ES2967410T3 - Compuestos de bencenosulfonamida y sus usos en forma de agentes terapéuticos - Google Patents

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David Earl Bogucki
Kristen Burford
Sultan Chowdhury
Charles Cohen
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Christoph Dehnhardt
Robert Devita
James Empfield
Thilo Focken
Michael Grimwood
Syed Hasan
Qi Jia
James Johnson
Michael Wilson
Alla Zenova
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Abstract

Esta invención está dirigida a compuestos de bencenosulfonamida, como estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros de los mismos o mezclas de los mismos; o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con canales de sodio dependientes de voltaje, tales como epilepsia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de bencenosulfonamida y sus usos en forma de agentes terapéuticos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de bencenosulfonamida y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a métodos para usar los compuestos y las composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades o afecciones mediadas por el canal de sodio, tales como epilepsia y/o crisis epiléptica, así como otras enfermedades y afecciones asociadas a la mediación de los canales de sodio.
Antecedentes
Los canales de sodio dependientes del voltaje (Nav) son determinantes críticos de la excitabilidad celular en músculos y nervios (Hille, B., Ion Channels of Excitable Membranes (2001), Sunderland, MA, Sinauer Associates, Inc.). Cuatro isoformas en particular, Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3 y Nav1.6, representan la mayor parte del sodio presente en las neuronas del sistema nervioso central. Nav1.3 se expresa principalmente de forma embrionaria. Más allá de la etapa neonatal, Nav1.1, Nav1.2 y Nav1.6 son las isoformas críticas que regulan la señalización neuronal en el cerebro (Catterall, W. A., Annual Review of Pharmacology and Toxicology (2014), vol. 54, págs. 317-338).
Nav1.5 se expresa principalmente en miocitos cardíacos (Raymond, C. K.et al.,J. Biol. Chem. (2004), Vol. 279, n.° 44, págs. 46234-41), incluyendo aurículas, ventrículos, nódulo sinoauricular, nódulo auriculoventricular y fibras cardíacas de Purkinje. Las mutaciones en Nav1.5 humana dan lugar a múltiples síndromes arrítmicos, incluyendo, por ejemplo, QT3 largo (LQT3), síndrome de Brugada (SB), un defecto hereditario de la conducción cardíaca, síndrome de muerte súbita nocturna inesperada (SUNDS) y síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL) (Liu, H.,et al.,Am. J. Pharmacogenomics (2003), Vol. 3, n.° 3, págs. 173-9). La terapia con bloqueadores de los canales de sodio se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de arritmias cardíacas.
La epilepsia es una afección caracterizada por una excitabilidad sincrónica excesiva en el cerebro que surge cuando el delicado equilibrio de las señales excitadoras e inhibidoras en el cerebro se desequilibra. Esto puede ocurrir ya sea por un exceso de excitación o por una deficiencia de inhibición. Las mutaciones en los genes que codifican los canales Nav se han relacionado con ambos tipos de desequilibrio.
Nav1.1 se ha identificado como la isoforma Nav primaria de las interneuronas inhibitorias (Yu, F. H.et al.,Nat. Neurosci. (2006), Vol. 9, págs. 1142-1149). Estas interneuronas hacen sinapsis con muchas otras neuronas, incluidas las neuronas glutamatérgicas excitadoras. Los potenciales de acción en las interneuronas inducen la liberación del neurotransmisor GABA a otras neuronas, hiperpolarizándolas y amortiguando así la excitación. Esto da lugar a una retroalimentación negativa que permite la señalización controlada y evita que las señales locales se expandan en ondas de excitación que se extienden por grandes regiones del cerebro. Debido a este papel crítico en las interneuronas inhibidoras, las mutaciones que alteran la función del canal Nav1.1 pueden hacer que esas neuronas no se activen ni liberen GABA (Ogiwara, I.et al.,J. Neurosci. (2007), Vol. 27, págs. 5903-5914; Martin, M. S.et al.,J. Biol. Chem. (2010), Vol. 285, págs. 9823-9834; Cheah, C. S.et al.,Channels (Austin) (2013), Vol. 7, págs. 468-472; y Dutton, S. B.,et al.,(2013), Vol. 49, págs. 211-220). El resultado es una pérdida del tono inhibidor del cerebro y una incapacidad para contener la excitabilidad de las neuronas glutamatérgicas. Esta insuficiencia de las interneuronas inhibidoras puede dar lugar a una activación aberrante y sincrónica a gran escala de neuronas en todas las regiones del cerebro (epilepsia).
Las mutaciones en el gen que codifica Nav1.1 (SCN1A) se dividen en dos clases amplias, las que causan epilepsia generalizada asociada a convulsiones febriles (GEFS+) y las que causan epilepsia mioclónica grave de la infancia (SMEI), también conocida como síndrome de Dravet o encefalopatía epiléptica infantil temprana 6 (EIEE6) (McKusik, V. K.et al.,A Epileptic Encephalopathy, Early Infantile 6, EIEE6 (2012), Online Mendelian Inheritance in Man: John Hopkins University). Las mutaciones de SMEI son mutaciones autosómicas dominantes heterocigóticas y a menudo son causadas por una deleción o un truncamiento de un gen que conduce a un canal con poca o ninguna función. Las mutaciones son de nueva aparición o, en algunos casos, se ha demostrado que aparecen en los progenitores en mosaico asintomáticos (Tuncer, F. N.et al.,Epilepsy Research (2015), Vol. 113, págs. 5-10). Los pacientes nacen fenotípicamente normales y alcanzan hitos del desarrollo hasta el inicio de las convulsiones, a edades comprendidas entre los 6 meses y 1 año. Se cree que este momento de aparición es consecuencia de la disminución normal de la expresión de la isoforma embrionaria Nav1.3 y el aumento coincidente de Nav1.1. Cuando los canales Nav1.1 no alcanzan los niveles normales, se revela el fenotipo (Cheah, C. S.et al.,Channels (Austin) (2013), Vol. 7, págs. 468 472). La convulsión inicial suele ser desencadenada por un episodio febril y puede manifestarse como estado epiléptico. Las convulsiones continúan y aumentan en frecuencia y gravedad durante los primeros años de vida y pueden alcanzar frecuencias de más de 100 episodios por día. Las convulsiones pueden ser provocadas por la fiebre o pueden surgir espontáneamente sin causa aparente. Después del inicio de las convulsiones, los pacientes comienzan a perder hitos del desarrollo y se acumulan deficiencias cognitivas y conductuales significativas (Dravet, C. y Oguni, H., Handbook of Clinical Neurology (2013), Vol. 111, págs. 627-633). Se cree que entre el 80 y el 85 % de los pacientes con síndrome de Dravet diagnosticados fenotípicamente tienen una mutación responsable en SCN1A, mientras que el otro 15-20%de los pacientes tienen otras mutaciones o son de etiología desconocida. Existe una alta tasa de muerte súbita inexplicable en la epilepsia (SUDEP) en pacientes con SMEI, y se estima que el 37 % de los pacientes mueren por SUDEP, pero el mecanismo de este resultado catastrófico sigue sin estar claro (Massey, C. A.,et al.,Nature Reviews Neurology (2014), Vol. 10, págs. 271-282). Los fármacos antiepilépticos clínicamente útiles que actúan sobre los canales de sodio dependientes del voltaje de forma no selectiva, como carbamazepina y fenitoína, están contraindicados para pacientes con SMEI ya que pueden agravar las convulsiones en estos pacientes (Wilmshurst, J. M.et al.,Epilepsia (2015), Vol. 56, págs. 1185-1197). Se supone que esto se debe a que los pacientes no pueden tolerar mayores reducciones en la función de Na<v>1.1.
La GEFS+ suele estar provocada por mutaciones SCN1A de aminoácido que inducen una disfunción del canal relativamente leve, que coincide con el fenotipo de convulsiones relativamente más leves. Se ha identificado un número grande y creciente de mutaciones, y tanto la gravedad como la penetrancia del fenotipo varían considerablemente. Muchos pacientes con GEFS+ superan el fenotipo convulsivo, sin embargo, no todos lo hacen, y los pacientes de GEFS+ con epilepsia infantil son considerablemente más propensos a tener epilepsia en la edad adulta que la población general. Las mutaciones que provocan deficiencias en otros genes implicados en la señalización GABA-érgica, como SCN1B que codifica la subunidad auxiliar del canal de sodio y GABRG2 que codifica una subunidad de los receptores GABAA también pueden dar lugar a GEFS+(Helbig, I., Seminars in Neurology (2015) Vol. 35, págs. 288-292).
Se han desarrollado ratones transgénicos que portan las mismas mutaciones identificadas en pacientes SMEI y GEFS+. En ambos casos los ratones replican bien el fenotipo humano, aunque la penetrancia del fenotipo puede verse significativamente afectada por el trasfondo genético. Algunas cepas de ratón toleran relativamente bien las mutaciones, mientras que en otras cepas las mismas mutaciones pueden provocar fenotipos convulsivos drásticos. Se supone que estas diferencias se deben a diferentes niveles de expresión de otros genes que modulan el fenotipo de excitación (Miller, A. R.et al.,Genes, Brain, and Behavior (2014), Vol. 13, págs. 163-172; Mistry, A. M.et al.,Neurobiology of Disease (2014), Vol. 65, págs. 1-11; y Hawkins, N. A.et al.,Epilepsy Research (2016), Vol. 119, págs.
20-23).
En el cerebro, Nav1.2 y Nav1.6 se expresan principalmente en neuronas glutamatérgicas excitadoras. Ambos canales son especialmente densos en el segmento inicial de acción (AIS), una región de la neurona adyacente al soma neuronal que actúa para integrar las entradas e inicia la propagación del potencial de acción hacia el soma y las dendritas distales (Royeck, M.et al.,J. Neurophysiol. (2008), Vol. 100, págs. 2361-2380; Vega, A. V.et al.,Neurosci. Lett. (2008), Vol. 442, págs. 69-73; y Hu, W.et al.,Nat. Neurosci. (2009), Vol. 12, págs. 996-1002). La Nav1.6 tiende a estar especialmente densamente localizado en el SIA temprano (distal del soma), donde se cree que actúa para desencadenar el inicio del potencial de acción. La Nav1.2 está más ubicada en el segmento del SIA más proximal al soma. Las mutaciones tanto en SCN2A (Nav1.2) como en SCN8A (Nav1.6) se han relacionado con la epilepsia y el retraso cognitivo. Los efectos de las mutaciones son diversos tanto a nivel del impacto en la función del canal, como en el fenotipo del paciente. Tanto Nav1.2 como Nav1.6 se expresan también en las neuronas periféricas. La Nav1.6 es especialmente denso en los nodos de Ranvier de las neuronas mielinizadas, donde es crítico para mantener la conducción salutatoria y la señalización neuronal de alta velocidad.
Solo se ha descrito una serie de mutaciones de Nav1.2, pero están relacionadas principalmente con patologías del sistema nervioso central, en especial la epilepsia (Kearney, J. A.et al.,Neuroscience (2001), Vol. 102, págs. 307-317; Zerem, A.et al.,European Journal of Paediatric Neurology: EJPN: Official Journal of the European Paediatric Neurology Society (2014), Vol. 18, págs. 567-571; Fukasawa, T.et al.,Brain & Development (2015), Vol. 37, págs.
631-634; Howell, K. B.et al.,Neurology (2015), Vol. 85, págs. 958-966; Saitoh, M.et al.,Epilepsy Research (2015), Vol. 117, págs. 1-6; Samanta, D.et al.,Acta Neurologica Belgica (2015), Vol. 115, págs. 773-776; Carroll, L. S.et al.,Psychiatric Genetics (2016), Vol. 26, págs. 60-65; y Schwarz, N.et al.,Journal of Neurology (2016), Vol. 263, págs.
334-343). Se presume que las mutaciones epilépticas son principalmente mutaciones de ganancia de función, lo que significa que conducen a un aumento de la cantidad de corriente de sodio y, por tanto, a un aumento de la excitabilidad. Establecer el impacto sobre la función del canalin vivomás allá de toda duda razonable es un reto, y algunas de estas mutaciones pueden dar lugar a fenotipos de pérdida de función.
Asimismo, se ha informado que las mutaciones en SCN8A muestran una serie de efectos de ganancia y pérdida de función en el canal Nav1.6, aunque, para Nav1.6, la mayoría de las mutaciones examinadas se han asociado con fenotipos de ganancia de función. Las mutaciones en Nav1.6 se han relacionado con la epilepsia y los trastornos del espectro autista (Trudeau, M. M.et al.,Journal of Medical Genetics (2006), Vol. 43, págs. 527-530; Veeramah, K. R.et al.,Am. J. Hum. Genet. (2012), Vol. 90, págs. 502-510; Vaher, U.et al.,Journal of Child Neurology (2013); de Kovel, C. G.et al.,Epilepsy Research (2014); Estacion, M.et al.,Neurobiology of Disease (2014), Vol. 69, págs.117-123; Ohba, C.et al.,Epilepsia (2014), Vol. 55, págs. 994-1000; Wagnon, J. L.et al.,Human Molecular Genetics (2014); Kong, W.et al.,Epilepsia (2015), Vol. 56, págs. 431-438; y Larsen, J.et al.,Neurology (2015), Vol. 84, págs. 480-489). Los pacientes con mutación SCN8A mejor descritos presentan un síndrome conocido como encefalopatía epiléptica infantil precoz, 13 (EIEE13). Se han identificado más de 100 pacientes con EIEE13. Los pacientes suelen presentar convulsiones intratables entre el nacimiento y los 18 meses de edad. Los pacientes tienen retraso cognitivo y del desarrollo, y deterioro motor asociado a menudo con hipotonía muscular crónica. Los pacientes más afectados nunca adquieren un control motor suficiente para caminar. Muchos no hablan. Los fenotipos menos graves aprenden a andar y a hablar, pero tienen deficiencias motoras y no alcanzan los hitos cognitivos y sociales. La mayoría de las mutaciones identificadas son mutaciones de aminoácido, y se supone que el impacto funcional específico de la mutación contribuye a la variabilidad del fenotipo, aunque es probable que también intervengan los antecedentes genéticos (Larsen, J.et al.,Neurology (2015), Vol. 84, págs. 480-489). A diferencia de los pacientes SMEI, las pruebas anecdóticas indican que los fármacos antiepilépticos dirigidos de forma no selectiva a los canales de sodio dependientes del voltaje pueden mejorar los síntomas en pacientes con EIEE13, aunque no se han realizado ensayos clínicos controlados (Boerma, R. S.et al.,Neurotherapeutics: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics (2016), Vol. 13, págs. 192-197). Aunque la fenitoína parece ser eficaz para los pacientes con EIEE13, lo hace a un coste. La eficacia solo se consigue a dosis muy elevadas en las que los importantes efectos adversos solo se toleran porque los pacientes están muy necesitados. Entre los efectos adversos asociados habitualmente al tratamiento con fenitoína se encuentra la necrosis hepática, hipertricosis, nerviosismo, temblor de manos, entumecimiento, mareo, somnolencia, temblor, depresión, confusión, cansancio, estreñimiento, vértigo, ataxia, cambios del estado mental, miastenia, cambios en el estado de ánimo, agitación, irritabilidad y excitación. Parece probable que un fármaco dirigido selectivamente a la Na/1.6 conservaría su eficacia al tiempo que reduciría su carga de efectos adversos.
Las mutaciones de pérdida de función en SCN8A en ratones conducen a un fenotipo conocido como enfermedad de la placa terminal motora (med) y se vincularon múltiples mutaciones y fenotipos a la región del gen med antes de la identificación del gen SCN8A (Burgess, D. L.et al.,Nat. Genet. (1995), Vol. 10, págs. 461-465). Los ratones con mutaciones en SCN8Amed presentan diversos grados de hipotonía muscular, consistente con el grado de disfunción de la función Na/1.6. Los ratones con la mutación SCN8Amed/j° tienen canales Na/1.6 con una pérdida de función, pero no fenotipo nulo. Los ratones SCN8Amed y SCN8Amed/jo son resistentes a las convulsiones inducidas por ataques químicos (flurotilo, ácido kaínico y picrotoxina) (Martin, M. S.et al.,Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, págs.
2892-2899; Hawkins, N. A.et al.,Neurobiology of Disease (2011), Vol. 41, págs. 655-660; y Makinson, C. D.et al.,Neurobiology of Disease (2014), Vol. 68, págs. 16-25). Curiosamente, cuando los ratones SCN8Amed/jo se cruzan con ratones con mutación SCN1AnuN para producir un ratón heterocigótico tanto para el alelo SCN1AnuN como para el alelo SCN8Amed/j° los ratones mutantes dobles tienen un fenotipo cognitivo y de convulsiones mucho mejor que los que solo tienen una mutación SCN1AnuN (Martin, M. S.et al.,Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, págs. 2892-2899). Estos ratones tienen una tasa de convulsiones espontáneas y muerte similar a la de los ratones de tipo natural, y su umbral de convulsiones tras un ataque químico también está aumentado. Un resultado similar se produce al cruzar ratones con mutaciones de aminoácido de SCN1A (un modelo de GEFS+) y ratones con mutaciones de pérdida de función de SCN8A. Tener un único alelo de SCN8Amed/jo protegía a los ratones del modelo GEFS+ de las convulsiones y la muerte prematura (Hawkins, N. A.et al.,Neurobiology of Disease (2011), Vol. 41, págs. 655-660). La capacidad de la atenuación de SCN8A para mejorar la resistencia a las convulsiones no se limita a las atenuaciones en las que el gen está globalmente ausente durante el desarrollo animal. La atenuación de SCN8A en ratones adultos, ya sea globalmente o específicamente en el hipocampo mediante un enfoque de atenuación inducible por CRE-LOX, también mejoró la resistencia a las convulsiones inducidas eléctrica y químicamente, Makinson, C. D.et al.,Neurobiology of Disease (2014), Vol. 68, págs. 16-25). Estos datos indican que la supresión de la señalización inhibidora causada por la disminución de la corriente de Na/1,1 se puede compensar, al menos en parte, al suprimir la señalización excitatoria a través de la disminución de la corriente de Na/1,6.
El antagonismo de los canales de sodio dependientes del voltaje es el mecanismo más común de los fármacos antiepilépticos (FAE) ampliamente prescritos (Ochoa, J. R.et al.,Sodium Channel Blockers. En: Antiepileptic Drugs (2016 ), Vol. (Benbadis, S., ed) Medscape News & Perspectives). Se cree que la carbamazepina, eslicarbazepina, oxcarbazepina, lacosamida, lamotrigina, fenitoína, rufinamida y zonisamida actúan principalmente bloqueando esa función de los canales de Na»/. A pesar del supuesto mecanismo de acción, estos fármacos son relativamente promiscuas. Bloquean indistintamente todas las isoformas del canal Na/, por lo que cabría esperar que el bloqueo de Na/1.1 sea proconvulsivo. El bloqueo de Na/1.6, y quizás de Na/1.2, sería anticonvulsivo. Además de los canales de sodio, estos compuestos también bloquean otras dianas, incluyendo los canales de calcio dependientes del voltaje. Se espera que los antagonistas selectivos de Na/ que prescindan de Na/1.1 y de otros receptores no diana mejoren tanto la eficacia como el índice terapéutico en relación con los fármacos que bloquean las Na/ actualmente disponibles.
Por lo tanto, existe una necesidad médica no cubierta de tratar la epilepsia y otros estados patológicos asociados a Na/1.6 de forma eficaz y sin efectos secundarios adversos debidos al bloqueo de otros canales de sodio, tales como Na/1.1 y/o Na/1.5. La presente invención proporciona métodos para satisfacer estas necesidades fundamentales.
El documento US 2014/0045862 A1 (Daiichi Sankyo Company, Limited; 13 de febrero de 2014) describe derivados de cicloalcano como agentes terapéuticos y/o agentes preventivos para el dolor o para una enfermedad asociada al canal de sodio.
El documento WO 2010/079443 A1 (Pfizer Ltd.et al.;15 de julio de 2010) describe derivados de sulfonamida y su uso para tratar el dolor.
El documento WO 2014/061970 A1 (Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd.; 24 de abril de 2014) describe bloqueadores del canal de sodio, en particular bloqueadores de Na/1.7, para su uso para tratar el dolor, por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor posoperatorio, migraña, artralgia, neuropatía, lesión nerviosa, neuropatía diabética, enfermedad neuropática, epilepsia, arritmia, miotonía, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia urinaria, dolor visceral, depresión, eritromelalgia o trastorno de dolor extremo paroxístico (PEPD).
El documento WO 2004/092123 A2 (Microbia, Inc.; 28 de octubre de 2004) describe agentes antifúngicos que son inhibidores de la invasión fúngica de heterociclo nitrogenado.
El documento WO 2013/064983 A1 (Xenon Pharmaceuticals Inc.; 10 de mayo de 2013) describe compuestos de bencenosulfonamida para tratar enfermedades o afecciones mediadas por el canal de sodio, tales como el dolor. Wuet al.,J. Med. Chem., 24 de febrero de 2017, vol. 60, n.° 6, págs. 2513-2525, describe bencenosulfonamidas de ciclohexilamina y piperidina como inhibidores de Na>/1.7 para tratar el dolor.
El documento US 2010/0267782 A1 (Icagen Inc.; 21 de octubre de 2010) describe aril sulfonamidas que son útiles para tratar enfermedades tales como dolor y dolor crónico, en particular dolor neuropático o inflamatorio, inhibiendo el flujo del ion sodio a través de los canales de sodio dependientes del voltaje.
El documento WO 2009/012242 A2 (Icagen Inc.; 22 de enero de 2009) describe sulfonamidas sustituidas para su uso para tratar trastornos del sistema nervioso central o periférico tales como dolor y dolor crónico, en particular dolor neuropático o inflamatorio, inhibiendo el flujo del ion sodio a través de los canales de sodio dependientes del voltaje. El documento WO 2016/177340 A1 (Shanghai Haiyan Pharm. Tech. Co., Ltd.; 10 de noviembre de 2016) describe derivados de bencenosulfonamida sustituidos.
El documento US 2014/0256736 A1 (Xenon Pharmaceuticals Inc.; 11 de septiembre de 2014) describe biaril éter sulfonamidas para tratar y/o prevenir una enfermedad o afección mediada por el canal de sodio tal como dolor. Fockenet al.,ACS Med. Chem. Lett., 10 de marzo de 2016, vol. 7, n.° 3, págs. 277-282, describe aril sulfonamidas como inhibidoras de Na/1.7 y si efecto analgésicoin vivo.
El documento US 2014/0315878 A1 (Pfizer Ltd.; 23 de octubre de 2014) describe inhibidores de URAT-1 de sulfonamida y su uso en los métodos de tratamiento.
El documento US 2014/0315993 A1 (Pfizer Ltd.; 23 de octubre de 2014) describe inhibidores de URAT-1 de sulfonamida y su uso en los métodos de tratamiento.
El documento WO 2015/099841 A1 (Purdue Pharma L.P.; 02 de julio de 2015) describe indazoles que son bloqueadores de los canales de sodio dependientes del voltaje y su uso para tratar un trastorno que responde al bloqueo de los canales de sodio, por ejemplo el dolor.
El documento WO 2017/165204 A1 (Merck Sharp & Dohme Corp.; 28 de septiembre de 2017) describe compuestos de N1-fenilpropan-1,2-diamina como inhibidores de los canales de sodio encontrados en las neuronas periféricas y simpáticas, y su uso en métodos para tratar el dolor, por ejemplo, dolor crónico, tos o trastornos de picazón.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de bencenosulfonamida y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la actividad de los canales de sodio dependientes del voltaje, en particular, la actividad de Nav1.6, tales como epilepsia y/o trastorno de crisis epiléptica.
Un primer aspecto de la invención es un compuesto que se selecciona entre:
4-((2-(azet¡d¡n-1-¡lmetil)benc¡l)am¡no)-5-cloro-2-fluoro-A/-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-((2-((2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6-fluorobencil)amino)-2,6-difluoro-W-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida;
4-((2-((3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)-6-fluorobencil)amino)-2,6-difluoro-A/-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 4-((2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobencil)amino)-2,6-difluoro-W-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)bencil)amino)-2,6-difluoro-W-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida;
(S)-4-((2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorobencil)amino)-2,6-difluoro-W-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida;
4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorobencil)amino)-2,6-difluoro-W-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida;
2,3-difluoro-4-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)amino)-W-(isoxazol-3-il)bencenosulfonamida;
4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)bencil)amino)-2,6-difluoro-3-metil-W-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida y 2,6-difluoro-4-((2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)metil)bencil)amino)-A/-(isoxazol-3-il)bencenosulfonamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto es:
4-((2-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡l)am¡no)-5-doro-2-fluoro-A/-(t¡azol-4-il)bencenosulfonam¡da,
o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En una real¡zac¡ón, el compuesto es:
4-((2-((2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)met¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da,
o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En una real¡zac¡ón, el compuesto es:
4-((2-((3-azab¡ddo[3.1.0]hexan-3-¡l)met¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-A/-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da, o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En una real¡zac¡ón, el compuesto es:
4-((2-((terc-but¡l(met¡l)am¡no)met¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da, o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En una real¡zac¡ón, el compuesto es:
4-((2-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da,
o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En una real¡zac¡ón, el compuesto es:
(S)-4-((2-(1-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da,
o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En una real¡zac¡ón, el compuesto es:
4-((2-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)-3,6-d¡fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da,
o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En una real¡zac¡ón, el compuesto es:
2,3-d¡fluoro-4-((2-fluoro-6-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡l)am¡no)-W-(¡soxazol-3-¡l)bencenosulfonam¡da,
o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En una real¡zac¡ón, el compuesto es:
4-((2-((2,2-d¡met¡lazet¡d¡n-1-¡l)met¡l)benc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-3-met¡l-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da, o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En una real¡zac¡ón, el compuesto es:
2,6-d¡fluoro-4-((2-fluoro-6-((3-fluoro-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)met¡l)benc¡l)am¡no)-A/-(¡soxazol-3-¡l)bencenosulfonam¡da, o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
Un segundo aspecto de la ¡nvenc¡ón es una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable y un compuesto del pr¡mer aspecto, o una sal farmacéut¡camente aceptable o solvato del m¡smo.
Un tercer aspecto de la ¡nvenc¡ón es un compuesto del pr¡mer aspecto, o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para su uso en terap¡a.
Un cuarto aspecto de la ¡nvenc¡ón es un compuesto del pr¡mer aspecto, o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una afecc¡ón asoc¡ada con la act¡v¡dad de Nav1.6 en un mamífero, en donde la enfermedad o afecc¡ón es ep¡leps¡a y/o trastorno de cr¡s¡s ep¡lépt¡ca.
Breve descripción de la invención
Los compuestos según se han descr¡to anter¡ormente, o en forma de sales farmacéut¡camente aceptables o solvatos de los m¡smos, son út¡les para tratar enfermedades o afecc¡ones asoc¡adas con los canales de sod¡o depend¡entes del voltaje, preferentemente Nav1.6. Preferentemente, los compuestos descritos en el presente documento son inhibidores de Nav1.6. Más preferentemente, los compuestos descritos en el presente documento muestran selectividad para la inhibición de Nav1.6 en comparación con la inhibición de Nav1.5 y/o Nav1.1. Sin desear ceñirse a teoría alguna, se cree que dicha selectividad reduce de manera ventajosa cualquier efecto secundario que se pueda asociar con la inhibición de Nav1.5 y/o Nav1.1. Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta memoria descriptiva deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para tratar el cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
En el presente documento se describen también composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según se ha descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En el presente documento se describen también métodos para tratar la epilepsia y/o el trastorno de crisis epiléptica en un mamífero, preferentemente un ser humano, en donde los métodos comprenden la administración al mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, como se ha indicado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se describe también un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en un mamífero, donde la activación o hiperactividad de Nav1.6 está implicada en la enfermedad, afección o trastorno, en donde el método comprende administrar al mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, como se ha indicado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, como se ha indicado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se describen en el presente documento métodos para tratar o mejorar, pero no prevenir, epilepsia y/o trastorno de crisis epiléptica en un mamífero, en donde los métodos comprenden la administración al mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, como se ha indicado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, como se ha indicado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se describe en el presente documento terapia farmacéutica en combinación con uno o más de otros compuestos descritos en el presente documento o una o más de otras terapias aceptadas o como cualquier combinación de las mismas, para aumentar la potencia de una terapia farmacológica presente o futura o para reducir los acontecimientos adversos asociados a la terapia aceptada. También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que combina los compuestos descritos en el presente documento con terapias establecidas o futuras para las indicaciones enumeradas en el presente documento.
También se describen en el presente documento métodos para inhibir de forma selectiva un primer canal de sodio dependiente del voltaje en un mamífero sobre un segundo canal de sodio dependiente del voltaje, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad inhibidora de un compuesto descrito en el presente documento, como se ha indicado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora de un compuesto descrito en el presente documento, como se ha indicado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se describe en el presente documento el uso de los compuestos descritos en el presente documento, como se ha indicado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o el uso de una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto descrito en el presente documento, como se ha indicado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la actividad de un canal de sodio activada por voltaje, preferentemente Nav1.6, en un mamífero y preferentemente, en donde la enfermedad o afección es epilepsia y/o trastorno de crisis epiléptica.
Descripción detallada
Definiciones
También se describen en el presente documento todos los compuestos farmacéuticamente aceptables según se describen en el presente documento que están marcados isotópicamente teniendo uno o más átomos sustituidos con un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos divulgados incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. Estos compuestos radiomarcados podrían ser útiles para ayudar a determinar o medir la efectividad de los compuestos, caracterizando, por ejemplo, el sitio o modo de acción de los canales de sodio, o la afinidad de unión a un sitio de acción farmacológicamente importante de los canales de sodio. Ciertos compuestos marcados isotópicamente descritos en el presente documento, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección sencillos.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semividain vivoo menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. En una realización, los compuestos descritos en el presente documento se enriquecen con deuterio. Dichos compuestos deuterados se pueden conseguir mediante métodos conocidos por un experto en la materia, tales como intercambiando protones con deuterio o sintetizando la molécula con materiales de partida enriquecidos.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato. Los compuestos marcados con isótopos descritos en el presente documento generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones según se indica a continuación, usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
También se describen en el presente documento productos metabólicosin vivode los compuestos divulgados. Dichos productos pueden ser el resultado de, por ejemplo, oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procedimientos enzimáticos. Por consiguiente, también se describen en el presente documento compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto descrito en el presente documento con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Habitualmente dichos productos se identifican administrando un compuesto radiomarcado descrito en el presente documento en una dosis detectable a un animal, tal como una rata, ratón, cobaya, mono o a un ser humano, dejando tiempo suficiente para que produzca el metabolismo y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
"Mamífero" incluye seres humanos y tanto animales domésticos tales como animales de laboratorio y mascotas, (por ejemplo, gatos, perros, cerdos, ganado vacuno, ovejas, cabras, caballos, conejos) como animales no domésticos tales como animales salvajes y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o la circunstancia que se describen a continuación pueden suceder o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o dicha circunstancia sucede y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar o no estar sustituido y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución ("no sustituido"). Cuando un grupo funcional se describe como "opcionalmente sustituido", y a su vez, los sustituyentes del grupo funcional también están "opcionalmente sustituidos", etc., a efectos de la presente divulgación, dichas iteraciones se limitan a cinco, preferentemente dichas iteraciones se limitan a dos.
Un "vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, agente de deslizamiento, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente de dispersión, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente o emulgente que se haya aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en seres humanos o animales domésticos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácidos y de bases.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de ninguna otra manera, y que se forman con ácidos inorgánicos, tales como, pero que no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como, pero no limitados a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1,2disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxoglutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico y similares.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Son sales inorgánicas preferidas las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que incluyen las aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, /V-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Son bases orgánicas particularmente preferidas isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
A menudo las cristalizaciones producen un solvato de un compuesto descrito en el presente documento. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto descrito en el presente documento con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso, el solvato puede ser un hidrato. Como alternativa, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en forma de un hidrato, que incluye un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las formas solvatadas correspondientes. Un compuesto descrito en el presente documento puede ser un solvato verdadero, mientras que en otros casos, un compuesto descrito en el presente documento puede simplemente retener agua adventicia o ser una mezcla de agua más algo de disolvente adventicio.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto descrito en el presente documento y un medio generalmente aceptado en la materia para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Dicho medio incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para este fin.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que, cuando se administra a un mamífero, preferentemente un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define a continuación, de una enfermedad o afección mediada por un canal de sodio en el mamífero, preferentemente un ser humano. La cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la afección y su gravedad, la forma de administración y la edad del mamífero a tratar, pero el experto habitual en la materia la puede determinar de forma rutinaria, teniendo en consideración su propio conocimiento y la presente divulgación.
"Tratar" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, incluye el tratamiento de la enfermedad o afección de interés en un mamífero, preferentemente un ser humano, que tenga la enfermedad o afección de interés, e incluye:
(a) prevenir la aparición de la enfermedad o afección en un mamífero, en particular, cuanto dicho mamífero está predispuesto a la afección pero aún no se ha diagnosticado que la tenga;
(b) inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener su desarrollo;
(c) aliviar (o mejorar) la enfermedad o afección, es decir, causar la regresión de la enfermedad o afección; o (d) aliviar (o mejorar) los síntomas procedentes de la enfermedad o afección, por ejemplo, aliviar la epilepsia sin dirigirse a la enfermedad o afección subyacente.
Como se usa en el presente documento, los términos "enfermedad" y "afección" se pueden usar indistintamente o pueden ser diferentes en que la enfermedad o afección particular puede no tener un agente causal conocido (de modo que la etiología aún no se haya resuelto) y por lo tanto aún no se reconoce como enfermedad sino solo como una afección o síndrome indeseable, en donde los clínicos han identificado un conjunto de síntomas más o menos específico.
Los compuestos descritos en el presente documento o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden, por lo tanto, dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como(R)o (S)- o, como (D)- o (L)-para aminoácidos. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)- o (D)- y (L)- se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolver usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. Del mismo modo, se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto constituido por los mismos átomos unidos mediante los mismos enlaces, pero que tiene estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluyen enantiómeros, que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superponibles entre sí. Véase, por ejemplo, Smith, M.B. y J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a edición (Wiley, 2007), para una descripción detallada de la estructura y propiedades de los enantiómeros y estereoisómeros.
Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de un protón desde un átomo de una molécula hasta otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
El uso de paréntesis y corchetes en los grupos sustituyentes se utiliza en el presente documento para conservar el espacio. Por consiguiente, el uso de paréntesis en un grupo sustituyente indica que el grupo encerrado dentro de los paréntesis está unido directamente al átomo que precede al paréntesis. El uso de corchetes en un grupo sustituyente indica que el grupo encerrado dentro de los corchetes está también unido directamente al átomo que precede al paréntesis.
El protocolo de denominación química y los diagramas de estructura usados en el presente documento son una forma modificada del sistema de nomenclatura de la I.U.P.A.C., usando el programa informático ChemBioDraw Ultra, versión 14.0, en donde los compuestos descritos en el presente documento se denominan en el presente documento como derivados de una estructura de núcleo central, por ejemplo, la estructura bencenosulfonamida. Para los nombres químicos complejos empleados en el presente documento, un grupo sustituyente se nombra antes del grupo al que se une. Por ejemplo, ciclopropiletilo comprende una cadena principal de etilo con un sustituyente ciclopropilo. En los diagramas estructurales químicos, todos los enlaces se identifican, excepto algunos átomos de carbono, que se supone que están unidos a suficientes átomos de hidrógeno para completar la valencia.
"Enantiómeros" se refiere a moléculas asimétricas que pueden existir en dos formas isoméricas diferentes que tienen diferentes configuraciones en el espacio. Otros términos usados para designar o referirse a los enantiómeros incluyen "estereoisómeros" (debido al reordenamiento o estereoquímica diferente alrededor del centro quiral; aunque todos los enantiómeros son estereoisómeros, no todos los estereoisómeros son enantiómeros) o "isómeros ópticos" (debido a la actividad óptica de los enantiómeros puros, que es la capacidad de los distintos enantiómeros puros para rotar el plano de luz polarizada en diferentes direcciones).
Las denominaciones "R" y "S", para la configuración absoluta de un enantiómero descrito en el presente documento pueden aparecer como un prefijo o como un sufijo en el nombre del compuesto; pueden estar o no separadas del nombre del enantiómero por un guion; pueden estar o no estar entre guiones; y pueden o no estar incluidas entre paréntesis.
Siguiendo la práctica de descripción bibliográfica química habitual, y como se usa en esta memoria descriptiva, un enlace totalmente sólido, como el ilustrado en la parte superior de la estructura (A) y un enlace totalmente discontinuo, como el ilustrado en la estructura a modo de ejemplo (A) a continuación, significan que los sustituyentes están en una configuración trans con respecto al plano del anillo:
Del mismo modo, los enlaces en las estructuras a modo de ejemplo (Aa) y (Ab) siguientes están en una configuración cis con respecto al plano del anillo:
Siguiendo la práctica de descripción bibliográfica química habitual, y como se usa en esta memoria descriptiva, un enlace de cuña sólida, como el ilustrado a continuación en la estructura (B), significa que el sustituyente unido al anillo mediante este enlace, en este caso el sustituyente R30, está por encima del plano del anillo según se ilustra sobre la página en una representación bidimensional y un enlace de cuña discontinua, como el ilustrado a continuación en la estructura (B), significa que el sustituyente unido al anillo mediante este enlace, en este caso el sustituyente R31, está por debajo del plano del anillo según se muestra sobre la página en una representación bidimensional;
Siguiendo la práctica de descripción bibliográfica química habitual, y como se usa en esta memoria descriptiva, un enlace ondulado, como el ilustrado a continuación en la estructura (C), indica que el sustituyente, en este caso el sustituyente R30, está bien por debajo o bien por encima del plano del anillo:
"Resolución" o "resolver", cuando se usa en referencia a un compuesto racémico o una mezcla de un compuesto descrito en el presente documento, se refiere a la separación del compuesto racémico o una mezcla racémica en sus dos formas enantioméricas (es decir, (+) y (-); formas (R) y (S)).
"Exceso enantiomérico" o "ee", como se usa en el presente documento, se refiere a un producto en donde un enantiómero está presente en exceso del otro, y se define como la diferencia absoluta en la fracción molar de cada enantiómero. Habitualmente el exceso enantiomérico se expresa en forma de porcentaje de un enantiómero presente en una mezcla en relación con el otro enantiómero. Para los fines de esta divulgación, el enantiómero (S) de un compuesto preparado por los métodos divulgados en el presente documento se considera que está "sustancialmente libre" del enantiómero (R) correspondiente cuando el enantiómero (S) está presente en un exceso enantiomérico de más del 80 %, preferentemente más del 90 %, más preferentemente más del 95 % y lo más preferentemente más del 99 %.
El protocolo de denominación química y los diagramas de estructura usados en el presente documento son una forma modificada del sistema de nomenclatura de la I.U.P.A.C., usando el programa informático ChemBioDraw Ultra, versión 14.0, en donde los compuestos descritos en el presente documento se denominan en el presente documento como derivados de una estructura de núcleo central, por ejemplo, la estructura bencenosulfonamida. Para los nombres químicos complejos empleados en el presente documento, un grupo sustituyente se nombra antes del grupo al que se une. Por ejemplo, ciclopropiletilo comprende una cadena principal de etilo con un sustituyente ciclopropilo. En los diagramas estructurales químicos, todos los enlaces se identifican, excepto algunos átomos de carbono, que se supone que están unidos a suficientes átomos de hidrógeno para completar la valencia.
ALGUNAS REALIZACIONES
También se describe en el presente documento un método para usar los compuestos descritos en el presente documento como patrones o controles en ensayosin vitrooin vivopara determinar la eficacia de los compuestos evaluados para modular los canales de sodio dependientes de voltaje.
También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto como se ha descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
También se describe en el presente documento un método para tratar una enfermedad o una afección asociada con la actividad de Na^1.6 en un mamífero, en donde la enfermedad o afección es epilepsia y/o trastorno de crisis epiléptica, y en donde el método comprende administrar al mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se ha descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realización, la epilepsia o trastorno de crisis epiléptica se selecciona entre epilepsia fotosensible, síncope autoinducido, epilepsia intratable, síndrome de Angelman, epilepsia rolándica benigna, trastorno de CDKL5, epilepsia de ausencia infantil y juvenil, síndrome de Dravet, epilepsia del lóbulo frontal, síndrome de deficiencia de Glut1, hamartoma hipotalámico, espasmos infantiles/síndrome de West, epilepsia mioclónica juvenil, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), epilepsia con ausencias mioclónicas, síndrome de Ohtahara, síndrome de Panayiotopoulos, epilepsia PCDH19, epilepsias mioclónicas progresivas, síndrome de Rasmussen, síndrome del cromosoma 20 en anillo, epilepsias reflejas, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia mioclónica progresiva de Lafora, síndromes neurocutáneos, complejo de esclerosis tuberosa, encefalopatía epiléptica infantil precoz, encefalopatía epiléptica de inicio temprano, epilepsia generalizada con crisis febriles , síndrome de Rett, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, autismo, ataxia, hipotonía y discinesia paroxística.
En una realización de esta realización, la epilepsia o trastorno de crisis epiléptica se selecciona entre síndrome de Dravet, espasmos infantiles/síndrome de West, epilepsia del lóbulo temporal, síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), epilepsia generalizada con crisis febriles y encefalopatía epiléptica infantil precoz.
También se describe en el presente documento un método para disminuir el flujo de iones a través de Nav1.6 en una célula de mamífero, en donde el método comprende poner en contacto la célula con un compuesto, como se ha descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
También se describe en el presente documento un método para inhibir de manera selectiva un primer canal de sodio dependiente del voltaje sobre un segundo canal de sodio dependiente del voltaje en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad moduladora de un compuesto como se ha descrito anteriormente; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el primer canal de sodio dependiente del voltaje es Nav1.6.
En otra realización, el primer canal de sodio dependiente del voltaje es Nav1.6 y el segundo canal de sodio dependiente del voltaje es Nav1.5.
En otra realización, el primer canal de sodio dependiente del voltaje es Nav1.6 y el segundo canal de sodio dependiente del voltaje es Nav1.1.
Las realizaciones específicas de los compuestos descritos en el presente documento se describen con más detalle a continuación en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento y en los ejemplos.
UTILIDAD Y PRUEBAS DE LOS COMPUESTOS DESCRITOS EN EL PRESENTE DOCUMENTO
Los compuestos descritos en el presente documento modulan, preferentemente inhiben, el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente del voltaje, preferentemente Nav1.6, en un mamífero, especialmente en un ser humano. Cualquier modulación de este tipo, ya sea inhibición parcial o completa o prevención del flujo de iones, a veces se denomina en el presente documento como "bloqueadora" y los compuestos correspondientes "bloqueadores" o "inhibidores". En general, los compuestos descritos en el presente documento modulan la actividad de un canal de sodio dependiente del voltaje posteriormente al inhibir la actividad dependiente del voltaje del canal de sodio, y/o reducen o previenen el flujo de iones de sodio a través de una membrana celular al prevenir la actividad del canal de sodio tal como el flujo de iones.
Los compuestos descritos en el presente documento inhiben el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente del voltaje, preferentemente Nav1.6. Los compuestos descritos en el presente documento son modificadores dependientes del estado o de la frecuencia del canal de sodio, que tienen una baja afinidad por el estado de reposo/cerrado y una alta afinidad por el estado inactivado. Es probable que estos compuestos interactúen con sitios superpuestos situados en la cavidad interna del poro conductor de sodio del canal, de forma similar a la descrita para otros bloqueadores de canales de sodio dependientes del estado (Cestéle, S.,et al., op. cit.).También es probable que estos compuestos interactúen con sitios fuera de la cavidad interna y tengan efectos alostéricos sobre la conducción de iones de sodio a través del poro del canal.
Cualquiera de estas consecuencias puede ser, a la larga, responsable del beneficio terapéutico general proporcionado por estos compuestos.
En consecuencia, los compuestos descritos en el presente documento son inhibidores de los canales de sodio dependientes del voltaje, preferentemente inhibidores de Na/I.6, y por lo tanto son útiles para tratar enfermedades y afecciones, preferentemente la epilepsia y/o el trastorno convulsivo epiléptico, en mamíferos, preferentemente seres humanos, y otros organismos, incluidas todas aquellas enfermedades y afecciones humanas que son el resultado de una actividad biológica aberrante del canal de sodio dependiente del voltaje, preferentemente la actividad aberrante de Nav1.6, o que pueden mejorarse mediante la modulación de la actividad biológica del canal de sodio dependiente del voltaje. En particular, los compuestos descritos en el presente documento, es decir, expuestos anteriormente en el sumario de la invención; son útiles para tratar enfermedades y afecciones en mamíferos, preferentemente seres humanos, que son el resultado de una actividad biológica aberrante de Nav1.6 dependiente del voltaje o que pueden mejorarse mediante la modulación, preferentemente la inhibición, de la actividad biológica de Nav1.6. Preferentemente, los compuestos descritos en el presente documento inhiben selectivamente Na/I.6 frente a Nav1.5 y/o Na/I.1.
Como se define en el presente documento, una enfermedad, trastorno o afección asociado con la actividad de Nav1.6
I2
incluye, aunque no de forma limitativa, epilepsia y/o trastorno convulsivo epiléptico. Dichos trastornos de epilepsia y/o ataques epilépticos incluyen, pero sin limitación, epilepsia fotosensible, síncope autoinducido, epilepsia intratable, síndrome de Angelman, epilepsia rolándica benigna, trastorno de CDKL5, epilepsia con ausencias infantil y juvenil, síndrome de Dravet, epilepsia del lóbulo frontal, síndrome de deficiencia de Glut1, hamartoma hipotalámico, espamos infantiles/ síndrome de West, epilepsia mioclónica juvenil, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Lennox-Gastaut (SGL), epilepsia con ausencias mioclónicas, síndrome de Ohtahara, síndrome de Panayiotopoulos, epilepsia PCDH19, epilepsias mioclónicas progresivas, síndrome de Rasmussen, síndrome del cromosoma 20 en anillo, epilepsias reflejas, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia mioclónica progresiva de Lafora, síndromes neurocutáneos, complejo de esclerosis tuberosa, encefalopatía epiléptica infantil precoz, encefalopatía epiléptica de aparición precoz, epilepsia generalizada con crisis febriles , síndrome de Rett, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, autismo, ataxia, hipotonía y discinesia paroxística.
Por consiguiente, en el presente documento, se describen compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la actividad de Na>/1,6 en un mamífero, preferentemente un ser humano, mediante la administración al mamífero, preferentemente el ser humano, en necesidad de dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento.
El valor general de los compuestos descritos en el presente documento en la inhibición del flujo de iones de Na/1.6 puede determinarse utilizando los ensayos que se describen más adelante en la sección de Ensayos biológicos. Como alternativa, el valor general de los compuestos en el tratamiento de afecciones y enfermedades en seres humanos puede establecerse en modelos animales convencionales de la industria para demostrar la eficacia de los compuestos en el tratamiento de la epilepsia y/o el trastorno de ataques epilépticos. Se han desarrollado modelos animales de afecciones epilépticas humanas que provocan déficits sensoriales reproducibles durante un período de tiempo sostenido que puede evaluarse mediante pruebas sensoriales.
Por ejemplo, se han desarrollado muchos modelos de roedores para evaluar la propensión a sufrir convulsiones o actividad epileptiforme (Klein, B. R.etal.,(2016), "Models Currently in Active Use". En: Epilepsy Therapy Screening Program, Vol. 2016, National Institute of Neurological Disorders and Stroke). Entre ellos se incluyen los ataques químicos o eléctricos agudos que inducen convulsiones, así como ataques químicos o genéticos crónicos que crean animales propensos a las convulsiones. Estos modelos se pueden utilizar para determinar la capacidad relativa de un compuesto para promover o prevenir la actividad convulsiva. El ensayo de máxima convulsión por electrochoque (MES) y el ensayo de convulsión psicomotora de 6 hercios (6 Hz) son dos ejemplos de ensayos de convulsiones por ataque agudo utilizados para evaluar las intervenciones anticonvulsivas. (Suzuki, F.et al.,Neuroscience (1995), Vol.
64, págs. 665-674; Barton, M. E.et al.,Epilepsy Research (2001), Vol. 47, págs. 217-227). Ambos ensayos implican un ataque eléctrico aplicado con electrodos colocados en las córneas o las orejas para provocar una convulsión aguda. Las convulsiones agudas también pueden inducirse químicamente, por ejemplo, mediante la administración del compuesto de éter proconvulsivo flurotilo (Makinson, C. D.et al.,Exp. Neurol. (2016), Vol. 275, Pt 1, págs. 46-58).
Las epilepsias genéticas se han relacionado con muchos genes distintos, incluidos múltiples genes de los canales de sodio dependientes del voltaje. Se pueden crear ratones genéticamente modificados que porten mutaciones identificadas en pacientes humanos. En algunos casos, estas modificaciones genéticas dan lugar a animales que se comportan de manera muy similar a los pacientes humanos en quienes se identificaron inicialmente las variaciones genéticas. Se pueden utilizar ratones mutantes para probar intervenciones anticonvulsivas. Tales experimentos pueden consistir en la prevención de crisis espontáneas o en el uso de estímulos que provoquen crisis similares a los empleados en ratones de tipo natural. Los modelos animales de la encefalopatía epiléptica infantil precoz 6 (EIEE6), también conocida como epilepsia mioclónica grave de la infancia o síndrome de Dravet, se han creado mutando el gen SCN1A, que codifica el canal de sodio dependiente del voltaje de Nav1.1 (Yu, FHet al.,Nat. Neurosci. (2006), Vol. 9, págs. 1142-1149). También se han creado modelos de EIEE13 mutando el gen SCN6A que codifica el canal de sodio dependiente del voltaje de Nav1.6 (Wagnon, J. L.et al.,Human Molecular Genetics(2014)). Ambas cepas de ratones brindan la oportunidad de evaluar posibles intervenciones terapéuticas que podrían resultar útiles en poblaciones de pacientes clínicos (Martin, M. S.et al.,J. Biol. Chem. (2010), Vol. 285, págs. 9823-9834; y Martin, M. S.et al.,Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, págs. 2892-2899).
La presente divulgación proporciona fácilmente muchos medios diferentes para la identificación de agentes inhibidores de Na^1.6 que son útiles como agentes terapéuticos. La identificación de inhibidores de Nav1.6 se puede evaluar utilizando una variedad de ensayosin vitroein vivo,p. ej., midiendo la corriente, midiendo el potencial de membrana, midiendo el flujo de iones, (por ejemplo, sodio o guanidinio), midiendo la concentración de sodio, midiendo segundos mensajeros y niveles de transcripción, y utilizando, por ejemplo, colorantes sensibles al voltaje, trazadores radiactivos y electrofisiología de pinzamiento zonal.
Uno de tales protocolos implica la detección de agentes químicos para determinar su capacidad para modular la actividad de un canal de sodio, identificándolo así como un agente modulador.
Un ensayo típico descrito en Beanet al.,J. General Physiology (1983), 83:613-642, y Leuwer, M.,et al.,Br. J.
Pharmacol (2004), 141(1):47-54, utiliza técnicas de pinzamiento zonal para estudiar el comportamiento de los canales. Tales técnicas son conocidas por los expertos en la materia y pueden desarrollarse, utilizando tecnologías actuales, en ensayos de rendimiento bajo o medio para evaluar la capacidad de los compuestos para modular el comportamiento del canal de sodio.
El rendimiento de los compuestos de prueba es una consideración importante en la elección del ensayo de detección que se utilizará. En algunas estrategias, donde se probarán cientos de miles de compuestos, no es deseable utilizar medios de bajo rendimiento. En otros casos, sin embargo, el bajo rendimiento es satisfactorio para identificar diferencias importantes entre un número limitado de compuestos. A menudo será necesario combinar tipos de ensayos para identificar compuestos moduladores de canales de sodio específicos.
Los ensayos electrofisiológicos que utilizan técnicas de pinzamiento zonal se aceptan como métodos de referencia para la caracterización detallada de las interacciones de los compuestos del canal de sodio, y como se describe en Beanet al., op. cit.y Leuwer, M.,et al., op. cit.Existe un método de detección manual de bajo rendimiento (LTS) que puede comparar de 2 a 10 compuestos por día; un sistema desarrollado recientemente para la detección automatizada de rendimiento medio (MTS) de 20 a 50 pinzamientos (es decir, compuestos) por día; y una tecnología de Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA) que permite la detección automatizada de alto rendimiento (HTS) en 1000-3000 pinzamientos (es decir, compuestos) por día.
Un sistema automatizado de pinzamiento zonal utiliza tecnología de electrodos planares para acelerar la tasa de descubrimiento de fármacos. Los electrodos planares son capaces de conseguir sellados de alta resistencia y adhesión celular, seguidos de registros estables y de bajo ruido de células enteras, comparables a los registros convencionales. Un instrumento adecuado es el PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Union City, CA). Una variedad de estirpes celulares y técnicas de cultivo, que incluyen células adherentes, así como células que crecen espontáneamente en suspensión, se clasifican según la tasa de éxito del sellado y la estabilidad. Las células inmortalizadas (por ejemplo, HEK y CHO) que expresan de manera estable altos niveles del canal de iones de sodio relevante se pueden adaptar a cultivos en suspensión de alta densidad.
Se pueden seleccionar otros ensayos que permitan al investigador identificar compuestos que bloquean estados específicos del canal, tales como el estado abierto, el estado cerrado o el estado de reposo, o que bloquean la transición de abierto a cerrado, de cerrado a reposo o de reposo a abierto. Los expertos en la materia están generalmente familiarizados con tales ensayos.
También se encuentran disponibles ensayos de unión. Los diseños incluyen ensayos de unión basados en filtros radiactivos tradicionales o el sistema fluorescente confocal disponible en el grupo de empresas Evotec OAI (Hamburgo, Alemania), siendo ambos HTS.
También se pueden utilizar ensayos de flujo radiactivo. En este ensayo, los canales se estimulan para ser abiertos con veratridina o aconitina y se mantienen en un estado abierto estabilizado con una toxina, y los bloqueadores de canales se identifican por su capacidad para prevenir la entrada de iones. El ensayo puede utilizar iones de guanidinio radiactivos 22[Na] y 14[C] como trazadores. Las placas FlashPlate y Cytostar-T en células vivas evitan las etapas de separación y son adecuadas para HTS. La tecnología de placas de centelleo también ha hecho avanzar este método hasta lograr su idoneidad para HTS. Debido a los aspectos funcionales del ensayo, el contenido de la información es razonablemente bueno.
Otro formato mide la redistribución del potencial de membrana utilizando el kit de potencial de membrana del sistema FLIPR (HTS) disponible en Molecular Dynamics (una división de Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Este método se limita a cambios lentos del potencial de membrana. Se pueden generar algunos problemas debido al fondo fluorescente de los compuestos. Los compuestos de prueba también pueden influir directamente en la fluidez de la membrana celular y conducir a un aumento de las concentraciones de colorante intracelular. Aun así, debido a los aspectos funcionales del ensayo, el contenido de la información es razonablemente bueno.
Se pueden utilizar colorantes de sodio para medir la velocidad o cantidad de entrada de iones de sodio a través de un canal. Este tipo de ensayo proporciona un contenido de información muy alto sobre posibles bloqueadores de canales. El ensayo es funcional y mediría la entrada de Na+ directamente. Se pueden utilizar CoroNa Red, SBFI y/o verde de sodio (Molecular Probes, Inc. Eugene OR) para medir el influjo de Na; todos son colorantes sensibles al Na. Se pueden utilizar junto con el instrumento FLIPR. El uso de estos colorantes en una cribado no se ha descrito previamente en la bibliografía. Los colorantes de calcio también se pueden utilizar en este formato.
En otro ensayo, los sensores de voltaje basados en FRET se utilizan para medir la capacidad de un compuesto de prueba para bloquear directamente la entrada de Na. Los sistemas HTS disponibles en el mercado incluyen el sistema FRET VIPR™ II (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, una división de Vertex Pharmaceuticals, Inc.) que puede usarse junto con los colorantes de FRET, también disponible en Aurora Biosciences. Este ensayo mide respuestas de menos de un segundo a los cambios del voltaje. No hay ningún requisito para un modificador de la función del canal. El ensayo mide la despolarización y las hiperpolarizaciones, y proporciona resultados ratiométricos para la cuantificación. Una versión de MTS algo menos costosa de este ensayo emplea FLEXstation™ (Molecular Devices Corporation) junto con tintes de FRET de Aurora Biosciences. Otros métodos para probar los compuestos divulgados en el presente documento también son fácilmente conocidos y están disponibles para los expertos en la materia.
Estos resultados proporcionan la base para el análisis de la relación entre la estructura y la actividad (SAR) entre los compuestos de prueba y el canal de sodio. Ciertos sustituyentes en la estructura central del compuesto de prueba tienden a proporcionar compuestos inhibidores más potentes. El análisis de la SAR es una de las herramientas que los expertos en la materia pueden emplear ahora para identificar realizaciones preferidas de los compuestos descritos en el presente documento para su uso como agentes terapéuticos.
Los agentes moduladores así identificados se prueban luego en una variedad de modelosin vivopara determinar si son útiles en el tratamiento de la enfermedad o afección asociada con la actividad del canal de sodio de interés, preferentemente Na>/1.6, con mínimos acontecimientos adversos. Los ensayos descritos a continuación en la sección de Ensayos biológicos son útiles para evaluar la actividad biológica de los presentes compuestos.
Normalmente, la eficacia de un compuesto descrito en el presente documento se expresa por su valor de CI50 ("Concentración inhibidora del 50 %"), que es la medida de la cantidad de compuesto necesaria para lograr una inhibición del 50 % de la actividad del canal de sodio diana durante un período de tiempo específico. Por ejemplo, los compuestos representativos descritos en el presente documento han demostrado una CI50 que varía de menos de 100 nanomolar a menos de 10 micromolar en el ensayo de electrofisiología de Na>/1.6 de pinzamiento zonal de voltaje descrito en el presente documento.
En un uso alternativo, los compuestos descritos en el presente documento se pueden utilizar en estudiosin vitrooin vivocomo agentes de ejemplo con fines comparativos para encontrar otros compuestos también útiles en el tratamiento de, o protección contra, las diversas enfermedades divulgadas en el presente documento.
También se describe en el presente documento la inhibición de la actividad de Na/1.6 en una muestra biológica o en un mamífero, preferentemente un ser humano, método que comprende administrar al mamífero, preferentemente a un ser humano, o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento. La expresión "muestra biológica", como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La inhibición de la actividad de Na>/1.6 en una muestra biológica es útil para una diversidad de fines conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos de dichos fines incluyen, pero sin limitación, el estudio de los canales iónicos de sodio en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de los canales iónicos de sodio.
Los compuestos descritos en el presente documento, como se ha expuesto anteriormente en el sumario de la invención, y/o las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos, expuestos anteriormente en el sumario de la invención, se pueden utilizar en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la actividad del canal de sodio dependiente del voltaje, preferentemente con la actividad Na/1.6, en un mamífero.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y ADMINISTRACIÓN
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos divulgados en el presente documento. También se describe en el presente documento una composición que comprende los compuestos descritos en el presente documento en un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, y en una cantidad eficaz para modular, preferentemente inhibir, el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje para tratar enfermedades mediadas por el canal de sodio, tales como epilepsia y/o crisis epiléptica, cuando se administra a un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferente un paciente humano.
La administración de los compuestos descritos en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica adecuada, puede realizarse mediante cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que sirven para utilidades similares. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden preparar combinando un compuesto descrito en el presente documento con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado, y se pueden formular en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pomadas, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Las vías de administración habituales de dichas composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, oral, tópica, transdérmica, inhalación, parenteral, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. El término "parenteral", como se usa en el presente documento, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se formulan de modo que permitan que los principios activos contenidos en las mismas estén biodisponibles tras la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente tendrán la forma de una o más unidades de dosificación, donde, por ejemplo, un comprimido puede ser una unidad de dosificación individual y un recipiente de un compuesto descrito en el presente documento en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación. Los expertos en esta materia conocen métodos concretos para preparar dichas formas farmacéuticas, o serán evidentes para ellos; por ejemplo, véase The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar una enfermedad o afección de interés según las enseñanzas del presente documento.
Las composiciones farmacéuticas útiles en el presente documento también contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable, que incluye cualquier diluyente o excipiente adecuado, lo que incluye cualquier agente farmacéutico que no induce por sí mismo la producción de anticuerpos perjudiciales para el individuo que recibe la composición, y que se puede administrar sin toxicidad indebida. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, líquidos, tales como agua, solución salina, glicerol y etanol, y similares. Se presenta un análisis exhaustivo de vehículos, diluyentes y otros excipientes farmacéuticamente aceptables en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J., edición actual).
Una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede estar en forma de sólido o líquido. En un aspecto, el o los vehículos están en partículas, de modo que las composiciones están, por ejemplo, en forma de comprimidos o polvo. El o los vehículos pueden ser líquidos, siendo las composiciones, por ejemplo, un jarabe oral, un líquido inyectable o un aerosol, que es útil en, por ejemplo, la administración por inhalación.
Cuando está destinada a administración oral, la composición farmacéutica está preferentemente en forma sólida o líquida, donde las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y en gel, están incluidas dentro de las formas contempladas en el presente documento como un sólido o líquido.
Como una composición sólida para administración oral, la composición farmacéutica se puede formular en un polvo, gránulo, comprimido formado por compresión, píldora, cápsula, goma de mascar, oblea o forma similar. Dicha composición sólida contendrá normalmente uno o más diluyentes inertes o vehículos comestibles. Además, puede estar presente uno o más de los siguientes: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes disgregantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; emolientes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja; y un agente colorante.
Cuando la composición farmacéutica está en forma de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o aceite.
La composición farmacéutica puede estar en forma de un líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser para administración oral o para administración mediante inyección, a modo de dos ejemplos. Cuando está destinada a administración oral, la composición preferida contiene, además de los presentes compuestos, uno o más de un agente edulcorante, conservantes, tinte/colorante y potenciador del sabor. En una composición destinada a administrarse mediante inyección, se pueden incluir uno o más de un tensioactivo, conservante, agente humectante, agente de dispersión, agente de suspensión, tampón, estabilizador y agente isotónico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas descritas en el presente documento, ya sean soluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferentemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites no volátiles tales como mono o diglicéridos sintéticos que pueden actuar como disolvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa. La preparación parenteral puede estar contenida en ampollas, jeringas desechables o viales multidosis hechos de vidrio o plástico. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido. Una composición farmacéutica inyectable es preferentemente estéril.
Una composición farmacéutica líquida descrita en el presente documento pretendida para administración parenteral u oral debería contener una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento de modo que se obtenga una dosis adecuada. Habitualmente, esta cantidad es de al menos el 0,01 % de un compuesto descrito en el presente documento en la composición. Cuando está destinada a administración oral, esta cantidad puede variar para ser entre el 0,1 y aproximadamente el 70 % del peso de la composición. Las composiciones farmacéuticas orales preferidas contienen entre aproximadamente el 4 % y aproximadamente el 50 % de un compuesto descrito en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas preferidas y las preparaciones descritas en el presente documento se preparan de modo que una unidad de dosificación parenteral contiene entre el 0,01 y el 10%en peso del compuesto antes de la dilución.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede estar destinada a administración tópica, en cuyo caso el vehículo puede comprender convenientemente una solución, emulsión, pomada o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes y estabilizantes. Pueden estar presentes agentes espesantes en una composición farmacéutica para la administración tópica. Si está destinada a administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o dispositivo de iontoforesis. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de un compuesto descrito en el presente documento de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 % p/v (peso por unidad de volumen).
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede estar destinada a administración rectal, en forma, por ejemplo, de un supositorio, que se fundirá en el recto y liberará el fármaco. La composición para la administración rectal puede contener una base oleaginosa como excipiente no irritante adecuado. Dichas bases incluyen, sin limitación, lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede incluir diversos materiales, que modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que formen una capa de recubrimiento alrededor de los principios activos. Los materiales que forman la capa de recubrimiento son normalmente inertes y se pueden seleccionar entre, por ejemplo, azúcar, goma laca y otros agentes de recubrimiento entérico. Como alternativa, los principios activos se pueden encerrar en una cápsula de gelatina.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento en forma sólida o líquida puede incluir un agente que se une a un compuesto descrito en el presente documento y ayuda de este modo al suministro del compuesto. Los agentes adecuados que pueden actuar con esta capacidad que incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede consistir en unidades de dosificación que se pueden administrar en forma de aerosol. El término aerosol se usa para referirse a diversos sistemas que varían desde los de naturaleza coloidal a sistemas que consisten en envases presurizados. El suministro puede ser mediante un gas licuado o comprimido o mediante un sistema de bomba adecuado que distribuye los principios activos. Los aerosoles de los compuestos descritos en el presente documento se pueden suministrar en sistemas de una única fase, bifásicos o trifásicos, para administrar el principio o principios activos. El suministro del aerosol incluye el recipiente necesario, activadores, válvulas, recipientes secundarios y similares, que juntos pueden formar un kit. Un experto en la materia, puede determinar sin experimentación indebida los aerosoles preferidos.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden preparar mediante metodología bien conocida en la materia farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica destinada a administrarse mediante inyección se puede preparar combinando un compuesto descrito en el presente documento con agua destilada, estéril, hasta formar una solución. Se puede añadir un tensioactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los tensioactivos son compuestos que interaccionan de forma no covalente con un compuesto descrito en el presente documento de modo que faciliten la disolución o la suspensión homogénea del compuesto en el sistema acuoso de suministro.
Los compuestos descritos en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz, que variará dependiendo de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y duración de acción del compuesto; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el modo y el momento de administración; la tasa de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad del trastorno o la afección particular; y el sujeto que se somete a terapia. En general, una dosis diaria terapéuticamente eficaz es (para un mamífero de 70 kg) de aproximadamente 0,001 mg/kg (es decir, 0,07 mg) a aproximadamente 100mg/kg (es decir, 7,0 g); preferentemente una dosis terapéuticamente eficaz es (para un mamífero de 70 kg) de aproximadamente 0,01 mg/kg (es decir, 0,7 mg) a aproximadamente 50 mg/kg (es decir, 3,5 g); más preferentemente una dosis terapéuticamente eficaz es (para un mamífero de 70 kg) de aproximadamente 1 mg/kg (es decir, 70 mg) a aproximadamente 25 mg/kg (es decir, 1,75 g).
No se pretende que los intervalos de las dosis eficaces proporcionadas en el presente documento sean limitantes y representan intervalos de dosis preferidos. Sin embargo, la dosis más preferida se adaptará al sujeto individual, como entiende y puede determinar un experto en las materias pertinentes (véase, por ejemplo, Berkowet al.,eds., The Merck Manual, 19a edición, Merck and Co., Rahway, N. J., 2011; Bruntonet al.eds., Goodman y Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a edición, McGraw-Hill 2011; Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3a edición, ADIS Press, LTD., Williams y Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown y Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, edición actual, Mack Publishing Co., Easton, PA; Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton y Lange, Norwalk, CT (1992)).
La dosis total requerida para cada tratamiento se puede administrar en múltiples dosis o en una única dosis a lo largo del día, si se desea. En general, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas, por debajo de la dosis óptima del compuesto. A continuación, se aumenta la dosis en aumentos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias dadas. El compuesto o la composición farmacéutica para diagnóstico se puede administrar solo o junto con otros productos de diagnóstico y/o farmacéuticos dirigidos a la patología, o dirigidos a otros síntomas de la patología. Los receptores de la administración de los compuestos y/o las composiciones descritos en el presente documento pueden ser cualquier animal vertebrado, tal como mamíferos. Entre los mamíferos, los receptores preferidos son mamíferos del orden de los primates (que incluye seres humanos, simios y monos), artiodáctilos (que incluye caballos, cabras, vacas, ovejas, cerdos), roedores (que incluye ratones, ratas y hámsteres), lagomorfos (que incluye conejos) y carnívoros (que incluye perros y gatos). Entre las aves, los receptores preferidos son pavos, pollos y otros miembros del mismo orden. Los receptores más preferidos son los seres humanos.
Para aplicaciones tópicas, se prefiere administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica según se descrite en el presente documento al área objetivo, por ejemplo, superficies cutáneas, membranas mucosas y similares, que son adyacentes a las neuronas periféricas que se van a tratar. Esta cantidad variará generalmente de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 1 g de un compuesto descrito en el presente documento por aplicación, dependiendo del área a tratar, de si el uso es diagnóstico, profiláctico o terapéutico, de la gravedad de los síntomas y de la naturaleza del vehículo tópico empleado. Una preparación tópica preferida es una pomada, en donde se usan aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 mg de principio activo por cc. de base de la pomada. La composición farmacéutica se puede formular en forma de composiciones transdérmicas o dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Dichas composiciones incluyen, por ejemplo, un soporte, depósito del compuesto activo, una membrana de control, revestimiento y adhesivo de contacto. Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una administración pulsátil continua o según demanda de los compuestos descritos en el presente documento, según se desee.
Las composiciones descritas en el presente documento se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al paciente, empleando procedimientos conocidos en la materia. Los sistemas de administración de fármaco de liberación controlada incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos con polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Los ejemplos de sistemas de liberación controlada se proporcionan en las patentes de Estados Unidos n.° 3.845.770 y 4.326.525 y en P. J. Kuzmaet al.,Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997).
Las composiciones descritas en el presente documento también se pueden suministrar mediante sistemas de administración de fármacos intranasales para terapias médicas locales, sistémicas y de nariz a cerebro. La tecnología de dispersión controlada de partículas (CPD)™, los botes tradicionales de pulverización nasal, los inhaladores o nebulizadores son conocidos por los expertos en la materia para proporcionar un suministro local y sistémico eficaz de los fármacos dirigiéndose a la región olfativa y los senos paranasales.
También se describe en el presente documento un dispositivo de suministro de fármaco central o de cubierta intravaginal para su administración al ser humano o animal hembra. El dispositivo puede estar compuesto por el principio farmacéutico activo en una matriz de polímero, rodeado por una cubierta y capaz de liberar el compuesto en un patrón de orden sustancialmente cero diariamente, similar a los dispositivos usados para aplicar testosterona como se describe en la solicitud de patente publicada PCT n.° WO 98/50016.
Los métodos actuales para administración ocular incluyen la administración tópica (gotas oculares), inyecciones subconjuntivales, inyecciones perioculares, inyecciones intravítreas, implantes quirúrgicos e iontoforesis (usa una pequeña corriente eléctrica para transportar los fármacos ionizados dentro y a través de los tejidos corporales). Los expertos habituales en la materia podrían combinar los excipientes más adecuados con el compuesto para una administración intraocular segura y eficaz.
La vía más adecuada dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección a tratar. Los expertos en la materia también están familiarizados con la determinación de los métodos de administración (por ejemplo, oral, intravenoso, inhalación, subcutáneo, rectal, etc.), las formas farmacéuticas, los excipientes farmacéuticamente adecuados y otras materias relevantes para la administración de los compuestos a un sujeto que lo necesita.
COMBITERAPIA
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden combinar de forma útil con uno o más de otros compuestos descritos en el presente documento o uno o más de otros agentes terapéuticos o en forma de cualquier combinación de los mismos, en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociados con la actividad del canal de sodio dependiente del voltaje. Por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento se puede administrar de forma simultánea, secuencial o separada, junto con otros agentes terapéuticos, que incluyen, pero no se limitan a:
• analgésicos opiáceos, por ejemplo, morfina, heroína, cocaína, oximorfina, levorfanol, levalorfán, oxicodona, codeína, dihidrocodeína, propoxifeno, nalmefeno, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, meripidina, metadona, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina;
• analgésicos no opiáceos, por ejemplo, paracetamol, salicilatos (por ejemplo, aspirina);
• fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, celecoxib, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprocina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalacina, sulindaco, tolmetina y zomepiraco;
• anticonvulsivos, por ejemplo, carbamacepina, oxcarbacepina, lamotrigina, valproato, topiramato, gabapentina y pregabalina;
• antidepresivos tales como antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, amitriptilina, clomipramina, despramina, imipramina y nortriptilina;
• inhibidores selectivos de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib y lumiracoxib;
• alfa-adrenérgicos, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo y 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metansulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina;
• sedantes barbitúricos, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal y tiopental;
• antagonista de taquicinina (NK), en particular un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo, (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridin-6-13-diona (TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometilfenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);
• analgésicos con alquitrán mineral, en particular, paracetamol;
• inhibidores de la recaptación de serotonina, por ejemplo, paroxetina, sertralina, norfluoxetina (metabolito desmetilado de fluoxetina), desmetilsertralina metabolito, '3 fluvoxamina, paroxetina, citalopram, el metabolito del citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina, trazodona y fluoxetina;
• inhibidores de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), por ejemplo, maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropión, el metabolito del bupropión, hidroxibupropión, nomifensina y viloxazina (Vivalan®)), en especial un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina, y venlafaxina duloxetina neurolépticos sedantes/ansiolíticos;
• inhibidores duales de la recaptación de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, el metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, el metabolito de la clomipramina, desmetilclomipramina, duloxetina, milnaciprán e imipramina;
• inhibidores de la acetilcolinasterasa tales como donepecilo;
antagonistas de 5-HT3 tales como ondansetrón;
antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR);
anestésico local tal como mexiletina y lidocaína;
corticoesteroide tal como dexametasona;
antiarrítmicos, por ejemplo, mexiletina y fenitoína;
antagonistas muscarínicos, por ejemplo, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio;
canabinoides;
agonistas del receptor valinoide ( por ejemplo, resinferatoxina) o antagonistas ( por ejemplo, capsazepina); sedantes, por ejemplo, glutetimida, meprobamato, metacualona y dicloralfenazona;
ansiolíticos tales como benzodiazepinas,
antidepresivos tales como mirtazapina,
agentes tópicos (por ejemplo, lidocaína, capsacina y resiniferotoxina);
relajantes musculares tales como benzodiazepinas, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol y orfrenadina;
anti-histaminas o antagonistas H1;
antagonistas del receptor de NMDA;
antagonistas/agonistas del receptor 5-HT;
inhibidores de PDEV;
• Tramadol®;
analgésicos colinérgicos (nicotínicos);
ligandos alfa-2-delta;
antagonistas de prostaglandina de subtipo E2;
antagonistas de leucotrieno B4;
inhibidores de la 5-lipoxigenasa; y
antagonistas de 5-HT3.
Como se usa en el presente documento "combinación" se refiere a cualquier mezcla o permutación de uno o más compuestos descritos en el presente documento y uno o más de otros compuestos descritos en el presente documento o uno o más de otros agentes terapéuticos. A menos que el contexto indique claramente otra cosa, "combinación" puede incluir la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en el presente documento con uno o más agentes terapéuticos. A menos que el contexto indique claramente otra cosa, "combinación" puede incluir formas de dosificación de un compuesto descrito en el presente documento con otro agente terapéutico. A menos que el contexto indique claramente otra cosa, "combinación" puede incluir vías de administración de un compuesto descrito en el presente documento con otro agente terapéutico. A menos que el contexto indique claramente otra cosa, "combinación" pueden incluir formulaciones de un compuesto descrito en el presente documento con otro agente terapéutico. Las formas farmacéuticas, vías de administración y composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, las descritas en el presente documento.
KITS DE PARTES
También se describen en el presente documento kits que contienen una composición farmacéutica que incluyen uno o más compuestos descritos en el presente documento. El kit también incluye instrucciones para el uso de la composición farmacéutica para inhibir la actividad de los canales de sodio dependientes de voltaje, preferentemente Na^1.6, para el tratamiento de epilepsia, así como otras utilidades según se divulga en el presente documento. Preferentemente, un envase comercial contendrá una o más dosis unitarias de la composición farmacéutica. Por ejemplo, dicha dosis unitaria puede ser una cantidad suficiente para la preparación de una inyección intravenosa. Será evidente para los expertos habituales en la materia que los compuestos que son sensibles a la luz y/o el aire pueden requerir un envasado y/o formulación especiales. Por ejemplo, se puede usar un envasado que sea opaco a la luz y/o que esté cerrado herméticamente frente al contacto con el aire ambiente y/o formularse con recubrimientos o excipientes adecuados.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DESCRITOS EN EL PRESENTE DOCUMENTO
Los esquemas de reacción siguientes ilustran los métodos para elaborar los compuestos descritos en el presente documento; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
También se entiende que un experto en la materia podría elaborar los compuestos descritos en el presente documento mediante métodos similares o mediante métodos conocidos por un experto en la materia. También se entiende que un experto en la materia podría elaborar de un modo similar a como se describe a continuación otros compuestos descritos en el presente documento no ilustrados específicamente, usando los componentes de partida apropiados y modificando los parámetros de síntesis según sea necesario. También se entiende que se pueden realizar transformaciones sencillas del grupo funcional (véase, por ejemplo, Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 2a edición (Wiley, 1999) mediante métodos conocidos por un experto en la materia. En general, los componentes de partida pueden obtenerse de fuentes tales como Sigma Aldrich, Combi-Blocks, Oakwood Chemicals, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI y Fluorochem USA,etc.o sintetizarse de acuerdo con fuentes conocidas por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Smith, M.B. y J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a edición (Wiley, 2007)) o prepararse como se describe en el presente documento.
También se entiende que en la descripción siguiente, se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas representadas, solo si dichas contribuciones dan como resultado compuestos estables.
Los expertos en la materia también apreciarán que en el proceso descrito a continuación los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos mediante grupos protectores adecuados. Dichos grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(O)-R" (donde R" es alquilo, arilo o aralquilo), p-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen alquil, aril o arilalquil ésteres.
Los grupos protectores se pueden añadir o retirar de acuerdo con técnicas convencionales, que conoce un experto en la materia y se describen en el presente documento.
El uso de grupos protectores se describe con detalle en Greene, T. W. y P. G. M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4a ed., Wiley. El grupo protector también puede ser una resina polimérica tal como una resina de Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo.
Los expertos en la materia también apreciarán, aunque dichos derivados protegidos de los compuestos puedan no poseer actividad farmacológica en sí mismos, se pueden administrar a un mamífero y a continuación metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos que son farmacológicamente activos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener al menos un átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, existir en forma de racematos, enantiómeros y/o diaestereoisómeros. Se pueden preparar enantiómeros o diastereómeros específicos utilizando el material de partida quiral apropiado. Como alternativa, las mezclas diastereoisoméricas o mezclas racémicas de los compuestos de fórmula (I) se pueden resolver en sus enantiómeros o diaestereoisómeros respectivos. Los métodos para la resolución de las mezclas diastereoisoméricas o mezclas racémicas de los compuestos de fórmula (I), como se describen en el presente documento, o los productos intermedios preparados en el presente documento, se conocen bien en la técnica (por ejemplo, E. L. Eliel y S. H. Wilen, en Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: Nueva York, 1994; capítulo 7, y referencias citadas en ese documento). Los procesos adecuados tales como cristalización (por ejemplo, cristalización preferencial, cristalización preferencial en presencia de aditivos), transformación asimétrica de racematos, separación química (por ejemplo, formación y separación de diastereómeros tales como mezclas diastereoméricas de sales o el uso de otros agentes de resolución; separación mediante complejos y compuestos de inclusión), resolución cinética (por ejemplo, con catalizador de tartrato de titanio), resolución enzimática (por ejemplo, mediada por lipasa) y separación cromatográfica (por ejemplo, HPLC con fase estacionaria quiral y/o con tecnología de lecho móvil simulado o cromatografía de fluidos supercríticos y técnicas relacionadas) son algunos de los ejemplos que se pueden aplicar (véase, por ejemplo, T. J. Ward, Analytical Chemistry, 2002, 2863-2872).
Preparación de compuestos
Todos los compuestos descritos a continuación tal como se preparan y que pueden existir en forma de base o de ácido libre se pueden convertir en sus sales farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con la base o ácido inorgánico u orgánico apropiado. Las sales de los compuestos preparados a continuación se pueden convertir en su forma de base o ácido libre mediante técnicas convencionales. Además, todos los compuestos descritos en el presente documento que contienen un grupo ácido o éster se pueden convertir en el éster o ácido correspondiente, respectivamente, por métodos conocidos por un experto en la materia o por métodos descritos en el presente documento.
Los siguientes ejemplos, que se refieren a la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento; y los ejemplos biológicos siguientes no pretenden ser una limitación del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
En los ejemplos siguientes, excepto que se indique de otro modo, todas las temperaturas se dan en grados Celsius. Los reactivos disponibles en el mercado se adquirieron en proveedores tales como Aldrich Chemical Company, Combi-Blocks, TCI u Oakwood Chemicals y se usaron sin más purificación a menos que se indique otra cosa. Las reacciones indicadas a continuación generalmente se realizaron a presión positiva de nitrógeno o argón, o con un tubo de secado (excepto que se indique de otro modo) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción habitualmente se equiparon con un septo de caucho para la introducción de sustratos y reactivos a través de una jeringuilla. El material de vidrio se secó al horno y/o por calor. Los rendimientos no se optimizaron. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de etapa caliente Büchi y no se corrigen. Los datos de las RMN 1H, 19F y 13C se obtuvieron en soluciones disolventes de CDCl3 deuterado, DMSO-cf6, CD3OD, CD3CN o acetona-cf6 con los desplazamientos químicos (5) indicados en partes por millón (ppm) con respecto a trimetilsilano (TMS) o los picos de disolvente no deuterado residuales como patrón de referencia. Los datos se indican como sigue, si procede: desplazamiento químico, multiplicidad, constantes de acoplamiento en Hz, y números de protones, átomos de flúor o de carbono. Cuando se indican multiplicidades de pico, se usan las abreviaturas siguientes: s (singulete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete, a (ampliado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionan, se indican en Hz (hercios).
EJEMPLO DE REFERENCIA 18
Síntesis de 5-cloro-2-fluoro-4-((1-fenilciclobutil)amino)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
A una mezcla de clorhidrato de 1-fenilciclobutan-1-amina (0,16 g, 0,87 mmol) y ((5-cloro-2,4-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tere-butilo (0,358 g, 0,87 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (4 ml) se le añadió carbonato potásico (0,240 g, 1,74 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con del 0 % al 35 % de acetona en hexanos, proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,067 g, 19% de rendimiento): RMN 1H (300 MHz, CDCls)59,56 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,42-7,30 (m, 4H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,92-6,87 (m, 1H), 5,77-5,72 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 2,74-2,60 (m, 2H), 2,44-2,31 (m, 2H), 2,23-2,03 (m, 2H); MS (ES+)m/z438,0 (M 1), 440,0 (M 1).
EJEMPLO 19
Síntesis de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((2-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡l)am¡no)-5-cloro-2-fluoro-N-(t¡azol-4-il)bencenosulfonamida
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento según se descr¡be para el EJEMPLO 18 y hac¡endo var¡ac¡ones no crít¡cas según se neces¡te para reemplazar clorh¡drato de 1-fen¡lc¡clobutan-1-am¡na por (2-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)fen¡l)metanam¡na, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sól¡do ¡ncoloro (0,02 g, 3 % de rend¡m¡ento): RMN 1H (300 MHz; DMSO-cfe) 5 11,12 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,88 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,48-7,17 (m, 5H), 6,99 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 6,51 (d,J= 13,0 Hz, 1H), 4,59-4,46 (m, 4H), 4,22-4,01 (m, 4H), 2,46-2,26 (m, 2H); MS (ES+)m/z467,0 (M 1), 469,0 (M 1).
EJEMPLO DE REFERENCIA 151
Síntes¡s de form¡ato de 2,6-d¡fluoro-4-((2-fluoro-6-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-benc¡l)am¡no)-N-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da
Etapa 1. Preparac¡ón de t¡azol-4-¡l((2,4,6-tr¡fluorofen¡l)-sulfon¡l)carbamato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de t¡azol-4-¡lcarbamato de terc-but¡lo (140,0 g, 699,1 mmol) en tetrah¡drofurano anh¡dro (700 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón 1 M de b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de l¡t¡o en tetrah¡drofurano (758,9 ml, 758,0 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a 0 °C y se ag¡tó durante 20 m¡nutos. Después de enfr¡ar la mezcla de reacc¡ón a -78 °C, una soluc¡ón de cloruro de 2,4,6-tr¡fluorobencenosulfon¡lo (175,0 g, 758,9 mmol) en tetrah¡drofurano anh¡dro (200 ml) se añad¡ó lentamente a la m¡sma. La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente, se ag¡tó durante 12 h y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de cloruro de amon¡o saturado (200 ml). La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 1000 ml). La fase orgán¡ca se lavó con salmuera (3 x 1000 ml), se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se filtró. La concentrac¡ón al vacío y el triturado del res¡duo en metanol (100 ml) proporc¡onaron el compuesto del título en forma de un sól¡do ¡ncoloro (140,0 g, 58%de rend¡m¡ento): RMN 1H (400 m Hz , CDCl3)58,81 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 6,85 (t a,J= 8,4 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H); MS (ES+)m/z417,0 (M 23).
Etapa 2. Preparac¡ón de ((4-az¡do-2,6-d¡fluorofen¡l)sulfon¡l)(t¡azol-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de t¡azol-4-¡l((2,4,6-tr¡fluorofen¡l)sulfon¡l)carbamato de terc-but¡lo (10,0 g, 25,3 mmol) enN,N-d¡met¡lformam¡da anh¡dra (200 ml) se le añad¡ó az¡da sód¡ca (1,81 g, 27,9 mmol) en porc¡ones pequeñas a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agito durante 3 h y después se vertió en agua (300 ml). El precipitado se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (15,0 g, rendimiento cuantitativo): RMN 1H (400 MHz, CDCls)58,72 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 6,68-6,62 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
Etapa 3. Preparación de ((4-amino-2,6-difluorofenil)sulfonil)-(tiazol-4-il)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de (4-azido-2,6-difluorofenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de tere-butilo (10,0 g, 23,9 mmol) en tetrahidrofurano (180 ml) y cloruro de amonio saturado (50 ml) se le añadió polvo de cinc (4,7 g, 71,8 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 * 100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. La concentración del filtrado al vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (9,0 g, 96%de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, d Ms O-cÍ6)59,12 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,36 (d,J= 12,4 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H); MS (ES+) m/z 291,5 (M -100).
Etapa 4. Preparación de ((4-((tere-butoxicarbonil)amino)-2,6-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de N-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)sulfonil-N-tiazol-4-il-carbamato de tere-butilo (11,5 g, 29,3 mmol) y dicarbonato de di-tere-butilo (7,7 g, 35,3 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió 4-(dimetilamino)piridina (0,717 mg, 5,88 mmol) y trietilamina (5,95 g, 58,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La concentración al vacío y la purificación del residuo por cromatografía en columna, eluyendo con el 30 % de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (7,30 g, 50 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCls)58,79 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,38 (s, 9H); MS (ES+)m/z392,0 (M - 99).
Etapa 5. Preparación de ((4-((2-bromo-6-fluorobencil)(tere-butoxicarbonil)amino)-2,6-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de (4-((tere-butoxicarbonil)amino)-2,6-difluorofenil)-sulfonil(tiazol-4-il)carbamato de tere-butilo (7,30 g, 14,8 mmol) y 1-bromo-2-(clorometil)-3-fluorobenceno (6,64 g, 29,7 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (100 ml) se le añadió carbonato potásico (8,21 g, 59,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. La concentración al vacío y la purificación del residuo por cromatografía en columna, eluyendo con el 6 % de acetato de etilo en hexanos, proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (7,0 g, 69%de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCh)58,80 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,32 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,11 (dt,J= 6,0, 8,2 Hz, 1H), 7,03-6,94 (m, 3H), 5,18 (s, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,32 (s, 9H); MS (ES+)m/z521,9 (M - 155), 523,9 (M - 155).
Etapa 6. Preparación de ((4-((tere-butoxicarbonil)(2-fluoro-6-formilbencil)amino)-2,6-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de ((4-((2-bromo-6-fluorobencil)(tere-butoxicarbonil)amino)-2,6-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tere-butilo (3,50 g, 5,16 mmol), isocianuro de tere-butilo (0,643 g, 7,74 mmol), acetato de paladio (II) (0,115 g, 0,516 mmol), carbonato sódico (0,546 g, 5,16 mmol) y 2-(d¡-tere-but¡lfosf¡no)b¡fen¡lo (0,307 g, 1,03 mmol) en Ñ,N-dimet¡lformam¡da anhidra (30 ml) se le añadió trietilsilano (1,80 g, 15,48 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno y después se calentó a 65 °C durante 12 h. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. La concentración al vacío y la purificación del residuo por cromatografía en columna, eluyendo con el 30 % de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1.00 g, 30% de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCls)510,13 (s, 1H), 8,72 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,88 (d,J= 10,8 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,25 (s, 9H); RMN 19F (376,5 MHz, CDCls)5-105,0 (s, 2F), -115,6 (s, 1F); MS (ES+)m/z471,9 (M - 155).
Etapa 7. Preparación de (4-(N-(tere-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-3,5-difluorofenil)(2-fluoro-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)bencil)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de ((4-((tere-butoxicarbonil)(2-fluoro-6-formilbencil)amino)-2,6-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tere-butilo (0,10 g, 0,159 mmol), 1-metilpiperazina (0,015 g, 0,159 mmol) y ácido acético (0,009 g, 0,159 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió cianoborohidruro sódico (0,020 g, 0,318 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío. Se añadió agua (5 ml) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La concentración al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía preparativa de capa fina, eluyendo con el 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionaron el compuesto del título en forma de un<aceite de color amarillo (0,050 g, 44 % de rendimiento): MS>(Es+)m/z<712,2 (M 1).>
Etapa 8. Preparación de formiato de 2,6-difluoro-4-((2-fluoro-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)bencil)amino)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
A una mezcla de (4-(N-(tere-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-3,5-difluorofenil)(2-fluoro-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)bencil)carbamato de tere-butilo (0,040 g, 0,056 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,83 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La concentración al vacío y la purificación del residuo mediante HPLC preparativa de fase inversa, usando acetonitrilo en agua que contenía ácido fórmico al 0,225 % como eluyente, proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,011 g, 36 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CD3OD)58,76 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,34 (dt,J= 5,8, 7,8 Hz, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 6,98 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 6,34-6,28 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,86 (s, 4H), 2,59 (s, 7H), NH y COOH no observados; RMN 19F (376,5 MHz, CD3OD)5-109,6 (s a, 2F), 119,3 (s, 1F); MS (ES+)m/z512,0 (M 1).
EJEMPLOS 153 y 174
De un modo similar al descrito en el EJEMPLO 151, utilizando los materiales de partida y los productos intermedios sustituidos de manera apropiada, se prepararon los compuestos siguientes:
EJEMPLO 212
Síntesis de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((2-((tere-butil(metil)amino)metil)-6-fluorobencil)amino)-2,6-difluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
Etapa 1. Preparación de 2-((tere-but¡l(met¡l)am¡no)metil)-6-fluorobenzon¡tr¡lo
A una solución de 2-(bromometil)-6-fluorobenzonitrilo (0,737 g, 3,40 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió N,2-dimetilpropan-2-amina (0,30 g, 3,40 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,10 ml, 6,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La mezcla se lavó con cloruro de amonio saturado (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de metanol en diclorometano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,45 g, 60 % de rendimiento): Ms (ES+)m/z221,3 (M 1).
Etapa 2. Preparación de N-(2-(aminomet¡l)-3-fluorobenc¡l)-N,2-dimet¡lpropan-2-am¡na
A una soluc¡ón de 2-((tere-butil(met¡l)am¡no)met¡l)-6-fluorobenzon¡trilo (0,450 g, 2,04 mmol) en metanol (20,0 ml) e h¡dróx¡do de amonio (5,00 ml) se le añadió níquel Raney (0,175 g, 2,04 mmol). La suspensión se desgasificó y se purgó con hidrógeno tres veces. La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)) a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,300 g, 65 % de rendimiento): MS (ES+)m/z225,3 (M 1).
Etapa 3. Preparación de ((3-bromo-4-((2-((tere-butil(met¡l)am¡no)metil)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-difluorofenil)sulfon¡l)(t¡azol-4-¡l)carbamato de tere-butilo
A una solución de ((3-bromo-2,4,6-trifluorofenil)sulfon¡l)(t¡azol-4-¡l)carbamato de tere-butilo (0,30 g, 1,33 mmol) y N-(2-(aminomet¡l)-3-fluorobenc¡l)-N,2-dimet¡lpropan-2-am¡na (0,632 g, 1,33 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (6 ml) se le añadió carbonato potásico (0,369 g, 2,68 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de metanol en diclorometano, proporcionaron el compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,35 g, 38 % de rendimiento): MS (ES+)m/z677,4 (M 1), 679,4 (M 1).
Etapa 4. Preparación de ((4-((2-((tere-but¡l(met¡l)amino)met¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluorofen¡l)sulfon¡l)(t¡azol-4-il)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de ((3-bromo-4-((2-((tere-but¡l(met¡l)amino)met¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluorofen¡l)sulfon¡l)(t¡azol-4-il)carbamato de tere-butilo (0,35 g, 0,51 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió trietilamina (0,288 ml, 2,07 mmol) y paladio al 15 % sobre carbono (51 mg). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)) a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,21 g, 68 % de rendimiento): MS (ES+)m/z599,2 (M 1).
Etapa 5. Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((2-((fe/'c-but¡l(met¡l)am¡no)met¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-difluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
A una soluc¡ón de ((4-((2-((fe/'c-but¡l(met¡l)am¡no)met¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluorofen¡l)sulfon¡l)(t¡azol-4-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (0,21 g, 0,35 mmol) en d¡clorometano (5 ml) se le añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 h y después se concentró al vacío. El res¡duo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un grad¡ente del 0 al 12 % de metanol en d¡clorometano, para proporc¡onar el compuesto del título en forma de una espuma ¡ncolora (0,090 g, 51 % de rend¡m¡ento): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 511,24 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,57-7,34 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,39 (d,J= 12,7 Hz, 2H), 4,65-4,57 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,08-3,97 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,39 (s, 9H); MS (ES+)m/z499,2 (M 1).
EJEMPLO 272
Síntes¡s de form¡ato de 4-((2-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-N-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da
Una soluc¡ón de 2,4,6-tr¡fluoro-N-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da (1,00 g, 2,54 mmol), (2-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)fen¡l)metanam¡na (0,446 g, 2,53 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,0 ml, 6,1 mmol) en d¡met¡lsulfóx¡do anh¡dro (10 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. A la mezcla se le añad¡ó después cloruro de amon¡o saturado (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 10 ml). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se filtró. La concentrac¡ón del filtrado al vacío proporc¡onó un res¡duo que se d¡solv¡ó en d¡clorometano (5 ml). A este se le añad¡ó después ác¡do tr¡fluoroacét¡co (2 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se purificó por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa, usando aceton¡tr¡lo en agua que contenía ác¡do fórm¡co al 0,05 % como eluyente, para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sólido ¡ncoloro (0,128 g, 11 % de rend¡m¡ento): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)58,89 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 8,16 (s, 0,8H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,30-7,29 (m, 1H), 7,27 7,21 (m, 3H), 6,88 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 6,37 (d,J= 12,6 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,22 (t,J= 7,1 Hz, 4H), 2,07-2,00 (m, 2H), NH y COOH no observados; MS (ES+)m/z451,1 (M 1).
EJEMPLO 278
Síntes¡s de form¡ato de (S)-4-((2-(1-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-N-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da
Etapa 1. Preparac¡ón de (2-bromo-6-fluorofen¡l)metanol
A una soluc¡ón de 2-bromo-6-fluorobenzaldehído (35,0 g, 172 mmol) en metanol (200 ml) se le añad¡ó boroh¡druro sód¡co (3,26 g, 86,2 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se d¡luyó con agua (100 ml) y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. La fase acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgán¡cas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con gradiente del 10-20 % de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (33,4 g, 94 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCls)57,45-7,33 (m, 1H), 7,23-6,98 (m, 2H), 4,86 (s a, 2H), OH no observado.
Etapa 2. Preparación de ((2-bromo-6-fluorobencil)oxi)triisopropilsilano
A una solución de (2-bromo-6-fluorofenil)metanol (57,0 g, 278 mmol) e imidazol (37,9 g, 556 mmol) en diclorometano (300 ml) se le añadió clorotriisopropilsilano (107 g, 556 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente del 0-5 % de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionaron el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (95,0 g, 94 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCls)57,39 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,15 (dt,J= 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,07-6,99 (m, 1H), 4,94 (d,J= 1,8 Hz, 2H), 1,24-1,15 (m, 3H), 1,14-1,10 (m, 18H).
Etapa 3. Preparación de 3-fluoro-2-(((triisopropilsilil)oxi)metil)benzaldehído
A una mezcla de ((2-bromo-6-fluorobencil)oxi)triisopropilsilano (65,0 g, 180 mmol), 2-isociano-2-metilpropano (22,4 g, 270 mmol), acetato de paladio (II) (4,04 g, 18,0 mmol), carbonato sódico (19,1 g, 180 mmol) y (2-bifenil)di-fercbutilfosfina (10,7 g, 36,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (500 ml) se le añadió trietilsilano (62,8 g, 540 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y después se calentó a 65 °C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente del 0-5 % de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionaron el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (28,0 g, 50 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCh)510,45 (s, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 5,10 (d,J= 1,4 Hz, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,99-0,95 (m, 18H).
Etapa 4. Preparación de (R)-N-(3-fluoro-2-(((triisopropilsilil)oxi)metil)benciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida
A una solución de 3-fluoro-2-(((triisopropilsilil)oxi)metil)benzaldehído (14,0 g, 45,1 mmol) y (R)-2-metil-2-propanosulfinamida (6,01 g, 49,6 mmol) en diclorometano (150 ml) se le añadió carbonato de cesio (29,4 g, 90,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró después y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna, eluyendo con éter de petróleo, proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (9,00 g, 48 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCh)59,11 (s, 1H), 7,90 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 1H), 5,11 (cd,J= 12,0, 1,6 Hz, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,22-1,13 (m, 3H), 1,09-1,05 (m, 18H); MS (ES+)m/z414,4 (M 1).
Etapa 5. Preparación de (R)-N-((S)-1-(3-fluoro-2-(((tr¡¡soprop¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)fen¡l)et¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
A una soluc¡ón de (R)-N-(3-fluoro-2-(((tr¡¡soprop¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)benc¡l¡den)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (9,00 g, 21,8 mmol) en d¡clorometano (100 ml) se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón 3,0 M de bromuro de met¡lmagnes¡o en éter d¡etíl¡co (14,5 ml, 43,5 mmol) a -45 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2 h. A esta se le añad¡ó después cloruro de amon¡o (500 ml) y la mezcla se extrajo con d¡clorometano (3 x 500 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (200 ml) y se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se filtraron. La concentrac¡ón del f¡ltrado al vacío y la pur¡f¡cac¡ón del res¡duo med¡ante cromatografía en columna, eluyendo con un grad¡ente del 5-30 % de acetato de et¡lo en éter de petróleo, proporc¡onó el compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro (7,60 g, 63 % de rend¡m¡ento): RMN 1H (400 MHz, CDCls)57,32-7,28 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,97 (ddd,J= 9,6, 8,0, 1,6 Hz, 1H), 5,13 (c,J= 6,4 Hz, 1H), 5,06-4,80 (m, 2H), 3,38 (s a, 1H), 1,59-1,56 (m, 3H), 1,19 (s, 9H), 1,18-1,13 (m, 3H), 1,10-1,05 (m, 18H).
Etapa 6. Preparac¡ón de clorh¡drato de (S)-(2-(1-am¡noet¡l)-6-fluorofen¡l)metanol
A (R)-N-((S)-1-(3-fluoro-2-(((tr¡¡soprop¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)fen¡l)et¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (7,60 g, 17,7 mmol) se le añad¡ó una soluc¡ón 4,0 M de cloruro de h¡drógeno en metanol (100 ml, 400,0 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro (3,60 g, 100 % de rend¡m¡ento): RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)57,31-7,26 (m, 2H), 7,02 (ddd,J= 9,6, 8,0, 1,6 Hz, 1H), 4,57 (d,J= 2,0 Hz, 2H), 4,36 (c,J= 6,4 Hz, 1H), 1,32 (d,J= 6,4 Hz, 3H), protón ¡ntercamb¡able no observado.
Etapa 7. Preparac¡ón de (S)-(1-(3-fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo
A una soluc¡ón de (S)-(2-(1-am¡noet¡l)-6-fluorofen¡l)metanol (3,60 g, 17,5 mmol) en d¡clorometano (50,0 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (7,08 g, 70,0 mmol) y d¡-ferc-but¡ld¡carbonato (4,20 g, 19,2 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h y después se d¡luyó con agua (200 ml) y se extrajo con d¡clorometano (3 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. La concentrac¡ón del f¡ltrado al vacío proporc¡onó el compuesto del título en forma de un sól¡do ¡ncoloro (5,00 g, rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo): MS (ES+) m/z 292,3 (M 23).
Etapa 8. Preparac¡ón de metanosulfonato de (S)-2-(1-((fe/'c-butox¡carbon¡l)am¡no)et¡l)-6-fluorobenc¡lo
A una soluc¡ón de (1-(3-fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)et¡l)carbamato de (S)-ferc-but¡lo (5,00 g, 18,6 mmol) en d¡clorometano anh¡dro (50,0 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (3,76 g, 37,1 mmol) a 0 °C, segu¡do de la ad¡c¡ón gota a gota de cloruro de metanosulfon¡lo (3,40 g, 29,7 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 1 h. Después de la ad¡c¡ón de agua (100 ml), la mezcla se extrajo con d¡clorometano (3 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. La concentrac¡ón del f¡ltrado al vacío proporc¡onó el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amarillo (6,50 g, rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo): MS (ES+)m/z370,3 (M 23).
Etapa 9. Preparación de (S)-(1-(2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-3-fluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo
A una solución de metanosulfonato de (S)-2-(1-((tere-butoxicarbonil)amino)etil)-6-fluorobencilo (6,50 g, 18,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se le añadió carbonato potásico (5,l7 g, 37,4 mmol) y ftalimida (4,13 g, 28,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y después se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contenía el 0,1% de hidróxido de amonio, proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (4.00 g, 54 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCls)57,91-7,75 (m, 2H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,16 (d a,J= 7,6 Hz, 1H), 6,96 (t a,J= 9,2 Hz, 1H), 5,42-5,27 (m, 1H), 5,12-5,02 (m, 2H), 4,93-4,85 (m, 1H), 1,53-1,44 (m, 3H), 1,35 (s, 9H); MS (ES+)m/z421,4 (M 23).
Etapa 10. Preparación de clorhidrato de (S)-2-(2-(1-aminoetil)-6-fluorobencil)isoindolin-1,3-diona
A (S)-tere-butil(1-(2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-3-fluorofenil)etil)carbamato (4,00 g, 10,0 mmol) se le añadió una solución 4,0 M de cloruro de hidrógeno en metanol (40 ml, 160 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La concentración al vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (3,40 g, 100%de rendimiento): MS (ES+)m/z299,3 (M 1).
Etapa 11. Preparación de (S)-2-(2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorobencil)isoindolin-1,3-diona
A una solución de clorhidrato de (S)-2-(2-(1-aminoetil)-6-fluorobencil)isoindolin-1,3-diona (3,40 g, 10,2 mmol) y 1,3-dibromopropano (2,26 g, 11,2 mmol) en Ñ,N-dimetilformamida (40 ml) se le añadió carbonato potásico (5,62 g, 40,6 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contenía el 0,1% de hidróxido de amonio, proporcionaron el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,46 g, 13% de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCls)57,80-7,72 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,30 (d a,J= 8,0 Hz, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 6,83 (t,J= 9,2 Hz, 1H), 5,04 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 4,82 (d a,J= 14,8 Hz, 1H), 3,82 (s a, 1H), 3,20 2,98 (m, 4H), 1,90-1,89 (m, 2H), 1,07 (d a,J= 6,4 Hz, 3H); MS (ES+)m/z339,3 (M 1).
Etapa 12. Preparación de (S)-(2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorofenil)metanamina
A una solución de (S)-2-(2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorobencil)isoindolin-1,3-diona (0,20 g, 0,59 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió hidrazina monohidrato (0,15 g, 2,96 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se filtró. La concentración del filtrado al vacío dio un residuo, que se diluyó con hidróxido sódico 1 M (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. La concentración del filtrado al vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,10 g, 81 % de rendimiento): MS (ES+)m/z209,3 (M 1).
Etapa 13. Preparación de (S)-((4-((2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorobencM)amino)-2,6-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tere-butilo
A una solución de (S)-(2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorofenil)metanamina (0,18 g, 0,86 mmol) y tiazol-4-il((2,4,6-trifluorofenil)sulfonil)carbamato de tere-butilo (0,34 g, 0,86 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadió carbonato potásico (0,24 g, 1,73 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía preparativa de capa fina, eluyendo con metanol al 10% en diclorometano, proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,10 g, 20 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCls)58,81 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,07 7,00 (m, 1H), 6,61-6,55 (s a, 1H), 6,30 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 4,63-4,48 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,21-3,17 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,29 (d,J= 6,8 Hz, 3H); MS (ES+)m/z583,4 (M 1).
Etapa 14. Preparación de formiato de (S)-4-((2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorobencil)amino)-2,6-difluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
A una solución de (S)-tere-butil(4-((2-(1-(azetidin-1-il)etil)-6-fluorobencil)amino)-2,6-difluorofenil)sulfonil(tiazol-4-il)carbamato (0,10 g, 0,17 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contenía el 0,1 % de ácido fórmico, para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,05 g, 52 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCls)58,68 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 0.3H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,32 7,30 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,05 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,23 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 4,48-4,37 (m, 2H), 4,06-3,95 (m, 1H), 3,48 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 3,39 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 2,17 (quint.,J= 7,2 Hz, 2H), 1,37 (d,J= 6,8 Hz, 3H), NH y<COOH no observados;>Ms (Es+)m/z<483,1>(m<+ 1).>
EJEMPLO 283
Síntesis de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorobencil)amino)-2,6-difluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
Etapa 1. Preparación de 1-(2-bromo-3,6-difluorobencil)azetidina
A una solución de 2-bromo-3,6-difluorobenzaldehído (8,84 g, 40,0 mmol) en diclorometano (160 ml) se le añadió azetidina (2,28 g, 40 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (15,3 g, 72,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de hidróxido sódico 2 M (80 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida y la capa acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. La concentración del filtrado al vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (8,82 g, 84 % de rendimiento): MS (ES+) m/z 264,1 (M 1), 262,1 (M 1).
Etapa 2. Preparación de 2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorobenzaldehído
A una solución de 1-(2-bromo-3,6-difluorobencil)azetidina (8,82 g, 33,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (70 ml) se le añadió una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano (25,3 ml, 40,5 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos y después se añadió N,N-dimetilformamida (4,18 ml, 54,1 mmol) a la misma. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. La concentración del filtrado al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente del 0-10 % de metanol en diclorometano, proporcionaron el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,08 g, 42 % de rendimiento): MS (ES+)m/z212,2 (M 1).
Etapa 3. Preparación de 4-((2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorobencil)amino)-2,6-difluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
A ácido trifluoroacético (3 ml) se le añadió 4-amino-2,6-difluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida (0,65 g, 1,66 mmol) a 0 °C, seguido de triacetoxiborohidruro (0,56 g, 2,66 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A esta se le añadió una solución de 2-(azetidin-1-ilmetil)-3,6-difluorobenzaldehído (0,35 g, 1,66 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0 °C y después se vertió sobre bicarbonato sódico frío (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. La concentración del filtrado al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente del 0-90 % de acetato de etilo en hexanos, seguido de un gradiente del 0-10 % de metanol en diclorometano, proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,18 g, 22% de rendimiento): RMN 1H (300 MHz, DMSO-CÍ6)511,23-11,09 (s a, 1H), 8,90-8,88 (m, 1H), 7,46-7,33 (m, 3H), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,40-6,33 (m, 2H), 4,39-4,31 (m, 4H), 3,96-3,87 (m, 4H), 2,24-2,18 (m, 2H); MS (ES+)m/z487,2 (M 1).
EJEMPLO 294
Síntesis de 2,2,2-trifluoroacetato de 2,3-difluoro-4-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)amino)-N-(isoxazol-3-il)bencenosulfonamida
Etapa 1. Preparación de 2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina
Siguiendo el procedimiento como se describe en el EJEMPLO 246, etapas 1 y 2, y haciendo variaciones no críticas según sea necesario para azetidina con pirrolidina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,37 g, 78 % de rendimiento): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe)57,20 (td,J= 7,8, 5,9 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 2H), 3,76 3,69 (m, 2H), 3,69-3,62 (m, 2H), 2,43-2,38 (m, 4H), 1,83-1,77 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 4H); MS (ES+) m/z 209,3 (M 1).
Etapa 2. Preparación de isoxazol-3-il((2,3,4-trifluorofenil)sulfonil)carbamato de tere-butilo
A una solución de isoxazol-3-ilcarbamato detere-butilo(3,30 g, 17,9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se le añadió una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (21,5 ml, 21,5 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió una solución de cloruro de 2,3,4-trifluorobencenosulfonilo (4,10 g, 17,9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) a la misma. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con cloruro de amonio saturado (2 * 200 ml) y salmuera (2 * 100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. La concentración del filtrado al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente del 0 al 60 % de acetato de etilo en heptano, proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (5,20 g, 77 % de rendimiento): MS (ES+)m/z379,1 (M 1).
Etapa 2. Preparación de ((2,3-difluoro-4-((2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)amino)fenil)sulfonil)(isoxazol-3-il)carbamato detere-butilo
A una mezcla de (2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (0,21 g, 1,00 mmol) e isoxazol-3-il((2,3,4-trifluorofenil)sulfonil)carbamato de tere-butilo (0,38 g, 1,00 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml) se le añadió carbonato potásico (0,28 g, 2,00 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción fue y se añadió agua (10 ml) a la misma. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 * 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. La concentración del filtrado al vacío proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente del 0-100 % de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,03 g, 5 % de rendimiento): MS (ES+)m/z567,2 (M 1).
Etapa 3. Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 2,3-d¡fluoro-4-((2-fluoro-6-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡l)am¡no)-N-(isoxazol-3-il)bencenosulfonamida
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento como se descr¡be en el EJEMPLO 290, etapa 6, y hac¡endo var¡ac¡ones no crít¡cas según se neces¡te para ((4-((2-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)-6-dorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluorofen¡l)sulfon¡l)(t¡azol-4-¡l)carbamato deterc-but¡lo con ((2,3-d¡fluoro-4-((2-fluoro-6-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡l)am¡no)fen¡l)-sulfon¡l)(¡soxazol-3-¡l)carbamato deterc-but¡lo, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sól¡do ¡ncoloro (0,03 g, rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,78-11,72 (s a, 1H), 10,17-9,91 (s a, 1H), 8,72 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,55-7,42 (m, 3H), 7,37 7,30 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,80-6,74 (m, 1H), 6,35 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 4,49 (m, 4H), 3,34-3,03 (m, 4H), 2,05-1,80 (m, 4H); MS (ES+) m/z 467,2 (M 1).
EJEMPLO 305
Síntes¡s de 2,2,2-tr¡fluoroacetato de 4-((2-((2,2-d¡met¡lazet¡d¡n-1-¡l)met¡l)benc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-3-met¡l-N-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da
Etapa 1. Preparac¡ón de 2-((2,2-d¡met¡lazet¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento como se descr¡be en el EJEMPLO 300, etapa 1 y hac¡endo var¡ac¡ones no crít¡cas para reemplazar 2-(bromomet¡l)-6-fluorobenzon¡tr¡lo por 2-(bromomet¡l)benzon¡tr¡lo, se proporc¡onó el compuesto del título en forma de un ace¡te de color rosa (1,29 g, 93%de rend¡m¡ento): RMN 1H (300<m>H<z>, CDCl3)57,62-7,49 (m, 3H), 7,33-7,28 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,17 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 1,92 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H); MS (ES+)m/z201,2 (M 1).
Etapa 2. Preparac¡ón de (2-((2,2-d¡met¡lazet¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)metanam¡na
A una soluc¡ón de 2-((2,2-d¡met¡lazet¡d¡n-1-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo (1,29 g, 6,44 mmol) en tetrah¡drofurano anh¡dro (50 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón 1,0 M de h¡druro de l¡t¡o y alum¡n¡o en tetrah¡drofurano (19,30 ml, 19,30 mmol) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 h y después a temperatura amb¡ente durante 4 h. La mezcla se enfr¡ó a 0 °C y se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón lenta de sulfato sód¡co decah¡drato (19,30 g, 59,90 mmol). La mezcla se ag¡tó v¡gorosamente durante 18 h y después se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te. La torta de f¡ltro se aclaró con acetato de et¡lo (200 ml). El filtrado comb¡nado se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te de color rosa (1,30 g, 99 % de rend¡m¡ento): RMN 1H (300 MHz, CDCls)57,28-7,17 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,04 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,64 (s, 2H), 1,84 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H); MS (ES+)m/z205,3 (M 1).
Etapa 3. Preparación de ((3-bromo-4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)bencil)amino)-2,6-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de ((3-bromo-2,4,6-trifluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tere-butilo (1,51 g, 3,18 mmol) y carbonato potásico (0,44 g, 3,18 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (10 ml) se le añadió una solución de (2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)fenil)metanamina (0,65 g, 3,18 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se diluyó con acetato de etilo (80 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml), cloruro de amonio saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente del 10 al 70 % de acetato de etilo (que contenía el 20 % de etanol y el 0,2 % de hidróxido de amonio) en heptano, para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora (1,00 g, 48% de rendimiento): RMN 1H
1), 659,4 (M 1).
Etapa 4. Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)bencil)amino)-2,6-difluoro-3-metil-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
A una mezcla de ((3-bromo-4-((2-((2,2-dimetilazetidin-1-il)metil)bencil)amino)-2,6-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de tere-butilo (1,00 g, 1,52 mmol), ácido metilborónico (0,46 g, 7,60 mmol) y fosfato potásico (1,61 g, 7,60 mmol) en dioxano anhidro (20 ml) se le añadió acetato de paladio (II) (0,068 g, 0,30 mmol) y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina (0,22 g, 0,61 mmol). La mezcla se desgasificó y se calentó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (80 ml). La fase orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado (2 x 60 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente del 10 al 70 % de acetato de etilo (que contenía el 20 % de etanol y el 0,2% de hidróxido de amonio) en heptano. Otra purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con un gradiente del 10 al 55 % de acetonitrilo en agua que contenía el 0,1 % de ácido trifluoroacético, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,335 g, 36 % de
MS (ES+)m/z493,3 (M 1).
EJEMPLO 337
Síntesis de formiato de 2,6-difluoro-4-((2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)metil)bencil)amino)-N-(isoxazol-3-il)bencenosulfonamida
Etapa 1. Preparación de 2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)metil)benzonitrilo
A una solución de 2-(bromometil)-6-fluorobenzonitrilo (0,35 g, 1,64 mmol) y clorhidrato de 3-fluoro-3-metilazetidina (0,27 g, 2,13 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se le añadió carbonato potásico (0,90 g, 6,54 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y después se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente del 20 al 35 % de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionaron 2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)metil)benzonitrilo en forma de un aceite incoloro (0,36 g, 99 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCls)57,48 (td,J= 8,2, 5,6 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,03 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,40-3,23 (m, 4H), 1,64-1,54 (m, 3H); MS (ES+)m/z223,3 (M 1).
Etapa 2. Preparación de (2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)metil)fenil)metanamina
A una solución de 2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)metil)benzonitrilo (0,31 g, 1,39 mmol) en metanol (20 ml) e hidróxido de amonio (4 ml) se le añadió Raney-Ni (0,024 g, 0,28 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)) a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, usando un gradiente de acetonitrilo en agua (que contenía carbonato de amonio, 0,010 M), para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,11 g, 35 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCls)57,14-7,07 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 3,84 (d,J= 1,6 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,31-3,13 (m, 4H), 1,58-1,48 (m, 3H), NH no observado; MS (ES+)m/z227,3 (M 1).
Etapa 3. Preparación de 2,4,6-trifluoro-N-(isoxazol-3-il)bencenosulfonamida
A una mezcla de isoxazol-3-amina (10,00 g, 119 mmol), piridina (18,80 g, 238 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,45 g, 11,9 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) se le añadió cloruro de 2,4,6-trifluorobencenosulfonilo (32,90 g, 142,70 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (500 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 800 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con del 10 al 100 % de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (13,8 g, 42% de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCh)58,18 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 6,71 (t,J= 8,4 Hz, 2H), 6,53 (d,J= 1,8 Hz, 1H), NH no observado; MS (ES+)m/z279,0 (M 1).
Etapa 4. Preparación de 2,4,6-trifluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-bencenosulfonamida
A una solución de 2,4,6-trifluoro-N-(isoxazol-3-il)bencenosulfonamida (9,00 g, 32,40 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (100 ml) se le añadió bicarbonato sódico (13,06 g, 155,48 mmol) y cloruro de 4-metoxibencilo (6,59 g, 42,10 mmol). La mezcla se calentó a 40 °C durante 4 h y después se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. La concentración del filtrado a presión proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con del 10 al 33% de acetato de etilo en éter de petróleo. Otra purificación triturando con metanol (30 ml) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (10,0 g, 77 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCls)58,13 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,81-6,63 (m, 4H), 6,54 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,69 (s, 3H); MS (ES+)m/z421,0 (M 23).
Etapa 5. Preparación de 2,6-difluoro-4-((2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)metil)bencil)amino)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)bencenosulfonamida
A una solución de (2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)metil)fenil)metanamina (0,090 g, 0,40 mmol) y 2,4,6-trifluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)bencenosulfonamida (0,16 g, 0,40 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) se le añadió carbonato potásico (0,11 g, 0,80 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, después se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía preparativa de capa fina, eluyendo con un 33 % de éter de petróleo en acetato de etilo, proporcionaron el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,11 g, 46 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCls)58,15 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,18 (m, 1H), 7,11 7,01 (m, 2H), 6,80 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 6,66 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 6,18 (d,J= 12,2 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,34 (s a, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,37-3,17 (m, 4H), 1,63-1,52 (m, 3H), NH no observado; MS (ES+)m/z605,3 (M 1). Etapa 6. Preparación de formiato de 2,6-difluoro-4-((2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)metil)bencil)amino)-N-(isoxazol-3-il)bencenosulfonamida
A una solución de 2,6-difluoro-4-((2-fluoro-6-((3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)metil)bencil)amino)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)bencenosulfonamida (0,11 g, 0,18 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua (que contenía el 0,22 % de ácido fórmico), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,045 g, 47 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CD3OD)58,45 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,14 (s a, 1H), 7,34 (td,J= 8,0, 5,6 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,11 (t,J= 9,2 Hz, 1H), 6,43 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 6,37-6,30 (m, 2H), 4,42 (d,J= 1,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 1,60-1,53 (m, 3H), protones intercambiables no observados; M<s>(ES+)m/z485,0 (M 1). ENSAYOS BIOLÓGICOS
Se conocen diversas técnicas en la técnica para probar la actividad de un compuesto descrito en el presente documento o determinar su solubilidad en excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos. Se exponen los siguientes ensayos biológicos. Ha de comprenderse que estos ejemplos solo tienen fines ilustrativos y no han de interpretarse como limitantes.
EJEMPLO BIOLÓGICO 1
Ensayo electrofisiológico (ensayoin vitro)
La electrofisiología de pinzamiento zonal de voltaje permite medir y cuantificar directamente el bloqueo de los canales de sodio activados por el voltaje (Nav), y determinar la dependencia temporal y de voltaje del bloqueo, que se ha interpretado como una unión diferencial a los estados de reposo, abierto e inactivado del canal de sodio (Hille, B., Journal of General Physiology (1977), 69: 497-515).
Los siguientes estudios de electrofisiología de pinzamiento zonal de voltaje se realizaron en compuestos representativos descritos en el presente documento utilizando células de riñón embrionario humano (HEK), transfectadas permanentemente con un vector de expresión que contenía el ADNc de longitud completa que codifica la subunidad a del canal de sodio humano deseada, cultivado en medios de cultivo que contienen 10 % de FBS, 1 % PSG y 0,5 mg/ml de G418 a 37 °C con 5 % de CO2. Las células HEK utilizadas para los registros de electrofisiología (EF) tuvieron un número de pases inferior a 40 en todos los estudios y se utilizaron en un plazo de tres días desde el momento de la siembra. Se expresaron de manera estable en células HEK-293 ADNc de Nav1.1, Nav1.5 y Nav1.6 (NM_001165964 (SCN1A), NM_000335 (SCN5A) y NM_014191 (SCN8A), respectivamente).
Las corrientes de sodio se midieron mediante la técnica de fijación de voltaje en la configuración de célula completa utilizando un pinzamiento de voltaje automatizado PatchXpress o manualmente utilizando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments) o Modelo 2400 (A-M systems). El protocolo de fijación de voltaje manual fue el siguiente: las micropipetas de vidrio de borosilicato se pulieron al fuego hasta obtener un diámetro de punta que ofreciera una resistencia de 2-4 Mohm en las soluciones de trabajo. La pipeta se llenó con una solución que comprendía: NaCl 5 mM, CsCl 10 mM, CsF 120 mM, CaCh 0,1 mM, MgCh 2 mM, HEPES 10 mM, EGTA 10 mM; y se ajustó a pH 7,2 con CsOH. La solución externa tenía la siguiente composición: NaCl 140 mM, KCl 5 mM, CaCh 2 mM, MgCh 1 mM, HEPES 10 mM; y se ajustó a un pH de 7,4 con NaOH. En algunos estudios, el sodio externo se redujo mediante sustitución equimolar con colina. La osmolaridad en las soluciones interna de LCR y externa de NaCl se ajustó a 300 mOsm/kg y 310 mOsm/kg con glucosa, respectivamente. Todos los registros se realizaron a temperatura ambiente en una cámara de baño con un volumen de 150 pl. Las corrientes de sodio de control se midieron en DMSO al 0,5 %. Los controles y los compuestos representativos descritos en el presente documento se aplicaron a la cámara de grabación a través de un sistema de perfusión de baño con válvula de 4 u 8 pellizcos fabricado por ALA Scientific Instruments.
Las corrientes se registraron a una frecuencia de muestreo de 40 kHz, se filtraron a 5 Hz y se almacenaron utilizando una interfaz analógica/digital Digidata-1322A con elsoftwarepCIamp (Axon Instruments). Se aplicó una compensación de resistencia en serie (60-80 %). Las células se rechazaron si las corrientes mostraban un control de voltaje inadecuado (a juzgar por la relación IV durante la activación gradual). Todos los datos estadísticos de este estudio se dan como media ± DT.
El potencial de membrana se mantuvo a un voltaje en el que se completa la inactivación del canal. El voltaje se reduce después a un voltaje muy negativo (Vretención = -150 mV) durante 20 ms y luego se aplica un pulso de prueba para cuantificar el bloque de compuesto. La breve repolarización de 20 ms fue suficiente para que los canales libres de compuestos se recuperaran completamente de la rápida inactivación, pero los canales unidos al compuesto se recuperaron más lentamente, de modo que podría ocurrir una recuperación insignificante durante este intervalo. El porcentaje de disminución de la corriente de sodio después del lavado del compuesto se tomó como el porcentaje de bloqueo de los canales de sodio.
Los compuestos representativos descritos en el presente documento, cuando se someten a prueba en este ensayo, demostraron las CI50 como se exponen a continuación en la Tabla 1.
EJEMPLO BIOLÓGICO 2
Ensayo de entrada de sodio (ensayoin vitro)
Este ensayo de entrada de sodio emplea el uso del colorante ANG2, permeable a las células y sensible al sodio, para cuantificar la entrada de iones de sodio a través de canales de sodio que se mantienen en estado abierto mediante el uso de moduladores de canales de sodio. Este ensayo de entrada de sodio de alto rendimiento permite realizar perfiles y caracterizaciones rápidas de bloqueadores de los canales de sodio.
En general, las células Trex HEK293 se transfectaron de forma estable con un vector de expresión inducible que contenía el ADNc de longitud completa que codifica la subunidad a del canal de sodio humano deseado y con un vector de expresión que contiene ADNc de longitud completa que codifica la subunidad p1. Se indujeron estirpes celulares que expresaban canales de sodio con tetraciclina (1 pg/ml) y se sembraron en placas recubiertas con PDL de 384 pocillos a una densidad de 25.000-30.000 células/pocillo en medio de cultivo (DMEM, que contiene el 10 % de FBS y 1 % de L-glutamina). Después de la incubación durante la noche (37 °C, 5 % de CO2), se eliminó el medio de cultivo y las células se cargaron con colorante ANG25 uM durante 1-1,5 h en Tampón 1 (NMDG 155 mM, KCl 5 mM, CaCl22 mM, MgCh 1 mM, HEPES 10 mM, glucosa 10 mM, ajustado con Tris a pH 7,4). Se eliminó el colorante de acceso y las células se incubaron con los compuestos de prueba durante 1 h en tampón 1 que contenía modulador(es) del canal de sodio a temperatura ambiente. Se utilizó Hamamatsu FDSS pCell para realizar una adición 1:1 de tampón de exposición de Na/K (NaCl 140 mM, HEPES 20 mM, CaCh 1 mM, KCI 15 mM, MgCh 1 mM, glucosa 10 mM, ajustado con Tris a pH 7,4) y leer simultáneamente las placas a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión establecida a 558 nm. Se calculó el porcentaje de inhibición de la entrada de iones de sodio para cada compuesto de prueba en cada concentración de prueba para determinar los valores de CI50.
Los compuestos representativos descritos en el presente documento, cuando se prueban en este modelo, demostraron tener afinidades por el estado inactivado de Na>/1.6, Na>/1.5 y Na>/1.1 como se establece a continuación en la Tabla 1.
Los números de los ejemplos proporcionados en la Tabla 1 corresponden a los ejemplos del presente documento, el término "Entrada" se refiere al ensayo de entrada de sodio y "EF" se refiere al ensayo electrofisiológico:
TABLA 1: Inhibición de Na 1.1 Na^1.5 Nâ 1.6
EJEMPLO BIOLOGICO 3
Ensayos de convulsiones por estimulación eléctrica
Se han utilizado muchas pruebas de estimulación eléctrica para identificar compuestos con actividad anticonvulsiva, es decir, que elevan el umbral de convulsiones. Dos ejemplos de ensayos de convulsiones por estimulación eléctrica que se utilizan con frecuencia en el campo son el ensayo de convulsiones psicomotoras de 6 Hz (6 Hz) y ensayo de convulsiones por electrochoque máximo (MES). El ensayo de 6 Hz se considera un modelo de convulsiones parciales observadas en seres humanos (Loscher, W. y Schmidt, D., Epilepsy Res. (1988), Vol. 2, pág. 145-81; Barton, M. E.et al.,Epilepsy Res. (2001), Vol. 47, págs. 217-27). El ensayo de MES es un modelo para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas, y proporciona una indicación de la capacidad de un compuesto para prevenir la propagación de las convulsiones cuando todos los circuitos neuronales del cerebro están activos al máximo. Estas convulsiones son altamente reproducibles y electrofisiológicamente coincidentes con las convulsiones humanas (Tomanet al.,1946; Pireddaet al.,1984; Whiteet al.,1995). Los experimentos se pueden realizar con animales sanos o con animales propensos a convulsiones que han sido modificados genéticamente para modelar síndromes genéticos de epilepsia (Piredda, S. G.et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther. (1985), Vol. 232, págs. 741-5; Toman, J. E.et al.,J. Neurophysiol. (1946), Vol. 9, págs. 231-9; y White, H. S.et al.,Ital. J. Neurol. Sci. (1995), vol. 16 (1-2), págs. 73-7).
Para facilitar la prueba, los ratones pueden tratarse previamente con el compuesto de prueba o con el vehículo apropiado antes de la aplicación del electrochoque. Cada grupo de tratamiento (n = 4-8 ratones/grupo) se examina para determinar los efectos anticonvulsivos en diferentes momentos después de la administración del compuesto y el vehículo. Primero se anestesian los ojos de los ratones con una aplicación tópica de Alcaine (clorhidrato de proparacaína) al 0,5%, una gota en cada ojo 30 min antes de la estimulación. Luego se inducen convulsiones colocando electrodos en los ojos que administran una corriente transcorneal.
La prueba de convulsiones psicomotoras de 6 Hz:
Después del pretratamiento, se expone cada ratón a la estimulación de baja frecuencia (6 Hz, 0,3 ms de ancho de pulso) durante 3 segundos administrada a través de electrodos corneales a varias intensidades (12-44 mA). Los animales se sujetan manualmente y se liberan inmediatamente después de la estimulación y se observa la presencia o ausencia de actividad convulsiva. Normalmente, la estimulación de 6 Hz provoca una convulsión caracterizada por una fase clónica mínima que va seguida de comportamientos estereotipados y automatistas, incluyendo fasciculaciones de las vibrisas, y cola de Straub o por una convulsión tónico clónica generalizada. Se controla la presencia, el tipo y la latencia de las convulsiones (en segundos) tras la aplicación de la corriente. Los animales que no presentan una convulsión clónica o tónico-clónica generalizada se consideran "protegidos". Todos los animales se sacrifican al final del ensayo. Se extraen muestras de plasma y cerebro.
Prueba de electrochoque máximo (MES):
Después del pretratamiento, se expone cada ratón a una corriente alterna (60 Hz, 0,4-0,6 ms de ancho de pulso) durante 0,2-0,5 segundos administrada a través de electrodos corneales a intensidades (44-55 mA).
Normalmente, a estimulación MES provoca una convulsión tónica generalizada que puede ir seguida de una convulsión clónica, comportamientos automatistas y cola de Straub. Se controla la presencia, el tipo y la latencia de las convulsiones (en segundos) tras la aplicación de la corriente. Un animal se considera "protegido" de las convulsiones inducidas por MES tras la eliminación del componente extensor tónico de las patas traseras de la convulsión. Después de la convulsión, se espera que los ratones reanuden su comportamiento exploratorio normal en 1 a 4 minutos. La latencia hasta la convulsión se registra con un límite de 1 minuto tras lo que se sacrifica a todos los animales.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que se selecciona entre:
4-((2-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡l)am¡no)-5-doro-2-fluoro-A/-(t¡azol-4-il)bencenosulfonam¡da;
4-((2-((2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)met¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-((2-((3-azab¡ddo[3.1.0]hexan-3-¡l)met¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-A/-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da; 4-((2-((terc-but¡l(met¡l)am¡no)met¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-((2-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
(S)-4-((2-(1-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-((2-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)-3,6-d¡fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da;
2,3-d¡fluoro-4-((2-fluoro-6-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡l)am¡no)-W-(¡soxazol-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
4-((2-((2,2-d¡met¡lazet¡d¡n-1-¡l)met¡l)benc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-3-met¡l-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da y 2,6-d¡fluoro-4-((2-fluoro-6-((3-fluoro-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)met¡l)benc¡l)am¡no)-A/-(¡soxazol-3-¡l)bencenosulfonam¡da;
o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
2. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es:
4-((2-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)bendl)am¡no)-5-doro-2-fluoro-A/-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da,
o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
3. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es:
4-((2-((2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)met¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del m¡smo.
4. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es:
4-((2-((3-azab¡ddo[3.1.0]hexan-3-¡l)met¡l)-6-fluorobendl)am¡no)-2,6-d¡fluoro-A/-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da, o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
5. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es:
4-((2-((terc-but¡l(met¡l)am¡no)met¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da, o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
6. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es:
4-((2-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da,
o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
7. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es:
(S)-4-((2-(1-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-6-fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da,
o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
8. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es:
4-((2-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)-3,6-d¡fluorobenc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da,
o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
9. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es:
2,3-d¡fluoro-4-((2-fluoro-6-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)benc¡l)am¡no)-W-(¡soxazol-3-¡l)bencenosulfonam¡da,
o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
10. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es:
4-((2-((2,2-d¡met¡lazet¡d¡n-1-¡l)met¡l)benc¡l)am¡no)-2,6-d¡fluoro-3-met¡l-W-(t¡azol-4-¡l)bencenosulfonam¡da, o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
11. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es:
2,6-d¡fluoro-4-((2-fluoro-6-((3-fluoro-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)met¡l)benc¡l)am¡no)-A/-(¡soxazol-3-¡l)bencenosulfonam¡da, o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
12. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable y un compuesto de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-11, o una sal farmacéut¡camente aceptable o solvato del m¡smo.
13. Un compuesto de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-11, o una sal farmacéut¡camente aceptable o solvato del m¡smo, para su uso en terap¡a.
14. Un compuesto de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-11, o una sal farmacéut¡camente aceptable o solvato del mismo, para su uso en un método para tratar una afecc¡ón asoc¡ada con la act¡v¡dad de Nav1.6 en un mamífero, en donde la enfermedad o afección es epilepsia y/o trastorno de crisis epiléptica.
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