamina B6 a una composición intragranular, en el que dicha composición intragranular comprende naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un aglutinante.
13. Método según la reivindicación 12, comprendiendo dicho método las etapas de:
a) granular en húmedo, con agua como disolvente de procesamiento, naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en presencia de al menos un aglutinante, para obtener gránulos
b) secar los gránulos obtenidos en la etapa a)
c) moler los gránulos obtenidos en la etapa b)
d) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa c) con vitamina B6 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Método según la reivindicación 13, comprendiendo dicho método las etapas de:
a) granular en húmedo, con agua como disolvente de procesamiento, naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en presencia de al menos un aglutinante y vitamina B1, para obtener gránulos
b) secar los gránulos obtenidos en la etapa a)
c) moler los gránulos obtenidos en la etapa b)
d) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa c) con vitamina B6, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos una formulación de vitamina B12 secada por pulverización.
15. Método según la reivindicación 13 o 14, comprendiendo además dicho método la etapa de:
e) comprimir la mezcla obtenida en la etapa d) para obtener comprimidos, o introducir la mezcla obtenida en la etapa d) en cápsulas, o introducir la mezcla obtenida en la etapa d) en recipientes, siendo dichos recipientes preferiblemente bolsas, bolsitas, o paquetes monodosis.
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